Aula sobre Trasplantes de Órganos Sólidos - Roche Trasplantes

Aula sobreTrasplantesde ÓrganosSólidosRechazo crónicoCon la colaboración de A T O S 22 Aula sobre Trasplantes de Órganos Sólidos - Rechazo crónico DRUG

Aula sobreTrasplantesde ÓrganosSólidosRechazo crónicoA T O S 2

DRUGEdificio Vértice Antonio López, 249 - 1º28041 - MADRIDD.L.ISBN: 84-95033-69-8©2002 DRUG FARMA S.L.Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida sin el permiso escrito del titular del Copyright.Esta publicación se ha realizado con la colaboración de Roche Farma.

EditorialEn los últimos años hemos asistido a un cambio importanteen el campo de la inmunosupresión. La incorporaciónde nuevos inumosupresores ha permitido mejorarlas tasas de superviviencia y la calidad de vida en todoslos pacientes con trasplantes de órganos solidos. No obstante,la comunidad científica tiene todavía grandes retosen la investigación de inmunosupresores más seguros yeficaces con objeto de incrementar la supervivencia de losinjertos. Una de las causas que limita esta expectativa devida es el rechazo crónico. Esta terminología es variadasegún sea al órgano al que nos refiramos: enfermedad vasculardel injerto en el corazón, nefropatía crónica del trasplanteen el riñon o rechazo ductopénico en el hígado. Seacual sea esta denominación la consecuencia final de esterechazo crónico es la perdida de función del injerto y a suvez, en muchos casos, la muerte del paciente.En esta nueva edición del Proyecto ATOS (Aula de Trasplantesde Órganos Sólidos) que tuvo lugar en la HaciendaBenazuza (Sevilla) durante el 30 de Noviembre del 2001,se contó con la presencia de importantes especialistas en lasdiferentes modalidades de los trasplantes de órganos sólidos,con objeto de analizar e intercambiar experiencias y conocimientossobre el rechazo crónico. La reunión se dividióen cuatro epígrafes sobre el rechazo crónico analizados desdeel punto de vista de cada órgano (riñon, corazón e hígado):Concepto y Epidemiología, Patogenia y Factores deRiesgo, Clínica y Diagnóstico y Tratamiento y Prevención.En esta monografía se ha intentado recoger las interesantesy fructiferas discusiones, así como la evidenciacientífica actualizada de cada uno de los cuatro epígrafesreseñados. La presentación de cada una de losmismos se ha hecho en forma de cuatro mesas redondascon una introducción realizada por los coordinadoresdel Proyecto ATOS. En cada mesa hay un apartadode esa materia dedicado a cada uno de los órganos motivosde este estudio (riñon corazón e hígado). Junto conla ponencia y al final de la misma se adjuntan las diapositivasque ilustraron el contenido. Finalmente hayun apartado de conclusiones que ayudan a centrar el extensotrabajo presentado previamente.Este proyecto ha sido posible gracias a inestimablecolaboración de todos los profesionales que han participadoen el mismo, desde la coordinación a los autoresde la redacción de las ponencias. No obstante, esgracias al patrocinio de la compañía farmacéutica RO-CHE y a su gran ayuda a la comunidad científica laque ha permitido que este segundo volumen salga aluz y esté en vuestras manos. Esperamos que este esfuerzoos ayude en vuestra práctica clínica y contribuyaen una mejor expectativa de vida para todos lospacientes con trasplantes de órganos sólidos.JM. Campistol, V. Cuervas–Mons, N. Manito3

Índice de AutoresCoordinadoresV. Cuervas-MonsUnidad de Trasplante Hepático.Clínica Puerta de Hierro. Madrid.J.M. CampistolUnidad de Trasplante Renal.Hospital Clínic i Provincial. Barcelona.N. ManitoCiutat Sanitària i Universitària de Bellvitge.L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona.Índice de AutoresL. Almenar BonetServicio de Cardiología.Hospital Universitario La Fe. Valencia.M. Arias RodríguezServicio de Trasplante Renal.Hospital Universitario Marqués de Valdecilla.Santander.F. CasafontServicio de Digestivo.Hospital Universitario Marqués de Valdecilla.Santander.M.G. Crespo LeiroServicio de Cardiología.Complejo Hospitalario Juan Canalejo. A Coruña.J.F. Delgado JiménezServicio de Cardiología. Unidad de Trasplantes.Hospital 12 de Octubre. Madrid.M. de la MataServicio de Digestivo. Unidad de Trasplantes.Complejo Hospitalario Reina Sofía. Córdoba.J.M. MoralesUnidad de Trasplante Renal.Hospital 12 de Octubre. Madrid.M. PrietoServicio de Medicina Digestiva.Hospital Universitario La Fe. Valencia.L.A. PulpónServicio de Cardiología.Clínica Puerta de Hierro. Madrid.A. RimolaServicio de Hepatología.Hospital Clìnic. Barcelona.D. SerónCiutat Sanitària i Universitària de Bellvitge.L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona.4

Índice• CONCEPTO YEPIDEMIOLOGÍAIntroducciónV. Cuervas-Mons 9Impacto del rechazo crónicoL. Almenar Bonet 11Impacto de la nefropatía crónicadel injerto en el trasplante renalM. Arias Rodríguez 21Rechazo crónico del hígado: conceptoy epidemiologíaM. de la Mata 35• PATOGENIAYFACTORESDE RIESGOIntroducciónJ.M. Campistol 45Rechazo crónico en el trasplantehepático: patogenia y factores de riesgoF. Casafont 47Rechazo crónico: patogenia y factoresde riesgoJ.F. Delgado Jiménez 61Rechazo crónico: patogenia y factoresde riesgoJ.M. Morales 75• CLÍNICAYDIAGNÓSTICOIntroducciónN. Manito 87Enfermedad vascular del injerto.Clínica y diagnósticoM.G. Crespo 89Clínica y diagnósticoM. Prieto 107Clínica y diagnóstico de la nefropatíacrónica del trasplante renalD. Serón 117• TRATAMIENTOYPREVENCIÓNIntroducciónJ.M. Campistol 133Rechazo crónico. Tratamientoy prevenciónD. del Castillo 135Rechazo crónico en el trasplantecardíaco. Prevención y tratamientoL.A. Pulpón 151Tratamiento y prevención del rechazocrónico en el trasplante hepáticoA. Rimola 1655

CONCEPTOy EPIDEMIOLOGÍA

Concepto y epidemiología - IntroducciónCONCEPTO, INCIDENCIA EIMPACTO EN EL PACIENTETRASPLANTADOIntroducciónLa supervivencia del injerto y del paciente al añode realizado un trasplante renal, cardíaco o hepáticoha aumentado progresivamente durante la última década.Ello se ha debido a los avances en la inmunosupresión,en la técnica quirúrgica y en el mejor manejoglobal de los pacientes. El factor individual más importantede este hecho es la disponibilidad de una inmunosupresiónmás potente y más específica. De hecho,en los cada vez menos frecuentes casos en los quese pierde el injerto durante el primer año después deltrasplante, las causas suelen ser complicaciones técnicaso lesiones de preservación, y rara vez el rechazoagudo.Sin embargo, esta mejoría en la supervivencia duranteel primer año del trasplante no se ha reflejado enuna mejoría similar en la supervivencia del injerto nien la supervivencia del paciente a largo plazo. De hecho,sólo la mitad de los injertos renales, cardíacos ohepáticos sobreviven al cabo de 8-10 años del trasplante,a pesar de que el 80% de ellos estaban funcionandobien al primer año del trasplante. Además, la tasade mortalidad a partir del primer año del trasplanteno se ha modificado de un modo evidente durante laúltima década.Los dos obstáculos más importantes para aumentarla longevidad de los injertos renales y cardíacos sonel fallecimiento del paciente con injerto funcionante yla pérdida paulatina y progresiva de la estructura y dela función del injerto, por causas no bien conocidas.Esta pérdida progresiva de la función del injerto queconduce a un fracaso del mismo se denomina rechazocrónico, y es una complicación que ocurre en más dela mitad de los pacientes trasplantados de riñón o decorazón que sobreviven más de cinco años.El término de rechazo crónico no parece el más adecuadopara definir este fallo progresivo y paulatino dela función del injerto, ya que induce a pesar en una aparicióntardía, y se sabe que puede aparecer precozmenteen el postrasplante. Además, aunque las causas de esteproceso no son bien conocidas. Se sabe que en lapatogenia del rechazo crónico interaccionan múltiplesalteraciones, tanto inmunológicas como no inmunológicas,y la importancia de las diferentes alteracionesinvolucradas en la patogenia del rechazo crónico puedeser distinta de un tipo de trasplante a otro. Por elloexiste dificultad para definir adecuadamente este proceso.Existe una denominación distinta en los diferentestipos de trasplante de órgano sólido: en el trasplanterenal se prefiere la denominación de nefropatía crónicadel injerto; en el trasplante cardíaco la de enfermedadvascular del injerto y en el trasplante hepático rechazoductopénico.En el trasplante renal y en el trasplante cardíaco laincidencia del rechazo crónico es muy alta, y esta aumentacon el tiempo transcurrido desde el trasplante.Por el contrario su incidencia es muy baja en el trasplantehepático, y está en descenso año tras año.Independientemente de la incidencia, la repercusióndel rechazo crónico sobre la supervivencia del in-9

jerto es muy alta en los tres tipos de trasplante. De hecho,la nefropatía crónica del injerto es la primera causade pérdida tardía del injerto renal; la enfermedadvascular del injerto es la primera causa de fallo del injertocardíaco y de muerte después del primer año; yel rechazo ductopénico es la primera causa de retrasplantedespués del sexto mes en los pacientes con trasplantehepático.En las ponencias de esta mesa se aborda más extensamenteel problema del rechazo crónico del injertoy su repercusión sobre la supervivencia del pacienteal que se le ha trasplantado un riñón, un corazón oun hígado.V.Cuervas-Mons10

Concepto y epidemiología - PonenciasImpacto del rechazo crónicoLuis Almenar BonetHospital Universitario La Fe. Valencia.INTRODUCCIÓNLa enfermedad vascular del injerto (EVI) es, sinninguna duda, una terrible complicación que acontecea largo plazo en los corazones trasplantados. De hecho,es la causa que motiva más fallecimientos en lospacientes que sobreviven más de un año al trasplantecardíaco (1) (TC).Se manifiesta por una alteración coronaria, especialmenterápida, afectando tanto a las arterias comoa las venas y a nivel epicárdico e intramiocárdico (2).(diapositiva 2).La enfermedad afecta de forma selectiva al lechovascular del aloinjerto, afectando incluso alsegmento aórtico del donante. El desarrollo fulminantede esta enfermedad en el primer año postrasplanteconlleva una incidencia muy alta de eventosclínicos importantes (3). También tiene implicacionespronósticas serias, sobre todo si la afectaciónvascular es generalizada y severa. (diapositiva3).PREVALENCIA YDISTRIBUCIÓN DE LA EVIEl método tradicional para detectar EVI ha demostradoposeer baja sensibilidad en el diagnósticoprecoz de esta enfermedad. (diapositivas 4, 5 y 6). Muchoscentros realizan coronariografías anuales en ladetección de la EVI (diapositiva 7); sin embargo, a menudono detectan la enfermedad hasta que aparecen loseventos clínicos (4, 5).El relativo poco valor de la coronariografía clásicaen la detección de esta enfermedad ha podido ser confirmadoen estudios necrópsicos (6).Uno de los grupos de trasplante que más han analizadoesta problemática es el de la Cleveland Clinic (Cleveland,Ohio) (7). Publicaron un estudio inicial de 182 pacientestrasplantados cardíacos a los que se realizó coronariografíaintravascular de forma secuencial durante elseguimiento. Los estudios se realizaron a las 2 semanasdel trasplante y luego con frecuencia anual (diapositiva 8).Los parámetros analizados fueron:1- Engrosamiento intimal máximo (mayor distanciaentre el borde interno de la íntima y la adventicia).2- Engrosamiento intimal mínimo (mínima distanciadesde la íntima a la adventicia).3- Engrosamiento intimal medio (promedio de losvalores previos).4- Diámetro menor de la luz del vaso.5- Área menor del vaso en la zona afecta.6- Área del vaso tomando como referencia la adventicia.7- Área de la placa (diferencia entre el área de laluz y del vaso).8- Porcentaje del área estenótica (área de la luz/áreadel vaso x 100).También analizaron el patrón de distribución de laenfermedad con respecto al árbol coronario:A- Enfermedad difusa: Engrosamiento intimal quese extiende dentro de los segmentos proximal, medioy distal de un vaso.B- Enfermedad focal: Engrosamiento intimal aislado.11

Además, se consideró la presencia de aterosclerosiscuando existía ≥ 0,5 mm de engrosamiento intimalen alguna localización. La placa se consideró circunferencialsi el engrosamiento intimal fue ≥ 0,5 mm entodos los lados y no circunferencial si en alguna partedel vaso el engrosamiento fue < 0,5 mm.Las conclusiones que se obtuvieron, y que posteriormentese han ratificado siendo aceptadas por todoslos grupos de trasplante, fueron:- Las dimensiones de la pared del vaso cambiabancon la edad del paciente (mayor engrosamiento en losreceptores mayores que en los más jóvenes). Se detectóaterosclerosis en al menos una localización en el76% de los pacientes analizados.- La prevalencia de la EVI tenía clara relación conel tiempo desde el TC. Así, la prevalencia al año fuedel 56% y a los 9 años del 83%.- La prevalencia con ecografía intravascular era muchomayor que con coronariografía estándar.- La distribución de la enfermedad en los estudiossobre pacientes con TC reciente era típica de aterosclerosisconvencional (afectación predominante de segmentosproximales y en sitios de bifurcación. La distribuciónen los pacientes a los años del trasplante mostróuna afectación en los segmentos distales y mediosmás difusa y circunferencial que en los segmentos proximales.En este análisis llamó la atención la alta prevalenciade la enfermedad al año del trasplante. Ello pareceser debido a que en este estudio de prevalencia nose diferenció entre lesiones de novo y lesiones transmitidasdel donante.INCIDENCIA Y PROGRESIÓNDE LA EVIPara analizar este aspecto se diseñó un estudio multicéntricoque analizó la afectación coronaria con ultrasonidosintravasculares (8). Se realizó una base dedatos donde se incluyeron 299 trasplantes cardíacos(diapositiva 9).El análisis de los resultados mostró que la mayorprogresión del engrosamiento intimal sucede duranteel primer año después del TC. A continuación, se produceuna lenta, pero inexorable, progresión en prácticamentetodos los pacientes. Se pudo comprobar, conlos estudios iniciales, que la enfermedad coronaria deldonante es bastante prevalente (40%). Por ello, la presenciade un engrosamiento intimal patente al 1er y 2ºaño fue del 60 y 70%.A pesar de la inexorable progresión del engrosamientointimal se observó que esto no ocurría en todoslos pacientes. Ello permite teorizar sobre la existenciade parámetros, ya sean modificables o no, que permitanpredecir qué subgrupo de pacientes padecerán unamayor incidencia de esta enfermedad coronaria.De este estudio no se pudo extraer conclusiones sobrelas causas que favorecen la aparición y desarrollode la EVI. No obstante, parece adivinarse que algunosfactores podrían producir un impacto positivo sobre eldesarrollo de esta enfermedad. Los más importantesserían: incidencia del rechazo agudo, tipo de inmunosupresiónutilizada, dislipemia y otros factores de riesgo,inhibidores de la enzima conversora de angiotensinay calcioantagonistas.Impacto del rechazo agudo en eldesarrollo de la EVIEsta idea parte de algunos estudios como el de Uretskyet al (9) y Randovancevic et al (10) que sugieren que lospacientes que experimentan 2 o más episodios de rechazoposeen una riesgo mayor de desarrollar EVI.También, Zerbe et al (11), revisando 146 casos, obtuvieroncorrelaciones positivas entre la presencia derechazo moderado en los primeros 90 días del trasplantey el desarrollo de EVI diagnosticada por coronariografíaestándar. Winters et al (12) sugirieron quelos rechazos ligeros no tratados parecían asociarse auna incidencia mayor de EVI.Para analizar estos hechos se diseñó un estudio multicéntricodirigido por el Dr. Kobashigawa (13). Se estudiaroncon ultrasonidos intravasculares 68 pacientestrasplantados cardíacos (diapositiva 10).La conclusión del estudio fue que los rechazos moderadoso severos tratados no parecen correlacionarsecon el engrosamiento intimal durante el primer año.Sin embargo, los episodios recurrentes de rechazo ligero(habitualmente no tratados) pueden tener un importantepapel en el desarrollo de EVI. Ello se atribuyea una daño endotelial que afecta de forma insidiosay que contribuiría a la progresión de esta enfermedad.El papel del rechazo humoral y su impacto sobrela EVI no fue analizado.12

Concepto y epidemiología - PonenciasImpacto de la inmunosupresión en eldesarrollo de la EVINo existen muchos estudios que analicen este aspecto.Actualmente los estudios multicéntricos quecomparan varios inmunosupresores no suelen estudiarlocomo objetivo primario, probablemente por lodifícil que resulta extraer conclusiones fiables. Sin embargo,sí hay estudios que analizaron el efecto de losniveles y dosis de ciclosporina en el desarrollo de estapatología. Así Winters et al (14), al analizar este hecho,no encontraron correlación. Ello pudo ser debidoa que en su trabajo se estudia la afectación vascularexclusivamente con coronariografía estándar, y ya parecedemostrado que el método de elección más fiabley útil en el estudio de la EVI es la coronariografía intravascular.Con el propósito de estudiar el impacto que poseenlas dosis y niveles de ciclosporina en la progresiónde la EVI se diseñó un estudio multicéntrico dirigidopor el Dr. Miller (15) (diapositivas 11 y 12).Los datos de este estudio sugirieron que las dosisy niveles de ciclosporina pueden tener un impacto positivoen el desarrollo de engrosamiento intimal en losreceptores de TC. Hubo un menor engrosamiento intimalen los estudios del primer año postrasplante, entrelos pacientes que recibieron un promedio de dosisde 5 mg/Kg/día de ciclosporina, al compararlos conlos que la dosis media fue de 3 mg/Kg/día. Cuando seanalizó el grado de progresión del engrosamiento intimaldespués del primer año, no se encontraron diferenciasestadísticamente significativas. Hay que hacernotar que el primer año es cuando se produce un engrosamientointimal mayor y, por tanto, es más fácildemostrar estos cambios.Impacto de los lípidos en el desarrollode la EVIEs clásica la asociación subjetiva entre la presenciade niveles elevados de lípidos y el desarrollo deEVI. De hecho, a esta enfermedad se le denominabaaterosclerosis del injerto. Poco a poco se ha visto que,aunque la prevalencia de alteraciones lipoproteicas enestos pacientes es alta, con gran probabilidad estamosante una enfermedad distinta. Por ello, actualmente seprefiere denominarla, enfermedad vascular del injertoen un intento de clasificarla y analizarla de forma distinta.Un importante estudio multicéntrico sobre este hechofue dirigido por la Dra. Valantine (16). Se incluyeron264 pacientes a los que se realizó, de forma periódica,ultrasonidos intravasculares y controles lipídicosdurante 2 años (diapositiva 13).Los resultados de este estudio apoyaron la hipótesisde que las alteraciones de las lipoproteínas se asociande forma significativa con la EVI. La asociaciónmás importante fue entre los niveles de HDL-colesteroly el grado de engrosamiento intimal. También, losvalores aumentados de la relación LDL/HDL y los triglicéridostuvieron un impacto positivo en el grado deengrosamiento intimal; sin embargo, el colesterol totalno se asoció de forma significativa con la EVI. Estosresultados sugieren que las alteraciones de las lipoproteínasque se presentan, particularmente en el primeraño después del TC, contribuyen de forma significativaal desarrollo de esta enfermedad, incluso enausencia de estenosis arterial coronaria previa. Se recomiendapor tanto, el seguimiento analítico de los lípidosy un correcto tratamiento.Impacto de los factores de riesgo en eldesarrollo y progresión de la EVIEste hecho fue analizado en un estudio multicéntricodirigido por el Dr. Hauptman (17). El análisis fuesobre 204 pacientes y se estudiaron varios parámetros(diapositiva 14):- Edad y sexo del receptor.- Edad y sexo del donante.- Combinación de sexos entre donante y receptor.- Diagnóstico pretrasplante (cardiopatía isquémicavs no isquémica).- Tiempo de isquemia.- Desarrollo de hipertensión tras el TC (necesidadde fármacos antihipertensivos en el momento de realizarlos ultrasonidos).- Índice de masa corporal (punto de corte en 29Kg/m 2 ).- Infección por citomegalovirus.Se encontraron asociaciones significativas con elmayor grado de engrosamiento intimal en los siguientescasos: mayor edad del donante, mayor edad del receptor,sexo del donante y receptor varón, diagnóstico13

pretrasplante de cardiopatía isquémica, combinaciónCMV R-/D- y obesidad.Podemos decir, por tanto, que a la vista de los resultados,existen muchos factores de riesgo que podríantener relación con el desarrollo y progresión dela EVI. No obstante, hay que decir que este estudiotiene muchas limitaciones, por lo que hay que ser cuidadososa la hora de interpretar y extrapolar sus datos.El principal problema es que la definición de ciertosfactores de riesgo no fueron uniformes entre todoslos centros participantes del estudio multicéntrico.Existen publicaciones recientes que orientan a pensarque la infección por CMV es una factor crítico enel desarrollo de esta enfermedad. Cada vez aparecenevidencias más claras en esta línea. Por ello, sería recomendableel tratamiento profiláctico en subgruposde alto riesgo para disminuir la incidencia de esta enfermedad(18).Impacto de los inhibidores de la enzimaconversora de angiotensinay los calcioantagonistas en la EVIEstos dos grupos de fármacos podrían tener un impactonegativo en el desarrollo y progresión de esta patología.Los mecanismos de actuación serían:• IECAs:1- Supresión del factor de crecimiento derivado delas plaquetas.2- Inhibición directa de la angiotensina II.3- Modulación de la vía de transformación del factorde crecimiento ß1.• Calcioantagonistas:1- Inhibición de la proliferación y migración de célulasmusculares lisas.2- Incremento del umbral de la oxidación lipídica.3- Estabilización de la función endotelial.4- Influencia sobre el depósito de colágeno extracelular.5- Inhibición de la agregación plaquetaria.No obstante, aunque existen estudios en animales,son pocos los que se han diseñado en humanos. Probablemente,los dos más importante son los realizados por:- Schroeder et al (19) que demostraron que en lospacientes no tratados con diltiacem el área luminal eramenor.- Mehra et al (20) que demostraron que los pacientestratados con IECAs tenían al año un menor grado deproliferación intimal.Aunque inicialmente estos estudio fueron impactantes,no han sido contrastados por estudios posterioresbien diseñados (diapositiva 15).IMPACTO DE LA EVI EN ELREGISTRO INTERNACIONALEl Registro de la Sociedad Internacional de TrasplanteCardíaco y Pulmonar comprende los datosde los trasplantes cardíacos de aquellos centros quedeciden enviarlos. No es, por tanto, un registro homogéneo,pero reúne los datos de muchos trasplantesofreciéndonos una aproximación fiable a la realidad.Por ello, es de referencia y lectura obligada paratodos los equipos de trasplante cardíaco mundiales.El último publicado (21) analiza 57.818 trasplantesy ofrece algunos datos sobre la EVI (diapositivas 16y 17):- Esta enfermedad posee un impacto negativo sobrela supervivencia tanto al año (OR: 1,1, IC95%:1,04-1,17, p: 0,002) como a los 5 años (OR: 1,1,IC95%: 1,03-1,17, p: 0,002).- Es causa importante de morbilidad (al año 7,8%,a los 5 años 20,8%).- Es causa importe de mortalidad fundamentalmentea largo plazo.Se puede observar en este registro cómo tanto lamorbilidad como la mortalidad, relacionadas con laEVI, se incrementan a medida que nos alejamos delmomento del trasplante.En este registro también se analiza el impacto dedeterminadas características sobre le EVI. Aunquecon las limitaciones propias de un estudio con estediseño, se puede apreciar cómo a los 3 años del trasplante:• Impacto positivo (favorecen su aparición):- Diagnóstico en el receptor de cardiopatía isquémica.- Donantes mayores (>35 años).• Impacto negativo (no favorecen su aparición).- Donantes de sexo femenino- Receptores mas jóvenes (< 20 años) y más mayores(> 50 años).14

Concepto y epidemiología - PonenciasIMPACTO DE LA EVI EN ELREGISTRO ESPAÑOLEl Registro Español de Trasplante Cardíaco comprendetodos los trasplantes realizados en España. Esde actualización anual y, al tener unas posibilidades derespuesta homogéneas y contrastadas por todos losequipos de trasplante, hace que los resultados poseanuna alta fiabilidad a la vez que expresan la realidad deesta técnica en nuestro país.Los datos que podemos extraer de la EVI en esteregistro (22) nos ofrecen una idea del impacto tan negativoque posee sobre la supervivencia, fundamentalmentea largo plazo (diapositiva 18). Así, la EVI:- Es causa del exitus en el 16% de los pacientes quese trasplantan.- Es causa del exitus en el 38% de los pacientes quese trasplantan y sobreviven más de 10 años (sólo superadapor los tumores).- Se asocia de forma significativa a la mortalidadtardía (OR: 2,3, IC95%: 1,4-3,3, p: 0,03).RESUMEN- La prevalencia depende de la técnica diagnóstica empleada.Los UIV es el método de detección de elección.- Posee un impacto negativo sobre la calidad de viday la supervivencia, sobre todo a largo plazo.- La prevalencia al año es del 50%. Donde se incluyenlas lesiones previas del injerto.- La incidencia de progresión es del 10-20% poraño desde el TC (diapositiva 19).BIBLIOGRAFÍA1- Kaye MP. The Registry of the International Society for Heartand Lung Transplantation. Tenth Official Report-1993. J HeartLung Transplant 1993; 12:541-548.2- Billingham ME. Histopathology of graft coronary disease. J HeartLung Transplant 1992; 11:S38-S44.3- Gao SZ, Hunt SA, Schroeder JS, Alderman E, Hill IR, StinsonEB. Does rapidity of development of transplant coronary arterydisease portend a worse prognosis ?. J Heart Lung Transplant1994; 13:1119-1124.4- Uretsky BF, Kormos RL, Zerbe TR, Lee A, Tokarczyk TR, MuraliS et al. Cadiac events after heart transplantation: incidenceand predictive value of coronary arteriography. J Heart LungTransplant 1992; 11:S45-S51.5- Pflugelder PW, Boughner DR, Rudas L, Kostuk WJ. Enhanceddetection of cardiac allograft arterial disease with intracoronaryultrasonographic imaging. Am Heart J 1993; 125:1583-1591.6- Dressler FA, Miller LW. Necropsy versus angiography: howaccurate is angiography?. J Heart Lung Transplant 1992;11:S56-S59.7- Murat E, De Franco AC, Hobbs R, Rincon G, Bott-SilvermanC, McCarthy P et al. Prevalence and distribution of transplantcoronary artery disease: Insights from intravascular ultrasoundimaging. J Heart Lung Transplant 1995; 14:S202-S207.8- Yeung AC, Davis SF, Hauptman PJ, Kobashigawa JA, MillerLW, Valantine HA et al. Incidence and progression of transplantcoronary artery disease over 1 year: results of a multicentertrial with use of intravascular ultrasound. J Heart Lung transplant1995. 14:S215-S220.9- Uretsky BF, Murali S, Reddy S, rabin B, Lee A, Griffith BP etal. Development of coronary artery disease in cardiac transplantpatients receiving immunosuppressive theraphy withcyclosporine and prednisone. Circulation 1987; 4:827-834.10- Radovancevic B, Poindexter S, Birovljev S, Velebit V, McAllisterHA, Dunlan JM et al. Risk factors for development of acceleratedcoronary disease in cardiac transplant recipients. EurCardiothorac Surg 1990; 4:309-312.11- Zerbe T, Uretsky B, Kormos R, Armitage J, Wolyn T, Griffith BPet al. Graft atherosclerosis: effects of cellular rejection and humanlymphocyte antigen. J Heart Lung Transplant 1992; 11:S104-S110.12- Winters GL, Johnson MR, Costanzo MR. Prognostic significanceof mild acute rejection. Mod Pathol 1991; 4:22A.13- Kobashigawa JA, Miller L, Yeung A, Hauptman P, Ventura H,Wilensky R et al. Does acute rejection correlate with the developmentof transplant coronary artery disease?. A multicenterstudy using intravascular ultrasound. J Heart Lung Transplant1995; 14:S221-S226.14- Winters G, Kendall T, Radios S, Wilson JE, Costanzo-NordinMR, Switzer BL et al. Posttransplantant obesity and hyperlipidemia:mayor predictors of severity of coronary arteriopathyin failed human predictors of severity of coronary arteriopathyin failed human heart allografts. J Heart Lung Transplant 1990;9:364-371.15

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Concepto y epidemiología - PresentaciónPresentaciónLuis Almenar BonetDiapositiva 1 Diapositiva 2Diapositiva 3 Diapositiva 417

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Concepto y epidemiología - PresentaciónDiapositiva 11 Diapositiva 12Diapositiva 13 Diapositiva 14Diapositiva 15 Diapositiva 1619

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Concepto y epidemiología - PonenciasImpacto de la nefropatía crónica del injertoen el trasplante renalManuel Arias RodríguezHospital Universitario Marqués de Valdecilla, SantanderINTRODUCCIÓNLa nefropatía crónica del injerto es un término ambiguoque ha pretendido unificar las diferentes patologías,que aparecen después de un trasplante, fundamentalmentediferenciadas en dos grandes grupos, alteracionesinmunológicas o antígenodependientes y alteracionesno inmunológicas. Esta ambigüedad tieneunas ciertas ventajas en el sentido de que facilita elagrupamiento, pero por otro lado tiene peligros importantesa la hora de diferenciar la causa y estableceruna conducta terapéutica.En este mismo sentido se propone más recientementetodavía otro concepto funcional no histológicoque es el de la elevación de la creatinina; un conceptoigualmente ambiguo como el de Nefropatía Crónicadel Injerto. Esto tiene importancia, únicamente en elsentido de que a determinados clínicos, se les escapequizás la importancia de la monitorización continua dela función renal y la importancia que tiene su seguimientopor métodos adecuados. Esto es cierto, perotambién hay que estar alerta cuando se quieren tomardecisiones exclusivamente sobre conceptos tan ambiguoscomo nefropatía crónica del injerto o elevaciónde la creatinina, en el sentido de aumentar o descenderla inmunosupresión.Esta palabra de alerta viene, como sabéis, porque lanefropatía crónica del injerto es una entidad caracterizadapor la pérdida de función progresiva, en el fondode la cual pueden existir diversos cuadros, como he dichoanteriormente, debidos a alteración inmunológica;o sea, la presencia de un rechazo activo que lleva a undaño lesional bastante específico a veces o, incluso, estaren presencia de un daño producido por los propiosinmunosupresores, nefrotoxicidad, y desgraciadamentetambién y muy frecuentemente, por una pérdida progresivade función en un injerto que ya tenía daño lesionaldebido a daño estructural del donante.La distinción entre causas no es fácil y, desgraciadamente,tiene mucha importancia, ya que puede tenerimplicaciones terapéuticas.El tema es importante, porque los trasplantes queestán funcionantes son cada vez más. Si analizamoseste concepto nuevo de la revista Graf, el trasplantadoque está bien, que es aquella persona que después deun año post-trasplante tiene una función renal establey un régimen de inmunosupresión ya fijo, podemos verque en los EE.UU. hay más de 180.000 pacientes conun injerto funcionante, de los cuales, la inmensa mayoríade ellos son trasplantados de riñón y esto significaun 0,1 % de la población americana.SITUACIÓN EN ESPAÑAOtro concepto importante es que, en la relación delas técnicas de sustitución de la insuficiencia renal crónicaen Cantabria, la terapéutica que predomina es eltrasplante renal; o sea, de los pacientes prevalentes quenecesitan terapéutica de sustitución, la mayoría estácon un trasplante renal funcionante.Este porcentaje también es espectacular en el restode España y así, podemos ver como casi la mitad de lospacientes, que necesitan sustitución de la función renalen España, tienen un trasplante renal funcionante.21

Además, cada vez estos trasplantados renales tienenuna supervivencia mayor. La estadística del añopasado de Paul Terasaki mostraba que el trasplante renalde cadáver que lleva más años funcionando, o seael récord, es un paciente de la Universidad de Minnessotaque lleva 35 años. El récord del Hospital UniversitarioValdecilla en trasplante renal de cadáver estáen 26 años.Por tanto, hay cada vez más pacientes, estos pacientesduran más y, si observamos las curvas de evolucióna largo plazo por épocas, por ejemplo en décadas,70, 80, 90, se observa una mejoría histórica, perotambién el mayor componente de esta mejoría tiene lugaren el primer año. A partir de entonces las curvasson paralelas.IMPORTANCIA DE LA EDADOtro tema clave en el análisis del impacto de laNCI queda expresado perfectamente en el título deuna publicación (Transplantation) “La evanescenteimportancia de la edad en el trasplante renal”, estámarcando de forma definitiva este progreso; o sea, loestá haciendo más lento. La supervivencia de los pacientesañosos y de los riñones procedentes de donantesañosos en épocas pasadas era muy malo, y estoha ido mejorando con el tiempo, con lo cual se haido acercando a las supervivencias que teníamos enpacientes jóvenes en aquellas épocas. Quedan por tantopor definir los resultados que tendríamos actualmenteen presencia de donantes y receptores de aquellascaracterísticas.Y, además, la importancia de esto queda expresadamuy bien en los datos del registro americano, que presentóMeier Krieske en Roma en el año 2000, en el queplantea un concepto muy curioso, que es que la edaddel receptor es un predictor independiente del fallo delinjerto. Esto quiere decir que, sobre 42.193 pacientesdesde el 88 al 97, censurando las muertes, los rechazosagudos, las trombosis del injerto, la infección, larecidiva y los problemas técnicos; y por tanto, dejandocomo variable independiente la edad, pero no laedad porque haya rechazado más o menos, o la edadporque haya muerto, sino como predictor aislado, etcétera,y analizando tres grupos de edad, el riesgo deperder el injerto va progresando en los tres grupos hastahacerse casi el doble en los mayores de 65 años, debidosolamente al factor edad del receptor. Por tanto,se van a perder riñones sin que encontremos causas inmunológicas,ni siquiera causas no inmunológicas yles vamos a llamar también, probablemente, nefropatíacrónica del injerto.Y ni que decir tiene que la evolución a largo plazode los riñones subóptimos es peor, lo cual no quiere decirque no esté justificada su utilización, pero según estosdatos del registro de la UNOS americano, sobre35.000 pacientes, en los cuales un 15% de los donantestenían más de 55 años, se vió que un tercio de ellas sehabían perdido a los 3 años, que la vida media era de6,1 versus 11,1 dato altamente significativo, y que, además,ahí está el concepto importante, en el 43% de lospacientes, que habían recibido riñones de donantes mayoresde 55 años, el fallo se atribuyó a rechazo crónico.Los riñones de donantes mayores plantean problemasde senescencia y pérdida de nefronas y una susceptibilidadaumentada al daño inicial derivado de lasalteraciones provocadas por la muerte cerebral, la isquemiay el rechazo. Este daño inicial repercute en lasupervivencia acortando la vida útil del injerto.VIDA MEDIA DEL INJERTOHay que recordar también el artículo de New England,de Hariharan, en el que se afirma que los riñones trasplantadosestán mejorando su vida media. Un conceptocurioso es fundamentalmente una extrapolación estadística,pero es la primera vez que se dice que la vida mediade los injertos, no la supervivencia, está mejorandoen trasplantes de vivo y de cadáver, pero fundamentalmente,y esto es un concepto muy interesante, está mejorandoen aquellos pacientes que no habían sufrido rechazoagudo, mientras que permanece absolutamente establela supervivencia de los pacientes que sí habían sufridoalgún episodio de rechazo agudo, grupo que en losEE.UU. tiene una vida media de alrededor de 7 años.También en la serie del Registro Americano, publicadapor Terasaki el año pasado, existe una mejoríapor épocas, los trasplantes más recientes tienen una vidamedia de 10,9 años para el cadáver y 7,2 para el devivo. Hay una mejoría por épocas, pero las pendientesde las curvas sigue siendo paralelas y con pérdidas progresivasa partir del primer año.Analizando toda la serie de Opelz se ve que en Europalos trasplantes recientes, realizados del año 85 al22

Concepto y epidemiología - Ponenciasaño 2000, es decir, la serie de la ciclosporina, tenemosuna incidencia muy importante de pérdida de injertosal primer año, y que un tercio de los pacientesha perdido el riñón a los 5 años; éste es el coste queestamos sufriendo y que viene fundamentalmente derivadode los acontecimientos que han sucedido en elprimer año.Cuando existe rechazo agudo, estas pérdidas de injertoa partir del primer año se precipitan, luego es evidenteque en la nefropatía crónica del injerto existenfactores inmunológicos. Parece, por lo menos en la seriede Opelz, que en Europa tenemos una mejor supervivenciaa tres años que en los EE.UU.Luego, en la supervivencia del injerto, o sea, enel rechazo crónico o la nefropatía crónica del injerto,el daño crónico está incidiendo de una manera importante,o sea, todos los injertos que llegan con buenafunción renal al año tienen una supervivencia mediamejorada, pero nunca definitiva. O sea, se va viendouna pérdida progresiva de injertos, que es de loque se trata, las pérdidas por nefropatía crónica delinjerto.Cuando se dividen los resultados por épocas, vuelvea observarse la mejoría, pero también que las curvas,a partir del primer año, son paralelas, o sea, quelas pérdidas son en el primer año y esta progresión,también en el mayor registro europeo, tiene el mismoperfil: una mejoría continua en la supervivencia del injertoal primer año, y esto incide lógicamente en la supervivenciaal tercero, lo que no implica que, si cogemossólo los pacientes que llegan con injerto funcionanteal primer año, estas curvas, vuelvo a insistir, nosean paralelas.Si miramos el otro concepto en Europa, la vida mediaestimada, en las estadísticas del CTS es de 11,5años y se calcula que a 20 años funcionarían un 26%de los injertos sobre una serie de 130.000 trasplantesde riñón.Y, esto es lo importante, la vida media, al igual queen los EE.UU., ha mejorado; los trasplantes realizadosen el 82 al 84 tenían una supervivencia estimada sólo deun tercio a los 10 años, mientras que en los realizados enel 97 al 99, dos tercios van a tener una vida media de 10años y la vida media ha pasado de 7,4 a 16 años en elprimer trasplante renal de cadáver en Europa.En la serie europea la importancia de la edad deldonante es crucial y también que la nefropatía crónicadel injerto, lo hemos dicho desde el primer momento,está influida claramente por la edad del receptor.OTROS FACTORESY otros factores que contribuyen al impacto negativode la nefropatía crónica del injerto son, lógicamente,la necrosis tubular, pero es que la necrosis tubulary también el rechazo agudo están en relación conlos dos factores anteriores, con los donantes añosos ytambién, lógicamente con el receptor añoso, puestoque estamos emparejando donante-receptor por la edad.En la serie de Valdecilla se ve como la gran mayoríade las necrosis tubulares agudas de nuestro Hospital,o sea, lo que hace que haya más necrosis tubulares agudasdel donante, es la edad, apareciendo significativamentemás veces en donantes añosos.Según Terasaki, cuando se miran la incidencia derechazo agudo, necrosis tubular o función retrasada delinjerto y rechazo tardío, se ve que la disminución delrechazo agudo se correlaciona bien con la aparición derechazo tardío, o sea, las curvas van paralelas, mientrasque parece incidir menos la necrosis tubular aguda.Pero es evidente que los pacientes que no hacen necrosistubular aguda, hacen menos rechazos agudos(26% versus 38) y también, y esto es importante, másrechazo tardío, puesto que se correlacionan tambiéncon rechazo agudo.Esto es una cadena de acontecimientos: mal riñón,necrosis tubular aguda, puesta en marcha de mecanismosno inmunológicos que ponen en marcha mecanismosinmunológicos, desarrollo de daño progresivodel injerto, una mezcla difícilmente separable, y todoesto incide en la supervivencia del injerto.En la serie de Terasaki en que se expone la duraciónde los injertos a cinco años, en relación con la presenciade necrosis tubular, rechazo agudo precoz y rechazoagudo tardío, se ve que cuando se acumulan lastres circunstancias, incluso las dos circunstancias, lavida media disminuye a la mitad; así, cuando un pacientetiene necrosis tubular y rechazo agudo, la vidamedia es de 4 años y cuando no lo tienen, lo cual traecomo consecuencia una ausencia frecuente de rechazotardío, se eleva a 14 años.Expresado en nuestra serie, esto queda absolutamenteclaro también; las vidas medias en Europa en generalson más altas que en los EE.UU. En nuestra serie suce-23

de lo mismo, la necrosis más rechazo agudo provocanuna disminución de la vida media de 12 años a 8.Por tanto, si un paciente sale de estos episodios iniciales,con un aclaramiento disminuido, y esto es muyimportante, si cuando sale del Hospital la función renalprecoz del injerto es baja, la vida media disminuyede una forma significativa, lo cual es una consecuenciade expresar lo anterior en forma de función renal.Pero esto es importante para saber que muchas veceshay que tener cierta precaución en este tipo de pacientesy en el encarnizamiento terapéutico.La TA como marcadorUnido con lo anterior, probablemente, la TA es unmarcador de supervivencia del injerto en los pacientesque tienen TA elevada, esto que está publicadopor Opelz, pero no relacionado con la función renal,se puede sintetizar diciendo que hay una correlaciónlógica entre la mala función renal y la presencia deHTA. Pero, separados en un análisis multivariable ennuestra serie, ambos son factores de riesgo independiente,pero desde luego la TA, superior a 140/90 tieneun riesgo relativo de pérdida del injerto de 1,76 ydisminuye la vida media a 8,7 años, pero cuando salendel Hospital, con un aclaramiento inferior a 60ml/min, su riesgo relativo de pérdida del injerto es de3,27 y su vida media es de 7,6 años; expresado deotra forma, cuando la Cr, al alta, al primer mes es demás de 3, vamos a tener una vida media de 4 años,entre 1,5 y 3, una vida media de 10 años, mientrasque con menos de 1,5, la vida en nuestra experienciaes de 13 años.HOSPITAL VALDECILLASi cogemos toda la serie del Hospital UniversitarioValdecilla con inmunosupresión con anticalcineurínicos,podemos ver como es el esquema de la pérdida deinjerto, del impacto de la nefropatía crónica del injerto.Lógicamente las pérdidas se producen fundamentalmenteen el primer año, un 15% de pérdidas al primeraño fundamentalmente por las causas que ya hemosdicho, riñones nunca funcionantes, técnicos e inmunológicos,para luego ir entrando en los primeros 5años en una atricion, o sea, un goteo de pérdida de injertosde casi 4% en la serie general, que baja a un 2,8%del año 5 al 10 y a un 1,8% a partir del 10 que podríamosresumir como 4, 3 y 2%, para la serie general.Pero los pacientes que han tenido un rechazo agudo,van a tener unas mayores pérdidas en el primer año,unas mayores pérdidas en los 5 años, a los 10 y a continuación.Y la necrosis tubular establece también un riesgoalto de pérdida del injerto inicial, porque se englobantambién riñones nunca funcionantes y las pérdidas luegoson parecidas a la serie general, como si el efectoinicial fuera más potente y luego las consecuencias tardías,como también decía Terasaki, menos severas queel rechazo agudo.La suma de NTA y RA establece la peor vida media.EFECTOS DE LAINMUNOSUPRESIÓNEn cuanto a los efectos de la inmunosupresión esclásico aceptar que después del primer año los fármacosinciden poco en los resultados a largo plazo. Así,en la serie del Ramón y Cajal, que es idéntica a la deValdecilla, se ve cómo los injertos, que llegan funcionantesal año, tienen una evolución paralela, se tratencon AZA o con CsA.A largo plazo en la época de la CsA lo único queha mejorado los resultados es no utilizar esteroides.Y los rangos de dosis de CsA muy altos o muybajos.Pero recientemente aparecen nuevos datos que hayque comentar: según Ojo y cols. en un artículo, que hatenido un enorme impacto, se dice que el tratamientocon MMF disminuye el riesgo de desarrollar NCI deforma independiente del rechazo agudo.Los factores que aumentan el riesgo de NCI son losconocidos, pero entre los que lo disminuyen apareceel MMF.El nº necesario de pacientes tratados para que unose beneficie es de 27. Y algunos datos no bien explicados,como que el porcentaje de pacientes tratados conFK es mayor, que la serie de AZA es histórica y queprobablemente la mayoría de los pacientes de MMF estabanincluidos en ensayos clínicos, lo que establece unposible sesgo. La conclusión de este artículo supone unavance que debe ser confirmado en los próximos años.Los nuevos inmunosupresores todavía no han demostradoclaramente su superioridad.24

Concepto y epidemiología - PonenciasY se observan paradojas, como que FK en retrasplantestenga peores resultados, pero es previsible1 año 3 años 5 añosSup.Paciente > 90% > 87% > 85%Sup.Injerto > 90% > 82% > 75%Rechazo agudo < 15% < 17% < 20%Infección grave < 10% < 12% < 15%Linfomas < 1% < 1.5% < 2%que cualquier régimen que consiga estos resultadosal primer año obtendrá mejores resultados a largoplazo. La selección del paciente y del donante sonclaves.Con los nuevos inmunosupresores, estos son los resultadosque debemos esperar según P. Keown:La NCI es un tema de enorme importancia y cuyasconsecuencias deben minimizarse ya que supone la segundacausa etiológica de ingreso en diálisis: es la pérdidade un injerto previo en la actualidad.25

Concepto y epidemiología - PresentaciónPresentaciónManuel Arias RodríguezDiapositiva 1 Diapositiva 2Diapositiva 3 Diapositiva 427

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Concepto y epidemiología - PonenciasRechazo crónico del hígado:concepto y epidemiologíaManuel de la MataHospital Universitario Reina Sofía, CórdobaIMPACTO DEL RECHAZOCRÓNICO DE HÍGADODefiniciones y estado actualEl rechazo del injerto hepático puede adoptar diversasformas clinicopatológicas, en un espectro contínuo,desde las formas agudas, de gran componentecelular y en su mayoría reversibles, hasta el rechazoductopénico, con desaparición de los conductillosbiliares, fibrosis avanzada y colestasis intensa,de difícil respuesta al tratamiento (1). El término rechazoductopénico es preferible al de rechazo crónico,pues ha sido descrito en los primeros meses postrasplante(2). De igual modo, el rechazo agudo, acumulado,por lo general, en las primeras semanas deposoperatorio, puede aparecer de modo tardío, asociadoa reducciones de la inmunosupresión, en un intentode atenuar las manifestaciones de su toxicidadcrónica (3).La lesión del rechazo ductopénico se concentra enlos conductillos biliares, que sufren una lesión mixtade base inmunológica e isquémica, condicionada éstaúltima por la endarteritis obliterante que sufren las arteriolashepáticas. El resultado es, desde el punto devista clínico, un síndrome colestásico progresivo, cuyacorrelación histológica es la desaparición de los conductillosbiliares de los espacios porta y cambios colestásicosintensos en el lobulillo (4) (diapositiva 2).El diagnóstico del rechazo ductopénico debe basarseen la biopsia hepática, para cuya interpretación se disponede reuniones de consenso con recomendacionespara su estadiaje y descripción (5-7) (diapositiva 3).En los últimos años se han reconocido con interés formastransicionales de rechazo agudo de mala evolución,con elevado riesgo de paso a la cronicidad (8).También se ha descrito una fase “hepatítica” del rechazocrónico, en la que destaca el componente agudodel infiltrado celular (diapositiva 4) (9).Un 40-60% de los pacientes trasplantados de hígadodesarrollan un episodio de rechazo agudo a lo largodel primer año. Este porcentaje contrasta con el derechazo crónico, notablemente inferior, y en la mayoríade las series por debajo del 5%. La incidencia derechazo crónico se ha reducido en todos los programasde trasplante. Sólo en la población pediátrica se hamantenido en tasas más elevadas, en torno al 10%(10,11). En los últimos años, las nuevas pautas de inmunosupresiónaplicadas en ensayos clínicos de granamplitud han logrado reducir esta complicación hastacifras que no superan el 2-3% (12).A pesar de esta tendencia favorable, el rechazo ductopénicodel injerto hepático es una complicación muygrave que justifica mantener un considerable grado dealerta, centrado en diferentes areas de interés (Tabla I)(diapositiva 5). Debe mejorar el conocimiento de losmecanismos inmunológicos implicados en su patogénesisy el de los factores predisponentes o favorecedores,cuyo peso específico real no está aún bien determinado.Su diagnóstico, que debe ser temprano, essospechado en las alteraciones analíticas, pero comoha sido mencionado antes, precisa de la confirmaciónanatomopatológica. La biopsia, a menudo es difícil deinterpretar, por la inespecificidad de algunos de los35

TABLA IÁREAS DE INTERÉS ACTUAL SOBRE EL RECHAZO CRÓNICO• Análisis de las causas de su incidencia decreciente• Estudio de los factores de riesgo• Indicadores histológicos para su diagnóstico temprano• Perfeccionamiento de las pautas de rescate• Indicación vigente de retrasplantecambios histológicos y su variable descripción. Lasconferencias de consenso, antes aludidas, han mejoradola prontitud y precisión del diagnóstico de esta complicación.El tratamiento del rechazo ductopénico ha progresadoen los últimos años gracias a la incorporaciónde nuevos inmunosupresores, que han aumentadola proporción de casos que pueden ser rescatadoscon tratamiento médico. A pesar de ello, el rechazocrónico es una causa frecuente de disfunción gravedel injerto, que sólo puede ser tratado, si no hay contraindicaciones,mediante el retrasplante. En los registrosnacional y europeo de trasplante el rechazocrónico justifica el 20-25% de los retrasplantes (13)(diapositiva 6).En sucesivas ponencias serán analizados los factoresde riesgo y diferentes aspectos del diagnósticoy tratamiento de esta complicación. Desde cada unode estos puntos de vista puede definirse el impacto delrechazo crónico en los actuales programas de trasplante.En las líneas que siguen se revisan algunas delas circunstancias que han determinado la disminuciónde la frecuencia de aparición, pero a la vez, aquellasque pueden inducir a que la curva se detenga ensu descenso o pueda incluso aumentar. También se revisasomeramente su repercusión en las listas de esperaal contribuir de modo relevante a las indicacionesde retrasplante.Incidencia de rechazo crónico y pautasde inmunosupresiónLas pautas actuales de inmunosupresión han logradodescensos progresivos en la frecuencia de rechazoagudo en los primeros meses postrasplante. Aunquelas cifras son variables es ya frecuente en la mayoríade unidades de trasplante que el rechazo agudono se registre en más del 30% de los pacientes trasplantados.En la mayoría de los centros estan basadasen un inhibidor de la calcineurina (ciclosporina neoralo tacrolimus) y en esteroides. Con esta estrategia sehan comunicado tasas de rechazo crónico que se sitúanentre el 2 y 3%, en gran medida gracias a la reducciónprogresiva de los episodios de rechazo agudo y ala eficacia de tacrolimus en el control de los casos refractariosa tratamiento (12,14-16). Existe además laTABLA IIINCIDENCIA DECRECIENTE DEL RECHAZO CRÓNICO. FACTORES IMPLICADOS• Disminución de la incidencia de rechazo agudo• Tratamiento eficaz del rechazo agudo• Rescate del rechazo agudo refractario• Diagnóstico y tratamiento anticipado del rechazo crónico36

Concepto y epidemiología - Ponenciasposibilidad de rescatar con mofetil micofenolato unaproporción considerable de casos en pacientes tratadosya con tacrolimus y bolos de esteroides (17) (TablaII) (diapositiva 7).Riesgos futuros para el desarrollo derechazo crónicoAunque la tasa de rechazo crónico ha seguido uncurso decreciente en las dos últimas décadas, existenalgunas circunstancias actuales que justificanmantener la vigilancia sobre esta complicación (TablaIII).En una serie reciente, que reclama la extraordinariaeficacia de la inmunosupresión actual, en concretotacrolimus, frente al rechazo crónico, se describencomo factores de riesgo el número de episodiosde rechazo agudo, la edad avanzada del donante,el carácter autoinmune de la enfermedad pretrasplante,y la reducción o suspensión voluntaria de lainmunosupresión (14). Durante los últimos años haaumentado la edad media de los donantes en consonanciacon una reducción de las muertes por accidentede tráfico y un aumento incesante de las listasde espera (13). Por otra parte, es bien reconocida latendencia actual a reducir la inmunosupresión a medioy largo plazo para disminuir los efectos tóxicosde los inhibidores de la calcineurina. Esta actitudpuede favorecer la aparición de rechazos, que por sucarácter tardío son de más difícil tratamiento y conllevanun mayor riesgo de evolución a la cronicidad.Por otra parte, se están intentando pautas en monoterapia,aún no suficientemente contrastadas, quepueden conllevar riesgos de rechazo superiores a losesperados (3,18,19).TABLA IIIFACTORES DE RIESGO POTENCIALES PARA RECHAZO CRÓNICO• Reducción o suspensión de la inmunosupresión• Edad avanzada del donante• Nuevos monoclonales• Terapia antiviralEl único tratamiento disponible para la recidiva viralC postrasplante es el interferón alfa, combinado o no conribavirina (20). Aunque el riesgo parece claramente menoral descrito cuando se administra a pacientes con injertorenal, también en pacientes con trasplante hepáticoexiste un riesgo de rechazo agudo y crónico (21).En fase de aplicación clínica en ensayos se encuentranlos nuevos antucuerpos monoclonales frentea los receptores de IL-2. No conocemos aún con se-TABLA IVMORTALIDAD TARDÍA POSTRASPLANTE HEPÁTICO• Neoplasias de novo• Recidiva de la enfermedad primaria• Rechazo crónico• Complicaciones cardiovasculares• Insuficiencia renal crónica37

guridad sus efectos secundarios, entre los que podríaincluirse el rechazo crónico, como se ha descrito recientementecon el uso de un monoclonal de este tipo(BT563) (22) (diapositiva 8).Disfunción tardía del injerto hepático yretrasplanteEl rechazo crónico es una causa frecuente de disfuncióntardía del injerto, responsable de un síndromecolestásico de carácter progresivo, que deteriora demodo notable la calidad de vida del receptor y se incluyeen la relación de causas de mortalidad tardía postrasplantehepático (23), junto a la recidiva de la enfermedadprimaria y las neoplasias de novo (Tabla IV)(diapositiva 9).A pesar del elevado índice de sospecha sobre estacomplicación y de la habilidad de los patólogos paraidentificarla en fases muy iniciales de su desarrollo,sigue siendo una indicación prevalente de retrasplante,que como ya se ha citado, se cifra en torno al 20%(11) (diapositiva 10). En una serie muy amplia de 4000pacientes, publicada recientemente, se recoge como lacausa más frecuente de retrasplante, después de la trombosisde la arteria hepática y de la no función primariadel injerto (24).BIBLIOGRAFÍA1. Wiesner RH, Ludwig J, van Hoek B, et al. Current conceptsin cell-mediated hepatic allograft rejection leading to ductopeniaand liver failure. Hepatology 1991;14:721-729.2. Ludwig J, Wiesner RH, Batts KP, et al. The acute vanishingbile duct syndrome (acute irreversible rejection) after orthotopicliver transplantation. Hepatology 7: 476-483, 1987.3. Sandborn WJ, Hay JE, Porayko MK, et al. Cyclosporine withdrawalfor nephrotoxicity in liver transplant recipients doesnot result in sustained improvement in kidney function andcauses cellular an ductopenic rejection. Hepatology 1994;19:925-932.4. Wiesner RH, Batts KP, Krom RAF. Evolving concepts in thediagnosis, pathogenesis and treatment of chronic hepatic allograftrejection. Liver Transpl Surg 1999;5:388-400.5. International Working Party. Terminology for hepatic allograftrejection. Hepatology 1995;21:408-416.6. Demetris AJ, Batts KP, Dhillon AP, Ferrell LD, Ludwig J,Markin RS, et al. Banff schema for grading liver allograft rejection:an international consensus document. Hepatology1997; 25: 658-663.7. Update of the International Banff schema for liver allograft rejection:work recommendations for the histopathologic stagingand reporting of chronic rejection. Hepatology 2000;31:792-799.8. Turlin B, Slapak GI, Hayllar KM, et al. Centrilobular necrosisafter orthotopic liver transplantation: A longitudinal clinicopathologicstudy in 71 patients. Liver Transpl Surg 1995;1: 285-289.9. Quaglia AF, Del Vecchio Blanco G, Greaves R, BurroughsAK, Dhillon AP. Development of ductopenic liver allograft rejectionincludes a “hepatitic” phase prior to duct loss. J Hepatol2000; 33: 773-780.10. Ludwig J, Hashimoto E, Porayko MK, Therneau TM. Failedallografts and causes of death after orthotopic liver transplantationfrom 1985 to 1995: decreasing prevalence of irreversiblehepatic allograft rejection. Liver Transpl Surg 1996;2: 185-191.11. Pirsch JD, Kalayoglu M, Hafez GR, et al. Evidence that thevanishing bile duct syndrome is vanishing. Transplantation1990; 49: 1015-1018.12. Wiesner RH. A long-term comparison of tacrolimus (FK506)versus cyclosporine in liver transplantation. Transplantation1998; 66: 493-399.13. Registro español de trasplante. ONT (3ª memoria) 2000.http//:www.msc/ont.14. Jain A, Demetris AJ, Kashyap R, Blakomer K, Ruppert K,Khan A, et al. Does tacrolimus offer virtual freedom from chronicrejection after primary liver transplantation ?. Risk andprognostic factors in 1048 liver transplantations with a meanfollow-up of 6 years. Liver Transpl 2001; 7: 623-630.15. Millis JM, Woodle ES, Piper JB, Bruce DS, Newell KA, SeamanDS, et al. Tacrolimus for primary treatment of steroidresistanthepatic allograft rejection. Transplantation 1996;61: 1365-1369.16. Sher LS, Cosenza CA, Michel J, Makowka L, Miller CM,Schwartz ME, et al. Efficacy of tacrolimus as rescue therapyfor chronic rejection in orthotopic liver transplantation: a reportof the US Multicenter Liver Study Group. Transplantation1997; 64: 258-263.38

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Concepto y epidemiología - PresentaciónPresentaciónManuel de la MataDiapositiva 1 Diapositiva 2Diapositiva 3 Diapositiva 441

Diapositiva 5 Diapositiva 6Diapositiva 7 Diapositiva 8Diapositiva 9 Diapositiva 1042

PATOGENIA y FACTORESde RIESGO

Patogenia y Factores de Riesgo - IntroducciónPATOGENIAY FACTORES DE RIESGOIntroducciónLa patogenia del rechazo crónico en el trasplante deórganos (renal, hepático, cardíaco y pulmonar) no estádel todo establecida, a pesar del enorme impacto quesupone el rechazo crónico en las curvas de supervivenciadel paciente y del injerto, especialmente en trasplanterenal y cardíaco. En su desarrollo se han implicadofactores inmunológicos y no-inmunológicos. Pareceser que el mecanismo patogenético sería bastantesimilar en trasplante cardíaco y renal, y completamentedistinto en trasplante hepático, donde participaríanesencialmente factores inmunológicos, mientras que entrasplante renal y cardíaco los factores no-inmunológicostendrían un importante papel. El desarrollo del rechazocrónico en trasplante renal y cardíaco sería consecuenciade una lesión crónica de etiología multifactorialsobre un injerto renal o cardíaco con predisposicióna sufrir lesiones de arterioloescleroris y fibrosisintersticial, en un proceso de envejecimiento precoz yrápido. De hecho la terminología utilizada actualmentepara denominar al rechazo crónico es de enfermedadvascular del injerto en trasplante cardíaco y de nefropatíacrónica del injerto en trasplante renal. Ambos términosdefinen una lesión crónica del injerto renal y cardíaco,de etiología multifactorial, y cuyo sustrato anatomopatológicoes la presencia de lesiones crónicas vascularese intersticiales con predominio de la fibrosis.La lesión vascular de arteriosclerosis predomina en elrechazo crónico del trasplante renal y cardíaco por locual todos los factores causantes de lesión vascular tendríanun papel patogenético destacado en su desarrollo,como la hipertensión arterial, dislipemia, diabetesmellitus y tabaquismo. En trasplante renal, la reducciónde la masa nefronal por lesiones previas del donante(donantes marginales), episodios previos de rechazoagudo o la necrosis tubular aguda en el post-trasplanteinmediato, favorece de manera muy notable el desarrollodel rechazo crónico. Otro factor importante implicadoen el desarrollo de rechazo crónico en trasplante renales el efecto nefrotóxico de los inhibidores de la calcineurina(ciclosporina y tacrolimus) inherente a su mecanismode acción y directamente relacionado con losniveles plasmáticos de los inmunosupresores y el periodode administración. El rechazo crónico en el trasplantehepático tendría un mecanismo patogenético distintodel renal y cardíaco, y estaría esencialmente relacionadocon episodios de rechazo agudo no controlados,que provocaran una lesión a nivel arteriolar y delepitelio biliar, condicionando la lesión característica derechazo crónico que es la presencia de ductopenia. Probablementela vascularización distinta del hígado respectoal corazón y riñón, junto con una reserva funcionalsuperior y una capacidad de amortiguación inmunológicamuy superior del hígado respecto al riñón ycorazón, serían factores que podrían explicar la incidenciatan distinta de rechazo crónico entre los tres órganosy un mecanismo patogenético también distintoen su desarrollo. Por el contrario, las similitudes hemodinámicay de reserva funcional entre riñón y corazónexplicaría sus parecidos en el desarrollo del rechazocrónico.45

Respecto a los factores de riesgo existen diferenciasentres los tres órganos, aunque obviamente conlas similitudes patogenéticas entre cardíaco y renal,sus factores de riesgo también son parecidos. En trasplanterenal podemos destacar, como principales factoresde riesgo de desarrollo de rechazo crónico, el presentarun riesgo inmunológico elevado por la presenciade anticuerpos citotóxicos pre-trasplante, la incompatibilidadHLA, y los episodios previos de rechazoagudo. Respecto a los factores no-inmunológicospodemos destacar la edad avanzada del donante,la presencia de una función renal retardada, y factoresde lesión vascular como hipertensión, dislipemia, obesidad,diabetes, tabaquismo y efecto nefrotóxico de losinhibidores de la calcineurina. En trasplante cardíacolos principales factores de riesgo en el desarrollo derechazo crónico son los episodios previos de rechazoagudo, edad avanzada del donante, dislipemia e hipertensiónarterial. Mientras que en trasplante hepáticoel principal factor es la presencia de episodios previosde rechazo agudo, justificándose por su mecanismopatogenético propio.46

Patogenia y Factores de Riesgo - PonenciasRechazo crónico en el trasplante hepático:patogenia y factores de riesgoFernando CasafontHospital Universitario Marqués de Valdecilla, SantanderPATOGENIAEl trasplante de cualquier órgano provoca una respuestainmunológica frente a diferentes antígenos (Ag)del órgano donante (aloantígenos), por parte del sistemainmunológico del receptor, originando un rechazoagudo. Diversas evidencias clínicas sugieren que tambiénel rechazo crónico (RC) tiene una base inmunológica,como su relación con episodios previos de rechazo,con una inadecuada inmunosupresión o con eluso de inmunomoduladores. En el caso del trasplantehepático, el ataque inmunológico parece que se producefundamentalmente contra el epitelio biliar y elendotelio vascular, lo que sugiere que son los Ag presentesen estas células los que, expresados junto a lasmoléculas del sistema HLA, desencadenan la respuestainmune.Las dos lesiones características que se producen comoconsecuencia de esta respuesta inmunológica sonla ductopenia y la arteriopatía obliterante (diaposiva1). La ductopenia se caracteriza por la destrucción progresivade los pequeños conductos biliares (interlobulillaresy septales) intrahepáticos que lleva a su desaparición,a medida que progresa el cuadro. La arteriopatíase produce por una proliferación intimal y subintimal,con infiltración por macrófagos del receptorcon citoplasma espumoso, que origina la obliteraciónde la luz vascular.En este apartado vamos a tratar de explicar cuálesson los mecanismos implicados en la patogeniade la lesión del epitelio biliar y del endotelio vascular.Patogenia de la lesión biliarLa lesión sobre el epitelio biliar en el RC se piensaque se debe fundamentalmente a un mecanismo inmunológicoaunque, como luego veremos, también puedenparticipar otros no inmunológicos. Este epitelio poseeuna serie de características que explicarían su facilidadpara sufrir un ataque inmunológico (diapositiva2). La matriz de la membrana basal sobre la que descansanlas células contiene una serie de componentesque son importantes para la migración y la coestimulaciónde las células T; además las células epitelialesson capaces de aumentar la expresión de moléculas deadhesión y otras moléculas coestimuladoras de la respuestainmune, así como de sintetizar citoquinas y factoresde crecimiento. Por último, el epitelio biliar permiteel contacto de antígenos que se transportan a sutravés, con células presentadoras de Ag y su acceso alos nódulos linfáticos regionales, donde se puede iniciarla respuesta inmune, gracias al rico plexo linfáticoque lo rodea. Uno de los aspectos más importantes enel inicio de la respuesta inmunológica alogénica es elreconocimiento de los Ag del donante por parte del sistemainmunológico del receptor. Estos antígenos sonpresentados junto a las moléculas HLA, por las célulaspresentadoras de Ag (APC), permitiendo su reconocimientopor las células inmunocompetentes del receptor.Es conocido que, después del trasplante hepático,se produce un incremento en la expresión de los HLAde clase I y II en el epitelio biliar, que en el caso de losrechazos agudos es pasajero, pero que persiste cuandose desarrolla un RC. Este fenómeno probablemen-47

te es de gran importancia pues permite iniciar y perpetuaruna respuesta inmune en el receptor dirigida contralos conductillos biliares, que acabará produciendola ductopenia. Esta posibilidad está avalada por la relaciónobservada entre la existencia de daño biliar y losniveles elevados de diferentes mediadores y amplificadoresde la respuesta inmune como citoquinas, moléculasde adhesión y otros indicadores de activación yproliferación linfocitaria. Por todo ello, actualmente sepiensa que la ductopenia se debe a una respuesta inmunológicaalogénica mantenida, dirigida contra el epiteliobiliar.Lo que aún no está aclarado es el mecanismo exactode reconocimiento y activación linfocitaria en estarespuesta inmune. Existen 2 posibles mecanismos: unodirecto y otro indirecto. En el mecanismo directo (diapositiva3) los aloantígenos son expresados por célulaspresentadoras de Ag (APC) del donante en unión alos HLA I y II. Estas APC son probablemente célulasdendríticas del donante, muy abundantes en torno a losconductillos biliares. Los HLA I son reconocidos porlos LT CD8+ y los HLA II por los LT auxiliadores(CD4+). En el primer caso se produce una respuestaproliferativa de linfocitos T citotóxicos (CTL) y en elsegundo, se estimula la producción de una serie de citoquinaspor parte de dos poblaciones diferentes deCD4. Los CD4 Th1 sintetizan citoquinas con actividadinmunoestimuladora (IL-2, IFN-gamma y TNFalpha y beta) mientras que los CD4 Th2 liberan citoquinasinhibidoras (IL-4, 5, 6, 10, 13). El perfil TH1contribuiría al desarrollo de episodios de rechazo, favoreciendola proliferación de CTL, la estimulación deLB con producción de aloanticuerpos y la activación delos macrófagos, mientras que una respuesta Th2 favoreceríala tolerancia del aloinjerto (diapositiva 5).El mecanismo indirecto (diapositiva 4) tiene lugaren los nódulos linfáticos del receptor y son las APCdel receptor las encargadas de presentar los aloantígenosjunto a los HLA II a los linfocitos CD4. Es este últimotipo de mecanismo de activación el que se creeque es el más importante en el rechazo, en el trasplantehepático.En cuanto al tipo de respuesta efectora, hay evidenciasque sugieren que se trata fundamentalmentede una respuesta citotóxica mediada por CTL, siendolos Ag diana los HLA del donante y quizá otros Agexpresados sobre las células epiteliales. Por ejemplo,la presencia de un predominio de linfocitos CD8 en elinfiltrado portal se ha asociado con el desarrollo deRC. En estudios realizados en hígados explantados conRC, se comprueba que en los espacios porta donde todavíaexisten conductos biliares, el infiltrado contienefundamentalmente LT CD8+, con una relaciónCD8/macrófagos superior a la que se observa en el rechazoagudo. Estudios in vitro con cultivos de linfocitosprocedentes de hígados con RC, demuestran la existenciade LT sensibilizados con actividad citotoxicidadcontra los Ag HLA del donante.El papel de la respuesta humoral en la patogeniadel RC es más controvertido (diapositiva 6). En algunostrabajos se ha observado una relación entre la presenciaen el receptor de Ac frente a los Ag HLA-I deldonante y el desarrollo de RC. También se han observadodepósitos de inmunoglobulinas de clase IgM enlas paredes arteriales de los hígados con RC, así comoun aumento de células plasmáticas productoras de IgMen los espacios porta. Por último, se ha descrito unaelevada incidencia de autoanticuerpos (ANA y AML)en los pacientes con RC, cuya significación no está clara(Dubel L, Transplantation 1998).Además de estos mecanismos inmunológicos, secree que existen otros no inmunológicos que tambiénpueden contribuir al daño biliar. El hecho de que laductopenia se asocie en la mayor parte de los casos,con la arteriopatía obliterante, sugiere que la isquemiapudiera contribuir a la lesión sobre el epitelio biliar.De hecho, en diferentes estudios se ha observado queel grado de ductopenia se relaciona con la severidadde la arteriopatía. Por otra parte, la trombosis de la arteriahepática es bien conocido que origina en el injertouna ductopenia similar a la del RC. La explicacióna este fenómeno se basa en que la vascularizacióndel árbol biliar del injerto depende exclusivamente dela arteria hepática por lo que cualquier problema a estenivel producirá una isquemia.En definitiva, la ductopenia del RC sería el resultadode una ataque inmunológico contra las células delepitelio biliar del injerto, junto a un daño isquémico,originado por la obliteración arterial (diapositiva 7).Patogenia del daño arterialLa lesión arterial característica del RC es una arteriopatíaobliterante que afecta fundamentalmente a las48

Patogenia y Factores de Riesgo - Ponenciasarterias de mediano y gran calibre a nivel hepático.Esta lesión se debe a la proliferación a nivel intimal demacrófagos y células musculares lisas cargados de grasa,denominadas células espumosas, que ocluyen progresivamentela luz de los vasos. Estos lípidos, colesteroly otras grasa neutras fundamentalmente, seríanliberados por las plaquetas y al ser captados por losmacrófagos y células musculares lisas darían lugar alas células espumosas. Se especula sobre el posible papelque la hipercolesterolemia secundaria al tratamientoinmunosupresor pudiera jugar en este mecanismo.Esta lesión se piensa que pueda tener su origen enun daño endotelial en las arterias del injerto, de probableorigen inmunológico, en el que pudieran estarimplicados tanto mecanismos humorales como celulares(diapositiva 8). Por ejemplo, se ha descrito la presenciade un depósito de Ac y complemento en los vasosde pacientes con RC. Por otra parte, el análisis fenotípicode los infiltrados a nivel arterial de hígadoscon RC, ha puesto de manifiesto que son LT CD8+ ytambién macrófagos, las poblaciones celulares más numerosas.De forma similar a lo que ocurre en las células delepitelio biliar, las células endoteliales se ha visto queexpresan HLA de clase I y II durante los procesos inflamatorios,en relación con la secreción de linfoquinaspor parte de los LT activados. También se ha observadouna mayor y prolongada expresión de moléculasde adhesión como el ICAM-1 sobre el endoteliovascular, en pacientes con RC, fenómeno que tiene lapeculiaridad de ser resistente a los corticoides. Este aumentoen la expresión de HLA y moléculas de adhesiónfavorecería la aparición de una respuesta inmune,dirigida frente a las células endoteliales. Como se hacomentado ya en la patogenia del daño biliar, no se conocecon exactitud cuál de los dos mecanismos de reconocimientoantigénico, directo o indirecto, es másimportante en la respuesta contra el endotelio vascular.En cualquier caso, una vez desencadenada la respuestainmune, el daño sobre la célula endotelial provocauna activación de la cascada de la coagulación con depósitode fibrina, favoreciendo la agregación plaquetariacon liberación de diversos factores quimiotácticosque atraen a los leucocitos y células mononucleares haciala zona de la lesión (diapositiva 9). Además, estedaño endotelial provoca una alteración de la barreravascular, permitiendo el paso, hacia las capas de la paredarterial, de diversas sustancias como proteínas dela coagulación y lípidos, así como plaquetas y otras célulassanguíneas. Todo ello, provoca una alteración dela homeostasis a nivel intimal, poniéndose en marchalos mecanismos reparadores que van a contribuir a laobliteración arterial (diapositiva 10). Se va a produciredema y un depósito de matriz intercelular y de lípidosen la íntima, junto a una infiltración por macrófagos yuna proliferación de miofibroblastos, que puede llegara destruir por completo esta capa. La media tambiénsuele verse afectada lo que condiciona su adelgazamientoy sustitución por células espumosas y fibroblastosque condiciona una pérdida de la elasticidadvascular. Por último, a nivel de la adventicia tambiénse producen fenómenos inflamatorios que condicionanla puesta en marcha de procesos regenerativos, queacaban provocando una estenosis cicatricial en la paredde las arterias. Todos estos mecanismos de reparacióny proliferación celular están favorecidos por la liberaciónde multitud de citoquinas y factores de crecimiento(IL-1, IGF-1, PDGF, bFGF, TGF-beta…) apartir de las células endoteliales, plaquetas y células inflamatorias,en el lugar del daño endotelial.Junto a estos daños estructurales, se han descritoen algunos órganos sólidos, alteraciones funcionalesen las arterias de los injertos que presentan una inadecuadarespuesta vasodilatadora a los péptidos vasoactivosendógenos, que podrían contribuir al daño isquémicoprovocado por las lesiones anatómicas.En resumen, la arteriopatía obliterante también pareceque tiene un origen inmunológico y que es la consecuenciade la puesta en marcha de mecanismos inflamatoriosy reparadores en respuesta al daño endotelial.A esta lesión obliterante, se podrían sumar la presenciade lesiones vasculares preexistentes en el donante,el daño inflamatorio a nivel vascular por episodiosprevios de rechazo, así como otros factores quecon frecuencia acaban apareciendo en el receptor, comoHTA, diabetes e hiperlipemia, que contribuirían alas lesiones vasculares. Como consecuencia de este dañoarterial, se va a producir una isquemia que contribuiráal desarrollo de la ductopenia y a otra de las lesionesque es frecuente observar en el RC, que es lanecrosis centrolobulillar (diapositiva 11). Este daño isquémicosecundario a las lesiones estructurales podríaagravarse por la existencia de una alteración funcional,caracterizada por una falta de respuesta a los va-49

sodilatadores endógenos, que ha sido descrita en algunosórganos sólidos después del trasplante.FACTORES DE RIESGOExisten una serie de factores que se han puestoen relación con una mayor predisposición a desarrollarRC (Tabla I) (diapositiva 12). En la mayorparte de los casos, la relación no ha podido ser absolutamentedemostrada. Muchos de los estudioshan sido realizados al final de la década de los añosEn pacientes jóvenes se ha comunicado una mayorincidencia de RC (8), que pudiera estar en relación conuna mayor agresividad inmunológica en personas demenor edad. Este fenómeno es especialmente llamativoen recipientes menores de 1 año (3).Las diferencias étnicas también se han comunicadocomo un factor de riesgo (9). Los individuos de razanegra tienen en algunos estudios una mayor frecuenciade RC que los receptores de raza blanca (diapositiva13). También se ha comprobado que los receptoreseuropeos tiene menor tasa de RC que los noeuropeos (9) (diapositiva 14).La discordancia entre los sexos del donante y del receptorparece que puede jugar algún papel, habiéndosedescrito un riesgo hasta 5 veces mayor de desarrollar unRC en mujeres receptoras de un órgano procedente deun varón, con respecto a las que reciben un órgano deotra mujer (8) (diapositiva 15). Este fenómeno posiblementese deba a una respuesta inmunológica frentea antígenos ligados al sexo masculino (HY) que puedenexpresarse en diferentes células como el epitelio biliar.TABLA IFACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLO DE RECHAZO CRÓNICO (RC)EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO• Edad, sexo y raza del receptor. Edad del donante• Enfermedad de base: HAI, CBP, CE, VHC• Episodios previos de RA y RC• Compatibilidad HLA y linfocitotoxicidad• Terapia inmunosupresora• Infección por CMV80 cuando la histología, patogenia y la evoluciónde esta entidad todavía no eran bien conocidas. Porotra parte, el reducido número de pacientes incluidosen muchos de ellos y la variedad de fármacosinmunosupresores empleados y sus dosificaciones,explican la dificultad de obtener datos concluyentesen este aspecto.Características demográficas delreceptor y del donanteUna edad elevada en el donante, también se ha sugeridocomo factor predisponente de RC (10, 11) (diapositiva15). Es posible que los donantes de edad elevadatengan arteriopatía previa y el epitelio biliar seamás susceptible al daño inmunológico.Enfermedad de baseEn los pacientes trasplantados por enfermedades debase autoinmune como HAI (12, 13), CBP o CE (8, 14),se ha descrito una mayor predisposición a desarrollarRC (diapositiva 16). Una posible explicación es la persistenciadespués del trasplante de los fenómenos deautoinmunidad, que facilitarían el desarrollo de episodiosde rechazo. De hecho, en este grupo de pacientesse ha comunicado una mayor frecuencia de episodiosde rechazo agudo, que facilitarían el desarrollo posteriorde RC (13). También en los pacientes con hepatopatíasrelacionadas con el VHC algunos autores hanmencionado una mayor tasa de RC (15, 16) (diapositiva17). En ambos casos, la relación es difícil de de-50

Patogenia y Factores de Riesgo - Ponenciasmostrar pues las lesiones histológicas del RC puedenser difíciles de diferenciar de la recidiva de algunas deestas enfermedades.El tratamiento con IFN de la recurrencia del VHCdespués del trasplante no se ha demostrado que aumentede forma significativa el riesgo de RC.Episodios previos de rechazoLos pacientes que han presentado episodios de rechazoagudo de forma tardía, después del primer mespostrasplante, y aquellos que han sufrido varios episodioso rechazos severos parece que pueden tener unamayor predisposición a desarrollar RC, si bien es algocontrovertido (8, 10, 17). El RC puede ser la consecuenciade la evolución de un rechazo agudo persistenteque no haya respondido adecuadamente al tratamientomédico, por lo que el tipo de tratamiento administradotambién puede ser un factor de riesgo. La Clínica Mayopublicó un estudio en el que se demostraba que eltratamiento óptimo del rechazo agudo debería ser la administraciónde 3 gr de metilprednisolona, ya que en estospacientes la incidencia de RC fue mucho menor queen aquellos en los que se utilizaron dosis menores (18).El retrasplante por RC se ha demostrado en variosestudios que es un claro factor de riesgo para eldesarrollo de un nuevo RC en el segundo injerto (1,19, 20) (diapositiva18). En la experiencia de la ClínicaMayo, la incidencia de un nuevo episodio de RCdespués de un segundo trasplante por el mismo motivopuede llegar a ser del 90% (21). En otros centrosesta incidencia es bastante más baja.Compatibilidad HLA y linfocitotoxicidadEs muy controvertido si el grado de compatibilidadHLA entre el donante y el receptor es un factor predisponentede RC en el trasplante hepático, a diferenciade lo que ocurre en otros órganos. Algunos autoreshan sugerido que la concordancia HLA II con discordanciaen los HLAI es un factor predisponente (22),mientras que esto no ha sido confirmado por otros (8,23-25) (diapositiva 19). Teóricamente, este patrón decompatibilidad permitiría la presentación de los Agde clase I y de otros Ag tisulares del donante por partede las células presentadoras de Ag del donante a loslinfocitos T helper del receptor.La positividad en el receptor de algunos HLA asociadoscon enfermedades autoinmunes como el DR3,se ha relacionado con una mayor predisposición al RC(12) (diapositiva 20).La existencia de anticuerpos linfocitotóxicos en elreceptor, también es un factor debatido (26, 27)(Diap.21). En la experiencia de la Clínica Mayo existeuna relación entre la existencia de un “crossmatch”positivo y el desarrollo de RC. En un grupo de 15 pacientescon RC el 40% tenían una prueba cruzada positiva,mientras que sólo el 20% de los pacientes sinRC la tenían. (1). También en el estudio publicado porTakaya (26), la incidencia de RC en los pacientes concrossmatch positivo fue significativamente mayor(26,3%) que en los pacientes con la prueba negativa(4,9%). Sin embargo, otros autores no han podido confirmarestos hallazgos. En el estudio publicado porCharco (27) la incidencia de RC fue similar en ambosgrupos de pacientes.Terapia inmunosupresoraEn algunos estudios se ha observado que la supresiónde corticoides o de la azatioprina (8) incrementael riesgo de desarrollo de RC, datos que no han sidoconfirmados por otros autores (diapositiva 22). La existenciade una inmunosupresión insuficiente, con nivelesbajos de CyA (

vado que esta mayor incidencia sólo se produce en algúnsubgrupo de pacientes con mayor susceptibilidadcomo los receptores con HLA-DR3 positivo (12).Desde el punto de vista patogénico existen evidenciasque permitirían explicar esta asociación (diapositiva25). Mediante técnicas genéticas se ha observadola persistencia del genoma del CMV en el epitelio biliarde pacientes con RC (29, 30), que produciría unadestrucción del mismo, contribuyendo a la ductopeniadel RC. Además, la infección por CMV se sabe queaumenta la expresión de HLA de clase I y II y de moléculasde adhesión que, expresados sobre el epiteliobiliar y el endotelio, podrían favorecer la respuesta inmune.Por último, la disminución en el tratamiento inmunosupresor,que a veces se lleva a cabo para el tratamientode la infección por CMV, podría también facilitarel desarrollo posterior de RC.Recientemente la mayoría de estos factores han sidoanalizados en una larga serie de pacientes del grupo dePittsburgh (11). En este estudio 1048 pacientes con trasplantehepático y con un seguimiento medio de 6 años,fueron analizados retrospectivamente para definir los factoresde riesgo del RC. Los antecedentes de 2 o más episodiosprevios de rechazo agudo, una edad elevada en eldonante, el hecho de haber sido trasplantado por una hepatopatíaviral, VHC o VHB, o de origen autoinmune(CBP, CE, HAI) y los antecedentes de hepatitis por CMVfueron los factores de riesgo identificados para el desarrollode RC. Por el contrario, el grado de compatibilidadHLA I y II no fue un factor de riesgo.BIBLIOGRAFÍA1. Wiesner RH, Ludwig J, van Hoek B, Krom RAF. Current conceptsin cell-mediated hepatic allograft rejection leading to ductopeniaand liver failure. Hepatology 1991; 14: 721-7292. Lowes JR, Hubscher SG, Neuberger JM. Chronic rejection ofthe liver allograft. Gastroenterol Clin North Am 1993; 22: 401-420.3. Wiesner RH, Batts KP, Krom RAF. Evolving concepts in thediagnosis, pathogenesis and treatment of chronic hepatic allograftrejection. Liver Transpl Surg 1999; 5: 388-4004. Vierling JM. Immunology of acute and chronic hepatic allograftrejection. Liver Transpl Surg 1999;4 (Suppl 1): S1-S20.5. Demetris AJ, Murase N, Lee RG et al. Chronic rejection. A generaloverview of histopathology and patophysiology with emphasison liver, heart and intestinal allografts. Ann Transplant1997; 2: 27-44.6. Libby P, Pobert JS. Chronic rejection. Immunity 2001; 14: 387-397.7. Hayry P, Isoniemi H, Yilmaz S et al. Chronic allograft rejection.Immunol Rev 1993; 1993: 33-81.8. Candinas D, Gunson BK, Nightingale P, Hubscher S, McMasterP, Neuberger JM. Sex mismath as a risk factor for chronicrejection of liver allografts. Lancet 1995; 346: 1117-1121.9. Devlin JJ, O’Grady JG, Tan KC, Calne RY, Williams R. Ethnicvariations in patients and graft survival after liver transplantation.Transplantation 1993; 56: 1381-1384.10. Blakolmer K, Jain A, Ruppert K et al. Chronic liver allograftrejection in a population treated primarily with tacrolimus asbaseline immunosuppression. Transplantation 2000; 69: 2330-2336.11. Jain A, Demetris AJ, Kashyap R et al. Does tacrolimus offerfreedom fron chronic rejection after primary liver transplantation?Risk and prognostic factors in 1,048 liver transplantationswith a mean follow-up of 6 years. Liver Transpl 2001; 7:623-630.12. Evans PC, Smith S, Hirschfield G et al. Recipient HLA-DR3, tumornecrosis factor-alpha promoter allele-2 (tumor necrosis factor-2)and cytomegalovirus infection are inter-related risk factorsfor chronic rejection of liver grafts. J Hepatol 2001; 34: 711-715.13. Hayashi M, Keeffe EB, Krams SM et al. Allograft rejection afterliver transplantation for autoimmune liver diseases. LiverTranspl Surg 1998; 4: 208-214.14. Milkiewicz P, Gunson B, Saksena S, Hathaway M, HubscherSG, Elias E. Increased incidence of chronic rejection in adultpatients transplanted for autoimmune hepatitis: assessement ofrisk factors. Tranplantation 2000; 70: 477-480.15. Loinaz C, Lumbreras C, Gonzalez-Pinto I et al. High incidenceof posttransplant hepatitis and chronic rejection associatedwith hepatitis C virus infection in liver transplant recipients.Transpl Proc 1995; 27; 1217-1218.16. Bronsther O, Mañez R, Kusne S et al. Transpl Proc 1995; 27:1206-1207.17. Wiesner RH, Demetris AJ, Belle SH et al. Acute hepatic allograftrejection: incidence, risk factors and impact on outcome.Hepatology 1998; 28: 638-645.52

Patogenia y Factores de Riesgo - Ponencias18. Wiesner RH, Ludwig J, Krom RAF, Steers JL, Porayko MK,Goyes GJ, Hay JE. Treatment of early cellular rejection followingliver transplantation with intravenous methyllprednisolone:the effect of dose on response. Transplantation 1994; 58:1053-1056.19. Adams DH, Neuberger JM. Patterns of graft rejection followingliver transplantation. J Hepatol 1990; 10: 113-119.20. Neuberger J. Incidence, timing and risk factors for acute andchronic rejection. Liver Transpl Surg 1999; 5 (Suppl 1): S30-S36.21. Van Hoek B, Wiesner RH, Ludwig J, Paya C. Recurrence ofductopenic rejection in liver allografts after retransplantationfor vanishing bile duct syndrome. Transpl Proc 1991; 23: 1442-1443.22. Donaldson PT, Alexander GJM, O’Grady J et al. Evidence foran immune response to HLA class I antigens in the vanishingbileduct syndrome after liver transplantation. Lancet 1987; 1:945-948.23.Mañez R, White LT, Linden P et al. The influence of HLA matchingon cytomegalovirus hepatitis and chronic rejection afterliver transplantation. Transplantation 1993; 55: 1067-1071.24. Cho JH, Bhatnagar V, Andreani P et al. Chronic rejection in pediatricliver transplantation. Transpl Proc 1997; 29 : 452-453.25. Paya C, Wiesner RH, Hermans PE et al. Lack of associationbetween cytomegalovirus infection, HLA matching and the vanishingbile duct syndrome after liver transplantation. Hepatology1992; 16: 66-70.26.Takaya S, Jain A, Yagihashi A et al. Increased bile duct complcationsand/or chronic rejection in crossmatch positive humanliver allografts. Transpl Proc 1999; 31: 2028-2031.27. Charco R, Vargas V, Balsells J et al. Influence of anti-HLA antibodiesand positive T-lymphocytotoxic crossmatch on survivaland graft rejection in human liver transplantation. J Hepatol1996; 24: 452-459.28. Soin AS, Rasmussen A, Jamieson NV, Watson CJE, Friend PJ,Wight DGD, Calne RY. CsA levels in the early posttransplantperiod-predictive of chronic rejection in liver transplantation?.Transplantation 1995; 59: 1119-1123.29. Lautenschlager I, Hockerstedt K, Jalanko H, Loginov R, SalmelaK, Taskinen E, Ahonen J. Persistent cytomegalovirus inliver allografts with chronic rejection. Hepatology 1997; 25:190-194.30. Evans PC, Coleman N, Wreghitt TG, Wight DGD, AlexanderGJM. Cytomegalovirus infection of bile duct epithelial cells,hepatic artery and portal venous endothelium in relation tochronic rejection of liver grafts. J Hepatol 1999; 31: 913-920.53

Patogenia y Factores de Riesgo - PresentaciónPresentaciónFernando CasafontDiapositiva 1 Diapositiva 2Diapositiva 3 Diapositiva 455

Diapositiva 5 Diapositiva 6Diapositiva 7 Diapositiva 8Diapositiva 9 Diapositiva 1056

Patogenia y Factores de Riesgo - PresentaciónDiapositiva 11 Diapositiva 12Diapositiva 13 Diapositiva 14Diapositiva 15 Diapositiva 1657

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Patogenia y Factores de Riesgo - PonenciasRechazo crónico:patogenia y factores de riesgoJuan F. Delgado JiménezUnidad de Insuficiencia Cardíaca y Trasplante, Hospital 12 de Octubre. Madrid.INTRODUCCIÓNLa enfermedad vascular del injerto (EVI), conocidaclásicamente como rechazo crónico, es la principalcausa de fallo del injerto y muerte en pacientes que sobrevivenmás de un año al trasplante cardíaco. Cadaaño se estima que un 10% de los receptores de trasplantecardíaco desarrollan EVI.En esta sección, se revisarán los aspectos más significativosde la patología, etiopatogenia y factores deriesgo de esta agresiva forma de aterosclerosis que limitala supervivencia del paciente trasplantado.PATOLOGÍADesde el punto de vista histopatológico, la EVI típicase caracteriza por un engrosamiento difuso y concéntricoque afecta a la íntima de las arterias epicárdicase intramurales. Sin embargo, el espectro de su presentaciónes amplio: desde un engrosamiento de la íntimaarterial por fibrosis concéntrica hasta placas ateroscleróticasdifusas que se asemejan a una arteriosclerosisconvencional. Las características diferencialesentre EVI y arteriosclerosis nativa se expresan enla Tabla I.En la región proximal de las arterias epicárdicas, laEVI comienza como un engrosamiento intimal concéntricocausado por proliferación miofibroblástica yfibrosis. Un año después del trasplante se pueden encontrarplacas ateromatosas con núcleos de colesteroly otros detritus lipídicos. Además, un infiltrado celularconsistente en linfocitos, macrófagos y células musculareslisas suelen estar presentes, especialmente enla íntima y en la adventicia. En los supervivientes aTABLA ICARACTERÍSTICAS DIFERENCIALES HISTOPATOLÓGICAS ENTRE LA ENFERMEDADVASCULAR DEL INJERTO (EVI) Y LA ATEROSCLEROSIS NATIVAEVIAterosclerosisLocalización Difusa y distal Focal y proximalProliferación intimal Concéntrica Habitualmente excéntricaDepósito de calcio Ausente Frecuentemente presenteLámina elástica interna Intacta Rota61

largo plazo, las lesiones fibrosas y fibrograsas a menudoafectan difusamente a grandes y pequeños vasosepicárdicos, así como a las arterias intramurales. Losvasos epicárdicos están afectados en toda su longitud,desde la base hasta el apex cardíaco. Además de losvasos arteriales, las venas también están afectadas.ETIOPATOGENIALa EVI tiene una etiología multifactorial. Aunqueel mecanismo exacto de su patogénesis está por descubrir,es creciente la evidencia que la EVI es una manifestaciónde una respuesta inmune crónica al corazóntrasplantado sobre la que inciden factores no inmunológicos(Ver figura 1). Como la EVI se limita alinjerto y respeta los vasos del receptor, el mecanismoinmune original es más que probable.Como las células endoteliales del injerto cardíaco,son las primeras células reconocidas por el sistema inmunedel receptor, son éstas el objetivo primario de larespuesta inmune. De hecho, el daño endotelial pareceser el primer paso que inicia la evolución de la EVI(Ver figura 2).La célula endotelial es el mayor determinante de lafunción de pared vascular. En condiciones normalesinhibe la formación de trombos, la adhesión leucocitaria,la proliferación de la célula muscular lisa y regulael tono vasomotor.El daño del endotelio puede alterar alguna o todasestas funciones, predisponiendo a la inflamación vascular,la trombosis, la vasoconstricción y la proliferacióndel músculo liso. La cascada de eventos se iniciacon el daño endotelial y termina con la respuesta intimalproliferativa.Un importante número de trabajos de Labarrere ycolaboradores (1, 2) han demostrado la importancia dela microvasculatura en el desarrollo de EVI. Y es queaquellos injertos que desarrollan EVI, presentan unamicrovasculatura protrombogénica inmediatamentedespués del trasplante cardíaco. Estos injertos muestranla presencia de fibrina a nivel del pequeño vasocomo consecuencia de la pérdida de activador tisulardel plasminógeno, activación endotelial y pérdida deantitrombina microvascular. Estos tres elementos sonfactores de riesgo independientes para el desarrollo deEVI. Aunque cada factor protrombogénico es impor-Isquemia/reperfusiónDaño del injertoAloinmunidad: TCD4 y Abs IgC IActivación endoletialFallo precozRechazoRemodelado vascularFibrosisDisfunción crónica injertoAloaterosclerosisAlgoritmo que representa las vías por las que puede producirse disfunción crónica del injerto.Figura 162

Patogenia y Factores de Riesgo - PonenciasIsquemia fríaReperfusiónRechazo agudoLesión de la célula endotelialHTA, ColesterolLDL, TGsCMVHiperplasia intimal/VasculopatíaAlgoritmo que representa la patogenia de la enfermedad vascular del injerto.Figura 2tante individualmente, la importancia de sus efectosacumulativos e interrelaciones hacen incrementar elriesgo y severidad de la EVI.Sobre el daño endotelial directoLas células endoteliales están expuestas desde elproceso mismo del trasplante. La isquemia fría y laposterior reperfusión activan el endotelio microvascular,facilitando la formación de radicales libres con lasubsiguiente activación de los leucocitos y macrófagosdel huésped (3). Las células endoteliales activadasproducen una respuesta inflamatoria inmediata que generadisfunción endotelial. El tiempo de isquemia fríaprolongado, que a su vez favorece el daño posteriorpor reperfusión, se ha mostrado como un factor de riesgopara el desarrollo de EVI (4).Respuesta inmune y enfermedadvascular del injertoTras el trasplante cardíaco, la respuesta inmune alas células endoteliales son una importante fuente dedisfunción endotelial. Esta respuesta inmune puede sermediada por células (inmunidad celular) o por anticuerpos(humoral) o mixta.En la respuesta inmune mediada por células, el papelfundamental recae en el linfocito T (5). El mayorestímulo para una respuesta celular inmune al órganotrasplantado es el reconocimiento del complejo mayorde histocompatibilidad en las células del donante porparte de los linfocitos T circulantes del receptor. Enparticular, linfocitos CD4 del receptor pueden reconocerantígenos clase II (DR, DP y DQ) en las célulasendoteliales.Reconocidos estos antígenos, los linfocitos activadossecretan citoquinas: interleucina (IL)-2, IL-4, IL-5, IL-6, interferón alfa, factor de necrosis tumoral alfay beta. Estas citoquinas promueven a su vez la proliferaciónde un mayor número de linfocitos T y estimulanla secreción de otras citoquinas, así como moléculasde adhesión por parte del endotelio (molécula1 de adhesión intercelular y molécula 1 de adhesión ala célula vascular).Las moléculas de adhesión facilitan la interacciónentre las células inflamatorias y el endotelio vascular.Estas moléculas de adhesión facilitan el reclutamientoy acumulación de macrófagos en la pared vascular,para así provocar una respuesta inflamatoria localizaday sostenida (6).Los macrófagos activados y los linfocitos, dentrode la íntima vascular, generan una variedad de citoquinasy factores de crecimiento (factor de crecimiento derivadode plaquetas (PDGF), factor-1 de crecimientoinsulin-like, factor de crecimiento de fibroblastos, factorde crecimiento unido a heparina, factor de crecimientoepidérmico y factor de crecimiento transformantebeta) que promueven la creación de una matriz63

TABLA IIFISIOPATOLOGÍA DE LA RESPUESTA INMUNE EN LA GÉNESISDE LA ENFERMEDAD VASCULAR DEL INJERTO• El linfocito T CD4 reconoce Ag de Clase II sobre la célula endotelial.• El linfocito T activado libera linfocinas (IL 2, 4, 5, 6, IF alfa, FNT alfa y beta):⇒ Mayor proliferación linfocitaria.⇒ La célula endotelial libera moléculas de adhesión (intercelular y célula vascular).• El macrófago se adhiere e infiltra la pared vascular:⇒ Captan LDL oxidadas (células espumosas).⇒ Liberan factores de crecimiento responsables de la respuesta proliferativa:• PDGF.• Factor 1 de crecimiento de fibroblastos.• Factor 1 insulín-like.• Factor de crecimiento unido a heparina.• Factor de crecimiento transformante beta.de tejido conectivo y la migración y proliferación decélulas musculares lisas que, finalmente, comprometenla luz vascular y es responsable de la EVI (7).Una fuerte asociación existe entre la expresión defactor de crecimiento transformante beta en la biopsiaendomiocárdica y el desarrollo de EVI (8,9) (VerTabla II).Es de destacar el papel de los lípidos en el ciclo localde elaboración de las citoquinas. La interleucina-1y el factor alfa de necrosis tumoral activan monocitosy macrófagos que, mediante peroxidación, modificanlas lipoproteínas de baja densidad (LDL). Las moléculasLDL oxidadas son potentes aterogénicos con efectoscitotóxicos directos en las células endoteliales ymesenquimales. Los niveles plasmáticos de LDL oxidadasse correlacionan con la extensión angiográficade la EVI; es más, unos niveles elevados de LDL oxidadaspueden predecir el desarrollo de EVI (10). Losmacrófagos activados captan las moléculas LDL oxidadastransformándose en células espumosas y contribuyena la formación de la estría grasa, precursorade las placas ateromatosas.La liberación de citoquinas y factores de crecimientotambién tiene impacto en la formación local de sustanciasvasoactivas y pueden alterar el equilibrio desustancias vasoconstrictoras y vasodilatadoras, en favorde la vasoconstricción. La endotelina 1 es una sustanciapotentemente vasoconstrictora y contrarreguladoradel óxido nítrico en condiciones fisiológicas. Unaelevada inmunorreactividad para endotelina 1 ha sidodetectada en las arterias coronarias de pacientes conEVI, comparadas con aquellas no afectadas (11).La implicación del brazo humoral de la respuestainmune en la patogénesis de la EVI es pobremente conocida.La mayoría de los pacientes trasplantados generananticuerpos anti-HLA tras el trasplante cardíaco.Sin embargo, es la persistencia de anticuerpos contraantígenos no HLA de las células endoteliales losque más se han asociado con EVI (12). Es más, pacientescon EVI rápidamente progresiva, entre 1 y 2años tras el trasplante, presentan unos niveles elevadosde anticuerpos IgM contra péptidos de las célulasendoteliales, siendo uno de los más importantes la vimentina(13). De hecho y como se ha comprobado recientemente,la presencia de anticuerpos antivimentinaes un predictor independiente asociado al desarrollode EVI durante el seguimiento postrasplante (14).Sin embargo, la formación de anticuerpos puedeser el resultado indirecto de la reacción inmune mediadapor células. Las citoquinas liberadas como par-64

Patogenia y Factores de Riesgo - Ponenciaste de la respuesta celular son potentes estimuladoresde la proliferación de linfocitos B y secundariamentede la formación de anticuerpos (6).La asociación entre rechazo agudo y EVI suponela percepción clínica de la implicación de la respuestainmune en la génesis de la vasculopatía del injertocardíaco.Es fácil pensar que las respuestas inmunes celulary humoral se dirigen contra antígenos de la superficiecelular y, por tanto, afectan de forma simultánea a lascélulas musculares y vasculares.El número de rechazos agudos y la severidad de losmismos se han considerado clásicamente asociados aldesarrollo precoz de EVI (15).Asimismo y más reciente, la aparición de rechazostardíos (> de 1 año postrasplante cardíaco) se ha mostradocomo un fuerte predictor del desarrollo de EVIen la población pediátrica (16).Cuando se ha realizado seguimiento mediante IVUSy, a lo largo del tiempo en una población trasplantada,se ha encontrado una buena correlación lineal entre latasa de progresión de la proliferación intimal en el árbolcoronario y el rechazo agudo (esta variable fue estimadano sólo teniendo en cuenta el número de rechazostratables, sino también mediante un score quevaloraba todos los rechazos agudos de grado más leveque se detectaron en las biopsias endomiocárdicas rutinariasque fueron realizadas en el seguimiento) (17).Factores de riesgo no inmunológicosimplicados en la EVIMuchos factores de riesgo no inmunológicos se hanrelacionado con el desarrollo de EVI. Estos incluyenedad y sexo de donante y receptor, etiología de la cardiopatíaque llevó al trasplante, así como la presenciatras el mismo de obesidad, hipertensión, hiperlipidemia,tabaquismo y diabetes.La más amplia experiencia en este sentido ha sidorecientemente comunicada por Costanzo et al. (18).Tras 5 años de seguimiento, la incidencia angiográficade EVI es del 42% de los pacientes trasplantados.Los factores de riesgo dependientes del receptor incluyenla presencia de diabetes, enfermedad vascular periférica,dislipemia, así como la enfermedad cardiológicanativa por la que se indicó el trasplante, de etiologíaisquémica. Factores de riesgo para la aparición precozde EVI son: edad avanzada del donante, hipertensión arterial,sexo femenino del receptor y raza negra.A continuación, analizaremos los más importantesfactores de riesgo.HiperlipidemiaLa evaluación del papel de los factores de riesgono inmunológicos en la aparición de EVI ha producidovariables resultados; sin embargo, el que más consistentementese relaciona con EVI es la hiperlipidemiay la resistencia a la insulina. Esto tiene especialinterés porque la resistencia a la insulina y la hipercolesterolemiaestán presentes en el 50-80% de la poblaciónde pacientes con trasplante cardíaco.El mecanismo por el que aparece hiperlipidemiatras el trasplante cardíaco es multifactorial: obesidad,nivel de ciclosporina, dosis acumulada de prednisonay resistencia a la insulina son factores contribuyentes.La prednisona aumenta la producción de apolipoproteniaB. La ciclosporina aumenta la actividad de la lipasahepática y reduce la de la lipoproteína lipasa. Estogenera un aumento de LDL y VLDL.Desde el punto de vista clínico, el nivel de colesteroltotal, LDL colesterol y nivel de triglicéridos, sonvariables independientes predictoras de engrosamientointimal de la arteria coronaria de corazón trasplantado,evaluado por ecografía intravascular (IVUS) (19).El parámetro lipídico más fuertemente relacionadocon la progresión de la EVI, también medida por IVUS,es el nivel de LDL colesterol (20).Sin embargo, en un reciente trabajo, Kapadia y cols.encontraron que no es el nivel de colesterol el mejorpredictor de EVI; es el incremento del nivel de colesteroltotal y de LDL colesterol durante el primer añopostrasplante el que se asocia con el nivel más severode vasculopatía (21). Este estudio tiene importantesimplicaciones terapéuticas, pues el paciente trasplantadopodría beneficiarse de tratamiento hipolipemiante,independientemente de sus valores absolutosbasales.Citomegalovirus (CMV)La infección por citomegalovirus se ha asociado enestudios clínicos con EVI (22). Además, el genoma viral(no sólo de CMV, sino también de adenovirus, enterovirus,parvovirus y virus de Epstein-Barr) se ha encontradoen el tejido miocárdico de receptores pediá-65

tricos con disfunción del injerto, entre otras por EVI(23). Sin embargo, el papel exacto de la infección porCMV en la patogénesis de la EVI no ha sido definitivamentedemostrado.El mecanismo propuesto de la asociación CMV yEVI sería que el CMV aumentaría la expresión de glicoproteínasvirales en la superficie de las células endoteliales,facilitando la adherencia de los granulocitosy así potenciar la respuesta inmune. Además, lascélulas T citotóxicas podrían lisar células endotelialesinfectadas con CMV. Aunque estos mecanismos indirectosson han sido repetidamente invocados, mediantetécnicas de inmunohistoquímica, hibridación in situ yPCR, no se ha encontrado el genoma viral en los segmentosarteriales afectados de EVI (24).Etiología de la cardiopatía por la que seindicó trasplanteSi analizamos el Registro Internacional de TrasplanteCardíaco (25) podemos observar que los factores deriesgo que tienen mayor impacto en el desarrollo de EVIa los tres años postrasplante cardíaco son: el diagnósticode enfermedad coronaria como cardiopatía que llevóal trasplante y la edad del donante. Asimismo, se muestrancomo factores protectores recibir un injerto de donantefemenino y las edades extremas en el receptor (menorde 35 años y mayor de 65 años) (Ver Tablas III y IV).La etiología isquémica de la cardiopatía por la quese indicó el trasplante es un factor que afecta negativamentela supervivencia a medio y largo plazo tras eltrasplante cardíaco (26).La etiología isquémica, reseñada en el Registro Internacionaly en otros estudios, como factor de riesgopara el desarrollo de EVI obliga a pensar sobre la predisposiciónde estos pacientes al desarrollo o progresiónde esta especial forma de aterosclerosis una veztrasplantados y a reflexionar sobre la importancia dela prevención, actuando enérgicamente sobre los factoresde riesgo conocidos para arteriosclerosis convencional(27).Enfermedad aterosclerótica trasmitidapor el donanteComo consecuencia de la necesidad de aumentarel número de donantes cardíacos, en esta última décadahemos asistido a un cambio en el perfil demográficodel donante cardíaco. Ha aumentado el número dedonantes de causa no traumática y estos son sensiblementemás añosos.Una reciente task force del Colegio Americano deCardiología, recomendaba realizar coronariografía paradonantes varones mayores de 45 años y mujeres mayoresde 50 años. Este umbral se reduciría en 5-10 años,en presencia de factores de riesgo.A pesar de ello, escasa información está disponibleacerca de la incidencia de arteriosclerosis en los corazonesdonantes porque no se realiza estudio angiográficode forma rutinaria previo a la donación.En reciente serie de la Universidad de St Louis (28),se realizó coronariografía previa al trasplante en 119donantes mayores de 40 años de edad y se detectó en-TABLA IIIFACTORES DE RIESGO PARA LA PRESENCIA DE ENFERMEDAD VASCULAR DELINJERTO EN LOS TRES PRIMEROS AÑOS TRAS EL TRASPLANTE CARDÍACO. TOMADODEL REGISTRO INTERNACIONAL DE TRASPLANTE CARDÍACO, 2001. NÚMERO DEPACIENTES: 7691Odds95& IntervaloVARIABLE Ratio P de confianzaDiagnóstico CAD 1,15 0,2 1,03-1,03TX año: 1997 0,83 0,008 0,72-0,95Donante femenino 0,82 0,002 0,72-0,9366

Patogenia y Factores de Riesgo - PonenciasTABLA IVFACTORES DE RIESGO PARA LA PRESENCIA DE ENFERMEDAD VASCULAR DELINJERTO EN LOS TRES PRIMEROS AÑOS TRAS EL TRASPLANTE CARDÍACO.TOMADO DEL REGISTRO INTERNACIONAL DE TRASPLANTE CARDÍACO, 2001.NÚMERO DE PACIENTES: 7691VARIABLE ODDS Ratio PEdad receptor-lineal 0,005Edad receptor-quadrática 0,00820 años 0,8135 años 1,0250 años 1,0165 años 0,80Edad donante-lineal < 0,001Edad donante quadrática 0,0320 años 0,7335 años 1,1950 años 2,3165 años 5,40fermedad arterial coronaria de algún grado en 50 deellos. El 65% de los corazones pudieron ser trasplantadosy el único predictor de enfermedad coronaria enel donante fue la edad más avanzada.Esta preselección de donantes fue altamente eficaz.La supervivencia a 5 años de los pacientes trasplantadosy a cuyos donantes se les realizó coronariografíafue próxima al 80%. Sin embargo, en el grupo de donantesmayores de 40 años, que durante el mismo periodode tiempo del estudio fueron implantados sin coronariografíaprevia, la supervivencia del receptor fuedel 60%. Globalmente no hubo complicaciones derivadasde la coronariografía y la realización de la misma,según comentan los autores, no prolongó el procesode la donación.A la luz de estos datos y sabiendo que el desarrollode EVI “nativa” dentro de los 6 primeros meses postrasplantees poco frecuente, se puede pensar que loscasos detectados representan arteriosclerosis “heredada”.La identificación de la edad avanzada del donantey una historia de hipertensión arterial en el mismo,como factores de riesgo para el desarrollo precoz de enfermedadvascular coronaria, apoyan esta hipótesis (18).En un reciente estudio, previamente comentado enesta sección (21), en el que se utilizó como método deestudio coronario el IVUS, se encontró que en el primermes postrasplante, el 36% de los corazones implantadospresentaban lesiones transmitidas por el donante.En un 50% de los mismos, estas lesiones progresabandurante el primer año de seguimiento y lo hacíansobre la lesión vascular heredada, sin afectar a lossegmentos que inicialmente estaban sanos. Además,en ningún caso estas lesiones fueron responsables deeventos clínicos isquémicos. Pues bien, en esta formaespecial de aterosclerosis, los factores de riesgo independientespara su progresión son obesidad e hipertrigliceridemia.Disfunción endotelialEs ampliamente conocido que la disfunción endotelialpuede ocurrir precozmente tras el trasplante cardíacoy que precede a la manifestación angiográficade la EVI.También es conocido que la vasodilatación dependientedel endotelio sufre un deterioro progresivo tras el trasplante67

cardíaco. Inicialmente se deteriora la respuesta dilatadorade las arterias epicárdicas, manteniéndose intacta la funciónendotelial de la microvasculatura coronaria. Con elpaso del tiempo, la respuesta vasodilatadora del pequeñovaso coronario a la acetilcolina también desaparece (6).Davis et al. (29) investigaron la relación entre laaparición precoz de disfunción endotelial y el desarrollode EVI, en un estudio longitudinal. La presencia dedisfunción endotelial a los 16 días tras el trasplante seasocia con un mayor grado de engrosamiento intimal,estimado por IVUS y predice el desarrollo de EVI duranteel primer año del trasplante. La disfunción endoteliala menudo precede al engrosamiento intimal,pero también es cierto que, en ocasiones, una respuestavasomotora normal puede estar presente en presenciade engrosamiento intimal significativo (30).BIBLIOGRAFÍA1. Labarrere CA, Nelson DR, Cox CJ et al. Cardiac specific troponinI levels and risk of coronary artery disease and graf failurefollowing heart transplantation. JAMA 2000; 284: 457-464.2. Labarrere CA, Nelson DR, Park JW. Pathologic markers ofallograft arteriopathy: insight into the pathophysiology of cardiacallograft chronic rejection. Curr Opin Cardiol 2001; 16:110-117.3. Day JD, Rayburn BK, Gaudin PB, et al. Cardiac allograft vasculophathy:the central pathogenic role of ischemia-induced endothelialcell injury. J Heart Lung Transplant 1995; 14: S142-S149.4. Del Rizzo DF, Menkis AH, Pflugfelder PW, et al. The role ofdonor age and ischemic time on survival following orthotopicheart transplantation. J Heart Lung Transplant 1999; 18:310-319.5. Hosenpud JD, Morris TE, Shipley GD, et al. Cardiac allograftvasculopathy. Preferential regulation of endothelial cellderivedmesenchymal growth factors in response to a donorspecificcell-mediated allogenic response. Transplantation1996; 61: 939-948.6. Behrendt D, Ganz P, Fang CF. Cardiac allograft vasculopathy.Curr Opin Cardiol 2000; 15: 422-429.7. Aranda JM, Hill J. Cardiac transplant vasculopathy. Chest2000; 118: 1792-1800.8. Aziz T, Hasleton P, Hann AW, et al. Transforming growth factorbeta in relation to cardiac allograft vasculopathy after hearttransplantation. J Thorac Cardiovasc Surg 2000; 119:700-708.9. Holweg CTJ, Baan CC, Balk AH, et al. The transforminggrowth factor-beta1 codon 10 gene polymorphism and acceleratedgraft vascular disease after clinical heart transplantation.Transplantation 2001; 71: 1463-1467.10. Holvoet P, Van Cleemput J Collen D et al. Oxidezed low-densitylipoprotein is a prognostic marker of transplant associatedcoronary artery disease. Arterio Thromb Vasc Biol 2000;20: 698-702.11. Ravalli S, Szabolcs M, Albala A, et al. Increased immunoreactiveendothelin-1 in human transplant coronary artery disease.Circulation 1996; 94: 2096-2102.12. Fredrich R, Toyoda M, Czer LS et al. The clinical significanceof antibodies to human vascular endothelial cells after cardiactransplantation. Transplantation 1999; 67: 385-391.13. Wheeler CH, Collins A, Dunn MH, et al. Characterization ofendothelial antigens associated with transplant-associatedcoronary artery disease. J Heart Lung Transplant 1995; 14:S188-S197.14. Jurcevic S, Ainsworth ME, Pomerance A, et al. Antivimentinantibodies are an independent predictor of transplant-associatedcoronary artery disease after cardiac transplantation.Transplantation 2001; 71: 886-892.15. Hornick P, Smith J, Pomerance A, et al. Influence of acute rejectionepisodes, HLA matching, and donor-recipient phenotypeon the development of early transplant-associated coronaryartery disease. Circulation 1997; 96 Suppl II: 148-153.16. Mulla NF, Johnston JK, Dussen LV, et al. Late rejection is apredictor of transplant coronary artery disease in children. JAm Coll Cardiol 2001; 37: 243-250.17. Jimenez J, Kapadia SR, Yamani MH, et al. Cellular rejectionand rate of progression of transplant vasculopathy: a 3 yearserial intravascular ultrasound study. J Heart Lung Transplant2001; 20: 393-398.18. Costanzo MR, Naftel D, Pritzker M, et al. Heart transplant coronaryartery disease detected by coronary angiography: amulti-institutional study of pre-operative donor and recipientrisk factors. J Heart Lung Transplant 1998; 17: 744-753.19. Escobar A, Ventura HO, Stapleton DD et al. Cardiac allograftvasculopathy assessed by intravascular ultrasonography and nonimmunologicrisk factors. Am J Cardiol 1994; 74: 1042-1046.68

Patogenia y Factores de Riesgo - Ponencias20. Pethig K, Klauss V, Heublein B et al. Progression of cardiacallograft vascular disease as assessed by serial intravascularultrasound: correlation to immunological and non-immunologicalrisk factors. Heart 2000; 84: 494-498.21. Kapadia SR, Nissen SE, Ziada KM, et al. Impact of lipid abnormalitiesin development and progression of transplant coronarydisease: a serial intravascular ultrasound study. J AmColl Cardiol 2001; 38: 206-213.22. Hosenpud JD. Coronary artery disease after heart transplantationand its relation to cytomegalovirus. Am Heart J1999; 138: S469-S472.23. Shirali GS, Ni J, Chinnock RE et al. Association of viral genomewith graft loss in children after cardiac transplantation.N Engl J Med 2001; 344: 1498-1503.24. Sambiase NV, Higuchi ML, Nuovo G, et al. CMV and transplant-relatedcoronary atherosclerosis: an immunohistochemical,in situ hybridization, and polymerase chain reactionin situ study. Mod Pathol 2000; 13: 173-179.25. Hosenpud JD, Bennett LE, Keck BM, et al. The Registry ofthe International Society for Heart and Lung Transplantation:eighteenth official report 2001. J Heart Lung Transplant 2001;20: 805-815.26. Aziz T, Burgess M, Rahman AN, et al. Cardiac transplantationfor cardiomyopathy and ischemic heart disease: differencesin outcome up to 10 years. J Heart Lung Transplant2001; 20: 525-533.27. John R, Rajasinghe HA, Itescu S et al. Factors affecting longtermsurvival after cardiac transplantation in the cyclosporineera. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 189-194.28. Hauptman PJ, O´Connor KJ, Wolf RE, et al. Angiography ofpotential cardiac donors. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 1252-1258.29. Davis SF, Yeung AC, Meredith IT, et al. Early endothelialdysfunction predicts the development of transplant coronaryartery disease at 1 year posttrasnplant. Circulation 1996; 93:457-462.30. Julius BK, Attenhofer J, Sutsch G, et al. Incidence, progressionand functional significance of cardiac allograft vasculopathyafter heart transplantation. Transplantation 2000;69: 847-853.69

Patogenia y Factores de Riesgo - PresentaciónPresentaciónJuan F. Delgado JiménezDiapositiva 1 Diapositiva 2Diapositiva 3 Diapositiva 471

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Patogenia y Factores de Riesgo - PonenciasRechazo crónico:patogenia y factores de riesgoJosé María MoralesServicio de Trasplante Renal. Hospital 12 de Octubre. MadridINTRODUCCIÓNAunque el mecanismo etiopatogénico del rechazocrónico no está del todo esclarecido, existe una verdaderaunanimidad al señalar que la interacción de múltiplesfactores de riesgo inmunológicos y no inmunológicos(Ver Tabla I) contribuyen a su desarrollo, acelerandoel proceso normal de envejecimiento del órganotrasplantado como postula P. Halloran.FACTORES DE RIESGOINMUNOLÓGICOSNo hay duda de que los factores riesgo inmunológicosson los fundamentales para el desarrollo del rechazocrónico en el trasplante renal. Los más importantesson: el grado de compatibilidad HLA, el rechazoagudo, la presencia de anticuerpos citotóxicos anti-HAL,el tratamiento inmunosupresor, el cumplimientoterapéutico y más dudoso la infección por citomegalovirus.Grado de compatibilidad HLLa mejor evidencia de la importancia de la histocompatibilidadla proporciona el hecho de que la vidamedia de los trasplantes de vivo idénticos es claramentesuperior a la de los trasplantes de cadáver.En este sentido la incompatibilidad HLA-DR se asociacon un efecto negativo mayor que el que se observacuando existen incompatibilidad HLA-A oHLA-B.Rechazo agudoEn la era ciclosporina el rechazo agudo se ha consideradocomo uno de los factores mas importantes deriesgo para el desarrollo de nefropatía crónica del injerto.De hecho la incidencia de rechazo crónica es menordel 1% en los pacientes que no han tenido rechazos.Los rechazos que aparecen después de los 60días postrasplante, la recurrencia de los episodios y laseveridad de los mismos son factores asociados con unmayor riesgo de desarrollar rechazo crónico. Por elcontrario, el rechazo agudo del injerto que aparece precozmentey que, tras el tratamiento la función renal senormaliza, no favorece el desarrollo de rechazo crónico.De hecho la supervivencia del injerto de los pacientesque presentan este tipo de rechazo es similar ala de los que no presentaron rechazo.Título de anticuerpos citotóxicosEs perfectamente conocido que la presencia de anticuerpospreformados anti-HLA tiene un impacto negativoen la supervivencia del injerto. Cuanto mayores el título mayor es el riesgo.InmunosupresiónEs bien conocido que es necesario un nivel adecuado deinmunosupresión para prevenir la aparición del rechazo crónico.Los resultados a largo plazo demuestran que los pacientescon un régimen basado en ciclosporina en un régimenbasado en azatioprina. No está claro cuál es el nivel75

óptimo de dosis de ciclosporina (fundamentalmente por elriesgo de nefrotoxicicdad), aunque se ha demostrado quemantener una dosis menor de 5 mg/kg/día de ciclosporinaa partir del primer año favorece la presencia de rechazo crónico.Recientemente se han publicado los resultados del registroamericano, demostrando que el tratamiento con micofenolatomofetil asociado a CyAo FK-506 reduce el riesgode nefropatía crónica del injerto independientemente delrechazo agudo. Por último, datos del estudio europeo, comparandotacrolimus vs. CyA, se evidencia a cuatro años unatendencia a presentar una menor incidencia de rechazo crónicoen los pacientes con tacrolimus.Abandono del tratamientoEl incumplimiento del tratamiento inmunosupresores una causa relativamente frecuente de pérdida del injerto.Se ha asociado con un nivel cultural bajo, pacientesjóvenes, con el número total de pastillas, conlos efectos antiestéticos de las drogas (fundamentalmenteesteroides y ciclosporina) y con el costo de tratamientoen países sin cobertura sanitaria universal.Infección por citomegalovirusEn pacientes con trasplante cardíaco se ha demostradouna clara relación entre la infección por CMV yla aparición de rechazo crónico. Sin embargo, en eltrasplante renal no existen hasta el momento datos convincentesque la demuestren.FACTORES DE RIESGO NOINMUNOLÓGICOSExiste un cuerpo de evidencia importante que demuestraque los factores no inmunológicos tambiénpueden lesionar el injerto renal.Los más importantes son: el donante, la reducciónde masa renal, el síndrome isquemia-reperfusión, elreceptor, la HTA, la hiperlipidemia y la toxicidad renalde las drogas inmunosupresoras.Donante vivo o cadáverLos mejores resultados obtenidos con los donantesde vivo no emparentados sugiere que otros factores distintosdel HLA pueden ser importante para la buenaevolución del injerto. En este sentido la buena salud deldonante vivo con una masa renal adecuada junto conla ausencia de isquemia fría y, por lo tanto, de necrosistubular demuestran que si el donante es vivo o cadávertambién es un factor de riesgo importante no inmunológicopara el desarrollo de rechazo crónico.Edad del donante y masa renalEs un hecho bien conocido y aceptado que la supervivenciadel injerto es significativamente menor en los pacientesque reciben un riñón de un donante mayor de 60 años quela que se obtiene con donantes menores de 60 años. De hechohoy día, en la nueva era de la inmunosupresión, que latasa de rechazo agudo oscila entre 15-20%, la edad del donantees una de los principales factores de riesgo para el desarrollode rechazo crónico en el trasplante renal de cadáver.Estos resultados pueden explicarse por la reducciónde la masa renal que inevitablemente ocurre con el envejecimiento.Debido a la menor masa nefronal los glomérulosse hipertrofian e incrementan su filtración glomerulartras el trasplante. Esta situación de hiperfiltraciónconducirá al desarrollo de proteinuria y glomeruloesclerosis.Este mecanismo podría explicar la baja supervivenciadel injerto cuando hay una desproporción entre lamasa del donante y el receptor: de niño a adulto, de mujera hombre, y cuando el trasplante se realiza en pacientescon gran superficie corporal (por ejemplo, mas de 100kg de peso). Aunque hay cierta controversia con la importanciadel número de nefronas y su relación con la supervivenciadel injerto, hoy día prácticamente todos losgrupos aceptan que para el trasplante debe haber una adecuadaproporción de masa renal entre donante y receptor.Una manera de aumentar el número de nefronas delos donantes mayores de 60 años es trasplantar los dosriñones del donante en un único receptor. Los resultadosa corto plazo son excelentes, sin importantes complicacionesquirúrgicas ni inmunológicas, siendo lafunción renal excelente. Será muy importante conocerlos resultados a largo plazo, sobre todo en relación conla aparición de nefropatía crónica del injerto.Hipertensión, hiperlipidemia y otrascaracterísticas del receptorEn los pacientes con trasplante renal se ha objetivadoque un incremento de la presión sistólica y dias-76

Patogenia y Factores de Riesgo - Ponenciastólica se asocia con un riesgo aumentado de fallo delinjerto. De hecho, en un estudio europeo y en otro americanose ha demostrado que la hipertensión arterial esun factor de riesgo independiente para la pérdida delinjerto renal.En un estudio con biopsias de protocolo se evidencióque el único predictor de la lesión vascular del trasplantefue el colesterol prestrasplante. De hecho, la hiperlipemiapostrasplante contribuyó al desarrollo tempranode la vasculopatía del trasplante. Por lo tanto, seha sugerido que la hipercolesterolemia es un factor deriesgo para el desarrollo de la nefropatía crónica del injerto.En la experiencia de Minneapolis se demostróque la hipertrigliceridemia fue un factor independientepara el desarrollo de la nefropatía cronica del injerto.Por lo tanto, la hiperlipidemia es un problema importanteque requiere un control estricto no sólo parala prevención de la mortalidad cardiovascular, sino tambiénpara la prevención del fallo del injerto.Recientemente se ha publicado que el tabaco (fumandomas de 25 cigarrillos al día) aumenta el riesgoen un 30% de fallo del injerto. La obesidad masivatambién puede influir no sólo en la mortalidad del pacientesino también en el fallo del injerto renal.Síndrome de isquemia-reperfusiónAlgunos estudios demuestran una peor supervivenciadel injerto en los pacientes con necrosis tubular aguda(NTA), especialmente los que presentan oliguria prolongada,más de dos semanas. Otros trabajos demuestranlo contrario. La isquemia renal podría inducir laproducción de citocinas y puede aumentar la expresiónde los antígenos HLA en las células tubulares y endoteliales,favoreciendo así la presencia de rechazo. Dehecho, se ha demostrado que el rechazo agudo es másfrecuente entre los pacientes con NTA postrasplante.Cosio y col. objetivan una disminución en la supervivenciadel injerto en los pacientes con NTA únicamenteen los que presentan rechazo agudo asociado.Toxicidad renal de las drogasinmunosupresorasCiclosporina y tacrolimus son las drogas más utilizadascomo inmunosupresión básica en el trasplanterenal. Ambas inducen vasoconstricción renal que conducea la presencia de lesiones de nefrotoxicidad crónicacomo arteriolopatía, fibrosis intersticial parcheaday atrofia tubular que pueden dar lugar al deteriorode la función renal. Por lo tanto, ciclosporina y tacrolimuspueden inducir disfunción crónica del injerto.De hecho, Kim Solez ha publicado recientemente losdatos de las biopsias de protocolo a los dos años delestudio americano FK-506 vs. CyA en el trasplante renal.Nefrotoxicidad crónica fue evidenciada en el 21%de los enfermos con tacrolimus vs. 17% de los tratadoscon ciclosporina. El diagnóstico de nefropatía crónicadel injerto fue del 62% y 72% respectivamente;siendo la nefrotoxicidad junto con el rechazo agudolos factores predictivos de más peso para el desarrollode la nefropatía crónica del trasplante. No obstante, elriesgo de nefrotoxicidad crónica se puede minimizarutilizando dosis bajas y con una cuidadosa monitorizaciónde sus niveles en sangre.Debido a la complejidad fundamentalmente histológicay etiopatogénica del rechazo crónico, existe unatendencia a englobar esta patología bajo la denominaciónde nefropatía crónica del injerto. Diversos autorestratan de diferenciar el rechazo crónico, basadofundamentalmente en la presencia de alteraciones vasculares,más concretamente lesiones de endarteritisprolifarativa, de la nefropatía crónica del trasplante,con lesiones más heterogéneas y predominio de fibrosisintersticial.Los factores etiopatogénicos del rechazo crónico,antes comentados, podrían actuar sobre la lesión vascularde endarteritis proliferativa o sobre la fibrosisintersticial, iniciando el rechazo crónico y estableciéndoseun círculo cerrado de lesión-factores etiopatogénicosque haría perpetuarse la lesión anatomopatológica,haciéndose progresiva hacia el fallo delinjerto. La interrelación entre los factores etiopatogénicosqueda explicada en el algoritmo. Así, los factoresinmunológicos, como los rechazos repetidos, porejemplo, inducen el daño vascular, así como la hiperlipidemia.Por otra parte, la reducción de la masa nefronalque condiciona la presencia de hipertensión glomerularjunto con la hipertensión arterial y la nefrotoxicidadpor ciclosporina, favorecen el desarrollo defibrosis intersticial y acentúan el daño vascular y laglomeruloesclerosis. Además el daño isquémico, queocurre en el trasplante renal de cadáver, conduce a unareducción del número de nefronas y también facilita77

la presencia de más episodios de rechazo que conduciríaa la alteración crónica inmunológica del injerto.El factor beta transformador del crecimiento (TGF B)sería uno de los factores principales en el desarrollode fibrosis intersticial y endarteritis proliferativa. Dehecho para Sharma y col. el TGF ocuparía un papelcentral en la patogénesis de la nefropatía crónica delinjerto.78

Patogenia y Factores de Riesgo - PresentaciónPresentaciónJosé María MoralesDiapositiva 1 Diapositiva 2Diapositiva 3 Diapositiva 479

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CLÍNICAy DIAGNÓSTICO

Clínica y Diagnóstico - IntroducciónCLÍNICA Y DIAGNÓSTICOIntroducciónEl rechazo crónico es la causa más importante depérdida del injerto tardío en trasplante renal y cardíaco,y en bastante menor medida en trasplante hepático(TH). De aquí la importancia de su detección clínicaprecoz y así poder evitar la irreversibilidad del proceso.En contraste con los otros dos tipos de trasplantes,la aparición de RC después del TH suele disminuir amedida que pasa el tiempo del TH. La incidencia deRC en TH está disminuyendo por toda una serie de factores:mejor inmunosupresión, diagnóstico más precozy posiblemente la menor inmunogenicidad del hígado.Los signos y síntomas de esta patología son inespecíficosen su inicio y de aparición lenta y progresiva.A nivel renal, la sospecha de nefropatía crónica detrasplante (NCT) se valora ante la presencia de datosclínicos como: proteinuria, aumento de creatinina e hipertensiónarterial son poco sensibles. En el corazón,a pesar de la obstrucción al flujo sanguíneo coronario,no hay clínica anginosa en forma de dolor torácico. Setrata de un corazón denervado, aunque se ha descritoalgún caso de reinervación, que es insensible a la isquemiamiocárdica. En esta patología habrá equivalentesanginosos como arritmias ventriculares, insuficienciacardíaca y muerte súbita, así como infartos demiocardio silentes. A nivel hepático, los datos bioquímicosde colostasis son los datos clínicos más sugestivosa la presencia de esta patología.El diagnóstico de esta patología sigue siendo uncampo donde avanzar. Hasta la actualidad, en los tresórganos siguen siendo los “gold standard” del diagnósticolas técnicas invasivas. Es sin duda en el trasplantecardíaco, quizá apremiados por la importanciaclínica de esta patología, donde más se ha avanzadoen este campo. Métodos como la ecocardiografía condobutamina, la gammagrafía cardíaca (SPECT) con99mTc-tetrofosmina más estrés farmacológico, o latomografía axial computarizada con haz de electrones,han mostrado una buena sensibilidad en el diagnósticode la enfermedad vascular del injerto cardíaco.A nivel renal, el diagnóstico precoz de la NCT sepodría realizar mediante la realización de biopsias deprotocolo, habiéndose demostrado como un métodopredictor de la supervivencia del injerto independientementede la función renal.Tanto a nivel renal como cardíaco, la presencia deengrosamiento intimal se considera la lesión característicadel rechazo crónico, aunque a nivel renal aúncon la presencia de daño crónico del túbulo intersticialse puede ya diagnosticar la NCT. No obstante, la presenciaasociada de vasculopatía comporta mal pronósticoen el paciente renal.La variabilidad en el muestreo de las lesiones e intraobservadorha llevado a buscar métodos cuantitativosde la lesión crónica del aloinjerto renal. El análisisde las biopsias mediante los criterios de Banff hapermitido estandarizar la evaluación de las biopsias endiferentes centros, pero en los últimos años se estáavanzando en su mejora, especialmente en la valoraciónde las lesiones crónicas.87

En el trasplante hepático el diagnóstico es histológico,especialmente la detección de ductopenia, y noparece haber técnicas no invasivas que ayuden al diagnóstico.No obstante, una limitación de la biopsia estáen el diagnóstico de vasculopatía asociada a la ductopenia,ya que la incidencia de esta patología es másfrecuente en arterias de mediano y grueso calibre.En el trasplante hepático el diagnóstico tradicionalmediante la coronariografía está siendo superado por eluso de la ecografía intravascular coronaria (EIVC), queha mostrado ser más sensible en el diagnóstico y permiteuna mejor caracterización de la afectación vascular.La infraestimación de la vasculopatía por la coronariografíaha hecho que la mayoría de los centros y delos estudios de investigación utilicen la EIVC. Esta técnicaes especialmente útil para diferenciar la patologíaarteriosclerótica adquirida en el corazón donante de lapropiamente llamada enfermedad vascular del injerto.Es difícil encontrar medidas estandarizadas paracuantificar el daño crónico. La fracción de volumenintersticial a nivel renal o el índice intimal a nivel cardíacopueden ser un ejemplo de ello. En TH la ductopenia,considerada como la desaparición de más del50%, es una medida semicuantitativa.En los estudios clínicos dirigidos a la reducción deNCT, la realización de biopsias de protocolo junto a laevaluación de las mismas mediante parámetros cuantitativospodría aumentar la eficacia de los mismos, especialmenteen el diagnóstico precoz.La evolución de los métodos diagnósticos en un futuropróximo tienen que seguir la línea de aportar unamayor precisión y precocidad en el diagnóstico, todoello mediante medios no invasivos y no excesivamentelaboriosos.88

Clínica y Diagnóstico - PonenciasEnfermedad vascular del injerto.Clínica y diagnósticoMaría G. CrespoServicio de Cardiología. Complejo Hospitalario Juan Canalejo. La CoruñaINTRODUCCIÓNEl diagnóstico del rechazo crónico o enfermedadvascular del injerto (EVI) es uno de los aspectos no resueltosen el trasplante cardíaco (TC). Aunque existeevidencia de reinervación -al menos parcial- en algunoscorazones trasplantados (1), la mayoría de los receptoresde TC no experimentan la clínica típica de angorenrelación con la isquemia y/o infarto de miocardio(2). Las primeras manifestaciones clínicas puedenser inespecíficas o bien presentarse como arritmias ventriculares,infarto agudo de miocardio silente, insuficienciacardíaca o muerte súbita.La angiografía coronaria (3) fue el primer métododiagnóstico utilizado, aunque pronto se vió que estatécnica infraestimaba la severidad del engrosamientointimal cuando se comparaba con estudios de necropsia(4). La ecografía intravascular coronaria (EIVC)ha mostrado ser más sensible para detectar y cuantificarel engrosamiento intimal y se ha convertido en el“gold estándar”para el diagnóstico de EVI (5). Además,esta técnica permite una caracterización más precisade la geometría de la lesión (6). Los estudios defunción endotelial epicárdica así como los de valoraciónde la reserva coronaria muestran por ahora resultadoscontradictorios en cuanto a utilidad diagnósticade la EVI (2,7,8)Los estudios no invasivos, incluyendo ecocardiografíatranstorácica, monitorización ECG con Holterde 24 horas o gammagrafía planar tienen una sensibilidadbaja en el diagnóstico de EVI (9) y son por ellopoco útiles. Sin embargo la ecocardiografía con dobutamina,los estudios de perfusión miocárdica conisótópos tras estrés físico y/o con farmacológico y, recientemente,la tomografía computarizada con haz deelectrones parecen tener una mejor sensibilidad, permitiendoasí la identificación de pacientes de alto riesgode EVI (10-12).MÉTODOS DE DIAGNÓSTICONO INVASIVOSEcocardiografía con dobutaminaHay varios estudios de ecocardiografía con dobutamina(ECO-DOB) en pacientes post-TC. Sin embargo,la comparación entre ellos es difícil, ya que sonheterogéneos en múltiples aspectos: 1) diferente metodología(pacientes asintomáticos o no, tiempo post-TC variable, diferentes protocolos de estrés farmacológico,etc.) 2) diferentes objetivos (predecir eventoscardíacos, estudiar sensibilidad / especificidad paradiagnósticar o detectar progresión de la EVI, pero utilizandocomo diagnóstico de EVI en algunos estudiosla angiografía y en otros la EIVC; diferente clasificaciónde la severidad de la EVI, etc.). Acontinuaciónse detallan los más representativos.Lewis et al. (13) estudiaron en 63 pacientes post-TC la utilidad de la ECO-DOB para predecir eventoscardíacos tras el TC. La ECO-DOB fue patológica en21 pacientes y hubo -tras un seguimiento medio de 8meses- 6 eventos cardíacos mayores (2 muertes y 4 pacientescon insuficiencia cardíaca congestiva). En 5 delos 6 pacientes con eventos, la ECO-DOB había sido89

anormal. A pesar de las limitaciones (escaso númerode pacientes, no comparación con angiografía) este estudiosugería que una ECO-DOB anormal predice riesgode eventos cardíacos graves.En un trabajo (11) en 33 pacientes con TC de edadpediátrica a los que se les realizaron un total de 46 estudiosde ECO-DOB, se apreció que las alteracionesecocardiográficas durante el estrés se correlacionabancon enfermedad coronaria (confirmada ésta por angiografía,necropsia y corazón explantado).Derumeaux et al. (14) estudiaron la utilidad de laECO-DOB para identificar la progresión de la vasculopatíadel injerto. En 37 pacientes con TC se realizaron2 estudios ECO-DOB separados 18 meses y coincidiendocon la coronariografía rutinaria. El 1 er controlse realizó a los 37 ± 21 meses y el segundo a los 56 ±21 meses post-TC respectivamente. Las alteracionesen la movilidad regional se realizaron de acuerdo conla Sociedad Americana de Ecocardiografía y se clasificarondesde de 1 a 4 según la movilidad; normal= 1,hipocinesia= 2 acinesia= 3 y discinesia= 4 y obteniendoun índice tras medir la puntuación de todos los segmentosy dividiendo por el número de segmentos visualizados.Se definió un estudio normal o negativocomo un aumento progresivo en la movilidad parietaly el engrosamiento miocárdico durante la infusión dedobutamina y, un estudio anormal o positivo como laausencia de incremento en el engrosamiento sistólico,un empeoramiento en la contractilidad segmentaria basalo el desarrollo de una nueva alteración en la movilidadparietal. Se consideró que la ECO-DOB era positivapara el diagnóstico de progresión de la vasculopatíacuando el score de movilidad parietal aumentabaen el 2º estudio respecto del primero, bien basalmenteo tras infusión de dobutamina. La incidencia deEVI por coronariografía fue del 46% (17/37) en el primercontrol y del 70% (26/37) en el segundo control.La ECO-DOB en el primer control fue anormal en 12pacientes (sensibilidad 65%, especificidad 95%) y enel 2º control fue anormal en 27 (sensibilidad 92%, especificidad73%). Hubo progresión de enfermedad coronariaen el 2º control en 25 pacientes (nuevas alteracionesen 19 y empeoramiento de anormalidades previasen 6). La ECO-DOB identificó la progresión dela vasculopatía en el 84% de dichos pacientes.El estudio con mayor número de casos para valorarla utilidad diagnóstica y pronóstica de la ECO-DOBpara predecir la EVI, comparándola con angiografía yEIVC, fue realizado por Spes et al. (10) En 109 TC,se compararon 333 estudios de ECO-DOB con 285 angiografíasy 199 EIVC. Los estudios se repitieron tras1, 2,3, 4 y ≥ 5 años en 88, 74, 37, 18 y 7 pacientes respectivamente.Para clasificar las lesiones angiográficasse utilizó el esquema siguiente: grado I: angiogramanormal; grado II: irregularidades luminales, reduccióndel diámetro < 30%, grado III: reducción deldiámetro < 50%, grado IV reducción del diámetro≥ 50% y/o estrechamiento difuso de vasos pequeños.Las imágenes de la EIVC fueron obtenidas de variossegmentos arteriales coronarios. Hubo lesiones coronariasde alto grado en 45 de 285 angiogramas. La sensibilidadpara detectar EVI por ecocardiografía basalfue del 57%, pero aumentó al 72% tras estrés con dobutamina.De los pacientes con ECO-DOB anormal,el 90% tenían EVI por EIVC, mientras que sólo 49%por angiografía. El empeoramiento detectado en lasECO-DOB seriadas se asociaba con un riesgo aumentadode eventos cardíacos (riesgo relativo 7,26).Las conclusiones que se pueden extraer de estosdos últimos estudios es que la ECO-DOB puede considerarsecomo un método no invasivo de ayuda paradeterminar la progresión de la EVI. Un estudio negativoes un predictor fuerte de buena evolución y de ausenciade EVI angiográfica y así, en dichos pacientesse podrían posponer y/o evitar los estudios invasivos.Estudios de perfusión miocárdica contécnicas isotópicasLas pruebas isotópicas de perfusión miocárdica trasestrés farmacológico son útiles para el diagnóstico deisquemia, en especial en pacientes con mala ventanaecocardiográfica, en centros sin posibilidad de ecocardiografíade estrés, y -en el caso de estrés farmacológico-útil en pacientes con dificultad para realización deejercicio. Hay varios estudios con resultados dispares.Elhendy et al.(15) estudiaron en 50 pacientes contiempo post-TC de 6,4 ± 2,8 años la utilidad de la gammagrafíacardíaca SPECT (single-photon emission computertomography) (99m) Tc-tetrofosmina tras estrésfarmacológico con dobutamina para el diagnóstico deEVI significativa. Se definió EVI significativa a la presenciade estenosis (50% en la coronariografía realizadaen los 3 meses tras el SPECT. Se detectó EVI sig-90

Clínica y Diagnóstico - Ponenciasnificativa en 30 pacientes (60%). El SPECT detectóanormalidades en la perfusión miocárdica (defectos reversibleso fijos) en 27 de 30 pacientes con EVI significativay en 9 de 20 pacientes sin EVI significativa(sensibilidad 90%, IC 82-98 especificidad 55%, IC:41-69, VPP: 75%, IC: 63-87, VPN: 79%, IC: 67-90, yprecisión diagnóstica: 76% IC 64-88. Los pacientescon enfermedad multivaso tenían un score mayor dedefectos de perfusión comparados con los pacientesque tenían un único vaso. La sensibilidad en pacientescon 1 vaso era de un 85% y aumentaba al 94% enpacientes con multivaso. Una posible explicación parala presencia de alteraciones de la perfusión miocárdicaen el 45% de pacientes sin estenosis > 50% de losvasos epicárdicos, es la baja sensibilidad de la angiografíapara el diagnóstico de EVI. Mediante estudioshistológicos y/o con EIVC se ha demostrado que puedeexistir engrosamiento intimal, esclerosis vascular yoclusión de pequeñas ramas distales que pueden ocasionarisquemia o infartos microvasculares a pesar deuna angiografía normal. Otros factores que podrían explicarla discordancia entre la perfusión isotópica y laangiografía son una alteración de la función endotelialy/o en la reserva vasodilatadora. Sin embargo, y sitenemos en cuenta que a pesar de sus limitaciones, lacoronariografía permanece como la técnica más ampliamenteutilizada para la evaluación y estratificaciónpronóstica de la EVI, se podría decir que la gammagrafíaSPECT con tetrofosmina tras estrés con dobutaminatiene una elevada sensibilidad para la detecciónde EVI angiográfica. Además, aunque la especificidadsea baja, dada la alta sensibilidad y el elevado valorpredictivo negativo, la probabilidad de EVI angiográficaserá baja si el paciente presenta un SPECT normaly, por tanto, en estos pacientes sería innecesaria larealización de pruebas invasivas.Carlsen et al.(16), estudiaron la utilidad de la gammagrafiaSPECT para detectar estenosis coronariassusceptibles de realizar angioplastia coronaria en pacientescon TC. Se realizaron un total 255 SPECT/angiografíasen 67 pacientes (1 vez/año en cada paciente)con un periodo de seguimiento de 5,6 años. Se realizóestrés farmacológico con dipiridamol, salvo en 4pacientes en que se utilizó ejercicio en bicicleta ergométrica.Se consideró EVI la presencia de estenosis≥ 50% en la coronariografía. El SPECT mostró defectosde perfusión reversibles patológicos en 9 de 67 pacientes.Cuatro de estos pacientes tenían estenosis angiográficasignificativa (lesiones tipo A, clasificaciónStanford). De los 5 restantes ninguno tenía estenosissignificativa tipo A, pero 1 tenía 3 vasos con lesionestipo B -no susceptibles para angioplastia-. Los otros 4no tenían lesiones. Hubo un paciente con lesiones angiográficasseveras tipo A y tipo B con SPECT normal.El valor predictivo para la detección de lesionessusceptibles de angioplastia de un SPECT negativo(normal) fue del 98% (IC 94-100%). Por tanto, los autoresconcluyen que un estudio SPECT sin defectos deperfusión patológicos virtualmente excluye lesionessusceptibles de revascularización y, por tanto, serviríacomo método de screening no invasivo.Sin embargo, hay estudios con resultados diferentes.Legaré et al.(17) comparan un estudio de perfusiónmiocárdica con (99m)Tc sestamibi SPECT y angiografíaen 99 pacientes con TC y encuentran una pobrecorrelación para el diagnóstico de EVI. Si bien, laincidencia a 1, 5 y 8 años de EVI era similar cuandose diagnosticaba por angiografía (8%, 36%, 66%) quecuando se hacía por SPECT (8%, 31%, 66%), la correlaciónentre ambas técnicas en un mismo pacientesolo ocurría en un 50% de los casos. Estos datos portanto cuestionan la utilidad del SPECT como métodode screening no invasivo de la EVI.Ciliberto et al. (18) evalúan en 78 pacientes con TC,la utilidad de la combinación de ecocardiografía de reposoy SPECT con dipiridamol para identificar EVI(diagnosticada por angiograma) y pronóstico a largoplazo. Encuentran que una movilidad en reposo normaljunto con una perfusión miocárdica tras estrés normaldescarta la presencia de EVI significativa en un seguimientode 6,5 años. Por el contrario, alteraciones en lamovilidad regional en reposo junto con un SPECTanormal predicen fuertemente eventos cardíacos.Tomografía axial computarizadacon haz de electronesLa cuantificación de calcio en las arterias coronariasmediante TAC con haz de electrones (TAC-HE)ha mostrado ser útil para predecir la enfermedad coronariaaterosclerótica en la población general. Aunqueclásicamente se pensaba que esta técnica tendríapoca utilidad para valorar la vasculopatía del trasplanteya que la presencia de calcio es un rasgo infrecuente91

en ella-, en la actualidad existe ya alguna base para decirlo contrario. Knollmann FE et al. (12) estudiaronla utilidad de esta técnica para predecir la vasculopatíapost-TC, comparándose con la angiografía y conEIVC de la arteria descendente anterior. Se estudiaron112 pacientes con TC (1-153 meses post-TC), medianteTAC-HE para detectar calcificaciones coronarias. Paracuantificar la carga total de calcio en la arteria coronaria,las calcificaciones fueron definidas como áreascon densidad > de 130 unidades Hounsfield y unárea de lesión > 1 mm 2 . Cada lesión fue incluida deforma manual en regiones de interés (ROI). Para cadaROI, se determinaron automáticamente el área y la densidadde la placa, utilizando el software standard y lacuantificación según el score de Agatston.En los angiogramas las estenosis fueron clasificadasen < 25%, 25% a 50%, 51 a 75% o > 75%. LaEIVC se clasificó de acuerdo al sistema de Stanford.Se detectaron calcificaciones coronarias en el 75% delos pacientes (n= 84). Angiográficamente se detectaronestenosis > 50% en 16 pacientes, teniendo todosellos algún grado de calcificación coronaria. Utilizandoun umbral de score total de calcio de 55 en el TAC-HE, para detectar estenosis > 50% en la angiografía,la sensibilidad era del 94%, la especificidad del 79%,VPP 43% y VPN 99%. El score total de calcio se correlacionócon el grado de proliferación intimal en laEIVC de tal forma que pacientes sin proliferación intimalen la EIVC tenían un score de 0 mientras que pacientesen clase IV de Stanford tenían un score mediode 41. Por tanto el TAC con haz de electrones pareceun test no invasivo que puede ser útil para detectar lapresencia de enfermedad coronaria preexistente en elinjerto, seleccionar los pacientes de alto riesgo subsidiariosde estudios invasivos y para seguir la historianatural de la enfermedad coronaria en ensayos clínicosterapéuticos.Otras técnicasLa perfusión miocárdica regional y la reserva deflujo coronario puede medirse mediante tomografíapor emisión de positrones (19). Sin embargo la precisiónde esta técnica para detectar vasculopatía coronariatodavía no ha sido estudiada además el métodoes caro y con frecuencia no facilmente disponible.ANGIOGRAFÍA CORONARIALa angiografía coronaria ha sido el método más ampliamenteutilizado para el diagnóstico de la EVI. Lainformación proporcionada es unicamente anatómica,a través de la visualización en negativo de la luz arterial.Es específica en el diagnóstico de la EVI, pero consensibilidad baja y además infraestima la severidad dela misma cuando se compara con la necropsia o laEIVC. Se debe a que la cuantificación angiográfica delas lesiones se basa en la comparación entre el segmentoestenótico y el segmento adyacente normal yeste modelo presupone que el segmento adyacente es“normal”. Sin embargo, la morfología de la afectacióncoronaria del corazón trasplantado consiste en un engrosamientodifuso y una afectación casi uniforme detodas las arterias coronarias (4) que dificulta encontrarsegmentos normales. Así, por ejemplo, una estenosisdel 75% del diámetro luminal, si se compara con elsegmento adyacente considerado “normal” pero quetiene ya una estenosis del 50%, puede parecer en el angiogramaque la estenosis es sólo del 50%, aunque histológicamentesea una reducción del 88% en el área.Igual ocurre cuando existe un engrosamiento progresivoy difuso. Además, en ocasiones el engrosamientosevero intimal puede estar compensado por un ensanchamientode los vasos o remodelado, que mitigael efecto de la expansión de la placa sobre la dimensiónluminal y hace que no se evidencien cambios enel luminograma.A pesar de estas limitaciones, la angiografía siguesiendo una técnica útil en clínica. En un estudio de necropsiasde 39 pacientes trasplantados, en los que existíaEVI en el 100% de los casos, se evaluó la coronariografíaque se les había realizado en los 15 mesesprevios. La coronariografía detectó EVI en 17 pacientesy era normal en 22. Sin embargo, el grado de estrechamientoluminal en la necropsia era significativamentemayor en aquellos pacientes en los que la angiografíaera anormal. Esta relación entre hallazgosangiográficos y grado de severidad de la EVI en la autopsiay el hecho de que se trata de una técnica disponibleen todos los centros justifica en parte la utilidadde la angiografía coronaria para estimar la severidadde la EVI en los receptores de TC (20,21). El seguimientoclínico mediante coronariografía ha documentadoun estrechamiento progresivo luminal en el 30 al92

Clínica y Diagnóstico - Ponencias50% de los pacientes a los 5 años post-TC (22), hallazgoque se asocia a mal pronóstico (23).La clasificación más utilizada de los patrones angiográficosanormales en la EVI tras el TC es la de Gaoet al. (22) de la Universidad de Stanford. Diferenciatres tipos: 1) Tipo A. Las lesiones son focales discretas,tubulares o estenosis múltiple. 2) Tipo B. Lesionesque muestran transición de un vaso proximal “normal”que bien abruptamente (B1) o progresivamente(B2), llevan obliteración total del vaso distal y 3) TipoC: lesiones con estrechamientos irregulares que terminanabruptamente. Sin embargo, existen muchasotras clasificaciones, lo que dificulta a veces las comparacionesentre las diferentes series de la literatura.El estudio multicéntrico (24) más numeroso queutilizó la coronariografía para estudiar la incidencia yotros aspectos de la EVI, evaluó a 3837 pacientes en39 centros entre 1990 y 1994. Se incluyeron aquellospacientes que habían sobrevivido al 1º año y a los quese les había realizado el primer angiograma (n= 2609pacientes). Se categorizó el grado de afectación coronariaen leve, moderada y severa según la afectacióndel tronco de la arteria coronaria izquierda, estenosisTABLA ICATEGORIZACIÓN DE LA ENFERMEDAD VASCULAR DEL INJERTO SEGÚN ANGIOGRAFÍA.LA MÁXIMA LESIÓN DETERMINA LA CLASE. COSTANZO ET AL (24).Clase Tronco coronaria Varios RamasizquierdaprimariosLeve ≤ 50% Lesión máxima ≤ 70% Estenosis aislada de un rama > 70% ocualquier estenosis de rama < 70(incluyendo estrechamiento difuso)Moderada 50-70% Un vaso Estenosis aisalada de ramas > 70% enramas de 2 sistemasSevera > 70% 2 ó más vasos > 70% Estenosis aisladas de ramas > 70% enlos 3 sistemasen vasos primarios (tercio proximal o tercio medio dela arteria descendente anterior y de la arteria circunfleja,y tercio distal de la arteria coronaria derecha dominanteo codominante incluyendo la salida de la arteriadescendente posterior) y estenosis de ramas (TablaI). Para categorizar la gravedad de enfermedad vascularse consideró la más severa presente en cada arteriograma.En los angiogramas realizados en los 6 primerosmeses post-TC (n=1326) se evidenció enfermedadcoronaria en el 10%, siendo leve en un 8%, moderadaen 1,1% y severa en 0,9%. Al final de los 5 añosy, excluyendo a los pacientes con enfermedad coronariaa los 6 meses, la EVI estaba presente en 42% de losreceptores de TC, siendo leve en el 27%, moderada en8% y severamente complicada por un evento en el 6%.En este estudio la probabilidad de estar libre de enfermedadcoronaria severa a los 5 años fue de un 91%.Sin embargo, una vez que se identificaba enfermedadleve, la probabilidad de progresión a enfermedad severaaumentaba del 9% al 19%. La presencia de EVIangiográfica severa era, por tanto, altamente predictivade eventos relacionados con enfermedad coronariay/o necesidad de retrasplante.En resumen, a pesar de las limitaciones arriba mencionadas,todavía hay varias razones para la realizaciónde angiografía coronaria en el seguimiento post-TC (3), que incluyen: identificación de enfermedad coronariapreexistente en el corazón donante (para ellopreferiblemente realizar el primer angiograma en lasprimeras semanas tras el TC), caracterización de la anatomíadel corazón trasplantado, proporcionar un estu-93

dio basal para, posteriormente, poder comparar los siguientesestudios angiográficos y así, identificar el engrosamientodifuso de vasos y/o desaparición de vasos.Además, cuando se identifica precozmente la enfermedadcoronaria, se sabe que conlleva un peor pronósticopor lo que se puede modificar la actitud encuanto un mejor control de los factores de riesgo, intensificarla inmunoterapia o considerar el retrasplante,si está indicado.ECOGRAFÍA INTRAVASCULARCORONARIAAl contrario que la angiografía, que únicamenteofrece un luminograma, la EIVC permite analizar lapared coronaria y es especialmente útil en las fases inicialesde hiperplasia intimal, la cual se caracteriza porexpansión de la pared del vaso con mínimo estrechamientode la luz. La EIVC proporciona una informacióncualitativa y cuantitativa in vivo sobre la morfologíade la pared vascular y la dimensión luminal y,por tanto, es la mejor forma de estudiar la evoluciónde la enfermedad en todos sus estadios.El vaso normal tiene generalmente un grosor intimalmenor de 0,1 mm y, por tanto, no visible con EIVC.La media es hipoecoica y también pobremente visualizableen un vaso normal. Cuando el engrosamientointimal se hace visible, hace que la media sea tambiéndetectable, originando una apariencia característica de3 líneas que son la íntima, la elástica interna y la adventicia.Las imágenes de la EIVC son planimetradas utilizandoun sistema computado. Las medidas incluyen elárea vascular luminal obtenida mediante un trazadoentre el borde interno de la pared vascular y la luz. Deeste medida se determina el diámetro medio del vaso.La segunda medida es el área total de la luz y la íntimacombinadas. El índice de engrosamiento intimal sedefine como el cociente entre el área intimal y el áreatotal (luminal + intimal). El engrosamiento intimal esla distancia máxima calculada entre el borde internode la íntima y el borde interno de la media.La graduación de la severidad de la afectación vascularse realiza de acuerdo al engrosamiento intimal ya la extensión de la pared vascular afectada. La primeraclasificación utilizada fue la propuesta por la Universidadde Stanford (5) que, teniendo en cuenta el engrosamientointimal y la cantidad de circunferencia delvaso que está afectado, considera 4 grados: mínima(grado I) si la proliferación intimal < 0,3 mm y menosde la mitad de la circunferencia del vaso; leve (gradoII) si el engrosamiento intimal < 0,3 mm afectando amás de la mitad de la circunferencia del vaso, moderada(grado III) íntima > 0,3 mm y menos de la mitadde la circunferencia del vaso y severa (grado IV) si elengrosamiento intimal > 0,3 mm y afectando a más dela mitad de la circunferencia del vaso o sí es > 1 mmindependientemente del grado de afectación (Tabla II).Una de las limitaciones de la clasificación de Stanfordes que tiene en cuenta únicamente un vaso (fuediseñado para la arteria descendente anterior) y estoimpide una correcta valoración de la extensión de laTABLA IICLASIFICACIÓN DE STANFORD DE LA SEVERIDAD DE LA ENFERMEDADVASCULAR SEGÚN ECOGRAFÍA INTRAVASCULAR CORONARIA.VALANTINE ET AL. (5)Clase Grado Engrosamiento intimal (mm) Circunferencia del vaso0 Ninguno NingunoI Mínima < 0,3 < 180ºII Leve < 0,3 > 180ºIII Moderada 0,3-0,5 > 180ºIV Severa > 0,5 > 180º94

Clínica y Diagnóstico - PonenciasTABLA IIIPREVALENCIA DE EVI SEGÚN ECOGRAFÍA INTRAVASCULAR CORONARIA Y DIFERENCIASSEGÚN SE ANALICEN 1, 2 ó 3 VASOS. SE CONSIDERA EVI SI ENGROSAMIENTO INTIMAL≥ 0,5 MM. KAPADIA ET AL. J HEART LUNG TRANSPLANT 20001 vaso 2 vasos 3 vasosPrevalencia EVI 1 año 27% 41% 58%Prevaleencia EVI 2 años 39% 55% 71%Prevalencia EVI 2 años 39% 55% 74%EVI, ya que, aunque se trata de una enfermedad difusa,puede no afectar a todos los vasos por igual. En unestudio de la Cleveland Clinic la prevalencia de EVIpor EIVC aumentaba según se estudiase 1, 2 y 3 vasos(tabla III), siendo a 1 y a 3 años de un 27% y 39%respectivamente cuando se estudiaba un vaso y de un58% y 74% cuando se estudiaban 3 vasos. En este sentidohan surgido otras formas de valoración como lade Segovia et al. (25), que tiene en cuenta varios segmentosen cada paciente (por lo general 7 segmentosen total: 3 segmentos en la arteria descendente anterior,3 segmentos en la circunfleja y el tronco coronarioizquierdo) y además, la presencia de fibrosis/calcificación(densidad) de las lesiones. Este nuevo scoreincluye: Índice de Stanford (0-4) + índice intimalmedio (0-4), donde el índice intimal es área de la íntima/áreadel vaso (promedio de los segmentos estudiados)+ densidad máxima (0-2). Estos autores, con estenuevo score, comparado con el de Stanford, encuentranuna mayor potencia para predecir eventos clínicosmayores.Un tema importante en la información que proporcionala EIVC es el significado pronóstico del engrosamientointimal. En un estudio (26) de necropsias dejóvenes, fallecidos por accidentes de tráfico, se establecióun umbral de engrosamiento intimal patológicoen > 0,35 mm. En este estudio el engrosamiento intimalde la arteria descendente anterior de estas víctimasde muerte violenta entre 1 y 40 años se manteníaentre 0,012 mm y 0,35 mm sugiriendo así, cuál podríaser el límite superior de la normalidad en la poblacióngeneral. Por otra parte, el umbral mínimo de deteccióndel catéter de ultrasonidos en la EIVC es de 0,18 mm.El grupo de Stanford estableció de forma arbitraria escalasde severidad de engrosamiento intimal en el cual< de 0,3 mm era mínimo y > 0,5 mm era severo.La relación entre el engrosamiento intimal detectadopor EIVC y el desarrollo de enfermedad coronariaangiográficamente aparente fue estudiado por Liang etal. (27). En 70 pacientes, sin aparente enfermedad coronariaangiográfica, se realizó EIVC. En la imagen enla que se evidenciaba el segmento más afectado se calculóel índice intimal, definido como el cociente entreel área de la placa y el área dentro de la media. Se revisaronlos siguientes angiogramas anuales realizadosposteriormente al estudio EIVC, con un seguimientomedio de 2 años. Desarrollaron EVI angiograficamenteaparente 13 de los 70 pacientes. De los pacientes conun índice intimal < 0,3 desarrollaron EVI angiográficaun 9% (4/46), frente al 36% (9/25) de los pacientes coníndice intimal ≥ 0,3. Considerando el punto de corte deíndice intimal de ≥ 0,3 el odds ratio para desarrollo defutura EVI angiográfica era de 5,9. Sin embargo en elsubgrupo de pacientes con un tiempo post-TC de másde 5 años (n= 22) no había diferencias entre los dos grupos(> ó < 0,3 de índice intimal) en cuanto al desarrollode EVI angiográfica. Por tanto se concluía que lapresencia de un engrosamiento intimal moderado-severoen pacientes entre 1 y 5 años del trasplante era predictivode desarrollo futuro de EVI angiográfica, y estoera concordante con lo que ya se sabía previamentede que aunque la EVI puede aparecer en un tiempo variablepost-TC, cuando aparecía precozmente ésta eramás agresiva. Y, el hecho de que en esta predicción nose observase en los pacientes con más de 5 años post-TC, fue interpretado como posible estabilización de la95

arteriopatía del injerto en algunos pacientes. Entre laslimitaciones de este estudio hay que reseñar que, paracada paciente, el engrosamiento intimal se determinóúnicamente en un sólo punto, pero los criterios para valorarla enfermedad angiográfica incluyeron todos losvasos coronarios, no únicamente el vaso donde se habíarealizado a EIVC. Por tanto, la única medida de índiceintimal fue utilizada como indicador del estadoglobal de enfermedad coronaria y, como se comentópreviamente, la muestra de un único vaso puede infraestimarla extensión de la EVI (28). Por ello, si sehubiesen evaluado más vasos en cada paciente, la sensibilidadde la EIVC para predecir el desarrollo futurode EVI angiográfica pudiera haber sido mayor.La capacidad que tiene la vasculatura de modificarsu geometría de acuerdo a las condiciones del entornoes lo que se denomina remodelado vascular, pudiendoproducirse en los dos sentidos; es decir, bien un procesode ensanchamiento o bien de encogimiento (shrinkage).Gracias a varios estudios estudios longitudinales(29,30,31) con EIVC y análisis morfométrico, sesabe que en pérdida luminal en la EVI participan ambosfenómenos: el engrosamiento intimal y el remodelado.Se propone que la EVI tras el TC representa elbalance entre 3 procesos: 1) daño vascular que lleva aun encogimiento del vaso, 2) daño intimal que lleva aengrosamiento de la íntima y 3) remodelamiento compensadordesencadenado por factores hemodinámicosen respuesta al crecimiento intimal y al estrechamientoluminal. La contribución relativa de cada uno de estosfactores determina el área luminal en cada momento.Así, se ha visto que la mayor parte del engrosamientointimal ocurre en el primer año post-TC. Elárea contenida en la lámina elástica interna muestra unproceso bifásico, con una expansión inicial y una constricciónposterior. En el estudio de Tsutsui, que cuentacon el mayor seguimiento (5 años), se observó quecomo consecuencia de estos cambios la reducción enla luz es mayor en el 1 er año y en los 2 últimos de seguimiento.Sin embargo, los mecanismos son diferentes,así la reducción luminal precoz se debe primariamentea engrosamiento intimal y la tardía a constricciónde la lámina elástica interna.En resumen, la EIVC es el método más sensible paradiagnóstico y caracterización de la EVI. Por ello esel método de elección para diagnosticar y cuantificarla progresión de la EVI en estudios de intervención.Sin embargo, debido a que se trata de un procedimientoinvasivo y con elevados costes, su utilización rutinariaen clínica no está todavía bien establecida.BIBLIOGRAFÍA1. Wilson R. Reinnervation reexamination. J Heart Lung Transplant1998; 17:137-9.2. Weis M, von Scheidt W. Cardiac allograft vasculopathy. A review.Circulation 1997; 96: 2069-2077.3. Young J, Smart F, Lowry R, Kleiman N. Coronary angiographyafter heart transplantation: should perioperative study be the"gold standard". J Heart Lung Transplant 1992; 11:S65-8.4. Dressler F, Miller L. Necropsy versus angiography: how accurateis angiography? J Heart Lung Transplant 1992; 11: S56-S59.5. Valantine H, Pinto F, St-Goar G, Alderman E, Popp R. Intracoronaryultrasound imaging in heart transplant recipients: The StanfordExperience. J Heart Lung Transplant 1992; 11: S60-S64.6. Schwarzacher S, Uren N, Ward M, et al. Determinants of coronaryremodeling in transplant coronary disease. A simultaneousintravascular ultrasound and doppler flow study. Circulation2000; 101: 1384-1389.7. Preumont N, Berkenboom G, Vachiery J, et al. Early alterationsof myocardial bllod flow reserve in heart transplant recipientswith angiographically normal coronary arteries. J HeartLung Transplant 2000; 19: 538-545.8. Hollenberg S, Tamburro P, Klein L, et al. Discrodant epicardialand microvascular endothelial responses in heart transplantrecipients early after transplantation. J Heart Lung Transplant1998; 17: 487-94.9. Smart F, Ballantyne C, Cocanougher B, et al. e. Insensitivityofnoninvasive teststo detect coronary artery vasculopathyafter heart transplantation. Am J Cardiol 1991; 67:243-247.10. Spes C, Klauss V, Mudra H, et al. Diagnostic and prognosticvalue of serial dobutamine stress echocardiography for noninvasiveassessment of cardiac allograft vasculopathy. A comparsonwith coronary angiography and intravascular ultrasound.Circulation 1999; 100: 509-515.96

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Clínica y Diagnóstico - PresentaciónPresentaciónMaría Luisa CrespoDiapositiva 1 Diapositiva 2Diapositiva 3 Diapositiva 499

Diapositiva 5 Diapositiva 6Diapositiva 7 Diapositiva 8Diapositiva 9 Diapositiva 10100

Clínica y Diagnóstico - PresentaciónDiapositiva 11 Diapositiva 12Diapositiva 13 Diapositiva 14Diapositiva 15 Diapositiva 16101

Diapositiva 17 Diapositiva 18Diapositiva 19 Diapositiva 20Diapositiva 21 Diapositiva 22102

Clínica y Diagnóstico - PresentaciónDiapositiva 23 Diapositiva 24Diapositiva 25 Diapositiva 26Diapositiva 27 Diapositiva 28103

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Clínica y Diagnóstico - PonenciasClínica y diagnósticoMartín PrietoHospital Universitario La Fe. ValenciaINTRODUCCIÓNEl diagnóstico del injerto hepático se basa en datosanatomopalógicos y puede adoptar dos formas: rechazocrónico ductopénico (llamado también “vanishingbile duct syndrome”) y arteriopatía obliterativa ( la formade rechazo crónico vascular común a todos los injertosde órganos). Ambas formas pueden presentarsecombinadas, no obstante, la inmensa mayoría de losrechazos crónicos hepáticos corresponden a rechazosductopénicos que, en su mayor parte, se desarrollancomo consecuencia de episodios de rechazo celularagudo refractario al tratamiento, de forma que la lesióncolangítica propia del rechazo celular agudo vaprogresando hasta la degenación y necrosis del epiteliobiliar, con desaparición final del conducto biliarafectado. De ahí que en el rechazo celular agudo refractarioel tratamiento suele estar también incluidodentro del concepto de rechazo crónico cuando se asociaa un cierto grado de ductopenia, ya que se consideraque se trata de una forma precoz del mismo. Sólouna pequeña parte de rechazos crónicos ocurren sinestar precedidos de ningún episodio aparente de rechazocelular agudo. Por consiguiente, la mayoría delos rechazos crónicos en el transplante hepático debende ser contemplados en el contexto del continuum existenteen el rechazo crónico. Debido a este hecho, unproblema importante, en relación al tratamiento y prevencióndel rechazo crónico en el transplante hepático,es la definición de rechazo crónico, que no es uniformeen los distintos estudios dirigidos a este tema.En esta revisión, sin embargo, se ha procurado incluirdentro del concepto de rechazo crónico, el rechazo ductopénicoy el rechazo celular agudo refractario, cuyabase anatomopatológica es casi siempre lo que actualmentese denomina rechazo crónico precoz: rechazoductopénico asociado a ciertos hallazgos propios delrechazo celular agudo.MANIFESTACIONES CLÍNICASEl rechazo crónico suele desarrollarse: 1) despuésde un episodio de rechazo agudo no resuelto, 2) despuésde múltiples episodios de rechazo, 3) de una formainsidiosa, aparentemente sin episodios de rechazoagudo previos. La presentación típica consiste en unsíndrome de colestasis progresiva, con elevación de labilirrubina sérica y de las enzimas de colestasis (gammaglutamiltranspeptidasay fosfatasas alcalinas). Lastransaminasas sólo se encuentran moderadamente alteradas.En caso de existir síntomas, estos recuerdanlos del rechazo agudo, hasta que la disfunción del injertoes lo suficientemente importante como para causarictericia. En las fases finales existe una alteraciónde la función de la síntesis del injerto, manifestada porcoagulopatía, malnutrición y signos de hipertensiónportal. En el RC, la alteración de las pruebas bioquímicases inespecífica, no permitiendo diferenciar el rechazocrónico de otras causas de disfunción colestásicadel injerto.Además de los parámetros bioquímicos inespecíficosde colestasis, existen otros marcadores inmunológicosmás específicos, que se detectan en suero y en bilis.Los niveles séricos de ácido hialurónico (AH), un107

marcador de función de las células endoteliales hepáticas,de los receptores de interleucina-2 y de las moléculasde adhesion de clase 1 intercelular circulantesy marcadores de activación de linfocitos están aumentadosen los episodios de rechazo Los niveles de estassustancias en bilis también están aumentados, reflejandoprobablemente fenómenos inmunológicos en losespacios porta. Se ha sugerido que un aumento persistentede las anteriores sustancias puede ser útil en eldiagnóstico precoz del rechazo crónico antes de queaparezcan los signos histológicos típicos, si bien se necesitanmás estudios para confirmar estos hallazgos.Las técnicas de imagen, como la ecografía, colangiografía,tomografía axial computarizada y la resonancianuclear magnética no son de gran utilidad paradiferenciar el RC de otras causas de disfunción del injerto.Aunque la arteriografía puede mostrar estenosisy oclusión de los vasos intrahepáticos en algunos pacientescon RC, en otros es completamente normal .TIEMPO DE APARICIÓN DELRECHAZO CRÓNICO YRELACIÓN CON EL RECHAZOAGUDOEl tiempo de aparición y la historia natural del RCes muy variable. El RC se ha clasificado arbitrariamenteclínica e histológicamente según el tiempo deaparición en tres tipos: precoz (aparece en las primeras6 semanas post-TH), retardado (entre la semana 6ªyel 6° mes) y tardío (después del 6° mes post-TH) .Rechazo crónico precozHabitualmente aparece en el primer mes post-TH.La forma de presentación inicial es muy similar a la deun episodio de rechazo agudo y se manifiesta clínicamentepor astenia, fiebre y deterioro brusco de las pruebasbioquímicas hepáticas, en especial de las transaminasasy de la bilirrubina sérica. La biopsia hepáticasuele mostrar los hallazgos histológicos típicos dela colangitis de rechazo y lesiones asociadas. Típicamente,el episodio de rechazo no responde al tratamientoinmunosupresor adicional (bolos de corticoides) y labiopsia de seguimiento suele mostrar persistencia de lacolangitis de rechazo, acompañada a menudo de destrucciónde los ductos biliares. A medida que progresael episodio de rechazo, los ductos biliares y las arteriasde los espacios porta desaparecen, los espacios portase vuelven fibróticos y el infiltrado inflamatorio finalmentedesaparece, a pesar de que los niveles séricos debilirrubina y de las enzimas de colestasis (GGT y fosfatasasalcalinas) siguen en aumento. Finalmente, el pacientedesarrolla insuficiencia hepática, siendo la únicaalternativa posible el retrasplante.Rechazo crónico retardado (6ªsemanaa 6° mes post-TH)Es el más frecuente. Suele desarrollarse después deuno o más episodios de RA que, en último término, noresponden al tratamiento inmunosupresor adicional. Lacolestasis persiste y se produce una pérdida progresivade ductos biliares que, finalmente, desemboca en unainsuficiencia del injerto. Los hallazgos histológicos sonsimilares a los observados en el RC precoz.Rechazo crónico tardío (a partir del 6°mes post-TH)Es el menos frecuente. Puede aparecer a continuaciónde un episodio de RA tardío que no responde al tratamientoinmunosupresor adicional de forma insidiosa,sin una historia previa reconocible de RA. Finalmente,los hallazgos histológicos muestran ductopenia y degeneraciónde los ductos biliares, destacando la ausenciade un infiltrado inflamatorio prominente. La progresióndel proceso suele ser lenta pero constante a lo largo demeses o años, desarrollándose, en último término, unainsuficiencia del injerto de tipo colestásico. Es más frecuenteen pacientes que no cumplen adecuadamente eltratamiento inmunosupresor. La escasa frecuencia deeste tipo de RC queda resaltada en dos estudios recientes,en los que el RC es el responsable de la disfuncióndel injerto en menos del 5% de los receptores de TH quepresentan alteración de las pruebas bioquímicas hepáticasa partir del 5º año post-TH .Hallazgos histológicosLos hallazgos histológicos principales del RC establecidoson dos: el primero es la destrucción de los conductosbiliares interlobulares, de ahí el término rechazoductopénico, utilizado también para referirse al RC. El108

Clínica y Diagnóstico - Ponenciassegundo signo histológico es una vasculopatía obliteranteque afecta a las arterias de calibre grande y mediano,produciendo finalmente pérdida de las mismas. La vasculopatíaexplica el término rechazo vascular por el quese ha denominado también al RC. La vasculopatía es unsigno prácticamente patognomónico del RC pero, desafortunadamente,no suele detectarse en las biopsias hepáticaspercutáneas aunque sí en el hígado explantado.Destrucción de los ductos biliares(ductopenia)La destrucción progresiva de los ductos biliares (ductopeniaprogresiva) es uno de los hallazgos que definenel RC. Aunque este signo histológico es relativamentefácil de diagnosticar en las fases tardías del proceso, ladetección precoz de la ductopenia puede ser difícil. Elproceso a menudo se inicia con el antecedente de un episodiode rechazo agudo (celular) previo o coexistente.El diagnóstico de RC se ha establecido clásicamente anteel hallazgo, en una o más biopsias hepáticas percutáneas,de ausencia de ductos biliares interlobulares en el50% más de los espacios porta examinados. Para que eldiagnóstico fuera fiable, se requería que el cilindro hepáticotuviera al menos 20 espacios porta. La utilizaciónde este criterio tan estricto buscaba evitar diagnosticarerróneamente de RC a un paciente con lesión de los ductosbiliares por otras causas, sobre todo isquémicas. Desafortunadamente,utilizando esta clasificación tradicional,el diagnóstico de RC se establece en una fase tardíae irreversible, en la que ningún tratamiento farmacológicoes efectivo. Por ello, se han buscado signos histológicosque permitan identificar la existencia de RC enuna fase precoz, potencialmente reversible, cuando laductopenia es inferior al 50%. En este sentido, Demetrisy cols. (5) han demostrado recientemente que el RC puedediagnosticarse con casos de RC, mientras que con bastanteseguridad por patólogos con experiencia, la presenciade atrofia o picnosis de las células del epitelio biliaren los ductos que permanecen visibles en los espaciosporta son signos histológicos que sugieren la faseinicial de un RC, siempre que exista un contexto clínico-analíticoadecuado y se hayan descartado otras procesos,en particular una obstrucción biliar y una trombosis/estenosisde la arteria hepática. En estos casos, lastécnicas de inmunotinción con citoqueratina pueden serútiles en la valoración del grado de ductopenia .A pesar de la destrucción de los ductos biliares, en elRC no se observa proliferación de los ductos biliares, a diferenciade otros procesos que producen ductopenia comola de la cirrosis biliar primaria o de la colangitis esclerosanteprimaria. Esto explica, además, que el desarrollo deuna cirrosis de tipo biliar a partir de un RC sea un hechomuy infrecuente aunque se hayan descrito algunos casos.Lesiones histológicas en las venascentrolobulillares y en el parénquimahepático perivenularAnivel de las venas centrolobulillares y del parénquimahepático perivenular, en las fases iniciales del RC se observaun infiltrado mononuclear subendotelial y perivenular,acompañado por necrosis lítica de los hepatocitos perivenulares,macrófagos rellenos de lípidos y fibrosis perivenulardiscreta. Durante la evolución hacia las fases tardías del RC,puede observarse lo que se ha denominado “hepatitis transicional”,caracterizada por necrosis hepatocitaria acidofílicaparcheada. En esta fase, el diagnóstico diferencial con el rechazoagudo puede ser difícil. El RC tardío se caracteriza poruna fibrosis pericentral importante con formación, al menos,de puentes focales centro-centrales o centro-portales y obliteraciónocasional de las vénulas hepáticas terminales; otroshallazgos histológicos de la fase establecida del RC incluyenpérdida y balonización de los hepatocitos pericentrales, colestasishepatocanalicular, hiperplasia regenerativa y acúmulosde células espumosas intrasinusoidales.En lo que respecta a la lesión perivenular, no está bien establecidoque los hallazgos histológicos aparezcan seriadamentede forma ordenada en todos los pacientes desde un estadioprecoz, a menudo acompañado por cambios necroinflamatoriosagudos, a una fase tardía, caracterizada por unafibrosis pericentral muy importante. De hecho, en algunospacientes los cambios agudos/precoces parecen persistir durantemeses o años, en otros la fibrosis importante, los cambioshistológicos tardíos se desarrollan rápidamente. Las razonespara estas diferencias no se conocen en la actualidad.Arteriopatía obliteranteLas lesiones arteriales del RC consisten en acúmulosde células espumosas (macrófagos rellenos de lípidos)que se localizan preferentemente en la íntima de las arterias,provocando grados variables de obstrucción de laluz arterial. Las arterias que en mayor grado se afectan,109

son las de grande y mediano calibre. Las lesiones arterialesdel RC se detectan sobre todo en las arterias septalesy del hilio siendo, en cambio, excepcionalmenteobservadas en las arterias periféricas, lo que explica quela arteriopatía no suela detectarse en las muestras de biopsiahepática obtenidas por vía percutánea

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Clinica y Diagnostico - PresentaciónPresentaciónMartín PrietoDiapositiva 1 Diapositiva 2Diapositiva 3 Diapositiva 4113

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Clinica y Diagnostico - PresentaciónDiapositiva 11 Diapositiva 12Diapositiva 13 Diapositiva 14Diapositiva 15 Diapositiva 16115

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Clínica y Diagnóstico - PonenciasClínica y diagnóstico de la nefropatíacrónica del trasplante renalDaniel SerónServicio de Nefrología. Hospital de Bellvitge. BarcelonaINTRODUCCIÓNLas dos primeras causas de pérdida del aloinjertorenal después del primer año de seguimiento son lamuerte con injerto funcionante y la nefropatía crónicadel trasplante (NCT), siendo responsable cada una deellas de la pérdida de aproximadamente el 40 % de losinjertos (1,2).Desde el punto de vista clínico, la presencia de NCTse sospecha cuando existe un deterioro lento y progresivode la función renal que habitualmente se acompañade proteinuria e hipertensión (3). El diagnósticodebe confirmarse mediante la práctica de una biopsiarenal.ESTANDARIZACIÓN DELDIAGNÓSTICO DE LASBIOPSIAS DEL ALOINJERTORENAL: CRITERIOS DE BANFFEn 1993 se publicaron los criterios de Banff parala evaluación de la histología del aloinjerto renal. Estoscriterios se establecieron a partir del consenso alcanzadoen una reunión previa realizada en la ciudadcanadiense del mismo nombre (4). Su finalidad principales la definición de un sistema estandarizado parala evaluación de las lesiones renales que sea reproducibley fácilmente adoptable por los distintos centros.Por este motivo, los criterios de evaluación y diagnósticose definieron a partir de los datos obtenidos ensecciones procesadas de forma habitual; es decir, ensecciones embebidas en parafina, cortadas a aproximadamente4 micras de grosor y teñidas con los procedimientoshabituales: hematoxilina-eosina, ácido periódicode Schiff y tricrómico.En la actualidad, no se contempla la utilización dela información obtenida mediante técnicas más sofisticadas:biopsias embebidas en plástico, inmunofluorescencia,microscopía electrónica, inmunoperoxidasa,hibridación in situ, técnicas histomorfométricas,técnicas de análisis de imagen o técnicas de biologíamolecular.La evaluación de una biopsia mediante los criteriosde Banff consiste primero en la gradación de la severidadde las lesiones agudas y crónicas mediante unaescala ordinal de 0 a 3+ en cada uno de los cuatro compartimentosrenales: glomérulo, intersticio, túbulo yvaso. Una vez realizada la evaluación de las lesionespor separado, los criterios de Banff proponen la integraciónde esta información para realizar un diagnósticoanatomo-patológico. La evaluación de la biopsiadebe realizarse en ausencia de información clínica, yaque la finalidad principal de este sistema de clasificaciónconsiste en la generación de una información objetivay reproducible. Una vez evaluada la biopsia, seestudiará la correlación entre los hallazgos histológicosy los parámetros clínicos (5).Una característica importante de este sistema declasificación es que se trata de un sistema abierto, ypor lo tanto susceptible de ser modificado en funciónde los datos nuevos que se vayan generando en la literaturamédica. Con el fin de discutir la convenienciade introducir modificaciones en el sistema de clasificaciónse realiza una reunión cada 2 años. Hasta el mo-117

mento los cambios más importantes introducidos serefieren a la clasificación del rechazo agudo. Por ejemplo,en los criterios de Banff de 1997 para la clasificacióndel rechazo agudo se recogen las sugerenciasdel sistema de clasificación propuesto por Colvin etal. (6) conocido con las siglas CCTT Cooperative ClinicalTrials in Transplantation en el que se aconsejóla clara separación del rechazo tubulointersticial agudodel rechazo vascular.EVALUACIÓN Y DIAGNÓSTICODE LA NEFROPATÍA CRÓNICAMEDIANTE LOS CRITERIOS DEBANFFTres lesiones histológicas sirven para diagnosticary evaluar la severidad de la NCT: fibrosis intersticial(ci), atrofia tubular (ct) y vasculopatía del trasplante(cv). De acuerdo con los criterios de Banff, la nefropatíacrónica del trasplante se diagnostica ante la presenciade fibrosis intersticial en más del 5% de la biopsiajuntamente con la presencia de atrofia tubular. Parala evaluación de la severidad de la NCT se empleauna escala semicuantitativa asimétrica. La fibrosis intersticial(ci) y la atrofia tubular (ct) se evalúan comoel porcentaje de la biopsia afectado por la lesión. Lapresencia de una fibrosis intersticial mínima que afecteentre el 0 y el 5% de la biopsia equivale a ausenciade fibrosis (ci = 0), del 6-25% fibrosis leve (ci = 1),del 26 al 50% fibrosis moderada (ci = 2) y del 51 al100% fibrosis severa (ci = 3). La extensión de la atrofiatubular se evalúa siguiendo un criterio similar. Eneste caso, ct = 0 se define como la ausencia de atrofiatubular y ct = 1 como la presencia de atrofia tubularentre el 1 y el 25 % de la biopsia. La afectación del 26al 50 % de la biopsia corresponde a una atrofia tubularmoderada (ct = 2) y la afectación del 51 al 100%corresponde a una atrofia tubular severa (ct = 3).La extensión del daño vascular crónico se evalúade acuerdo con el porcentaje de reducción de la luzvascular debido a engrosamiento intimal en los grupossiguientes: cv = 0 equivale a ausencia de vasculopatía,cv = 1, en la presencia de engrosamiento fibrointimalcon reducción de la luz hasta el 25%, cv = 2, en la reducciónde la luz entre el 26 y 50 % y cv = 3, en la reducciónde la luz entre el 51 y 100%. En los criteriosde 1997 se aconseja añadir al diagnóstico de NCT elgrado con números romanos y entre paréntesis se añadiráuna “a” o “b” para designar la ausencia o presenciade vasculopatía del trasplante.INDICACIÓN DE LA BIOPSIAPARA EL DIAGNÓSTICO DE LANCTEn un modelo experimental de alotrasplante en elque se inducía una NCT y se volvía a trasplantar el riñóncon distintos grados de daño crónico a una ratasingénica, se constató que la reversibilidad de las lesionesque caracterizan la nefropatía crónica, sólo teníalugar si la severidad de las mismas era leve. Por lotanto, a nivel experimental se ha introducido el conceptode que existe un umbral a partir del cual la NCTya no es reversible (7), incluso si se evita el daño dependientede la aloinmunidad. Estos datos constituyenun argumento a favor de la necesidad de realizar eldiagnóstico de la NCT lo antes posible, ya que de estamanera se incrementan las posibilidades de que unamaniobra terapéutica determinada tenga mayores probabilidadesde modificar la progresión de la insuficienciarenal.En la práctica clínica, el diagnóstico de la NCT serealiza muy tardíamente, cuando las lesiones estánavanzadas. Por ejemplo, en el estudio español de tratamientode la NCT con micofenolato mofetil se incluyeron122 pacientes diagnosticados de NCT mediantebiopsia y 14 (11,5%) presentaban NCT grado I,65 (53,3%) NCT grado II y 43 (35,2%) NCT grado III(8). Evidentemente, cuando más tarde se realice el diagnósticode NCT menores son las posibilidades de modificarla historia natural de este proceso mediante cualquiermaniobra terapéutica.La razón por la que la NCT se diagnostica en la mayoríade los casos cuando el grado de fibrosis renal esavanzado se explica, al menos en parte, por la escasasensibilidad de la creatinina sérica o la proteinuria paradetectar la progresión del daño renal crónico. Porejemplo, en un estudio realizado en nuestro centro enel que se realizó una biopsia de protocolo a los 4 mesesy a los 14 meses del trasplante a 155 pacientes, seobservó que la incidencia de NCT aumentó del 40 al53% (p = 0,01) y la fibrosis intersticial aumentó de0,46 (0,61 a 0,73 (0,77 (p = 0,0003), mientras que lacreatinina sérica se mantuvo estable (146 ± 44 µmol/l)118

Clínica y Diagnóstico - Ponenciasen la primera biopsia y (147 ± 48 µmol/l en la segunda(datos no publicados).DIAGNÓSTICO PRECOZ DE LANCT: BIOPSIAS DEPROTOCOLOVarios centros han realizado biopsias de protocoloen distintos momentos del seguimiento con el fin decaracterizar las lesiones del injerto con función renalestable. Uno de los hallazgos más consistentes de estosestudios es que la incidencia de NCT es elevada enlos pacientes con función estable, incluso si las biopsiasse realizan de forma muy precoz. Se estima que laincidencia de NCT en el tercer mes del trasplante esaproximadamente del 40%, al año del 50% y a los 2años del 66% (9-14). A pesar de la elevada incidenciade NCT, diagnosticada mediante biopsias de protocolo,la severidad de la misma es leve en la mayoría delos casos. Por ejemplo, en una serie de 282 biopsias deprotocolo, realizadas a los 3 meses del trasplante (15),la incidencia de NCT fue de 108/282 (38,3%) y en lamayoría de los casos se trataba de una NCT grado I91/108 (84,2%).Asimismo se ha demostrado que la presencia deNCT en las biopsias de protocolo constituye un predictorde la supervivencia del aloinjerto (9,10) que esindependiente de la función renal (11) en el momentode realizar la biopsia. Estos datos demuestran que labiopsia de protocolo permite la detección precoz de laNCT.Se ha discutido acerca del significado de las lesionesvasculares en las biopsias diagnóstico y en las biopsiasde protocolo con NCT. La presencia de engrosamientointimal se considera la lesión característica delrechazo crónico. Sin embargo, se ha asumido que debidoa la distribución irregular de esta lesión en los vasos,la presencia de vasos normales en una biopsia nopuede excluir la presencia de daño vascular. De ahí quela presencia de daño túbulo-intersticial crónico asociadoo no a vasculopatía del trasplante se consideresuficiente para diagnosticar la NCT.Recientemente se ha descrito en un estudio de biopsiasde protocolo realizadas a los 3 meses que los pacientesdiagnosticados de NCT con vasculopatía tienenuna supervivencia muy inferior que los pacientesdiagnosticados de NCT sin vasculopatía (15). Este hallazgoconstituye un fuerte argumento en contra de ladistribución irregular de la vasculapatía y sugiere queel daño intimal puede ser muestreado con una precisiónrazonable mediante una biopsia. Además, estosdatos sugieren que la presencia o ausencia de lesionesvasculares en pacientes diagnosticados de NCT tieneunas consecuencias clínicas muy distintas y, por lo tanto,parece razonable distinguir desde el punto de vistasemiológico dos entidades distintas: la NCT con vasculopatíay la NCT sin vasculopatía.A pesar de que el engrosamiento de la íntima enbiopsias realizadas en paciente trasplantados se ha consideradocomo el reflejo estructural del daño mediadopor la respuesta aloinmune, recientemente se ha demostradoque la hipercolesterolemia es un factor predictivode la presencia de engrosamiento miointimalen las biopsias de protocolo (9,15). De esta forma lavasculopatía del trasplante es una lesión mediada enel aloinjerto por factores inmunes y factores no inmunes,en este caso metabólicos, tal como se ha descritoen el caso del trasplante cardíaco (16,17).Finalmente, se ha demostrado que la presencia deun engrosamiento intimal en las biopsias realizadas enel riñón del donante, también se relaciona con unapeor evolución del injerto (18,19).REPRODUCIBILIDAD EN ELDIAGNÓSTICO DE LA NCTMEDIANTE LOS CRITERIOS DEBANFFLa utilidad de los criterios de Banff depende de sureproducibilidad. Sin embargo la variabilidad inter eintra-observador no se ha evaluado hasta el momentode forma sistemática, especialmente la variabilidad enla gradación de las lesiones crónicas del aloinjerto renaly la variabilidad al diagnosticar la NCT.En 1995, cinco patólogos directamente implicadosen la definición de los criterios de Banff realizaron unestudio con el fin de cuantificar la variabilidad en laevaluación de las lesiones agudas y en el diagnósticodel rechazo agudo. Estudiaron de forma ciega el gradode glomerulitis, infiltrado intersticial, tubulitis, vasculitise hialinosis arteriolar en 77 biopsias obtenidasdurante los 3 primeros meses de seguimiento realizadasen pacientes con deterioro brusco de la función renal.Se estudió el grado de concordancia intra e inter-119

observador mediante el estadístico kappa (20). El valorde este estadístico oscila entre 1 y –1. El valor 1 indicaconcordancia absoluta entre observadores, el valor–1 discrepancia absoluta y los valores alrededor de0 indican que el grado de coincidencia entre observadoses explicado por el azar. Aunque no existe un acuerdoabsoluto acerca de cuál es el valor del estadísticoque indicaría un grado de concordancia razonable, seacepta que un valor de 0,4 o superior indica una coincidenciaaceptable. En este estudio, el grado de coincidenciaen el diagnóstico de rechazo fue 0,4. Con esteresultado y, a pesar de que en este trabajo no se evaluóla reproducibilidad en la evaluación de los cambioscrónicos, se ha asumido por parte de la comunidadinternacional que la reproducibilidad en la evaluaciónde las biopsias mediante los criterios de Banffes suficientemente buena. A pesar de que la validaciónde la reproducibilidad de cualquier medida es una cuestiónfundamental para su utilización, aparte del estudiomencionado, no se han realizado otros estudiospara evaluar la bondad de este sistema de medida ordinal.Tras el estudio de la reproducibilidad de los criteriosde Banff en Inglaterra (21), Furness P organizó en1999 un proyecto europeo con el fin de evaluar la reproducibilidadde los criterios de Banff . El proyectose titula CERTPAP (Convergence of European RenalTransplant Pathology Assessment Procedures) y aglutinaa 23 centros. En este proyecto participaron no sólolos patólogos implicados en la definición de los criteriosde Banff, sino una muestra representativa de lospatólogos dedicados a la patología del trasplante renalen Europa. La finalidad del proyecto era doble: estudiarla reproducibilidad de las lesiones patológicas básicasdel aloinjerto renal en ausencia de informaciónclínica y testar distintos sistemas de aprendizaje conel fin de disminuir la dispersión en la evaluación decada una de las lesiones entre los patólogos participantes.En una primera fase del proyecto se evaluaron32 lesiones de 55 biopsias en los 23 centros participantes.La reproducibilidad de la medida se estudiótambién mediante el estadístico kappa. La conclusiónprincipal de este estudio es que la variabilidad interobservadoren la evaluación de las biopsias renales esmuy superior a la que se había descrito hasta el momento(22). A juzgar por los valores obtenidos medianteel estadístico kappa, una conclusión principaldel estudio es que los datos obtenidos en distintos centrosno son comparables y, por lo tanto, en el caso deensayos clínicos multicéntricos es del todo necesariala centralización de la evaluación de las biopsias.Prácticamente no existen datos acerca de la reproducibilidaden la evaluación de las lesiones agudas ycrónicas en las biopsias de protocolo. Los criterios deBanff han sido diseñados para evaluar las lesiones renalesen biopsias realizadas por motivos diagnósticosen las que habitualmente la severidad de las lesioneshistológicas es mucho más evidente que en las biopsiaspracticadas en pacientes con función renal estable. Apesar de esta limitación, se han utilizado los criteriosde Banff para evaluar las biopsias de protocolo, inclusose han utilizado para evaluar la severidad de las lesionescrónicas en las biopsias del donante. En un estudiorealizado en nuestro medio a través de biopsiasde protocolo secuenciales, realizadas a los 4 y 14 meses,hemos podido estimar que, debido al error de muestreoy a la variabilidad intraobservador, el diagnósticode NCT conlleva la clasificación errónea en aproximadamenteel 25 % de los casos (datos no publicados).De acuerdo con los datos disponibles acerca de lareproducibilidad en la evaluación de las biopsias diagnósticasy de protocolo, mediante los criterios de Banff,se ha sugerido la conveniencia de utilizar parámetroscuantitativos para estimar de forma más precisa las lesionesdel aloinjerto renal.CUANTIFICACIÓN DE LASLESIONES CRÓNICAS DELALOINJERTO RENALHoy en día existe un acuerdo acerca de la convenienciade obtener de forma sistemática medidas cuantitativasde las biopsias del aloinjerto renal con el finde medir las lesiones crónicas en los distintos compartimentosrenales. Sin embargo, no existe acuerdoacerca de cuál debiera ser la medida estandarizada parala cuantificación de la NCT.Se han utilizado medidas morfométricas para cuantificarel daño intersticial crónico. La medida que se haempleado de forma más frecuente es la fracción de volumenintersticial, que consiste en determinar el porcentajede volumen que ocupa el intersticio en el cortex.Este tipo de medidas morfométricas se basan en latécnica de contaje de puntos. La ventaja de este abor-120

Clínica y Diagnóstico - Ponenciasdaje cuantitativo es que la medición del tamaño de losdistintos compartimentos renales se realiza en biopsiasteñidas mediante las técnicas habituales. La desventajaprincipal es que este tipo de medidas son laboriosasy no siempre permiten medir, de una forma precisa, unalesión determinada. Por ejemplo, en el caso de las enfermedadesrenales crónicas, el tamaño intersticial crecedebido, fundamentalmente, a la presencia de fibrosisintersticial. Pero en las nefropatías tubulo-intersticialesagudas el crecimiento del intersticio es debido,fundamentalmente, a la presencia de infiltrado intersticialy a edema. En el caso del riñón transplantado coexistenmuchas veces las lesiones agudas y crónicas.Se ha demostrado que en biopsias de protocolo, realizadasa los 4 meses, la fracción de volumen intersticialconstituye una medida subordinada del infiltrado intersticial,ya que en las biopsias precoces existe una mayorpredominancia de las lesiones agudas. En cambio,en las biopsias del donante o en las biopsias de protocolo,realizadas después del primer año, la fracción devolumen intersticial constituye una medida subordinadade la severidad de la fibrosis intersticial (23). Evidentementela coexistencia de lesiones agudas y crónicas,en los pacientes trasplantados, resta precisión a lafracción de volumen intersticial como medida cuantitativa.A pesar de estas limitaciones se ha demostradoque la fracción de volumen intersticial en biopsias realizadasa los 6 meses se asocia, aunque débilmente, ala supervivencia a largo plazo del injerto (24).Se ha estudiado si la utilización de tinciones específicaspara la fibrosis renal pudieran permitir la mediciónde la severidad del daño intersticial crónico conmayor precisión. Se han teñido biopsias de protocolo,realizadas de forma secuencial, mediante anticuerposdirigidos contra el colágeno tipo III, revelados medianteuna técnica de inmunoperoxidasa. Mediante unatécnica de análisis de imagen se ha calculado el porcentajede intersticio teñido positivamente. Se observóque en las biopsias con más del 40 % de superficiepositiva para el colágeno tipo III, la probabilidad deun deterioro progresivo de la función renal era significativamentemás elevado que en los pacientes conuna superficie positiva menor al 40 % (25).En los últimos años existe un interés creciente paraexplorar la utilidad de la tinción de rojo sirio quepermite, de una forma simple, teñir las fibras colágenasen biopsias embebidas en parafina (26). Esta tinciónes especialmente útil cuando se estudia la biopsiamediante luz polarizada. En este caso se obtieneuna imagen prácticamente binaria en la que las zonasfibróticas se ven como una superficie refringente sobreun fondo negro. En la reunión de Banff 2001 seaconsejó explorar de forma sistemática la posible utilidadde esta tinción para evaluar la NCT. En el casodel riñón nativo se han descrito diferentes algoritmosbasados en técnicas de análisis de imagen para estimarel daño tubulointersticial crónico (27,28) y en el casodel riñón trasplantado se ha visto que el incrementodel área, teñida mediante el rojo sirio en biopsias deprotocolo, se asocia a una peor evolución del injerto(29). Sin embargo, la posible utilidad clínica de la tinciónde las biopsias renales mediante la tinción de rojosirio está todavía por definir.En el trasplante cardíaco la monitorización de laprogresión del rechazo crónico se realiza mediante lapráctica de coronariografías seriadas o ecografías intracoronarias.La primera técnica permite medir la luzcoronaria y la segunda permite medir directamente elengrosamiento intimal. La observación de la existenciade una fuerte asociación entre la presencia de vasculapatíadel trasplante en biopsias del donante o biopsiasde protocolo, realizadas precozmente, ha estimuladola utilización de técnicas morfométricas que permitenmedir la fracción del volumen intimal arterialen las biopsias renales (23).DIAGNÓSTICO PRECOZ DE LANCT Y DISEÑO DE ENSAYOSCLÍNICOSEn la última década se han realizado de forma sistemáticainnumerables ensayos para disminuir la incidenciade rechazo agudo, y no se han realizado ensayosclínicos con la finalidad de modificar la progresiónde la NCT. Esta discrepancia es debida a la faltade variables de eficacia primaria que permitan el diagnósticoprecoz de la NCT. Se ha estimado que el tamañomuestral mínimo, en un ensayo clínico diseñadopara modificar la historia natural de la NCT, monitorizadomediante la supervivencia del injerto, es muyelevado. Por ejemplo, la demostración de la eficaciade un tratamiento hipotético, que permitiese la reducciónde la tasa de pérdida anual del aloinjerto renal enun 30%, precisaría la inclusión como mínimo de 1500121

pacientes para un error α = 0,05 y un error ß = 0,80)seguidos durante al menos 3 años. Este tamaño muestraltan grande ha impedido hasta la fecha realizar ensayosclínicos para prevenir la NCT (30).La observación coincidente en distintos centros deque la presencia de NCT en biopsias de protocolo, realizadasprecozmente, se asocia a la supervivencia a largoplazo del injerto, ha sugerido que las biopsias de protocolopodrían utilizarse como variable de eficacia primariaen un ensayo clínico para prevenir la NCT. Ennuestro centro, hemos estimado que el tamaño muestralmínimo, si se utiliza la presencia o ausencia de NCT enbiopsias de protocolo realizadas a los 3 meses en un hipotéticoensayo clínico en el que los pacientes se randomizaríanjusto después del trasplante para recibir tratamientoo placebo, sería de aproximadamente 600 pacientespara demostrar que un tratamiento administradodesde el día después del trasplante disminuye la incidenciade nefropatía en un 50% (15). En un estudioposterior hemos demostrado que si, en el mismo ensayo,se evalúa la severidad de la lesión crónica medianteun parámetro cuantitativo como la fracción de volumenintersticial o la fracción de volumen intimal de laarteria, entonces el tamaño muestral mínimo se reduciríaa 100 pacientes si se desea detectar una disminucióndel 50 % en la progresión de la fracción de volumen intersticialo en la fracción de volumen intimal (23).Estos datos sugieren que las biopsias de protocolopodrían utilizarse como variable de eficacia primariaen ensayos clínicos destinados a disminuir el tamañomuestral en ensayos de prevención de la NCT.CONCLUSIÓNLos criterios de Banff constituyen un sistema deevaluación semicuantitativa y de diagnóstico de lasbiopsias del aloinjerto renal cuya finalidad es estandarizarla evaluación de las biopsias en distintos centrosmediante un sistema reproducible. Este es un sistemaabierto y, por lo tanto, susceptible de modificación.Estudios recientes demuestran que la reproducibilidadentre observadores, al aplicar los criterios deBanff, es mucho menor de la que se ha asumido. Estaobservación justifica el desarrollo de parámetros cuantitativospara evaluar la NCT. De hecho, se han aplicadotécnicas morfométricas para medir la fracción devolumen intersticial del cortex renal o la fracción devolumen intimal de las secciones arteriales de la biopsia.En la actualidad existe un interés creciente para eldesarrollo de técnicas, basadas en el análisis de imagen,que permitan la obtención automática de medidascuantitativas. La tinción ideal para este propósito es elrojo sirio.Finalmente, la utilización de biopsias de protocolopermite el diagnóstico precoz de la NCT y se ha sugeridoque la presencia de lesiones crónicas en biopsiasde protocolo, realizadas precozmente, podría utilizarsecomo una variable de eficacia primaria en ensayosclínicos cuya finalidad sea la prevención de laprogresión de la fibrosis renal. Esta estrategia permitedisminuir el tamaño muestral mínimo, especialmentesi las biopsias de protocolo se evalúan mediante parámetroscuantitativos.BIBLIOGRAFÍA1. Ojo AO, Hanson JA, Wolfe RA et al. Long term survival in renaltransplant recipients with graft function. Kidney Int 2000;57: 307-311.2. Paul LC. Chronic renal transplant loss. Kidney Int 1995; 47:1491-1499.3. Paul LC, Häyry P, Foegh M, et al. Diagnostic criteria forchronic rejection/accelerated graft atherosclerosis in heartand kidney transplants: Proposal from the Fourth AlexisCarrel Conference on Chronic Rejection and AcceleratedArteriosclerosis in Transplanted Organs. Transplant Proc1993; 25: 2020.4. Solez K, Axelsen RA, Benediktsson H, et al. International standarizationof criteria for the histologic diagnosis of renal allograftrejection: The Banff working classification of kidneytransplant pathology. Kidney Int 1993; 44: 411-423.5. Racusen LC, Solez K, Colvin RB, et al. The Banff 97 workingclassification of renal allograft pathology. Kidney Int 1999;55: 713-723.6. Colvin RB, Cohen AH, Saiontz C, et al. Evaluation of pathologiccriteria for acute renal allograft rejection: reproducibility,sensitivity and clinical correlation. J Am Soc Nephrol1997; 8: 1930-1941.122

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Clínica y Diagnóstico - PresentaciónPresentaciónDaniel SerónDiapositiva 1 Diapositiva 2Diapositiva 3 Diapositiva 4125

Diapositiva 5 Diapositiva 6Diapositiva 7 Diapositiva 8Diapositiva 9 Diapositiva 10126

Clínica y Diagnóstico - PresentaciónDiapositiva 11 Diapositiva 12Diapositiva 13 Diapositiva 14Diapositiva 15 Diapositiva 16127

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TRATAMIENTOy PREVENCIÓN

Tratamiento y Prevención - IntroducciónPREVENCIÓN Y TRATAMIENTOIntroducciónEl tratamiento y la prevención del rechazo crónicosiguen siendo asignaturas pendientes en el trasplantede órganos sólidos, especialmente en trasplante renaly cardíaco donde tiene un impacto muy negativo sobrela supervivencia del injerto y del paciente. No existeconsenso sobre las medidas más eficaces en la prevencióny tratamiento del rechazo crónico, y en generallos datos de que disponemos proceden de estudioslimitados y/o retrospectivos. El enfoque terapéuticoactual en el rechazo crónico se orienta sobre la prevenciónde los factores de riesgo conocidos, aunqueen muchos casos esto resulta insuficiente para prevenirel desarrollo del mismo y la perdida del injerto. Entrasplante hepático donde la incidencia y el impactodel rechazo crónico es menor, todos los esfuerzos vanencaminados a ofrecer la mejor inmunosupresión posiblepara evitar los episodios de rechazo agudo, especialmentela recurrencia y/o resistencia de los mismos.En trasplante renal y cardiaco el enfoque terapéuticoes más amplio, ya que se implican en su desarrollofactores inmunológicos y no-inmunológicos.El tratamiento de la hipertensión arterial con el bloqueodel sistema renina-angiotensina y el control de ladislipemia con la utilización de inhibidores del HMG-CoA reductasa, parecen imprescindibles en la prevencióndel rechazo crónico tanto en trasplante cardíacocomo renal. Existen datos esperanzadores en este sentido,aunque se precisan estudios prospectivos más ampliospara su confirmación. La utilización de Mofetil-Micofenolato esta resultando también esperanzadoraen la prevención del rechazo crónico. Estudios retrospectivostanto en trasplante cardíaco como renal demuestranla disminución del rechazo crónico en los pacientestratados con MMF. El efecto antiproliferativode MMF junto con su efecto sobre la respuesta humoraly la ausencia de nefrotoxicidad podrían explicar estosresultados positivos. En trasplante renal, estudiosrecientes demuestran que la utilización de Sirolimuspermite una supresión precoz de la ciclosporina conuna mejoría significativa de la función renal y una menorincidencia de nefropatía crónica del injerto. El efectonefrotóxico de los inhibidores de la calcineurina tieneun papel patogenético importante en el trasplanterenal, por lo cual su minimización y/o supresión resultaimprescindible en la prevención de la nefropatíacrónica del injerto. En este sentido MMF y SRL puedenresultar fármacos útiles por su eficacia inmunosupresora,su capacidad antiproliferativa y la ausencia deefectos nefrotóxicos, en el tratamiento y prevencióndel rechazo crónico.133

Tratamiento y Prevención - PonenciasRechazo crónico.Tratamiento y prevenciónDomingo del CastilloServicio de Nefrología. Hospital Universitario Reina Sofía. CórdobaINTRODUCCIÓNLa nefropatía crónica del injerto también conocidacomo rechazo crónico es la causa más frecuente de pérdidadel injerto renal después del primer año. Este diagnósticodetermina una entidad clínico patológica maldefinida de etiología multifactorial cuya exacta incidenciase desconoce, puesto que actualmente no hayun criterio diagnóstico universal (1). Clínicamente sesospecha el diagnóstico ante un deterioro gradual dela función del injerto renal, manifestado como un aumentoprogresivo de la creatinina plasmática, la proteinuriay la hipertensión.La supervivencia del injerto renal a corto plazo hamejorado en las dos últimas décadas debido a la incorporaciónde nuevas y más potentes drogas inmunosupresoras(ciclosporina, tacrolimus, micofenolatomofetil y rapamicina), mejoría de las técnicas quirúrgicasy cuidados postoperatorios, y disponibilidad defármacos antivirales más efectivos. Sin embargo, latasa de injertos perdidos a largo plazo apenas se hamodificado. La supervivencia del primer injerto renala los diez años todavía sigue oscilando, según las series,entre el 24 y el 50%. De forma reiterada los datosdel reporte de la UNOS refieren que la supervivenciadel injerto en los pacientes tratados con ciclosporinaes alrededor del 65% a los cinco años y del40% a los diez años, de forma global (diapositiva 3).Estos datos estadísticos son similares a los resultadoseuropeos publicados por el registro de la EDTA, quesitúan la supervivencia del injerto renal a los siete añosen cifras cercanas al 60%.Bases anatomopatológicas para laprevención y el tratamientoLa nefropatía crónica del injerto/rechazo crónico,clínicamente se manifiesta como un deterioro lento yprogresivo de la función renal en ausencia de otras causasespecíficas; este deterioro progresivo de la funciónrenal se puede demostrar observando la pendiente inversade la creatinina sérica frente al tiempo. El empeoramientolento y progresivo de la función renal asociadoa veces a hipertensión arterial y/o proteinuria nossugiere desde el punto de vista clínico el diagnósticode nefropatía crónica del injerto renal / rechazo crónico(1,2). La proteinuria es generalmente moderada (1-3 g/24h), aunque puede llegar a tener rango nefrótico;de hecho la nefropatía crónica del injerto es la causamás frecuente de síndrome nefrótico en el trasplanterenal (3).Los cambios anatomopatológicos de la nefropatíacrónica del injerto son principalmente corticales y afectana todas las estructuras del parénquima renal, observándoselesiones en arterias, glomérulos intersticio y túbulos.Las paredes de las arterias aparecen engrosadaspor fibrosis de la íntima y, a veces, de la media, infiltracióncelular de leucocitos mononucleares y disrupcióncon duplicación de la lámina elástica interna, provocandotodo ello una estrechez de la luz vascular. Seha propuesto que la lesión, mediada por inflamación,ocurre a nivel endotelial, originando posteriormente engrosamientode la íntima y estrechez de la luz vascular.A nivel glomerular, las paredes de los capilares seencuentran engrosadas, mostrando ocasionalmente apa-135

iencia de doble contorno, hallazgo considerado comomás específico de nefropatía crónica del injerto en laclasificación de Banff (4,5). Los glomérulos puedenaparecer aumentados de tamaño, con apariencia de patrónlobular, así como con esclerosis segmentaria y/oglobal. Con menos frecuencia puede observarse mesangiólisiso disolución de la matriz mesangial, queorigina microaneurismas en los capilares. El intersticiopresenta alteraciones inespecíficas consistentes enfibrosis parcheada e infiltrado focal de linfocitos, célulasplasmáticas y cebadas, asociado a atrofia tubular.La membrana basal de los capilares peritubularespuede presentar cambios relativamente específicos dedesdoblamiento y laminación; estas alteraciones aparecenen el 60% de los pacientes (6).La presencia de una marcada fibrosis intersticialdebida a nefropatía crónica del trasplante se debe diferenciarde la fibrosis inducida por toxicidad por inhibidoresde la calcineurina (ciclosporina o tacrolimus).La aparición de glomerulopatía del trasplante yfibrosis arterial (interlobular, arcuata) con o sin inflamaciónes sugestiva de nefropatía crónica del injerto.La detección de cambios hialinos arteriolares, recientementeformados, es específico de nefrotoxicidad porciclosporina (4). Sin embargo, la nefropatía del trasplantepuede presentarse sin estas alteraciones características,y los cambios arteriolares sugestivos de toxicidadpor ciclosporina pueden no ser de reciente aparición.Por tanto, a veces es difícil distinguir mediantemicroscopía óptica, entre ambas posibilidades diagnósticas.Además, en ocasiones coexisten en un mismopaciente cambios patológicos de ambas entidades.Recientemente se ha establecido la composición de lasproteínas extracelulares intersticiales, que pueden ayudaral diagnóstico diferencial entre estas patologías; lanefrotoxicidad por ciclosporina se asocia con acumulosde colágeno I y la nefropatía crónica del injerto concolágeno IV A3 y laminina-ß2 (3-6).Bases etiopatógenicas para laprevención y el tratamientoExiste una gran controversia en cuanto a la etiopatogeniade la nefropatía crónica del injerto. Por unaparte, se piensa que un daño inmunológico continuo orepetido, mediado por vía celular o humoral de formaindependiente o conjunta, podría ser responsable delproceso, mientras que, por otra parte, se plantean fenómenosdegenerativos que actúan de forma posterioren respuesta a agresiones previas. Se ha sugerido eneste sentido que la reducción de la masa renal despuésde un episodio de rechazo, nefrotoxicidad, infección onecrosis tubular pueden producir hiperfiltración activandodiversas citocinas/factores de crecimiento implicadosen el desarrollo de esclerosis glomerular. Porotra parte, algunos autores sugieren que estos factoresinmunológicos y no inmunológicos lesionan el injertorenal, acelerando el normal proceso endógeno deenvejecimiento y originando la disfunción crónica delinjerto renal.El mecanismo responsable de la disfunción crónicadel injerto parece ser multifactorial. La respuestainmune, caracterizada por una inflamación perivascular,induce un cierto grado de daño vascular y generafactores de crecimiento, fundamentalmente TGF-ß, quevan a originar una replicación a diferentes niveles defibroblastos y miocitos, que contribuyen a la generaciónde la lesión típica de la nefropatía crónica del injerto.Diferentes estímulos inmunológicos y no inmunológicospueden incidir sobre la célula endotelial, amplificandoy cronificando la respuesta frente a estímulos.El incremento de expresión de moléculas de adhesión,la producción de citocinas y de factores de crecimientopueden amplificar el daño endotelial. Conjuntamentela expresión de selectinas e integrinas vana contribuir a la aparición de infiltrado inflamatorio yla perpetuación de la lesión (7).PREVENCIÓN Y TRATAMIENTOEl tratamiento de la nefropatía crónica del injertoes uno de los mayores desafíos a los que se enfrentaactualmente el nefrólogo dedicado al trasplante renal.En la actualidad no existe un tratamiento universalmenteeficaz que sea capaz de prevenir la aparición ocurar la nefropatía crónica del injerto establecida.La etiología de la nefropatía crónica del injerto esmultifactorial, pudiendo dividirse básicamente las causasen inmunológicas y en no inmunológicas (1-5). Portanto, el abordaje de su prevención y posible tratamientodebe hacerse de forma general. Intentando minimizarlos efectos potencialmente negativos que acontecenantes, durante y después del trasplante, y en estesentido abordaremos su prevención y tratamiento.136

Tratamiento y Prevención - PonenciasCausas inmunológicasHistocompatibilidadLa participación de factores inmunológicos en laetiopatogenia de la nefropatía crónica del injerto, sehace evidente, a partir de la observación de que los injertosrenales con mejor compatibilidad y procedentesde vivos tienen mayor supervivencia que los injertosrenales procedentes de cadáver (1,8), por tanto se debehacer, cuando sea posible, una buena selección delreceptor en función del grado de histocompatibilidadcon el donante.Es posible que en un futuro y gracias a la aparicióny combinación de nuevos inmunosupresores la histocompatibilidadtenga cada vez menos importancia enel conjunto de factores que influyen sobre la supervivenciadel injerto a largo plazo.Rechazo agudoParece claro que en la aparición de episodios de rechazoagudo se correlaciona con una supervivenciamenor del injerto renal. En la literatura existen múltiplespublicaciones basadas en análisis univariantesacerca del efecto negativo que ejercen los episodios derechazo agudo sobre la evolución del injerto. Sin embargo,mientras la mayoría de los autores defiendenque la aparición de episodios de rechazo agudo condicionael desarrollo de nefropatía crónica del injerto,algunos apoyan lo contrario. No obstante, en la mayoríade los trabajos se demuestra que, tanto el númerode episodios de rechazo agudo como su intensidad,son factores pronósticos definitivos en la supervivenciadel injerto renal (1,8-10). En efecto, la mayoría delos autores, bien de forma uni o multivariada, comolos trabajos de Matas y col. (9), con una casuística demás de 2000 pacientes analizados, o Kasiske y col.(10), relacionan de forma muy directa la aparición delrechazo agudo con la generación de rechazo crónico amás largo plazo.Fundamentalmente la compatibilidad HLA, el gradode sensibilización previa del receptor valorado comoanticuerpos citotóxicos preformados, la infecciónpor CMV y el tipo de Inmunosupresión empleada puedenfavorecer la posibilidad de aparición de rechazoagudo. De forma paralela, también se ha documentadola importancia pronóstica del número y tiempo deaparición de los episodios de rechazo agudo. Cuantomas episodios de rechazo agudo precoz (dentro del primeraño post-trasplante) peor supervivencia, siendotodavía peor el pronóstico cuando aparecen episodiosde rechazo de forma tardía; es decir después del primeraño de evolución (11).Recientemente Hariharan y col han publicado unincremento de la supervivencia del injerto renal y unaumento de la vida media de los injertos renales, entrelos años 1988 y 1995 (hasta un 36%, incluso en donantesmayores de 50 años), fundamentalmente enaquellos pacientes que no tuvieron episodios de rechazodurante su evolución. Sin embargo, no existencambios significativos en la vida media del injerto renalni en su supervivencia en los pacientes con episodiosde rechazo en su evolución (12). Los autores comentanen sus conclusiones que es posible que la utilizaciónde los nuevos inmunosupresores esté contribuyendoa esta reducción de los episodios de rechazo.Tratamiento inmunosupresorLa inmunosupresión ha mejorado notablemente enla década pasada. En efecto, hemos pasado de la terapiainmunosupresora estándar a la posibilidad de personalizarel tratamiento en función de los diferentesfactores de riesgo. Esto ha sido posible gracias a la apariciónde nuevas opciones terapéuticas. Junto a los inmunosupresoresclásicamente utilizados ciclosporina,azatioprina y esteroides han ido apareciendo nuevasdrogas y mejoras en las formulaciones de algunas deellas.La nueva formulación de la ciclosporina clásica(microemulsión) tiene un mejor perfil de absorción yes capaz de reducir la tasa de rechazos frente a la formulaconvencional (1,13). La aparición y utilizaciónde un nuevo inhibidor de la calcineurina aparecido enlos años 90, tacrolimus (FK-506), sólo o en combinacióncon otros fármacos ha permitido reducir el númerode episodios de rechazo de forma significativa(1,14). El factor limitante de este grupo de fármacoses su nefrotoxicidad; esta es la gran paradoja de los inhibidoresde la calcineurina. Son buenos inmunosupresores,pero su utilización prolongada ensombreceel pronóstico del injerto renal en algunos pacientes.Micofenolato mofetil es un antimetabolito inhibidorde la síntesis de las purinas de novo que, en combinacióncon ciclosporina o tacrolimus, disminuyesignificativamente la tasa de rechazo agudo (15), per-137

mitiendo además utilizar dosis menores del inhibidorde la calcineurina asociado, con lo que se podría disminuir,al menos en parte, el riesgo de nefrotoxicidad(15-18).La rapamicina recientemente incorporada a la terapiainmunosupresora, promete abrir nuevas posibilidadesterapéuticas. La rapamicina es un inmunosupresorcon un mecanismo de acción diferente a la inhibiciónde la calcineurina y teóricamente no nefrotóxicocon el que también se han documentado recientementeuna reducción de la incidencia del número derechazos cuando se utiliza asociado a ciclosporina inclusoa bajas dosis o con supresión de ésta (19).• EsteroidesUtilizados desde el principio y a pesar de sus conocidose indeseables efectos secundarios, todavía sonutilizados en la mayoría de los trasplantes renales. Elbeneficio de la supresión de los esteroides en triple terapiacon ciclosporina y azatioprina no está claro. Enla literatura existen datos contradictorios (1, 20).Recientemente se han publicado datos prometedoresen relación a la supresión de esteroides, varios trabajosdemuestran que, utilizando micofenolato mofetilen combinación con ciclosporina o tacrolimus, laretirada de esteroides no comporta un riesgo a cortoplazo, aunque todavía faltan datos para asegurar unefecto positivo y significativo de la retirada de esteroidesa largo plazo (1, 21).• AzatioprinaLa utilización de azatioprina no modifica la vidamedia del injerto. En efecto los datos del CollaborativeTransplant Study Registry no encontraron una diferenciasignificativa en la vida media de los injertosdel grupo de tratados con ciclosporina y esteroides frentea los tratados con ciclosporina, esteroides y azatioprina(1, 20).• Micofenolato mofetilEl MMF utilizado conjuntamente con ciclosporinadisminuye la incidencia de rechazo un 50% en los 6primeros meses postrasplante, en comparación con placeboo azatioprina (1,15-17).La utilización de micofenolato mofetil reduce la incidenciade nefropatía crónica del injerto independientementede los episodios de rechazo agudo, segúnOjo y col (17), quienes sugieren que el micofenolatomofetil ejerce un efecto positivo sobre la supervivenciadel injerto de forma independiente a la reducciónde la tasa de rechazo.Muy recientemente se han conocido los datos deun estudio multicéntrico realizado en España cuyo objetivofue analizar de forma prospectiva, en pacientesdiagnosticados mediante biopsia renal de nefropatíacrónica del injerto, el efecto del micofenolato mofetilsobre la función renal. En estos pacientes, y despuésde establecido el diagnóstico, se inicio tratamiento conMMF en los que tomaban ciclosporina prednisona, yen aquellos que estaban con triple terapia con azatioprinaésta sé sustituyó por MMF. La función renal, valoradacomo pendiente inversa de la creatinina o aclaramientode la creatinina, mejoró de forma significativa,siendo el efecto independiente de los niveles deciclosporina (18).• Inhibidores de la calcineurinaCiclosporinaLa utilización de ciclosporina mejoró la supervivenciadel injerto a corto plazo, de forma significativaen los años 80, frente al tratamiento entonces habitualconsistente en azatioprina y prednisona. Sin embargono parece haber modificado la incidencia de nefropatíacrónica del injerto ni la supervivencia del injertoa largo plazo. Los datos de la UNOS no demostraronun incremento de la vida media del injerto conciclosporina (1, 22), sin embargo otros estudios comoel de Eurotransplant registry (1, 23) reflejan un ligeroaumento de la vida media de los injertos en pacientestratados con ciclosporina.La aparición de la nueva formulación de este inmunosupresor(microemulsión) junto a una nueva formade medir su biodisponibilidad (niveles C2) sugierenuna nueva perspectiva en cuanto a la disminuciónde la tasa de rechazos y la disminución de la toxicidad,siendo todavía escasas las publicaciones (24) (diapositivas17-18).Tacrolimus (FK-506)En varios ensayos multicéntricos aleatorizados tantoen Europa como en los EE.UU. y Canadá, tacrolimusha demostrado una reducción significativa en laincidencia y severidad del rechazo agudo comprobadocon biopsia renal en comparación con ciclosporina138

Tratamiento y Prevención - Ponenciasconvencional y con ciclosporina-microemulsión neoral(1, 25,26).Según datos de la UNOS la vida media calculadadel injerto renal tratado con tacrolimus es de 15,3 añosfrente a 8,5 con ciclosporina (27).La disminución de la incidencia de rechazo agudoen los pacientes tratados con tacrolimus, debería llevara una menor tasa de nefropatía crónica del injerto,desafortunadamente todavía no hay publicaciones concluyentesen este sentido.• Inhibidores de mTORRapamicinaMás recientemente la aparición de la rapamicinapromete abrir nuevas posibilidades terapéuticas. La rapamicinaes un inmunosupresor con un mecanismo diferentea la inhibición de la calcineurina y teóricamenteno nefrotóxico. Producido por el Streptomyces hygroscopicus,actúa sobre la fase S de la progresión del ciclocelular mediante el bloqueo de varias señales intracelulares.La inhibición de la calcineurina por FK-506 y ciclosporina bloquea la producción de citocinasy la activación precoz de las células T (G0 a G1). Elbloqueo del mTOR (target para rapamicina de los mamíferos)es distinto de la calcineurina, la inhibición delmTOR bloquea la interleucina II mediante el bloqueode señales de transducción que inhiben la progresióndel ciclo celular de G1 a fase S del ciclo celular. Al noser un fármaco anticalcineurínico se postula que podríaestar carente de nefrotoxicidad (28).El efecto antiproliferativo de la rapamicina es prometedor;actualmente su utilización en cardiología paraprevenir la reestenosis producida por la proliferaciónneointimal tras la implantación de un stent pareceque tiene buenos resultados. La utilización de stentsrecubiertos de rapamicina reduce la proliferación neoíntima(29). Por analogía con la lesión vascular básicade la nefropatía crónica del injerto renal se podríaespecular sobre un potencial efecto positivo de la rapamicinaen esta patología.Todo lo expuesto anteriormente junto a su potenciacomo inmunosupresor, documentando recientementeuna reducción de la incidencia del número derechazos, cuando se utilizaba asociado a ciclosporina,incluso a bajas dosis de ésta (19), y su aparente nonefrotoxicidad hacen de ella un fármaco prometedor(30, 31).• Anticuerpos mono y policlonalesQuizá y a la vista de los resultados publicados en estosúltimos años, haya que reconsiderar la utilización deanticuerpos mono o policlonales en el manejo inicial deltrasplante renal, conocido como terapia de inducción.En un trabajo publicado por Cecka y col. se demuestraun aumento significativo de la supervivencia de injertodel 8.1% al año en pacientes tratados con inducción (32,33). En el mismo sentido un meta análisis publicado porSzczech y cols. demuestra una diferencia significativaen la supervivencia del injerto a dos años del 6% (34)en pacientes tratados con inducción. Sin embargo, la incidenciade enfermedades linfoproliferativas es mayoren los pacientes tratados con anticuerpos (1).Todavía es pronto para sacar conclusiones con losnuevos monoclonales anti-CD25 y anti-CD40; si bienlos primeros datos parecen prometedores en el sentidode reducir la tasa de rechazo sin apenas efectos secundarios(35).Causas no-inmunológicasAdemás de las causas inmunológicas, existen factoresde naturaleza no inmune que se asocian al fracasodel injerto a largo plazo (diapositiva 20). Dentro deestos factores caben mencionar:Edad del donanteEstudios recientes de Gjerston y cols. y Terasaki ycols. utilizando datos de la UNOS, demuestra un fuerteimpacto negativo de la edad del donante sobre la supervivenciadel injerto y la vida media del mismo, atribuyendoel efecto a una deficiencia relativa del númerode nefronas (36,37).Injerto renal inicialmente no funcionantey/o retraso en la función del injertoDiversos autores, entre ellos Shoskes y cols. (38)han publicado que los injertos renales, que inician sufuncionamiento de forma retrasada, tienen una supervivenciamenor. El fracaso funcional del injerto en elpostoperatorio inmediato puede obedecer a diversascausas. La causa más frecuente es la necrosis tubularaguda, con una incidencia del 15-40 % de los trasplantesprocedente de cadáver. Parece claro que los injertossometidos a mayor tiempo de isquemia tienenuna supervivencia menor. Los pacientes con injertos139

inicialmente no funcionantes presentan un mayor riesgode desarrollar nefropatía crónica del injerto. Yokoyamay col. (39) han observado que pacientes con injertosno funcionantes durante al menos nueve días tienenuna supervivencia del mismo a los cinco años del50%, siendo la nefropatía crónica del injerto la causade pérdida de dos tercios de los injertos. Estas complicacionesiniciales de los injertos pueden disminuirlas nefronas funcionantes y originar en las nefronas remanentesuna situación de hiperfiltración y aumentode presión hidrostática capilar glomerular.Dosis de nefronas e hiperfiltraciónglomerularCon el trasplante renal se aporta la mitad del númerode nefronas, respecto a un sujeto sano con susdos riñones nativos. En estas condiciones la demandafuncional renal del receptor es mayor que la realizadapor las nefronas funcionales trasplantadas, originandoque el injerto sea más susceptible a un deterioro crónicode su función. De hecho, después del trasplanterenal se observa una hipertrofia glomerular, el incrementode su tasa de filtración y de la presión hidrostáticadel capilar glomerular. En ocasiones, en el riñóntrasplantado se observan glomérulos con áreas de glomeruloesclerosisfocal y segmentaria. Estas lesionesprobablemente ocurren en glomérulos hipertróficoscon hipertensión intraglomerular que, progresivamente,evolucionan a glomeruloesclerosis. Cuando el volumenrenal trasplantado es pequeño para el volumencorporal del receptor, la supervivencia del injerto esmenor. Esto se ha observado en injertos procedentesde niños y mujeres que se trasplantan a adultos y hombresrespectivamente, así como en injertos trasplantadosa adultos de más de 100 Kg de peso (40,41). Similaresresultados se han observado en modelos experimentalesde ratas con rechazo crónico, donde elinjerto renal se protegió del deterioro de su función, almantener un riñón nativo funcionante (42). Estos trabajosdefienden la hipótesis que la hiperfiltración enlas nefronas remanentes hacen al injerto más susceptiblea un deterioro crónico de su función, de manerasimilar a la pérdida progresiva de función en las enfermedadesrenales crónicas de los riñones nativos. Sinembargo, existen en la literatura otros estudios que noconfirman la importancia del número de nefronas enla supervivencia del injerto (43).Por tanto, todos aquellos factores que disminuyanla dosis de nefronas trasplantadas van a favorecer lanefropatía crónica del injerto. Aunque hay factores impuestosque no son modificables, como la edad del donante,sin embargo sí se pueden mejorar ciertos aspectosgenerales que potencialmente influirán en la nefropatíacrónica del injerto, como son el manejo delórgano durante la fase de extracción y mantenimientojunto a la disminución del tiempo de isquemia.Hipertensión arterialLa prevalencia de la hipertensión post-trasplante esdel 50% en la mayoría de las series publicadas. La hipertensiónarterial se asocia a una peor supervivenciadel paciente y del injerto renal a medio y largo plazos.En efecto, la presencia de hipertensión arterial al añodel trasplante se ha correlacionado con una peor supervivenciadel injerto a los tres años. También se hacorrelacionado la intensidad de la hipertensión arterialcon la rapidez de progresión de la disfunción del injertoy gravedad de las lesiones histológicas en pacientescon nefropatía crónica del injerto (44). RecientementeOpelz y col. (45) han establecido una estrechaasociación entre la presión arterial sistólica ydiastólica, y la supervivencia del injerto renal, definiendoa la presión arterial post-trasplante como unpredictor altamente significativo de la supervivenciadel injerto renal a largo plazo (diapositivas 21,22). Dehecho algunos autores han propuesto que un adecuadocontrol de la hipertensión arterial podría prevenir oenlentecer la disfunción progresiva del injerto (46).El espectro de tratamiento de la hipertensión estácambiando, no sólo es importante mantener unas cifrasóptimas de presión arterial, sino que la utilizaciónde fármacos como IECAS y/o antagonistas de los receptoresde la angiotensina II parece mejorar notabley significativamente parámetros clínicos como la proteinuria.En modelos experimentales de trasplante renal,realizados en diferentes animales, se ha demostradoque el tratamiento con IECAs y/o antagonistasde los receptores de la angiotensina II, enlentece la progresiónde la nefropatía crónica del injerto (47,48). Sehan propuesto diferentes mecanismos renoprotectoresen relación con estos fármacos que incluyen: disminuciónde la presión arterial e intraglomerular, reducciónde la proteinuria e incremento de la reserva funcionalrenal probablemente secundaria a una disminu-140

Tratamiento y Prevención - Ponenciasción de la presión hidrostática capilar, e inhibición dela glomeruloesclerosis mediada por la angiotensina II(49, 50). Recientemente se ha publicado que losartan(un inhibidor de los receptores de la angiotensina II),es capaz de reducir los niveles de TGF-ß en pacientestrasplantados y que su administración disminuye lapresión arterial y la proteinuria, mejorando la funcióndel injerto renal (51-53) (diapositivas 23-24). Por otraparte Noris y col. han publicado (54) que la asociaciónde micofenolato mofetil y losartan previene la apariciónde rechazo crónico en un modelo animal.HiperlipidemiaDiversos estudios clínicos y experimentales han relacionadolas alteraciones del metabolismo lipídico con lapatogenia de la nefropatía crónica del injerto. La similitudde la ateroesclerosis con las lesiones vasculares del rechazocrónico han sugerido que las anomalías lipídicaspodrían contribuir a la nefropatía crónica del trasplante.Hamar y col. han relacionado la presencia de hipercolesterolemiae hipertrigliceridemia con el posterior desarrollode rechazo crónico, aunque no disocian estos hallazgosde los efectos derivados de la disfunción del injerto(proteinuria) o del tratamiento administrado. En una revisiónde 706 pacientes se ha encontrado que la hipertrigliceridemiase asocia de forma independiente con un mayorriesgo de pérdida del injerto. En este estudio Guijarroy col. (55) observan que pacientes con niveles promediode triglicéridos superiores a 200 mg/dl tienen un riesgoaumentado de fracaso del injerto en cualquier momentode la evolución post-trasplante, independientemente de:masa corporal, sexo, niveles de colesterol, presencia dediabetes mellitus o HTA, cuantía de proteinuria, albuminemiay gravedad de los episodios de rechazo.RESUMENEl manejo terapéutico de la nefropatía crónica delinjerto constituye para el nefrólogo un reto pendientede resolver, al no existir en la actualidad un tratamientoespecífico efectivo. Las opciones terapéuticas son similaresa las empleadas en el manejo de la insuficienciarenal crónica de riñones nativos junto al control de losfactores inmunológicos.Ninguna de las recomendaciones propuestas en laliteratura para tratar la nefropatía crónica del injertoha sido totalmente establecida y aceptada, por tantohay que ser precavido a la hora de establecer recomendaciones.Es obvio que el óptimo manejo y selección del donantejunto a la disminución del tiempo de isquemiapueden mejorar la calidad del injerto a trasplantar. Laadecuada selección del receptor, valorando el grado dehistocompatibilidad, y el equilibrio entre las superficiescorporales del donante y receptor pueden ayudara disminuir algunos factores de riesgo.Es necesario plantear un tratamiento inmunosupresorcombinado, carente de nefrotoxicidad, que seacapaz de mantener una baja tasa de rechazos sin aumentarla incidencia de infecciones y/o neoplasias. Quizála asociación de micofenolato mofetil con bajas dosisde un inhibidor de la calcineurina sea, en este momento,el tratamiento más generalizado. Quedaría pordemostrar la utilidad de la terapia de inducción en estaprimera fase, así como la utilización de rapamicinacomo inmunosupresor de base.El diagnóstico rápido y el tratamiento adecuado delos episodios de rechazo, junto a una estrecha vigilanciadel paciente, es definitivo.Los fármacos inmunosupresores clásicos se hanmostrado inefectivos en el tratamiento de la nefropatíacrónica del injerto establecida, excepto en aquellassituaciones en las que la causa desencadenante es unaagresiva disminución de la inmunosupresión. En estoscasos, la reintroducción del inhibidor de la calcineurinade base en el tratamiento puede estabilizar e inclusorevertir parte de la disfunción del injerto.Recientemente se ha publicado que, en pacientescon diagnóstico de nefropatía crónica del injerto tratadoscon ciclosporina, la introducción de micofenolatomofetil mejora la función renal del injerto (18).En el mismo sentido se ha publicado que la reducciónde ciclosporina e introducción de micofenolato mofetilen el tratamiento inmunosupresor mejoran la tasade pérdida de función renal del injerto (56). En dichoestudio, de 15,6±1,2 meses de observación, se especulaque la mejoría podría estar causada por una menorproducción de TGF-ß, en relación con la reducciónde ciclosporina y/o una posible acción anti-inflamatoriadel micofenolato mofetil. No obstante, es necesariorealizar un estudio a largo plazo, controlado y aleatorizado,para confirmar dicha propiedad.Debido a la implicación de determinados factoresno inmunológicos en la progresión de la disfunción141

crónica del injerto, es imprescindible el control y tratamientode los mismos para evitar su posible efectodeletéreo. Por su alta prevalencia y demostrada asociacióncon el desarrollo de la nefropatía crónica delinjerto, la presión arterial y el nivel sérico de lípidosdeben ser objetivos a tratar de forma prioritaria.Tanto en modelos experimentales en animales comoen humanos se ha demostrado que el tratamiento con antihipertensivos,IECAs y antagonistas de los receptoresde la angiotensina II disminuye la proteinuria y enlentecela progresión de la nefropatía crónica del injerto (47-53). Algunos autores han propuesto que un adecuadocontrol de la HTA podría prevenir o enlentecer la disfunciónprogresiva del injerto (46). Las observacionespublicadas con losartan son prometedoras, aunque es necesariorealizar estudios prospectivos y aleatorizados alargo plazo para confirmar la capacidad preventiva dedicho fármaco en la nefropatía crónica del injerto.Otras modalidades terapéuticas consideradas, aunqueno está probada su efectividad en ensayos clínicoshumanos, incluyen: antiagregantes plaquetarios, antagonistasdel tromboxano, aceite de pescado, dieta hipoproteica,análogos de la somastatina, antagonistasde los factores de crecimiento, heparinoides, etc.BIBLIOGRAFÍA1. L.C. Paul . Chronic allograft nephropaty: An update. KidneyInternational 1999, 56: 783-793.2. K Solez, LC Racusen, ME Billingham: Solid organ transplantrejection. New York: Marcel Dekker 1966.3. Meyer MM, Norman DJ, Danovitch GM. Long-term post-transplantmanagement and complications. Handbook of kidneytransplantation 2nd edition. Boston: Little, Brown and Company,1996, p. 154.4. Racusen LC, Solez K, Colvin RB, et al. The Banff 97 workingclassification of renal allograft pathology. Kidney Int 1999; 55:713.5. Monaco AP, Burke JF, Ferguson RM, et al. Current thinking onchronic renal allograft rejection: Issues, concerns, and recommendationsfrom a 1997 roundtable discussion. Am J KidneyDis 1999; 33: 150.6. Abrass CK, Berfield AK, Stehman-Breen C, et al. Unique changesin interstitial extracelular matrix composition are associatedwith rejection and cyclosporine toxicity in human renal allograftbiopsies. Am J Kidney Dis 1999; 33: 11.7. C-G Orosz. Endothelial activation and chronic allograft rejection.Clin Transplantation 1994; 8: 299.8. Carpenter CB. Long-term failure of renal transplants: Addinginsult to injury. Kidney Int 1995; 48: 40.9. GP Basadona, AJ Matas, KJ Gillingham, WD Payne, DL Dunn,DER Sutherland, PF Gores, RWG Gruessner, JS Najarian. Earlyversus late acute renal allograft rejection: impact on chronicrejection. Transplantation 1993; 55: 993.10. Z A Massy, C Guijarro, M R Wiederkehr, J Z. Ma, B L Kasiske.Chronic renal allograft rejection: Immunologic and nonimmunologicrisk factors. Kidney Int 1996; 49: 518.11. Humar A, Kerr S, Gillingham KJ, Matas AJ. Features of acuterejection that increase risk for chronic rejection. Transplantation1999; 68: 200.12. Hariharan S, Jonson CP, Bresnahan BA, Taranto SE, McIntoshMJ, Stablein DS. Improved graft survival after renal transplantationin the United States, 1988 to 1966. N Engl J Med2000; 342: 605-12.13. Keown, Paul. Niese, Detlef. On behalf of the International SandimmunNeoral Study Group. Cyclosporine microemulsion increasesdrug exposure and reduces acute rejection without incrementaltoxicity in de novo renal transplantation. Kidney International1998; 54: 938-94414. Pirsch JD, Miller J, Dejerhoi MH, Vincenti F, Filo RS. FK-506Kidney Transplant study group. A comparison of tacrolimus(FK-506) and cyclosporine for immunosuppression after cadavericrenal transplantation. Transplantation 1997; 63: 977-983.15. Sollinger HW. Mycophenolate Mofetil for the prevention ofacute rejection in primary cadaveric renal allograft recipients.Transplantation 1995; 60: 225-232.17. The European Mycophenolate Mofetil Cooperative Study Group:Placebo controlled study of Mycophenolate Mofetilcombinedwith cyclosporin and corticosteroids for prevention of acute rejection.Lancet 1995; 345: 1321-1326.18. Tricontinental Mycophenolate Mofetil Study Group: A blinded,randomized clinical trial of Mycophenolate Mofetil for the preventionof acute rejection in cadaveric renal transplantation.Transplantation 1996; 61: 1029-1037.19. Ojo. Al, Meier-Kriesche HU, Hanson JA, Leichtman AB, CibrikD, Magee JC, Wolfe RA, Agodoa LY, Kaplan B. Mycofe-142

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Tratamiento y Prevención - PresentaciónPresentaciónDomingo del CastilloDiapositiva 1 Diapositiva 2Diapositiva 3 Diapositiva 4145

Diapositiva 5 Diapositiva 6Diapositiva 7 Diapositiva 8Diapositiva 9 Diapositiva 10146

Tratamiento y Prevención - PresentaciónDiapositiva 11 Diapositiva 12Diapositiva 13 Diapositiva 14Diapositiva 15 Diapositiva 16147

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Tratamiento y Prevención - PresentaciónDiapositiva 23 Diapositiva 24Diapositiva 25 Diapositiva 26Diapositiva 27149

Tratamiento y Prevención - PonenciasRechazo crónico en el trasplante cardíaco.Prevención y tratamientoLuis A. PulpónClínica Puerta de Hierro. MadridINTRODUCCIÓNSe reconoce, de forma casi unánime, que la vasculopatíadel injerto o enfermedad vascular del injerto (EAV)es la principal causa de mortalidad a partir del primer añodel postrasplante. Sería, por tanto, el mayor condicionantede la supervivencia de estos pacientes a largo plazo.A los 5 años, entre un 25 y un 50% de los enfermosdesarrollan esta complicación. La incidencia de efectosgraves (muerte y retrasplante) derivados de la mismasería de un 7% en un periodo de tiempo a los 5 años(1). En España y según los datos del Registro Nacionalde Trasplantes de la Sociedad Española de Cardiología,la vasculopatía del injerto fue responsable del7,5% de todos los fallecimientos postrasplante (2).Se considera que la vasculopatía del injerto es unproceso inmunomediado, aunque otros factores contribuiríana modular su expresión. Entre estos se incluyen:el sexo masculino, la edad y la hipertensión arterialen el donante y los episodios de rechazo agudoprecoces, la infección por CMV, las drogas inmunosupresoras,la resistencia a la insulina, la hiperlipidemiae hipertensión en el receptor (1-3-4).La detección de la enfermedad vascular del injertose hace a través de la práctica de coronariografías rutinariasprogramadas, de control. La frecuencia para lapráctica de estos procedimientos varía de unos Centrosde Trasplante a otros.Aunque se sabe que la sensibilidad de la arteriografíacoronaria convencional es baja y puede infraestimarla incidencia de este proceso, se sigue considerando elgold standard para el diagnóstico del mismo (5-6). Sistemasde detección más sensibles, como la ecografía intravascular(IVUS), dan más información cualitativa ycuantitativa que la coronariografía convencional, aunquela validación de los hallazgos está todavía pendientede establecer (7). Desde el punto de vista clínico la vasculopatíadel injerto es poco expresiva, siendo habitualque los primeros síntomas sean la insuficiencia cardíacay/o la muerte súbita por arritmias, generalmente cuandoel proceso ya está muy evolucionado.La prevención del desarrollo de la EVI es uno de losprincipales retos en el campo del trasplante cardíaco. Altratarse de una enfermedad inmunológica, se supone queun mejor refinamiento en la inmunosupresión deberíaseguirse de una reducción en su incidencia. De momentoesto no ha sido demostrado (7). En cuanto al tratamiento,existen prácticas paliativas de revascularización, quepueden aplicarse en casos seleccionados de afectaciónfocal. Sin embargo y dada la naturaleza difusa del proceso,el retrasplante es la única alternativa realmente definitivaen los casos evolucionados.PREVENCIÓNEs uno de los objetivos primordiales de la investigaciónclínica y experimental en el campo del trasplantede órganos sólidos en general y del trasplantecardíaco en particular.Modificación de factores de riesgoAunque la hiperlipemia y la obesidad se han relacionadoclaramente con el desarrollo de enfermedad151

vascular del injerto, no hay por el momento ningún estudioque haya demostrado que la pérdida de peso o lareducción de las cifras de colesterol en sangre sean capacesde reducir la incidencia de este proceso (7). Sinembargo, la mayoría de los centros de trasplante recomiendana sus pacientes la modificación de estos factoresde riesgo, aunque sólo sea por la extrapolaciónde lo que sucede en la arterioesclerosis nativa.Intervenciones terapéuticasNumerosos estudios clínicos y, sobre todo, experimentalesse han publicado en relación con la prevenciónde la EVI utilizando diferentes fármacos:DiltiazemEl estudio clásico de Schroeder y colaboradores (8)aleatorizó (aunque no de forma ciega o placebo-control)a 116 pacientes trasplantados consecutivamente.Practicó posteriormente estudios angiográficos coronariosal primero y segundo año postrasplante. Los enfermos,que recibieron el calcioantagonista, tuvieronmejor supervivencia y los arteriogramas coronarios sufrieronmenos cambios patológicos. Los calcioantagonistasfacilitan el efecto del factor relajante dependientedel endotelio (óxido nítrico) inhibiendo el efectovasocostrictor de la endotelina y de los factores constrictoresdependientes de la ciclooxigenasa. El diltiazenno logró suprimir la proliferación intimal en unmodelo experimental de trasplante en ratas (9).Inhibidores de la enzima conversora de laangiotensinaMehra y colaboradores publicaron un estudio caso-control(10) en 34 enfermos donde demostraron quelos pacientes tratados con calcioantagonistas o I-ECAStenían menos proliferación intimal en coronarias delaloinjerto que un grupo control.La angiotensina II tiene un importante efecto mitogénicosobre las células musculares lisas de la paredvascular. Los I-ECAS serían eficaces, además de porla inhibición de la síntesis de la angiotensina II, por elaumento local de bradicininas, de potente efecto vasodilatadore incluso potenciando la transformación deL-arginina en óxido nítrico. Este mecanismo ha sidotambién invocado en la prevención de la nefropatía enpacientes diabéticos (11).Richter (12), en un trabajo experimental de trasplanteen ratas, demostró el efecto beneficioso sobrela proliferación intimal del aloinjerto al tratar a los animalescon losartan (antagonista de los receptores de laangiotensina II).La administración de L-arginina, precursor del óxidonítrico, parece tener un efecto beneficioso en el mantenimientode la función endotelial del injerto y en eldesarrollo de arteriopatía (13-14). Según estos trabajosel efecto de la L-arginina sería de atenuación de larespuesta mitogénica de las células musculares lisas alIGF-1 y la IL-6.El incremento de la producción de óxido nítrico ysu efecto beneficioso sobre la vasculopatía del injertoha sido demostrado también en un modelo experimentalde trasplante en conejos mediante la transferencia degenes de la enzima óxido nítrico sintetasa (15). Estosinvestigadores demuestran que la mayor concentraciónlocal de óxido nítrico reduce la infiltración por linfocitosT y macrófagos, así como la expresión de moléculasde adhesión VCAM-1 e ICAM-1 en los endoteliosvasculares.Inhibidores de la HMG Co-A reductasaEl uso de inhibidores de la HMG CoA reductasa seha asociado con una reducción en el número y severidadde los episodios de rechazo celular agudo, así comoen la reducción de la progresión de la vasculopatíadel injerto (16). Algunos investigadores sugierenque estos fármacos tendrían un efecto inmunomoduladorindependiente de su efecto reductor del colesterol(16-17). La sinvastatina inhibe además la proliferacióncelular dependiente de factores de crecimientoIFG-1 y modularía la biosíntesis de tromboxano A-2por las plaquetas.Un trabajo reciente de Weiss (18) y colaboradoressugiere que la prevención de la vasculopatía del injertocon la sinvastatina se produciría a través de lainhibición de citocinas inflamatorias: TNF-alfa eIL-6, que podrían ser las responsables de la disfunciónendotelial observada en estos pacientes tras eltrasplante.AngiopeptinaEs un octopéptido análogo de la somastatina en elque se han demostrado propiedades inmunosupresorasprobablemente debidas a la inhibición del factor de152

Tratamiento y Prevención - Ponenciascrecimiento (IFG-I) y la reducción en la expresión deantígenos de clase II, linfocitos T, macrófagos y moléculasde adhesión CAM-1 (19).En modelos de trasplante heterotópico de conejosse ha demostrado que la angiopeptina atenúa la hiperplasiaintimal. Meiser y colaboradores (20) en un estudioprospectivo aleatorizado y doble ciego, utilizandoangiopeptina como tratamiento coadyuvante en uncurso de 14 días postrasplante, demuestra que este fármacoreduce la proliferación míointimal en las arteriolasen un seguimiento de 32 meses.AntiplaquetariosDe forma intuitiva y teniendo en cuenta el papel patogénicoprimordial que las plaquetas juegan en la adhesiónde los endotelios vasculares y en la aterogénesisnativa, se extrapoló el uso de Aspirina® y dipiridamolen la prevención de vasculopatía del aloinjerto.De hecho, en muchos centros de trasplante se aplicande forma rutinaria. Sin embargo, y aunque hay pocosestudios prospectivos con suficientes enfermos, esteefecto no ha sido demostrado (21).Nuevos agentes inmunosupresoresEl rechazo celular agudo y la inmunosupresión recibidase relacionan de forma evidente con el desarrollode vasculopatía del injerto. Mehra demostró estehecho usando un modelo predictivo de riesgo en unapoblación de 163 trasplantes consecutivos (22).Altas dosis de ciclosporina postrasplante produjeronun efecto beneficioso en la prevención de vasculopatíadel injerto, mientras que los corticoides tendríanun efecto deletéreo. Sin embargo, no son más queestudios observacionales de casos-control.Tacrolimus, micofenolato mofetil y posiblementerapamicina han tenido un impacto positivo en la supervivenciadel injerto y en la reducción de morbilidady mortalidad por rechazo. Más complicado es demostrarsu efecto en el rechazo crónico. En primer lugarpor que son fármacos de reciente desarrollo y, ensegundo lugar, porque es difícil y muy costoso hacerestudios aleatorizados y doble ciego de largo seguimiento.• Tacrolimus (FK 506)Tiene un mecanismo de acción similar a la ciclosporinaA, pero se considera que su potencia inmunosupresoraes superior, probablemente por la regulaciónde la producción de citocinas de las células T que infiltranel aloinjerto. Los ensayos americanos (23) y europeos(24), en los que se compara con la ciclosporinaA, no encontraron diferencias significativas en laincidencia de rechazo celular agudo ni en la mortalidadpor el mismo. En el estudio americano tampocose demuestran diferencias significativas en la detecciónde lesiones angiográficas a los 4 años en una cohortede 80 pacientes que recibieron tacrolimus frentea otros 80 que recibieron ciclosporina A.En algunos estudios experimentales en ratas, sin embargo,los animales que fueron inmunosuprimidos contacrolimus presentaron más vasculopatía del injerto quelos que fueron tratados con ciclosporina A (25).• Micofenolato mofetilEs un antimetabolitos derivado del ácido micofenólicoy, aparte de ser capaz en combinación con ciclosporinade prolongar la supervivencia del injerto,revertir el rechazo celular y promover tolerancia, pareceque podría tener un efecto directo antiproliferativosobre las células musculares lisas de la pared vascular.Podría así, en teoría, retardar el desarrollo de laarteriopatía coronaria en el injerto (26).• DeoxipergualinaEs un agente que suprime directamente la acciónde los macrófagos, así como la expresión de antígenosHLA-DR en la pared endotelial. Ha demostrado en modelosexperimentales en ratas ser superior a la ciclosporinaen la evitación del desarrollo de la coronariopatíadel injerto (27).• Rapamicina (sirolimus)Es una lactona, producto natural de una bacteria actinomicetaaislada en la isla de Pascua (Rapa-Nui). Sumecanismo de acción es diferente al resto de los inmunosupresores,ya que bloquea la proliferación celularsin inhibir la actividad fosfatasa de la calcineurina.Actúa sobre la respuesta inmune interfiriendo la señalde transducción intracelular provocada por la interacciónde la IL-2 y sus receptores. Este efecto interrumpela proliferación de las células T en la transicióndesde la fase G-1 a la fase S-1 (26-28). Pareceque, además, interfiere con las señales de transducciónde factores de crecimiento, afectando así a la prolife-153

ación de una importante variedad de células que incluyelinfocitos B, fibroblastos y células musculareslisas vasculares (26). Recientemente se ha demostradoque la rapamicina puede inhibir las lesiones vascularesproducidas por balón de angioplastia.No existe experiencia clínica en trasplante cardíaco,pero su mecanismo de acción le harían, en teoría,un agente ideal en la prevención de la enfermedad vasculardel injerto.TRATAMIENTOProcedimientos de revascularizaciónA pesar de la naturaleza difusa de la enfermedadvascular del injerto, se han efectuado, en pacientes seleccionadosdiversos tratamiento de revascularizacióncon el fin de reducir la isquemia y así mejorar los síntomasy prolongar la supervivencia.Desde el punto de vista angiográfico estos pacientessuelen presentar una mezcla de estrechamientoen las coronarias epicárdicas de mediano calibre conafectación de la vasculatura distal; menos frecuentementepresentan estenosis proximales, generalmenteno muy severas. Por este motivo, pocos pacientesson subsidiarios de procedimientos de revascularización.La eficacia de los mismos es tambiénpoco conocida debido a la escasa cantidad depacientes y a la dispersión de la experiencia en losdiversos centros de trasplante.Angioplastia coronaria percutánea(PTCA)El objetivo primordial en cualquier tipo de revascularizaciónes reducir la morbilidad y mortalidad dela isquemia durante el mayor tiempo posible. Los resultadosinmediatos de la PTCA en pacientes con EVIson similares a los obtenidos en pacientes no trasplantados.Sin embargo, la tasa de re-estenosis pareceser superior, llegando hasta el 55% a los 8-5 meses postrasplante.Sin embargo, el dato más significativo esque estos procedimientos no parecen alterar el cursoevolutivo de la enfermedad (29). El pronóstico de lamisma es francamente malo: lesiones del 70% en unvaso principal conllevan una supervivencia actuarialdel 46% el primer año y del 13% a los 2 años.En un análisis retrospectivo de la experiencia de 13de los principales centros de trasplante cardíaco en losEE.UU. (29) 66 pacientes fueron sometidos a PTCA.El éxito inicial se consiguió en 153 de las 162 lesionesdilatadas; 40 pacientes (61%) vivieron, sin necesidadde retrasplante, una media de 19-14 meses despuésdel procedimiento. Dos pacientes tuvieron un infartoagudo de miocardio durante el procedimiento yfallecieron. Se produjo re-estenosis en 42 de las lesionesdilatadas (55%) a los 8, 5 meses. El factor limitantemayor de la supervivencia fue la afectación delos lechos distales. Cuando se colocaron stents en combinacióncon la dilatación, los resultados en cuanto are-estenosis fueron ligeramente mejores. A pesar deque el tratamiento de elección en las lesiones severasdel tronco de la arteria coronaria izquierda es el bypassaorto-coronario, han sido reportados casos dePTCA con balón seguido de stents en esta localizaciónsin protección de flujo. Los resultados fueron buenos(32), lo que teniendo en cuenta la cualidad paliativa delos procedimientos de revascularización en estos pacientes,es un dato a tener en cuenta.Se ha aplicado braquiterapia para prevenir la re-estenosispost stents en un paciente trasplantado (33).Sin embargo el corto seguimiento (6 meses) y la extrapolaciónde la experiencia con procedimientos similares,en pacientes con arterioesclerosis nativa, hacenpensar que este tipo de intervenciones no tendríanmucho futuro.Aterectomía direccionalSe ha utilizado en 11 pacientes (29). Dos de ellosfallecieron por complicaciones del procedimiento y en2 más hubo necesidad de proceder a angioplastia enlos meses posteriores. En el resto, el resultado a largoplazo fue satisfactorio, permaneciendo vivos a los 7,4 meses.Pontaje aorto-coronarioEn el análisis de los EE.UU. retrospectivo de los13 centros de trasplante (29) se analizaron 12 pacientessometidos a cirugía de revascularización. La fracciónde eyección preoperatoria fue de 48%. En todosse efectuaron 2 o más pontajes aorto-coronarios con laarteria mamaria y/o la vena safena. 4 pacientes (33%),154

Tratamiento y Prevención - Ponenciasfallecieron en el postoperatorio inmediato. Los 8 pacientesrestantes tuvieron un seguimiento de 9, 7 meses.Un paciente más falleció súbitamente a los 2 meses.Los autores de la investigación atribuyen la altamortalidad de este tipo de procedimientos a la afectaciónde los lechos distales.Revascularización trasmiocárdica conláser (LTR)Se ha utilizado en 4 pacientes (34), usando el HolmiumYag Laser, practicado por vía epicárdica 27 ± 5canales. Dos pacientes recibieron concomitantementeby-passes aorto-coronarios de safena. Dos pacientesfallecieron a los 10 y 15 meses y los dos que sobrevivieron(que fueron los sometidos a by-pass de safena)presentaron angina severa y/o insuficiencia cardíaca alos 33 y 39 meses respectivamente. Los autores concluyenque, aunque el procedimiento no parece teneruna alta morbilidad inicial, no es capaz de cambiar laevolución natural de estos pacientes.RetrasplanteEl retrasplante es hoy, la única opción eficaz en eltratamiento de los enfermos con enfermedad vasculardel injerto severa.Sin embargo, existen dos importantes problemas.De una parte la escasa disponibilidad de órganos y porotro lado los peores resultados que se obtienen en unasegunda reintervención (35).El último registro de la ISHLT (36) se observa, sinembargo, que cuando el intervalo entre el primer y segundotrasplante es superior a 2 años, lo que es habitualen los casos con arteriopatía del injerto, la supervivenciamejora considerablemente, aunque sigue siendo entreun 6 y un 12% más baja que en el trasplante inicial.Otro problema añadido es saber con mayor precisióncuál es el momento adecuado para indicar el retrasplanteen esta situación, ya que, por el momento,la evolución natural de la vasculopatía del injerto sólose conoce a ciencia cierta en los estadios finales.CONCLUSIONESLa vasculopatía del injerto es el mayor determinantede la mortalidad tardía tras el trasplante cardíaco.Produce isquemia, fallo de bomba y, en ocasiones,muerte súbita por arritmias ventriculares.La reacción inmune y su expresión clínica sin rechazoparecen tener un papel primordial en el desarrollodel proceso. Por este motivo los nuevos agentes inmunosupresoresy las nuevas estrategias en su manejodeben jugar un papel protagonista en la prevenciónde esta complicación. El bloqueo de la células T, la inhibiciónde las moléculas de adhesión y los antígenosde clase II por los endotelios, así como la inhibiciónde los factores de crecimiento, serán sin duda las dianasde las investigaciones futuras.Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, con susefectos inmunológicos y no inmunológicos, parecenhaber demostrado que pueden atenuar o diferir el problema.Los métodos para aumentar la producción de óxidonítrico endógeno como los IECA o la L-arginina,podrían ser eficaces para evitar el daño vascular inicialque pone en marcha la agresión inmunológica.Los procedimientos de revascularización, sobre todola angioplastia con balón e implantación de stents,tienen un papel muy limitado en los pacientes con lesionesfocales proximales y buenos lechos distales.Aunque la incidencia de re-estenosis es alta, puedenser utilizados como procedimientos paliativos de tratamiento.El retrasplante es, hoy en día, el único tratamientoeficaz, pero su utilización está limitada por la escasadisponibilidad de órganos y por las inferiores tasas desupervivencia que se consiguen con el mismo.155

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Tratamiento y Prevención - PresentaciónPresentaciónLuis A. PulpónDiapositiva 1 Diapositiva 2Diapositiva 3 Diapositiva 4159

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Tratamiento y Prevención - PonenciasTratamiento y prevencion del rechazocrónico en el trasplante hepáticoAntoni Rimola, Isabel CireraServicio Hepatología. Hospital Clínic, BarcelonaCONSIDERACIONESPRELIMINARESEl diagnóstico de rechazo crónico del injerto hepáticose basa en datos anatomopatológicos y puedeadoptar dos formas: rechazo crónico ductopénico llamadotambién vanishing bile duct syndrome y arteriopatíaobliterativa (la forma de rechazo crónico vascularcomún a todos los injertos de órganos) (1). Ambasformas pueden presentarse combinadas. No obstante,la inmensa mayoría de rechazos crónicos hepáticos correspondena rechazos ductopénicos que, en su mayorparte, se desarrollan como consecuencia de episodiosde rechazo celular agudo refractario al tratamiento, deforma que la lesión colangítica propia del rechazo celularagudo va progresando hasta la degeneración y necrosisdel epitelio biliar, con desaparición final del conductobiliar afectado (2). De ahí que en el rechazo celularagudo refractario el tratamiento suele ser tambiénincluido dentro del concepto de rechazo crónico cuandose asocia a un cierto grado de ductopenia, ya quese considera que se trata de una forma precoz del mismo(3).Sólo una pequeña parte de rechazos crónicos ocurrensin estar precedidos de ningún episodio aparentede rechazo celular agudo. Por consiguiente, la mayoríade rechazos crónicos en el trasplante hepático debenser contemplados en el contexto del continuumexistente entre rechazo celular agudo y rechazo crónico(diapositiva 3). Debido a este hecho, un problemaimportante en relación al tratamiento y prevención delrechazo crónico en el trasplante hepático es la definiciónde rechazo crónico, que no es uniforme en los distintosestudios dirigidos a este tema. En esta revisión,sin embargo, se ha procurado incluir dentro del conceptode rechazo crónico el rechazo ductopénico y elrechazo celular agudo refractario al tratamiento, cuyabase anatomopatológica es casi siempre lo que actualmentese denomina rechazo crónico precoz: rechazoductopénico asociado a ciertos hallazgos propios delrechazo celular agudo (3).PREVENCIÓN DEL RECHAZOCRÓNICOHasta hace aproximadamente una década, cuandolas pautas inmunosupresoras estaban basadas en la administraciónde ciclosporina clásica, el rechazo crónicoen receptores de trasplante hepático era consideradocomo una complicación relativamente frecuente, conuna incidencia aproximada del 10%. El rechazo crónicoseguía casi invariablemente un curso irreversible,con desarrollo de colestasis progresiva, que generalmenteno respondía a la administración de inmunosupresores,y que acababa provocando la disfunción gravedel injerto con la subsiguiente muerte del pacienteo la necesidad de retrasplante (2,4). No obstante, conla introducción de tacrolimus, ciclosporina en microemulsión(Neoral ® ) o productos más recientes, como micofenolatoo anticuerpos anti-receptor de la interleucina-2,la incidencia de rechazo crónico ha disminuidode forma notable, siendo actualmente de alrededor del3% (2,5). Esta reducción de la incidencia del rechazocrónico en el trasplante hepático ha sido probablemen-165

te debida a la reducción de la incidencia y severidad delrechazo celular agudo, el cual, como se ha mencionadoanteriormente, es la causa más frecuente de rechazocrónico al convertirse en refractario al tratamiento.Por tanto, la primera medida en la prevención del rechazocrónico en el trasplante hepático es la prevencióny tratamiento adecuados del rechazo celular agudo. LaTabla I resume los principales trabajos publicados acercade la incidencia de rechazo crónico o rechazo celularagudo refractario en pacientes con trasplante hepáticoy distintos regímenes inmunosupresores.Por otra parte, la instauración de un tratamiento adecuadocontra el rechazo celular agudo, cuando éste seproduce, también podría constituir una medida efectivapara la prevención de rechazo crónico. No obstante,existe muy poca información en la literatura al respecto.En conocimiento de los autores sólo cabe destacarlos resultados publicados por Wiesner et al (2)quienes evidenciaron una estrecha relación entre la dosisde corticoides como tratamiento anti-rechazo celularagudo y la incidencia final de rechazo crónico, deforma que los pacientes, que recibieron 1000, 2000 o3000 mg de metilprednisolona, presentaron una tasade rechazo crónico o refractario del 22%, 5% y 2%,respectivamente (2).Finalmente, además del rechazo celular agudo y sutratamiento, existen otros factores que se han relacionadocon la aparición de rechazo crónico. Entre los factoresasociados a riesgo elevado de rechazo crónico sehallan un grado elevado de incompatibilidad HLA entredonante y receptor, crossmatch positivo, determinadascombinaciones de sexo entre donante y receptor,infección por citomegalovirus, enfermedad pre-trasplantede patogenia autoinmunitaria como indicacióndel trasplante y edad joven del receptor (5,6). En la erade la ciclosporina clásica, la no administración de azatioprinatambién se asociaba a una mayor incidencia derechazo crónico (7). Algunos de estos factores seríansusceptibles de modificación con objeto de reducir elriesgo de rechazo crónico, pero no existen estudios devalidez clínica fehaciente en este sentido.TRATAMIENTO DEL RECHAZOCRÓNICONo todos los receptores de trasplante hepático quedesarrollan rechazo crónico siguen una evolución progresivae irreversible. Así, por ejemplo, se ha publicadoque es posible la normalización del funcionalismohepático siguiendo únicamente tratamiento inmunosupresorconvencional sin modificaciones sustancialesdel mismo hasta en un 20-30% de los casos de rechazocrónico (8,9). En estos casos suele persistir ungrado variable de ductopenia en la histología hepática.Sin embargo, la mayoría de pacientes con rechazocrónico del injerto hepático presenta un curso desfavorabley, por tanto, es susceptible de tratamiento específicocontra esta complicación. El tratamiento delrechazo crónico en pacientes receptores de trasplanteincluye también el tratamiento de la situación precursoramás importante de aquél; es decir, el rechazo celularagudo refractario. El tratamiento del rechazo crónico(y del rechazo celular agudo refractario) puedeser dividido en dos épocas; una, anterior a la introducciónde tacrolimus y otra, posterior a este hecho.TRATAMIENTO DEL RECHAZOCRÓNICO ANTES DE LAINTRODUCCIÓN DETACROLIMUSEn aquella época coincidieron dos hechos: incidenciaelevada de rechazo, tanto agudo como crónico,y relativa escasez de productos inmunosupresores. Eltratamiento del rechazo celular agudo tenía dos líneasde actuación. Por una parte, se seguía una inmunosupresiónde base muy enérgica, con administración decorticoides, ciclosporina y azatioprina a dosis y niveleselevados. Por otro lado, se administraban tandascortas de corticoides a dosis elevadas. En caso de corticorresistenciadel rechazo, lo que ocurría en el 15-30% de los casos, se administraban anticuerpos antilinfocitarios,especialmente monoclonales anti-CD3(OKT3) (10,11). El resultado final era mediocre puesla mayoría de los rechazos celulares agudos refractariosacababan en rechazos crónicos ductopénicos.Ante un rechazo crónico ductopénico, bien establecido,la única medida utilizada era administrar inmunosupresiónde base intensa. La eficacia de tal medida eramuy escasa, pues pocos rechazos crónicos revertían ymuchos casos acababan con retrasplante o la muerte delpaciente. Además de la escasa eficacia de la escalada terapéutica,desde el momento que el rechazo se hacía refractarioel tratamiento, existía una tasa elevada de efec-166

Tratamiento y Prevención - PonenciasTABLA IINCIDENCIA DE RECHAZO CRÓNICO (RC) O RECHAZO CELULARAGUDO REFRACTARIO AL TRATAMIENTO (RR) SEGÚN LASDIFERENTES PAUTAS DE INMUNOSUPRESIÓN UTILIZADAS.Sólo se han incluido datos de estudios con un número elevado de pacientesInhibidor de calcineurina + corticoides (+/- azatioprina):Nº pacientes Incidencia (%)A) Ciclosporina clásica (Sandimmune ® ):European FK506 Study (Lancet 1994; 344:423) 265 5,3 (RC)US FK506 Study (NEJM 1994; 331:1110) 266 15 (RR)Otto (Transplantation 1998; 66;1632) 192 10,1 (RR)B) Ciclosporina microemulsión (Neoral ® ):Otto (Transplantation 1998; 66:1632) 198 3,1 (RR)Wiesner (Liver Transplant Surg 2001; 7:442) 287 8,2 (RR)C) Tacrolimus:European FK506 Study (Lancet 1994; 344:423) 264 1,5 (RC)US FK506 Study (NEJM 1994; 331:1110) 263 3 (RR)Jain (cita bibliográfica 12) 1408 3,1 (RC)Jain (Transplantation 1998; 66:1395) 99 4 (RR)Neoral / tacrolimus + corticoides + otro inmunosupresor (no azatioprina):A) Micofenolato:Eckhoff (Transplantation 1998; 65:180) 50 0 (RR)Fisher (Transplantation 1998; 66:1616) 99 1 (RC)Jain (Transplantation 1998; 66:1395) 101 3 (RR)Klupp (Transplant Proc 1999; 31:1113) 80 17 (RR)Eckhoff (Transplantation 2000; 69:1867) 160 3 (RR + RC)Wiesner (Liver Transpl 2001; 7:442) 278 3,8 (RR)B) Anticuerpos anti-receptor de IL-2:Nashan (Transplantation 2000; 69(Supl): S118); basiliximab 188 1,5 (RR)Eckhoff (Transplantation 2000; 69:1867);daclizumab 38 0 (RC)C) Sirolimus:McAlister (Liver Transplant 2001; 7:701) 56 0 (RR)Inhibidor de calcineurina con retirada rápida de corticoides o sin ellos:Eckhoff (Transplantation 1998; 65:180) 80 8,3 (RR)Zervos (Transplantation 1998; 65:1044) 49 2 (RR)Anticuerpos antilinfocitarios + inhibidor de calcineurina + otros:Wall (Dig Dis Sci 1995; 40:52) 199 1,5 (RR)Reding (Transplantation 1996; 61:1406) 44 17 (RC+RR)Eason (Liver Transpl 2001; 7:693) 34 0 (RR)

tos secundarios adversos a la inmunosupresión enérgica,especialmente infecciones oportunistas y linfomas,que ensombrecía aún más el pronóstico de los pacientes.TRATAMIENTO DEL RECHAZOCRÓNICO DESPUÉS DE LAINTRODUCCIÓN DETACROLIMUSEn los años siguientes a la introducción de tacrolimuscomo inmunosupresor en el trasplante hepático seha experimentado una reducción notable de la incidenciade rechazo celular agudo y, por consiguiente, de rechazocrónico. Un ejemplo de ello es el estudio realizadopor Jain y cols. de la Universidad de Pittsburg (12),en el que se describe una muy baja incidencia de rechazocrónico (alrededor del 3% en adultos y prácticamentenulo en niños) en una serie de más de 1000 pacientestratados con inmunosupresión basada en tacrolimus.Además, en este estudio se pone también de manifiestoque el impacto del rechazo crónico en pacientes tratadoscon tacrolimus es mucho menos negativo de loque era en épocas anteriores, cuando la inmunosupresiónse basaba en la administración de ciclosporina clásica.La supervivencia actuarial de 113 pacientes con rechazocrónico y que continuaron tratamiento con tacrolimusy corticoides fue del 88% a 1 año, 75% a los 3años y 54% a los 6 años del diagnóstico de rechazo crónico,con una supervivencia correspondiente del injertodel 78%, 65% y 49%, respectivamente. Si se tiene encuenta la mala evolución que solían seguir los pacientescon rechazo crónico antes de la introducción de tacrolimus,estos resultados son muy positivos.Por otra parte, la introducción de otros productosinmunosupresores distintos de tacrolimus también hasignificado un avance importante en el tratamiento delrechazo en el trasplante hepático. Todo ello ha comportadocambios sustanciales en el tratamiento del rechazocrónico en los últimos años. Los cambios másimportantes se exponen a continuación.Conversión a tacrolimus en pacientestratados con ciclosporinaLa sustitución de ciclosporina por tacrolimus (llamada“conversión a tacrolimus”), como tratamientoinmunosupresor básico en pacientes con trasplante hepáticoy rechazo crónico o rechazo celular agudo refractario,ha representado un gran avance. La conversióna tacrolimus ha reducido notablemente la necesidadde retrasplante y la sobreinmunosupresión que seobserva con otras estrategias, especialmente las queincluían anticuerpos antilinfocitarios.Starzl y cols. (13) fueron los primeros en comunicarla utilidad de tacrolimus como tratamiento de rescateen casos de rechazo crónico, al fallar el tratamientoconvencional. De 12 casos de rechazo crónico tratadoscon tacrolimus por estos autores, el 50% respondieronfavorablemente al tratamiento, con una supervivenciadel injerto y del paciente del 50% y 67%, respectivamente.Posteriormente, la eficacia de la conversión a tacrolimuscomo tratamiento de rescate del rechazo crónico,en distintas fases evolutivas (rechazo crónico ductopénico,rechazo celular agudo refractario al tratamientoo, incluso, rechazo celular agudo corticorresistente)en pacientes que estaban recibiendo un régimeninmunosupresor basado en ciclosporina, ha sidoevaluada en múltiples estudios no comparativos (TablaII). Como puede observarse en la Tabla II, la mayoríade estos estudios incluyen un número pequeñode pacientes y, por lo general, ponen de manifiesto laeficacia de tacrolimus al revertir el daño ocasionadopor el rechazo y disminuir la necesidad de retrasplante.No obstante, dos de estos estudios incluyeron unnúmero elevado de pacientes. En el primer estudio (14),64 (70%) de 91 pacientes respondieron positivamentea la conversión a tacrolimus, siendo la respuesta positivadefinida como supervivencia del paciente con injertofuncionante al final del estudio. La supervivenciaactuarial de pacientes e injertos fue de 84% y 70%,respectivamente, al año de la conversión a tacrolimus,y de 81% y 49% a los dos años. El segundo estudio(15) incluyó 123 pacientes con rechazo crónico tratadoscon conversión a tacrolimus. Tras ello, la supervivenciade pacientes e injertos a los 2 años de seguimientofue de 80% y 65% respectivamente, lo que representauna tasa muy elevada de respuesta favorable.Es importante destacar que la efectividad de la conversiónde ciclosporina a tacrolimus en el tratamientodel rechazo crónico depende de varios factores. Un primerfactor es el momento evolutivo del rechazo en quese realice dicha conversión, de forma que la eficaciaes mayor cuando el rechazo se halla en fases iniciales168

Tratamiento y Prevención - Ponenciasque cuando se halla bien establecido. Así, en el estudiode Sher y cols. (14) la supervivencia de los pacientescon bilirrubina < 10 mg/dL fue más elevadaque la de los pacientes con bilirrubina > 10 mg/dL (95%versus 71%, respectivamente, al año de la conversióna tacrolimus), y lo mismo ocurrió con la supervivenciade los injertos (85% versus 52%). Además, la eficaciatambién depende del tiempo transcurrido desdeel trasplante a la conversión de ciclosporina a tacrolimus.En el estudio anteriormente mencionado (14) lospacientes, que desarrollaron un rechazo crónico másallá del tercer mes del trasplante, tuvieron una mejorrespuesta al tratamiento que aquéllos que lo presentarondentro de los primeros tres meses (supervivenciade los pacientes: 88% versus 66%, respectivamente;supervivencia de los injertos: 73% versus 52%). Enotra investigación (16), se halló que los pacientes conbilirrubina sérica > 20 mg/dL o con ausencia prácticamentecompleta de conductos biliares interlobares y/oextensa fibrosis central en la biopsia hepática mostraronuna respuesta poco favorable a la conversión a tacrolimus.Finalmente, se ha sugerido que en los pacientescon rechazo crónico y recidiva de hepatitis Cla respuesta contra el rechazo puede verse limitada porla concomitancia de ambos procesos (17). Otro estudiorelevante es el de Platz y cols. (18), en el que secompara la eficacia de la administración de OKT3 conconversión a tacrolimus en una serie de pacientes tratadoscon ciclosporina y que presentaban rechazos celularesagudos corticorresistentes o rechazos crónicosen fase incipiente. En este estudio, la conversión a tacrolimusfue superior a la administración de OKT3 enTABLA IIEFICACIA DE TACROLIMUS COMO TRATAMIENTO DE RESCATEEN EL RECHAZO CRÓNICO (EN DISTINTAS FASES EVOLUTIVAS DEL MISMO)EN PACIENTES CON TRASPLANTE HEPÁTICO E INMUNOSUPRESIÓN DE BASEQUE INCLUÍA CICLOSPORINAReferencia Nº Respuesta Supervivencia (%) Retrasplantede pacientes completa (%) pacientes injertos (%)McDiarmid (Transplant Proc 1991; 23:2996) 12 50 68 50 17Demetris (Transplant Proc 1991; 23:3005) 33 67 100 67 33Lewis (Transplant Proc 1991; 23:2989) 5 40 60 60 20Winkler (Transplant Proc 1991; 23:2984) 7 43 71 43 28Shaw (Transplant Proc 1991; 23:2994) 14 36 64 50 21Woodle (Transplant Proc 1993; 25:1990) 16 100 100 100 0Jonas (Transpl Int 1996; 9:23) 11 73 73 45 18Platz (Transplant Proc 1996; 28:3183) 27 41 78 41 37Samuel (Gut 1997; 41[suppl 3]:A239) 8 NC 79 71 NCTaibi (Transplant Proc 1998; 30:141) 6 50 83 50 50González (Transplant Proc 1999; 31:2425) 9 78 78 67 11Malekkiani (Hepatology 2000; 32:345A) 9 89 89 78 0Sher (cita bibliográfica 14) 91 70 92 70 22Klein (cita bibliográfica 15) 123 NC 80 65 NCNC: no consta169

elación a la necesidad de retrasplante (21% versus27%, respectivamente) y a la supervivencia de los pacientes(78% versus 70%, respectivamente).Administración de micofenolato mofetilRecientemente se ha utilizado el micofenolato mofetilen algunos pacientes con trasplante hepático y rechazocrónico con resultados satisfactorios. En un estudiocon 6 pacientes con rechazo crónico tratados con tacrolimusy micofenolato mofetil se observó que todosellos respondieron favorablemente al tratamiento de rescatecon la excepción de uno que requirió retrasplante(19). En otro estudio, Platz y cols. incluyeron 20 pacientescon rechazo agudo corticorresistente y 5 con rechazo crónico(20). Tras la adición de micofenolato como tratamientode rescate, el 96% de pacientes mostró respuestacompleta con normalización analítica e histológicadentro de las 4 semanas del inicio del tratamiento. Untercer estudio (21) incluyó 19 pacientes que habían desarrolladorechazo celular agudo refractario o rechazo crónico,estando con tratamiento inmunosupresor basado enciclosporina, corticoides y azatioprina. Tras la conversiónde azatioprina a micofenolato, y manteniendo la ciclosporinay los esteroides, 12 de los 19 pacientes presentaronresolución histológica completa del rechazo, 2presentaron resolución parcial y en 3 se apreció un empeoramientodel mismo. Finalmente, otro estudio incluyó23 pacientes con rechazo crónico que recibieron micofenolatomofetil como tratamiento de rescate, de loscuales 15 (65%) seguían vivos y con injerto funcionanteal final del estudio (22). En este mismo estudio, la supervivenciade pacientes e injertos fue especialmente satisfactoriacuando la indicación del trasplante había sidouna hepatopatía de etiología no viral. La supervivenciade pacientes e injertos en pacientes trasplantados por hepatopatíasno virales fue del 83% y 75%, respectivamente,frente al 63% y 54% en los pacientes trasplantadospor hepatopatías de origen viral.Aunque los resultados de estos estudios son prometedores,el número de pacientes incluidos es todavíademasiado pequeño para obtener conclusiones definitivas,siendo necesarios estudios más amplios queconfirmen estos resultados preliminares.Administración de sirolimusLa administración de sirolimus ha sido también ensayadacomo tratamiento de rescate del rechazo crónicoen el trasplante hepático con notable éxito. Así,Nishida y cols. (23) publicaron la resolución del rechazocrónico en 8 de 16 pacientes mediante la adiciónde sirolimus a regímenes inmunosupesores convencionales(4 pacientes) o la sustitución de tacrolimuspor sirolimus (4 pacientes). No obstante, la escasezde datos publicados hace que el papel de sirolimusen el manejo de los pacientes con trasplante hepáticoy rechazo crónico no esté aún bien establecido.RETRASPLANTEAunque la incidencia actual de rechazo crónico en eltrasplante hepático es baja comparada con la del trasplanterenal o cardíaco, y a pesar de que en los últimosaños los resultados del tratamiento contra el rechazo crónicohan mejorado, el retrasplante es la alternativa terapéuticafinal en una buena parte de los pacientes. Cuandoel rechazo crónico está plenamente establecido; es decir,cursa con ductopenia de la mayoría de los espaciosporta, generalmente asociada a un grado variable esclerosisportal, o cursa con un síndrome colestásico progresivoe intenso, asociado o no a deterioro de otras funcionesdel injerto, el paciente debería ser evaluado pararetrasplante y, así, prevenir su deterioro clínico y evitaro reducir las complicaciones derivadas de un exceso deinmunosupresión (5). Los resultados del retrasplante porrechazo crónico o refractario son aceptables, habiéndosepublicado una supervivencia de pacientes e injertosde alrededor del 55% a los 5 años del retrasplante (24,25). Hay que destacar, sin embargo, que la incidencia derechazo crónico en el segundo injerto en pacientes sometidosa retrasplante por rechazo crónico suele ser mayorque el esperable en el trasplante hepático, pudiendollegar hasta el 90% según algunos autores (7).170

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Tratamiento y Prevención - PonenciasPresentaciónAntoni Rimola, Isabel CireraDiapositiva 1 Diapositiva 2Diapositiva 3 Diapositiva 4173

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