Número 3 - EII al día

Volumen 7. Número 3. Año 2008.ISSN 1696-7801• RevisionesNuevas técnicas de imagen: US, TC, RM enterografía y PET en el diagnósticoy seguimiento de la EICIEnfermedad de Crohn: cuándo y qué biológico utilizarEnfermedad inflamatoria intestinal y embarazo• DebatePapel de la cápsula endoscópica en el manejo de los pacientes con EICI• Publicaciones españolas en revistas internacionalesColitis ulcerosa corticorrefractaria: factores predictivos de respuesta aciclosporina y validación en una cohorte independientePapel del locus PXR en la enfermedad inflamatoria intestinalPapel del factor de crecimiento endotelial (VEGF) y de los sistemas deangiopoyetinas en suero de pacientes con enfermedad de Crohn• Resumen de artículos relevantesTratamiento antibiótico combinado de dos años de duración con claritromicina,rifabutina y clofazimina para la enfermedad de Crohn.• Enfermedades asociadasOsteopatía metabólica en la EICI• Terapéutica breveTratamiento de la reservoritis• Lectura crítica de la literaturaTratamiento inmunosupresor combinado precoz frente a tratamiento convencionalen pacientes con enfermedad de Crohn de nuevo diagnóstico: ensayo abiertoaleatorizado• NoticiarioPublicación de GETECCU para Formación Continuada

DirectorM. A. GassullSecretarios de RedacciónJ. Hinojosa y F. GomollónComité EditorialR. AlósM. BarreiroJ. L. CabriadaF. CasellasJ. ClofentE. DomènechM. EsteveI. Fernández BlancoM. Gómez GarcíaS. GarcíaV. GarcíaD. GinardJ. P. GisbertF. Gómez CamachoF. GomollónJ. HinojosaS. LledóA. López San RománJ. Martí RaguéJ. F. Martínez-SalmerónJ. NerínP. NosJ. PanésE. RicartC. SaroJ. A. Solís-HerruzoEditor para Publicaciones españolasen revistas internacionalesE DomènechEditor para Resumen de artículos relevantesA. López San RománEditor para Terapéutica breveE. RicartEditor de Lectura crítica de la literaturaJ. P. GisbertYa se encuentran disponibles en la webwww.geteccu.org/Revista/RevGeteccu.asp lossiguientes números de la publicación“Enfermedad Inflamatoria Intestinal al Día”:Año 2002. Vol I. Números 1, 2 y 3Año 2003. Vol II. Números 1, 2 y 3Año 2004. Vol III. Números 1, 2 y 3Año 2005. Vol IV. Números 1, 2 y 3Año 2006. Vol V. Números 1, 2 y 3Año 2007. Vol VI. Números 1, 2 y 3

SUMARIOEditorial 139RevisionesNuevas técnicas de imagen: US, TC, RM enterografía y PET en el diagnóstico y seguimiento de la EICI 141M. A. Pastrana, J. de Miguel, I. Pérez y L. RamosEnfermedad de Crohn: cuándo y qué biológico utilizar 153R. Vicente Lidón, S. García López, F. Gomollón GarcíaEnfermedad inflamatoria intestinal y embarazo 163Y. Zabana, M. Navarro, M. MañosaDebatePapel de la cápsula endoscópica en el manejo de los pacientes con EICI 171V. Pons Beltrán, M. Barreiro de Acosta, J. Mera Calvino, I. Vera MendozaPublicaciones españolas en revistas internacionalesE. DomènechSteroid-refractory ulcerative colitis: predictive factors of response to cyclosporine and validationin an independent cohort 179Colitis ulcerosa corticorrefractaria: factores predictivos de respuesta a ciclosporina y validaciónen una cohorte independienteRole of the PXR gene locus in inflammatory bowel diseases 180Papel del locus PXR en la enfermedad inflamatoria intestinalRole of vascular endotelial growth factor and angiopoietin systems in serum of Crohn’s disease patients 181Papel del factor de crecimiento endotelial (VEGF) y de los sistemas de angiopoyetinas en suerode pacientes con enfermedad de CrohnResumen de artículos relevantesA. López San RománTwo-Year Combination Antibiotic Therapy With Clarithromycin, Rifabutin, and Clofazimine for Crohn’s Disease 183Tratamiento antibiótico combinado de dos años de duración con claritromicina, rifabutinay clofazimina para la enfermedad de CrohnEnfermedades asociadasM. MontoroOsteopatía metabólica en la EICI 185Terapéutica breveI. Ordás, E. RicartTratamiento de la reservoritis 196Lectura crítica de la literaturaJ.F. Muñoz Núñez, J.P. GisbertEarly combined immunosuppression or convencional management in patients with newly diagnosedCrohn’s disease: an open randomised trial 198Tratamiento inmunosupresor combinado precoz frente a tratamiento convencional en pacientescon enfermedad de Crohn de nuevo diagnóstico: ensayo abierto aleatorizadoNoticiario 202

EDITORIALSin duda estamos creciendo. La intención inicial de GETECCU con la revistaEnfermedad Inflamatoria Intestinal al Día era disponer de una herramienta quefacilite la formación continuada de los gastroenterólogos españoles. Por supuesto,el proyecto se enmarca en la decidida vocación de GETECCU por la docencia. Paraello utilizamos diversas herramientas: el libro y las monografías; los cursos; la web; lacolaboración con otros proyectos como los de la AEG (por ejemplo, Gastroenterología yHepatología Continuada), y por supuesto esta revista. Cada herramienta debe complementarsecon las demás. Así la inmediatez de la web contrasta con la profundidad dellibro, por ejemplo. Por supuesto, dentro del espíritu abierto de GETECCU, una asociaciónsiempre comprometida con la filosofía del conocimiento accesible para todos, larevista es accesible de forma gratuita no sólo en formato de papel, sino también en formatoelectrónico.Y este punto es sólo uno más de los que señala el crecimiento de la revista. Como podéisver, cada número es algo más extenso que el anterior. Podéis comprobar, también, quela variedad de tópicos es muy amplia, abarcando las múltiples facetas de las EII, y desdediferentes puntos de vista. No es una revista de digestólogos para digestólogos, es unarevista de profesionales comprometidos para todo aquel interesado en las EII.Otro de los síntomas del crecimiento es que cada vez se amplía más el número de colaboradores.Un pequeño “pero” es que casi todas las contribuciones han sido solicitadaspor los redactores. Nos gustaría comenzar a recibir aportaciones espontáneas. Y sabéisque la revista está totalmente abierta a todos, como podéis ver en las normas de publicación:esperamos contribuciones, sugerencias, e ideas. Estad completamente segurosde que vuestras aportaciones serán bienvenidas. Nuestra experiencia con varios proyectosdocentes nos ha demostrado, aunque no podamos aplicar criterios de evidenciaestrictos, que las mejores novedades han sido las sugeridas por los participantes.Tomad, pues, este editorial como una invitación. Una invitación formal a contribuir. Unapetición de ayuda. Somos cada vez más, pero a veces por timidez, a veces por falta detiempo, no todo el mundo participa. Para que GETECCU siga creciendo, necesita lasaportaciones de todos nosotros.Os esperamos.Fernando Gomollón y Joaquín Hinojosa139 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 3 - 2008

Nuevas técnicas de imagen: US, TC, RM enterografía y PET enel diagnóstico y seguimiento de la EICIM. Á. Pastrana Ledesma, J. de Miguel Criado, Í. Pérez González, L. Ramos GonzálezServicio de Radiología. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid. EspañaREVISIONESResumenLa enfermedad inflamatoria intestinal es una entidad nosológica cuya frecuencia va en aumento. En lo que atañe a la enfermedadde Crohn, en los últimos años se ha visto incrementada la incidencia de esta patología, sobre todo en el sur de Europa.Teniendo en cuenta que afecta generalmente a gente joven y que es una patología que requiere revisiones periódicas, el númerode enfermos que precisa asistencia médica se ha multiplicado de forma exponencial. Numerosas son también, por otrolado, las técnicas dedicadas al diagnóstico y evaluación de sus complicaciones.En los últimos años hemos asistido a importantes avances tecnológicos que han hecho que dispongamos de técnicas radiológicasnuevas que permiten realizar diagnósticos de forma más precisa y segura para los pacientes.Tanto los avances en ecografía como los realizados en tomografía computarizada incluyendo tomografía por emisión de positronesy en resonancia magnética, hacen que, estas técnicas, deban de ser incluidas en la evaluación completa del paciente conenfermedad de Crohn, junto con la evaluación clínica, las pruebas de laboratorio y los estudios de imagen convencionales.En este trabajo revisaremos el papel de las técnicas de imagen, denominadas seccionales, en el diagnóstico y evaluación de laenfermedad inflamatoria intestinal, incluyendo una descripción general de los protocolos de exploración, así como los hallazgosde cada una de las técnicas mencionadas. Se comentarán las ventajas y limitaciones de cada una de estas técnicas, y su papelclínico actual.SummaryInflammatory bowel disease is a nosological entity whose frequency is increasing. The incidence of Crohn’s disease has risenover the last years, especially in South Europe. On account of the patients being mainly of a young age and treatment involvinga regular follow up, the number of people requesting medical attention has augmented exponentially. Moreover, diagnosisand assessment of all the complications relies on a variety of techniques.Over the last years, we have witnessed the development of important technological innovations that have made new radiologytechniques available to increase accuracy and safety when diagnosing patients.Both ultrasound technology and computerized tomography, including positron emission tomography and magnetic resonanceimaging, have reached such level of development that these techniques are now integral part of the evaluation of the patientwith Crohn’s disease, together with the clinical assessment, the laboratory tests and the conventional imaging modalities.This is a review of the role played by cross-sectional imaging techniques in the diagnosis and the evaluation of the inflammatorybowel disease, including an overview of both the exploratory protocols and the findings of every technique. We will commenton the advantages and limitations of every technique, as well as their current clinical role.Palabras clave: enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, técnicas de imagen, enterografía, colonografía,diagnóstico, seguimiento.Keywords: inflammatory bowel disease, Crohn’s disease, imaging techniques, enterography, colonography, diagnosis, follow up.IntroducciónLa enfermedad inflamatoria intestinal (EII) se caracterizapor ser una enfermedad crónica y recurrente, con periodosde remisión y otros de exacerbación, en la queaparecen múltiples complicaciones abdominales y extra-abdominales.Esto es especialmente relevante en laenfermedad de Crohn (EC), que se puede complicar conla aparición de abscesos y fístulas, las cuales pueden serclínicamente silentes si el paciente está inmunodeprimido(1) .El aspecto diagnóstico más importante es demostrarcuándo la EII está presente o no. Por otro lado, cuandoun paciente padece la enfermedad es necesario definirsi los síntomas que puede presentar son funcionales, elpaciente tiene actividad inflamatoria o fibrosis residual (2) .En la clasificación de Viena (3) se reflejan los distintos patronesde evolución de la enfermedad, relacionados conel grado de afectación de la pared, pudiendo clasificarlaen distintos subtipos, útiles desde el punto de vistaclínico.Estos puntos se deben identificar con los métodos deimagen, donde se deben definir los distintos hallazgosque permitan su clasificación. Por tanto, en un estudiohay que identificar y caracterizar los distintos segmen-141 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 3 - 2008

tos intestinales patológicos, el engrosamiento de pared,la afectación discontinua, la longitud de afectación, sihay úlceras, hiperemia o el grado de realce. Se debe valorarla existencia de estenosis, dilataciones, así comoevaluar la presencia de alteraciones extramurales (proliferaciónfibrograsa, adenopatías, fisuras, fístulas, flemones,abscesos, aumento de vascularización del mesenterio)(4) .Aunque las principales técnicas de imagen para el diagnósticoy evaluación inicial de la EC siguen siendo la endoscopiay los estudios baritados, ya que permiten la valoraciónde la mucosa y las alteraciones intraluminales (5) ,hoy en día, muchas de las alteraciones descritas se vana intentar estudiar con las técnicas de imagen denominadasseccionales, que son: la ecografía (US), la tomografíacomputarizada (TC) y la resonancia magnética(RM).El objetivo de los diversos procedimientos diagnósticosincluye:1. El diagnóstico correcto de la enfermedad diferenciándolade otros tipos de lesiones inflamatorias o tumorales.2. La determinación de su extensión, tanto en longitudcomo en profundidad.3. Detectar la presencia de complicaciones como estenosis,fístulas, abscesos, perforación y megacolon tóxico.4. El diagnóstico de la posible implantación de tumoresmalignos.5. La objetivación de la presencia de manifestacionesextraintestinales.La evaluación de la actividad inflamatoria de la enfermedades importante para planificar y monitorizar eltratamiento médico. En la práctica, esta evaluación sebasa en una combinación de datos clínicos y analíticos,sin existir por el momento ningún índice de actividadideal. Aunque criticado por estar basado fundamentalmenteen datos clínicos subjetivos, el Crohn´s DiseaseActivity Index (CDAI) es el más utilizado en los ensayosclínicos.Las técnicas de imagen pueden evaluar la actividad inflamatoriaen cada paciente (hiperemia, realce de la paredo de los ganglios, aumento de vasos del mesenterioy presencia de úlceras profundas) (3,6,7) .Puesto que estos enfermos necesitan múltiples revisionesperiódicas, es importante para el clínico decidir quémétodos diagnósticos va a utilizar para que, con la mayorprecisión posible, evalúe la actividad de la enfermedad,extensión y posibles complicaciones, con los menoresriesgos y molestias para el paciente.En los últimos años, se han publicado artículos y revisionessobre cuáles son los métodos de imagen menosinvasivos y mejor tolerados por el paciente, como ecografía(US), resonancia magnética (RM), tomografía computarizada(TC) y tomografía por emisión de positrones(PET y PET-TC). Se han publicado resultados variablescon diferentes sensibilidades y especificidades (2,8,9) .En este artículo vamos a repasar las principales característicasy hallazgos que presenta esta enfermedad, referidosa las distintas técnicas radiológicas, así como losavances que continuamente se están produciendo tantorelacionados con cada técnica como con el uso de loscontrastes.EcografíaDurante mucho tiempo se ha considerado la ecografíacomo una técnica poco útil para el estudio del tracto digestivoen las enfermedades gastrointestinales, ya queel peristaltismo y la presencia de gas intraluminal dificultabansu visualización.Aunque esto es en parte cierto cuando consideramos elintestino sano, en el tracto digestivo patológico, por elcontrario, debido a la presencia de hallazgos patológicos,la ausencia de peristaltismo y el escaso gas, juntocon una técnica exploratoria adecuada, permiten unavaloración adecuada en la mayoría de los pacientes conEnfermedad Inflamatoria Intestinal (EII), especialmenteen la Enfermedad de Crohn (EC).En la actualidad la ecografía suele ser la primera técnicade imagen empleada en pacientes con molestias abdominalesinespecíficas, dolor abdominal o incluso sospechade masas abdominales, con lo que a menudo seconvierte en un estudio preliminar que hace sospecharpatología inflamatoria.TécnicaPara realizar un estudio ecográfico adecuado, el pacientedebe estar en ayunas, sin necesidad de ningunaotra preparación especial.Primero debe realizarse una ecografía abdominal regladacon sondas sectoriales de baja frecuencia (3,5-5Mhz), prosiguiendo después con el estudio específicodel tracto gastrointestinal mediante sondas lineales dealta frecuencia (7-10 Mhz), en el que debe visualizarseel estómago, duodeno, yeyuno, íleon y el colon desdeel ciego hasta el recto. Esta segunda fase de la exploracióndebe realizarse empleando la técnica de “compresióngradual” descrita por Puylaert (10) para desplazar ocomprimir el gas presente en el intestino sano.Algunos autores emplean soluciones isotónicas no absorbiblespor vía oral (11) o enemas de suero fisiológico (12)para distender la luz intestinal y valorar con mayor precisiónla pared, pero hasta el momento estas preparacionesno están protocolizadas.Anatomía ecográfica de la pared gastrointestinalEl aspecto ecográfico de la pared del tubo digestivo sano,en sección transversal, tiene una estructura en capas queda una imagen de “anillo” o “diana”. Es importante teneren cuenta que el aspecto ecográfico puede variardurante la exploración debido a los movimientos peristálticos.El grosor normal de la pared varía en función del segmentodel tubo digestivo que estudiemos. En el estómagodistendido, oscila entre 3-5 mm, en el intestino142 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 3 - 2008

Revisionesdelgado entre 1-2 mm y en el colon 2-3 mm. Cuandoesta distensión no es completa, puede aumentar hasta2 mm, por lo que grosores superiores a 4 mm en intestinodelgado y 5 en el colon deben considerarse sospechosos(13) .Utilidad de la ecografíaEl diagnóstico ecográfico de la EII se basa en la visualizaciónde un engrosamiento patológico de la pared enun segmento intestinal, que aparece con un aspecto edematoso(hipoecogénico) en su zona central debido alproceso inflamatorio.La Enfermedad de Crohn (EC), por su potencial afectacióntransmural y extensión por todo el tubo digestivo,con las consiguientes complicaciones que puedensurgir, es más abordable para el estudio ecográfico quela Colitis Ulcerosa (CU), cuya afectación está limitadaa la mucosa del colon y muy raramente tiene afectaciónmural.La sensibilidad y especificidad de la ecografía para eldiagnóstico de EC varía entre el 90-93% y 88-95%, segúnlas series (14-16) . Los resultados son peores en casos conlesiones iniciales y mejores en los casos con enfermedadileal o de colon ascendente que en los casos de afectaciónyeyunal o rectal.Aunque la sensibilidad y especificidad de la ecografíason muy altas para el diagnóstico de EC, a la hora de valorarla extensión exacta, los resultados obtenidos sonpeores, siendo necesario realizar un TC o estudios baritados.Hallazgos ecográficos patológicos (EC)El engrosamiento de pared intestinal suele ser concéntrico,con rigidez del asa afectada y disminución o ausenciade peristaltismo (16) . En estadios iniciales de la ECse mantiene la estratificación normal de la pared (dandouna imagen “en diana” o en “ojo de buey” en cortestransversales), pero en casos de enfermedad agudasevera o enfermedad muy avanzada ésta se pierde (17) .Las estenosis aparecen como una aproximación fija delas mucosas en el seno de un asa con paredes engrosadasy rígidas, con área central lineal e hiperecogénicaque corresponde a la luz filiforme del asa estenótica.La proliferación local de la grasa mesentérica adyacentecausada por la inflamación transmural y la fibrosisaparece como un efecto de masa hiperecogénico en elborde mesentérico del asa con proyecciones digitiformeshacia el borde antimesentérico, que rodean el asay la aíslan del resto.La hiperemia o aumento de vascularización del asa patológicapuede estudiarse mediante ecografía Doppler.El estudio Doppler color y espectral es útil para distinguirel origen inflamatorio de un engrosamiento parietal,del no inflamatorio, aunque es poco específico, puestoque no distingue entre las distintas causas inflamatorias.La mayoría de pacientes con EC activa muestran aumentode flujo en los vasos mesentéricos con índice de resistenciabajo y/o hipervascularización en los segmentos engrosados(18,19) .Otro hallazgo ecográfico es la presencia de líquido libreque suele aparecer en escasa cuantía como una pequeñacolección anecogénica adyacente a las asas afectadas.Las adenopatías mesentéricas se identifican como pequeñosnódulos hipoecogénicos redondeados u ovaladosen el seno de la grasa mesentérica, aunque pueden confluirdando lugar a masas lobuladas o conglomerados.Las asas inflamadas pueden formar conglomerados deasas. La imagen ecográfica es la de un aglomerado deasas engrosadas, con fijación y angulaciones patológicasde las mismas, con aspecto heterogéneo en el que seidentifican áreas hiper e hipoecogénicas que correspondenal mesenterio inflamado.La ecografía no es la técnica ideal para valorar los cambiosmucosos (este papel se reserva a los estudios baritados),pero ciertos hallazgos durante la exploraciónecográfica pueden ser diagnósticos de patología mucosa.La presencia de pequeñas líneas ecogénicas dentro dela pared engrosada se corresponde con gas presentedentro de úlceras lineales intramurales. Es característicoen la EC la extensión transmural de la inflamacióncon formación de fisuras o sinus tracts, que ecográficamentese ven como tractos hipoecogénicos fuera dela serosa extendiéndose en el tejido mesentérico adyacente.Pueden identificarse pólipos inflamatorios enla mucosa intestinal, dando una imagen de nódulosmurales de tejidos blandos que resaltan en la luz cuandoel asa afecta está llena de líquido.La ecografía tampoco es la técnica ideal para valorar lascomplicaciones de la EC, aunque como se comentó anteriormentealgunos hallazgos durante la exploraciónpueden ser sugestivos de complicaciones.Un flemón es una masa inflamatoria no organizada, yecográficamente se traduce en una masa hipoecogénicade bordes irregulares sin pared identificable.Los abscesos, por el contrario, son colecciones organizadasquísticas o hipoecogénicas de paredes gruesas ycontenido complejo, que pueden contener aire. La TCes la técnica indicada para el diagnóstico y valoraciónde los abscesos y flemones. Maconi et al (20) , sin embargo,compararon TC y ecografía con los hallazgos quirúrgicosy obtuvieron una sensibilidad alta (91 y 87%)para la detección de abscesos intraabdominales, con mayorsensibilidad ecográfica para abscesos superficialesque los profundos. La especificidad, por el contrario, esmás baja en la ecografía, ya que la diferenciación flemón/abscesopuede ser difícil con esta técnica.Las fístulas aparecen como consecuencia de la extensióntransmural de la EC, comunicando las asas enfermas conórganos adyacentes (asas intestinales, colon, vagina, vejiga),el retroperitoneo o incluso la piel. Ecográficamentese identifican como tractos hipoecogénicos sinuosos quenacen de un asa engrosada e inflamada. Si hay gas enel trayecto fistuloso se visualizarán focos hiperecogénicoscon artefacto de reverberación que además pueden143 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 3 - 2008

desplazarse (Figura 1). Aunque tradicionalmente las fístulasse han diagnosticado con estudios baritados, laecografía puede emplearse también para su diagnóstico.Maconi et al (20) , en un estudio en el que comparabanecografía y estudios baritados con los hallazgos quirúrgicos,obtuvieron similar eficacia diagnóstica para la detecciónde fístulas internas (sensibilidad del 85%).Cuando existe sospecha de afectación rectal o perianalla ecografía transrectal puede ser útil en la valoraciónde estas regiones; en el caso de mujeres la ecografíatransvaginal puede desempeñar esta función y ademásvalorar posibles fístulas enterovesicales, enterovaginaleso rectovaginales.Figura 1. Asa engrosada: corte axial de TC abdominal en la que seobserva un asa de colon rellena con contraste oral positivo que presentaengrosamiento circunferencial de la pared (flechas) con afectaciónde la grasa adyacente.Por último, la presencia de obstrucción puede sospecharsecuando se identifica un asa estenótica con marcadoengrosamiento de la pared y una luz ecogénicacentral fija y disminuida con asas proximales dilatadase hiperperistálticas. Hasta la fecha, distinguir si la causade la obstrucción es inflamatoria aguda o secundariaa cambios fibróticos no era posible con la ecografía, peroexisten estudios preliminares (21) con medios de contrasteecográficos (potenciadores de señal) en los que la ecografíaDoppler color pudo diferenciar entre estenosishipervasculares (inflamación aguda) e hipovasculares(segmentos con fibrosis).Tomografía computarizadaLa evaluación radiológica de la patología intestinal haexperimentado una importante evolución en los últimosaños con la introducción de los recientes avancestecnológicos de la TC, más concretamente con el desarrollode la Tomografía Computarizada Multidetector(TCMD).Dicha tecnología permite realizar cortes muy finos (

Revisionesclisis se puede realizar, también, tras la administraciónde contraste oral positivo o negativo.Para realizar estos estudios es necesario la colocaciónde un catéter de enteroclisis de 13-14F por lo que, enmuchas ocasiones, precisará de sedación del paciente.El balón del catéter de enteroclisis se suele situar en latercera porción del duodeno, ligeramente a la izquierdade los cuerpos vertebrales, inflándose con 30 ml deaire (25,26) . Esta técnica logra una mayor distensión de lasasas, lo que permite la detección de mayor número desegmentos afectados y una mejor valoración de la paredintestinal.Figura 2 a y b. Estenosis: a) corte axial de TC abdominal con contrasteoral positivo en el que se observa un asa intestinal con engrosamientode su pared (flechas), que condiciona una estenosis dela misma. b) Corte coronal de TC abdominal con contraste oral positivo,en el que se observa la estenosis y el engrosamiento del asa(círculo).Hallazgos radiológicosEl engrosamiento de la pared intestinal, así como un intensorealce parietal en los estudios con contraste negativotras la administración de contraste intravenoso,van a ser indicativos de inflamación aguda o activa.Se considera patológico cualquier segmento de paredintestinal con un grosor mayor de 3 mm, siempre y cuandoel asa esté bien distendida y se visualice en un corteortogonal a la misma (27) (Figura 1).Tras la inyección de contraste intravenoso se pueden observardos patrones diferentes de realce en la pared intestinal:heterogéneo y homogéneo. El patrón heterogéneoindica estratificación en la pared intestinal engrosada,pudiendo tener 2 o 3 capas alternantes. Si lacaptación mural tiene tres capas se llama “signo de ladiana”, correspondiendo la capa interna a la mucosa realzada,rodeado de un anillo de hipodenso debido al edemasubmucoso y un anillo externo de alta densidad dela muscularis propia y serosa. Si la estratificación de lapared tiene únicamente dos capas se llama “signo delhalo”, observándose un realce intenso de la mucosa rodeadopor un halo hipointenso a nivel de la submucosa.La intensidad del realce de la mucosa y la serosa reflejala actividad clínica de la enfermedad.El hallazgo más precoz de enfermedad de Crohn en laTC es el engrosamiento de la pared intestinal que sóloafecta, generalmente, al íleon terminal y al colon, aunquecualquier segmento gastrointestinal puede verseafectado (28) (Figura 2).Gracias a la TC vamos a poder observar de manera muyprecisa otras alteraciones que se producen en las enfermedadesinflamatorias intestinales como, por ejemplo,las que se producen a nivel del mesenterio.En la enfermedad de Crohn se ha demostrado la presenciade una hipervascularización del mesenterio, denominadayeyunización del íleon o signo del peine, queincluye dilatación vascular, tortuosidad y prominenciade los vasa recta (29) . Otras alteraciones que se puedenproducir a nivel mesentérico son la proliferación de lagrasa, que presenta unos valores de atenuación aumentados(entre -60 y -90 U.H.) con respecto a la grasanormal, asociando la presencia de densidades lineales,estriadas o nodulares.La presencia de adenopatías mesentéricas también escaracterística de las enfermedades inflamatorias intestinales,pudiendo variar entre 3 y 8 mm. Cuando los ganglioslinfáticos superan el centímetro de diámetro hayque descartar la presencia asociada de linfoma o carcinoma.Los flemones pueden verse como áreas inflamatoriasmal definidas con una densidad similar a la del líquido(Figura 3). La presencia de colecciones asociadas a burbujasde gas en su interior nos debe hacer pensar enabscesos o fístulas. Los abscesos suelen presentar unacápsula periférica bien formada, que se refuerza tras laadministración de contraste intravenoso. La sensibilidadde la TC para el diagnóstico del absceso llega al 95% pudiendo,además, realizar maniobras terapéuticas comoel drenaje percutáneo.AB145 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 3 - 2008

Figura 3, Flemón pélvico: corte axial de TC pélvico en el que se observauna colección de bordes mal definidos y espiculados (✹): abscesopélvico en paciente con enfermedad de Crohn.Las fístulas y los tractos sinuosos aparecen hasta en un20-40% de los enfermos con enfermedad de Crohn y sepueden observar en los estudios del TC como bandasdensas lineales que se extienden a través de la grasa. Lalocalización es muy variable pudiendo estar entre asas(fístulas entero-entéricas) o entre las asas con los órganosvecinos (fístulas entero-vesicales, entero-vaginales,entero-cutáneas…) observándose gracias a la TC su localizaciónexacta, así como su relaciones anatómicas (30) .Por último, también podemos observar complicacionesy manifestaciones sistémicas asociadas con otros órganosabdominales. Entre las complicaciones intestinalesdestacan la presencia de neoplasias como carcinoma decolon y recto, megacolon tóxico y la invaginación intestinal.Entre las complicaciones extraintestinales podemos encontrarafectación de múltiples órganos, como por ejemploel hígado con la presencia de signos de colangitis esclerosante,hígado graso o hepatopatía crónica parenquimatosa.También podemos observar la existencia decolelitiasis, nefrolitiasis, hidronefrosis, sacroileítis, osteomielitisy necrosis avascular de las cabezas femorales (31,32) .La limitación más importante de la TC es la importantedosis de radiación que los pacientes reciben. Esto es especialmenterelevante en aquellos pacientes que sufrenenfermedad inflamatoria intestinal, en los que va a sernecesaria la realización de exploraciones periódicas paraevaluar el grado de actividad de su enfermedad.Otra limitación de la TC es que, todavía, presenta unamenor resolución que la enteroclisis convencional lo quecondiciona que tenga menor detalle a la hora de valorarla mucosa intestinal. Por este motivo la enteroclisisconvencional es más adecuada para el estudio de afectaciónprecoz de la mucosa debido a enfermedades inflamatoriasintestinales.Tomografía de exposición de positrones-TCLa detección de la actividad en la enfermedad inflamatoriaintestinal es de crucial importancia para el diagnósticoy manejo de dicha enfermedad. La tomografíade exposición de positrones (PET) tras la administraciónde 18-fluorodesoxiglucosa ( 18 FDG) es un método de imagenfuncional usado para detectar anomalías en el metabolismode la glucosa en una amplia variedad de enfermedades.Podemos encontrar captación de 18 FDG tantoen procesos neoplásicos como en áreas de inflamación.Estudios recientes han indicado que la PET puede serutilizada para detección de áreas de inflamación. En elcaso concreto de la enfermedad de Crohn se han publicadovarios estudios que indican la utilidad de este métodode imagen para localizar segmentos intestinalescon actividad inflamatoria (33) .En un estudio realizado por Meisner et al, en el que evaluaroncon PET-TC a 12 pacientes con enfermedad inflamatoriaintestinal, concluyeron que la actividad encontradaen el PET-TC se correlacionaba bien con el gradode inflamación, tanto en la colitis ulcerosa como enla enfermedad de Crohn, sugiriendo que este podría serun método no invasivo adecuado para la identificaciónde actividad de la enfermedad (34) .Protocolo técnicoPara realizar un estudio de PET-TC los pacientes debenpermanecer en ayunas durante seis horas antes del estudio.Todos ellos deben presentar unos niveles plasmáticosde glucosa normales (

RevisionesResonancia magnéticaLa RM junto con la ecografía deben de ser técnicas aconsiderar en el manejo de los pacientes con EII, ya queposeen una adecuada exactitud diagnóstica sin los efectosperjudiciales de las radiaciones ionizantes (2) .Las ventajas de la RM incluyen la inherente objetividadde los datos y la seguridad de la técnica. La objetividades importante bajo las circunstancias en las cuales lospacientes con tratamiento médico son monitorizadosde forma seriada. La seguridad de la RM, debido a laausencia de radiación ionizante, tiene mucho valor enla EC puesto que muchos pacientes son jóvenes y conpotencial para tener hijos y requieren exploraciones seriadas.Además, la RM puede tener un papel en pacientesen los que no se puede utilizar otras modalidades; porejemplo, mujeres embarazadas y pacientes a los que nose les puede realizar endoscopia.La RM es, por tanto, una técnica diagnóstica cada díacon mayor impacto en el estudio de la EII. Ello es debidoa las características propias de la técnica entre las quecabe destacar (41) :• Capacidad de obtención de imágenes en múltiples planos,en el espacio, sin la movilización del paciente. Estopermite una representación del intestino en cualquierplano, utilizando el que mejor se adapte a la anatomíao al proceso que se vaya a estudiar. Se entiendeque no se trata de reconstrucciones, como en la TC,sino de la toma directa de datos originales en esa proyección.• Alta resolución en el contraste de los tejidos, aproximadamente500% mayor que la del TC, ofreciendounas imágenes anatómicas no ofrecidas por otras técnicas.• Obtención de las imágenes con respiración suspendida,en un periodo de apnea, evitando artefactos pormovimiento respiratorio.• Ausencia de utilización de radiaciones ionizantes, evitandoel riesgo de las mismas, incrementado por elgran número de revisiones de estos pacientes.• Ausencia de riesgo biológico alguno: puede realizarseen embarazadasLos estudios de RM se basan en la obtención de imágenesatendiendo a unos criterios físicos dependientesde dos parámetros fundamentales, que son lostiempos de relajación. Existen dos parámetros fundamentalesen los que se basan las imágenes: Tiempo deRepetición (TR) y Tiempo de Eco (TE). Modificando estostiempos se van a potenciar las imágenes en T1(tiempo de relajación longitudinal) o en T2 (tiempode relajación transversal). Esto nos va a definir distintoscontrastes, permitiendo identificar diferentes tejidossegún su composición.Para conseguirlo, se utilizan unas herramientas denominadas“secuencias de pulsos”. La gran proliferaciónde secuencias, cada una con sus siglas, no debe hacer olvidarel hecho fundamental, que es que los elementosconstituyentes del contraste en la RM (T1, T2 y DP) sonsiempre los mismos y están todos presentes en todas lassecuencias.En los últimos años la RM ha experimentando y siguehaciéndolo, importantes avances tecnológicos, que permitenrealizar estudios con mayor rapidez y resolución.Los equipos modernos integran imanes de alto campo(1,5 teslas – 3 teslas), bobinas multicanal, técnicas de adquisiciónen paralelo etc..., que consiguen una imágenesde alta calidad diagnóstica.Por ejemplo, las imágenes con supresión grasa realzadascon gadolinio son muy sensibles para la detecciónde la EC (2) . Las imágenes obtenidas con técnicas 3D, conadquisición de técnicas en paralelo permiten obtenerdatos tridimensionales, cada 1-2 mm en una apnea delpaciente, pudiendo realizar, así mismo, reconstruccionescon una excelente calidad diagnóstica. Las técnicasdenominadas de alta resolución, con adquisición 2D o3D hoy en día son la base de los estudios de la enfermedadfistulosa perianal de la EC.Por otro lado, se ha demostrado que el grosor de la pared,la longitud de los segmentos enfermos y el gradode realce con gadolinio se correlaciona bien con la actividadde la enfermedad basada en hallazgos quirúrgicosy/o endoscópicos (2) . El parámetro que mejor se correlacionacon los hallazgos endoscópicos es el porcentajede realce con el contraste.ProtocoloLa RM en el estudio de las asas intestinales se puede realizarde distintas formas. Los estudios se realizan mediantesecuencias que obtengan los datos en una apneadel paciente, para evitar el artefacto de movimiento respiratorio.Las secuencias utilizadas (Tabla I) se basan en la obtenciónde contrastes de los tejidos, T1 y T2. Los contrastesT1 se obtienen generalmente con técnicas 3Dcon saturación de la señal de la grasa y se realizan antesy después de la administración de Gd. En las potenciacionesen T2, se utilizan también secuencias consaturación grasa. Algunos protocolos incluyen la administraciónde un fármaco que paralice las asas (1 mgde glucagón IV).Puesto que un asa no distendida puede ser confundidacon un asa patológica, es conveniente distender las asas.Se puede hacer, bien dando contrastes orales o bien medianteintubación o enteroclisis.Para la administración de contrastes orales, o RM enterografíase utilizan diferentes tipos de contrastes. Unosse denominan positivos, puesto que se ven hiperintensos(blancos), respecto a las paredes del asa, otros se denominannegativos, hipointensos (negros), respecto alas paredes del asa.Por último, se puede utilizar algún contraste denominadobifásico el cual puede verse con distinta intensidadde señal. Recientes estudios intentan demostrar quetanto la TC enterografía como la RM enterografía sonsuperiores que los estudios de bario convencionales enla detección de la actividad y complicaciones de la EC.147 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 3 - 2008

Tabla I. Protocolo de estudio en RMEstudio de asasSecuencias T2, apneaHASTE los tres ejesSTIR axialTrue FISP coronalEnfermedad perianalSecuencias T2HASTE los tres ejesSTIR axial alta resoluciónTSE T2, axial y coronal alta resoluciónSecuencias T1, apneaVIBE axial (3D), sin y con gadolinioSecuencias T1VIBE axial (3D) alta resolución sin y con gadolinio• Supresión grasa y técnicas en paraleloLa enteroclisis consiste en la administración de una instilaciónde 1.500-2.000 ml de una solución de agua isosmóticacon polietilenglicol o metilcelulosa. Esta técnica,de forma similar a la enteroclisis convencional, permiteobtener más información de las alteraciones superficialesde la pared por la marcada distensión de la luz intestinal.Algunos estudios han comparado estas dos técnicas en elestudio de la EC (2,42,43) . Aunque la enteroclisis tiene mayorsensibilidad diagnóstica (2) , algunos autores afirman quelos resultados no son significativamente diferentes (42) . Además,la RM enterografía es mejor tolerada por el paciente.Otros trabajos comparan la TC enteroclisis y la RM enteroclisis(44,45) no encontrando diferencias significativas encuanto a resultados y por tanto la utilización de una u otratécnica dependerá de otros factores a tener en cuentacomo extensión de la enfermedad, radiación, etc...Hallazgos radiológicosEl estudio con RM de la EII podemos dividirlo en: diagnósticode la enfermedad, valoración de actividad y complicacionesy estudio específico de la enfermedad fistulosaperianal.En cuanto al diagnóstico, las alteraciones de la mucosa nose objetivan con esta técnica, de forma adecuada. Las alteracionesde la pared permiten identificar el hallazgo característicodel diagnóstico de la EC que es el engrosamientode la pared del asa afectada, generalmente del intestinodelgado, > de 4 mm y que se objetiva fácilmenteen los estudios con secuencias de “disparo único” (HAS-TE), (Figuras 4 a y b).Este engrosamiento, en fases agudas de la enfermedadtraduce una inflamación objetivándose una señalBcaracterística en secuencias T2, que se correlacionacon el signo del halo descrito en el TC. Así mismo conimágenes en los diferentes planos es posible identificardistintos segmentos afectos. Otras alteraciones parietalesestudiadas incluyen la visualización de fístulas transmuraleso subserosas y divertículos, se objetivan sin dificultad(Figura 5).Figura 4 a y b. Engrosamiento concéntrico de la pared. a) Imagenaxial en la que se objetiva una alteración de la grasa en el bordemesentérico y líquido en el antimesentérico. b) Corte coronal conengrosamiento de la pared traduciendo el signo de la cuerda deCantor.148 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 3 - 2008

RevisionesAFigura 5. Grandes pseudodivertículos en colon descendente (flechas).La obtención de imágenes tras la administración de contrastey valorando el realce de la pared permite de formasencilla y exacta estudiar la actividad inflamatoriade la misma.Las alteraciones mesentéricas se visualizan mejor conesta técnica que con las técnicas tradicionales. La resonanciamagnética (RM) añade una excelente resoluciónde contraste que nos permite identificar cambiosinflamatorios con existencia de líquido, periasas,fisuras, fístulas (Figura 6), afectación de la grasa y mesenteriocon engrosamiento del mismo, presencia demasas fibro-adiposas (Figura 7a y 7b), adenopatías ydilatación de los vasos rectos. Es la técnica idónea parael diagnóstico de complicaciones como flemones y abscesos(Figura 8).BFigura 7 a y b. Gran masa adiposa mesentérica con escara fibrosacentral. Corte axial y coronal demostrando una masa fibrograsaque condiciona un desplazamiento de las asas intestinales.Figura 6. Fístulas complejas entre asas con afectación mesentéricaformando un flemón inflamatorio.Figura 8. Masa pélvica, hiperintensa en T2, con nivel hidroaéreo: absceso.149 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 3 - 2008

Enfermedad perianal y RMEn RM se define una fístula perianal como una afectaciónlineal o longitudinal de diferente longitud, estrecha,con tejido de granulación, con un orificio internoen el canal anal y uno externo en la piel. Puedeser simple, múltiple o poseer ramificaciones (Figura9).Figura 9. Fístula perianal. Extensión transesfinteriana y afectación dela grasa del espacio isquio anal derecho, con ramificaciones y extensióna la piel.En el estudio de la enfermedad fistulosa perianal, que vaa afectar a estos pacientes entre un 30%-50% de su vida (1) ,la RM por su alto contraste tisular y alta resolución espacial,aporta excelentes datos de la enfermedad, identificandoel trayecto fistuloso primario, pudiendo realizar unacorrecta identificación del mismo, clasificarlo y valorar siexiste o no actividad inflamatoria (2,3) (Figura 10a y 10b).Otro aspecto diagnóstico a tener en cuenta, es que conesta técnica se estudia con gran exactitud la extensiónlocal y las complicaciones, con la presencia de trayectosfistulosos complejos o abscesos (Figura 11a y 11b). Estopermite alertar al cirujano de extensiones y ramificacionesde la fístula que no pueden ser evaluadas clínicamente(4) .ConclusionesLa planificación del tratamiento en un paciente con EIIrequiere un diagnóstico correcto con análisis de la extensión,gravedad y actividad inflamatoria de las lesiones,incluyendo la evaluación de las complicaciones.Ecografía, TC y RM, permiten valorar adecuadamenteesta patología visualizando de forma correcta los segmentosafectados y la posible extensión extramural dela enfermedad. Estas técnicas tienen como limitación elque no estudian de forma adecuada la afectación de lamucosa.La introducción de la TC-multidetector y el reformateoen tres dimensiones han aportado una importante mejoríade la sensibilidad en la detección de la afectacióninflamatoria de la mucosa intestinal y sus complicaciones.La TC-enteroclisis y la TC-enterografía combinan las ventajasde la TC-multidetector y de los estudios de enteroclisiscon bario. La TC sigue siendo particularmenteútil en la valoración de pacientes con empeoramientoclínico importante, en el seno de una enfermedad inflamatoriaintestinal, con masa abdominal palpable ocon sepsis de origen abdominal. Igualmente tiene granutilidad en la valoración de la afectación extraintestinal,así como de las complicaciones.La PET-TC es un método novedoso y no invasivo para ladetección de segmentos intestinales afectados en la enfermedadinflamatoria intestinal. En particular, la PET-TC parece ser una herramienta muy valiosa para la detecciónde pequeños segmentos intestinales inflamadosABFig 10 a y b. Fístula perianal compleja, con un trayecto con actividad inflamatoria (hiperintenso en T2), interesfinteriano, con extensión en “sillade montar”(flechas).150 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 3 - 2008

RevisionesABFigura 11 a y b. Fístula compleja, con formación de un absceso (flechas) en la grasa del espacio isquio anal derecho. Extensión supraelevatoria(cabezas de flecha).en la enfermedad de Crohn con una alta sensibilidad,sobre todo en áreas con moderado o importante componenteinflamatorio. El principal inconveniente de laPET-TC es la importante dosis de radiación que va a recibirel paciente, lo que va a significar una importantelimitación ya que, en muchas ocasiones, se trata de pacientesjóvenes a los cuales se va a realizar un seguimientoprolongado.La ausencia de efectos perjudiciales de radiación tantode la ecografía como de la RM hace de estas técnicasuna alternativa a tener en cuenta en el estudio de lospacientes con EII, ya que poseen una adecuada exactituddiagnóstica. La US doppler con la utilización de mediosde contraste supone un avance para la diferenciaciónde segmentos con fibrosis de aquéllos que tenganactividad inflamatoria.La RM es un excelente método diagnóstico de la EII,que sigue en progreso con avances tecnológicos y decontrastes, siendo la RM enterografía una alternativaválida a estudios de enteroclisis convencionales yque compite con los estudios de TC enterografía.La RM es el método de elección en el estudio de la enfermedadperianal de la enfermedad de Crohn, ya que permitela identificación, clasificación y valoración de complicaciones,pudiendo detectar enfermedad oculta a la exploraciónfísica ayudando a la planificación quirúrgica.BIBLIOGRAFÍA1. Vera MI AL. Concepto, historia natural, diagnóstico y evolución. Diagnósticoradiológico de la enfermedad inflamatoria intestinal. Atlas iconográfico.2000.2. Horsthuis K, Bipat S, Bennink RJ, Stoker J. Inflammatory bowel disease diagnosedwith US, MR, scintigraphy, and CT: meta-analysis of prospective studies.Radiology 2008;247(1):64-79.3. Gasche C, Scholmerich J, Brynskov J, D'Haens G, Hanauer SB, Irvine EJ, etal. A simple classification of Crohn's disease: report of the Working Party forthe World Congresses of Gastroenterology, Vienna 1998. Inflamm Bowel Dis2000;6(1):8-15.4. Ripolles GT, Martinez Perez MJ. [Ultrasound, CT, and MRI in Crohn's disease].Radiologia 2007;49(2):97-108.5. Nos P HJ. Enfermedad de Crohn. En: Berenguer J, Berenguer M, Ponce J,Prieto M, Sala T, editores. Gastroenterología y hepatología. Madrid: Ed Elsevier-Science;2002.313-27.6. Maglinte DD, Gourtsoyiannis N, Rex D, Howard TJ, Kelvin FM. Classificationof small bowel Crohn's subtypes based on multimodality imaging. RadiolClin North Am 2003;41(2):285-303.7. Del Vescovo R, Sansoni I, Caviglia R, Ribolsi M, Perrone G, Leoncini E et al.Dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging of the terminalileum: differentiation of activity of Crohn's disease. Abdom Imaging 2008;33(4):417-24.8. Furukawa A, Saotome T, Yamasaki M, Maeda K, Nitta N, Takahashi M etal. Cross-sectional imaging in Crohn disease. Radiographics 2004;24(3):689-702.9. Potthast S, Rieber A, von Tirpitz C, Wruk D, Adler G, Brambs HJ. Ultrasoundand magnetic resonance imaging in Crohn's disease: a comparison.Eur Radiol 2002;12(6):1416-22.10. Puylaert JB. Acute appendicitis: US evaluation using graded compression.Radiology 1986; 158(2):355-60.11. Parente F, Greco S, Molteni M, Anderloni A, Sampietro GM, Danelli PG et al.Oral contrast enhanced bowel ultrasonography in the assessment of smallintestine Crohn's disease. A prospective comparison with conventional ultrasound,x ray studies, and ileocolonoscopy. Gut 2004;53(11):1652-7.12. Bru C, Sans M, Defelitto MM, Gilabert R, Fuster D, Llach J et al. Hydrocolonicsonography for evaluating inflammatory bowel disease. AJR AmJ Roentgenol 2001;177(1):99-105.13. Kimmey MB, Martin RW, Haggitt RC, Wang KY, Franklin DW, SilversteinFE. Histologic correlates of gastrointestinal ultrasound images. Gastroenterology1989;96(2 Pt 1):433-41.151 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 3 - 2008

14. Pradel JA, David XR, Taourel P, Djafari M, Veyrac M, Bruel JM. Sonographicassessment of the normal and abnormal bowel wall in nondiverticularileitis and colitis. Abdom Imaging 1997;22(2):167-72.15. Maconi G, Parente F, Bollani S, Cesana B, Bianchi PG. Abdominal ultrasoundin the assessment of extent and activity of Crohn's disease:clinical significance and implication of bowel wall thickening. Am JGastroenterol 1996; 91(8):1604-9.16. Tarjan Z, Toth G, Gyorke T, Mester A, Karlinger K, Mako EK. Ultrasoundin Crohn's disease of the small bowel. Eur J Radiol 2000;35(3):176-82.17. Valette PJ, Rioux M, Pilleul F, Saurin JC, Fouque P, Henry L. Ultrasonographyof chronic inflammatory bowel diseases. Eur Radiol 2001;11(10):1859-66.18. Sarrazin J, Wilson SR. Manifestations of Crohn disease at US. Radiographics1996; 16(3):499-520.19. Spalinger J, Patriquin H, Miron MC, Marx G, Herzog D, Dubois J et al.Doppler US in patients with crohn disease: vessel density in the diseasedbowel reflects disease activity. Radiology 2000; 217(3):787-91.20. van Oostayen JA, Wasser MN, van Hogezand RA, Griffioen G, de RoosA. Activity of Crohn disease assessed by measurement of superior mesentericartery flow with Doppler US. Radiology 1994; 193(2):551-4.21. Maconi G, Sampietro GM, Parente F, Pompili G, Russo A, Cristaldi Met al. Contrast radiology, computed tomography and ultrasonographyin detecting internal fistulas and intra-abdominal abscesses in Crohn'sdisease: a prospective comparative study. Am J Gastroenterol 2003;98(7):1545-55.22. Kratzer W, von Tirpitz C, Mason R, Reinshagen M, Adler G, Moller Pet al. Contrast-enhanced power Doppler sonography of the intestinalwall in the differentiation of hypervascularized and hypovascularizedintestinal obstructions in patients with Crohn's disease. J UltrasoundMed 2002; 21(2):149-57.23. Wold PB, Fletcher JG, Johnson CD, Sandborn WJ. Assessment of smallbowel Crohn disease: noninvasive peroral CT enterography comparedwith other imaging methods and endoscopy--feasibility study. Radiology2003; 229(1):275-81.24. Maglinte DD, Sandrasegaran K, Lappas JC, Chiorean M. CT Enteroclysis.Radiology 2007;245(3):661-71.25. Liu YB, Liang CH, Zhang ZL, Huang B, Lin HB, Yu YX et al. Crohn diseaseof small bowel: multidetector row CT with CT enteroclysis, dynamiccontrast enhancement, CT angiography, and 3D imaging. AbdomImaging 2006; 31(6):668-74.26. Schmidt S, Felley C, Meuwly JY, Schnyder P, Denys A. CT enteroclysis:technique and clinical applications. Eur Radiol 2006; 16(3):648-60.27. Maglinte DD, Sandrasegaran K, Lappas JC. CT enteroclysis: techniquesand applications. Radiol Clin North Am 2007;45(2):289-301.28. Macari M, Balthazar EJ. CT of bowel wall thickening: significance andpitfalls of interpretation. AJR Am J Roentgenol 2001;176(5):1105-16.29. Gore RM, Balthazar EJ, Ghahremani GG, Miller FH. CT features of ulcerativecolitis and Crohn's disease. AJR Am J Roentgenol1996;167(1):3-15.30. Meyers MA, McGuire PV. Spiral CT demonstration of hypervascularityin Crohn disease: "vascular jejunization of the ileum" or the "combsign". Abdom Imaging 1995; 20(4):327-32.31. Furukawa A, Saotome T, Yamasaki M, Maeda K, Nitta N, Takahashi M etal. Cross-sectional imaging in Crohn disease. Radiographics 2004;24(3):689-702.32. Gore RM, Balthazar EJ, Ghahremani GG, Miller FH. CT features of ulcerativecolitis and Crohn's disease. AJR Am J Roentgenol 1996; 167(1):3-15.33. Raptopoulos V, Schwartz RK, McNicholas MM, Movson J, Pearlman J, JoffeN. Multiplanar helical CT enterography in patients with Crohn's disease.AJR Am J Roentgenol 1997;169(6):1545-50.34. Neurath MF, Vehling D, Schunk K, Holtmann M, Brockmann H, Helisch Aet al. Noninvasive assessment of Crohn's disease activity: a comparisonof 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography, hydromagneticresonance imaging, and granulocyte scintigraphy with labeled antibodies.Am J Gastroenterol 2002; 97(8):1978-85.35. Meisner RS, Spier BJ, Einarsson S, Roberson EN, Perlman SB, Bianco JA etal. Pilot study using PET/CT as a novel, noninvasive assessment of diseaseactivity in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis2007;13(8):993-1000.36. Meisner RS, Spier BJ, Einarsson S, Roberson EN, Perlman SB, Bianco JA etal. Pilot study using PET/CT as a novel, noninvasive assessment of diseaseactivity in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis2007;13(8):993-1000.37. Louis E, Ancion G, Colard A, Spote V, Belaiche J, Hustinx R. Noninvasiveassessment of Crohn's disease intestinal lesions with (18)F-FDG PET/CT. JNucl Med 2007; 48(7):1053-9.38. Neurath MF, Vehling D, Schunk K, Holtmann M, Brockmann H, Helisch Aet al. Noninvasive assessment of Crohn's disease activity: a comparisonof 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography, hydromagneticresonance imaging, and granulocyte scintigraphy with labeled antibodies.Am J Gastroenterol 2002; 97(8):1978-85.39. Louis E, Ancion G, Colard A, Spote V, Belaiche J, Hustinx R. Noninvasiveassessment of Crohn's disease intestinal lesions with (18)F-FDG PET/CT. JNucl Med 2007;48(7):1053-9.40. Louis E, Ancion G, Colard A, Spote V, Belaiche J, Hustinx R. Noninvasiveassessment of Crohn's disease intestinal lesions with (18)F-FDG PET/CT. JNucl Med 2007;48(7):1053-9.41. Pastrana M. Diagnóstico radiológico de la enfermedad inflamatoria intestinal.Atlas iconográfico. 2000.42. Schreyer AG, Geissler A, Albrich H, Scholmerich J, Feuerbach S, Rogler Get al. Abdominal MRI after enteroclysis or with oral contrast in patientswith suspected or proven Crohn's disease. Clin Gastroenterol Hepatol2004;2(6):491-7.43. Wold PB, Fletcher JG, Johnson CD, Sandborn WJ. Assessment of smallbowel Crohn disease: noninvasive peroral CT enterography comparedwith other imaging methods and endoscopy--feasibility study. Radiology2003; 229(1):275-81.44. Low RN, Francis IR, Politoske D, Bennett M. Crohn's disease evaluation:comparison of contrast-enhanced MR imaging and single-phase helicalCT scanning. J Magn Reson Imaging 2000;11(2):127-35.45. Negaard A, Paulsen V, Sandvik L, Berstad AE, Borthne A, Try K et al. Aprospective randomized comparison between two MRI studies of the smallbowel in Crohn's disease, the oral contrast method and MR enteroclysis.Eur Radiol 2007;17(9):2294-301.152 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 3 - 2008

Enfermedad de Crohn: cuándo y qué biológico utilizarR. Vicente Lidón 1 , S. García López 1 , F. Gomollón García 21Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.2Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. España.ResumenEl tratamiento clásico de la enfermedad de Crohn (EC) presenta evidentes limitaciones. Gracias a los recientes avances en el conocimientode la etiopatogenia de esta entidad, se están desarrollado nuevos agentes terapéuticos denominados “biológicos”. El primerode ellos (infliximab) bloquea el factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNFα) y supuso una auténtica revolución terapéutica. Recientementese han desarrollado dos nuevos anti-TNFα (adalimumab y certolizumab), de eficacia y seguridad aparentemente similar perocon algunas diferencias, siendo una de las más relevantes su uso por vía subcutánea. Cuando esté indicado un agente biológico en laEC fistulosa, probablemente infliximab es el de elección con los datos actuales. En el resto de situaciones clínicas en las que indiquemosterapia biológica, infliximab y adalimumab (y probablemente certolizumab) serían equivalentes. La elección dependerá de factoresdiversos, entre ellos las preferencias del paciente (vía de administración). Otras estrategias y dianas terapéuticas diferentes al bloqueodel TNFα se encuentran también en fase avanzada de desarrollo, entre las que destaca natalizumab, que podría considerarsecomo una alternativa actualmente, si bien en casos muy concretos.SummaryThe classical treatment of Crohn’s disease (CD) presents evident limitations. Due to recent advances in pathophysiology, new therapeuticagents are being developed, named “biologics”. First of them (infliximab), blocks tumor necrosis factor alpha (TNFα) andhad been a major therapeutic breakthrough. Recently two new anti TNF have been developed (adalimumab and certolizumab),with similar efficacy and safety but with some differences, being one of the most important subcutaneous route of administration.When a biologic is indicated in fistulising CD, infliximab should be of choice. In the other clinical scenarios infliximab andadalimumab (and probably certolizumab) would be equivalent. The choice depends on some factors, including patient’s preferences(route of administration). Other strategies and therapeutics targets different to anti TNF are in advanced phase of development,underlying natalizumab, which even can be considered as an alternative nowadays, although in very specific situations.Palabras clave: anticuerpos anti factor de necrosis tumoral alfa, terapia biológica, enfermedad de Crohn, eficacia, seguridad.Keywords: antitumor necrosis factor antibodies, biological therapy, Crohn’s disease, efficacy, safety.IntroducciónLa enfermedad de Crohn (EC) tiene un curso crónico,con periodos de actividad de intensidad y gravedad variables,y periodos de inactividad o remisión. Los objetivosdel tratamiento son obtener la remisión y mantenerla,con el mínimo riesgo. En el brote agudo los esteroides,tratamiento clásico de referencia, controlanaproximadamente 2/3 de los casos (1) . Para el mantenimientode la remisión, los inmunomoduladores son eficacesen menos del 50 % (2) de los pacientes. Los efectosadversos también son importantes en ambos casos; losesteroides siempre producen toxicidad, hasta el puntoque impiden su uso a largo plazo (3) y la azatioprina noserá tolerada por un 15%-25% de los enfermos, aunquecuando lo es, a largo plazo es segura. Por tanto,los fármacos “clásicos” no evitan en muchas ocasioneslas consecuencias más graves de la EC: ingresos hospitalarios,complicaciones, cirugía (20% a los 3 años (4) ,70% a los 15 años (5) ) y sus repercusiones sociales y económicas.Gracias a los recientes avances en el conocimiento de lapatogenia de la EC y a la mejora en el campo de la biotecnología,ha sido posible diseñar y desarrollar nuevosagentes terapéuticos. Estos nuevos tratamientos, denominados“terapia o agentes biológicos”, se caracterizanentre otras cosas por una gran especificidad de acción.Las estrategias / líneas de terapias biológicas que sonobjeto de investigación, se expresan en la Tabla I. De todasellas, la única que es ya una realidad en la prácticaclínica es el bloqueo del TNFα. Así, la aparición hace casi10 años de infliximab, el primer “biológico” para el tratamientode la EC, ha revolucionado el tratamiento demuchos de estos pacientes (6) . Recientemente un nuevoagente anti TNFα, adalimumab, ha sido autorizado tantopor la FDA en EEUU como por la EMEA en Europapara su uso en la EC. Hay un tercer anti TNFα, certolizumabpegol, que acaba de ser aprobado por la FDA americanapara su uso en la EC, aunque la EMEA de momentolo ha desautorizado, por lo que en nuestro medio estádisponible sólo bajo uso compasivo.153 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Tabla I. Líneas y estrategias de investigación de tratamientosbiológicos en la enfermedad de CrohnInhibición de citoquinas proinflamatorias- Anti-TNFα InfliximabAdalimumabCertolizumabInhibición de las moléculas de adhesión selectivas- Integrinas α4 Natalizumab- Integrinas α4β7 MLN-02Otros biológicos anti citoquinas- Anti IL12 ABT-874- Anti interferon gamma () Fontolizumab- Anti receptor de IL6 TocilizumabActivacion células T- Anti IL2 receptor Basiliximab- Anti CD3 VisilizumabEstímulo de la respuesta innata- Estimulador de coloniasmonocito-macrófagoCitoquinas anti inflamatoriasSargramostinIL-10A pesar de la ganancia terapéutica que, sin duda, suponenestos agentes, no hay que olvidar sus potencialesefectos adversos graves y su elevado coste. Parece, portanto, un momento especialmente idóneo para revisarla terapia biológica en la EC, e intentar responder a dospreguntas prácticas muy relevantes: cuándo debemosemplear un biológico y cuál debe ser el elegido. Nos basaremosen la evidencia disponible pero es inevitable introduciraspectos subjetivos y de opinión de los autores,para establecer algunas de las recomendaciones.Nos centraremos especialmente en los agentes anti TNFα,por ser los únicos disponibles de momento, y sólo mencionaremosalgunos aspectos clave de otros agentes biológicosen fase de desarrollo menos avanzado. Recomendamosla lectura de otras revisiones más exhaustivasque amplían la información que aquí analizamos (7) .Agentes anti-TNFαSólo 3 agentes anti-TNFα se han mostrado eficaces en laEC: infliximab, adalimumab y certolizumab. En la Tabla IIse exponen los ensayos clínicos más importantes. Ademásde estos datos hay otros no controlados, especialmenteabundantes con infliximab pero también los haycon adalimumab, que confirman su eficacia y evalúan suseguridad. La estructura molecular de estos 3 anti-TNFαes diferente. Infliximab y adalimumab son anticuerposmonoclonales completos, que se diferencian porque elprimero es quimérico (75% humano, 25% murino) y elsegundo completamente “humano”. Certolizumab esun fragmento Fab, específico también contra el TNF-α,unido a dos moléculas de polietilenglicol.Todos ellos comparten un mecanismo de acción generalque consiste en unirse al TNF-α, tanto al soluble como alque se encuentra en la membrana plasmática, inhibiendosu acción proinflamatoria directa y la mediada por lainducción de otras citocinas (fundamentalmente la IL-6) (8) . Este mecanismo no es el único, y ni siquiera sabemosrealmente si es el principal responsable de su eficacia.Además de este efecto común, estos agentes ejercenotras funciones potencialmente antiinflamatoriasdiferenciadas. Así, infliximab y adalimumab son capacesde inducir apoptosis en diferentes tipos celulares. Elmecanismo por el que producen apoptosis puede serdoble, por una parte dependiente de caspasas y por otramediante citotoxicidad por complemento y anticuerpos(9) . Certolizumab, aunque aparentemente es más potenteen el bloqueo del TNFα, no induce apoptosis, almenos en un modelo experimental, posiblemente porqueno fija el complemento al carecer de la fracción cristalizable(Fc), presente en un anticuerpo completo (10) .Para intentar responder a las preguntas planteadas enesta revisión, analizaremos para cada anti TNFα su eficaciay seguridad, además de otros aspectos también relevantes,como inmunogenicidad y vía de administración.Tabla II. Ensayos clínicos más importantes de los diferentes agentes anti TNFα en la enfermedad de CrohnAgente Inducción MantenimientoInfliximab Luminal Targan et al. NEJM 1997 ACCENT I (Hanauer et al. Lancet 2002)Fistulosa Present et al. NEJM 1999 ACCENT II (Sands et al. NEJM 2004)Rutgeerts et al. Gastroenterology 1999Adalimumab Luminal CLASSIC I (Hanauer et al. CHARM (Colombel et al. Gastro 2007)Gastroenterology 2006)GAIN (Sandborn Ann Intern Med 2007)CLASSIC II (Sandborn et al. Gut, on line)Fistulosa No estudios específicos (si sub-análisis del estudio CHARM y series abiertas)Certolizumab Luminal PRECISE 1 (Sandborn et al. NEJ Med 2007) PRECISE 1 (Sandborn et al. NEJ Med 2007)Schreiber et al. Gastro 2005 PRECISE 2 Schreiber et al. NEJ Med 2007Fistulosa No se dispone de estudios específicos154 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

RevisionesEficacia de infliximabEnfermedad luminala) Inducción de la remisión. Uno de los estudios más importanteses el de Targan (11) . Se trata de un ensayo dobleciego, aleatorizado y controlado con placebo en elque 108 pacientes con EC moderada a grave (CDAI > 220),son tratados con una única dosis de placebo o infliximab5, 10, ó 20 mg/kg. Muchos enfermos eran refractariosa tratamiento con esteroides y/o inmunomoduladores.Se evalúa la eficacia a las 4 semanas, analizandoremisión (CDAI < 150) y respuesta clínica (descenso delCDAI de al menos 70 puntos). La tasa de respuesta clínicafue del 65% en los pacientes tratados con infliximab(81%, 50% y 64% en los grupos 5, 10 y 20 mg/kg)frente a un 17% en los tratados con placebo. Sin embargo,las tasas de remisión clínica son inferiores: 33%en el grupo infliximab y 4% en el grupo placebo.Trabajos posteriores vuelven a demostrar la eficacia deinfliximab en el brote de EC inflamatoria; entre ellos, lafase abierta del estudio ACCENT I (12) . Aunque este estudioestá diseñado para evaluar la eficacia de infliximaben el mantenimiento, incluye una fase previa no controlada,de inducción de respuesta; en ella el 58% delos pacientes con EC moderada-grave tratados con unadosis de infliximab respondieron al tratamiento. El diseñodel estudio permite comparar la eficacia en la inducciónde una dosis única frente a 3 dosis (semanas 0,2 y 6), siendo ésta última superior (semana 10,52% frenteal 65%, (p < 0,035)). Además de estos datos controladoso de fase previa a ensayo controlado, otros muchosestudios abiertos y la amplia experiencia clínicaconfirman los resultados de los ensayos clínicos.b) Mantenimiento de la remisión. El trabajo inicial quemuestra la eficacia de infliximab en el mantenimientoes un estudio de Rutgeers (13) , continuación del ensayoprevio de Targan. Los pacientes que habían respondido(n=73) fueron aleatorizados a recibir placebo o infliximab10 mg/kg, 4 dosis más (semana 12 y cada 8 semanas)hasta la semana 36, siendo evaluada la respuestaen la semana 44. Mientras el tratamiento con infusionesperiódicas de infliximab mantenía la respuesta, lospacientes tratados con placebo la perdían de forma gradual,con claras diferencias en la semana 44 (p < 0,001).Posteriormente se llevó a cabo el estudio ACCENT I, muchomás amplio y que confirmó de forma clara la eficaciade infliximab en el mantenimiento de la remisión enla EC luminal (12) . En este trabajo, 580 pacientes con ECactiva de moderada a grave son tratados de forma abiertacon una única dosis de infliximab 5 mg/kg. Los pacientesque responden en la semana 2 entran en el estudioy son aleatorizados a recibir placebo o infliximab5 ó 10 mg/kg. Se completan las 3 dosis de inducción (conplacebo o infliximab) y posteriormente reciben infliximab(5 ó 10 mg/kg) o placebo cada 8 semanas. En la semana30, la tasa de remisión de los 3 grupos era del 21%(placebo), 39% (infliximab 5 mg/kg) y 45% (infliximab10 mg/kg), similar a la obtenida en la semana 54. Tantoen la semana 30 como en la 54, casi el doble de pacientestratados con infliximab mantienen la remisión respectoa los tratados con placebo y se demostró un claroefecto ahorrador de esteroides. A los enfermos asignadosal grupo placebo que presentaron recidiva, se lesofreció la posibilidad de recibir tratamiento episódicocon infliximab. El análisis de estos subgrupos demostróque el tratamiento programado cada 8 semanas es superioral tratamiento a demanda, episódico.Enfermedad fistulizanteEl primer trabajo que evalúa la eficacia de infliximab enla EC fistulosa es de Present (14) . Es el primer ensayo controladoque demostró la eficacia de un fármaco en eltratamiento de las fístulas de la EC. Incluye 94 pacientescon EC y fístulas enterocutáneas (la mayoría perianales)que son aleatorizados a recibir placebo o infliximab5 ó 10 mg/kg, 3 dosis (0, 2 y 6 semanas). Se considerórespuesta parcial la ausencia de drenaje en al menosel 50% de las fístulas que estaban activas antes deltratamiento, y respuesta completa la ausencia de drenajede todas ellas en dos visitas consecutivas. Se obtienerespuesta parcial en el 26% del grupo placebo frenteal 68 % y 56 % en los grupos infliximab 5 y 10 mg/kgy completa en el 13%, 55% y 38 % respectivamente (p

Eficacia de adalimumabEnfermedad luminala) Inducción de la remisión. Dos ensayos evalúan su eficaciaen la inducción de la remisión. El primero de ellos,el estudio CLASSIC I (18) , analiza la respuesta a adalimumaben EC activa luminal, todos ellos sin tratamiento previo,con fármacos anti-TNFα. Se incluyen 299 pacientes queson aleatorizados y reciben dos dosis (semanas 0 y 2), biende placebo o bien de adalimumab, en una de las siguientespautas (semana 0/semana 2, en mg): 160/80, 80/40 ó 40/20.Se evalúa la respuesta al tratamiento en la semana 4, analizandola tasa de remisión (CDAI < 150) y respuesta clínica(descenso de CDAI de 70 ó 100 puntos). La tasa deremisión obtenida en la semana 4 en el grupo placebofue del 12%, mientras que en el grupo 160/80 del 36%,en el grupo 80/40 del 24% (p< 0,004 en las comparacionescon placebo) y en el grupo 40/20 del 18%.En segundo lugar y aunque no son datos controlados,la fase abierta del estudio CHARM (19) confirma la eficaciade adalimumab en la inducción de la remisión (véasemás adelante), con una tasa de respuesta clínica (descensodel CDAI de 70 puntos) del 58%. Existen algunosdatos más, procedentes de series abiertas, que confirmanestos resultados.b) Mantenimiento de la remisión. Dos ensayos han evaluadola eficacia de adalimumab para el mantenimientode la remisión de la EC. El primero es el estudio CLASSIC II (20) ,que incluye sólo a los 55 enfermos que entraron en remisióncon adalimumab en el estudio CLASSIC I y la manteníantras dos dosis posteriores más. Estos pacientes sonaleatorizados a recibir tratamiento de mantenimientocon placebo o adalimumab 40 mg, cada una o dos semanas,y se analiza la eficacia en la semana 56. En esosmomentos se mantenía la remisión en el 44 % del grupoplacebo, en el 79% de adalimumab cada 2 semanas y enel 83% de adalimumab semanal (p< 0,05 de grupos deadalimumab frente a placebo).Más importante, sobre todo por el gran número de enfermosincluidos, es el estudio CHARM (19) . Incluye 854 pacientes,algunos de los cuales habían recibido infliximab,aunque excluye a no respondedores primarios a este agente.Los enfermos son tratados con adalimumab 80/40 (semanas0 y 2) y se analiza la respuesta (descenso del CDAIde al menos 70 puntos) en la semana 4. El 58% de los pacientes(499) respondieron y son aleatorizados a recibirplacebo, adalimumab 40 mg/semanales o cada dos semanasdurante un año, y se evalúa la respuesta a la semana56. En ese momento las tasas de remisión (CDAI inferiora 150) son: placebo 12%, adalimumab semanal 41%y adalimumab cada dos semanas 36 %. Se evidencia ademásun efecto ahorrador de esteroides significativo.Enfermedad fistulizanteNo disponemos de estudios controlados diseñados específicamentepara analizar su eficacia en la patologíafistulosa de la EC. Los datos de que disponemos procedenbásicamente de subanálisis de los resultados del estudioCHARM (diseñado con otro objetivo principal),donde las cifras de eficacia son superponibles a las obtenidascon infliximab. Concretamente de los 499 pacientesque son aleatorizados en el momento basal, 64tenían fístulas que drenaban, sobre todo perianales. Enla semana 56 habían cicatrizado completamente todaslas fístulas en el 13% de pacientes tratados con placeboy el 33% de los tratados con adalimumab.Eficacia de certolizumabEnfermedad luminala) Inducción de la remisión. El primer estudio publicadoincluyó 292 pacientes con EC moderada a grave quefueron aleatorizados a recibir placebo ó 100, 200 ó 400mg de certolizumab a las semanas 0, 4 y 8 (21) . La eficaciase evaluó en semana 12, analizando la remisión completa(CDAI < 150) y la respuesta clínica (descenso delCDAI al menos de 100 puntos). Aunque en la semana 12la dosis de 400 mg fue superior a todas las demás dosisy a placebo, no alcanzó la significación estadística. Unanálisis posterior demostró que la significación sí se alcanzabaen el grupo de enfermos con PCR elevada.Posteriormente se han publicado dos ensayos clínicosmás (estudios PRECiSE 1 y 2). El estudio PRECiSE 1 analizala eficacia de certolizumab en inducción y el mantenimiento(22) . Incluye 662 pacientes con EC moderada agrave, estratificados según la PCR y aleatorizados a recibir400 mg de certolizumab o placebo en las semanas0, 2 y 4 y cada 4 semanas posteriormente. Se evalúa laeficacia a las 6 y 26 semanas. El estudio incluye tantopacientes que habían recibido infliximab (28%) comootros que no, aunque también excluye no respondedoresprimarios a este agente. Las variables principales derespuesta son la remisión (CDAI < 150) y la respuesta clínica(descenso del CDAI de al menos 100 puntos) en lasemana 6 (inducción) y en ambas 6 y 26 semanas (mantenimiento).El tratamiento con certolizumab se mostrómodestamente más eficaz que placebo tanto en inducirrespuesta como en mantenerla. Concretamente enla inducción la tasa de respuesta con certolizumab fuedel 35% y con placebo del 27% (p=0,02). Cabe destacarque la respuesta clínica obtenida por certolizumab erarápida (ya se observaba en la semana 2) e independientedel nivel de PCR o del uso concomitante de inmunomoduladores.Certolizumab se mostró también eficaz(aunque en menor grado) en los pacientes que habíanrecibido previamente infliximab.b) Mantenimiento de la remisión. El estudio de mantenimientomás importante es el PRECiSE 2 (23) . Evalúala eficacia del certolizumab en el mantenimiento unavez obtenida la respuesta con este agente. Consta así,como los estudios de mantenimiento con los otrosagentes, de una fase abierta de inducción en la quelos pacientes reciben el fármaco. Aquellos que responden,son posteriormente randomizados a tratamientode mantenimiento con certolizumab o placebo.Así, 668 pacientes reciben en las semanas 0, 2 y 4,400 mg de certolizumab. Los enfermos que responden156 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Revisiones(descenso del CDAI en al menos 100 puntos) en la semana6 (428, es decir el 64%) son aleatorizados a placebo(n= 212) o certolizumab (n= 216) 400 mg cada 4semanas. Se evalúa la respuesta a la semana 26; en esemomento las tasas de remisión fueron del 47,9% enel grupo certolizumab y del 28,6% en el grupo placebo.No se evalúa de forma específica el ahorro de esteroides.Como hemos mencionado el estudio PRECiSE 1 tambiénofrece datos sobre el mantenimiento. En la semana 6 y26, el grupo tratado con certolizumab mantenía la respuestaen el 23 % y el grupo tratado con placebo en el16 % (p=0,02). Sin embargo, las tasas de remisión noeran superiores significativamente en los grupos certolizumaby placebo. Es importante tener presente a lahora de interpretar estos resultados, que los datos de lasemana 26 son diferentes a los de otros ensayos de mantenimiento,dado que no se selecciona a los pacientespreviamente respondedores. Los resultados preliminaresde los estudios PRECiSE 3 y 4, continuación de losPRECiSE 1 y 2, parecen confirmar la eficacia del mantenimientocon certolizumab a más largo plazo, con adecuadoperfil de seguridad.Enfermedad fistulizanteNo disponemos de estudios que analicen específicamentela eficacia de certolizumab en este escenario clínicoconcreto. Incluso los datos procedentes de subanálisisde patología fistulosa en los estudios mencionadospreviamente, son muy escasos. Concretamenteen el PRECiSE 2, sólo el 14 % de los pacientes incluidostenían fístulas.Eficacia en pacientes respondedores previos a unagente anti-TNFα que pierden respuesta odesarrollan intoleranciaCasi toda la evidencia disponible es sobre la pérdida derespuesta o intolerancia a infliximab. En esta situaciónsabemos que adalimumab es eficaz. Así, el estudioGAIN (24) lo evalúa específicamente en 325 pacientes conEC activa, respondedores previos a infliximab que hanperdido la respuesta o que han presentado intoleranciaal fármaco.Los enfermos son aleatorizados para recibir placebo oadalimumab 160/80 (semanas 0 y 2) y se analiza la eficaciaa las 4 semanas. Los enfermos tratados con adalimumabobtuvieron la remisión 3 veces más que los tratadoscon placebo (21% (34/159) frente a 7% (12/166)),siendo la tasa de respuesta del 52% y 33% respectivamente.La mayoría de pacientes presentaban enfermedadluminal y no es posible extraer datos en el subgrupode enfermos fistulizantes.Además de este estudio hay otros datos abiertos y nocontrolados que muestran resultados similares (25-28) . Enalgunos de estos trabajos el seguimiento es mayor eincluyen enfermos con fístulas. El estudio con mayornúmero de pacientes es un trabajo de GETECCU, queincluye además enfermedad luminal y fistulizante (25) .La pauta 160/80 obtiene una tasa de inducción de laremisión a las 4 semanas del 42% en la EC luminal. Enel caso de la patología fistulizante, se obtiene respuestaparcial o completa en el 23% y 41% respectivamente.También disponemos de algunos datos quesugieren que certolizumab pegol es eficaz en esta situación.Así, el estudio WELCOME (29) (multicéntrico,fase IIIb, 539 pacientes) ha sido diseñado para evaluarla eficacia de certolizumab en pacientes con EC confallo primario o secundario a infliximab. Resultadospreliminares de este trabajo, recientemente publicados,muestran la eficacia de certolizumab en pacientesrespondedores a infliximab que perdieron respuestao desarrollaron intolerancia. Las tasas de respuesta yremisión obtenidas con certolizumab a las 6 semanasen estos enfermos fueron del 62% y 39% respectivamente.Seguridad de los agentes anti-TNFEvaluar la seguridad de un fármaco no es sencillo. Engeneral, los datos sobre efectos adversos de un medicamentoprovienen de diversas fuentes. En primer lugarlos ensayos clínicos (datos exhaustivos recogidos deforma reglada y prospectiva, pero con un número limitadode pacientes incluidos y que no refleja la prácticaclínica) y en segundo lugar diversas fuentes post comercialización(recogida no exhaustiva que impide conocerla incidencia real de cada efecto adverso y no controlavariables de confusión, pero que incluye gran númerode enfermos y refleja la práctica habitual). En elcaso de los agentes anti-TNFα, disponemos de datos sobreseguridad derivados de los ensayos clínicos realizadoscon los tres mencionados. Además, en el caso deadalimumab y sobre todo de infliximab hay múltiplesdatos postcomercialización (en EC y entidades reumatológicascon infliximab, y casi exclusivamente en patologíareumática en el caso de adalimumab). Los más importantesen la EC son los datos derivados del registroTREAT (Crohn´s Therapy Resource Evaluation and AssessmentTool), por el gran volumen de pacientes queincluye. Son también muy relevantes y probablementereflejo de lo que nos encontraremos en nuestra práctica,los resultados de las series de centros con amplia experienciaen el uso de esta terapia, especialmente cuandorecogen observaciones de años de duración, comola del grupo de Leuven o de la clínica Mayo (30) . En esteestudio se revisan sus primeros 500 pacientes tratadoscon infliximab. El 6% experimentaron un efecto adversorelevante posiblemente relacionado con el fármaco,incluyendo 15 infecciones serias, 2 reacciones infusionalesgraves, 5 enfermedades del suero, 3 casos de lupusinducidos por el fármaco, 2 tumores sólidos, 1 linfomano Hodgkin y un síndrome desmielinizante. Cincopacientes fallecieron por problemas atribuibles a infliximab(4 por infecciones y otro por cáncer de pulmón).Analizando los efectos adversos concretos, los más importantesson las infecciones. Pueden ser tanto por patógenosintracelulares, en los que el TNFα está especial-157 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

mente implicado (la tuberculosis es quizá el más relevante,pero también hay otros), como por otros gérmenes,oportunistas y no oportunistas. En el caso de la TBC,la puesta en marcha de recomendaciones de prevenciónestrictas ha supuesto un claro punto de inflexión en suaparición. Su incidencia en los ensayos clínicos parece similarentre los tres agentes. En el amplio registro TREATno se han detectado casos de TBC (31) . En cuanto a otrascomplicaciones infecciosas, también son relativamentefrecuentes y muy diversas (tanto en los ensayos comopost comercialización se ha descrito la infección bacterianao micótica de prácticamente cualquier órgano). Enuna revisión sistemática de 9 ensayos clínicos, incluyendo3.493 pacientes con artritis reumatoide o EC tratadoscon infliximab o adalimumab, el riesgo de infección semultiplicaba por dos con la toma de estos agentes (32) . Lastasas de infección grave son similares en los ensayos clínicosprincipales de los tres fármacos, 4% en ACCENT I yII (infliximab), 3,6% en CHARM (adalimumab) y 2,8% enPRECiSE 2 (certolizumab)). No obstante, parece que elfactor determinante en el desarrollo de infecciones graveses el uso concomitante de esteroides, tal y como sugierenlos datos del registro TREAT.Otro efecto adverso potencial son las neoplasias. Mientrasque se han producido aisladamente en los ensayosclínicos, el registro TREAT no objetiva un incrementode neoplasias (incluidos linfomas) en los pacientestratados con infliximab. No obstante convienerecordar que se han publicado varios casos de linfomasde células T hepatoesplénicos en pacientes conEC tratados con infliximab. Todos los casos han sidoen pacientes jóvenes (entre 12 y 31 años) y en tratamientocon tiopurinas e infliximab (33) .Otros efectos adversos infrecuentes son las complicacionesneurológicas (neuritis óptica, convulsiones y eldesarrollo o exacerbación de enfermedades desmielinizantes),empeoramiento de insuficiencia cardiaca preexistente(contraindica su uso en insuficiencia cardiacaIII-IV) y la positivización de anticuerpos (básicamenteantinucleares y anti ADN-bicatenario). Estos anticuerposquizá aparecen más con infliximab pero probablementecarecen de trascendencia práctica. Finalmente,mención especial merece la aparición de reacciones a laadministración. Son relativamente frecuentes con infliximab(reacciones infusionales), pero habitualmente noson graves y obligan a suspender el tratamiento en menosdel 1% de los pacientes. Las reacciones locales en elsitio de punción con adalimumab y certolizumab sonfrecuentes pero casi nunca graves.Otros aspectos “a tener en cuenta”Hay varios aspectos más sobre estos agentes que son importantespara decidir qué terapia anti-TNFα indicar; acontinuación mencionamos los más relevantes.InmunogenicidadNos referimos con este término a la formación de anticuerposcontra el agente anti-TNFα. Aunque no conocemosperfectamente por qué se forman, sí sabemosque resultan de la interacción del anticuerpo (antiTNFα), como antígeno extraño que es, con el sistemainmunológico, que generará bien una reacción de toleranciao de respuesta inmune. Su trascendencia clínicaes relevante porque pueden limitar la eficacia eincrementar la tasa de reacciones a la administración.Pueden aparecer contra cualquiera de los tres, si bienlos datos disponibles sugieren que son más frecuentescontra infliximab. No obstante, esta comparación entreagentes se ve limitada, entre otras cosas, por la diferentemetodología empleada para medirlos en losdiversos ensayos. Los factores que condicionan su apariciónno son del todo conocidos. Uno de los más importantesparece la administración episódica o mantenida,además del uso concomitante o no de inmunomoduladores,dosis empleada e incluso factores dependientesdel paciente (estatus inmune y genética).La supuesta “humanización” del agente parece menosimportante de lo que se pretende destacar, porque reflejamás cómo se ha desarrollado el agente que suanalogía con las proteínas humanas y por tanto su capacidadantigénica real.Vía de administración y preferencias del pacienteLa vía subcutánea supone, sin duda, un avance terapéuticoimportante. Su mayor comodidad y la posibilidadde administración sin acudir al centro hospitalarioevitan al paciente desplazamientos adicionales, con elconsiguiente efecto en su vida cotidiana. Habitualmentela vía subcutánea es preferida desde la perspectivadel enfermo. No obstante, esto no es siempre así y algunosenfermos prefieren la vía intravenosa y acudir alHospital, donde podrán contactar con su médico.“Otros” tratamientos biológicosDe los otros agentes biológicos en fase de desarrollo clínico(Tabla I), sólo comentaremos algunos aspectos delos inhibidores de las moléculas de adhesión selectivas(SAM), porque aunque actualmente no está autorizadosu uso por problemas de seguridad, uno de ellos ya hademostrado su eficacia en la EC. Así, los dos biológicosde este tipo son natalizumab y MLN-02. Son anticuerposdirigidos contra las integrinas α4, que inhiben la adhesióny posterior migración de leucocitos al intestino. Handemostrado ser eficaces en la EC, la colitis ulcerosa y laesclerosis múltiple (34-37) . Los datos del ensayo ENACT-1,controlado, aleatorizado y con gran número de pacientes(905), demuestran la eficacia de natalizumab en la ECmoderada a grave en un subgrupo de pacientes con proteínaC elevada e inmunosupresión previa (36) . Además,el retratamiento a largo plazo con natalizumab mostrómejores resultados que con placebo (44% versus 26%),reduciendo de forma importante los efectos secundariosde los corticoides. En el grupo natalizumab, el 40%de los pacientes habían sido tratados con infliximab. Sinembargo, la aparición de 3 casos de leucoencefalopatíamultifocal progresiva (enfermedad desmielinizante ce-158 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Revisionesrebral letal) relacionada con el virus JC (37-38) , hizo que seinterrumpiera el desarrollo de este fármaco. No obstantela FDA ha permitido de nuevo su uso en pacientesseleccionados, con una información previa adecuadade los riesgos.Cuándo indicar un tratamiento biológico en laenfermedad de CrohnHasta ahora el tratamiento de la enfermedad inflamatoriaintestinal ha seguido un esquema secuencial de acuerdoa la gravedad de la enfermedad y dirigido a controlarlos síntomas. Resumimos a continuación las indicacionesaceptadas del uso de terapia anti TNFα en la EC (6,39,40) .Enfermedad luminal• Enfermedad de Crohn luminal activa, de moderada agrave que no ha respondido al tratamiento adecuadocon esteroides, asociados o no a inmunomoduladores,a dosis y tiempo adecuados, o en aquellos pacientesintolerantes a esteroides.• Enfermedad de Crohn corticodependiente, con fracasoo contraindicación a inmunomoduladores. En estoscasos, un objetivo muy importante es el ahorro de esteroides.• Brote grave refractario a esteroides (pacientes en ámbitohospitalario), frente a la cirugía. Si los esteroidesendovenosos no consiguen la remisión, hay que valorarla cirugía frente al uso de anti-TNFα.• Mantenimiento de la remisión inducida con agentesanti-TNFα. En muchos enfermos en los que se ha inducidola remisión con anti-TNFα, es recomendablecontinuar el tratamiento, habitualmente al menos duranteun año. No obstante, esto no es así siempre y enalgunos pacientes, particularmente aquellos que nohan recibido previamente inmunomoduladores, losanti-TNFα se utilizan para inducir una remisión, y éstapuede ser mantenida más tarde sólo con inmunomoduladores.Por el momento, la evidencia científica eslimitada en estos escenarios y la experiencia clínicadesempeña un gran papel en la toma de decisiones.Enfermedad fistulizante• Enfermedad de Crohn con fístulas perianales, enterocutáneasy rectovaginales que drenan, afectan a la calidadde vida del paciente, y con fracaso al tratamientomédico convencional (antibióticos e inmunomoduladores),valorado el tratamiento quirúrgico. En algunoscasos se considerará el uso más precoz de agentesanti TNFα en este escenario clínico.Mantenimiento de la cicatrización / respuesta inducidapor agentes anti-TNFα.Manifestaciones extraintestinales: son indicaciones noaprobadas, pero hay datos que sugieren su eficacia y estaríajustificado su uso en caso de fracaso del tratamientoconvencional.Estas indicaciones actuales, en las que la terapia biológicaes el último eslabón del tratamiento, podrían cambiaren el futuro y pasar a un uso más precoz. Así, losagentes anti-TNFα superan a la terapia convencional (especialmenteen algunas situaciones concretas), son máseficaces en fases precoces de la enfermedad, y algunosdatos sugieren que pueden modificar su curso natural.Un estudio recientemente publicado aleatoriza a un grupode 133 pacientes con diagnóstico reciente de EC yenfermedad activa moderada, a recibir una de las dosestrategias (41) . Uno de los grupos (“step-up”) recibe terapiasecuencial clásica, de forma que empieza por esteroides,nuevo curso de estos en caso de recaída asociadoa inmunomoduladores, y finalmente infliximab sihay nuevas recaídas. El otro grupo (“top-down”) recibetratamiento con infliximab en tratamiento de induccióny azatioprina posteriormente, nuevo tratamiento coninfliximab esporádico si es preciso y si lo fuera, por faltade respuesta, esteroides. Las comparaciones entre ambosgrupos en tasas de recaída, consumo de esteroidesy cicatrización de las lesiones es muy favorable al grupotop-down. No obstante, el grupo top-down ha recibidoal final del análisis más azatioprina y durante mástiempo que el grupo step-up, por lo que es difícil separarel efecto del anti-TNFα inicial del que tiene la azatioprina.Antes de adoptar este uso precoz de los agentesanti-TNFα, recordar que son fármacos con efectos adversossecundarios potencialmente importantes y de elevadocoste. Además, con esta aproximación muy posiblementeun elevado porcentaje de pacientes que recibiríabiológicos hubiera sido controlado con terapias clásicas.Para aclarar cuándo debemos emplear un tratamientobiológico será esencial conocer mejor la historia naturalde la EC, la eficacia y efectos secundarios relativos de losagentes biológicos y terapias convencionales, así comolos costes y la probabilidad de respuesta de cada grupode pacientes a estos tratamientos. Muchos de los aspectosde esta ecuación no son bien conocidos, pero parececlaro que si los anti-TNFα se aplican a todos los pacientes,los riesgos no son despreciables (42) . En conclusión, creemosque los datos disponibles no permiten, de momento,invertir el esquema de tratamiento de la EC y situar a losbiológicos como terapia de primera línea, aunque hayque considerar las particularidades de cada caso. En elcaso de la EC luminal, muchos pacientes con enfermedadluminal responderán a tratamientos convencionales, deeficacia establecida en la inducción de la remisión (corticoides)y en su mantenimiento (inmunomoduladores). Noobstante, algún subgrupo de pacientes, como aquelloscon enfermedad extensa o de curso agresivo, podría beneficiarsedel empleo precoz de terapia anti-TNFα inclusocon el propósito de modificar la historia natural de laenfermedad. Por el contrario, en la enfermedad fistulosala situación es diferente; en los pacientes con fístulascomplejas la eficacia de los biológicos, tanto en la inducciónde la remisión como en su mantenimiento, es muysuperior a la de los fármacos convencionales, por lo quesu uso precoz parece más justificado. Recomendamos lalectura de un reciente artículo de Severine Vermiere quesitúa el problema magistralmente (43) .159 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Tabla III. Dosis, pauta y vía de administración de los distintos antiTNFα según la indicación en la ECEnfermedad luminalEnfermedad fistulizanteInducción Mantenimiento Inducción MantenimientoInfliximab 5 mg/Kg/día iv: 5 mg/Kg/día 5 mg/Kg/día iv: 5 mg/Kg/díasemanas 0, 2 y 6. cada 8 semanas. semanas 0, 2 y 6. cada 8 semanas.Adalimumab 160 mg sc** al inicio 40 mg sc cada 2 semanas Misma pauta que en Misma pauta que en80 mg a las 2 semanas enfermedad luminal enfermedad luminal(subanálisis del CHARM) según subanálisis del CHARMCertolizumab 400 mg sc al inicio 400 mg sc cada 4 No datos No datosy en la semana 2 semanas disponibles disponiblesEn caso de pérdida de respuesta o desarrollo de intolerancia, misma pauta según patrón enfermedad.¿Qué biológico debemos utilizar en laenfermedad de Crohn?Actualmente sólo disponemos de 2 agentes biológicosautorizados para su uso en la EC; infliximab y adalimumab.Certolizumab se acaba de autorizar por la FDA ydenegar por la EMEA, pero sí puede ser usado bajo usocompasivo en Europa. Aunque esto es básico en la prácticaa la hora de realizar nuestra prescripción, estableceremosnuestras recomendaciones basadas esencialmenteen la evidencia, complementada en algún momentopor nuestra opinión y experiencia. En la Tabla IIIse indica la dosis pauta y vía de administración de cadauno de los agentes anti-TNFα.Resumiendo lo expuesto previamente, la evidencia científicaactual no permite establecer claras diferencias entrelos 3 anti-TNFα. En lo referente a la eficacia (esencialpara decidirnos por uno u otro biológico), aunqueno hay estudios que comparen un agente frente a otro,con los datos disponibles no podemos decir que ningunosea superior. Todos los ensayos con infliximab, adalimumaby certolizumab pegol son ciegos, randomizadosy controlados con placebo, aunque su diseño varíaen algunos aspectos relevantes. En primer lugar los pacientesincluidos son diferentes, esencialmente en cuantoa haber recibido o no terapia anti-TNFα previa, estratificaciónpor PCR o por toma de inmunomoduladores.Además la forma de evaluar la eficacia varía, en elmomento y en la forma, aunque todos incluyen la remisiónclínica como un punto fundamental. En cualquiercaso, los datos de eficacia en enfermedad luminal podemosdecir que son similares, tanto en la induccióncomo en el mantenimiento, para los tres agentes. En elcaso de la enfermedad fistulizante, tampoco podemosestablecer diferencias, pero sí hay que destacar que losdatos son mucho más abundantes para infliximab.En cuanto a la seguridad de estos agentes biológicostambién parece similar, en base a los resultados de losensayos clínicos. Dada la igualdad en estos dos parámetrosesenciales, otros aspectos, algunos de ellos subjetivos,son importantes a la hora de optar por uno uotro agente anti-TNFα.Comparando los tres agentes, las ventajas de infliximabson la gran experiencia con su uso, que supone un mejorconocimiento de su perfil de seguridad al menos alargo plazo, su eficacia demostrada en la enfermedadfistulosa y que se asegura el cumplimiento, al ser administradopor vía endovenosa. Sus desventajas serían lateórica mayor inmunogenicidad y por supuesto el usopor vía intravenosa, con lo que supone para el paciente(desplazamientos innecesarios, pérdida de horas detrabajo) y para el hospital (utilización de hospital dedía). Con adalimumab, la mayor ventaja sería el uso porvía subcutánea, con todo lo que ello implica (véase arriba).Su mayor desventaja es que disponemos de menosevidencia que demuestre su eficacia en la enfermedadfistulosa. En el caso de certolizumab, podríamos decirque ventajas y desventajas son análogas a adalimumab,aunque con menos datos de momento. Natalizumab podríaplantearse en fracasos de los otros biológicos enpacientes sin alternativas quirúrgicas, con el riesgo deseguridad que ya hemos comentado.Concretando, las recomendaciones en los diferentesescenarios clínicos prácticos, podrían ser (Figura 1):• Enfermedad luminal: tanto infliximab como adalimumabserían igualmente razonables. La preferenciadel paciente, correctamente informado de ventajasy desventajas de cada uno de ellos, es esencialen la elección. Certolizumab también sería adecuado,pero no está disponible en la práctica como primeraopción.• Enfermedad fistulosa: la primera opción de momento,con los datos de que disponemos, es infliximab.Adalimumab probablemente será también eficazy es una alternativa en algún paciente.• Pérdida de respuesta de infliximab o adalimumab(tanto en enfermedad luminal como fistulizante): enprimer lugar siempre deberíamos agotar las opcionesde ese agente para recuperarla (incremento dedosis o acortar intervalo). Si con ello no recuperamosla eficacia, antes de valorar el cambio a otro biológico,debemos asegurarnos de que no hay otra causade refractariedad (especialmente estenosis fibrosao absceso). Si el segundo biológico es eficaz perotambién la pierde con el tiempo, probablemente certolizumabes la mejor alternativa.• Intolerancia a infliximab o adalimumab: cambio alotro agente y si sucede finalmente con los dos, cambioa certolizumab.160 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

RevisionesEnfermedad de CrohnIndicado tratamiento biológicoEnfermedad fistulosaEnfermedad luminal1ª opción: infliximabAlternativa: adalimumabEquivalente infliximab/adalimumabRespuestaPierde respuestaIntoleranciaIncrementar dosis o acortar intervalo de agente utilizadoCambio de anti-TNF (adalimumab por infliximab, y finalmente por certolizumab)Recupera y mantiene eficaciaNo recupera o pierde nuevamente eficaciaConsiderar otra causa de refractariedadSí la hayNo la hayTratamiento específicoConsiderar cirugíaCambio de TNF (adalimumab por infliximab, y finalmente por certolizumab)Figura 1. Recomendaciones de uso de agentes biológicos en los diferentes escenarios clínicos prácticos, teniendo en cuenta la autorización actualde la prescripción de los 3 anti-TNFα.BIBLIOGRAFÍA1. Munkholm P, Langholz E, Davidsen M, Binder V. Frequency of glucocorticoidresistance and dependency in Crohn’s disease. Gut 1994; 35:360–2.2. Candy S, Wright J, Gerber M, et al. A controlled double blind study ofazathioprine in the management of Crohn’s disease. Gut 1995; 37: 674–8.3. Travis SPL, Stange EF, Lemann M, et al. for the European Crohn’s and ColitisOrganisation (ECCO), European evidence based consensus on thediagnosis and management of Crohn’s disease: current management. Gut2006; 55 (Suppl. 1): i16–35.4. Sands BE, Arsenault JE, Rosen MJ, Alsahli M, Bailen L, Banks P et al. Riskof early surgery for Crohn’s disease: implications for early treatment strategies.Am J Gastroenterol 2003; 98: 2712–8.5. Wolters FL, Russel MG, Stockbrugger RW. Systematic review: has diseaseoutcome in Crohn’s disease changed during the last four decades? AlimentPharmacol Ther 2004; 20: 483–96.6. American Gastroenterological Association Consensus Development Conferenceon the Use of Biologics in the Treatment of Inflammatory BowelDisease, June 21–23, 2006. Gastroenterology 2007; 133: 312–39.7. Domènech E, Esteve M, Gomollón F, Hinojosa J, Panés J, Obrador A, GassullMA; Grupo Español de Trabajo en Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa.GETECCU-2005 recommendations for the use of infliximab (Remicade) ininflammatory bowel disease. Gastroenterol Hepatol. 2005; 28: 126-34.8. Baert FJ, D´Haens GR, Peeters M, Hiele MI, Schaible TF, Shealy D y cols.Tmor necrosis factor alpha antoibody (infliximab) therapy profoundlydown-regulates the inflammation in Crohn´s ileocolitis. Gastroenterology1999; 116: 22-8.9. Fossati G, Nesbitt AM. IN vitro complement-dependent cytotoxicity andantibody-dependent cellular cytotoxicity by the anti TNF agents adalimumab,etanercept, infliximab and certolizumab pegol (CDP 870). Am J Gastroenterol2005; 100 (Supl 9): S 299 (abstract 807).10. Nesbitt A, Fossati G, Bergin M, Stephens P, Stephens S, Foulkes R, BrownD, Robinson M, Bourne T. Mechanism of action of certolizumab pegol(CDP870): in vitro comparison with other anti-tumor necrosis factor alphaagents. Inflamm Bowel Dis. 2007; 13: 1323-32.11. Targan SR, Hanauer SB, van Deventer SJ, Mayer L, Present DH, BraakmanT, et al. A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumornecrosis factor alpha for Crohn's disease. Crohn's Disease cA2 StudyGroup. N Engl J Med 1997; 337:1029-35.12. Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, Mayer LF, Schreiber S, ColombelJF, et al. Maintenance infliximab for Crohn's disease: the ACCENT Irandomised trial. Lancet 2002; 359:1541-9.13. Rutgeers P, D´Haens G, Targan S y cols. Efficacy and safety of retreatmentwith anti-tumor necrosis antibody (infliximab) to maintain remission inCrohn´s disease. Gastroenterology 1999; 117: 761-9.14. Present DH, Rutgeers P, Targan S y cols. Infliximab for the treatment of fistulasin patients with Crohn´s disease. N Engl J Med 1999; 340: 1398-405.15. Sands BE, Anderson FH, Bernstein CN, Chey WY, Feagan BG, Fedorak RN,Kamm MA, Korzenik JR, Lashner BA, Onken JE, Rachmilewitz D, Rutge-161 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

erts P, Wild G, Wolf DC, Marsters PA, Travers SB, Blank MA, van DeventerSJ. Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn’s disease. NEngl J Med 2004; 350: 876–85.16. Sands BE, Blank MA, Patel K, van Deventer SJ; ACCENT II Study. Long-termtreatment of rectovaginal fistulas in Crohn's disease: response to infliximabin the ACCENT II Study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004 Oct; 2(10): 912-20.17. Parsi MA, Lashner BA, Achkar JP, Connor JT, Brzezinski A. Type of fistuladetermines response to infliximab in patients with fistulous Crohn's disease.Am J Gastroenterol 2004; 99: 445-9.18. Hanauer SB, Sandborn WJ, Rutgeerts P, Fedorak RN, Lukas M, MacIntoshD, et al. Human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody (adalimumab)in Crohn's disease: the CLASSIC-I trial. Gastroenterology 2006;130: 323-33.19. Colombel J, Sandborn WJ, Rutgeerts P, Enns R, Hanauer SB, Remo P, etal. Adalimumab induces and maintains clinical response and remission inpatients with active Crohn's disease: results of the CHARM trial. Gastroenterology2007; 132: 52-65.20. Sandborn WJ, Hanauer SB, Rutgeers PJ y cols. Adalimumab for manteinancetreatment of Crohn’s disease: results of the CLASSIC II trial. Gut2007 doi:10.1136/gut.2006.106781.21. Schreiber S, Rutgeerts P, Fedorak R y cols. A randomized, placebo controlledtrial of Certolizumab pegol (CDP870) for treatment of Crohn´s disease.Gastroenterology 19995; 129: 807-18.22. Sandborn WJ, Feagan BG, Stoinov S y cols. Certolizumab pegol for thetreatment of Crohn's disease. N Engl J Med 2007; 357: 228-38.23. Schreiber S, Khaliq-Kareemi M, Lawrance I, Hanauer S, McColm J, BloomfieldR, Sandborn W. Maintenance therapy with Certolizumab pegolfor Crohn’s disease. N Engl J Med 2007; 357: 239-50.24. Sandborn WJ, Rutgeerts P, Enns RA, Hanauer SB, Colombel JF, PanaccioneR, Kent JD, Pollack PF. Adalimumab induction therapy for Crohn’s diseasepatients previously treated with infliximab therapy: a randomizedtrial. Ann Intern Med 2007; 146: 829-38.25. Hinojosa J, Gomollón F, García S y cols. Efficacy and safety of short-termadalimumab treatment in patients whit active Crohn´s disease who lostresponse or showed intolerance to infliximab: a prospective open-label,multicentre trial. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: 409-18.26. Sandbron WJ, Hanuer S, Loftus EV Jr y cols. An opel-label study of thehuman anti TNF monoclonal antibody adalimumab in subjects with priorloss of response or intolerance to infliximab in Crohn´s disease. Am J Gastreoenterol2004; 99: 1984-99.27. Papadakis KA, Shaye OA, Vasiliauskas EA y cols. Safety and efficacy ofadalimumab (D2E7) in Crohn´s disease patients with attenuated responseto infliximab. Am J Gastroenterol 2005; 100: 75-9.28. Anwar M, O´Sullivan M, Ryan B y cols. An open label study of adalimumabin Crohn´s disease patients with a loss of response to infliximab. Gastroenteroloy2006; 130 (Supll 4): A62.29. S. Vermiere, MT Abreu, GD H´aens. Assesment of certolizumab pegol inthe treatment of Crohn´s disease in patients for whom infliximab treatmentwas not successful: open label preliminary results from the WEL-COME study. Oral presentation ECCO Congress, Lyon, febrero 2008.30. Colombel JF, Loftus EV, Jr., Tremaine WJ, Egan LJ, Harmsen WS, SchleckCD, et al. The safety profile of infliximab in patients with Crohn's disease:the Mayo clinic experience in 500 patients. Gastroenterology 2004;126:19-31.31. Lichtenstein GR, Feagan BG, Cohen RD, Salzberg BA, Diamond RH, ChenDM, Pritchard ML, Sandborn WJ. Serious infections and mortality in associationwith therapies for Crohn’s disease: TREAT registry. Clin GastroenterolHepatol 2006; 4: 621–30.32. Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, Buchan I, Matteson EL,Montori V.Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of seriousinfections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rareharmful effects in randomized controlled trials. JAMA 2006; 295:2275–85.33. Rosh JR, Gross T, Mamula P, Griffiths A, Hyams J. Hepatosplenic T-celllymphoma in adolescents and young adults with Crohn's disease: a cautionarytale?. Inflamm Bowel Dis 2007; 13: 1024-30.34. Miller DH, Khan OA, Sheremata Wa, Blumhardt LD, Rice GP, Libonati MA,et al. A controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. NEng J Med 2003; 348: 15-23.35. Ghosh S, Goldin E, Gordon FH, Malchow HA, Rask-Madsen J, RutgeertsP, et al. Natalizumab for active Crohn´s disease. N Eng J Med 2003; 348:24-32.36. Sandborn WJ, Colombel JF, Enns R, et al. Natalizumab induction and maintenancetherapy for Crohn´s disease. N Eng J Med 2005; 353 (18): 1912-25.37. Langer-Gould A, Atlas SW, Green AJ, Bollen AW, Pelletier D. Progressivemultifocal leukoencephalopathy in a patient treated with natalizumab.NEngl J Med. 2005 Jul 28; 353(4): 375-8138. Yousry TA, Major EO, Ryschkewitsch C, Fahle G, Fischer S, Hou J, et al.Evaluation of patients treated with natalizumab for progressive multifocalleukoencephalopathy. N Eng J Med 2006; 354: 924-33.39. Julián Panés, Fernando Gomollón, Carlos Taxonera, Joaquin Hinojosa, JuanClofent and Pilar Nos. Crohn’s Disease; a Review of Current Treatmentwith a Focus on Biologics. Drugs 2007; 67 (17): 2511-37.40. American Gastroenterological Association institute technical review oncorticosteroids, inmunomodulators and infliximab in inflammatory boweldisease. Gastroenterology 2006; 130: 940-87.41. D´Haens G, Baert F, van Assche G: Early combined immunosuppression orconventional management in patients with newly diagnosed Crohn´s disease:an open randomised trial. Lancet 2008; 371: 660-6742. Johnson FR, Ozdemir S, Mansfield C, Hass S, Miller DW, Siegel CA, SandsBE. Crohn's disease patients' risk-benefit preferences: serious adverse eventrisks versus treatment efficacy. Gastroenterology. 2007; 133: 769-79.43. S. Vermeire, G. Van Assche, P. Rutgeerts. Review article: altering the naturalhistory of evidence for and against current therapies. Aliment PharmacolTher 2007; 25: 3-12.162 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

RevisionesEnfermedad inflamatoria intestinal y embarazoY. Zabana 1,3 , M. Navarro 2 , M. Mañosa 1,31Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona. Barcelona. España.2Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Dos de Maig. Barcelona. España.3Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd).ResumenLa enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es una enfermedad crónica que se inicia mayoritariamente en la adolescencia o enel inicio de edad adulta. Son muchas las mujeres (y hombres) que expresan su preocupación a la hora de considerar el efectoque la enfermedad y su tratamiento puedan tener sobre la concepción, el embarazo y la descendencia, así como también dela influencia que el embarazo y el parto puedan tener en la evolución de su propia enfermedad. Este artículo revisa la evidenciaexistente en relación al efecto recíproco del embarazo y la EII, así como la seguridad del tratamiento de la propia EII en estecontexto.SummaryInflammatory bowel disease (IBD) is a chronic disorder which clinical onset occurs usually in young adults. Women (and men)express their concern regarding the effect that their disease or even its medication may have on their fertility, pregnancy andoffspring. They are also concerned by the influence that their pregnancy and delivery may have over the disease evolution. Thisarticle reviews the available evidence of the relationship between IBD and pregnancy, as well as treatment options during thisstate of life.Palabras clave: enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, fertilidad, embarazo, lactancia, tratamiento.Keywords: inflammatory bowel disease, Crohn’s disease, ulcerative colitis, fertility, pregnancy, breastfeeding, treatment.IntroducciónLa enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es una enfermedadcrónica que habitualmente se inicia en edadfértil. El 25% de los casos de EII se diagnostican en edadpediátrica (1) , siendo la edad más frecuente en el momentodel diagnóstico entre los 20 y 40 años (2) . De estospacientes en edad fértil, un 25% concibe por primeravez después del diagnóstico de EII (3) . Es por esto que unapreocupación recurrente en este grupo de pacientes esla influencia que la EII pueda tener en su fertilidad y ensu descendencia. Los cambios que su propia enfermedadpueda presentar a consecuencia del embarazo y elparto, e incluso los cambios de medicación que el embarazoy la lactancia puedan acarrear, son también unmotivo frecuente de temores y consultas.Genética y herenciaLamentablemente, la historia familiar es el factor de riesgomás importante para desarrollar EII. Si uno de los progenitoresse encuentra afectado, el riesgo de su descendenciade presentar EII es de 2 a 13 veces mayor que elde la población general (4) , y si ambos progenitores estánafectados, el riesgo aumenta hasta el 36% (5) . Ante estehecho se podría plantear la posibilidad de realizar consejogenético en pacientes con EII. Sin embargo, la EII esuna enfermedad poligénica que requiere, además de lacarga genética, la influencia de otros factores ambientales,muchos aún por dilucidar. Esto explica la prácticaimposibilidad de establecer un consejo genético, a excepciónde la información del riesgo potencial que existe.Sin embargo, se han depositado grandes expectativasen la utilidad que el estudio genético podría tenersobre la predicción evolutiva (y por tanto, con connotacionesterapéuticas) en pacientes ya diagnosticados.FertilidadFemeninaLa literatura disponible sugiere que las mujeres con EIIen fase inactiva tienen la misma posibilidad de llevar unembarazo a término en condiciones óptimas y de tenerun parto sin mayor incidencia de complicaciones que lapoblación general (6) . Sin embargo, el número de embarazosen pacientes con EII es menor (7) , probablementepor decisión voluntaria y debido a múltiples razones quevan desde un nivel educacional mayor, al miedo a transmitirla enfermedad, a la dificultad de relacionarse o alos problemas de imagen corporal, hasta el consejo médicoinapropiado que considera el embarazo como unevento “peligroso” en el curso de la EII (8,9) .Las mujeres con diagnóstico de EII antes de su primerembarazo tienen menor número de embarazos si se comparancon mujeres sanas o con pacientes con diagnós-163 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

tico de EII posterior a su primer embarazo (10) . Mujerescon colitis ulcerosa (CU) tienen la misma fertilidad quesus controles sanos, excepto en aquellos casos en los quese ha realizado una colectomía (11) , y especialmente despuésde la realización de un reservorio íleo-anal, queimplica un riesgo hasta 3 veces superior de infertilidadfemenina secundaria (12) . Se ha sugerido que la anastomosisíleo-rectal, que es una técnica quirúrgica alternativaal reservorio íleo-anal, preserva la fertilidad femeninay que incluso debería considerarse como opción terapéuticaen pacientes que desean tener descendenciaen un futuro (13) . Sin embargo, no existen estudios comparativosentre ambas técnicas quirúrgicas que evalúenparámetros como la fertilidad, la funcionalidad de latécnica o la calidad de vida.En relación a la anticoncepción, se ha descrito que laspacientes con EII podrían utilizar con menor frecuenciamétodos anticonceptivos en comparación con mujerescontroles, que los utilizan en mayor medida después deldiagnóstico de EII, y que los más utilizados son los anticonceptivosorales y los métodos de barrera, al igual queen la población general (9) .MasculinaLa sulfasalazina puede causar anormalidades en el semeny con ello hasta un 60% de infertilidad, que puederevertir 2 meses después de abandonar el tratamiento(14) . Este efecto no se presenta con la mesalazina(15) , por lo que es conveniente que aquellos pacientescon deseo de procrear cambien la sulfasalazina por mesalazina.Por otra parte, se ha comunicado oligospermiahasta en un 46% de varones que no estaban en tratamientocon sulfasalazina, lo que sugiere que tambiénla actividad de la enfermedad, el estado nutricional yprobablemente otros fármacos podrían influir en la espermiogénesisde estos pacientes (16,17) .Las tiopurinas no se han relacionado con infertilidadmasculina (18) . El metotrexate puede causar oligospermiareversible (19) y aunque no se ha asociado a un mayor riesgode anomalías congénitas, se recomienda que los hombrescon intención de procrear abandonen el fármaco4 meses antes de la concepción (20) . El infliximab puededisminuir la motilidad de los espermatozoides y el númerode formas ovales normales, lo que teóricamentepodría disminuir la fertilidad de los hombres bajo estetratamiento (21) , siendo inexistentes los datos con otrosagentes biológicos sobre la fertilidad masculina.Los varones portadores de reservorio íleo-anal presentan,en general, una función sexual conservada (22) , aunquese han descrito algunos casos de eyaculación retrógraday disfunción eréctil (23, 24) . En relación a la proctectomíatambién se han descrito casos de impotencia, tantotemporal como definitiva (25) .Efecto de la EII en el curso del embarazoEn un reciente estudio europeo de cohortes se ha objetivadoun aumento significativo en el riesgo de abortosespontáneos en pacientes con enfermedad de Crohn(EC) tras su diagnóstico (26) . También se ha observado queel riesgo de parto prematuro (antes de la semana 37) yde bajo peso al nacer (menor de 2500 g) es mayor enmadres afectas de EII (27-32) , siendo probablemente mayoren las mujeres con EC en comparación con las mujerescon CU (9) .Se ha hipotetizado acerca de los factores que podríanfavorecer el parto pretérmino en las pacientes con EII (32) .Entre éstos está el hecho de que la inflamación intestinal(que puede estar presente incluso antes de ser sintomática)podría aumentar la permeabilidad e interferiren factores nutricionales e inmunológicos y éstos, asu vez, influenciar el inicio de la labor de parto (34) . Otrahipótesis defiende que el aumento en los niveles de prostaglandinasque presentan los pacientes con EII podríaprecipitar el trabajo del parto de forma prematura (35) . Ypor último, si se considera que las pacientes con EII tienenun déficit neurológico en el control del músculo lisoa nivel intestinal, como sugiere Mantyh, este controltambién podría ser deficitario a nivel uterino (36) .Por otra parte, se ha comunicado un mayor riesgo deóbito fetal y mortalidad perinatal en mujeres embarazadascon CU, sobre todo en aquellas con enfermedadmás agresiva (31) ; sin embargo, no se ha apreciado un mayorriesgo de malformaciones congénitas ni de complicacionespropias de la gestación como hipertensión oproteinuria (37) .La prevalencia de tabaquismo es mayor en los pacientescon EC comparados con la población general (38) . Fumares un factor de riesgo independiente para el partode un bebé con bajo peso al nacer o de un parto pretérminoen mujeres con EC (39) . Este subgrupo de pacientesdebe ser alentado activamente para abandonar elhábito tabáquico durante la gestación.Valoración de la EII durante la gestación:pruebas diagnósticasLa valoración de la EII durante la gestación debe considerarsobre todo los criterios clínicos, ya que durante elembarazo los niveles de hemoglobina y albúmina disminuyencomo consecuencia de la hemodilución, mientrasque la velocidad de eritrosedimentación aumenta(40) . De todas formas, la proteína C reactiva puede sermonitorizada como un reactante de fase aguda fiable (41) .Se recomienda utilizar la radiografía simple de abdomensólo en casos excepcionales, como ante la sospechade megacolon tóxico u obstrucción intestinal. Éstapuede realizarse con un mínimo riesgo para el feto formado(42) , debiendo evitarse durante el primer trimestre.Tanto la resonancia magnética como la ecografía abdominalse consideran pruebas seguras y, por tanto, deelección en caso de tener que realizar una evaluaciónpor técnicas de imagen.La colonoscopia, y sobre todo la sigmoidoscopia, es unatécnica bien tolerada, tanto por la madre como por elfeto (43) . Sin embargo, debe individualizarse su utilizacióndado el riesgo teórico de parto prematuro. Si la colonoscopiacompleta es necesaria, se recomienda moni-164 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Revisionestorización fetal en pacientes de alto riesgo obstétrico,tercer trimestre de gestación o si se requiere sedaciónprofunda (43,44) . En relación con la preparación se recomiendasólo utilizar enemas de agua (45) dada la poca experienciaque existe con las soluciones de polietilenglicolo los efectos adversos descritos con preparacionesde fosfato sódico (44) .Efecto del embarazo en la evolución de la EIIEl curso de la EII durante el embarazo depende, en granmedida, del grado de actividad en el momento de la concepción,siendo mayor la probabilidad de mantenerseen remisión durante la gestación si la paciente se hallabaen remisión en el momento de la concepción (46,47) .Colitis ulcerosaAproximadamente un tercio de las pacientes presentanun brote de actividad, que es la misma probabilidad debrote que tienen otras mujeres con CU no embarazadasen un periodo de 9 meses (46) . Por otra parte, se ha descritoque hasta un 7% de mujeres presentan su primerbrote de CU durante la gestación o el puerperio (47) ; esteaspecto, sin embargo, debería matizarse ya que es ciertoque muchas mujeres dejan de fumar durante el embarazo,lo que facilitaría el debut de la enfermedad.Las complicaciones relativas a la propia CU no varían durantela gestación, llegándose a requerir colectomía pormegacolon tóxico en la misma proporción que en pacientesno embarazadas. Se ha sugerido que la cirugíapodría asociarse con un mayor riesgo de parto prematuroo aborto espontáneo (48) .El embarazo en pacientes con un reservorio íleo-anal esbien tolerado, aproximadamente un 30% de pacientespodría presentar alteraciones en la función del reservoriosecundarias al embarazo, presentándose más frecuentementedurante el último trimestre (49) . Estas alteracionesson, sobre todo, un aumento en el número delas deposiciones y una disminución en la continencia,que vuelven al estado basal aproximadamente 3 mesesdespués del parto (49) .Enfermedad de CrohnSi existe recidiva, ésta suele presentarse más frecuentementeen el primer trimestre y en el periodo puerperal(50) . Los brotes relacionados con el embarazo son frecuentementecausados por el abandono del tratamientode mantenimiento (51) o el retomar en el puerperio hábitosinadecuados como, por ejemplo, fumar (52) . Por tanto,una información y praxis adecuadas en este tipo depacientes es de trascendental importancia; como se comentamás adelante, los principales fármacos utilizadospara el tratamiento de mantenimiento (mesalazina ytiopurinas) pueden (y deben) seguirse durante la gestación.Asimismo, la remisión conseguida de un broteen el primer trimestre suele mantenerse durante el restodel embarazo.Las complicaciones en la EC también suelen ser similaresa las de las pacientes no gestantes, aunque la sepsisintraperitoneal durante el embarazo es extraordinariamenterara (53) .Por último, se ha demostrado que pacientes con EII (tantoCU como EC) que han dado a luz experimentan unareducción del riesgo de recidiva en los tres años postparto(26) .PartoSe recomienda evitar la episiotomía (y por ende y si esposible el parto vaginal) en pacientes con enfermedadperianal activa, prefiriéndose la cesárea dado el riesgode empeorar la afectación perianal con probabilidad dedesarrollo de nuevos trayectos fistulosos. Asimismo, seaconseja la cesárea en las portadoras de anastomosisíleo-anal (54) .Si la paciente tiene enfermedad quiescente, es portadorade una ileostomía, colostomía, o se trata de unamujer con CU, la vía de parto debe ser decidida en basea criterios puramente obstétricos (55) . A pesar de estas recomendaciones,se ha descrito un mayor número de cesáreasen pacientes con CU no operadas previamentesin que se describa la causa de este aumento (26) . En unestudio transversal realizado mediante encuesta en unaserie de 357 mujeres con EII en nuestro medio, se constatóque la vía del parto cambiaba significativamenteen los embarazos acontecidos antes o después del diagnósticode la EII, siendo la cesárea mucho más frecuenteen pacientes con enfermedad ya conocida (33) .En aquellas mujeres portadoras de reservorio, a pesardel riesgo hipotético de incontinencia fecal a largo plazoque podría causar, desde el punto de vista teórico,existen datos que indican que estas pacientes mantienensu continencia y calidad de vida a corto y medio plazodespués de un parto vaginal no complicado (56) .Tratamiento médicoDado que es probable que los brotes de EII durante elembarazo estén estrechamente relacionados con un mayorriesgo de parto prematuro y bajo peso al nacer (57) , esfundamental intentar mantener a la madre en remisión.Para ello se debe discutir previamente el momento óptimopara la concepción, ya que se sabe que mujeres queconciben con actividad tienen mayor probabilidad demantener esta actividad en el curso de la gestación (57) .A pesar de que la mayoría de las mujeres que buscan lagestación son un tanto reacias a medicarse durante elembarazo, existen opciones que pueden ser discutidascon el equipo médico y que son seguras, tanto para ellacomo para el feto. La FDA ha clasificado los diversos fármacossegún su seguridad o potencial peligro duranteel embarazo (Tabla I). En la Tabla II se resume la seguridadde los fármacos que se emplean habitualmente enla EEII durante la gestación.SulfasalazinaEn relación con la sulfasalazina, que interfiere en el metabolismode los folatos, debe tenerse precaución enutilizar de forma concomitante ácido fólico (2 mg/día)165 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Tabla I. Clasificación de la Food and Drug Administration de Estados Unidos para el uso de medicamentos durante el embarazo.CategoríaABCDXDefiniciónLos estudios controlados realizados en animales y en mujeres han demostrado que no hay riesgo durante el primer trimestre, yla posibilidad de daño fetal es remota.Los estudios realizados en animales no han demostrado riesgo fetal, pero no hay estudios controlados en mujeresembarazadas, o los estudios en animales han demostrado un efecto adverso que no ha sido confirmado en estudioscontrolados en mujeres durante el primer trimestre.No se han realizado estudios controlados en humanos, y los estudios en animales han demostrado efectos adversos, o no sedispone de estudios en humanos y animales; administrar si el beneficio potencial supera al riesgo.Se dispone de evidencia positiva de riesgo fetal, pero los beneficios pueden superar el riesgo si está en peligro la vida o laenfermedad es grave.Los estudios realizados en animales o humanos han demostrado anomalías fetales; el fármaco está contraindicado.Tabla II. Seguridad durante el embarazo de los fármacos habitualmente empleados en el tratamiento de la enfermedadinflamatoria intestinal.Fármaco Categoría Recomendaciones durante el embarazoFDAAdalimumab B Los limitados datos obtenidos en humanos sugieren un bajo riesgoAmoxi-clav B Bajo riesgoAzatioprina/Mercaptopurina D Los datos en pacientes con EII o trasplantados sugieren bajo riesgoBalsalazida B Bajo riesgoBudesonida C Los datos con budesonida inhalada indican bajo riesgo. No se dispone de datos en humanos conbudesonida oralCiprofloxacino C Evitar, por la potencial toxicidad sobre los cartílagosColestiramina B SeguraCorticoides C Bajo riesgo. Posible pequeño riesgo de paladar hendido, insuficiencia adrenal y rotura prematurade membranasCiclosporina C Bajo riesgoInfliximab B Los limitados datos en humanos sugieren bajo riesgoMesalamina B Bajo riesgoMetotrexate X Contraindicado por ser teratógenoMetronidazol B Dada su limitada eficacia en la enfermedad inflamatoria intestinal, se debería evitar durante elprimer trimestreOlsalazina C Bajo riesgoRifaximina C Potencialmente teratógeno en animales. No datos en humanosSulfasalazina B Bajo riesgo. Administrar conjuntamente con ácido fólico(modificada de Mahadevan U, Gut 2006)FDA: Food and Drug AdministrationEII: enfemedad inflamatoria intestinaldurante toda la gestación para prevenir los defectos deltubo neural (54,59) . De todas formas, la sulfasalazina hademostrado ser un fármaco seguro en amplias series poblacionales(59,60) y a diferencia de otras sulfonamidas, nofavorece la elevación de la bilirrubina y por tanto evitael kernícterus en el recién nacido (61) .MesalazinaEn relación a la mesalazina, un fármaco considerado seguro,se recomienda evitar dosis altas de mantenimiento(4 g/día) y si no es posible, intentar monitorizar losriñones del feto durante la gestación, ya que se ha descritoun mayor riesgo de nefritis intersticial fetal en estecontexto (62,63) .EsteroidesEl uso de esteroides durante el embarazo se ha relacionadocon un mayor riesgo de paladar hendido (64) y bajopeso al nacer (65) . Sin embargo, en estudios recientes nose ha objetivado riesgo de estas complicaciones por lo166 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Revisionesque podrían ser considerados fármacos relativamenteseguros para el neonato (66) . En relación a la madre, sí quehan demostrado ocasionar efectos indeseables que hayque tener en mente: hipertensión arterial, edemas, intoleranciaa la glucosa e incluso preeclampsia (44) .La budesonida sólo ha sido estudiada en su forma inhaladay es un fármaco seguro en el embarazo (67) . Sin embargo,en estudios animales se ha objetivado un mayornúmero de abortos espontáneos, retraso del crecimientointrauterino y malformaciones congénitas (68) . Dadoque no existen estudios similares en humanos, su uso escontrovertido.TiopurinasA pesar de que las tiopurinas son claramente teratogénicasen animales (69) , los resultados en humanos son controvertidos.La mayoría de estudios se han realizado enel ámbito de los transplantes o de pacientes oncológicas,en quienes se utilizan dosis mayores y donde se handemostrado casos de mielotoxicidad, inmunosupresióny hasta anormalidades cromosómicas (70, 71) .Es por esto que las tiopurinas son consideradas fármacosD según la FDA. En un amplio estudio restrospectivoen pacientes con EII, la utilización de tiopurinasen el periodo pre-concepcional no se relacionó conmayor riesgo de abortos espontáneos, óbitos fetales,prematuridad ni infecciones (72) . En un reciente estudioretrospectivo de cohortes llevado a cabo en la poblacióndanesa con EC, se ha constatado que los fetos demujeres, bajo tratamiento con tiopurinas, corren másriesgo de bajo peso y anormalidades congénitas (73) . Sinembargo, el mismo grupo ha publicado recientementeque si se comparan estos efectos adversos en relacióna la gravedad de la enfermedad de base y no solamentepor el hecho de tratarse o no con tiopurinas,queda demostrado que el mayor riesgo de bajo pesoy quizás de las anomalías congénitas lo tengan las pacientescon enfermedades concomitantes más agresivas(74) . Por este motivo se considera que si una pacienteestá estable y en remisión gracias a las tiopurinas,es seguro (y hasta necesario) mantener el mismo tratamientodurante la gestación (18,72,75) . De hecho, el recientedocumento de consenso de la organización europeapara la enfermedad inflamatoria intestinal(ECCO) se manifestó claramente a favor del mantenimientode las tiopurinas durante la gestación (54) .Ciclosporina y tacrolimusLa ciclosporina no es teratogénica, y de hecho se ha sugeridoincluso más segura que la colectomía durante lagestación (76) . Sin embargo, se debe prestar atención ala hipertensión arterial que este fármaco puede ocasionarcomo efecto secundario, por lo que ha de usarsecon extrema cautela en pacientes gestantes, sobretodo en aquéllas que cursan su tercer trimestre (77) . Laexperiencia con el tacrolimus se centra en mujeres trasplantadas,y en este contexto, parece ser una opciónsegura (78) .MetotrexateEl metotrexate, un antagonista del ácido fólico, es mutagénicoy teratogénico conocido. Se debe retirar unmínimo de 3-6 meses antes de la concepción (58,75) .AntibióticosAntibióticos, en especial el metronidazol y el ciprofloxacinose consideran seguros en tratamientos cortos duranteel embarazo (79,80) . Amoxicilina-clavulánico es unaalternativa para la reservoritis, que ha demostrado sersegura durante la gestación (81) .De la rifaximina, un nuevo antibiótico de uso en la EII,existe escasa información en gestaciones, pero existendatos disponibles de estudios en animales donde se havisto que no influye en la fertilidad de ratas (82) , pero quees potencialmente teratógeno en ratas y conejas tratadas(83) , por tanto debe ser utilizado con cautela en mujeresembarazadas. Tetraciclinas y sulfonamidas estáncontraindicadas en la gestación (54) .Micofenolato de mofetiloEl micofenolato de mofetilo, fármaco menos utilizado,parece ser seguro, sin embargo la mayoría de los estudiosque informan sobre su seguridad han sido realizadosen mujeres trasplantadas y no en EII (58) .Agentes biológicosEn relación al tratamiento biológico, los datos con lasterapias anti-TNF (como infliximab o adalimumab) en elembarazo son escasos; sin embargo, cada vez se disponede mayor evidencia acerca de su seguridad en el embarazo(20,44,58,84) .Los anticuerpos de gran tamaño (donde entrarían losanti-TNF) no pasan la barrera placentaria, por lo que,de forma teórica, el feto se encuentra protegido durantelos dos primeros trimestres (85) . Es por esto que deforma práctica, se recomienda retirar el tratamiento alo largo del segundo trimestre y reanudarlo posterior alparto (85) con el fin de asegurar la ausencia de anticuerposen la sangre del recién nacido y, de esta forma, evitarel efecto inmunosupresor frente a las vacunas queva a recibir.ProbióticosLos probióticos, cuya utilidad se centra básicamente enel mantenimiento de la remisión de la colitis ulcerosa yen el tratamiento de la reservoritis, a pesar de no haberdemostrado efectos deletéreos en fetos de madres bajoesta terapia (86) , deben ser considerados con cuidado durantela gestación dado que no entran en el sistema decalificación de seguridad farmacológica de la FDA.Soporte nutricionalA pesar de no existir series amplias que hayan utilizadonutrición enteral como tratamiento activo de los brotesde EII, parece ser una opción segura para el neonato yla madre (87) . Así mismo, la nutrición parenteral tambiénes considerada segura (58) .167 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

ColestiraminaLa colestiramina puede utilizarse libremente en el embarazo,sobre todo en pacientes con diarrea secundariaa ileítis terminal o resección ileal (54) .LactanciaLas ventajas de la lactancia materna son ampliamenteconocidas, siendo una de ellas el menor riesgo que ellactante tiene de desarrollar EII posteriormente (88) . Detodas formas, la lactancia es una preocupación primordialen las pacientes que temen por la seguridad de suslactantes.En un estudio llevado a cabo durante el postparto seencontró que solamente el 44% de madres con EII optabanpor la lactancia materna y que esta decisión estabainfluenciada por factores que iban desde la recomendaciónmédica y el miedo a interacciones farmacológicas,hasta la decisión personal (52) . En nuestro medio,un estudio reciente corroboró que la lactancia maternaera significativamente menos frecuente en los hijos nacidosdespués del diagnóstico de EII en comparación conlos nacidos antes del diagnóstico (33) . Sin embargo, existentratamientos que pueden ser utilizados con seguridad,como son la sulfasalazina, la mesalazina y los esteroidestópicos y orales. Del resto de fármacos o se disponede poca información o están contraindicados porsu riesgo potencial, como son metotrexate, ciclosporina,micofenolato de mofetilo, tacrolimus, ciprofloxacinoo metronidazol. Existe un grupo de fármacos cuyautilización debe ser individualizada según los requerimientosmaternos por su potencial toxicidad, a pesar deque la información sobre sus efectos en los lactantes esmínima; entre ellos se encuentran azatioprina, 6-mercaptopurinay los anti-TNF (89) .ConclusionesLa posibilidad de una gestación saludable es una preocupaciónprimordial en el curso evolutivo de los pacientesjóvenes con EII. Por tanto, es importante transmitir a lospacientes que tanto la fertilidad como la morbimortalidadmaterno-fetal de las gestaciones no suelen estar aumentadasrespecto a la población general, y que sólo lasconcepciones durante periodos de actividad de la EII, elantecedente de cirugía pélvica (proctectomía, reservorioíleo-anal) y determinados fármacos, pueden cambiarlo.El embarazo es un momento idóneo para reforzar elabandono del tabaquismo.Por último, debería fomentarse la lactancia materna enpacientes con EII puesto que podría reducir la incidenciade EII en los hijos; para ello es crucial disponer deuna mayor información acerca del paso de ciertos fármacoscomo las tiopurinas o los agentes biológicos a laleche materna y su potencial efecto al ser ingeridos porlos recién nacidos.BIBLIOGRAFÍA1. Beattie RM, Croft NM, Fell JM, et al. Inflammatory bowel disease. Arch.Dis. Child. 2006;91;426-32.2. Shivananda S, Lennard-Jones J, Logan R, et al. Incidence of InflammatoryBowel Disease across Europe: is there a difference between North andSouth? Result of the European Collaborative Study on inflammatory boweldisease. Gut 1996;39:690-7.3. Fonager K, Sorensen HT, Olsen J, et al. Pregnancy outcome for womenwith Crohn’s disease : A follow-up study based on linkage between nationalregistries. Am J Gastroenterol 1998;93:2426-230.4. Orholm M, Munkholm P, Langholz E, et al. Familial occurrence of inflammatorybowel disease. N Engl J Med 1991;324:84-8.5. Bennett RA, Rubin PH, Present DH. Frequency of inflammatory bowel diseasein offspring of couples both presenting with inflammatory boweldisease. Gastroenterology 1991;100:517-24.6. Lamah M, Scott HJ. Inflammatory bowel disease and pregnancy. Int J ColorectalDis 2002;17:216-22.7. Moody GA, Probert C, Jayanthi V, et al. The effects of chronic ill healthand treatment with sulphasalazine on fertility amongst men and womenwith inflammatory bowel disease in Leicester. Int J Colorectal Dis1997;12:220-4.8. Moody G, Probert C, Srivasta, et al. Sexual dysfunction amongst patientswith inflammatory bowel disease. Digestion 1993;52:256-60.9. Marri S, Ahn C, Buchman A. Voluntary Childlessness is increased in womenwith inflammatory bowel disease. Inflamm Bowl Disease 2007;13:591-9.10. Mayberry JF, Weterman IT. European survey of fertility and pregnancy inwomen with Crohn’s disease: a case control study by European collaborativegroup. Gut 1986;27:821-5.11. Olsen KO, Juul S, Berndtsson, et al. Ulcerative colitis: female fecundity beforediagnosis, during disease and after surgery compared to a populationsample. Gastroenterology 2002;122:15-9.12. Waljee, A., Waljee J, Morris AM, Higgins PD. Threefold increased risk ofinfertility: a meta-analysis of infertility after ileal pouch anal anastomosisin ulcerative colitis. Gut, 2006;55:1575-80.13. Mortier PE, Gambiez L, Karoui M, et al. Colectomy with ileorectal anastomosispreserver female fertility in ulcerative colitis. Gastroenterol ClinBiol 2006;30:594-7.14. O’Morain C, Smethurst P, Dore CJ, et al. Reversible male infertility due tosulphasalazine: studies in man and rat. Gut 1984;25:1078–84.15. Kjaergaard N, Christensen LA, Lauritsen JG, et al. Effects of mesalazinesubstitution on salicylazosulfapyridine-induced seminal abnormalities inmen with ulcerative colitis. Scand J Gastroenterol 1989;24:891–616. Farthing MJ, Dawson AM, Impaired semen quality in Crohn’s diseasedrugs,ill health, or undernutrition? Scan J Gastroenterol 1983;18:57-60.17. El-Tawil AM. Zinc deficiency in men with Crohn’s disease may contributeto poor sperm function and male infertility. Andrologia 2003; 35:337-41.18. Dejaco C, Mittermaier C, Reinisch W. Azathioprine treatment and malefertility in inflammatory bowel disease. Gastroenterology2001;121:1048–53.19. French AE, Koren G. Effect of methotrexate on male fertility. Can FamPhysician 2003;49:577-8.168 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Revisiones20. Mahadevan U. Fertility and pregnancy in the patient with inflammatorybowel disease. Gut. 2006;55:1198-20621. Mahadevan U, Terdiman J, Aron J, et al. Infliximab and semen quality inmen with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2007;11:395-9.22. Gorgun ERF, Montague D, Connor J, et al. Male sexual function improvesafter ileal pouch anal anastomosis. Colorect Dis 2005;7:545-50.23. Tiainen J, Matikainen M, Hiltunen KM. Ileal J-pouch-anal anastomosis, sexualdysfunction, and fertility. Scand J Gastroenterol 1999;34:185-8.24. Narendranathan M, Sandlres RS, Suchindran CM. Male infertility in inflammatorybowel disease. J Clin Gastroenterol 1989;11:403-6.25. Bauer JJ, Gelernt IM, Salk BA, Kreel I. Proctectomy for inflammatory boweldisease. Am J Surg. 1986;151:157-62.26. Riis L, Vind I, Politi P, et al. On behalf of the European Collaborative studygroup on inflammatory bowel disease (EC-IBD). Does pregnancy changethe disease course? A Study in a European Cohort of Patients with InflammatoryBowel Disease. Am J Gastroenterol 2006;101:1539-45.27. Kornfeld D, Cnattignuis S, Ekbom A. Pregnancy outcomes in women withinflammatory bowel disease. A population-based cohort study. Am J ObstetGynaecol 1997;177:942–6.28. Larzilliere I, Beau P. Chronic inflammatory bowel disease. Case controlstudy. Gastroenterol Clin Biol 1998;22:1056–60.29. Tennenbaum R, Marteau P, Elefant, et al. Pregnancy outcome in inflammatorybowel diseases. Gastroenterol Clin Biol 1999;23:464–9.30. Fonager K, Sorensen HT, Olsen J, et al. Pregnancy outcomes for womenwith Crohn’s disease—a follow-up study based on linkage between nationalregisters. Am J Gastroenterol 1988;93:3426–30.31. Nørgård B, Fonager K, Sorensen HT, et al. Birth outcomes of women withulcerative colitis: a nationwide Danish cohort study. Am J Gastroenterology2000;95:3165–70.32. Baird D, Narendranathan M, Sandler R. Increased risk of preterm birth forwomen with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1990;99:987-94.33. Navarro-Llavat M, Mañosa M, Marín L, et al. Fertilidad en pacientes conenfermedad inflamatoria intestinal. Gastroenterol Hepatol 2008;31:167.34. de Vos M, Cuvelier C, Mielants H, et al. Ileocolonoscopy in seronegativespondylarthropathy. Gastroenterology 1989;96:339-44.35. Gould SR, Brash AR, Conolly ME, Lennard-Jones JE. Studies of prostaglandinsand sulphasalazine in ulcerative colitis. Prostaglandins Med1987;6:165-82.36. Mantyh PW, Mantyh CR, Gates T, et al. Receptor binding sites for substanceP and substance K in the canine gastrointestinal tract and their possiblerole in inflammatory bowel disease. Neuroscience 1988;25:817-37.37. Calderwood AH, Kane SV. IBD and pregnancy. Med Gen Med 2004; 6:14.38. Regueiro M, Kip KE, Cheung O, et al. Cigarrette smoking and age at diagnosisof inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2005;11:42-7.39. Lambers DS, Clark KE. The maternal and fetal physiologic effects of nicotine.Semin Perinatol 1996;20-115-26.40. Ferrero S, Ragni N. Inflammatory bowel disease: management issues duringpregnancy. Arch Gynaecol Obstet 2004;270:79-85.41. Subhani JM, Hamiliton MI. Review article: the management of inflammatorybowel disease during pregnancy. Aliment Pharmacol Ther 1998;12:1039–54.42. Alstead EM. Inflammatory bowel disease and pregnancy. Postgrad Med J2002;78:23-6.43. Katz JA. Endoscopy in the pregnant patient with inflammatory bowel disease.Gastrointest Endosc Clin N Am 2002;12:635-46.44. Mahadevan U. American Gastroenterological Association Institute technicalreview on the use of gastrointestinal medications in pregnancy. Gastroenterology2006;131:283–311.45. Rimensberger P, Schubiger G, Willi U. Connatal rickets following repeatedadministration of phosphate enemas in pregnancy: a case report. EurJ Pediatr. 1992;151:54-6.46. Nielsen OH, Andreasson B, Bondesen S, Jarnum S. Pregnancy in ulcerativecolitis. Scand J Gastroenterol 1983;18:735-742.47. Willoughby CP, Truelove SC. Ulcerative colitis and pregnancy. Gut1980;21:469-74.48. Anderson JB, Turner GM, Williamson RC. Fulminant ulcerative colitis inlate pregnancy and puerperium. J R Soc Med 1987;80:492-4.49. Ravid A, Richard CS, Spencer LM. Pregnancy, delivery and pouch functionafter ileal pouch-anal anastomosis for ulcerative colitis. Dis Colon Rectum2002;45:1283-8.50. Kholsa R, Willoughby CP, Jewel DP. Crohn’s disease and pregnancy. Gut1984;25:52-6.51. Beniada A, Benoist G, Maurel J, Dreyfus M. Inflammatory bowel diseaseand pregnancy:report of 76 cases and review of the literature. J GynecolObstet Biol Reprod 2005;34:581-8.52. Kane S, Lemieux N. The role of breastfeeding in postpartum disease activityin women with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol2005;100:102-5.53. Hill J, Clark A, Scott NA. Surgical treatment of acute manifestations ofCrohn’s disease during pregnancy. J R Soc Med 1997;90:64-6.54. Caprilli R, Gassull MA, Escher JC, et al. European Crohn’s and Colitis Organisation.European evidence based consensus on the diagnosis and managementof Crohn’s disease: special situations. Gut 2006;55 (Suppl.1):i36-58.55. Peppercorn M. Fertility, pregnancy, and nursing in inflammatory bowel disease,from the UpToDate in Gastroenterology and Hepatology, AmericanGastroenterology Association, June 2005.56. Hansloser D, Pemberton JH, Wolff BG, et al. Pregnancy and delivery beforeand after ileal pouch-anal anastomosis for inflammatory bowel disease:immediate and long-term consequences and outcomes. Dis ColonRectum 2004;47:1127-35.57. Fedorkow DM, Persaud D, Nimrod CA. Inflammatory bowel disease:a controlledstudy of late pregnancy outcome. Am J Obstet Gynaecol1989;160:998-1001.58. Kroser, J. and R. Srinivasan, Drug therapy of inflammatory bowel diseasein fertile women. Am J Gastroenterol, 2006. 101(12 Suppl): p. S633-639.59. Nørgård B, Czeizel AE, Rockenbauer M, et al. Population-based case controlstudy of the safety of sulphasalazine use during pregnancy. AlimentPharmacol Ther 2001;15:483-6.60. Mogadam M, Dobbins WO, Korelitz BI, et al. Pregnancy in inflammatorybowel disease: effect of sulfasalazine and corticosteroids on fetal outcome.Gastroenterology 1981;80:72-6.61. Esbjoner E, Jarnerot G, Wranne L. Sulphasalazine and sulphapyridine serumlevels in children to mothers treated with sulphasalazine during pregnancyand lactation. Acta Paediatr Scand 1987;76:137-42.62. Colombel JF, Brabant G, Gubler MC, et al. Renal insufficiency in infant:sideeffectof prenatal exposure to mesalazine? Lancet 1994;344:620-1.63. Marteau P, Seksik P, Beaugerie L, et al. Recommendations for clinical practicefor the treatment of ulcerative colitis. Gastroenterol Clin Biol 2004;28(10 Pt2):955-60.64. Park-Wyllie L, Mazzotta P, Pastuszak A, et al. Birth defects after maternalexposure to corticosteroids: prospective cohort study and meta-analysisof epidemiological studies. Teratology 2000;62:385-92.169 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

65. Reinish JM, Simon NG, Karow WG, Gandelman R. Prenatal exposure toprednisone in humans and animals retards intrauterine growth. Science1978;202:436-8.66. Gur C, Diav-Citrin O, Shechtman S, et al. Pregnancy outcome after exposureto corticosteroids: a prospective controlled study. Reprod Toxicol2004;18:93-101.67. Gluck PA, Gluck JC. A review of pregnancy outcomes after exposure toorally inhaled budesonide. Curr Med Res Opin 2005; 21:93-101.68. Kihlstrom I, Lundberg C. Teratogenicity study of the new glucocorticoidbudesonide in rabbits. Arzneimittelforchung 1987; 37:43-6.69. Polifka JE, Friedman JM. Teratogen update: azathioprine and 6-mercaptopurine.Teratology 2002; 65:240-61.70. DeWitte DB, Buick MK, Cyran SE, Maisels MJ. Neonatal pancytopenia andsevere combined immunodeficiency associated with antenatal administrationof azathioprine and prednisone. J Pediatr 1984; 105:625-8.71. Davison JM, Dellagrammatikas H, Parkin JM. Maternal azathioprine therapyand depressed haemopoiesis in the babies of renal allograt patients.Br J Obstet Gynecol 1985;92:233-9.72. Francella A, Dyan A, Bodian C, et al. The safety of 6-mercaptopurine forchildbearing patients with inflammatory bowel disease: a retrospectivecohor study. Gastroenterology 2003;124:9-17.73. Nørgård B, Pedersen L, Christensen L., Sørensen H. Therapeutic drug usein woman with Crohn’s disease and birth outcomes: a danish nationwidecohort study. Am J Gastroenterol 2007;102:1406-13.74. Langagergaard, V, Pedersen L, Gislum M, et al. Birth outcome in womentreated with azathioprine or mercaptopurine during pregnancy: A Danishnationwide cohort study. Aliment Pharmacol Ther, 2007. 25:73-81.75. Alstead EM, Ritchie JR, Lennard-Jones JE, et al. Safety of azathioprine in pregnancyin inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1990;99:443-6.76. Boulton R, Hamilton M, Lewis A, et al. Fulminant ulcerative colitis in pregnancy.Am J Gastroenterol 1994;89:931-3.77. Alstead EM, Nelson-Piercy C, Inflammatory bowel disease in pregnancy.Gut 2003;52:159-61.78. Kainz A, Harabacz I, Cowlrick IS, et al. Review of the course and outcomeof 100 pregnancies in 84 women treated with tacrolimus. Transplantation2000;70:1718-21.79. Piper JM, Mitchell EF, Ray WA. Prenatal use of metronidazole and birthdefects: no association. Obstet Gynaecol 1993;82:348-52.80. Berkovitch M, Pastuszak A, Gazarian M, et al. Safety of the new quinolonesin pregnancy. Obstet Gynaecol 1994;84:535-8.81. Berkovitch M, Diav-Citrin O, Greenberg R, et al. First-trimester exposureto amoxicillin/clavulanic acid: a prospective, controlled study. Br JClin Pharmacol 2004;58:298-302.82. Bertoli D, Borelli G. Fertility study of rifaximin (l/105) in rats. Chemioterapia1986;5:204-7.83. Xifanan (package insert). Morrisville, NC: Salix Pharmaceuticals, 2005.84. Mahadevan U, Kane S, Sandborn WJ, et al. Intentional infliximab useduring pregnancy for induction or maintenance of remission in Crohn’sdisease. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:733-8.85. Rutgeerts P, Van Assche G, Vermeire S. Review article: Infliximab therapyfor inflammatory bowel disease—seven years on. Aliment PharmacolTher 2006;23:451-63.86. Gionchetti P, Rizzello F, Venturi A, et al. Oral bacteriotherapy as maintenancetreatment in patients with chronic pouchitis: A double-blind,placebo-controlled trial. Gastroenterology 2000;119:305-9.87. Teathon K, Pearson M, Levi AJ, Bjarnason I. Elemental diet in the managementof Crohn’s disease during pregnancy. Gut 1991; 32:1079-81.88. Bergstrand O, Hellers G. Breast-feeding during infancy in patients wholater develop Crohn’s disease. Scan J Gastroenterol 1983; 18:903-6.89. Kane S. Inflammatory bowel disease in pregnancy. Gastroenterol ClinNorth Am 2003;32:323-0.170 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

DEBATEPapel de la cápsula endoscópica en el manejode los pacientes con EICIA FAVORV. Pons BeltránServicio de Medicina Digestiva. Hospital Universitari la Fe. Valencia. España.IntroducciónBajo el epígrafe de Enfermedad Inflamatoria Crónica Intestinal(EICI) se engloban procesos patológicos que afectanal intestino delgado y/o colon en mayor o menorgrado: la enfermedad de Crohn (EC), la colitis ulcerosa(CU) y la colitis indeterminada (CI). No existe un test totalmenteespecífico para el diagnóstico de estas entidadesy éste se basa en la demostración de un conjuntode hallazgos clínicos, radiológicos, endoscópicos, bioquímicosy anatomopatológicos.En la EC el estudio anatomopatológico no confirma eldiagnóstico en cerca del 60% de los casos (los granulomasno caseificantes específicos de la EC solo se encuentranen un 10-30% de los casos), la radiología presentauna sensibilidad y especificidad bajas y la endoscopia,que es más específica, también posee sus limitaciones,fundamentalmente la dificultad para realizar laileoscopia, con tasas de éxito inferiores al 86%. Así pues,cerca de un 10-15% de pacientes con clínica sugestivade EICI pueden no ser correctamente diagnosticados.Desde que en el año 2001 la FDA aprueba el uso de lacápsula endoscópica, surge una alternativa prometedorapara estudiar de manera no invasiva la totalidaddel intestino delgado. Aunque su principal indicaciónha sido el estudio de la hemorragia digestiva de origenoscuro, pronto se vislumbra su utilidad en la EICI, fundamentalmenteen la EC (1) y la CI (2) . Este pequeño instrumentocon capacidad para realizar dos fotografíaspor segundo durante aproximadamente 8 horas (cercade 60.000 imágenes) es capaz de mostrar de maneraadecuada y bien tolerada, prácticamente la totalidaddel intestino delgado. Aunque la CE no permite, de momento,una confirmación anatomopatológica de los hallazgosobservados, puede ofrecer imágenes (úlceras y/oaftas) muy sugestivas de existencia de EC (Figura 1).Capsuloendoscopia y enfermedad de CrohnDesde los primeros resultados publicados por Herreríaset al. (3) y Fireman et al. (1) que observan mediante CE lesionescompatibles con EC en el 43% y 71% de los pacientescon sospecha clínica y bioquímica de EC, han sidonumerosas las publicaciones que constatan esta capacidadde la CE para detectar lesiones compatibles con EC (4-6) .Triester et al. (7) publican un metanálisis en el que se demuestrala superioridad diagnóstica de la CE frente alresto de técnicas de imagen, tanto en pacientes con ECya conocida para estudio de extensión o recurrencia,como en aquellos en los que se sospecha la enfermedad.Si bien, en estos últimos no se alcanza la significaciónestadística. Más recientemente, Girelli et al. (8) estudian27 pacientes con sospecha de EC detectando lesiones sugestivasen 16 de ellos (59%). La confirmación posteriordel diagnóstico mediante estudio histológico (cirugía otécnicas invasivas) o seguimiento clínico otorgan a latécnica de la CE una sensibilidad del 93% y una especificidaddel 84%.Por otro lado, Mow et al. (9) y Volderholzer et al. (10) demuestranque cuando se tratan pacientes en base a loshallazgos de la CE, se observa mejoría clínica hasta enel 70% de los casos. Por todo ello, la CE se ha ido incorporadoprogresivamente a los algoritmos diagnósticosen pacientes con sospecha clínica y bioquímica de EC ypruebas endoscópicas convencionales negativas.Todos estos resultados que son prometedores, no nosdeben hacer olvidar que hasta un 14% de los voluntariossanos pueden presentar lesiones sugestivas de EC (11)o hasta un 26% en sujetos con ingesta previa de AINEs (12) .Es pues necesario, confirmar la retirada de este tipo defármacos previa a la realización de la CE cuando se sospechaEC y establecer criterios diagnósticos uniformesde EC con la CE.Algunos autores estiman suficiente la existencia de 10o más aftas o erosiones (10) para establecer el diagnósticode EC, otros sin embargo, consideran necesaria la presencia,al menos, de 3 o más ulceraciones (13) . En un intentode unificar criterios se ha publicado la validaciónde un índice de actividad de EC mediante CE que ha de-AFigura 1. Imágenes de capsuloendoscopia mostrando lesiones compatiblescon EC: afta (A) y ulceración con estenosis (B).B171 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

mostrado ser eficaz y reproducible (14) . En este mismo sentido,Gralnek et al. (15) desarrollan un índice que permite,mediante la valoración de distintos parámetros (aparienciade las vellosidades, úlceras y estenosis), asignarun valor numérico al estudio de capsuloendoscopia cuandose observa actividad inflamatoria. Este método permiteclasificar el grado de afectación en tres grupos: normal(790).Este índice pretende ser una herramienta neutral válidatanto para la propia enfermedad de Crohn, comopara la enteropatía por AINEs, la vasculitis o la enteritistras radioterapia. Esta metodología se ha incorporadoa la última versión del software de visualización de CE(Given Rapid´s 5) lo que posibilita su cálculo de una formasencilla.Cuando cada vez se da más valor al concepto de curaciónmucosa frente a la remisión de los síntomas, índicescomo el referido pueden llenar el vacío existente enla valoración de la actividad a nivel de todo el intestinodelgado en la enfermedad de Crohn y no sólo del neoíleoncomo hace el índice de Rutgeerts, o de la mucosacolónica (índice de gravedad endoscópico de enfermedadde Crohn).Si como observamos, la CE juega un papel importanteen el diagnóstico de la EC sospechada, mucho más útilpuede resultar en aquellos casos con EC conocida, endonde la confirmación histológica no es necesaria y loque se busca es valorar la actividad de la enfermedad,su extensión o bien la existencia de recurrencia en pacientescon resección curativa previa.Desde siempre, se ha considerado que la enfermedadde Crohn se presenta en forma de afectación proximaldel tubo digestivo en un 5-10% de los pacientes (16) . Seriespublicadas recientemente (17-18) demuestran mediantecapsuloendoscopia la existencia de afectación proximalaproximadamente en el 60% de los pacientes, porcentajemucho mayor al reflejado hasta ahora por losmétodos radiológicos, lo que pone en entredicho el papeldel tránsito intestinal para investigar este tipo de lesiones(19) .Nuestro grupo ha publicado recientemente los resultadosde una serie de 24 pacientes con antecedentes deEC y resección ileal curativa (17) . Observamos que al compararlacon la colonoscopia, la CE es capaz de identificarrecurrencia en el 62% de los pacientes, mientras quela colonoscopia solo identifica actividad inflamatorianeoileal en el 25% de ellos. Estos resultados, distintos alos publicados por Bourreille et al. (18) , demuestran la eficaciay buena aceptación por parte del paciente a la CE,pero hacen necesarios estudios con series más largas queconfirmen definitivamente el papel de la CE en este grupode pacientes.Cápsula Patency ®La utilización de la CE en la EC presenta un riesgo de retencióndemostrado de hasta el 13% en pacientes conEC conocida y del 1,6% en EC sospechada (20) . Los estudiosradiológicos en general subestiman la existencia deestenosis (21) y no han demostrado utilidad para prevenirla retención de la CE. Rondonotti et al. (22) en una serieretrospectiva de 733 pacientes encuentra retención dela CE en 14 pacientes, 11 de ellos con un tránsito intestinalprevio normal. Por otro lado, Spada et al (23) en unaserie de 30 pacientes con estenosis confirmada radiológicamenteconstata el paso de la cápsula Patency ® integraen el 67% de ellos. Se ha demostrado que la utilizacióndel sistema Patency ® permite reducir de maneraimportante y fiable este riesgo de retención (24) . La aparicióninicial de algún caso de retención de la cápsulaPatency ®(25) ha llevado a su rediseño de modo que la cápsulaactual, denominada Agile ® Patency, inicia su desintegraciónde manera más precoz, a partir de las 30 horasde su deglución gracias a su doble ventana de degradación.Su eficacia ha sido demostrada incluso en pacientescon estenosis intestinal conocida (26) . En esta serie,Herrerías et al. estudian 106 pacientes con evidenciaradiológica de estenosis intestinal. En 59 pacientesla cápsula Patency ® se excretó integra. Ninguno de ellospresentó posterior retención de la CE y ésta encontróhallazgos con potencial significado clínico en el 41% delos casos.Capsuloendoscopia y colitis indeterminadaEn ocasiones resulta difícil distinguir entre EC y ColitisUlcerosa, de modo que hasta en un 10-15% de pacientescon afectación inflamatoria aislada del colon puedeno haber datos suficientes como para establecer el diagnósticoetiológico concreto. Este grupo de pacientes enlos que resulta imposible diferenciar ambas entidadesse engloban bajo el término de CI o enfermedad inflamatoriaintestinal de tipo indeterminado.Un estudio multicéntrico investigó el papel de la CE eneste grupo de pacientes con CI (27) . Consideraron EC cuandose detectaba la presencia de 3 o más úlceras en elintestino delgado y con este criterio detectaban EC en5 de los 30 pacientes incluidos con una concordanciainterobservador del 100%. Incluso en los 25 pacientessin evidencia de lesiones en el intestino delgado, laevolución posterior obligó en algunos casos a repetirla colonoscopia con ileoscopia detectando lesiones eníleon en 5 pacientes. Más recientemente, Mehdizadehet al. (28) analizan retrospectivamente una serie de 120pacientes diagnosticados de CU pero con síntomas atípicos(21 de ellos con colectomía previa) o con CI, a losque se realiza CE para investigar la existencia de lesionesa nivel de intestino delgado. En 19 pacientes(15,8%) la CE detecta lesiones compatibles con EC, siendoeste hallazgo más frecuente en los pacientes concolectomía previa.Indicaciones de la CE en la EICIAunque todavía se promueven reuniones de consensopara asentar las indicaciones de la CE, cada vez es mayorel nivel de evidencia científica y con ello se potencianlos argumentos para utilizar la CE en la EC tantoconocida como sospechada. Es evidente que la colo-172 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Debatenoscopia sigue siendo, a fecha de hoy, el gold standarden la EICI; sin embargo, la buena tolerancia de la CE frentea la colonoscopia puede hacerle ganar terreno en estesentido, sobre todo si se validan índices que permitanun diagnóstico preciso de EC mediante la CE. Por estehecho es una técnica que se incluye ya en la valoraciónde pacientes con sospecha clínica de EC tras demostrarla ausencia de lesiones mediante endoscopia alta y bajacon ileoscopia (29-30) .Su superioridad parece indiscutible en aquellos pacientesen los que se precise valorar extensión o recurrenciade la enfermedad y, aunque son necesarios más estudiosque consoliden esta indicación, en un futuro próximoprobablemente se acepte la obligatoriedad de realizarun estudio con CE a todos los pacientes con sospecha deEC, o al menos a aquellos en los que se vaya a tomar unaactitud terapéutica agresiva.Por otro lado, su capacidad para detectar EC en pacientesetiquetados de CI debe llevarnos a evitar el término deenfermedad inflamatoria intestinal de tipo indeterminadomientras no se haya realizado previamente un estudiocon CE.En el futuro, la necesidad de más estudios no va a sertanto por demostrar la superioridad de la CE en valorarla extensión de la enfermedad, que se presume elevada,sino más bien en orientar sus objetivos a determinarsi esta información tendrá o no impacto en la actitudterapéutica a seguir.BIBLIOGRAFÍA1. Fireman Z, Mahajna E, Broide E, Shapiro M, Fich L, Sternberg A, KopelmanY, Scapa E. Diagnosing small bowel Crohn’s disease with wirelesscapsule endoscopy. Gut. 2003 Mar;52(3):390-2.2. Viazis N, Karamanolis DG. Indeterminate colitis—the role of wirelesscapsule endoscopy. Aliment Pharmacol Ther. 2007 Jan 1;25(1):13-7.3. Herrerías JM, Caunedo A, Rodríguez-Téllez M, Pellicer F, Herrerías JM Jr.Capsule endoscopy in patients with suspected Crohn’s disease and negativeendoscopy. Endoscopy. 2003 Jul;35(7):564-8.4. Valle J, Alcántara M, Pérez-Grueso MJ, Navajas J, Muñoz-Rosas C, LegazML, Cuena R, Carrobles JM. Clinical features of patients with negativeresults from traditional diagnostic work-up and Crohn’s disease findingsfrom capsule endoscopy. J Clin Gastroenterol. 2006 Sep;40(8):692-6.5. Ge ZZ, Hu YB, Xiao SD. Capsule endoscopy in diagnosis of small bowelCrohn’s disease. World J Gastroenterol. 2004 May 1;10(9):1349-52.6. Fidder HH, Nadler M, Lahat A, Lahav M, Bardan E, Avidan B, Bar-MeirS. The utility of capsule endoscopy in the diagnosis of Crohn’s diseasebased on patient’s symptoms. J Clin Gastroenterol. 2007Apr;41(4):384-7.7. Triester SL, Leighton JA, Leontiadis GI, Gurudu SR, Fleischer DE, HaraAK, Heigh RI, Shiff AD, Sharma VK. A meta-analysis of the yield of capsuleendoscopy compared to other diagnostic modalities in patients withnon-stricturing small bowel Crohn’s disease. Am J Gastroenterol. 2006May;101(5):954-64.8. Girelli CM, Porta P, Malacrida V, Barzaghi F, Rocca F. Clinical outcome ofpatients examined by capsule endoscopy for suspected small bowelCrohn’s disease. Dig Liver Dis. 2007 Feb;39(2):148-54.9. Mow WS, Lo SK, Targan SR, Dubinsky MC, Treyzon L, Abreu-Martin MT,Papadakis KA, Vasiliauskas EA. Initial experience with wireless capsuleenteroscopy in the diagnosis and management of inflammatory boweldisease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004 Jan;2(1):31-40.10. Voderholzer WA, Beinhoelzl J, Rogalla P, Murrer S, Schachschal G, LochsH, Ortner MA. Small bowel involvement in Crohn’s disease: a prospectivecomparison of wireless capsule endoscopy and computed tomographyenteroclysis. Gut. 2005 Mar;54(3):369-73.11. Goldstein JL, Eisen GM, Lewis B, Gralnek IM, Zlotnick S, Fort JG; Investigators.Video capsule endoscopy to prospectively assess small bowelinjury with celecoxib, naproxen plus omeprazole, and placebo. Clin GastroenterolHepatol. 2005 Feb;3(2):133-41.12. Goldstein JL, Eisen GM, Lewis B, Gralnek IM, Aisenberg J, Bhadra P, BergerMF. Small bowel mucosal injury is reduced in healthy subjects treatedwith celecoxib compared with ibuprofen plus omeprazole, as assessed byvideo capsule endoscopy. Aliment Pharmacol Ther. 2007 May15;25(10):1211-22.13. Dubcenco E, Jeejeebhoy KN, Petroniene R, Tang SJ, Zalev AH, GardinerGW, Baker JP. Capsule endoscopy findings in patients with establishedand suspected small-bowel Crohn’s disease: correlation with radiologic,endoscopic, and histologic findings. Gastrointest Endosc. 2005Oct;62(4):538-44.14. Gal E, Geller A, Fraser G, Levi Z, Niv Y. Assessment and Validation of theNew Capsule Endoscopy Crohn’s Disease Activity Index (CECDAI). Dig DisSci. 2007 Nov 22; [Epub ahead of print]15. Gralnek IM, Defranchis R, Seidman E, Leighton JA, Legnani P, Lewis BS.Development of a capsule endoscopy scoring index for small bowel mucosalinflammatory change. Aliment Pharmacol Ther. 2008 Jan15;27(2):146-54. Epub 2007 Oct 23.16. Silverberg MS, Satsangi J, Ahmad T, Arnott ID, Bernstein CN, BrantSR, Caprilli R, Colombel JF, Gasche C, Geboes K, Jewell DP, KarbanA, Loftus Jr EV, Peña AS, Riddell RH, Sachar DB, Schreiber S, SteinhartAH, Targan SR, Vermeire S, Warren BF. Toward an integrated clinical,molecular and serological classification of inflammatory boweldisease: Report of a Working Party of the 2005 Montreal World Congressof Gastroenterology. Can J Gastroenterol. 2005; 19 Suppl A: 5-36.17. Pons Beltrán V, Nos P, Bastida G, Beltrán B, Argüello L, Aguas M, RubínA, Pertejo V, Sala T. Evaluation of postsurgical recurrence in Crohn’s disease:a new indication for capsule endoscopy? Gastrointest Endosc 2007;66: 533-540.18. Bourreille A, Jarry M, D’Halluin PN, Ben-Soussan E, Maunoury V, Bulois P,Sacher-Huvelin S, Vahedy K, Lerebours E, Heresbach D, Bretagne JF, ColombelJF, Galmiche JP. Wireless capsule endoscopy versus ileocolonoscopyfor the diagnosis of postoperative recurrence of Crohn’s disease: aprospective study. Gut 2006; 55: 978-83.19. Eliakim R, Suissa A, Yassin K, Katz D, Fischer D. Wireless capsule video endoscopycompared to barium follow-through and computerised tomographyin patients with suspected Crohn’s disease—final report. Dig LiverDis. 2004 Aug;36(8):519-22.173 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

20. Cheifetz AS, Kornbluth AA, Legnani P, Schmelkin I, Brown A, Lichtiger S,Lewis BS. The risk of retention of the capsule endoscope in patients withknown or suspected Crohn’s disease. Am J Gastroenterol. 2006Oct;101(10):2218-22. Epub 2006 Jul 18.21. Otterson MF, Lundeen SJ, Spinelli KS, Sudakoff GS, Telford GL, HatoumOA, Saeian K, Yun H, Binion DG. Radiographic underestimation ofsmall bowel stricturing Crohn’s disease: a comparison with surgicalfindings. Surgery. 2004 Oct;136(4):854-60.22. Rondonotti E, Herrerias JM, Pennazio M, Caunedo A, Mascarenhas-SaraivaM, de Franchis R. Complications, limitations, and failures of capsuleendoscopy: a review of 733 cases. Gastrointest Endosc. 2005Nov;62(5):712-6.23. Spada C, Spera G, Riccioni M, Biancone L, Petruzziello L, Tringali A, FamiliariP, Marchese M, Onder G, Mutignani M, Perri V, Petruzziello C,Pallone F, Costamagna G. A novel diagnostic tool for detecting functionalpatency of the small bowel: the Given patency capsule. Endoscopy.2005 Sep;37(9):793-800.24. Boivin ML, Lochs H, Voderholzer WA. Does passage of a patency capsuleindicate small-bowel patency? A prospective clinical trial? Endoscopy.2005 Sep;37(9):808-15.25. Gay G, Delvaux M, Laurent V, Reibel N, Regent D, Grosdidier G, RocheJF. Temporary intestinal occlusion induced by a “patency capsule” ina patient with Crohn’s disease. Endoscopy. 2005 Feb;37(2):174-7.26. Herrerias JM, Leighton JA, Costamagna G, Infantolino A, Eliakim R, FischerD, Rubin DT, Manten HD, Scapa E, Morgan DR, Bergwerk AJ, KoslowskyB, Adler SN. Agile patency system eliminates risk of capsule retention inpatients with known intestinal strictures who undergo capsule endoscopy.GastrointestEndosc. 2008 Mar 18; [Epub ahead of print].27. Maunoury V, Savoye G, Bourreille A, Bouhnik Y, Jarry M, Sacher-HuvelinS, Ben Soussan E, Lerebours E, Galmiche JP, Colombel JF. Value of wirelesscapsule endoscopy in patients with indeterminate colitis (inflammatorybowel disease type unclassified). Inflamm Bowel Dis. 2007Feb;13(2):152-5.28. Mehdizadeh S, Chen G, Enayati PJ, Cheng DW, Han NJ, Shaye OA, IppolitiA, Vasiliauskas EA, Lo SK, Papadakis KA. Diagnostic yield of capsule endoscopyin ulcerative colitis and inflammatory bowel disease of unclassifiedtype (IBDU). Endoscopy. 2008 Jan;40(1):30-5. Epub 2007 Dec 5.29. Leighton JA, Legnani P, Seidman EG. Role of capsule endoscopy in inflammatorybowel disease: where we are and where we are going. InflammBowel Dis. 2007 Mar;13(3):331-7.30. Mergener K, Ponchon T, Gralnek I, Pennazio M, Gay G, Selby W, SeidmanEG, Cellier C, Murray J, de Franchis R, Rösch T, Lewis BS. Literature reviewand recommendations for clinical application of small-bowel capsule endoscopy,based on a panel discussion by international experts. Consensusstatements for small-bowel capsule endoscopy, 2006/2007. Endoscopy.2007 Oct;39(10):895-909.EN CONTRAM. Barreiro de Acosta, J. Mera CalviñoServicio de Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario de Santiago. Santiago de Compostela. España.IntroducciónEs difícil establecer argumentos en contra de una nuevatécnica que contribuya a mejorar el manejo de lospacientes con enfermedad inflamatoria intestinal crónica(EICI). En unas enfermedades como las que normalmentetratamos, con un alto grado de variabilidadentre unos pacientes y otros y, fundamentalmente, congrandes cambios en la evolución (tanto de extensióncomo de patrón) en la práctica totalidad de los casos,es complicado no dar la bienvenida a una nueva herramientaque nos ayude. A continuación, además deintentar presentar la escasa evidencia científica existenteen contra de la cápsula endoscópica (CE), intentaremosjustificar cómo se puede realizar un manejoclínico correcto de los pacientes con EICI sin disponerde esta técnica.Escasa evidencia científicaHasta hace poco tiempo, además de la historia clínica,exploración física y analítica, se disponía de técnicas deimagen radiológica (enteroclisis, tomografía computarizada,resonancia magnética…) y endoscópicas (fundamentalmentela ileocolonoscopia) para ver la evoluciónde estas enfermedades. El empleo de la CE es relativamentereciente, de hecho el estudio del intestinodelgado con la CE fue aprobado por la FDA en el año2001. A pesar de que se han publicado un importantenúmero de revisiones (1-4) sobre la utilidad de la CE en laEICI, fundamentalmente en la enfermedad de Crohn(EC), todavía no han sido publicados ni protocolos formalesni guías de práctica clínica para el uso e interpretaciónde la CE. Hasta este mismo año no se había publicadoni validado ningún índice para evaluar las lesionesinflamatorias descubiertas por la CE (5) .La gran mayoría de los estudios comparativos entre laCE y otras técnicas diagnósticas han sido favorables a lacápsula. En un reciente metanálisis que incluyó 11 estudios(6) en los cuales se comparaba la eficacia de la CEen el diagnóstico y para evaluar los brotes de la EC, conotras técnicas como la radiología baritada, ileocolonoscopia,tomografía computarizada, resonancia magnéticay enteroscopia, se concluyó que la CE era superior atodas estas técnicas en el diagnóstico de la EC, aunquejustifican esta superioridad basándose en los resultadosde pacientes previamente diagnosticados en los que sebuscaba era el diagnóstico de la probable recurrencia174 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Debatede la enfermedad (7) . Otro aspecto a considerar es quepor las complicaciones que posteriormente comentaremosde la CE, en este metanálisis se excluyeron los pacientescon formas estenosantes de EC (8) , que si bien escierto que en el momento del diagnóstico representanun mínimo porcentaje de pacientes, según trascurre la enfermedadel número de enfermos con EC que desarrollanestenosis va aumentando (9) .Inconvenientes en el manejo clínicoDesde nuestro punto de vista, la CE presenta una seriede inconvenientes en el manejo del paciente con EC queprocedemos a describir a continuación.La CE permite la visualización de la mucosa intestinalmediante fotogramas que realiza durante el tránsito intestinal,permitiendo objetivar lesiones mucosas tipoerosiones, ulceraciones, aftas (entre otras). Pero hay quetener en cuenta que estas lesiones no son específicas dela EC, apareciendo hasta en el 14% de los pacientes sanos(10) , excluyendo ya a aquellos que toman AINEs quepodrían presentar estas lesiones secundarias al consumode los mismos (enteropatía por AINEs).La histología sigue siendo fundamental para catalogaruna lesión sugestiva de EC como EC, en este sentido debemosrecordar que hasta hoy la CE no permite la obtenciónde biopsias, por lo tanto queda limitada en estacuestión.Hasta hace poco tiempo todas las técnicas de estudiodel intestino delgado tenían la limitación de la toma debiopsias, por lo que no se podía considerar un argumentoen contra de la CE, pero la reciente introducciónen la práctica clínica de la enteroscopia de doble balón,que permite tomar muestras, ha supuesto un gran avancea la hora de obtener material histológico de zonasclásicamente inaccesibles en la práctica clínica (11) . Conrespecto a esta nueva técnica, si bien los primeros resultadospublicados parecían indicar que era inferior ala CE en el diagnóstico de lesiones en intestino delgado(12) , un reciente metanálisis publicado concluye que noexisten diferencias en la capacidad diagnóstica entreambas técnicas (13) . La enteroscopia de doble balón tienealgunos inconvenientes con respecto a la CE como sonel hecho de ser una prueba invasiva con un riesgo decomplicaciones no despreciable (14) , y el hecho de que senecesita una curva de aprendizaje. Además de la posibilidadde toma de biopsias, la gran ventaja de la enteroscopiade doble balón en el manejo de la EC es la posibilidadde realizar procedimientos terapéuticos, fundamentalmentela dilatación de estenosis fibróticas (15,16) .Complicaciones y limitacionesEn cuanto a las complicaciones de la CE, en pacientescon diagnóstico de EC, se debe destacar la posibilidadde retención de la misma, que en algunas series de pacientescon diagnostico de EC varía entre el 4% y el 7%,pudiendo llegar hasta el 10% en pacientes con EC enedad pediátrica (17) (cifras muy superiores de retención alas de los pacientes sin EC a los que se les realiza unacápsula endoscópica) (18) . En muchas ocasiones la CE puedeser extraída por métodos endoscópicos, aunque enalgunos casos llega a ser necesaria la realización de unalaparotomía programada para su extracción (19) .Aunque en realidad se trata de complicaciones anecdóticas,se han publicado casos aislados de fragmentaciónde la cápsula en el interior del intestino delgado (20) ,y de perforación intestinal (21) , siendo necesario en estospacientes cirugía urgente.Por ello, antes del uso de la CE, es necesario descartarque exista estenosis intestinal (lo que requiere la realizaciónde una prueba de imagen), quedando descartadoel uso de la CE en aquellos casos de EC estenosante.En este mismo contexto debemos tener en cuenta queuna prueba de imagen normal (tránsito intestinal, enteroclisiso enteroclisis por tomografía) no excluye definitivamentela presencia de estenosis intestinal, por lotanto una prueba de imagen normal no nos va a descartarla posibilidad de retención de la CE (22) .Una posibilidad para intentar evitar esta complicaciónes el uso de las cápsulas biodegradables (Patency ® capsule),para intentar descartar estenosis intestinales novisualizadas mediante estudios de imagen. Estas cápsulasson de igual tamaño a la CE clásica, permanecen intactashasta las 30 horas y después comienzan a desintegrarse.Los primeros estudios publicados han presentadoresultados muy interesantes (23) , pero todavía sonnecesarios más para poder demostrar su utilidad y poderaplicarla de modo seguro a la práctica clínica diaria,ya que se han descrito casos de dolor abdominal, asícomo episodios ocasionales de obstrucción intestinal (24) .En general, el primer gran argumento en contra de laCE en los pacientes con EICI es que su empleo en la prácticaclínica se hace estrictamente necesario en un reducidísimonúmero de pacientes. Así, en los pacientes concolitis ulcerosa, que como sabemos no tienen afectaciónde intestino delgado, esta técnica no tiene ninguna indicación.Otro grupo de pacientes en los que esta técnica no tienegran utilidad es en los enfermos de Crohn con afectaciónexclusivamente colónica, quizá la única indicación en estospacientes sería completar el estudio de extensión. Enlos pacientes en los que sí que podría tener cierta utilidada la hora de modificar su manejo son las colitis indeterminadas(25) , ya que en el caso de descubrirse lesionesen intestino delgado y nos orientase más hacia unaEC, podría modificar nuestras actitudes terapéuticas.Anteriormente se ha mencionado la problemática y lalimitación existente con las formas estenosantes de laEC, pero en realidad en las formas más graves, más incapacitantesy con una mayor necesidad de recursos terapéuticos,con las implicaciones sociales y económicasque ello conlleva, como son las formas fistulizantes y lospacientes con EC perianal, la CE tampoco tiene ningunautilidad evidente en su manejo. Por lo tanto esta técnicaquedaría limitada a las formas inflamatorias (exceptuandolas de afectación exclusivamente colónica)de la EC; y, dentro de este grupo de pacientes, no está175 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

claro el papel potencial de sus hallazgos a la hora de tomardecisiones habituales e importantes como puedeser el comienzo de tratamiento con fármacos inmunomoduladoreso con terapias biológicas, puesto que apenasexisten estudios que valoren la influencia de la CEen los cambios en tratamientos (26) .Puede que según aumenten los conocimientos y el valorde la curación mucosa en los pacientes con EC, la CEtenga un papel en la valoración mediante imágenes dela curación mucosa (27) .Una de las grandes áreas de estudio de la EC, habidacuenta del gran número de pacientes con esta enfermedadque requieren resección quirúrgica, es la prevenciónde la recurrencia postquirúrgica. Es sabido quela recurrencia endoscópica es previa a la clínica y los hallazgosde dichas lesiones podrían modificar el empleomás precoz de terapias inmunomoduladoras (28) . El papelde la CE en la detección de la recurrencia es controvertido,existen pocos estudios y con resultados contradictorios.Mientras que en el recientemente publicado, excelenteestudio, del grupo de La Fe de Valencia (29) se observóque la CE era superior a la colonoscopia, preferidapor los pacientes y, quizá lo más importante, los hallazgosmodificaban la actitud terapéutica en casi la mitadde los pacientes, en un estudio francés se concluyóque la ileocolonoscopia era una técnica más sensible yespecífica que la CE en la detección de la recurrenciapostquirúrgica (30) . En el estudio de la recurrencia postquirúrgicano se han encontrado diferencias de eficaciaentre la CE y la ultrasonografía con contraste del intesinodelgado (SICUS) (31) .ConclusiónEn conclusión, pensamos que la cápsula endoscópica esuna técnica útil y segura, pero que a día de hoy el númerode pacientes con enfermedad inflamatoria intestinalcuyo manejo terapéutico se podría beneficiar desus hallazgos, es muy limitado.BIBLIOGRAFÍA1. Iddan G, Meron G, Giuknovsky A, Swain P. Wireless capsule endoscopy.Nature 2000;405:417.2. Swain P. Wireless capsule endoscopy and Crohn's disease. Gut.2005;54:323-6.3. Legnani P, Kornbluth A. Video capsule endoscopy in inflammatory boweldisease 2005. Curr Opin Gastroenterol. 2005;21:438-42.4. Kornbluth A, Legnani P, Lewis BS. Video capsule endoscopy in inflammatorybowel disease: past, present and future. Inflamm Bowel Dis2004;10:278-855. Gralnek IM, Defranchis R, Seidman E, Leighton JA, Legnani P, LewisBS. Development of a capsule endoscopy scoring index for small bowelmucosal inflammatory change. Aliment Pharmacol Ther. 2008;27:146-54.6. Triester SL, Leighton JA, Leontiadis GI, Gurudu SR, Fleischer DE, HaraAK, et al. A meta-analysis of the yield of capsule endoscopy comparedto other diagnostic modalities in patients with non-stricturing small bowelCrohn's disease. Am J Gastroenterol. 2006;101:954-64. Metaanálisisque compara la eficacia de la cápsula endoscópica tanto en eldiagnóstico de la enfermedad como en la detección de la actividad enpacientes con enfermedad de Crohn con otras técnicas diagnósticas.7. Wolf AT. Capsule endoscopy in Crohn's disease: is seeing believing? InflammBowel Dis. 2007;13:1180-1.8. Silverberg MS, Satsangi J, Ahmad T, Arnott ID, Bernstein CN, Brant SR, etal. Toward an integrated clinical, molecular and serological classificationof inflammatory bowel disease: Report of a Working Party of the 2005Montreal World Congress of Gastroenterology. Can J Gastroenterol.2005;19 Suppl A:5-36.9. Cosnes J, Cattan S, Blain A, Beaugerie L, Carbonnel F, Parc R, et al. Longtermevolution of disease behavior of Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis.2002;8:244-50.10. Goldstein JL, Eisen GM, Lewis B, Gralnek IM, Zlotnick S, Fort JG, et al. Videocapsule endoscopy to prospectively assess small bowel injury with celecoxib,naproxen plus omeprazole, and placebo. Clin Gastroenterol Hepatol.2005;3:133-41.11. Heine GD, Hadithi M, Groenen MJ, Kuipers EJ, Jacobs MA, Mulder CJ.Double-balloon enteroscopy: indications, diagnostic yield, and complicationsin a series of 275 patients with suspected small-bowel disease. Endoscopy.2006;38:42-8.12. Li XB, Ge ZZ, Dai J, Gao YJ, Liu WZ, Hu YB, et al. The role of capsule endoscopycombined with double-balloon enteroscopy in diagnosis of smallbowel diseases. Chin Med J. 2007;120:30-5.13. Pasha SF, Leighton JA, Das A, Harrison ME, Decker GA, Fleischer DE, etal. Double-Balloon Enteroscopy and Capsule Endoscopy Have ComparableDiagnostic Yield in Small-Bowel Disease: A Meta-Analysis. Clin GastroenterolHepatol. 2008 (en prensa). Metaanálisis que compara cápsulaendoscópica con enteroscopia de doble balón en la detección de lesionesen intestino delgado.14. Mensink PB, Haringsma J, Kucharzik T, Cellier C, Pérez-Cuadrado E, MönkemüllerK, et al. Complications of double balloon enteroscopy: a multicentersurvey. Endoscopy. 2007;39:613-5.15. Pohl J, May A, Nachbar L, Ell C. Diagnostic and therapeutic yield of pushand-pullenteroscopy for symptomatic small bowel Crohn's disease strictures.Eur J Gastroenterol Hepatol. 2007;19:529-34.16. Keuchel M. Double balloon (push-and-pull) enteroscopy: breakthrough inthe management of small intestinal strictures in Crohn's disease? Eur JGastroenterol Hepatol. 2007;19:523-5.17. Guilhon de Araujo Sant'Anna AM, Dubois J, Miron MC, Seidman EG. Wirelesscapsule endoscopy for obscure small-bowel disorders: final resultsof the first pediatric controlled trial. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005;3:264-70.18. Leighton JA, Legnani P, Seidman EG. Role of capsule endoscopy in inflammatorybowel disease: where we are and where we are going. InflammBowel Dis. 2007;13:331-7. Excelente revisión muy actualizada sobrela evidencia científica de la cápsula endoscópica en la enfermedad inflamatoriaintestinal.19. Chang PK, Holt EG, De Villiers WJ, Boulanger BR. A new complicationfrom a new technology: what a general surgeon should know about wirelesscapsule endoscopy. Am Surg. 2005;71:455-8.176 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Debate20. Fry LC, De Petris G, Swain JM, Fleischer DE. Impaction and fracture of avideo capsule in the small bowel requiring laparotomy for removal of thecapsule fragments. Endoscopy. 2005;37:674-6.21. Gonzalez Carro P, Picazo Yuste J, Fernández Díez S, Pérez Roldán F, RonceroGarcía-Escribano O. Intestinal perforation due to retained wirelesscapsule endoscope. Endoscopy. 2005;37:684.22. Cave D, Legnani P, de Franchis R, Lewis BS; ICCE. ICCE consensus for capsuleretention. Endoscopy. 2005;37:1065-7.23. Banerjee R, Bhargav P, Reddy P, Gupta R, Lakhtakia S, Tandan M, et al. Safetyand efficacy of the M2A patency capsule for diagnosis of critical intestinalpatency: results of a prospective clinical trial. J Gastroenterol Hepatol.2007;22:2060-3.24. Gay G, Delvaux M, Laurent V, Reibel N, Regent D, Grosdidier G, et al. Temporaryintestinal occlusion induced by a "patency capsule" in a patientwith Crohn's disease. Endoscopy. 2005;37:174-7.25. Maunoury V, Savoye G, Bourreille A, Bouhnik Y, Jarry M, Sacher-HuvelinS, et al. Value of wireless capsule endoscopy in patients with indeterminatecolitis (inflammatory bowel disease type unclassified). Inflamm BowelDis. 2007;13:152-5.26. Park CH, Kim JO, Choi MG, Kim KJ, Kim YH, Kim YS, et al. Utility of capsuleendoscopy for the classification of Crohn's disease: a multicenterstudy in Korea. Dig Dis Sci. 2007;52:1405-9.27. Rutgeerts P, Vermeire S, Van Assche G. Mucosal healing in inflammatorybowel disease: impossible ideal or therapeutic target? Gut. 2007;56:453-5.28. Lémann M. Review article: can post-operative recurrence in Crohn's diseasebe prevented? Aliment Pharmacol Ther. 2006;24 Suppl 3:22-8.29. Pons Beltrán V, Nos P, Bastida G, Beltrán B, Argüello L, Aguas M, et al.Evaluation of postsurgical recurrence in Crohn's disease: a new indicationfor capsule endoscopy? Gastrointest Endosc. 2007;66:533-40.30. Bourreille A, Jarry M, D'Halluin PN, Ben-Soussan E, Maunoury V, Bulois P,et al. Wireless capsule endoscopy versus ileocolonoscopy for the diagnosisof postoperative recurrence of Crohn's disease: a prospective study.Gut. 2006;55:978-83.31. Biancone L, Calabrese E, Petruzziello C, Onali S, Caruso A, Palmieri G,et al. Wireless capsule endoscopy and small intestine contrast ultrasonographyin recurrence of Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis. 2007;13:1256-65.COMENTARIOI. Vera MendozaServicio de Gastroenterología. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid. España.El papel de la cápsula endoscópica (CE) en la enfermedadinflamatoria intestinal es variable en función delobjetivo que se persiga.Parece indudable la necesidad de utilizar la CE en los casosde sospecha de enfermedad de Crohn, en los que lasexploraciones endoscópicas rutinarias, es decir, la panendoscopiaoral y la colonoscopia con ileoscopia, nosean diagnósticas, sobre todo teniendo en cuenta la superioridaddiagnóstica de la CE frente al resto de técnicasde imagen, aunque sin alcanzar significación estadística(1) .En la enfermedad inflamatoria intestinal localizada enel colon, en la que no sea posible a priori distinguir unacolitis ulcerosa de una enfermedad de Crohn colónica,es imprescindible realizar una CE para definir el diagnósticohacia una enfermedad de Crohn o una colitis indeterminada,por lo que antes de acuñar el término decolitis indeterminada se ha de realizar una CE.Por otro lado, la CE en la enfermedad de Crohn ya diagnosticadapuede tener varias finalidades como la valoraciónde la extensión de la enfermedad, la valoraciónde la actividad inflamatoria y el diagnóstico de la recurrenciapostquirúrgica.La CE es claramente superior a los estudios radiológicosbaritados en el diagnóstico de las lesiones del intestinodelgado. En los casos en los que se decida descartar unaafectación digestiva proximal o alta, no diagnosticadapor la panendoscopia oral, o valorar una afectación extensade la enfermedad, esta sería la exploración adecuada.Sin embargo, presenta la limitación que suponeel desconocer la existencia de estenosis que conduzcana la retención de la misma, hecho que podría subsanarsecon la utilización de las cápsulas Patency ® y la más recienteAgile ® .La valoración de la actividad inflamatoria en la enfermedadde Crohn se puede realizar a través de la utilizaciónde los índices de actividad clínica o bien de losíndices endoscópicos. El concepto de curación mucosa,en relación con el uso de determinadas terapias comola biológica, está llevando a la comprobación directa dela curación de las lesiones, hecho que puede realizarsemediante la colonoscopia con ileoscopia. Sin embargo,no queda claro el papel que pueda tener la valoraciónde las lesiones más proximales respecto al tratamiento,es decir, las que están al alcance de la CE, si se compruebala curación en los tramos distales, aunque sí podría cuestionarseen los casos de afectación intestinal extensa.Por otro lado, el concepto de curación mucosa aún tieneinterrogantes por responder, tales como la falta dejustificación de la persistencia de las lesiones mucosasen ciertos pacientes que alcanzan la remisión clínica.Finalmente, en los pacientes intervenidos por enferme-177 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

dad de Crohn sería recomendable tener un control sobrela vertiente ileal y la anastomosis para valorar nosólo la aparición de lesiones, es decir la recurrencia endoscópica,sino también para cuantificar la severidad delas mismas y predecir de algún modo la posible apariciónde la recurrencia clínica ante las lesiones más severas.En este sentido, el papel de la CE no está totalmentedefinido, ya que existen discrepancias entre los distintosgrupos de trabajo sobre la superioridad diagnósticaentre la CE y la colonoscopia con ileoscopia. Además, esbien conocida la disparidad que existe entre la recurrenciaendoscópica y la clínica, estando aún por definirlos criterios a seguir ante la aparición de las lesiones.Necesitamos estudios que permitan conocer el papelexacto de la CE en situaciones como la valoración de larecurrencia endoscópica y la actividad inflamatoria, mediantela unificación de los criterios diagnósticos y deactividad inflamatoria, y lo que es aún más trascendente,valorar el impacto de la CE sobre posibles cambiosen la actitud terapéutica.BIBLIOGRAFÍA1. Triester SL, Leighton JA, Leontiadis GI, Gurudu SR, Fleischer DE, Hara AK,Heigh RI, Shiff AD, Sharma VK. A meta-analysis of the yield of capsule endoscopycompared to other diagnostic modalities in patients with non-stricturingsmall bowel Crohn’s disease. Am J Gastroenterol. 2006May;101(5):954-64.178 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

PUBLICACIONES ESPAÑOLASEN REVISTAS INTERNACIONALESE. Domènech MorralServicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona. España.Steroid-refractory ulcerative colitis: predictive factors ofresponse to cyclosporine and validation in an independentcohortColitis ulcerosa corticorrefractaria: factores predictivos de respuesta a ciclosporina yvalidación en una cohorte independienteAceituno M, García-Planella E, Heredia C, Zabana Y, Feu F, Domènech E, GassullMA, Panés J.Inflammatory Bowel Diseases 2008; 14: 347-52.Hospital Clínic. Barcelona y Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona. España.ResumenAnálisis retrospectivo sobre factores predictivos de respuesta a ciclosporina en pacientes con colitis ulcerosa corticorrefractaria,y validación de los resultados en una segunda cohorte de características similares proveniente de otro centro. Una puntuaciónpor debajo de 5 en el índice de Ho alcanzó un valor predictivo de respuesta a ciclosporina con elevada especificidad.SummaryRetrospective analysis of predictive factors to cyclosporin in patients with steroid-refractory ulcerative colitis, and validation ofthe results in a second cohort from another center. A Ho-index lower than 6 predicted response to cyclosporin with a high specificity.Palabras clave: colitis ulcerosa, refractariedad, ciclosporina, esteroides, pronóstico.Keywords: ulcerative colitis, refractoriness, cyclosporin, steroids, prognosis.ComentarioLa irrupción de infliximab (IFX) como nuevo fármaco enel arsenal terapéutico de la colitis ulcerosa (CU) ha supuestola disyuntiva de si éste o la ciclosporina (CsA)debe ser el fármaco de elección en pacientes con CU activay sin respuesta a esteroides sistémicos. La disponibilidadde factores predictivos de respuesta (o de norespuesta),tanto a CsA como a IFX, debería ser el argumentoa utilizar ante la ausencia de estudios que comparendirectamente la eficacia de ambos fármacos enevitar la colectomía en esta situación clínica; sin embargo,existen pocos estudios de este tipo en relación ala CsA y ninguno en el caso de IFX.Los grupos del Hospital Clínic de Barcelona y GermansTrias de Badalona evaluaron, de forma separada, la existenciade factores asociados de respuesta a CsA en CUcorticorrefractaria de forma retrospectiva en sus propiospacientes. Los resultados de ambos estudios, presentadosen la reunión de la Asociación Española de Gastroenterologíadel año 2006, precipitaron la colaboraciónentre estos dos centros para optimizar los datos ycuyo fruto es el presente estudio. En éste, se evaluaronlos factores asociados de respuesta a CsA (definida porla “no-colectomía” en los 3 meses siguientes) en pacientescon CU corticorrefractaria (definida por falta derespuesta a un mínimo de 5 días de esteroides a dosisde 1 mg/Kg/día) en la cohorte del Clínic. Los niveles deproteína C reactiva y el índice de Ho al inicio de CsA fueronlos únicos factores significativos en el estudio univariante,pero sólo el índice de Ho se asoció de formaindependiente a la respuesta en el análisis multivariante(en el que se incluyeron también otras variables contendencia a la significación en el análisis univariante).El punto de corte con mayor especificidad/sensibilidadpara la predicción de respuesta fue 5. Estos resultadosno sólo se reprodujeron en la cohorte de Badalona, sino179 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

que fueron también muy similares cuando se realizó unanálisis exploratorio con los datos conjuntos de amboscentros.El estudio confirma nuevamente que la eficacia de laCsA en evitar la colectomía a corto plazo (3 meses) sesitúa alrededor del 70%, y que la respuesta es más probablecuando no existen criterios de mayor gravedadincluidos en el índice de Ho (hipoalbuminemia, dilatacióncólica, número elevado de deposiciones). Lógicamente,el carácter retrospectivo del estudio y especialmentela falta de datos endoscópicos, limitan deforma notable el valor de los resultados. Por otra parte,los resultados obtenidos no solucionan la disyuntivasobre qué fármaco utilizar, ya que los únicos datosdisponibles con IFX (procedentes del estudio yaclásico de Järnerot) apuntaban también hacia una peorrespuesta a IFX en pacientes con formas más gravesde CU. Tal como se comenta en la discusión, son necesariosdatos comparativos entre ambos tratamientospara decidir si en los pacientes con situación demayor gravedad uno es superior a otro o si la únicaalternativa a considerar por el momento debería serla colectomía.E.D.Role of the PXR gene locus in inflammatory bowel diseasesPapel del locus PXR en la enfermedad inflamatoria intestinalMartínez A, Márquez A, Mendoza J, Taxonera C, Fernández-Arquero M, Díaz-RubioM, de la Concha EG, Urcelay E.Inflammatory Bowel Diseases 2007; 13 (12): 1484-487.Hospital Clínico San Carlos. Madrid. España.ResumenSe evalúa la frecuencia de 3 polimorfismos y los distintos haplotipos del gen PXR (implicado en la respuesta inmune intestinalante xenobióticos) y su relación con las variantes del gen MDR1, en pacientes con enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y controlessanos. Únicamente se halla una relación entre el haplotipo del gen PXR y la susceptibilidad para el desarrollo de colitisulcerosa extensa.SummaryThe frequency of 3 polymorphisms of PXR gene (envolved in the intestinal immune response to xenobiotics), its haplotypes,and its relationship to MDR1 variants, are evaluated in patients with Crohn’s disease, ulcerative colitis, and healthy controls.Only a relationship between the haplotype of the PXR gene and the susceptibility for extense ulcerative colitis is found.Palabras clave: enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, factores genéticos, receptor X pregnan.Keywords: inflammatory bowel disease, Crohn’s disease, ulcerative colitis, genetic factors, pregnane X receptor.ComentarioNo cabe duda que la integración de las distintas facetasde la Medicina es altamente recomendable (si no imprescindible)para el correcto avance en los conocimientos.La colaboración entre los servicios de Inmunologíay Gastroenterología del Hospital Clínico San Carlosde Madrid da buena cuenta de ello. No en vano, estecentro se ha erigido como uno de los más activos en loque a estudios genéticos de enfermedad inflamatoriaintestinal (EII) se refiere.Junto a este estudio que aquí se comenta, al final deesta sección se citan dos estudios más, recientementepublicados en revistas internacionales (Immunogeneticsy American Journal of Gastroenterology) por estemismo grupo, sobre distintos genes y su implicaciónen la EII.PXR (pregnane X receptor) es un receptor nuclear de lafamilia de los ligandos que regulan factores de transcripciónque incluye los esteroides, retinoides o los receptoresde la hormona tiroidea. PXR se une a los promotoresde la mayoría de genes detoxificantes, incluyendoaquellos implicados en la oxidación, conjugacióny transporte de xenobióticos. La característica principalde PXR respecto a otros receptores nucleares es su capacidadde respuesta ante multitud de xenobióticos yendobióticos, lo que le ha convertido en un receptor inespecíficode protección ante la existencia de estas sustancias.Estudios previos en EII apuntaban una reducción deARNm del PXR en el colon de pacientes con CU pero noen EC. Por otra parte, se han descrito diversos polimorfismosdel gen PXR que conllevan alteraciones funcionalesdel mismo. Dos estudios realizados en Irlanda y Es-180 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Publicaciones españolas en revistas internacionalescocia arrojaron resultados contradictorios respecto a laasociación de este gen con la susceptibilidad para el desarrollode EII.Los autores del presente estudio evaluaron 3 polimorfismosdel PXR en una población compuesta por 331 pacientescon EC, 365 con CU y 559 controles sanos, e investigaronla asociación de polimorfismos y haplotiposdel PXR con la EII, EC, CU o distintos subtipos de la EIIsegún la clasificación de Montreal. Únicamente se hallóla asociación de un haplotipo concreto con un subtipode CU (CU extensa), pero con la CU en general, la EC ola EII. No se encontraron otras asociaciones en relacióna los distintos subgrupos según localización o patrón enla EC; cabe destacar, sin embargo, que sorprende la elevadaproporción de pacientes con EC cuyo patrón erainflamatorio (43%), lo que probablemente sea debidoa un tiempo de evolución corto de la enfermedad enuna notable parte de los pacientes incluidos. Los autoresevaluaron si existían asociaciones entre los haplotiposde PXR y las variantes del gen MDR1 (del que se sabeque puede verse inducido por PXR), sin obtener resultadospositivos.Los resultados apoyan más los obtenidos en el estudio irlandés(que halló asociación entre PXR y EII) y son contradictorioscon los del estudio escocés. Sin embargo, esdestacable que la distribución de haplotipos entre los controlesdel estudio español y los del estudio irlandés fuenotablemente distinta, lo que (tal como destacan lo autoresen el artículo) pone de manifiesto la necesidad deque este tipo de estudios se realice en poblaciones homogéneasen cuanto a la etnicidad y origen se refiere.E.D.Role of vascular endotelial growth factor and angiopoietinsystems in serum of Crohn’s disease patientsPapel del factor de crecimiento endotelial (VEGF) y de los sistemas deangiopoyetinas en suero de pacientes con enfermedad de CrohnPousa ID, Maté J, Salcedo-Mora X, Abreu MT, Moreno-Otero R, Gisbert JP.Inflammatory Bowel Diseases 2008; 14: 61-7.Hospital de La Princesa. Madrid. España.ResumenSe determinan los niveles séricos de distintos factores (VEGF, PIGF, angiopoyetinas 1 y 2) y sus receptores, implicados en la angiogénesisen 70 pacientes con EC en remisión y se comparan a los de 30 controles sanos. El estudio concluye que la activaciónde estos sistemas en la EC en remisión podría tener un papel en la patogenia de la enfermedad, ya que no puede explicarsesólo por el mero proceso inflamatorio.SummarySerum levels of several angiogenic factors (VEGF, PIGF, angiopoietin 1 and 2) and their receptors were determined in 70 withinactive Crohn’s disease and 30 healthy controls. The authorsw conclude that the activation of such angiogenic systems evenin inactive disease may play a role ion CD pathogenesis given that it could not be explained only by means of the inflammatoryprocess.Palabras clave: enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, angiopoyetina, VEGF, PIGF.Keywords: inflammatory bowel disease, Crohn’s disease, angiopoietin, VEGF, PIGF.ComentarioEl factor de crecimiento endotelial (VEGF) y el factor decrecimiento placentario junto a sus receptores (VEGFR1 y 2), así como la angiopoyetina 1 y 2 con su receptor(Tie2), constituyen los sistemas básicos para la angiogénesistanto fisiológica como patológica. Existe un diálogoentre la angiogénesis y los procesos inflamatorios,de forma que la neoformación de vasos facilita la infiltracióntisular por células inflamatorias, ya que facilitasu llegada a los tejidos y actúa como estímulo quimiotáctico,a la vez que determinadas células implicadas enel proceso inflamatorio (plaquetas, linfocitos, neutrófilos,...)pueden actuar como estímulo primario del fenómenode la angiogénesis.En la EII se ha descrito que los sistemas de angiogénesisse hallan claramente activados en fase de actividadde la enfermedad, pero este aspecto no queda tan clarocuando la EII se halla inactiva. El presente estudioevaluó los niveles séricos de distintos factores implicadosen la angiogénesis en una serie de 70 pacientes181 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

con EC inactiva y los comparó con los hallados en ungrupo de 30 controles sanos. Los resultados demostraronque los sistemas de neoformación vascular se hallanactivados respecto a los controles en la EC inactiva,y que este fenómeno no se relaciona con el tiempoen remisión ni con el patrón de la EC. De hecho,dado que VEGF se halla implicado en procesos de fibrogénesis,los autores barajaban la hipótesis de que estefactor tuviese valor pronóstico en relación al desarrollode complicaciones estenosantes de la enfermedad, extremoque no se confirmó. Si bien los pacientes no presentabanniveles elevados de distintos reactantes defase aguda (plaquetas, neutrófilos, fibrinógeno, orosomucoide,proteína C reactiva), se encontró correlaciónentre los niveles de algunos factores angiogénicosy los niveles de determinados reactantes de faseaguda, en el caso de la EC. La explicación para esto noqueda aclarada y, a pesar de que el diseño de estudiodebe considerarse correcto, hubiese sido deseable eneste aspecto la inclusión de un grupo con EC activa yque la definición de “remisión” no se hubiese basadoen un CDAI

RESUMEN DE ARTÍCULOS RELEVANTESA. López San RománServicio de Gastroenterología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid. España.Two-Year Combination Antibiotic Therapy With Clarithromycin,Rifabutin, and Clofazimine for Crohn’s DiseaseTratamiento antibiótico combinado de dos años de duración con claritromicina,rifabutina y clofazimina para la enfermedad de Crohn.Warwick Selby, Paul Pavli, Brendan Crotty, Tim Florin, Graham Radford-Smith, PeterGibson, Brent Mitchell, William Connell, Robert Read, Michael Merrett, Hooi Ee, DavidHetzel y el grupo “Antibiotics in Crohn’s Disease Study Group”Gastroenterology 2007;132:2313–2319Royal Prince Albert Hospital, Sydney, y hasta 20 centros del mismo país (estudio multicéntrico)ResumenSe ha implicado a la bacteria Mycobacterium avium subespecie paratuberculosis (MAP) en la enfermedad de Crohn. Se comunicaun estudio prospectivo y aleatorizado doble ciego, comparando el efecto de 2 años de tratamiento anti-MAP (claritromicina,rifabutina y clofazimina, grupo A) con placebo (grupo P) en pacientes con Crohn activo en el momento de la inclusión. Seincluyeron 213 pacientes. Los que llevaban inmunosupresores o mesalazina, los mantuvieron. Al principio, todos recibieron unciclo de esteroides (asociado a antibióticos o a placebo) y los respondedores a las 16 semanas continuaron en el estudio. El objetivoprimario fue la proporción de pacientes con recidiva a los 12, 24 y 36 meses.Resultados. A la 16ª semana, la proporción de sujetos en remisión en el grupo A fue significativamente mayor que en el grupoP (66% vs 50%; p=0.02). De los que entraron entonces en la fase de mantenimiento, 39% del grupo A tuvo al menos unarecidiva durante el primer año, frente a 56% del grupo P (p=0.054). Tras 2 años de tratamiento, las cifras fueron 26% y 43%,respectivamente (p=0.14). En el tercer año, de seguimiento tras dejar el tratamiento, 59% del grupo A y 50% del grupo P recidivaron(p=0.54).Conclusiones: la combinación de claritromicina, rifabutina y clofazimina durante 2 años no tuvo un efecto beneficioso mantenidoen la enfermedad de Crohn. Se observó mayor respuesta inicial a los esteroides en los tratados con antibióticos, pero estopuede ser atribuido a un efecto antibiótico inespecífico. Los datos no apoyan un papel de MAP en la enfermedad de Crohn.SummaryMycobacterium avium subspecies paratuberculosis (MAP) has been implicated in Crohn’s. The authors communicate a prospective,randomized double blind study, comparing the effect of a 2-year therapy against MAP (clarithromycin, rifabutin andclofazimine, group A) or with placebo (group P) in patients with active Crohn’s on inclusion. Patients on mesalazine or immunosuppressantscontinued their medications. 213 patients were randomized. At the beginning, all were treated with a courseof steroids (together with antibiotics or with placebo), and the responders at w16 continued the study. The primary endpointwas the proportion of patients with relapse at 12, 24 and 36 months.Results. At week 16, the proportion in remission in group A was significantly higher than in group P (66% vs 50%; p=0.02). Ofthe patients then entering the maintenance phase, 39% in group A and 56% in group P (p=0.054) had at least one relapse duringthe first year. In the third year (follow-up after therapy completion), 59% in group A and 50% in group P relapsed (p=0.54).Conclusions: A combination of clarithromycin, rifabutin and clofazimine for 2 years did not have a sustained beneficial effectin patients with Crohn’s. A higher initial response to steroids was observed in patients receiving antibiotics, as compared to patientson placebo, but thios could be attrributed to a nonspecific antibiotic effect. These data do not support a role for MAP inCrohn’s disease.Palabras clave: enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, micobacterias, paratuberculosis, rifabutina, clofazimina,clarotromicinaKeywords: inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, mycobacterias, paratuberculosis, rifabutin, clofazimin, clarithromycin183 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

ComentarioDesde la descripción original, se han dado vueltas y vueltasa la hipótesis del origen micobacteriano de la enfermedadde Crohn, sin terminar nunca de aceptarla nide descartarla.La evidencia a favor de esta implicación es bastante llamativa.Buscando, mediante PCR, en tejido se encuentramás frecuentemente MAP en pacientes con Crohnque en controles (nada menos que con una OR 7.01,IC95% 3.95–12.4). También esto ocurre, aunque menosfrecuentemente, cuando se busca MAP mediante ELISAen suero (OR 1.72, IC95% 1.02–2.90). Existe también evidenciaexperimental de que MAP es capaz de infectarlas células intestinales, incluyendo la glía del tubo digestivo.También se ha aislado la bacteria en sangre yleche de pacientes con Crohn. Por otra parte, MAP produceen el ganado, la llamada enfermedad de Johne,que comparte características clínicas, anatomopatológicase histológicas con el Crohn. El MAP se encuentrapresente en el medio ambiente y en determinados alimentos(lácteos), incluso tras las técnicas de preparaciónde los mismos que hoy se consideran sanitariamenteaceptables. Finalmente, en numerosos ensayos no controlados,se ha observado de manera reiterada, aparenteeficacia de la terapia anti MAP en la inducción de remisiónen la enfermedad de Crohn.La evidencia en contra, por otra parte, no deja de serconvincente. No hay datos epidemiológicos de que elCrohn sea transmisible, y no es más frecuente en personasen contacto con el MAP (ganaderos, pastores….).Los genotipos de los MAP aislados en humanos y animalesno son similares. No se detecta fácilmente MAPen las preparaciones histológicas de Crohn (aunque estopuede ser causado por dificultades técnicas) y no se hadescrito una respuesta inmune al microorganismo enpacientes con Crohn. En cuanto al tratamiento, si es unainfección, debería empeorar con los inmunosupresoresy más aún con el infliximab, y no se observa respuestacon los tuberculostáticos tradicionales.Los que tenemos cariño a la hipótesis del origen micobacterianodel Crohn, esperábamos con afán los resultadosdel presente estudio, en que un grupo de pionerosaustralianos decidieron, por fin, emplear un tratamientoadecuado. Lo ha sido tanto en su composición(clofazimina, rifabutina y claritromicina tienen actividadcontra el MAP), como en el tiempo de administración(2 años). No se puede decir lo mismo de la dosisusada, que fue baja para los tres fármacos. Los resultadosno han sido positivos, pero tampoco tan negativoscomo la lectura inicial del trabajo hace suponer.En cuanto a Pacientes, Materiales y Métodos, no se hizoselección de pacientes por presencia de MAP, con locual, si el Crohn es heterogéneo a este respecto, podríanestar incluidos pacientes MAP-negativos. Tampocose controló mediante ninguna técnica (por ejemplohemocultivos) si se erradicaba o no la infección. Además,como se dijo antes, las dosis terapéuticas de losparatuberculostáticos empleados deberían haber sidomás altas, de 600 mg/d de rifabutina, 100 mg de clofaziminay 1.000-2.000 mg/d de claritromicina, lo que representauna infradosificación de 30%, 50% y >50%,respectivamente, en este estudio. Es necesario señalarque el grupo placebo no lo fue tal, pues los pacientescontinuaron recibiendo inmunomoduladores o mesalazina,si los llevaban anteriormente. Y aparte de suefecto conocido, ambas drogas tienen cierta actividadantimicobacteriana.En cuanto a resultados, es curioso que no se escogieracomo objetivo la tasa de respuesta y remisión, como entodos los ensayos clínicos al uso, sino el número y tiempode las recidivas. Esto disimula el hecho de que en larespuesta a las 16 semanas, la remisión fuera mayor enlos pacientes tratados con paratuberculostáticos que enlos tratados sólo con esteroides, de manera significativa.Sea o no un efecto inespecífico, no se puede dejarde tener en cuenta. Además, el 66% de los pacientestratados con paratuberculostáticos estaba en remisiónal 4º mes, y el 42% al año. Es una tasa mejor que la decualquier otro tratamiento de la enfermedad de Crohn,incluido el infliximab (aprobado por la FDA con un 39%de remisión a las 12 semanas).Quizás este estudio sea importante, pero no es definitivo.Los que quisieran desterrar de una vez por todasel posible papel del MAP en el Crohn, deben recordarla historia (también australiana) del Helicobacter y la úlcera.Y darse cuenta de lo difícil que es trabajar con estemicroorganismo. También deberían recordar que todaslas infecciones por micobacterias se caracterizan por un,variable y generalmente prolongado, periodo de incubación(que hace difícil demostrar relaciones epidemiológicas),porque la enfermedad es mucho menos frecuenteque la infección asintomática, porque la enfermedadclínica es crónica y porque los factores del huéspedmodifican de manera muy importante la progresiónde la infección a enfermedad clínica, y la manifestaciónde ésta.Debemos tener un poco de paciencia con la quijotescainvestigación acerca del MAP y del Crohn, que no interesaa la industria y que es difícil y nada brillante, y sigueintentando aportar alguna respuesta.184 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

ENFERMEDADES ASOCIADASOsteopatía metabólica en la Enfermedad Inflamatoria IntestinalM. A. Montoro Huguet 1 , M. R. de Sousa Duso 2 , M. Salas Alcántara 31Unidad de Gastroenterología y Hepatología. Hospital San Jorge de Huesca. Departamento de Medicina.Universidad de Zaragoza.2Unidad Docente de MFyC. Hospital San Jorge de Huesca.3Servicio de Medicina Interna. Hospital San Jorge de HuescaResumenLa osteoporosis (OP) es una complicación frecuente de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y se asocia a una elevada morbilidad.Su patogénesis es multifactorial incluyendo el tratamiento con corticoesteroides, el hipogonadismo, la deficiencia deVitamina D y el bajo peso asociado a malnutrición.Igualmente debe considerarse el importante papel que juega la genética y otros factores vinculados a la respuesta inflamatoria.De hecho, las citoquinas proinflamatorias contribuyen a los mecanismos de la resorción ósea. El presente artículo proporcionainformación acerca de la prevalencia, características clínicas y patogénesis de la OP asociada a la EII, así como el manejoactual y futuro de este trastorno.SummaryOsteoporosis is a common complication of inflammatory bowel disease (IBD) and is associated with significant morbidity. Thepathogenesis of bone disease is multifactorial; glucocorticoid therapy, hypogonadism, vitamin D deficiency and low body weightare important determinants. In addition, genetics play an important role, along with other factors such as systemic inflammation.In fact, the proinflammatory cytokines that contribute to the intestinal inmune response in IBD are known to enhancebone resorption. This article provides a review of the prevalence, clinical features, and pathogenesis of osteoporosis associatedwith IBD and considers current and future management strategies.Palabras clave: Osteoporosis, Enfermedad inflamatoria intestinal, malabsorción, riesgo de fracturas.Keywords: Osteoporosis, inflammatory bowel disease, malabsortion, fracture risk.IntroducciónLa osteopatía metabólica (osteopenia y osteoporosis) esuna entidad reconocida de forma relativamente recienteentre los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal(EII) y, de hecho, hoy en día se halla categorizadaentre las manifestaciones extraintestinales de la enfermedad.Los pacientes que desarrollan esta complicación presentanun riesgo superior de fracturas que repercutende forma grave sobre la calidad de vida relacionada conla salud, incrementando de forma notable los costes directose indirectos asociados a esta condición clínica.El objetivo de esta revisión es informar al clínico prácticosobre las causas y consecuencias de esta complicación,así como el modo de tratar a estos pacientes. LaSociedad Británica de Gastroenterología en el 2000 y laAsociación Americana de Gastroenterología (AGA) enel 2003 editaron excelentes guías de práctica clínica basadasen la evidencia, donde el lector podrá ampliar informaciónsobre este tema (1-3) .Metabolismo óseoEl hueso es un órgano esencial en el soporte estructuraldel organismo, la locomoción y el movimiento. En suinterior se depositan la mayoría del calcio, fosfato y magnesiodel organismo. A lo largo de la vida el hueso esconstantemente remodelado como resultado de las accionesantagónicas de dos tipos celulares, los osteoblastosy los osteoclastos. Los osteoclastos son células multinucleadasde origen monocítico que reabsorben hueso mediantela la liberación de ácido y enzimas, tales comocatepsina K. Los osteoblastos derivan de células mesenquimalesy son responsables de la formación de la matrizorgánica del hueso (tejido osteoide). Las funcionesde ambos tipos celulares están perfectamente coordinadas,de tal manera que el estímulo o supresión de untipo celular resulta en la estimulación o supresión delotro.Este ciclo de remodelación ósea es regulado por múltiplesfactores, incluyendo citoquinas y factores de crecimiento(4) . La masa esquelética se forma rápidamente durantela infancia y la adolescencia, hasta alcanzar unpico en la tercera década. Este pico máximo viene determinadopor factores genéticos, la actividad física, elpeso corporal, la dieta y la etnia (como promedio laspersonas de raza negra presentan una masa ósea superiora los caucásicos y éstos últimos mayor que los asiáticos).Una vez que la persona alcanza la edad adulta,185 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

tanto los hombres, como las mujeres experimentan unapérdida progresiva de masa ósea que permanece durantetoda la vida.En las mujeres, el turnover óseo experimenta una aceleracióncon la menopausia, especialmente el hueso trabeculary ello condiciona una pérdida del 5-15% de lamasa ósea en los primeros 5 años. Posteriormente la masaósea sigue decreciendo a una velocidad de 0,5-1% poraño. Aunque la patogénesis de esta pérdida relacionadacon la edad no está clara, puede estar relacionada enparte con cambios en la absorción del calcio y la biodisponibilidadde la vitamina D. La Tabla I muestra otrosfactores que incrementan la pérdida de masa óseaTabla I. Causas secundarias de pérdida de masa ósea.Factores genéticosDefectos en la síntesis y estructura del colágenoHipercalciuria idiopáticaNutritivasDescenso de la ingesta de calcioDeficiencia de la vitamina DMalabsorciónFármacosExceso de glucocorticoidesAnticonvulsivantesHeparinaEstilo de vidaSedentarismoTabacoAlcoholEndocrino/metabólicoHipogonadismoMenopausia temprana o hipoestrogenismo prolongadoHiperparatiroidismoHipertiroidismoDiabetes mellitusInsuficiencia renalOtrosMielomaMastocitosisCáncerOsteoporosisLa osteoporosis es una enfermedad caracterizada poruna disminución de la masa ósea que afecta tanto alhueso trabecular como al cortical y que da lugar a unadisminución de la resistencia del mismo con un incrementodel riesgo de fracturas.En 1994, un grupo de expertos de la Organización Mundialde la Salud estableció una clasificación de la osteoporosisbasada en criterios densitométricos que hoy endía es utilizada ampliamente como estándar de referencia(5) (Tabla II).Tabla II. Clasificación de la osteoporosis basada en criteriosdensitométricos (WHO) (5)GradoT scoreNormal > -1Osteopenia [ -1 y -2.5 ]Osteoporosis < -2.5Osteoporosis establecida T score < -2.5 + una o más fracturasPara que ocurra una pérdida de masa ósea, ha de existirun balance negativo en la remodelación, bien sea porun exceso de reabsorción o por un fallo en la formación.Ambos patrones son vistos en la osteoporosis que acompañaa las afecciones gastrointestinales (ver más adelante).Consecuencias de la osteoporosisLa osteoporosis por sí misma no suele producir síntomas.Sin embargo, las fracturas atribuibles a la osteoporosisconstituyen una causa mayor de morbilidad ymortalidad, especialmente en las personas mayores deedad. Entre las más frecuentemente observadas se encuentranlas fracturas de la porción distal del radio (fracturade Colles), la fractura del tercio proximal del fémur,generalmente asociada a una caída hacia atrás; la fracturade cadera, más frecuente en ancianos dependientesy las fracturas vertebrales. Éstas últimas pueden ocurrirde forma espontánea o tras un traumatismo mínimo,incluyendo la tos o el levantamiento de pequeñospesos.Se estima que únicamente un tercio de los pacientes confracturas vertebrales llegan a consultar con el médico.Sin embargo, el reconocimiento de todas las fracturasvertebrales es importante debido a su significado comofactor predictivo de nuevas fracturas. Una Rx simple decolumna puede ser suficiente para establecer el diagnóstico(Figura 1). Las fracturas vertebrales conllevanimportantes secuelas a largo plazo, incluyendo dolor intensoy prolongado, cifosis, pérdida de altura, abombamientodel abdomen y contacto de las últimas costillascon la pelvis, lo que origina dolor intenso y prolongado.Osteoporosis asociada con la EII: prevalencia eincidenciaDensidad mineral óseaLa presencia de desmineralización ósea y de osteoporosisen la EII fue comunicada por primera vez porGenant HK en 1976 (6) . Los resultados de su investigaciónindicaron que la osteopenia y el retraso del crecimientoeran comunes en pacientes con EII, particularmenteen adolescentes en quienes los efectos delos corticoesteroides sobre el esqueleto son más deletéreos.Desde entonces numerosos estudios han permitido documentarla presencia de una pérdida de masa ósea entreel 18 y el 42% de los pacientes con EII (7-15) (Tabla III).186 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Enfermedades asociadasABFigura 1 A y B. Obsérvese la columna dorsal de un paciente con osteoporosis y varios acuñamientos vertebrales en la parte superior de la imagen(Cortesía del Dr. Vázquez. Unidad de Reumatología. Hospital San Jorge de Huesca).La amplia variabilidad de estos resultados podría estarinfluenciada por diversos factores, incluyendo los criteriosempleados para el diagnóstico de la osteoporosis,el método y la localización del esqueleto donde se llevana cabo las mediciones y la selección de los pacientes.Sin embargo, estos datos han venido a poner de relieveque la prevalencia de una pérdida de masa ósea(PMO) se haya incrementada entre los pacientes con EIIcuando se compara con una población de controles sanos(10,17-19) .Este fenómeno ha sido constatado tanto en niños y adolescentes,como en adultos, lo que sugiere que en su patogénesisinfluyen tanto una reducción cuantitativa enel pico de masa ósea alcanzado, como la pérdida de masaósea favorecida por distintos factores asociados a la fisiopatologíade la propia EII (20-22) . Brevemente, de los datospublicados hasta el momento se desprende que laprevalencia de osteoporosis es con toda probabilidadmás alta entre los pacientes con enfermedad de Crohn(EC) que en los enfermos con colitis ulcerosa (CU) (23-25) ,Tabla III. Prevalencia de osteoporosis y osteopenia en la EII.PrevalenciaAutores Población t-score/z-score Osteoporosis OsteopeniaAbitbol y cols (35) EC y CU Z-score 13,09% 43%Bjarnasson y cols (13) EC y CU T-score 29,0% 78%Clements y cols (9) EC, otras Z-score 30,7% -Compston y cols (7) EC y CU Z-score 30,6% -Gokhale y cols (21) EC y CU Z-score 7% -Martinez y cols (10b) EC y CU - 27,4% 49,3%Pigot y cols (11) EC y CU Z-score 23% -Pollak y cols (15) EC y CU T-score 42% 34,0%Schoon y cols (31) EC y CU Z-score 26% 1,5%Schulte y cols (19) EC y CU Z-score 11% -Silvennoinen y cols (10) EC y CU Z-score 5,9% -Staun y cols (12) EC Z-score 20% -187 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

que la tasa de desmineralización ósea en el momentodel diagnóstico es relativamente baja en estos pacientes(3-5%) (23,26) y que la PMO afecta tanto a la columnavertebral como a la cadera (8,12,22,27) . Los estudios que haninvestigado las variables que pudieran estar relacionadascon esta asociación han puesto de relieve los siguienteshechos:• Aunque hombres y mujeres se ven afectados por igual,la alteración puede llegar a ser más grave en los varones(28-31) . La PMO es superior entre las mujeres postmenopáusicas.• La correlación entre la intensidad de la PMO y la duraciónde la enfermedad no está clara; la mayoría delos estudios no han logrado documentar esta asociación(2) .• En la EC, la localización de la enfermedad en el yeyunocomporta un mayor riesgo de PMO (2) .• En la mayoría de los estudios no se ha logrado encontraruna asociación entre la PMO y el antecedentede cirugía intestinal previa (24,29,32) , salvo en uno quemostró una mayor pérdida de masa ósea entre los pacientessometidos a resección ileal (33) . Respecto a la CU,varios estudios coinciden en señalar que la colectomíatotal con reservorio íleo-anal conduce a una recuperaciónde masa ósea (34) , un fenómeno que no ha sidoobservado en los pacientes sometidos a resección intestinalpor EC.• El impacto del tratamiento con corticoesteroides y suinfluencia sobre la mása ósea en pacientes con EII hasido objeto de numerosos estudios (7,10,13,19,35-37) . Al menosen cinco de ellos se ha encontrado una relación inversaentre la dosis total de corticoesteroides administraday la densidad mineral ósea. A su vez, el empleo de corticoesteroidesen el curso de un brote de la EII comportaun riesgo adicional de PMO con independenciade la dosis total acumulada en brotes previos. Ello resultaespecialmente cierto en los pacientes con EC yen los hombres (24,29) .• La asociación de azatioprina con los corticoides conllevaun menor riesgo de PMO, debido probablementea la posibilidad de reducir la dosis total acumuladade corticoesteroides (38) .FracturasLa PMO que ocurre en los pacientes con EII puede conduciral desarrollo de fracturas osteoporóticas tanto enniños como en adultos (35,39) . Este hecho ha sido constatadoen series amplias de pacientes en el contexto deestudios controlados y de base poblacional, llevados acabo en diferentes áreas geográficas. Entre ellos debensubrayarse por su rigor metodológico los comunicadospor Vestergaard et al. en Dinamarca (40,41) , Bernstein CNet al. en Canadá (42) , Loftus EV et al. en EE.UU (43) y Klauset al. en Alemania (44) . De los resultados de estos estudiosse desprenden los siguientes datos:• La incidencia global de fracturas observada en pacientescon EII es de 1 de cada 100 pacientes y año.Esta tasa de fracturas se ve fuertemente influenciadapor la edad, siendo superior a partir de los 60 años (nivelde evidencia A).• El riesgo relativo de fracturas es un 40% mayor que elobservado en la población general (nivel de evidenciaA).• Aunque la PMO constituye un factor de riesgo para eldesarrollo de fracturas, algunos pacientes presentanuna masa ósea en el rango normal en el momento depresentar esta complicación (nivel de evidencia A) (44,45) .• El riesgo de fractura es comparable entre los pacientescon EC y CU (nivel de evidencia A).• Hombres y mujeres se ven afectados en un nivel comparable(nivel de evidencia A).• El riesgo de fracturas es superior entre los pacientescon EC que presentan elevación de los niveles plasmáticosde PCR, lo que sugiere una posible relaciónentre el riesgo de fractura y la actividad de la enfermedad.Es importante subrayar que no todas las fracturas (especialmentevertebrales) son sintomáticas y que el médicopráctico debería llevar a cabo una búsqueda intencionadade fracturas asintomáticas y/o deformidadesvertebrales, cuyo riesgo también está incrementadoentre la población de pacientes con EII (44) .La identificación de este tipo de lesiones «silentes» tieneimportancia no solo por su valor predictivo de nuevasfracturas, sino por el hecho de que pueden conducira deformidades graves de la columna con importantessecuelas físicas y psicológicas para los pacientes.Patogénesis de la PMO y de las fracturas en la EIILa PMO y el riesgo de fracturas en la EII tiene una patogénesismultifactorial.Genética• LRP5. LRP5 es un gen que ejerce una influencia determinantesobre los osteoblastos y su función formadorade hueso. Determinadas mutaciones que afectana este gen podrían desempeñar un papel en la patogénesisde la OP al condicionar una pérdida de funciónde aquellos. Se han descrito polimorfismosrs491347 y rs1784235 asociados a un mayor riesgo deOP y fracturas en humanos (46) y otros como el A13330V asociados a una mayor susceptibilidad para el desarrollode OP, proporcionando evidencias en favor de un papelcrucial del LRP5 en la adquisición del pico de masaósea (47) .• Gen receptor de la Vitamina D (RVD). La identificaciónde receptores para la Vitamina D en células mononuclearesde sangre periférica ha promovido el interéspor la Vitamina D como un regulador del sistema inmune.Se han descrito polimorfismos Bsm I del gen que codificaestos receptores como uno de los mecanismos implicadosen la deficiencia de Vitamina D observada enla OP vinculada a la EII por un mecanismo inmune (48) .• Otros genes candidatos para el desarrollo de OP. Durantelos últimos años se han comunicado alrededor188 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Enfermedades asociadasde 170 genes que pudieran estar implicados en el desa -rrollo de OP (49) . Entre ellos cabe destacar el gen codificantedel TGFβ1 del que se han descrito diversos polimorfismosy variantes alélicas que pueden regular ladensidad mineral ósea (DMO) y la susceptibilidad a padecerfracturas osteoporóticas (50) .Otros genes recientemente descubiertos que puedenser importantes en el metabolismo mineral óseo incluyenel Cyp17 (17-hidroxilasa), CYP1B1 (citocromoP450), DBP (proteína ligada a la Vit D), GH1 (hormonade crecimiento 1), GnRH (hormona liberadora degonadotropina 1), IGF-II (factor de crecimiento similara la insulina tipo II), LEPR (receptor de leptina), LRP5(proteína relacionada con el receptor de lipoproteínade baja densidad), BMP2 (proteína-2 morfogenéticaósea), CCR2 (quimokina), CLCN7 (canal 7 de cloruro),COMT (catecol-O-metiltransferasa), CTSK (cathepsinaK), DRD4 (receptor D4 de la dopamina), 1-TRAF 8 (activadorNF-kB asociado a miembro de la familia TRAF),LCT (lactasa), MIF (factor inhibidor de la migración demacrófagos) y MMP-1 (matriz de metaloproteinasa 1).La relación de estos genes con la inflamación como unposible mecanismo de OP en la EII no ha sido totalmenteaclarada, pero indudablemente podrían jugar un papelmodulador en la susceptibilidad para desarrollar osteo -patía metabólica en este subgrupo (49) .Fisiopatología• Mediadores inflamatorios. Diversos estudios han centradosu interés en la identificación de mediadores dela inflamación (citoquinas) y su relación con la PMOen los pacientes con EII. Existen numerosas evidenciasde que la IL-6 constituye un factor patogénico responsablede OP mediada por un incremento de la resorciónósea debida a un estímulo de la actividad osteoclástica(51) . La pérdida de estrógenos que acompañaa la menopausia comporta un incremento en la liberaciónde IL-6 responsable de un aumento de la resorciónósea. Se han identificado variantes genéticasde la IL-6 y del gen antagonista del receptor de la IL-1 (IL-1ra) capaces de identificar a pacientes con EII conriesgo de pérdida de masa ósea. Estas variaciones sondeterminantes independientes de la PMO en la EII yhan sido identificadas como predictores independientesde PMO en el contexto de la OP postmenopáusica yen estados de inflamación sistémica (49) .• Sistema OPG-RANK-RANKL. En la membrana de las célulasosteoblásticas existe un factor conocido como ligandoreceptor del activador del Factor Nuclear Kappa-B(RANKL) que estimula la diferenciación, sobreviday fusión de las células precursoras de osteoclastos.Los efectos del RANKL están mediados por su unión aun receptor (RANK) constituido por una proteína transmembranaexpresada en los osteoclastos. La unión delRANK (receptor del activador del factor nuclear Kappa-B)con su ligando (RANKL) induce la activación deuna cascada de eventos intracelulares que llevan a ladiferenciación y activación de los osteoclastos. Por otroTabla IV. Agentes que regulan el sistema RANKL/OPG/RANK.Factor RANKL OPGCalcio estímulo estímuloParathormona estímulo inhibiciónCalcitriol estímulo inhibiciónProstaglandina E2 estímulo inhibiciónGlucocorticoides estímulo inhibiciónEstrogenos estímulo estímuloFactor transformante α inhibición estímuloInterleukina-1α estímulo estímuloInterleukina-1β estímulo estímuloInterleukina 6estimuloInterleukina 11 estímulo estímuloFactor de necrosis tumoral α estímulo estímuloFactor de necrosis tumoral βestímulolado existe un factor soluble segregado por los osteoblastos,denominado osteoprotegerina (OPG) que alunirse al RANKL neutraliza su función impidiendo suunión al RANK. De este modo el OPG inhibe la diferenciación,sobrevida y fusión de los precursores de osteoclastos,bloqueando la activación de osteoclastosmaduros y promoviendo su apoptosis (52) . El sistemaOPG-RANK- RANKL esta modulado por la acción dehormonas y citoquinas proinflamatorias que puedenactivar la osteoclastogénesis, mediante la activaciónde RANKL o la inhibición de OPG (Tabla IV). El balanceentre OPG y RANKL es de una importancia crucialen la regulación de la osteoclastogénesis. De hecho,las citoquinas proinflamatorias pueden favorecer laresorción ósea al activar el sistema RANKL con la consiguientepérdida de hueso. De igual modo, la activaciónde linfocitos T puede activar la osteoclastogénesispor un mecanismo similar (activación de RANKL)con efectos deletéreos sobre la masa ósea (53) . La inflamaciónparece jugar, por tanto, un papel importanteen la regulación del sistema OPG-RANK-RANKL, talcomo se ha descrito en la artritis reumatoide y en lacirrosis biliar primaria (54,55) . Algunos de los mediadoresimplicados en la patogénesis de la EII como la IL-1, IL-6 y TNF-α podrían desempeñar un papel en la PMOobservada en estos pacientes al incrementar la expresiónde RANKL en el estroma de las células osteoblásticas(56) . Esta hipótesis ha sido constatada en algunosestudios al demostrar alteraciones en el sistemaOPG/RANKL en pacientes con EII y una masa ósea disminuida(57) .• Corticoesteroides. La influencia de los glucocorticoides(GC) en la patogénesis de la PMO todavía es controvertiday, de hecho, los estudios epidemiológicosdirigidos a evaluar el riesgo de fractura y la PMO observadaen pacientes sometidos a tratamiento con GCno permiten discernir con claridad el peso relativo delos efectos deletéreos inducidos por aquellos y los atribuiblesa la propia enfermedad subyacente (13,24,49,58-62) .189 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

La participación de los GC en la fisiopatología de la OPde la EII es compleja e incluye:- Descenso de la absorción intestinal de calcio e incrementode la excreción renal de calcio.- Incremento en la expresión del receptor activadordel RANK-L y/o el descenso en la expresión de la OPGen el estroma de las células osteoblásticas.- Aumento en la expresión del factor estimulante decolonias de macrófagos que en presencia de RANK-L promueve la osteoclastogénesis.- Supresión de la expresión de una citoquina autocrinacomo el interferón I que normalmente ejerce efectossobre la osteoclastogénesis.- Inhibición de la función de los osteoblastos madurosy supresión de la síntesis del factor de crecimientoinsulin-like, un agente que aumenta la formación dehueso.Numerosos estudios indican que la prevalencia de fracturasentre los pacientes con enfermedades crónicastratados con GC, oscila entre el 30-50% (29) . Algunos estudiossugieren que la PMO asociada al empleo de GCes superior en mujeres que en hombres (63) y resultamás evidente en pacientes con EC que con CU (17) . Existendatos contradictorios en relación con la influenciade las dosis, patrón de prescripción y duración deltratamiento (13,24,58-62) . Algunos estudios han demostradoque dosis tan pequeñas como 2,5-7,5 mg de prednisolonaadministrada de forma diaria aumentan elriesgo de fractura (64) . Este riesgo es netamente superiordurante los primeros 3-6 meses de tratamiento,atenuándose de un modo considerable tras la retiradadel mismo. Aunque existen opiniones contrarias,numerosos estudios coinciden en señalar la influencianegativa que ejerce la acumulación de dosis sucesivasde GC tanto sobre la PMO como sobre el riesgode fracturas (65,66) .• Deficiencia de Calcio y Vit D. Los pacientes con EII puedenpresentar un déficit de calcio debido a una ingestainadecuada (a menudo relacionada con una intoleranciaconcomitante a la lactosa) o a un déficit de absorción.Algunos enfermos presentan además un déficitde Vitamina D, especialmente aquellos con EC graveo que han sufrido numerosas resecciones de intestinodelgado. Una resección de 6 cm de íleon terminalpuede ser suficiente para provocar una malabsorciónde sales biliares que en algunos casos dificulta la formaciónde micelas necesarias para la absorción de grasasy vitaminas liposolubles.Por otro lado, debido a las limitaciones que comportala enfermedad en estado grave, con frecuencia laexposición solar de estos pacientes es deficiente y deberecordarse que la exposición de la piel a la luz del soles la mayor fuente de producción de Vit D (10 minutosdiarios de exposición solar son suficientes para proporcionaral individuo toda la cantidad que necesitade Vitamina D). Algunos estudios han demostrado quelas concentraciones de 25 hidroxi (OH) vitamina D difierende forma significativa según la época del año,entre julio y enero (67,68) . El déficit de Vitamina D conducea un hiperparatiroidismo secundario que puedeestimular el turnover óseo siendo causa de pérdida dehueso predominantemente cortical. La deficiencia deVitamina D no es, sin embargo, la principal causa deosteoporosis en la EII.• Malnutrición e índice de masa corporal (IMC). El IMCes uno de los determinantes de la masa ósea. Existennumerosas evidencias que permiten correlacionar elbajo IMC asociado a la malnutrición con la PMO observadaen los pacientes con EII (11,69) . Así, la recuperacióndel peso asociada a la remisión clínica comportauna recuperación significativa de la masa ósea.• Déficit de Vitamina K. Otra vitamina que es importanteen la formación de hueso es la vitamina K quees un cofactor de la carboxilación de la sialoproteínaósea. Cuando los pacientes son tratados con antibióticosde amplio espectro (metronidazol, ciprofloxacino),se produce una depleción de las coloniasbacterianas del intestino, responsables de la síntesisdel 60% de los requerimientos diarios de vitamina K.• Alteraciones en las hormonas sexuales. La amenorreay el hipogonadismo son comunes en la EII, debido probablementea los efectos inhibitorios de su enfermedady del tratamiento con GCs sobre la función hipofisiaria.En el hombre los GC reducen las concentraciones detestosterona, al menos en un tercio, al inhibir la secreciónde gonadotropinas, una causa conocida de osteoporosis(70) .TratamientoEl manejo de la OP asociada con la EII implica la adopciónde una serie de medidas generales dirigidas a optimizarel pico de masa ósea y a reducir la PMO y, unaintervención farmacológica específica en aquellos pacientescon OP establecida (1-4) .Medidas generalesAlgunas medidas de aplicación general pueden ser deayuda para prevenir la OP relacionada con la EII. Un puntoimportante es una adecuada política en el empleo deGC. Deben utilizarse las menores dosis y en el períodomás corto posible.El clínico debería tener siempre en consideración la posibilidadde emplear budesonida dada su probada efectividaden el manejo de determinados casos de EII (especialmenteEC), y su escasa o nula repercusión sobre elturnover óseo (71) . Su administración en forma de enemaso supositorios también debería ser considerada comouna alternativa al empleo de GC sistémicos.En determinadas circunstancias, el empleo de inmunomoduladores(azatioprina o ciclosporina) permite reduciro retirar los GC (aunque la CyA por sí sola puedetener efectos deletéreos sobre el hueso). No existen evidenciasconvincentes sobre el beneficio potencial deldeflazacort en términos de reducción de efectos secundariossobre el hueso.190 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Enfermedades asociadasEn última instancia, la administración de GC hace obligadala administración de calcio y vitamina D de formaconcomitante.Todos los pacientes deben ser instruidos acerca de la necesidadde evitar el abuso de alcohol. El tabaco, por sí solo,ha demostrado ser un factor de riesgo para el desarrollode OP (72,74) . El hipotético beneficio de un programa deejercicio regular sobre la masa ósea ha sido demostradoen un estudio aleatorizado y controlado en pacientescon enfermedad de Crohn (75).Calcio y Vitamina DEs bien sabido que el calcio y la vitamina D resultan esencialesen el metabolismo del hueso. De hecho, el potencialbeneficio de su administración en la OP ha sidoobjeto de numerosos ensayos multicéntricos (49) . Sin embargo,en dos metaanálisis, una revisión Cochrane y unestudio controlado frente a placebo, solo han demostradoun pequeño beneficio sobre la densidad mineralósea y ninguna reducción manifiesta sobre la tasa defracturas óseas en mujeres postmenopáusicas, especialmenteen la columna (75-78) .En un ensayo, controlado frente a placebo y aleatorizado,la administración de Vitamina D a la dosis de 250UI y de calcio a la dosis de 1.000 mg/día en pacientes conEII tratados con GC, no proporcionó un beneficio tangibleen términos de ganancia de masa ósea después deun año de seguimiento (79) . Por este motivo, en un documentode consenso publicado en 2004 se estima que sibien la administración de calcio y Vitamina D se considerancoste-efectivos, sin duda son insuficientes paraprevenir y tratar la OP, haciendo necesaria su asociacióncon inhibidores de la resorción ósea (80) .Las dosis diarias recomendadas de calcio son de 1.200mg y las de vitamina D de 800 UI. Es importante que elcalcio sea administrado en forma de citrato cálcico, enlugar de carbonato cálcico, dado que el primero se absorbemejor en casos de malabsorción y reduce la tendenciaa la urolitiasis, al formar un complejo soluble(profilaxis de la litiasis cálcica) y elevar el pH de la orina(profilaxis de la litiasis úrica).Calcitonina, bifosfonatos y hormonaparatiroideaEn los pacientes en quienes se demuestra una densidadósea disminuida o que ya han presentado fracturas osteoporóticasestá indicada una intervención farmacológica(81) .CalcitoninaLa calcitonina administrada en forma de spray nasal a ladosis de 200 UI/d asociada a la administración de 1.000mg de calcio (4 horas después) y 400 UI de vitamina D hademostrado reducir el riesgo de fracturas vertebrales enel 33% de las mujeres con OP tras la menopausia (82) . Sinembargo, el beneficio potencial de esta terapia en pacientescon EII no ha podido ser demostrado, al carecerde estudios especialmente diseñados con este propósito.Tabla V. Estudios que han evaluado la eficacia de los bifosfonatos en la EII.Autor Diseño Fármaco Enfermedad Nº de pacientes Resultados P 5y posología[Incremento dela masa ósea]Haderslev KV Controlado, Alendronato 1 EC 32 4.6% en < 0.001et al (96) aleatorizado 10 mg / día / columna lumbary doble ciego. vía oral 3,6% en cuello[12 meses] de fémurHenderson S Controlado Risedronato 2 EC y CU 31 EC / 30 CU 2.0% en < 0.001et al (97) aleatorizado y 5 mg / día / columna lumbardoble ciego vía oral 1.9% en cuello[12 meses] de fémurBartram SA Controlado, Pamidronato i.v. 3 EC 74 2.6% en < 0.05et al (98) doble ciego 30 mg i.v. columna lumbary aleatorizado cada 3 meses 1.6% en cuello[12 meses] de fémurStokkers Controlado Pamidronato i.v. 4 EC y CU 45 pacientes 0,51% en < 0.0004PC et al (99) 30 mg / i.v. columna lumbarcada 3 meses0,39 en cuello[12 meses] de fémur1. Placebo.2. 600 mg de calcio [administrado a casos y controles]3. 500 mg de calcio + 500 UI Vitamina D [administrado a casos y controles]4. 1000 mg de calcio y 400 UI Vitamina D [administrado a casos y controles]5. Comparado con placebo.191 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Bifosfonatos (BF)Se trata de fármacos con potentes propiedades antiresortivasque han demostrado una contrastada eficaciaen la prevención de fracturas osteoporóticas tanto enmujeres postmenopáusicas (83-87) como en el tratamientode la OP asociada a GC (88-95) .Este grupo terapéutico incluye el etidronato, pamidronato,tiludronato, alendronato, risedronato e inbandronato.Todos ellos han demostrado ser superiores aplacebo en la prevención de fracturas tanto vertebrales,como de cuello de fémur, en estudios metodológicamentebien diseñados (82-95) . Pocos estudios han evaluadola eficacia de los BF en el manejo de la OP asociadaa la EII (96,99) (Tabla V). En un estudio, aleatorizado,controlado y doble ciego, el alendronato a la dosis de10 mg/día consiguió incrementar la masa ósea en columnalumbar en 32 pacientes con EC (4,6% ± 1,2% versusun descenso de 0,9% ± 1% en el grupo de placebo[p< 0.01]) (96) . Resultados similares se han obtenido conrisedronato (97) y con pamidronato (98,99) proporcionandoevidencias de su efectividad en la prevención de la PMOen los pacientes.La absorción intestinal de los BF administrados por víaoral es baja (< 5%) y su biodisponibilidad podría estarcomprometida en pacientes con EII activa o que han sidosometidos a amplias resecciones de intestino delgado.En tales casos, la administración de pamidronato por víai.v. constituye una buena alternativa (30 mg cada 3 mesesasociados a 1.000 mg de calcio y 400 UI de vitaminaD diarios) (98-99) .Otras terapias (estrógenos y PTH)EstrógenosEl raloxifeno ha sido aprobado para la prevención de laOP en mujeres menopáusicas. Aunque no existen estudiosdiseñados para pacientes con EII, su eficacia ha sidocomprobada en metaanálisis que demuestran una reduccióndel riesgo de fracturas vertebrales de un 40%con dosis de 60 mg/día (100).TeriparatideSe trata de un fragmento de PTH humana obtenido poringeniería genética capaz de estimular la formación dehueso. Su administración a la dosis de 20 y 40 microgramosdiarios por vía subcutánea durante 18 meses hademostrado reducir el riesgo de fracturas en mujerespostmenopáusicas (101) y en hombres con OP secundariaa hipogonadismo (102) . Algunos autores preconizan su empleoen grupos seleccionados de enfermos que requierentratamiento con corticoesteroides a largo plazo (103) .BIBLIOGRAFÍA1. Scott EM Gaywood BB. Guidelines for osteoporosis in coeliac disease andinflammatory bowel disease, Gut 2000; 46 (Suppl I):i1-i8.2. Bernstein CN, Leslie WD, Lebof M.S. AGA technical review: Osteoporosisin gastrointestinal diseases. Gastroenterology 2003; 124:795-807.3. American Gastroenterological Association medical position statement:Guidelines on osteoporosis in gastrointestinal diseases. Gastroenterology2003; 124:791-4.4. Manolagas, SC, Jilka, RL. Bone marrow, cytokines, and bone remodeling:emerging insights into the pathophysiology of osteoporosis. N Engl J Med1995; 332:305-11.5. World Health Organisation. Assesment of fracture risk and its applicationto postmenopausal osteoporosis. World Health Organ Tech Rep 1994: SerNo 843.6. Genant HK, Mall JC, Wagonfeld JB, Horst JV, Lanzi LH. Skeletal demineralizationand growth retardation in inflammatory bowel disease. InvestRadiol. 1976;11:541-9.7. Compston JE, Judd D, Crawley EO, Evans WD, Evans C,Church HA,et al.Osteoporosis in patients with inflammatory bowel disease. Gut 1987;28:410.-5.8. Motley RJ, Crawley EO, Evans C, Rhodes J, Compston JE. Increased rateof spinal trabecular bone loss in patients with inflammatory bowel disease.Scand J Gastroenterol 1992; 27: 1332-6.9. Clements D, Motley Rj, Evans WD, Harries AD, Rodhes J, Coles RJ, et al.Longitudinal study of cortical bone loss in patients with inflammatory boweldisease. Scand J Gastroenterol 1992; 27: 1055-60.10. Silvennoinen JA, Karttunen TJ, Niemela SE,Manelius JJ, Lehtola JR,. A controlledstudy of bone mineral density in patients with inflammatory boweldisease. Gut 1995; 37:71.-6.10b. Martínez N, López-Rodríguez F, Mezquita-Raya P, Muñoz-Torres M, GonzálezJ: Factores relacionados con la pérdida de masa ósea en pacientesdiagnosticados de enfermedad inflamatoria intestinal. Endocrinología2001, 48 (Supl. 2):45-46.11. Pigot F, Roux C, Chaussade S, Hardelin D, Pelleter O, Du Puy Montbrun,et al. Low bone mineral density in patients with inflammatory bowel disease.Dig Dis Sci 1992; 37: 1396-1403.12. Staun M, Tjellesen L, Thale M . Bone mineral density in patients withCrohn´s disease. Scand J Gastroenterol 1998; 93: 1483-90.13. Bjarnason I, Macpherson A, Mackintosh C, Buxton-Thomas M, Forgacs I,Moniz C,. Reduced bone density in patients with inflammatory bowel disease.Gut 1997; 40: 228-33.14. Driscoll RH, Meredith SC, Strin M, Rosenberg IH. Vitamin D deficiency andbone disease in patients with Cronh´s disease. Gastroenterology 1982;83: 1252-8.15. Pollack RD, Karmelli F, Eliakim R, Ackerman Z, Tabb K, Rachmilewitz D.Femoral neck osteopenia in patients with inflammatory bowel disease.Am J Gastroenterol 1998; 93: 1483-90.16. Schoon EJ, van Nunen AB, Wouters RS, Stockbrügger RW, Russel MG. Osteopeniaand osteoporosis in Crohn’s disease: prevalence in a Dutch population-basedcohort. Scand J Gastroenterol 2000; 35:43-7.17. Jahnsen, J, Falch, JA, Aadland, E, Mowinckel, P. Bone mineral density isreduced in patients with Crohn’s disease but not in patients with ulcerativecolitis: a population based study. Gut 1997; 40:313-9.18. Robinson RJ, al-Azzawi F, Iqbal SJ, Abrams K, Mayberry JF. The relation ofhand skin-fold thickness to bone mineral density in patients with Crohn’sdisease. Eur J Gastroenterol Hepatol 1997;9:945-9.19. Schulte, C, Dignass, AU, Mann, K, Goebell, H. Reduced bone mineral den-192 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Enfermedades asociadassity and unbalanced bone metabolism in patients with inflammatory boweldisease. Inflamm Bowel Dis 1998; 4:268-75.20. Boot AM, Bouquet J, Krenning EP, de Munick Keizer-Schrama SMPF. Bonemineral density and nutritional status in children with chronic inflammatorybowel disease. Gut 1998; 42; 188-94.21. Gokhale R, Favous MJ, Karrison T, Sutton MM, Rich B, Kirschner BS. Bonemineral density and nutritional status in children with chronic inflammatorybowel disease. Gastroenterology 1998; 114; 902-11.22. Motley RJ, Clements D, Evans WD,Crawley EO, Evans C, Rhodes J, et al.A four year longitudinal study of bone loss in patients with inflammatorybowel disease. Bone Miner 1993 1993; 23: 95-104.23. Ghost S, Cowen S, Hannan WJ, Ferguson A. Low bone mineral density inCrohn´s disease, but not in ulcerative colitis, at diagnosis. Gastroenterology,1994: 107: 1031-9.24. Jahnsen J, Falch JA, Asdliand E, Mowinckel P. Bone mineral density is reducedin patients with Crohn´s disease but not in ulcerative colitis: a populationbased study. Gut 1997; 40: 313-925. Ulivieri FM, Liscindriano D, Ranzi T,Taioli E, Cermesoni L, Piodi LP, et al.Bone mineral density and body composition in patients with ulcerativecolitis : Am J Gastroenterol 2000 ; 95 : 1491-4.26. Lee SH, Kim HJ, Yang SK, Kim WH, Joo YS, Dong SH, et al. Decreased trabecularbone mineral density in newly diagnosed inflammatory bowel diseasepatients in Korea. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:512-8.27. Roux C, Abitbol C, Chaussade S, Kolta S, Guillemant S, Dougados M, etal. Bone loss in patients with inflammatory disease ; a prospective study.Osteoporos int 1995:5:156-60.28. Dinca M, Fries W, Luisetto G, Peccolo F,Bottega F, Leone L, et al. Evolutionof osteopenia in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol1999; 94:1292.-7.29. Ardizzone S, Bollani S, Bettica P, Bevilacqua M, Molteni P, Bianchi Porro G.Altered bone metabolism in inflammatory bowel disease: there is a differencebetween Crohn’s disease and ulcerative colitis. J Intern Med 2000;247:63-70.30. Robinson RJ, al-Azzawi, F, Iqbal SJ, Kryswchi T, Almond L, Abrams K, etal. Osteoporosis and determinants of bone density in patients with Crohn’sdisease. Dig Dis Sci 1998; 43:2500-6.31. Schoon EJ, van Nunen AB, Wouters, RS, Stockbrügger RW, Russel MG.Osteopenia and osteoporosis in Crohn’s disease: prevalence in a Dutchpopulation-based cohort. Scand J Gastroenterol 2000; 35:43-7.32. Andreassen H, Hylander E, Rix M. Gender, age, and body weight are themajor predictive factors forbone mineral density in Crohn’s disease: a casecontrolcross-sectional study of 113 patients. Am J Gastroenterol 1999;94:824-8.33. Dresner-Pollak, R, Karmeli F, Eliakim R, Ackerman Z,Rachmilewitz D. Increasedurinary N-telopeptide cross-linked type 1 collagen predicts boneloss in patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol2000; 95:699-704.34. Abitbol V, Roux C, Guillemant S, Valleur P,Hautefeuille P, Dougados M, et,al. Bone assessment in patients with ileal pouch-anal anastomosis for inflammatorybowel disease. Br J Surg 1997; 84:1551-4.35. Abitbol V, Roux C, Chaussade S, Guillemant S, Kolta S, Dougados M, CouturierD et al. Metabolic bone assessment in patients with inflammatorybowel disease. Gastroenterology 1995; 108:417-22.36. Fries W, Dinca M, Luisetto G, Peccolo F, Bottega F, Martin A, et al. Calcanealultrasound bone densitometry in inflammatory bowel disease—acomparison withdouble x-ray densitometry of the lumbar spine. Am J Gastroenterol1998; 93:2339-44.37. Staun M, Tjellesen L, Thale M, Schaadt O, Jarnum S. Bone mineral contentin patients with Crohn’s disease. A longitudinal study in patients withbowel resections. Scand J Gastroenterol 1997; 32:226-32.38. Floren CH, Ahren B, Bengtsson M, Bartosik J, Obrant K,et al. Bone mineraldensity inpatients with Crohn’s disease during long-term treatmentwith azathioprine. J Intern Med 1998; 243:123-6.39. Semeao EJ, Stallings VA, Peck SN, Piccoli DA. Vertebral compression fracturesin pediatric patients with Crohn’s disease. Gastroenterology 1997;112:1710-3.40. Vestergaard P, Krogh K, Rejnmark L, Laurberg S, Mosekilde L. Fracture riskis increased in Crohn’s disease, but not in ulcerative colitis. Gut 2000;46:176-81.41. Vestergaard, P, Mosekilde, L. Fracture risk in patients with celiac disease,Crohn’s disease, and ulcerative colitis: a nationwide follow-up study of16,416 patients in Denmark. Am J Epidemiol 2002; 156:1-10.42. Bernstein CN, Blanchard JF, Leslie W, Wajda A, Yu BN. The incidence offracture among patients with inflammatory bowel disease. A populationbasedcohort study. Ann Intern Med 2000; 133:795-9.43. Loftus EV Jr, Crowson CS, Sandborn WJ,Tremaine WJ, O´fallon WM, MeltonLJ 3rd. Long-term fracture risk in patients with Crohn’s disease: A population-basedstudy in Olmsted County, Minnesota. Gastroenterology2002;123:468-75.44. Klaus J, Armbrecht, G, Steinkamp, M, Brückel J, Rieber A, Adler G, et al:Prevalence of osteoporotic vertebral fractures in patients with Crohn’s disease.Gut 2002; 51:654-8.45. Stockbrugger RW, Schoon EJ, Bollani S, Mills PR, Israeli E, Landgraf L, etal. Discordance between the degree of osteopenia and the prevalence ofspontaneous vertebral fractures in Crohn’s disease. Aliment PharmacolTher 2002; 16:1519-27.46. Xiong DH, Lei SF, Yang F, Wang L, Peng YM, Wang W et al. Low-densitylipoprotein receptor-related protein 5 (LRP5) gene polymorphims are associatedwith mass in both Chinese and whites. J Bone Miner Res 2007;22: 385-93.47. Ezura Y, Nakajima T, Urano T, Sudo Y, Kajita M, Yoshida H et al. Associationof a single-nucleotide variation (A1330V) in the low-density lipoproteinreceptor-related protein 5 gene (LRP5) with bone mineral density inadult Japanese women. Bone 2007;40:997-1005.48. Saarinen A, Valimaki VV, Valimaki MJ, Loyttyniemi E, Auro K, Uusen P etal. The A1330V polymorphism of the low-density lipoprotein receptor-relatedprotein 5 gene (LRP5) associates with low peak bone mass in younghealthy men. Bone 2007;1006-12.49. Rodriguez-Bores L, Barahona-Garrido J, Yamamoto J.K.. Basic and clinicalaspects of osteoporosis in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol2007;13:6156-65.50. Provvedini DM, Tsoukas CD, Deftos LJ, Manolagas SC. 1 alpha 25-DihidroxyvitaminD3 binding macromolecules in human B lymphocytes: effectson inmunoglobulin production. J Inmunol 1986;136;2734-40.51. Manolagas Sc. The role of IL-6 type cyrokines and their receptors in bone.Ann N Y Acad Sci 1998; 840:194-204.52. Montenegro Sergio D, Pedroza Nuñez I.J., Vargas Eced S. Ramos M.H.Metabolismo óseo. Actualización. Revista de Posgrado de la VIa Cátedrade Medicina. 2002;117:18-21.53. Kong YY, Penninger JM. Molecular control of bone remodeling and osteoporosis.Exp Gerontol 2000;35: 1047-56.54. Shoumal M, Kolarz G, Haberhauer G, Woloszcuk W, Hawa G, Kingler A.Osteoprotegerin and the receptor activator of NF-Kappa B ligand in theserum and synovial fluid. A comparison of patients with longstandingrheumatoid arthritis and osteoarthritis. Rheumatol Int 2005; 26: 63-9.55. Shoumal M, Kolarz G, Woloszcuk W, Hawa G, Kingler A. Serum Osteo-193 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

protegerin but not receptor activator of NF-Kappa B ligand correlates withLarsen score in rheumatoid asthritis. Ann Rheum Dis 2004; 63: 216-7.56. Romas E, Gillespie Mt, Martin TJ. Involvement of receptor activator of NF-Kappa B ligand and tumor necrosis factor-alpha in bone destruction inrheumatoid asrthritis. Bone 2002; 30: 340-6.57. Norschen AR, Kaser A, Enrich B, Ludwiczek O, Gabriel M, Obrist P, WolfAM. The RANKL /OPG system is activated in inflammatory bowel diseaseand relates to the state of bone loss. Gut 2005; 54: 479-87.58. Ulivieri FM, Piodi LP, Taioli E, Lisciandrano D, Ranzi T, Vezzoli M, et al. Bonemineral density and body composition in ulcerative colitis: a six-year follow-up.Osteoporos Int 2001;12:343-8.59. Siffledeen JS, Fedorak RN, Siminoski K, Jen H, Vaudan E, Abraham N, etal. Bones and Crohn’s: risk factors associated with low bone mineral densityin patients with Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2004; 10: 220-228.60. Habtezion A, Silverberg MS, Parkes R, Mikolainis S, Steinhart AH. Risk factorsfor low bone density in Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2002; 8:87-92.61. Schulte C, Dignass AU, Mann K, Goebell H. Bone loss in patients with inflammatorybowel disease is less than expected: a follow-up study. ScandJ Gastroenterol 1999; 34: 696-702.62. Jahnsen J, Falch JA, Mowinckel P, Aadland E. Bone mineral density in patientswith inflammatory bowel disease: a population-based prospectivetwo-year follow-up study. Scand J Gastroenterol 2004; 39: 145-53.63. Bernstein CN, Seeger M, Sayre JW , Anton PA, Artinian L, Shanahan F. Decreasedbone density in inflammatory disease is related to corticoesteroiduse and not disease diagnosis. J Bone Miner Res 1995; 10: 250-6.64. Van Staa TP, Leufkens HGM, Abenhaim L, Zhang B, Cooper C . Use of oralcorticosteroids and risk of fractures. J Bone Miner Res 2000; 15: 993-1000.65. Boot AM, Bouquet J, Krenning EP, de Muinck Keizer-Schrama SMPF. Bonemineral density and nutritional status in children with chronic inflammatorybowel disease. Am J Gastroenterol 1998; 93: 1483-90.66. Gokhale R, Favus MJ, Karrison T, Sutton MM, Rich B, Kirschner BS. Bonemineral density assesment in children with inflammatory bowel disease.Gastroenterology 1998; 114: 902-11.67. McCarthy D, Duggan P, O´Brien M, Kiely M, McCarthy J, Shanahan F, etal. Seasonality of vitamin D status and bone turnover in patients withCrohn´s disease. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 1073-83.68. Vogelsang H, Ferenci P, Woloszczuk W. Bone disease in vitamin D-deficientpatients with Crohn´s disease. Gastroenterology 1982; 83: 1252-8.69. Silvennoinen J, Risteli L, Kattunen T, Risteli J. Increased degradation oftype I collagen in patients with inflammatory bowel disease. Gut 1996;38: 223-8.70. Odell, WD. Testosterone treatment of men treated with glucocorticoids(editorial). Arch Intern Med 1996; 156: 1133.71. D´Haens G, Verstraete K, Cheyns K et al. Bone turnover during short-termtherapy with metilprednisolone or budesonide in Crohn´s disease. AlimentPharmacolo Ther. 1998: 12: 410-24.72. Silvennoinen JA, Lethola JK, Niemela SE. Smoking is a risk factor for osteoporosisin women with inflammatory bowel disease. Scand J. Gastroenterol1996; 31: 367-71.73. Robinson RJ, Krzywicki T, Almond Lal-Azzawi F, Abrams K, Iqbal SJ, MayberryJF. Effect of a low-impact exercise program on bone mineral densityin Crohn´s disease: a randomized controlled trial. Gastroenterology 1988;115: 36-41.74. Thomas G.A. Rhodes J. Green J.T. Inflammatory Bowel Disease and Smoking—AReview. 1998; 93: 144-9 .75. Shea B, Wells G, Cranney A, Zytaruk N, Robinson V, Griffith L, et al. WITH-DRAWN: Calcium supplementation on bone loss in postmenopausal women.Cochrane Database Syst Rev 2007: CD004526.76. Papadimitropoulos E, Wells G, Shea B, Gillespie W, Weaver B, Zytaruk N,et al. Meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. VIII:Meta-analysis of the efficacy of vitamin D treatment in preventing osteoporosisin postmenopausal women. Endocr Rev 2002; 23: 560-9.77. Gillespie WJ, Avenell A, Henry DA, O’Connell DL, Robertson J. Vitamin Dand vitamin D analogues for preventing fractures associated with involutionaland post-menopausal osteoporosis. Cochrane Database Syst Rev2001: CD000227.78. Jackson RD, LaCroix AZ, Gass M, Wallace RB, Robbins J, Lewis CE et al.Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of fractures. N EnglJ Med 2006; 354: 669-83.79. Bernstein CN, Seeger LL, Anton PA, Artinian L, Geffrey S, Goodman W etal. A randomized, placebo- controlled trial of calcium supplementationfor decreased bone density in corticosteroid-using patients with inflammatorybowel disease: a pilot study. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10:777-86.80. Boonen S, Rizzoli R, Meunier PJ, Stone M, Nuki G, Syversen U et al. Theneed for clinical guidance in the use of calcium and vitamin D in the managementof osteoporosis: a consensus report. Osteoporos Int 2004; 15:511-9.81. Menchén L, Ripoll C, Bretón I Moreno M, De la Cuerda C ,Camblor M. etal. Osteoporosis y enfermedad inflamatoria intestinal. Nutr Hosp 2005;20: 26-37.82. Chesnut CH 3rd, Silverman S, Andriano K, Genant H, Gimona A, HarrisS, et al. A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausalof osteoporotic fractures study. PROOF Study Group. Am J Med2000; 109: 267-276.83. Cranney A, Wells G, Willan A, Griffith L, Zytaruk N, Robinson V et al.Metaanalysesof therapies for postmenopausal osteoporosis. II. Meta-analysisof alendronate for the treatment of postmenopausal women. Endocr Rev2002; 23: 508-16.84. Cranney A, Tugwell P, Adachi J, Weaver B, Zytaruk N, Papaioannou A, etal. Meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. III. Metaanalysisof risedronate for the treatment of postmenopausal osteoporosis.Endocr Rev 2002; 23: 517-23.85. Rosen CJ, Hochberg MC, Bonnick SL, McClung M, Miller P, Broy S, etal.Treatment with once-weekly alendronate 70 mg compared with onceweekly risedronate 35 mg in women with postmenopausal osteoporosis:a randomized double-blind study. J Bone Miner Res 2005; 20: 141-51.86. Hosking D, Adami S, Felsenberg D, Andia JC, Valimaki M, Benhamou L,et al. Comparison of change in bone resorption and bone mineral densitywithonce-weekly alendronate and daily risedronate: a randomised,placebo-controlled study. Curr Med Res Opin 2003; 19: 383-94.87. Bonnick S, Saag KG, Kiel DP, McClung M, Hochberg M, Burnett SM, etal. Comparison of weekly treatment of postmenopausal osteoporosis withalendronate versus risedronate over two years. J Clin Endocrinol Metab2006; 91: 2631-7.88. Saag KG, Emkey R, Schnitzer TJ, Brown JP, Hawkins F, Goemaere S, et al.Alendronate for the prevention and treatment of glucocorticoid-inducedosteoporosis. Glucocorticoid-Induced Osteoporosis Intervention StudyGroup. N Engl J Med 1998; 339: 292-9.89. Adachi JD, Saag KG, Delmas PD, Liberman UA, Emkey RD, Seeman E, etal. Two-year effects of alendronate on bone mineral density and vertebralfracture in patients receiving glucocorticoids: a randomized, double-blind,placebo-controlled extension trial. Arthritis Rheum 2001; 44: 202-11.194 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Enfermedades asociadas90. Wallach S, Cohen S, Reid DM, Hughes RA, Hosking DJ, Laan RF et al.Effects of risedronate treatment on bone density and vertebral fracturein patients on corticosteroid therapy. Calcif Tissue Int 2000; 67:277-85.91. Cohen S, Levy RM, Keller M, Boling E, Emkey RD, Greenwald M, et al. Risedronatetherapy prevents corticosteroid-induced bone loss: a twelvemonth,multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-groupstudy. Arthritis Rheum 1999; 42: 2309-18.92. Cranney A, Welch V, Adachi JD, Guyatt G, Krolicki N, Griffith L, et al. Etidronatefor treating and preventing postmenopausal osteoporosis. CochraneDatabase Syst Rev 2001: CD003376.93. Adachi JD, Roux C, Pitt PI, Cooper C, Moniz C, Dequeker J, et al. A pooleddata analysis on the use of intermittent cyclical etidronate therapy forthe prevention and treatment of corticosteroid induced bone loss. J Rheumatol2000; 27:2424-31.94. Delmas PD, Adami S, Strugala C, Stakkestad JA, Reginster JY, FelsenbergD, et al. Intravenous ibandronate injections in postmenopausal womenwith osteoporosis: one-year results from the dosing intravenous administrationstudy. Arthritis Rheum 2006; 54: 1838-4695. Ringe JD, Dorst A, Faber H, Ibach K, Sorenson F. Intermittent intravenousibandronate injections reduce vertebral fracture risk in corticosteroid-inducedosteoporosis: results froma long-term comparative study. OsteoporosInt 2003; 14: 801-7.96. Haderslev, KV. Tjellesen L, Sorensen HA, Staun M. Alendronate increaseslumbar spine bone mineral density in patients with Crohn's disease. Gastroenterology2000; 119: 639-46.97. Henderson S, Hoffman N, Prince R. A double-blind placebo-controlled studyof the effects of the bisphosphonate risedronate on bone mass in patientswith inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2006; 101: 119-23.98. Bartram SA, Peaston RT, Rawlings DJ, Francis RM, Thompson NP. A randomizedcontrolled trial of calcium with vitamin D, alone or in combinationwith intravenous pamidronate, for the treatment of low bone mineraldensity associated with Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2003;18: 1121-7.99. Stokkers PC, Deley M, Van Der Spek M, Verberne HJ, Van Deventer SJ,Hommes DW. Intravenous pamidronate in combination with calcium andvitamin D: highly effective in the treatment of low bone mineral densityin inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 2006; 41: 200-20.100.Seeman E, Crans GG, Diez-Perez A, Pinette KV, Delmas PD. Anti-vertebralfracture efficacy of raloxifene: a meta-analysis. Osteoporos Int 2006; 17:313-6.101.Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, Prince R, Gaich GA, Reginster JY, etal. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineraldensity in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2001;344: 1434-41.102.Orwoll ES, Scheele WH, Paul S, Adami S, Syversen U, Diez-Perez A, et al.Theeffect of teriparatide [human parathyroid hormone (1-34)] therapy on bonedensity in men with osteoporosis. J Bone Miner Res 2003; 18: 9-17.103.Hodsman AB, Bauer DC, Dempster DW, Dian L, Hanley DA, Harris ST, Kendleret al. Parathyroid hormone and teriparatide for the treatment of osteoporosis:a review of the evidence and suggested guidelines for its use.Endocr Rev 2005; 26: 688-703.195 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

TERAPÉUTICA BREVEI. Ordás, E. RicartDepartamento de Gastroenterología. Hospital Clínic. Barcelona. España.Tratamiento de la reservoritisIntroducciónLa proctocolectomía total con anastomosis ileoanal y reservorioen “J” es el tratamiento de elección para aquellospacientes con colitis ulcerosa que requieren tratamientoquirúrgico. La reservoritis o “pouchitis”, caracterizadapor ser un proceso inflamatorio idiopático delreservorio ileal es una complicación frecuente tras la cirugía.En algunas series se ha descrito una frecuenciacercana al 50% a los diez años de la intervención. Laetiología de esta entidad no se conoce con claridad perolas bacterias intestinales podrían jugar un papel importanteen la fisiopatología al activar citoquinas proinflamatorias.Establecer un diagnóstico correcto es crucial de cara aladecuado manejo terapéutico. El diagnóstico requierela presencia de síntomas así como una confirmación endoscópicae histológica (1) . La clínica de la reservoritis secaracteriza por un aumento del número de deposicioneslíquidas, urgencia defecatoria, tenesmo y dolor abdominalde predominio en hipogastrio. Los hallazgosendoscópicos incluyen edema, eritema, friabilidad, pérdidadel patrón vascular normal, exudado mucoso, erosionesy ulceraciones. A nivel histológico existe un infiltradoinflamatorio agudo con presencia de polimorfonucleares,así como cambios sugestivos de inflamacióncrónica con atrofia vellositaria e hiperplasia de criptas.En función de la duración de los síntomas, la gravedadde éstos y el patrón de la enfermedad, la reservoritis seclasifica en: reservoritis aguda (< 4 semanas) o crónica(≥ 4 semanas); leve, moderada o grave; infrecuente (1-2 episodios agudos), recidivante (≥ 3 episodios agudos)o crónicamente activa (2) . Más del 10% de los pacientesque desarrollan una reservoritis crónica precisan tratamientomédico de mantenimiento durante largos períodosde tiempo y un pequeño subgrupo desarrolla reservoritisrefractaria al tratamiento médico (3) , siendo ésteúltimo de difícil manejo, requiriendo en algunas ocasionesla práctica de una ileostomía definitiva con exéresisdel reservorio.Tratamiento de la reservoritis agudaLos antibióticos son el pilar del tratamiento médico dela reservoritis, siendo el metronidazol y el ciprofloxacinolos más utilizados, con una respuesta habitualmenterápida. Los ensayos clínicos randomizados que evalúanel uso de antibióticos en la reservoritis aguda sonescasos. Ambos antibióticos fueron comparados en unestudio aleatorizado (4) . Siete pacientes recibieron ciprofloxacino1g/d y 9 pacientes metronidazol 20 mg/kg/ddurante dos semanas. Ambas pautas de tratamiento demostraronser eficaces en el tratamiento de la reservoritisaguda con una reducción del PDAI (Pouchitis DiseaseActivity Index). Sin embargo, el ciprofloxacino obtuvomejor respuesta en cuanto a la reducción del índiceendoscópico y además una menor tasa de efectos adversosrespecto a metronidazol. En otro estudio randomizado,los enemas de budesonida demostraron ser igualde eficaces que el metronidazol para el tratamiento dela reservoritis aguda (5) .La combinación de ambos antibióticos durante dossemanas es una opción correcta si persisten los síntomasa pesar del tratamiento inicial con un sólo antibiótico.Tratamiento de la reservoritis crónicaAquellos pacientes que presentan síntomas persistentesa pesar de un tratamiento adecuado, deben ser evaluadospara descartar causas de refractariedad al tratamiento(infección por CMV o Clostridium, enfermedadde Crohn, isquemia a nivel de la anastomosis, estenosisdel reservorio, reservoritis colágena, uso de AINEs, cuffitiso síndrome del reservorio irritable).Una vez excluidos otros diagnósticos, el tratamiento deelección de la reservoritis crónica es la combinación dedos antibióticos durante 4 semanas (ciprofloxacino 1 g/d+ metronidazol 20 mg/kg/d; rifaximina 2 g/d + ciprofloxacino1 g/d) (6,7) .La budesonida a dosis de 9 mg/día durante 8 semanasconstituye una alternativa terapéutica en caso de refractariedadal tratamiento antibiótico (8) .Tratamiento de la reservoritis crónica refractariaEsta entidad constituye un reto terapéutico dada la complejidady escasa respuesta a los tratamientos médicosdisponibles. Algunos pacientes requieren terapia combinadacon varios agentes. En esta situación se puedenutilizar tratamientos inmunomoduladores (azatioprina)e incluso terapia biológica con infliximab (9) .Mantenimiento de la remisión y prevenciónEn la reservoritis crónica, una vez conseguida la remisión,el tratamiento con probióticos (VSL#3; 6 g/d) es efi-196 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Terapéutica breveTratamiento de la reservoritisAguda (< 4 sem)Crónica (≥ 4)(*)ciprofloxacino 1g/dometronidazol 20 mg/Kgoenemas budesonidaciprofloxacino 1g/d + metronidazol 20 mg/Kg/dociprofloxacino 1g/d + rifaximina 2g/d4 semanas14 díasrtano rtartano rtamismo tto x 14 díasmantenimientoVSL#3budesonida oral9 mg/d x 8 semrtano rtartano rtaazatioprina(*) Excluir CMV, Clostridium,Crohn, isquemia, cuffitis, estenosis, reservoritis colágena, AINEs, etc.infliximabFigura 1.caz para mantener la remisión. Sin embargo, en los estudiospublicados, la mayor parte de los pacientes recidivanal suspender el tratamiento (10) .El VSL#3, a dosis de 3 g/d durante un período de unaño, ha sido evaluado en un estudio ranzomizado, dobleciego, comparado con placebo, en pacientes sometidosa colectomía por colitis ulcerosa refractaria,como tratamiento preventivo del primer episodio dereservoritis, iniciando el probiótico una semana trasla cirugía. Los pacientes tratados con VSL#3 tuvieronuna incidencia significativamente inferior de reservoritisaguda (10%) comparados con aquellos que recibieronplacebo (40%; p

LECTURA CRÍTICA DE LA LITERATURAJ.F. Muñoz Núñez 1 , J. P. Gisbert 21Sección de Aparato Digestivo. Complejo Asistencial de León. León. España.2Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid. España.Early combined immunosuppression or convencionalmanagement in patients with newly diagnosed Crohn’s disease:an open randomised trialTratamiento inmunosupresor combinado precoz frente a tratamiento convencional enpacientes con enfermedad de Crohn de nuevo diagnóstico: ensayo abierto aleatorizadoD'Haens G, Baert F, van Assche G, Caenepeel P, Vergauwe P, Tuynman H, De Vos M,van Deventer S, Stitt L, Donner A, Vermeire S, Van de Mierop FJ, Coche JC, van derWoude J, Ochsenkühn T, van Bodegraven AA, Van Hootegem PP, Lambrecht GL,Mana F, Rutgeerts P, Feagan BG, Hommes D, Belgian Inflammatory Bowel DiseaseResearch Group, North-Holland Gut Club.Imelda Gastrointestinal Clinical Research Centre, Bonheiden, Belgium.ResumenSe trata de un estudio multicéntrico, abierto, prospectivo y aleatorizado que compara dos estrategias de tratamiento diferentes:inmunosupresión precoz o tratamiento convencional en pacientes con enfermedad de Crohn activa de corta evolución (menorde 4 años) y sin tratamiento previo con corticoides, inmunomoduladores o biológicos. La pauta de inmunosupresión precozconsistía en la administración de 3 dosis de infliximab a las 0,2 y 6 semanas en combinación con azatioprina a las dosis habituales,readministrando infliximab en caso de actividad o bien corticoides en caso de no respuesta al biológico.El grupo asignado al tratamiento convencional recibía un ciclo de corticoides como inducción, seguido de azatioprina e infliximabde forma secuencial en caso de no conseguirse el control de la enfermedad.La variable principal del estudio era la remisión sin corticoides y sin cirugía, evaluada en las semanas 26 y 52. En ambos intervalosla estrategia de inmunosupresión precoz consigue diferencias significativas con respecto al tratamiento convencional: 60%frente a 35,9% en la semana 26 y 61,5% frente a un 42,2% en la semana 52 respectivamente. A partir de este punto no hubodiferencias entre los dos grupos de tratamiento. El porcentaje de pacientes que desarrolló efectos secundarios fue similar en ambosgrupos. Con estos resultados la conclusión de los autores es que el tratamiento intensivo precoz en la enfermedad de cortaevolución consigue unos mejores resultados que el abordaje convencional, reduciéndose el empleo de corticoides.SummaryThis study is a multicentric, open-label, prospective and randomized trial that compares two different strategies: early combinedimmunosuppression versus conventional treatment in patients with active Crohn´s disease who had been recently diagnosedand had not previously received glucocorticoids, antimetabolites, or infliximab. Patients assigned to early combined immunosuppressionreceived three infusions of infliximab in doses of 5 mg/kg bodyweight at weeks 0, 2, and 6, in combinationwith azathioprine. In patients whose symptoms worsened were given additional infusions of infliximab and, if symptoms persistedthen, they initiated methyl-prednisolone. Patients in the conventional management group received induction treatmentwith either methyl-prednisolone or budesonide followed, in sequence, by azathioprine and infliximab. The primary outcomemeasures were remission without corticosteroids and without bowel resection at weeks 26 and 52. At the two points the earlycombined immunosuppression group has statistically significant better results than conventional management group: 60% versus35.9% after 26 weeks and 61.5% versus 42.2% after 52 weeks, respectively. After week 52, the proportion of patients inremission did not differ between the two groups. Adverse events were similar in both groups. With these results, authors concludethat initiation of more intensive treatment early in the course of the disease could result in better outcomes than conventionalmanagement for induction of remission and reduction of corticosteroid use.Palabras clave: enfermedad de Crohn, inmunosupresión precoz, top-down, step-up.Keywords: Crohn´s disease, early immunosuppression, top-down, step-up198 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Lectura crítica de la literaturaComentarioLa introducción precoz de los tratamientos inmunomoduladoreso biológicos en el curso de la enfermedad deCrohn es una estrategia atractiva conceptualmente porvarias razones. En primer lugar, es una enfermedad quetiene una marcada tendencia a la aparición de complicacionesen su evolución (1) y si consideramos que uno delos objetivos primordiales del tratamiento es evitarlas, habríaque introducir aquellos fármacos con capacidad paramodificar la historia natural de la enfermedad en fasesprecoces, cuando todavía no se han presentado. Desdeeste punto de vista, el estudio de D´Haens y cols. es el primeroque compara la introducción precoz de inmunomoduladoresfrente al tratamiento convencional en adultospero, lamentablemente, ni el número de pacientesincluidos ni la duración del seguimiento realizado permitevalorar si esta nueva estrategia es capaz de prevenirla aparición de complicaciones.Por otro lado, la introducción precoz de los inmunomoduladorespodría permitir un control más temprano de laenfermedad evitando el empleo prolongado o frecuentede fármacos con importantes efectos secundarios comolos corticoides, hecho de especial relevancia en niños, dondesí se ha realizado un ensayo clínico con resultados favorables(2) aunque no necesariamente extrapolables a lapoblación adulta. Conocemos además, que la induccióncon biológicos puede mejorar los resultados de los inmunomoduladoresa medio plazo, al menos en la enfermedadde Crohn corticodependiente (3) , por lo que parece razonableutilizar esta forma de control de la enfermedadantes del desarrollo de corticodependencia. Lamentablemente,en el momento del diseño del presente trabajoaún no estaban disponibles los resultados del estudio AC-CENT I (4) por lo que se adoptó una estrategia de inducciónseguida de tratamiento a demanda, no conociendo quéinfluencia podría haber tenido el tratamiento de mantenimiento.Por último, la utilización de la terapia biológicaen las fases iniciales de la enfermedad podría conseguirmejores resultados iniciales que en pacientes con enfermedadevolucionada, hecho que se sugiere por varios análisis“post hoc” de ensayos clínicos con diferentes biológicos(5, 6) incluso con diferentes mecanismos de acción (7) . Porlo tanto, su empleo precoz contribuiría a una mejor optimizaciónde los resultados de estos fármacos.En contraposición, este tratamiento intensivo conllevaque un porcentaje apreciable de enfermos reciba un tratamiento,no exento de efectos secundarios, que no hubierasido necesario por la buena evolución de la enfermedadal menos a medio plazo. Ante la falta de factorespredictivos de mala evolución con suficiente capacidadpronóstica, el presente estudio de D´Haens y cols. nos proporcionamás información sobre la eficacia y seguridadde estas dos posibles estrategias: tratamiento intensivoprecoz frente al convencional. Aplicaremos, como vienesiendo habitual en esta sección, la metodología propuestapor el grupo CASP (Critical Appraisal Skills Programme oprograma de habilidades en lectura crítica) en la evaluaciónde esta publicación.¿Se orienta el ensayo clínico a una pregunta claramentedefinida?Sí. La población de estudio está bien definida e incluye apacientes con diagnóstico en los últimos 4 años de enfermedadde Crohn, con actividad que establece en un CDAIsuperior a 200 y sin tratamiento previo con corticoides, inmunomoduladoreso biológicos. La intervención evaluadaestá claramente definida así como el comparador o tratamientoconvencional, aunque éste último requiere algunaconsideración. En primer lugar, la dosis elegida de corticoidesequivalente a 40 mg de prednisona no parece lamás adecuada. De hecho, aunque en el estudio cooperativoamericano se utilicen dosis similares los resultados delestudio europeo con 48 mg/día de metilprednisolona o losde la serie de Modigliani (8) con 1 mg/kg de prednisona sonsuperiores. En el presente trabajo la dosis media administradaera de 0,64 mg/kg, claramente inferior, lo que puedecomprometer los resultados iniciales del grupo asignadoal tratamiento convencional. Curiosamente en caso deno respuesta a las 4 semanas a la dosis citada de corticoidesse administraba el doble de la dosis inicial. Entonces,si se asume que dosis más elevadas pueden ser más eficaces¿por qué no se escogió esta dosis como la inicial?Por otro lado, la principal variable de eficacia fue la remisiónsin corticoides y sin resección intestinal en las semanas26 y 52. Aparentemente es un objetivo sólido, sobretodo si tenemos en cuenta que la pauta de descensode esteroides está predefinida en el grupo de tratamientoconvencional, sin embargo, esto no es así para el grupode inmunosupresión precoz. Finalmente, los criterios derespuesta empleados son arbitrarios y aunque estrictospara puntuaciones altas del CDAI, no lo son tanto parapuntuaciones inferiores a 250 puntos.¿Fue aleatoria la asignación de los pacientes alos tratamientos?Sí. Los pacientes fueron aleatorizados en bloques de 4 segúnuna secuencia generada por ordenador. Sin embargo,la asignación no fue encubierta ni para los investigadoresni para los pacientes.¿Fueron adecuadamente considerados hasta elfinal del estudio todos los pacientes queentraron en él?Sí. Se analizan detalladamente todos los pacientes quefueron evaluados al comienzo del estudio, así como lascausas de su exclusión al inicio del mismo o de la retiradaprematura (figura 1 de la publicación original). Laspérdidas fueron importantes, concretamente del 21%(14/67) en el grupo asignado a inmunosupresión combinaday del 26% (17/66) en el que recibió tratamiento convencional.Un hecho destacable es que el análisis no fuepor intención de tratamiento sino por protocolo.¿Se mantuvieron ciegos al tratamiento lospacientes, los clínicos y el personal del estudio?No. El estudio fue abierto de forma que tanto los investigadorescomo los pacientes conocían el tratamiento a re-199 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

cibir. De hecho, dos de los pacientes que no recibieron eltratamiento asignado fue por no aceptarlo al conocerlo.¿Fueron similares los grupos al comienzo delensayo?Sí. Las características basales de ambos grupos fueron similares,sin que existieran diferencias significativas en ningunade las variables analizadas. Únicamente había ciertatendencia a una superior calidad de vida basal (p=0,11)en el grupo asignado al tratamiento convencional y a lainversa, unos valores del CDAI algo superiores (p=0,12) enel grupo de inmunosupresión combinada. Esto podría interpretarsecomo un potencial sesgo de selección (pacientescon mayor actividad hacia inmunosupresión precoz) dadoque la secuencia de aleatorización era conocida.¿Al margen de la intervención en estudio losgrupos fueron tratados de igual modo?Sí. Aparte de las diferencias determinadas por el tipo deestrategia asignado no hubo diferencias entre ambos grupossalvo que quizás no se especifica si la pauta de corticoidesde los pacientes del grupo de inmunosupresiónprecoz fue la misma que para los pacientes asignados altratamiento convencional. El número de visitas fue el mismocon las mismas exploraciones y determinaciones paracada uno de ellos. La colonoscopia final se realizó en funcióndel centro en el que fue reclutado el paciente (sólose hizo en 8 de los 18 centros participantes), no especificándosesi esto pudo influir o no en los resultados.¿Cuál fue la cuantificación del efecto deltratamiento?La variable principal del estudio fue la remisión, consideradacomo un CDAI inferior a 150, sin corticoides niresección intestinal valorada en las semanas 26 y 52 aunquela duración del estudio fue mayor. En la semana 26un 60% (39/65) de los pacientes del grupo de inmunosupresióncombinada estaba en remisión frente a un35,9% (23/64) del grupo control o asignado al tratamientoconvencional. Esta diferencia es significativa(p=0,0062) y se traduce en una reducción absoluta deriesgo (RAR) del 24,1%. No se muestra el NNT en la publicación,medida más intuitiva del efecto del tratamiento,que corresponde a 4, o dicho de otro modo habríaque tratar a 4 pacientes con inmunosupresores combinadosde forma precoz para que uno alcance la remisiónen ese punto con respecto al tratamiento convencional(que en realidad no es tan “convencional”, comoya hemos visto). En la semana 56 las diferencias entreambos grupos siguen siendo significativas (p=0,0278)con un 61,5% (40/65) de pacientes en remisión frente aun 42,2% (27/64) en el grupo control lo que supone unareducción absoluta de riesgo de un 19,4% y su NNT correspondientees de 5. No obstante, estas diferenciasdesaparecen en el seguimiento, de forma que a las 72y 104 semanas la proporción de pacientes en remisiónes similar en ambos grupos. Por lo tanto, parece que lainmunosupresión precoz combinada consigue la remisiónde una forma más precoz, pero a medida que enlos pacientes asignados al tratamiento convencional seintroducen los inmunomoduladores las diferencias desaparecen,de hecho hasta un 76% de los pacientes eneste último grupo ya recibe inmunosupresores al finaldel primer año de tratamiento.Otros resultados analizados corroboran estos datos, asílos valores medios del CDAI caen más rápidamente en elgrupo de inmunosupresión combinada de forma inversaa lo que ocurre con el IBDQ.Otro objetivo secundario del estudio era valorar al finaldel seguimiento (semana 104) las lesiones endoscópicasen un subgrupo de enfermos. En el grupo de inmunosupresióncombinada un número significativamente mayorde enfermos no presentaba úlceras en la endoscopia(73,1% vs. 30,4%; p=0,0028) siendo el NNT para esta variablede 2. Sin embargo, no se correlacionaba con la remisióndefinida por los valores de CDAI y no se evaluó siconllevaba un menor número de hospitalizaciones o decirugía, probablemente porque el número de pacientesincluidos no lo permitía.¿Cuál es la precisión de la estimación del efectodel tratamiento?El intervalo de confianza de la RAR para la remisión sincorticoides ni resección en la semana 26 es bastante amplio,concretamente el IC95% se situó entre el 7,3 y el40,8% como consecuencia del reducido tamaño muestral.Los valores para la semana 52 son similares situándose entreel 2,4 y el 36,3%. De igual modo, los IC95% para losNNT calculados son amplios con una mayor precisión enla semana 26 (2 a 14) que en la semana 52 (3 a 42).¿Pueden aplicarse estos resultados en tu medioo población local?No. Aunque si bien es cierto que una de las posibles conclusionesprácticas de este trabajo es que el abordaje dela enfermedad de Crohn puede hacerse sin utilizar corticoides,no consigue trasladar a la clínica habitual la finalidadprincipal del mismo que es fundamentar la introducciónmás precoz de la inmunosupresión en estos pacientes.En primer lugar, porque la calidad del trabajo noes la adecuada. De hecho, si aplicamos la escala de Jadad,que es una de las escalas más habitualmente empleadasen evaluar la calidad de los ensayos clínicos, sólo consiguedos puntos de un total posible de 5 lo que deriva enla calificación de trabajo de mala calidad. Con esta calificaciónno se puede descartar una apreciable sobreestimacióndel efecto del tratamiento experimental, en estecaso la inmunosupresión precoz.Por otro lado, el hecho de combinar infliximab y azatioprinaen el grupo de inmunosupresión precoz dificultainterpretar los resultados. El mejor control inicialde la enfermedad no sabemos si se puede atribuir a losinmunomoduladores, al infliximab o a la combinaciónde ambos. En este sentido, varios ensayos clínicos enmarcha nos pueden ayudar a aclarar esta cuestión. Lautilidad de la inmunosupresión precoz es valorada por200 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Lectura crítica de la literaturael estudio francés RAPID que la compara frente al empleohabitual, el español AZTEC que compara la introducciónde azatioprina frente a placebo al diagnósticoo sobre todo el estudio SONIC que aleatoriza a unos 500pacientes de reciente diagnóstico a recibir azatioprina,infliximab o la combinación de ambos fármacos, cuyafinalización se espera para finales del presente año. Encualquier caso, la posibilidad de tratar precozmente coninmunosupresores a pacientes que precisan un ciclo decorticoides ya se contempla en alguno de los consensospublicados (9) , porque es indicador de una mala evoluciónposterior.Uno de los resultados más llamativos es la gran diferenciaentre ambos grupos en la endoscopia realizada al finalizarel estudio. Sin embargo, no está clara la importanciade la cicatrización mucosa en la evolución posteriorde la enfermedad (10) , de hecho, no se asociaba con laremisión clínica en el presente trabajo. Por otro lado, nose realiza endoscopia basal ni en ninguno de los intervalosde seguimiento por lo que el valor de estos hallazgoses relativo. Más interesante hubiera sido poder demostraruna cicatrización de las lesiones mantenida en el tiempo,que sí parece correlacionarse mejor con una menorprobabilidad de hospitalización o cirugía (11) .¿Se tuvieron en cuenta todos los resultados deimportancia clínica?Sí. Se tuvieron en cuenta además de la variable principaldel estudio numerosos aspectos de interés clínico comocomplicaciones, calidad de vida, cirugías realizadas, exposicióna los diferentes fármacos, etc. No se obtuvierondiferencias en muchas de ellas (efectos adversos, cirugías,etc.) probablemente por el limitado número de pacientesincluidos.¿Los beneficios justifican los riesgos y los costes?No está claro. La incidencia global de efectos secundariosgraves a lo largo del seguimiento del estudio fue semejanteen ambos grupos, aunque probablemente el númerode pacientes incluidos no permita identificar diferencias.La toxicidad esteroidea se concentró en el grupode tratamiento convencional dado que la exposición aestos fármacos fue superior. Sin embargo, no hubo diferencias,ni probablemente sean esperables, en los efectossecundarios atribuidos a los inmunosupresores dadoel alto porcentaje de pacientes del grupo de tratamientoconvencional que los acaba utilizando (76%).A la hora de realizar el balance riesgo-beneficio hay quetener en cuenta que aproximadamente una cuarta partedel grupo que recibe tratamiento convencional tiene unaremisión prolongada con el ciclo inicial de corticoides yque, por lo tanto, no se habría beneficiado de emplear unaestrategia de inmunosupresión precoz. El tratamiento convencionalevita la administración de inmunosupresores a estospacientes. Sin embargo, podríamos no evitar el desarrollode complicaciones además de desperdiciar la ventaja, encuanto a resultados, que ofrece tratar con estos fármacosa una enfermedad precoz. Por este motivo, son necesariasnuevas herramientas con suficiente capacidad predictivapara identificar a los pacientes con mayor probabilidad demala evolución y que mayor beneficio puedan obtener deuna inmunosupresión temprana.Finalmente, no se realiza ninguna referencia a los costesen el trabajo y aunque el coste farmacológico es mayoren la estrategia de inmunosupresión precoz podríaresultar coste-eficaz si fuera capaz de reducir la necesidadde hospitalización o cirugía con el tiempo, dadoque éstos representan la contribución más importantea los costes directos del manejo de esta enfermedad.BIBLIOGRAFÍA1. Faubion WA, Jr., Loftus EV, Jr., Harmsen WS, Zinsmeister AR, Sandborn WJ.The natural history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease:a population-based study. Gastroenterology. 2001 Aug;121(2):255-60.2. Markowitz J, Grancher K, Kohn N, Lesser M, Daum F. A multicenter trialof 6-mercaptopurine and prednisone in children with newly diagnosedCrohn's disease. Gastroenterology. 2000 Oct;119(4):895-902.3. Lemann M, Mary JY, Duclos B, Veyrac M, Dupas JL, Delchier JC, et al. Infliximabplus azathioprine for steroid-dependent Crohn's disease patients:a randomized placebo-controlled trial. Gastroenterology. 2006Apr;130(4):1054-61.4. Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, Mayer LF, Schreiber S, ColombelJF, et al. Maintenance infliximab for Crohn's disease: the ACCENT Irandomised trial. Lancet. 2002 May 4;359(9317):1541-9.5. Schreiber S, Hanauer SB, Lichtenstein GR, Sandborn WJ. Superior efficacyof certolizumab pegol in early Crohn's disease is independent of Crp status.Gastroenterology. 2007 Apr;132(4):A510-A1.6. Schreiber S, Reinisch W, Colombel JF, Sandborn WJ, Hommes DW, Li J, et al.Early crohn's disease shows high levels of remission to therapy with adalimumab:Sub-analysis of charm. Gastroenterology. 2007 Apr;132(4):A147-A.7. Schreiber S, Targan SR. Efficacy of natalizumab in Crohn's patients withdisease duration less than three years. Gastroenterology. 2007Apr;132(4):A509-A.8. Modigliani R, Mary JY, Simon JF, Cortot A, Soule JC, Gendre JP, et al. Clinical,biological, and endoscopic picture of attacks of Crohn's disease.Evolution on prednisolone. Groupe d'Etude Therapeutique des AffectionsInflammatoires Digestives. Gastroenterology. 1990 Apr;98(4):811-8.9. Lichtenstein GR, Abreu MT, Cohen R, Tremaine W. American GastroenterologicalAssociation Institute technical review on corticosteroids, immunomodulators,and infliximab in inflammatory bowel disease. Gastroenterology.2006 Mar;130(3):940-87.10. Froslie KF, Jahnsen J, Moum BA, Vatn MH. Mucosal healing in inflammatorybowel disease: results from a Norwegian population-based cohort.Gastroenterology. 2007 Aug;133(2):412-22.11. Rutgeerts P, Diamond RH, Bala M, Olson A, Lichtenstein GR, Bao W,et al. Scheduled maintenance treatment with infliximab is superior toepisodic treatment for the healing of mucosal ulceration associatedwith Crohn's disease. Gastrointest Endosc. 2006 Mar;63(3):433-42;quiz 64.201 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

NOTICIARIOCONVOCATORIAS 2008SEPTIEMBREIX Curso de Colangiopancreatografía RetrogradaEndoscópica26-27 de septiembreCentro de cirugía de mínima invasión. Jesús Usón. Ctra. N-521. CáceresTel.: 927-181032. Fax 927181033fsoria@ccmi.eshttp://www.ccmi.esUEGW 2008. Semana Europea de Gastroenterología18-22 de octubreAustria Center Vienna IAKW - AG Bruno-Kreisky-Platz 1 A-1220 ViennaContacto: UEGF SecretariatUnited European Gastroenterology FederationHollandstrasse 14/Mezzanine. A-1020 Vienna, AustriaTel.: +43-(0)1-212 36 91office@uegf.orghttp://uegw08.uegf.org/OCTUBRENOVIEMBREXXXIX Reunión de la Sociedad Andaluza dePatología Digestiva02-04 de octubreHotel Barceló Punta Umbría (Huelva).Contacto: ATI CongresoTel.: 954 575 533http://www.aticongress.com/XXXIXreunionsapdXI Jornada Nacional de Ultrasonografía Endoscópica07 de noviembreUnidad Clínica de Aparato Digestivo. Hospital Reina Sofía.CórdobaContacto: Agencia de viajes Turicordoba (Línea Tours)Tel.: 957081805santarosa@lineatours.eshttp://www.santarosa.lineatours.es/II Curso Teórico-Práctico del Diagnóstico por laImagen de la Patología Anorrectal16-17 de octubreServicio de Cirugía General y Digestiva Hospital ClínicoUniversitario ValenciaAula 3. Pabellón C. Hospital Clínico. Av. Blasco Ibáñez, 17Contacto: Stephanie García BotelloTel.: 963862600 Ext. 51233stephaniegarcia@telefonica.nethttp://www.medynet.com/matoses/imagen_anorrectal_II.pdfGastro 2008. XXXI Congreso Panamericano deGastroenterología10-14 de noviembreCentro de Convenciones Casa PiedraAv. Monseñor Escrivá de Balaguer, 5600, Vitacura. Santiagode Chile.Contacto: Isella Calderón.Tel.: (56-2) 321 7693schgastr@tie.clhttp://www.gastro2008.clACTIVIDADES GETECCUOCTUBREXIX Reunión anual de Geteccu3-4 de Octubre de 2008.Hotel Meliá Castilla. MadridContacto: Congresos XXITel.: 944 278 855info@congresosxxi.comhttp://www.congresosxxi.comCARTAS AL DIRECTOR• Con la intención de que “Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día” sirva para difundir entre el amplio colectivo de profesionalesinteresados, los conocimientos más actuales sobre la enfermedad inflamatoria intestinal, se ha creado la sección “Cartasal Director”, a través de la cual los lectores pueden exponer las dudas, sugerencias o comentarios relacionados con el contenidode la publicación, a fin de que el Comité Editorial pueda valorar la aceptación de la misma y adaptar la estructura de loscontenidos para cubrir todas las necesidades de Formación Continuada de los profesionales interesados en esta patología.• Pueden remitir sus cartas a Adalia farma. calle Chile, 4 - Edificio II - 2ª planta - oficina 40 - 28290 Las Matas (Madrid).E-mail: adaliafarma@adaliafarma.com.Referencia: EII al día. Cartas al director.202 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

NORMAS PARA EL ENVÍO DE TRABAJOSLos manuscritos presentados a la revistaENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL ALDÍA se adecuarán a las recomendaciones delComité Internacional de editores de revistasMédicas en su última revisión de octubre de2004. http://www.icmje.org/A continuación se exponen unas normas generalespara presentación de originales, y seguidamente,aparecerán las normas específicaspara cada una de las secciones de esta revista.NORMAS GENERALESEntrega de originalesLos manuscritos pueden remitirse a la siguientedirección de correo electrónico sestebaran@adaliafarma.com, o bien enviarse a esta direcciónde correo postal:Adalia farmaAp. Correos nº 428290 LAS MATAS (MADRID)Los textos se entregarán sobre un soporteinformático de uso extendido (disquete, CD-ROM…) y realizados con un procesador de textostipo Word. El CD o disquete deberá venircorrectamente identificado, reseñando el nombredel autor y el título de artículo.Complementariamente se adjuntará un juegoimpreso en hojas de tamaño DIN-A4, escritas entipo de letra Arial y tamaño 12 pt. a doble espacio,con las páginas numeradas.Contenido del manuscritoEl contenido del manuscrito deberá ajustarse alsiguiente esquema:a) Carta de presentaciónEn esta carta de presentación se hará menciónexpresa del título propuesto para el artículo,así como el nombre completo de todoslos autores, entendiéndose que todos losautores firmantes del manuscrito han aceptadolos contenidos del mismo. Además, se harámención expresa de la originalidad del artículo,indicando que éste no ha sido publicadoen ninguna otra revista o libro.b) Primera página• En la primera página deberá aparecer eltítulo del artículo, el nombre completo yfiliación de todos y cada uno de los autores,así como una dirección de correo electrónicoy teléfono de contacto de los mismos.• A continuación, aparecerá un resumen enespañol que no deberá sobrepasar las 10líneas de texto, así como su correspondientetraducción en inglés.• También se recogerá un listado de palabrasclave en español y en inglés de entre5 y 8 palabras.c) ArtículoLa extensión y estructura del artículo dependeráde lo previsto en cada una de las seccionesd) Figuras y tablasLas figuras y las tablas, deben ser originales y seintroducirán al final del manuscrito, en hojasaparte. Dentro del texto deberán aparecer referenciadasen su lugar correcto. Tanto las figurascomo las tablas estarán numeradas correlativamente,pero de forma independiente.Las tablas serán claras y con un diseño simpledonde se deje muy claro dentro de su estructurala jerarquización de sus contenidos.Las figuras han de tener muy buena calidadtécnica e ir acompañadas de su correspondientepie. Si se aportan originales en papelo diapositivas, estas deberán ser originales ymuy nítidas, y si se aportan originales en formatoelectrónico, estos han de tener, comorequisito, una resolución mínima de 300 pppal tamaño real al que vayan a ser reproducidas.Su número dependerá del establecidoen cada una de las secciones de la revista.e) BibliografíaLas citas bibliográficas deberán ir referenciadasdentro del texto y adecuarse a las normasde Vancouver.NORMAS POR SECCIONESSección Revisiones• La estructura del manuscrito será la siguiente– Carta de presentación (véase normas generales)– Primera página (véase normas generales)• Estructura del texto203 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

NORMAS PARA EL ENVÍO DE TRABAJOS– Extensión máxima 16 páginas (alrededor de4.000 palabras)– Límite de tablas y algoritmos: 10– Límite de figuras: 10– Límite de referencias bibliográficas: 90Sección Debate• La estructura del manuscrito será la siguiente– Carta de presentación (véase normas generales)– Primera página (véase normas generales)• Estructura del texto– Extensión máxima 7 páginas (alrededor de2.000 palabras)– Límite de tablas y algoritmos: 3– Límite de figuras: 3– Límite de referencias bibliográficas: 20Sección Publicaciones españolas en revistasinternacionales• La estructura del manuscrito será la siguiente– Carta de presentación (véase normas generales)– Primera página (véase normas generales)• Estructura del texto– Extensión máxima 6 páginas (alrededor de1.500 palabras)– Límite de referencias bibliográficas: 15Sección Resumen de artículos relevantes• La estructura del manuscrito será la siguiente– Carta de presentación (véase Normas generales)– Primera página (véase Normas generales)• Estructura del texto– Extensión máxima 6 páginas (alrededor de1.500 palabras)– Límite de referencias bibliográficas: 15Sección Enfermedades asociadas• La estructura del manuscrito será la siguiente– Carta de presentación (véase Normas generales)– Primera página (véase Normas generales)• Estructura del texto– Extensión máxima 16 páginas (alrededor de4.000 palabras)– Límite de tablas y algoritmos: 10– Límite de figuras: 10– Límite de referencias bibliográficas: 90Sección Terapéutica breve• La estructura del manuscrito será la siguiente– Carta de presentación (véase Normas generales)– Primera página (véase Normas generales)• Estructura del texto– Extensión máxima 4 páginas (alrededor de1.000 palabras)– Límite de tablas y algoritmos: 2– Límite de figuras: 2– Límite de referencias bibliográficas: 10Sección Medicina Basada en la Evidencia.Lectura crítica de la literatura• La estructura del manuscrito será la siguiente– Carta de presentación (véase Normas generales)– Primera página (véase Normas generales)• Estructura del texto– Extensión máxima 6 páginas (alrededor de1.500 palabras)– Límite de referencias bibliográficas: 15204 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

NOMBRE DEL MEDICAMENTO. PENTASA 1 g granulado de liberación prolongada. COMPOSICIÓN CUA-LITATIVA Y CUANTITATIVA. Mesalazina 1 g. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.FORMA FARMACÉUTICA. Granulado de liberación prolongada. Granulado blanquecino/ marrón pálido. DA-TOS CLÍNICOS. Indicaciones terapéuticas. Colitis ulcerosa leve a moderada. Posología y forma deadministración. Colitis ulcerosa: Enfermedad aguda. Dosis ajustada individualmente, hasta 4 g de mesalazinaal día dividida en 2-4 dosis. Tratamiento de mantenimiento. Dosis ajustada individualmente, la dosis recomendadaes de 2 g de mesalazina al día dividida en 2 dosis. No se presenta ninguna recomendación acercade la posología en los niños debido a que existen pocos datos clínicos. No se deben masticar los gránulos.Se debe vaciar el contenido del sobre en la lengua, e ingerirlo con agua ó zumo de naranja. Contraindicaciones.Hipersensibilidad a la mesalazina, a cualquier otro componente del producto, ó a los salicilatos. Pacientescon insuficiencia renal y/o hepática grave. Niños menores de 12 años. Advertencias y precaucionesespeciales de empleo. Debe tenerse especial precaución en el tratamiento de pacientes alérgicos ala sulfasalazina (riesgo de alergia a salicilatos). Se deberá interrumpir el tratamiento inmediatamente en casode síntomas agudos de intolerancia, por ejemplo calambres, dolor abdominal, fiebre, dolor de cabeza intensoy erupción. Deben tomarse precauciones especiales en pacientes con la función hepática ó renal deteriorada,y en pacientes con diátesis hemorrágica. No se recomienda el uso del fármaco en pacientes con insuficienciarenal. Se debe monitorizar la función renal a intervalos regulares (por ej, creatinina sérica), especialmente alinicio del tratamiento. En los pacientes que desarrollen una alteración renal durante el tratamiento se debe sospecharnefrotoxicidad inducida por la mesalazina. Se deberán valorar, antes y durante el tratamiento, análisissanguíneos (recuento sanguíneo diferencial; parámetros de la función hepática como ALT o AST), a juicio clínicodel médico encargado del tratamiento. El uso concomitante de otros fármacos nefrotóxicos conocidos,como AINES y azatioprina, podría incrementar el riesgo de reacciones renales (ver sección 4.5). Debe tenerseprecaución en pacientes con úlcera péptica activa. Se han comunicado casos aislados de reacciones de hipersensibilidadcardíaca inducidas por mesalazina (mio- y pericarditis). Se han descrito muy raramente casosde discrasias sanguíneas graves con mesalazina. Debe interrumpirse el tratamiento cuando exista sospechaó evidencia de la aparición de dichas reacciones. Interacción con otros medicamentos y otras formasde interacción. No se han realizado estudios de interacción específicos. El tratamiento concomitante conmesalazina puede incrementar el riesgo de discrasias sanguíneas en pacientes que están siendo tratados conazatioprina o 6-mercaptopurina. Embarazo y lactancia. No se debe utilizar Pentasa granulado de liberaciónprolongada durante el embarazo y la lactancia, excepto cuando según la opinión del médico especialista el posiblebeneficio supere al riesgo. Embarazo: Se sabe que la mesalazina atraviesa la barrera placentaria. Los pocosdatos disponibles respecto al uso de este producto en mujeres embarazadas no permiten la evaluación deposibles efectos adversos. No se han observado efectos teratogénicos en los estudios en animales, y en unestudio controlado en humanos. Se han descrito trastornos sanguíneos (leucopenia, trombocitopenia, anemia)en recién nacidos de madres tratadas con Pentasa granulado de liberación prolongada. Lactancia: La mesalazinapasa a la leche materna. La concentración de mesalazina en la leche materna es mucho menor que enla sangre materna, mientras que su metabolito, acetil mesalazina, aparece en concentraciones similares o superiores.No se han realizado estudios controlados de Pentasa granulado de liberación prolongada durante lalactancia. Hasta la fecha, solo existe una experiencia limitada tras la administración oral en mujeres durante elperiodo de lactancia. No pueden excluirse reacciones de hipersensibilidad como diarrea. Efectos sobre lacapacidad de conducir y utilizar máquinas. Ninguno conocido. Reacciones adversas. Las reaccionesadversas observadas más frecuentemente en los ensayos clínicos son diarrea (3%), náuseas (3%), dolorabdominal (3%), dolor de cabeza (3%), vómitos (1%), y erupciones cutáneas (1%). Ocasionalmente puedenaparecer reacciones de hipersensibilidad y fiebre medicamentosa. Frecuencia de reacciones adversas, basadaen los ensayos clínicos e informes de farmacovigilancia:Frecuentes (≥1% y < 10%)Trastornos del sistema nervioso:Trastornos gastrointestinales:Trastornos de la piel y el tejidosubcutáneo:Raras (≥ 0,01% y < 0,1%)Trastornos cardíacos:Trastornos gastrointestinales:Muy raras (< 0,01%)Trastornos de la sangre y el sistema linfático:Trastornos del sistema nervioso:Trastornos respiratorios torácicosy mediastínicos:Trastornos hepatobiliares:Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo:Trastornos musculoesqueléticos y deltejido conjuntivo:Trastornos renales y urinarios:No conocidasTrastornos generales y alteraciones enel lugar de administración:Dolor de cabezaDiarrea, dolor abdominal, náuseas, vómitosErupciones (incluidas urticaria, erupción eritomatosa)Mio*- y pericarditis*Pancreatitis*. Aumento de la amilasa(sangre y/u orina)Eosinofilia (como parte de una reacciónalérgica), Anemia, anemia aplásica, leucopenia(incluida granulocitopenia), trombocitopenia,agranulocitosis, pancitopenia.Neuropatía periférica. Hipertensión intracranealbenigna en adolescentesReacciones pulmonares alérgicas (incluidadisnea, tos, alveolitis alérgica, eosinofilia pulmonar,infiltración pulmonar, neumonitis)Hepatitis*. Aumento de las enzimas hepáticasy bilirrubina, hepatotoxicidad, cirrosis, fallohepáticoAlopecia reversible. Edema de Quincke.Mialgia, artralgia, casos aislados de reaccionessemejantes al lupus eritematosoFallo renal. Nefritis intersticial*. Síndromenefrótico. Decoloración de la orinaFiebre medicamentosa(*) No se conoce el mecanismo de la mesalazina para inducir mio- y pericarditis, pancreatitis, nefritis y hepatitis,pero puede tener un origen alérgico. Es importante resaltar que varias de estas alteraciones pueden tambiénatribuirse a la enfermedad inflamatoria intestinal en sí misma. Sobredosis. Experiencia en animales: Laadministración de una dosis única intravenosa de mesalazina de 920 mg/kg en ratas ó de dosis orales únicasde mesalazina de hasta 5 g/kg en cerdos no dio lugar a mortalidad. Experiencia en humanos: No hay experiencia.Tratamiento en caso de sobredosis en humanos: Tratamiento sintomático en el hospital. Monitorizacióncuidadosa de la función renal. DATOS FARMACÉUTICOS. Lista de excipientes. Etilcelulosa, celulosamicrocristalina. Incompatibilidades. No aplicable. Período de validez. 2 años. Se deben utilizar losgránulos inmediatamente después de la primera apertura del sobre. Precauciones especiales de conservación.Este medicamento no requiere ninguna condición especial de conservación. Naturaleza y contenidodel recipiente. Sobres de láminas de aluminio para una única dosis. Tamaño de envase: 1 x 50 sobres.2 x 50 sobres. 3 x 50 sobres. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones. La eliminación del medicamentono utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo conla normativa local. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. FERRING S.A.U.. C/ Gobelas,nº 11. 28023 Madrid – España. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AU-TORIZACIÓN. Fecha de autorización: 9 Agosto 1999. Fecha de revalidación: 5 Diciembre 2007. FECHA DELA REVISIÓN DEL TEXTO. Diciembre 2007. PRESENTACIÓN Y PVP: PENTASA 1g granulado de liberaciónprolongada, envase con 50 sobres monodosis. Con receta médica, aportación reducida, tratamiento de largaduración. PVP.: 55,49 Euros PVP IVA.: 57,71 Euros. PENTASA 1 g granulado de liberación prolongada, envasecon 100 sobres monodosis. Con receta médica, aportación reducida, tratamiento de larga duración. PVP.:106,48 Euros PVP IVA.: 110,74 Euros.NOMBRE DEL MEDICAMENTO. PENTASA 1 g Suspensión rectal COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTI-TATIVA. Un envase de 100 ml contiene 1 g de mesalazina. Excipientes: Metabisulfito sódico (E-223) 100 mg.Para lista completa de excipientes ver sección 6.1. FORMA FARMACÉUTICA. Suspensión rectal. Suspensiónblanca a ligeramente amarilla. DATOS CLÍNICOS. Indicaciones terapéuticas. Tratamiento de la colitis ulcerosalocalizada en recto y colon sigmoideo. Posología y forma de administración. Dosis recomendada:adultos: Se recomienda una dosis de 1 g de 5-ASA (un envase de suspensión rectal de 100 ml) al acostarse durante2-3 semanas. Se puede reducir la dosis según el peso corporal del paciente. Se recomienda usar los serviciossanitarios antes de la administración de la suspensión rectal y supositorios. Véase las instrucciones de usoadjuntas. Agitar bien el envase antes de usar. Los envases de suspensión rectal están protegidos por una doblecapa de aluminio y deben ser utilizados inmediatamente después de su apertura. Contraindicaciones. No debeadministrarse Pentasa 1 g suspensión rectal, en los siguientes casos: -Hipersensibilidad a la mesalazina, a cualquierotro componente del producto, o a los salicilatos -Pacientes con insuficiencia renal o hepática grave. -Niñosmenores de 12 años. -Úlcera duodenal o gástrica. -Diátesis hemorrágica. Advertencias y precauciones especialesde empleo. Se debe tenerse especial precaución en pacientes alérgicos a la sulfasalazina (riesgo dealergia a salicilatos). Se puede administrar PENTASA a la mayoría de los pacientes que presentan intolerancia ohipersensibilidad a la sulfasalazina sin riesgo de que aparezcan reacciones similares. Deben tomarse precaucionesespeciales en pacientes con la función hepática deteriorada. No se recomienda el uso de PENTASA en pacientescon insuficiencia renal. (El especialista valorará el diagnóstico y la función hepática o renal del pacientemediante anamnesis, diagnóstico de laboratorio, pruebas de imagen, etc. para determinar si el grado de afectaciónno impide la administración de mesalazina). La aparición de una insuficiencia renal durante el tratamientopuede atribuirse al efecto nefrotóxico de la mesalazina. Se debe monitorizar la función renal a intervalos regulares(creatinina sérica), especialmente al inicio del tratamiento. En los pacientes que desarrollen una alteración renaldurante el tratamiento se debe sospechar nefrotoxicidad inducida por la mesalazina. El uso concomitante deotros fármacos nefrotóxicos conocidos, como NSAIDs y azatioprina, podría incrementar el riesgo de reaccionesrenales. (El médico valorará la necesidad de disminuir o interrumpir la dosis de mesalazina después de haber evaluadola afectación de la función renal del paciente y la causalidad de la reacción). Se han comunicado raramente reacciones de hipersensibilidad cardiaca inducidas por mesalazina (mio- y pericarditis) y discrasias sanguíneasgraves. El tratamiento concomitante con mesalazina puede incrementar el riesgo de discrasia sanguínea enpacientes que están siendo tratados con azatioprina o 6-mercaptopurina. Debe interrumpirse el tratamiento cuandoexista sospecha o evidencia de la aparición de dichas reacciones. Se debe utilizar con cuidado en ancianos ysolamente en pacientes con la función renal normal. Por contener metabisulfito sódico (E-223) raramente puedeprovocar reacciones de alergias graves y broncoespasmos (sensación repentina de ahogo). Interacción conotros medicamentos y otras formas de interacción. En común con otros salicilatos, mesalazina puede: -Potenciar el efecto de los anticoagulantes cumarínicos. -Potenciar el efecto reductor de la glucemia de las sulfonilureas.-Antagonizar los efectos uricosúricos de probenecid y sulfinpirazona. -Manifestar la toxicidad de los salicilatosa dosis más bajas de las habituales cuando se administra simultáneamente con furosemida debido a lacompetencia por los lugares de excreción renal. -Disminuir el efecto natriurético de espironolactona.Embarazoy lactancia. Debe utilizarse con precaución durante el embarazo y la lactancia y únicamente si el beneficio potencialsupera al riesgo según la opinión del médico especialista. Se sabe que la mesalazina atraviesa la barreraplacentaria, pero los pocos datos disponibles respecto al uso de este producto en mujeres embarazadas no permitenevaluar sus posibles efectos nocivos. No se han observado efectos teratogénicos en los estudios en animales.Se han reportado trastornos sanguíneos (leucopenia, trombocitopenia, anemia) en recién nacidos de madrestratadas con PENTASA. La mesalazina pasa a la leche materna. La concentración de mesalazina en la lechematerna es mucho menor que en la sangre materna, mientras que su metabolito, acetil mesalazina, aparece enconcentraciones similares o superiores. Hasta la fecha, solo existe una experiencia limitada tras la administraciónoral en mujeres durante el periodo de lactancia. No se han realizado estudios controlados de PENTASA durantela lactancia. No pueden excluirse reacciones de hipersensibilidad en lactantes como diarrea. Efectos sobre lacapacidad de conducir vehículos y utilizar máquinas. No hay indicios de que PENTASA Suspensión rectal,tenga efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria. Reacciones adversas. Lasreacciones adversas observadas más frecuentemente en los ensayos clínicos son diarrea (3%), náuseas (3%),dolor abdominal (3%), dolor de cabeza (3%), vómitos (1%), y erupciones cutáneas (1%). Frecuentemente puedenaparecer reacciones de hipersensibilidad y fiebre medicamentosa.A continuación se incluye una tabla con la frecuenciade las reacciones adversas, basada en los ensayos clínicos y estudios epidemiológicos:Frecuentes (≥1% y

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