'' ' "trt ,* - Universidad de Ciencias Aplicadas y Ambientales U.D.C.A

'' '*io "trt ,*.- "-!bQi., :, t.,.,,,. ;i z"r,,ir.l.:._,.,_,.,.,..,...--fnteracción def virus del Papiloma y el helecho pteridium aqu¡tinum en laCarcinogénesis bovina y humanaAUTOR:Nidia Rocío CardozoZ.UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES - U' D. C. A.FACULTAD DE CIENCIAS PECUARIASMedicina VeterinariaBogotá, D.C.2010

n M.V.Valencia M.V. EspecialistaBogotá, D.C. Septiembre del 2010.

DEDICATORlAEste título profesional, lo ofrezco a Dios pues me dio la constanc¡a y la dedicac¡ónen el transcurso de mis estudios, traduciéndose en agradables experiencias.Dedico este trabajo de grado a mi madre Susana Zapata; a mi padre GusfavoCañozo; a mi esposo José Camito de Lavatle N., e hijos Ángela Rosaio, SamuelArtu¡o; a mi suegra Zaray Josefina NaNáez; quienes con su amor, comprensión yapoyo ayudaron a la obtención de mi más anhelada meta; el título en la facultadde Medicina Veterinaria de la presiigiosa Universidad de Ciencias Aplicadas yAmbientales UDCA.

fi,lolLrlr,rl a :t ¡¡+Lf- ' ,tAGRADECIMIENTOEspecial agradecimiento a las personas que influyeron en mi formaciónprofesional:Dr. Jairo Gómez Merchán. Director de Monografía.' o Dra. Cheyron Castellanos, profesora de Bioquímica.Dr. Álvaro Granados, profesor de Anatomía.Dra. Teresa Carvajal, profesora de Producción Bovina.. Dr. Manuel Gallego, profesor de Salud Pública y Enfermedades Infecciosas.o Dra. Carolina Gallego, profesora de Patología Diagnóstica.Dr. Gustavo Forero Useche, profesor de Cirugía.Dr. Alvaro Rodríguez, Profesor de Cirugía y Animales Silvestres.. Dr. Rafael Sarmiento Sarmiento, profesor de Semiología y Clínica dePequeños.o Dr. Pedro Acevedo, profesor de Anatomía comparativa.. Dra. Johana Mesa, profesora de Inmunología.o Dra. María Nelly Cajiao, profesora de Patología General.Dr. Humberto Castaño, profesor de Fisiología.. Dr. Ramiro Zuluaga, profesor de Economía y Comercio.r Dr. Fernando Gallego, profesor de Genética.

CONTENIDODEDICATORIAAGRADECIÍIIIENTOSTABLA DE ILUSTRACIONESABREVIATURASRESUMEN, SUMiIARYII{TRODUCCTÓ1{REVISIÓN DE LITERATURA1. Pteridium aquilinum (Pa)1.1. Descripción1.2. Taxonomla1.3. Suelo - planta1.4. Uso6 etnobotánicos2. Toxicologla2.1, Definiciones inhercntss a la tox¡cologia2.1.1. iletabolitos2.1.2. Ptaqullósido2.1.3. Gluc&idos2,1.4. Taninos catecólicos2.1.5. Saponinas3. fnteracción def V¡rus del Papiloma y el Pbrídium aquilinu¡n en bovinos4, Efectos patológ¡cos de la Hemaü¡da enzoóüca bovina (HEB) y laPap¡lomatos¡s faríngea bovina (PFB)4.t. Eüologla4.2, Patogenia4.2.1. Fisiopablogia4.3. Manifestac¡ones Clínicas4.4. Signos4.5. Patologla Cllnica4.6. Hallazgos de ilecrcps¡a4.6.1. L$iones llacroscóPicas4.6.2. Les¡ones MicroscóP¡cas4.6.3. Neoplasias4.6.3.1. Neoplas¡asEPiteliales4.6.3.2. NeoplasiasNoEpitelieles4.7. Diagnó6t¡co4.7.1. H¡stopatolog¡a4.7.2. Signos y Evaluación Clinica4.7.2.1. Examen de Orina4,7.2.2. Laboratorio cl¡n¡co4.8. Trahmiento y Prcvención4.9. Papilomatosis faringea bovina (PFB)¡1.10. Pérd¡das económicas5. Efectos patológicos en humanos

l.larrlaj!r¡l'¡ :t 3i,r,^'.tfl().ri. a_a (tL)..:! 1.rt)¡rl;5.1. Virus del papiloma humano (VPH)5.1.1. Fisiopatologia5.1.2. Lesionee virales5.1.3. Diagnósüco y fisiopatologla del Cáncer de cabeza y cuello5.2. Cáncer gástrico humano (CGH)5.2,1, Cáncer gástico en Colombia52.1.1. Factores de Riesgo5.2.2. Cáncer gástrico en Coata Rica5.2.3. Cáncergástico en el Reino Unido5.2.4. Cáncer gástr¡co en Japén6. Epidemiologíamund¡al6.1. Hematuria enzoótica bovina (HEBI6.2. Pap¡lomatosis farlngea bovina (PFB)6.3. Papilomabsis faríngea humana (PFH)6.3.1. Garcinoma de cabeza y cuello6.4. Cáncer gástrico (CG)PROSPECTIVARECOÍIIENDACIONEScoNcLusloNEsAIrEXOSBIBLIOGRAF|A

F.12345oA910't'lrABLA DE ILUSTRACIONESFu.rühttp:/Aruw.biodiversidad.gob.m/especies/gran_familia/plantas/cicadas/cicadas.htmlhttp:ÍVww.produccioncatamarca.gov.arlnoticias/2009/mpyd_¡nfo_21042009.htmhttp://www.drgen.com.a120 I 0/0s/video-globulGblanco'y-bacteria/http:/ ivww.yunphoto.neUes/ord-'l 5.htmlhttp://www.flickr.com/photos/solasaga/1 34248358/in/photostream/http://www. ufsm. br/lpv/casos/caso3/caso3. htmlhttp://salvadosdelaquema. blogspot.com/2008_1 1_01 _archive. htmlFoto: Dr. Jairo Enrique Gómez Merchán.hüp:Í!vww.azores.gov.pUPortal/es/entidades/sram/noticias/El+Gob¡emo+invierte+en+la+lucha+contra+las+especies+exoloC3o/oB3ticas+invasoras.htmhttp://3. bp. blogspot.com/_dqvMngrFrSO/SCBLol -CU I/AAAMAAMMQ/j8-uE 1 3SP2 ll s320ljardo/oC3o/oADn+022+(2). J PGhttp://www.travelpod.com/travel-photo/susyv¡d1 /1 257362405/brotes-d+helechojpg/tpod.html'12 http://www.flickr.com/photos/solasaga/1 34248357/in/photostream/13 Mosa¡co, archivo personal.14 Foto: arch¡vo personal.15 http:/^rww.med¡aciones.neUarteymatemat¡cas/?ag=helecho1 6 http://herbarivirtual. uib.es/imatges/ 1 21 57 4.jW17 http://invetsa.perulactea.com/2008/04/18/hematuria-vesical-enzoot¡ca-bov¡na/18 hüp://herenciageneticayenfermedad.blogspot.com/search?updated-max=2009-06-26T1 5:53:00-07:00&max-results=8.19 http://herenciageneticayenfermedad.blogspot.com/2009/09/hay-qu+controlar-el-vph-enceNix-y.html20 http:/Ailww.elcolombiano.com/Bancoconocimiento/P/pap¡lomatosis-un-maLque-afecfa-la2122¿ó242526_piel/papilomatosis-un-malque-afecta-la-piel.asphitp:/fuÑw.sistemasgenomicos.com/invesiigacion-eng/pcontenido.php?niv=3&cod=1http:/ Mhttp://sylvianarriman. ^rr.nist.gov/cstubiochemical/genetics/cytomegalovirus-srm.c'fmblogspot.com/http://www.imbiomed.com.mx/1/1/banco.php?method=showClasifications&pathUseF3So/o7CMicrobiolog%EDa%3E39%TCV|rus&id-clas=39http:/ vww.ropana.cuplantas-toxicas/hele.htmhttp:/^,ww.perulactea.c,om/2009/07/31/pap¡lomatosis-overruga-bovina-enfermedad-emergente-enla-cuencalechera-de-altG.mayo/27 http:/Arvww.ropana.cl/plantas-toxicas/hele'htm28 http://www.6mgel.com/dna-southem-blot-gel.htm29 hüp://www.vet.ohiostate.edu/assets/coursesfum718/sams/hematuria.htm30 Diagrama expli€t¡vo de la interacción. (Archivo personal).31 http:/Aivww.urologyoff¡ce.com/urologic-conditions/hematuria'htm32 http://es.wikipedia.org/wiki/S%C3%ADndrome-nefro/oC3%AD'tico33 http://microhematuria.com/hematuria.htm34 http:/ vww.ropana.cuplantas-tox¡cas/hele.htm35 httpJ/www.ropana.cl/plantas-tox¡cas/hele.htm

f,lL 1i.¡t rl i:lf ! ,I_8 j .t!i¡!.iiii;ii::ii'iirr rr :.,r lrJrrir:'.rtr.rl,:...i.i.i..i'!.i.-:++'++F. FusS36 httpJÁrww.agromeat.com/index.php?idNews=91 95637 hüp:/Avww.ropana.cUplantas_toxicas/hele.htm38 Foto: archivo personal.39 http://www.scielo.org.pe/scielo.php?pid=S1609911720(X000100004&script=sci-arüext40 http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci-arttext&pid=S0100-736X200900070000541 http:/A¡vww.scielo.br/scielo.php?script=sci-arttexl&pid=S0100-736X200900070000542 http:/Arww. monlab.es/images/2p-orina.jpg43 http://www.ufsm.brllpv/casos/caso3/caso3.html44 http://www.conganat.orgtcongresofinalltrabajo.asp?id-trabajo=52245 hüp:/,!vww.ufsm.br/lpv/casos/caso3/caso3.html46 http://www.asmexcriadoresdeovinos.org/empezar/intoxicac¡ones.html47 httb/4.bp.btogspoi.com/_tvojftGnpOU/SbA_cAkluhl/AA,/AA/qAAAEgY/JMIOVFAOcHg/s40o/vaca.bmp48 http:/fuvww.ropana.cl/plantas-toxicas/hele.htm49 http:/Annrw.ufsm.br/lpv/casos/caso3/caso3.html50 http:/Alww.ufsm.br/lpv/casos/caso3/caso3.htmlS1 httb://espadajin.blogspot.com/2009/04/la-tuberculosis-bovina-en-imagenes.html52 hüp://www.scielo.org.pe/img/fbpe/rivepfu'l 5nl/53 hüp://www.scielo.org. pe/¡mgf bpe/rivep/v1 5n 1 /54 httb/^nww.scielo.brtscielo.ptrp?script=sci_arftext&pid=S0100-736X200900070000555 http:/Aivww.scielo.br/img/revistas/pvbtu2gn7/05f07.jp956 http://www.scielo.org.pe/¡mg/Íbpe/riveptuI 5n1/57 http://i39.tinypic.com/ga2u7mipg58 Foto: Dr. Jairo Enrique Gómez Merchán.59 http://handresen.perulaciea.com l2008lO8l05l apitulo'2-sangre/6O htti/Aruw.perutág.ea.aml21O9tO7/3'l/papilomatosis-o-verruga-bovina-enfermedademergente-en-la-cuen@Jechera-de-alto'mayo/61 http:/^,ww.ufsm.br/lpv/casos/caso3/caso3.html62 http://es.paperblog.com/papilomatosis-bovina-103392/63 http://es.paperblog.com/papilomalosis-bovina-1 03392/64 Foto montaje.65 http:/ |^,l/u/.conganat.org/Tcongreso/final/trabajoasp?id-trabajo=52266 http://www.agromeat.com/index'php?idNews=6804767 hüp://wvw.nacion.comfl n-ee/ESPECIALES/200-8/cowparade6B htti/recu rsos.cnice. meces/biosfera/alumno/4ESO/genetica I /contenidos4. htm69 http:/ /t/ww.bc.biol.ethz.ch/teaching/projects/Helenius70 Foto montaje.71 Foto: archivo Penional.72 http:/Aruw.scielo.cl/scielo.php?pid=s0717-75262006000200011&script=sc¡-adten73 http:/ ^,ww.kinastchile.cl/cco4.htm7 4 http://contagiate.wordpress.com/75 nttb:ll¿anOáanOela.biogspot.com/2009/0280-poblacion-dominicana'con-bacteria-23'html7 6 http://www.cirugiadigestivauc.cVcancerdigestivo-eslomago'php7; iitii,l¡"*n .1"¡o-r"toñoazul.com.arllaboratórioazuUhtmUcarbunclo/eliminacion-de-cadaveres-muertos-Por-carbunclo. html7 I nftpy¡¡'¡'¡nt¡igromeat'com/index.php?idNars=9487579 Foto: archivo Personal.

lLlrnor;r.tira:t¡1i]l at ".t:t!r L. it¡,,:,.. ¿¡,lrr:.ABREVIATURASADN Acido desoxirribonucleico.CCC Cáncer de cabeza y cuello.CEE Carcinomaepidermoideesofágico.CG Cáncer gástrico.CGH Cáncer gástrico humano.CMV Citomegalovirus.COX Ciclo oxigenasa.ETS Enfermedad de transmisión sexual.Gr Gramo(s).Ha Hectárea.HEB Hematuria enzoótica bovina.HM Helecho macho.INC Instituto Nacional de Cancerología.IVPH Infección virus papiloma humano.RLC Región larga de controlM Metro(s).OMS Organización Mundial de la Salud.Pa Pteridium aquilinum.PCR Reacción en cadena de pol¡merasa.PFB Papilomatosis faríngea bovlna.PFH Papilomatosis faríngea humana.pH Potencial de hidrógenos.Pq Ptaquilosido.Sub especies.SppVPB-1 Virus del papiloma bovino tipo l.VPB-2 Virus del papiloma bovino tipo 2.VPB-3 Virus del papiloma bovino tipo 3'VPB4 Virus del papiloma bovino tipo 4.VPB-5 Virus del papiloma bov¡no tipo 5.VPB6 Virus del papiloma bovino tipo 6VPB-7 Mrus del papiloma bovino tipo 7.VPB{ Virus del papiloma bovino tipo 8.VPB-9 Mrus del papiloma bovino tipo 9.VPB-10 Mrus del papiloma bovino tipo 10.VPH Virus del PaPiloma humano.

l'.1oroor,rf ,a :l ¡1itl a ".1ll1jci(r (janlol0 Z.lpalaf nteracción def Virus del Papiloma y el helecho Pteridium aquilinum en aaCarcinogénesis bovina y humanatDirector: Dr. Jairo Gómez."Autor: Rocío Cardozo Zapata.'2010RESUMENEl fteridium aquilinum (Pa) planta primitiva, conocida como helecho macho, seencuentra en regiones desde los 1800 hasta los 2000msnm, su ingestión se haconsiderado como el desencadenante de lesiones que conduc€n a la presentaciónde la hematuria enzoótica bovina (HEB), papilomatosis faríngea y gástrica enbovinos y humanos. Al ingerir el helecho inmunosuprime al huésped admitiendo ensu organismo al virus del papiloma (VP), el cual tiene una proteína en su cadenade ADN codificada como gen ES que es común en bóvidos y humanos; la cual lepermite mutar élulas benignas en malignas. Este virus por ser citopático producepapilomas en piel, tracto digestivo y en vejiga urinaria. El presente estudioinonográfico pretende ofrecer información ac{ualizada sobre la interacción de estaphntal la actividad viral, las lesiones, el cuadro clín¡co característico de la HEB y eldesanollo de la carcinogénesis. Se recomienda la alcalinización y fertilización delos suelos para erradicar posibles plantas patógenas. se hallo que el uso decompuestos a base de sales potásicas en todas sus dosis, controla el helecho deun 3b a 40 por ciento. (Mllafañe, 1979). Diversos autores han demostrado que enel desarrolló de esta patología cancerígena deben estar presentes dos agenteséüofégi*r, uno, el heiecho Fa con sus componentes tóxicos y dos, los virus delpap¡loima y el ñerpesvirus (citomegalovirus),. ambos virus de cadena doble deÁóñ, qr¡"ñ"t actúán en interacción con el helecho para poder mutar las élulas yasí producir el cáncer gástrico, faríngeo y vesical'Palabras clave: fteidium aquilinum, Hematuria enzoótica bovina, v¡rusPapiloma, Cáncer bovino, Cáncer humano.I Monografía.2 Méd¡co veterinar¡o.3 Medic¡na veterlnaria.

I'lo¡ocr,rira ;t !t!LRINTRODUCCIÓNLas plantas primitivas han sido investigadas desde décadas anteriores a los 30, yaque se han detectado múltiples enfermedades asociadas a ellas; se hademostrado el alto índice de contenido tÓxico en sus substanc¡as químicas. Lasintoxicaciones por la ingesta de estas plantas producen inmunosupresión,facilitando así la entrada de virus y otros agentes causales de enfermedades yanomalías en los tejidos. (Mllafañe et. al., '1979).F.l - Planl,¡s si! evoluoiótr (primitilts).F.2 - Pkr¡dim aqu¡tit tt tt Heleoho Macho (Hl[)Diversos investigadores comoCampo, Pamuku, Villalobos YVillafañe entre otros, han vinculadodirectamente el consumo delfteridium aquilinum Por contenerptaquilósidos con la causa deenfermedades en los animales Yhumanos como la Papilomatosis, lahematuria enzoótica, cáncergástrico y cáncer faríngeo ocarcinomas de las Poroonessuoeriores del tracto digestivo.Marrero y colaboradores' (2001)confirman que hay sinergismoexistente entre el virus delpapiloma y los comPuestos de laplanta causando carcinogénesis Yhematuria.

La hematuria enzoótica bovina(HEB) fue descrita por primeravez en el mundo en 1787 porTophan (citado por Smith), ydesde entonces ha sidoencontrada en numerosospaíses.La primera publicación enColombia se debe a Giovinne en1936, seguida Por algunosinformes posteriores. En lospaíses donde se Presenta laenfermedad, se limita a áreasenzoóticas específicas con unaincidencia que oscila entre el 1 Yel 2Oo/o Y en algunos casosalanzael 90%. (Villafañe, 1979).La HEB se observa en el boSque muy húmedo montano bajo, lo que puede estarrelacionado como lo mencioná Pamuko citado por Xu (1992), con la distribucióngeográfica de las diferentes especies de helecho'La hematuria enzoótica bovina (HEB) es un síndrome del ganado bovino adulto,il" ; Áracleriza por una hehatuiia persistente y anemia. Está asociada añámorrag¡as o neoplásias del tracto urinario inferior. El síndrome se atribuye a lai"g"riiOrirár¡ca dá hebcho del cual existen 2 sub especies-q_ue -sonel Pteridium;íiinui, sw aquitinum y et fteridium aquitinum caudatum. (viilafañe, 1985).F.4 - GdDado alimentddo c'on helecho'F.3 - Glóbulos rojos.Las enfermedades relacionadas conla ingestión del Pa no tienentratamiento conocido, Por lo que esnecesario imPlementar medidas deprevención y de control para evitarét ¡mpacto de Pérdidasagropecuarias Ya que esto afectaprofundamente la economlabecuar¡a de los diferentes países, aliener que sacrificar prematuramenteanimales Productores de leche Ycarne, así como también a la saludDúbl¡ca por la atención de personasóon cánc¡r. Mllafañe, 1985 YGarcía,2008).

REVISIÓN DE LITERATURA1. Pteridium aquilinum (Pa)1.1. DescripciónEl fteridium aqu¡linum (Pa) es unhelecho perenne con el rizoma decolor castaño y cubierto de Pelososcuros en el extremo. suelealcanzar un gran tamaño (hasta 2m).Las 'hojillas" de tercer orclenllamadas pínnulas, son glabrescentesen el haz, m¡entras que el envés seencuentra densamente cubierto deF.5 - Retdlo del P¿ndt¿ñ quilirutn Helecbo Maaho.pelos pluricelulares h¡alinos. se trata de una planta venenosa y carcinogénica.El nombre fteridium deriva de la palabra griega fterion (ala) y del suftjo griego- ion (pequeño). (Ruiz, 2007).l.2.TaxonomíaReino:División:Clase:Familia:Género:Subespecie:PlantaePteridoph$1_____.--PteridopsiaDennstaedtiaceaePteidium aqu¡l¡numAquilinum y caudatum-F .6 - Pteidium quili¡um Hel€oho Macho en su Mtibt

Nombres populares alrededor del mundoldiomaEspañol.Chacianiego.Catalán.Euskera.Galleso.Ingles.Franés.Italiano.Alemán.F.7 - Capsr.rl¿s de espotss del belecho mácho.NombreHelecho macho, helecho de marrano,helecho de palma, helecho hembra deleste, helecho de águila, helechomananero, calanquera, crespillo, palmay pecho de caballo, helecho comun.Folguera.Falguera.lratze arrunta, Garoa.Fento comun, Fieito.Bracken fern.Fougére d'aigle.Felce aquilina.Bun Rainich. Dennstaedtiaceae.Las propiedades reproductivas delfteridium aquilinum Spp aquilinum, yel fteridium aquilinum Spp caudatum(por rizomas y Por esporas), asícomo sus proPiedades aleloPáticassobre la vegetación circundante,favorecen la invasión de los potrerospor la planta, donde es ingerida Porfauna doméstica, Produciéndoleintoxicaciones agudas y crónicas.Los animales comúnmente afectadosson los equinos, los ovinos Y losbovinos. (Villafañe et. al., 1979)'1.3. Suelo - PlantaEn Colombia, el Pteidium aquilinum (Pa) se ha reportado.a- una altura dei.aoo, sobre el nivel del mar. crec¡ profusamente en zonas húmedas y seminUmáOai;ios tenenos afectados se caracler¡zan por ser ácidos' pobres encalcioyfósforo,poseenunavegetaciónabundantedehelechos'musgos'soniü. én pfá.taó con abundañte saponina, deficientes en leguminosas ygramíneas.E|Patiendeadesaparecercuandosemantienen|ossuelosfértilesdebuenosp"rtót V ót práctiás de rotación de potreros (Villafañe et' al" 1985)'

Morogral ¡ :tf !El bosque muy húmedo montano bajo, es un área de mayor pendiente y mayorprecipitación que el premontano, lo que se manifiesta en un mayor grado deerosión, con la consecuente pérdida de nutrientes, que según Pierre, citado porPeña et. al., (1983), es un factor predisponente de la HEB. Esta área ecológicaconcuerda con la altitud reportada por Villafañe et. al., (1979), donde sepresenta la HEB, en Colombia.¡.¡_¡lelecnor¿, Helecho Pa I\lota\¡ru. Motavita, Boyacá Dur¿*. ruuu,. Foto Dr' J". Jai¡o Gómcz. 20l0Al parecer por efectos delcalentamiento global se hareportado la adaptaciÓn de laplanta entre los 2.000 y 3.000msnm en Colombia (Gómez2010).En las fincas con áreasmayores a 1oHa, Por logeneral no se Presta unaadecuada atención a losanimales y los Pastos. Lo quefavore@ condiciones dedesnutrición y sobre Pastoreoque son factorespredisponentes de la HEB.Peña et. al., (1984) reportan, los predios con un área mayor a las 20Ha'asociados con'la pápilomatosis faríngea bovina (patología relacionada con elhelecho fteridium Spp). Lo que reafirma lo descrito anteriormente'F.8 -En colombia hay una abundante flora viviendo en un ambiente climáticoprop¡"io p"r" su desarrollo. La falta de control para estas plantas conlleva a lasintoxicaciones de los bóvidos por su ingestión'Se han utilizado métodos preventivos como laalcalinización y fertilización de los suelos paraenadicar los helechos y otras posibles plantasoatóoenas, mediante la administración de minerales,lsÉialmente Ca y P, a los suelos afectados' Se hallóoub el uso de compuestos a base de sales potásicasdel ácido tricloropinólico y el ácido dicloro ytiiclorofenoxiaético en todas sus dosis' controlan elhelecho en un 30 a 40 por ciento, mientras que otroscompuestos solamente producen un efecto del 20 porciento. (Mllafañe et. al., 1985).

lf oT ogr¡i a :! t!rrFa ,tEstudios recientes llevados a cabo en Costa Rica demuestran que laconcentración de ptaquilósidos es mayor en el Pteridium aquilinum (Pa) tierno,seguido por el intermedio y el adulto. También se encontró una correlaciónentre altura sobre el nivel del mar y concentración de glucósido (nivelesmayores a 1.800 metros y menores a 1.000 melros, y concentración media a1.400 metros).Se estudió también la influencia de la subespec¡e sobre los niveles deptaquilósidos encontrándose una mayor concentración de esta sustancia entodos los estadios de crecimiento en la subespecie Arachnoideum que en losde la subespecie Caudatum. (Villalobos et. al., 2000).F.lO - Pteridiurn quilirúñ, eu tres fases de ed¡d''1.4. Usos etnobotánicosEs difícil sintetizar la historia subsiguiente de esta. larga relación

de fteis aquilina sirve dealimento a los habitantesde La Palma Y LaGomera; la rayan hastaconvertirla en Polvo Y lamezclan con un poco deharina de cebada. Estamezcla tostada, se llamagofio>. (Fenwick, 1988).El género Pteridium esuno de los ejemPlos másclaros del uso inadecuadoque el hombre ha dado ala tiena, ya que se hatransformado en la malezaF.ll - Pleridit¡n qrtilinart racoleotado con algt¡ú 6!_más importante delmundo, no sólo por su distribución sino también por lo difícil de su erradicación'é, reláción con la actividad humana va más allá de la era Neolíticaáir"i-is.ooo "iii"cr," años) cuando comienzan a mostrarse los cambios en laiágeiaciOn producidoi por los efectos del fuego antropogénico usado paracliear los bosques europeos (Sims' 1973)'La problemática asociada con lapresencia de Pteridium, va más allá delsimple hecho de ser una maleza en loscultivos. En la actualidad son numerososlos trabajos que reportan una estrecharefación éntre la presencia de fteridiumen los potreros y la incidencia en eloanado v otros animales de gran¡a' conÉnfermeáades agudas (Evans, 1986;Vuillaume et. al., 1989), destacándoseentre ellas la hematuria enzoótica Estaenfermedad está c:lraci.reriT'a,da Porñámooag¡as en la membrana de laveiioa uiinaria y en casos avanzados'oóill oesanotlode tumores en el mismo6iá"no. De igual manera, se ha podidoinJ'ucir una patología semejante enán¡mates de laboratorio mediante lainácutaciOn de extractos del helecho(Fenwick, 1988).F .12 -Brotg del Pteúditñ quil¡run

Por otro lado y como ya se ha reportado a nivel mundial, este helecho no solocausa enfermedad cancerígena en animales de granja si no también enhumanos, como el cáncer gástrico y esofág¡co. (Hernández, 2004)'En algunas regiones de la cordillera andina, el helecho en cuestión Pa esutilizado en la construcción de nidos para las gallinas y como colchón para elsec€¡do de café. En este último aspecto, se coloca como aislante entre el sueloy el café; de esta manera al secarse el grano adquiere un mejor color dorado yun excelente sabor.Algunos grupos culturales utilizan las hojas machacadas sobre las heridas,para detener la sangre, también en la construcción de d¡ques o represas, paraconstruir techos en habitaciones temporales.(Vareschi, 1959).En el río Gaura (Venezuela), los pobladores lo conocen como (sr'sha) lainfusión de la ¡aízes usada para "curar los dolores de estómago''Los indígenas de las tribus Makushi y wapishana (en suramérica) lo usancomo aliñrento y en rituales mágico-religiosos (Chamanería)'El rizoma (tallo subtenáneo) del helecho es rayado, en la misma forma que layuá y mezclado con sal y casabe. L9s hofg trituradas son mezcladas contsá' picante denominaia cumache, atribuyéndole a este productopropiedádes'antisépticas y míticas" (purificación del espíritu)En|aregiónde|osindiosYukpayMotitones,seencuentranmuchassabanasO" "¡JE.antropogen¡co, que -por efecto de .las quemas. periódicas eincontróU¿as han pérdido el áesairollo de asociaciones del Pa' las cuales sonónó.¡0"" como "Wapia"' El helecho es usado para la construcción de nidosñ;;üilñ".' techos óe c¡rozas, esteras para dormir y protección contra el frío'F.13 - UsoB del h€lecl¡o pam ces@na' ¡fl€sanlas y oonsiucoiones Mosaioo ¿l€ srchivo Pe'sonal

f. l:,r¡-.rf rl ¡ :i¡tIt 6 :',_1li(¡:'1) aa L:'r'1i lnl)i_iiir #Los campesinos emplean la planta para curar las ulceraciones producidas porun árbol llamado Pipe, Toxicodendron stiatum (R. & B.) Ktze.,(Anacadiaceae). Las hojas se cocinan en agua y se colocan pañosempapados sobre las llagas y heridas. La raíz

lL'lo rLr,::r,ri a :t ¡¡-l' B -:J2. ToxicologíaLos estudios toxicológicos permiten establecer el perfil de seguridad de uncompuesto dado.'En este caso Darticular se desconoce la toxico dinamia de las sustancias tox¡cas ycancerígenas del Pa, debido a la ignorancia de la procedencia del compuestoquímico natural.Sin embargo para facilitar el entendimiento del tema se darán acontinuación algunas def niciones inherentes al mismo.2.'1. Definiciones inherentes a la toxicología2.1.t. Metabolitos: Un metabolito es cualquier molécula utilizada oproducida durante el metabolismo. Así, dada la ruta metabólica:A ---) B ---+ C -'-t D ---+ EA, B, C, D, E son los metabolitos; el pr¡mer metabolito de la ruta (A)suele denominarse sustrato, el último (E) producto y el resto (B' C' D)metabolitos intermediarios.Si tomamos como ejemplo la fermentación lác'tica, una de las rutasmetabólicas evolutivamente más antiguas, la glucosa es el pr¡mermetabol¡to (sustrato), el punto de partida de una serie de reaccionesque conduiirá hasta el lactato, el último metabolito o producto final;entre la glucosa y el lactato hay siete metabolitos .intermediarios.Elsustrato iñicial se ioma del medio o de las reservas de la élula y debesuministrarse continuamente para que la ruta se lleve a cabo; elproducto final se acumula en la célula y debe expulsarse comoiróáucto de excreción; los metabolitos intermediarios se hallanusualmente en concentraciones muy bajas, dado que en cuanto seoroducen son transformados en el sigu¡ente.Dado que las reacciones metabólicas son catalizadas por enzimas yéstas eitán determinadas genéticamente, cualquier alteración del ADN"rponáia ,n" disfunción dél enzima, un bloqueo de la ruta metabólicay lá acumulación de un metabolito intermediario en la élula'A ---+ B ---+ C -) ll2(http://es.wikipedia.org,/wiki) Mavo del 2010'

llorrr.rgrrfra:|¡¡.rf k .tEn este caso la disfunción de la enzima que cataliza el paso de C a Dorigina la acumulac¡ón del metabolito C en la élula (y la no producciónde E), lo que puede originar trastornos en los jndividuos, conoc¡dosgenéricamente como enfermedades metabólicas."2.1.2. Ptaquilósido: El ptaquilósido es un compuesto termoinestable, quese descompone a un segundo derivado químico denominado dienona.Este nuevo material es el tóxico verdadero, pues es poderosamentealquilante. Así, es capaz de asociarse químicamente con infinidad deproteínas que poseen terminales amino expuestos, también ácidosnucleicos, y hasta ADN. Allí causará una alteración permanente eineparable de los genes afectados. Si estos genes son aquellos quecod'ifican para la activación de otros genes, o para una funciónespecialmente sensible o reguladora de otros procesos bioquímicos'como por ejemplo, la proteína P53, encargada de regular la apoptosiso autodestrucción de aquellas élulas que funcionan anormalmente porcualquier deformidad metabólica, velez, o incluso por serprotoneoplás¡cas, la invasiÓn de dienona estará propiciando laiormacióñ y multiplicación de tejido disfuncional o canceroso' De allílas profundas lesiones observadas patológicamente' El animal' enconsecuencia, se hace inviable y muere.cómo funciona el ptaquilósido. Al traspasar la banera fisiológica delestómago e intestino del animal, el ptaquilósido es capaz deincorpoiarse al torrente sanguíneo y de allí distribuirse por los tejidos,inc|uyendo e| hígado, e| riñón y |a vejiga que resu|tan particu|armenteafectádos. Del mismo modo, puede traspasar la membrana celular yhasta nuclear. (Alonso Amelot' 1997).2.1.3. Glucósidos: Los glucósidos son un conjunto de. moléculascompuestas por un gtfrciOo (generalmente. monosacáridos) y uncompuesto nó glucídico. Los glucósidos desempeñan numerososóápá". importa-ntes en los organismos vivos Muchas plantasálr"""n"n És productos químicos importantes en forma de glucosidosinactivos; si estos productos químicos son necesarios' se hidrolizan enpresencia de agua y una enzima, generando azúcares importantes enel metabolismo de la planta.,Muchos glucosidos de origen vegetal seutilizan como medicamentos.'3(http://es.wikiPedia'org/wiki). Mayo del 2010'I (http://es.wikiped¡a.org/w¡k¡)' Mayo del 2010'

2.1.4. Taninos catecól¡cos: Se ha comprobado la presencia de taninos enmuchas plantas; pero estas sustancias presentan algunas diferenciasen la forma que se encuentran enlazados los grupos polifenólicos.Estas diferencias hacen que no se tenga una estructura única deltanino. Pero experimentalmente se ha demostrado que los tan¡nos dediversas procedencias tienen propiedades y reacciones muy comunesa todo el grupo y en todas predomina la presencia de ácido tánicogeneralmente enlazado a una estructura glicosidica. (lng. FranciscoNina Ticona, Peru, 2003).2.1.5, Saponinas: Estos compuestos generan espuma permanente cuandoestán en contac{o con agua. Causan hemólisis debido a la destrucciónde los eritrocitos. Las saponinas se encuentran en plantas como elregaliz, cuyo principio activo es la glicinicina. " Se les considera comoun compuesto toxico presente en el helecho Pa.nqw,"un'En los últimos 20 años la maYoríade los investigadores involucran alhelecho fteridium aquilinum SPPaquilinum (Pa), como el agentecausal de producir ¡ntoxicac¡ones ycáncer; estudios exPerimentalesconfirman este hecho. Se consideraque una o más sustanc¡ascancerígenas cuya naturaleza aunno es clara están Presentes en laolanta. Se han identificadosustancias químicas tales como laastragalina, isoquercitina, tan¡noscatecólicos, pteraquilina, ptrolactam'L 15 - Reb'rote del P¡¿idiuñ quiliñlm.saponinas, azúcares, almidones,pectosa-mucina, un principio c¡n Jormula CzHaOr, sustancia parecida a la.unañápárina y otros antióagilantes, ácidos como el shikimico' fumárico y succínico,alálo¡Oei tilorisida y taninos. (Villafañe et' al'' 1979)'E|he|echocontienevariassustanciastÓxicasinc|uyendouna-t¡aminasa,unaóno"¡6" quercetina carcinógena y un "factor hemonágico"; también contiene unoncógeno no identificado. (Villafañe et' al'' 1979)'s(http://es.wik¡pedia org,/wiki). Mavo del 2010'

l'.1oroErai,a :t ¡¡Se cree que el helecho tiene un efecto ¡nhibitoriosobre el tejido mieloide de vacas, causandodisminución progresiva de glóbulos blancos yplaquetas en sangre periférica, un potencialleucemógeno del helecho produce leucem¡alinfática en el 100% de los animales alimentadoscon esta planta, por un periodo de 30 a 60semanas. (Villafañe et. al., 1979).En 1983, en forma independiente, Niwa y Van deHoeven aislaron el principal agentecarcinogénico y mutagénico del Pa. Estasustancia, a la que llamaron ptaquilósido (Niwaet. al., 1983) y aquilide A (Van de Hoeven et. al.,1983), respectivamente, es un glucósidonorsesquiterpénico que posee un anillociclopropánico altamente reactivo, lo cual permiteal glucósido, de la misma forma que los agentesalquilantes, reaccionar con diferentes nucleófi los,próducir daño al ADN y diversas abenaciones cromosómicas. (Kushida et. al.,1994).castillo y colaboradores en el año 2000, aislaron del fteridium aquilinum (Pa)cuatro ñuevos glucósidos norsesquiterpénicos: isoptaquilósido, caudatós¡do'ptaquilósido z y pieridanona z. El potencial carcinogénico de estas sustancias aúnno ée conoce,- más el conocimiento de los efeclos carcinogénicos del Pa y susposibles repercusiones sobre la salud humana ha sido mot¡vo de preocupacónluiante las'Urt¡mas dos décadas. Las posibles vías de exposición del hombre.a losüi"i.os*oa del pa, así como el vínculo epidemiológico entre exposición eincidenáa de cáncer, han cobrado importancia creciente desde el punto de vistade la salud pública. (Castillo et. al.' 2000)'f. tZ - Uuttiptes noauUclord ¿l€ 2cm de ¿liá¡netso y hemormgia ditusaF.16 - Pter¡diún Aquil¡rtunt tPP.Desde 1979 se qulsoestablecer una relación entrelos metabolitos del triptófanoptaquiloside Y las saPon¡nascon la carcinogénesis de lostumores vesicales; s¡nembargo los niveles de estosmetabolitos en la orina no hansido más altos en los animalescon tumores vesicales que enlos animales sanos, (Villafañeet. al., 1979).

l,lorrLrlltrtra ;t¡g r!8 .: :!En 1996 se demostró oue efractos acuosos defrondas6 y de esporas del Pteridium aquitinum(Pa) producen aductos de ADN en el tractodigestivo superior del ratón (Povey et. al., 1996).Similares efectos también se observaron en elíleo de terneros. (Prakash et. al., 1996).El ptaquilósido produce in vitro, alquilación delADN por modificación de las bases y del fosfato(Ojika et. al., 1989), lo que conduce a unfraccionamiento del ácido nucleico principalmentea nivel de las N3 alquiladeninas en unasecuencia específica. (Kushida et. al., '1994).F.l t - C€dsú¿s de ADN.3. lnteracción del Virus del Papiloma y el Pteridium aquilinum en bovinosson virus relativamente pequeños resistentes al éter y con cadena ADN doblebanda CirCular. Son inusualmente estables al calor, sobreviven a temperaturas queinactivarían a la mayoría de los virus. Como representante de este grupo están losMrus del papiloma y de la venuga en el hombre (Dimmock y Primrose' 1995)'Familia:Género:Especie:Papoviridae.Papilomavirus. Poliomavirus.Mrus del papiloma bovino.Estos virus Producen infeccioneslatentes y crónicas en sus huéspedesnaturales; todos inducen a lapresentación de tumores (Belshe'1e90).En el género papiloma encontramos eldel bovino, equino, canino, ovinocaprino (Dimmock y Primrose, 1995).Este virus posee un amplio espectro encultivo de élulas, Pero no Produceefec'tos c¡topáticos, y el único signovisible de infección viral es latransformación de las élulasinfectadas.6(Botánica), tipo de hoja de helecho' (http://es w¡kipedia'or&/wiki/Fronda)

l.1ort.'grat a :t ¡1.r;R ,tTiene predilección por el epitelio superficial, donde causa tumores no malignosllamados verrugas o papilomas. Por otra parte, este agente se propaga porcontacto, y al parecer la presencia de lesiones facilita la infección. Las verrugassuelen localizarse en la cabeza, cuello, hombros y alrededor de los ojos, y afectaespec¡almente a las crías bovinas. La piel se torna gruesa, rugosa y nodular, conpérdida de pelo.Las venugas pueden ser grandes, pendulares y en forma de coliflor. Las ubres ypezones son rara vez afectadas. se ha informado también de la presenciabcasional de tumores fibroblásticos en la vejiga urinaria y en la mucosa genitalbovina. (Fenneret. al., 1992).F.20 - Papilosus culá¡eos en bovlno.Wosiacki, en septiembre del año 2005 realizó unestudio donde pudo aislar el virus del papilomabovino tipo 2 (VPB-2), que es un virus oncogénicomiembro del Delta Papiloma, que comúnmentepuede causar papilomas en la piel, también. puedebausar fibropapilomas tanto en el tracto digestivocomo el urinario. (Wosiacki' 2006)'F.2 I - Aislaúierito del Vin¡s.F.22 - Citoúegalovirus (CMV)'Sánchez en 1999 reportó que por medio.de. lamicroscopia electrónica se aislaron varios t¡pos de vlrusinuóru"ábo" con la etiología de la hematuria enzoótica¡óuiná, "ntr"ellos dos serotipos del papiloma virusbovino tipos 2 y 4, a su vez un herpes virus el cual esñ citomegalóvirus (CM$, quienes .actúanenilii"t"""¡on óon el helecho Petr¡dium aquilinum en laproducción de éncer gástrico y vesical'

l'.lorocr,r; a :l ¡¡-lc r - ':1La infección viral ha sido identificada como ADN, este posee una cadena doblecircular, con plegamiento espiral, con un ácido nucleico en forma de episoma, queno puede ser cultivado en s¡stemas celulares y que produce una hiperplas¡a de lascélulas de transición de la vejiga ya que es susceptible a carcinógenos externos.(Fenneret. al., 1992).El virus del papiloma bovino (VPB) pertenece a la familia papoviridae géneropapitlomavirus. En 1985 se describieron solo 6 tipos en el bovino: estos virusc€¡usan fibropapilomas cutáneos y genitales como también papilomas del tractoalimenticio, papilomas y fibropapilomas del pezón. (Villafañe et' al.' 1985).El virus del papiloma persiste en élulas tumoralesconservando su forma ep¡somal. (Kl¡mov et' al.'2}o2]l. Aunque el ADN viral sigue s¡endoexclusivamente episomal en papilomas benignos, laintegración de un genoma viral parcialmentesuprimido está presente en la mayoría de loscánceres,cerv¡cales humanos. La integración delADN del virus del papiloma humano (HPV) en elgenoma del huésped ocufTe temprano en elF.23 -Mutación del vi¡us.desarrollo del cáncer y es probablemente unacontecimiento importante en la transformación benigna a maligna del ^cáncercerviAl (Cullen et. al., 1991, Yoshinouchi et' al., 1999, Lukaszuk et' al', 2003)'Jarretyco|aboradoresenlgTSencontraronverrugasencasosdecarcinomade|iracto álimentlcio y sugieren alguna relación entre los papilomas y los carcinomaso sea que, tumores benignos se transforman en malignos'A|gunosestudioshistopato|ogicos.han.demostradoque|agenéticade|huésped'ioi ág"nt"r carcinógenos y iuímicos inmunosupresores favorecen el desarrollooá viius Oá papitomá y transforman una lesión benigna en tumores mal¡gnos'F.24 - Papilom¡ürusSe han realizado estudios genéticos de VPB-2 y deVPB-1, demostrando la semejanza de estos virus loscuales poseen tres proteínas que transformanindependientemente. Fueron encontradas y secodiicaron como genes E5, E6, y E7' El gen E5 es elgen que transforml principalmente el VPB-1 Este genié dn""t" altamente entre el grupo de virus. delóáp¡ioma y puede afectar la actividad y el metabolismoiá'tos reóeptores del factor de crecimiento' (Campo2OO2).

llorograi a :l ¡1Entre los factores asociados a la intoxicación por helechos se encuentra el virusdel Papiloma Bovino. (Wosiacki, et. al., 2006).La papilomatosis cutánea, se presenta con mayor frecuencia en fincas colombinasde la zona ecológica denominada bosque muy húmedo subtropical. Pamuku citadoporXu (1992).La papilomatosis bovina se encuentra especialmente en terneros y la HEB enbovinos adultOs teniendO en cuenta que ambas enfermedades Se encuentran en lamisma zona climática. (Somvanshi, 1986).Se describen 5 tipos de lesionesdistintas catalogadas como lesionesde tipo A, B, C, D y E. Las diferenteslesiones son causadas Por virusdistintos de papiloma bovino y se hasugerido que solo el VPB del tractodigestivo está involucrado en losprocesos de carcinogénesis. (Villafañeet. al., 1985).EStUdiOS in VitfO han demOStfadO qUeF.25 - CsrciDom¡ celula¡ esc¡¡noso en la eot¡ada del ru&er'el virus del papiloma puede producirefecto citopát¡óo en 'élulas de piel fetal bovino como también causartransformación celular en élulas de piel en temeros, en líneas celulares diploidesde bovino. Meischeke, (1979) también menciona transformación celular en cultivosáé p¡el, paladar, conjuniiva y meninges de feto bovino. Duoretzky y colaboradoresirsbot üáb"¡"ron con et VP-B-1 y 2, logrando estandarizar una técnica cuantitat¡va|n nfiioOfart'o" de embrión de-ratón, mediante el conteo de focos de célulastransformadas, demostrando que al inocular ratones con esta suspensión deélulas transformadas había formación de tumores'El vPB, está asociado a enfermedades importantes en medicina veterinaria ylamoi¿l se puede c¡nsiderar como posible modelo para el .estudiodel .vPHieo;accn¡efló y Roperto, 2008). En el ganado vacuno, los papilomas o lesionesf,"ñ¡gn"" relacionadas con ésie virus, detectadas en diferentes órganos por logeneral regresan.iáiégi""¡ón naturat de tos papitomas puede -oc-uniry et examen histológico de laslesionis revela una intenü infiltración de linñccitos en la dermis y el epitelio,(óñpo 2003, Jelinek y Tachezy, 2005). En ocasiones se pueden convert¡r enüncer cuando hay cofactores medioambientales'

lLlonogial a :t ¡1.-d - ':lri(l |] iia !io.,r ra¿f'rl:lSe han descrito 10 tipos de VPB, el VPB-1 caus fibropapilomas en los pezones ypene, el VPB-2 se asocia con verrugas cutáneas, fibropapilomas digestivos ytumores de vejiga urinaria, el VPB-3 producen papilomas cutáneos, el VPB'4 serelaciona con papilomas epiteliales de las vías altas del tubo digestivo, el VPB-Sse asocia con fibropapilomas en ubre, el VPB-6 causa papilomas en pezones, elVPB-8 produce papilomas cutáneos y los VPB-9 y 't 0 se asocian con lospapilomas epiteliales escamosos de la ubre (Borzachiello y Roperto, 2008).F.26 - Verrugas outáneas, Fib,ropoPilom¡s bovi[osEl VPB a pesar de ser epitelio específico, puede afectar élulas diferentes como lasangre periférica y gametos, ya que allí se ha encontrado ADN viral. (Caravalho et.al., 2003; Freitas et. al., 2003).Se ha establecido una relación entre tumoresvesicales del ganado y el virus del papilomabovino. De tal manera, que una suspensión deorina de bovinos con tumores vesicales, indujola formación de papilomas en la piel de unbovino. También se demostraron lesiones en lavejiga urinaria de un ternero inoculado contejidos vesicales de un caso de ocurrencianatural de HEB. Mllafañe et. al., 't985).F.27 - PapilomÁs en r€jiga urinaria.Estudios realizados por los invest¡gadores anteriormente enunciados (Castillo et.al., 2000, Villafañe et. al - '1979, Niwa y Van de Hoeven, Kushida et' al'' 1994'Villalobos, 2004, entre otros) demostraron que hay dos tipos de VPB, uno queproduce papilomas y otro que produce fibropapilomas

El virus se aisló de fragmentostisulares utilizando técnicascomo la llamada SouthernBlot7, (Mancha Blanca/negraMeridional), y la reacción encadena de polimerasa (PCR).(Campo et. al., 1992, Bloch et.al., 1997, Bor¿acchiello et. al.,2003, Wosiacki et. al., 2005).El índice de la detección delADN de los virus del papilomaen muestras urinarias de lavejiga con lesiones, varíasubstancialmente en diversosestudios. El problema principal puede ser discrepancias en el número de lasmuestras determinadas, en las técnicas de diagnóstico, y en la interpretación delresultado. (Campo et. al., 1992. Stocco dos Santos et. al., 1998, Bozacchiello et.al., 2003, Wosiacki et. al., 2005).F.28 - Prueba mrnchs blance./nega meridimal (Southem BloD. F.29 - Hem¡tu¡ia.Se ha sugerido que el virus del papiloma estáimplicado en la etiología de la hematuria enzoóticabovina crónica, asociada a la ingestión prolongada delhelecho macho. (Jarrett et. al., 1978, Pachauri et. al.,1981, Moura et. al., 1988). Sin embargo, la dificultadpara los diagnósticos de VPB a través de métodosvirológicos convencionales, como aislamiento del virusen cultivos de élulas, estimuló el desanollo y lautilización de técnicas de diagnóstico moleculares yde algunos informes, demostraron la implicación delVPB-2 en la etiología de las lesiones neoplásicas dela vejiga urinaria de ganado. (Campo et. al., 1992.Stocco dos Santos et. al., '1998, Bozacchiello et. al.,2003. Wos¡acki et. al., 2005).7Southern blot, h¡bridac¡ón southern o, simplemente, Southern, es un método de b¡ologla molecular queperm¡te detectar la presenc¡a de una secuenc¡a de ADN en una mezcla compleja de este ác¡do nucle¡co. Paraello, emplea la técnica de electrofores¡s en gel de agarosa con el fin de separar en base a la long¡tud de losfragmentos de ADN y, después, una transferenc¡a a una membGna en la cuals€ efectúa la h¡br¡dación de lasonda su nombre procede delapellido de su inventor, un b¡ólogo inglés llamado Edw¡n southern.(http://es.wik¡pedia.orglw¡ki/southern-blot).

HEB #Cáncer'lft- ItftE -i..-t--fT-I ua ingestión de Pa (cancerígeno¡produce HEB e inmunosupresión,permitiendo la infecc¡ón por VPBquien Interactúa con Pa y con laHEB traduc¡endose en Cáncer.F.30 - Intemcción del vi¡r¡s del papiloma y el heleoho Pter¡duirn qttilimtm a la oarcinogénesis bovina. -Roolo Cardozo Z.-Efectos patológicos de la Hematuria enzoótica bovina (HEB) y laPapilomatosie faríngea bovina (PFB)4.1. EtiologíaLos bovinos que ingieren bajos niveles de helecho desanollan una hematuriamicroscópica (microhematuria) y luego macroscópica (macrohematuria). Lamicrohematuria puede estar asociada con hemorragias petequiales,equimóticas o sufusivas del urotelio de los cálices, pelvis, uréter y vejiga' Estaslesiones parecen ser una manifestación del síndrome hemorrágicocaracterístico de la intox¡cación aguda por helecho.

lr{oroor,¡i,a :t Jt-.-p '.(Las lesiones de la hematuria microscópica se presentan antes de observarse laslesiones macroscópicÍrs. En la mucosa de la vejiga se desarrollan áreas difusas ofocales de color rosado y microscópicamente se presentia ectasia y dilatación delos capilares. Estos vasos alterados están predispuestos al sangrado en la pared oa la luz de la vejiga y en las áreas afectadas se forman lesiones nodulareshemangiomatosas. (Villafañe et. al., 1979).F.3l - Microh€.úttu¡ia L F.32 - Mio¡oheostu¡is, lamiD¡. F.33 - Mic¡ohcr¡str¡ria 2.Con el fin de est¡ablecer una mayor coordinación de los estudios del Pa endiferentes campos (genética, distribuciÓn, ecología, toxicología, control y manejo)se formó en el Reino Unido The International Bracken Group, que reúne a lamayor parte de los investigadores sobre la planta quienes logran sus estudios parala solución del problema mundial de la hematuria enzoótica. Wos¡ack et. al.,2005).Dentro de la etiología de la HEB se han considerado diversos factores de tipotransmisible, genético y tóxico; sin embargo en la mayoría de las áreas donde sedesarrolla la enfermedad, ésta parece tener relación con la distr¡bución del helechoPa (Hopkins, 1986; Luque, 1977; Smith et. al., 1988; Xu, 1992). Ha sidorelacionada también con el consumo de otras especies de plantias cr,mo fteridiumesculantum, Cheilantres siebei, Cheilantres distan, Cheilaniles tenuifolia,fteridium patustris, Pteidium revolutum, Ence'phalaños h¡ldebrandti¡, Ranuneulusmontana, Ranuneuus acris, Cr[matis vitalba, Adianfus sp., Equisetum sp.'(Colegio de Veterinarios y Zootecnistas del Tolima, 1990; Mckenzie, 1978; Smithet. al., 1988; Smith et. al., 1989; Xu, 1992).La ¡ntoxicación con helecho tiene varias formas de presentiación, de acuerdo conla cantidad y el tiempo de consumo de la planta' La primera forma es..laintoxicación águda de presentación entérica, caracter¡zada por una coagulopatía,la cual se mañif¡esta con hemonag¡as múltiples en el tejido subcutáneo, mu@sadel tracto digestivo, ollar nasal, coiazón y pulmones, a ve@s con coágulos en. 1aluz del tub;digestivo y en otras vísceras. La segunda forma es la intox¡caciónCrónica que próduce pápilomas en esófago y faringe.lo cual conlleva a la HEB.(Morales et. al., 1985; Peña et. al., 1983; Villafañe et. al.' 1979)

lforoqaie:l¡1qf ts - :lR.r: ,r il,r rll,:rjúlZ.r¡¡rl.F.34 - Hemotr¿gj¿ nasal.Se desconoce que todas las variedades de helecho sean tóx¡cas. Ademásinfluye en la incidencia de las lesiones vesicales, el grado y la persistencia conque se pastorea la planta. (Villalobos, 1985).Al criar los animales en las fincas, se exponen, desde una edad temprana' alos factores etiológ¡cos, que según Villalobos (1985), de 1 a 3 años seconsidera la edad de mayor riesgo para la presentación de patologíascausadas porel helecho Pteridium Spp-La HEB se relaciona con la gestación y especialmente con el parto, ya que elanimal se debilita luego de este, lo que se confirma por el hecho de que vacascon HEB, presentan la sintomatología después del parto. La relación que hayentre el periodo de gestación y el post parto con la HEB se debe a que en estemomento las vacas más afectadas son las lactantes. (Dorado y Urquijo' 1981)'F.36 - Vac¡ lactante.que durante esta etapa de la vida la vaca,nutrientes que según Pierre citado por Peña et.faclor predisponente.El grupo etéreo más afectadoes el de las vacas lactantes,lo que se relaciona con el t¡Pode explotación predominantecomo es la cría, donde estosanimales están expuestos alos factores de riesgo Porperíodos superiores a los 6meses que según trabajosexoerimentales sonsuficientes para el desarrollode la enfermedad clínica(Rosenberger, 1971;Villafañe et. al., 1979; Xu,1992). Sumado al hecho detiene una gran necesidad deal., (1983), lo clasifica como un

l.,1orogr,ri a :t ¡¡La ingestión de helecho por ovinos, bovinos y equinos causa hematuriaenzoót¡ca (Ducereiner, Tokarnia y Canela; Pamukcu; Pérez), la cual puedepreceder a la formac¡ón de éncer (Evans; Evans y Manson; Pamucku, Olson yPrice; Pamucku et. al., Price y Pamucku, 1985).La HEB fue descrita por primera vez en el mundo en 1787 pot Tophan (citadopor Smith), y desde entonces ha sido enc¡ntrada en numerosos países.La primera publicación enColombia se debe a Giovinneen 1936, seguida por algunosinformes posteriores. En lospaíses donde se presenta laenfermedad, se limita a áreasenzoóticas específicas con unaincidencia que osc¡la entre el 1y el 20o/o y en algunos casosalcanza el 90%. (Vtllafañe,1979).La hematuria enzoótica bovina(HEB) es un síndrome delganado adulto, que secaracteriza por una hematuriapersistente y anemia. Estáasociada a hemonagias oneoplasias del tracto urinarioinferior. El síndrome se atribuyea la ingestión crónica delhelecho del cual existen 2 subespecies que son el fteridiumaquilinum Spp aquilinum, y elfteridium aquilinum SpPcaudatum, aquí descritasanteriormente. (Kennedy et. al.,1990).F.37 - Macrohematuria. (Orina con sangre).La hematuria es la presencia de sangre en la orina, una afectación frecuenteen medicina humana y veterinaria. El color de la orina puede variar desde elcolor rojo sangre (o rojo vivo) hasta el color café, dependiendo de si éstasangre és fresca o ha sido transformada en hemoglobina ácida por efecto delpH urinario. (Kennedy et. al., 1990).

1,"1¡ ro,.rr¡i a :tf !-:B - l!F-38 -3d)DA,gtSedimento u¡inario. Foto arcbivoñm¡l¿.ILa orina en condiciones normales no poseesangre. Se acepta como máximo, un número de 1o 2 hematíes por campo en el sedimento de orinacentrifugadas, o hasta 5 hematíes por campo enmujeres y animales, lo cual no produce cambiosen la coloración de la orina, dado que la sangre setorna macroscópica cuando hay 100 o máshematíes por campo.Otras causas frecuentes de coloración rojiza de laorina son la hemoglobinuria, mioglobinuria, laingesta de remolacha^y el uso de laxantes quecontienen fenolftaleína'. (Kennedy et. al., 1990).4.2. PatogeniaLa patogenia de la HEB, no ha terminado de ser esclarecida, pero ya ex¡stenevidencias importantes para plantearla. Como mencionamos anteriormente, elan¡mal debe consumir el Pa, que contenga Pq en dosis similares a 10gr./animal/día, durante 1 o más años. En el proceso fermentativo retículorum¡nal,se va a liberar el Pq el cual podría ser absorbido en parte, en estasprimeras émaras, así como en el omaso. Otra porción llegará al abomaso,enfrentándose a su medio ácido y al ataque enzimático, que destruirá unaparte de los Pq, mientras que otra progresará hasta el intestino delgado dondeserá absorbido por las vellosidades, incorporándose al torrente sanguíneo,para luego distribuirse a otros órganos, como hígado, riñón, músculoesquelético, glándulas mamarias, vejíga urinaria. Este Pq, bajo condicionesalcalinas, como la que poseen algunos órganos como la vejiga del bovino, porsu inestabilidad molecular se transforma en una d¡enona, que viene a ser eltóxico verdadero del Pq, pues esta es una poderosa sustancia alquilante, queposee una alta afinidad para asociarse con proteínas que presentan terminalesaminos exDuestos, como el ADN celular, a nivel de las adeninas(específicamente en su región Ns), modificando bases nitrogenadas y defosfato. El resultado será el fraccionamiento de este ADN. Debido a ello,causará una alteración permanente en los genes, entre ellos la proteína P53,8Método por el cual se pueden separar sólidos de liqu¡dos de diferente dens¡dad med¡ante unacentrifugadora.e La acción del fármaco es seme¡ante al grupo del antraceno y ejerce un efecto est¡mulante del peristaltismointest¡nal oor acción d¡recta sobre las terminac¡ones nerviosas del colon. Como €s un compuesto insolubleen agua pero que forma sales insolubles como los álcalis, su acción depende hasta cierto grado de laalcalinidad deltracto gastro¡ntest¡nal y es eliminado por la or¡na'

[1i'r,,!r:ia:tft-t q ' .tencargada de regular la muerte celular o apoptosis, de élulas que funcionananormalmente debido a alteraciones metabólicas, vejez o por ser preneoplásicas,ocurrirá una proliferación de élulas alteradas, lo que se traduciráen las severas lesiones neoplásicas, sobre diversas áreas de la mucosavesical. (Alonso-Amelot, 1999; Gonzales, 2003;Kushida et. al., 1994; Ojika et. al., 1989; Potter et.al., 2000; Radostits et. al., 2002: Yamada, et. al.,1998).Estas neoplasias, tanto de los tipos epitelial, noepitelial o mifos, serán focos de ulceración los queproducirán severas hemorragias hacia el conten¡dourinario de la vejiga, hecho que provoc¿¡rá que laorina se combine con la sangre total y el animalmuestre un cuadro clínico de hematuria. Si elsangrado hacia la luz de la vejiga, es profuso,pueden llegar a formarse coágulos en el interior delórgano, lo que producirá un cuadro obstructivosevero, que impedirá miccionar al animal, que a suvez empezará a desarrollar un proceso urémico, quelo conducirá a la muerte. Si no se producenfenómenos obstructivos, en el desanollo de laenfermedad, el animal sufriría una anemiasumamente crítica, depresión del tejido mieloide dela médula ósea, con neutropenia y trombocitopenia,una posterior hipoxia cerebral, shock hipovolémico yparo cardiorespiratorio, con la consecuente muerteF.39 - Vdiga, conteÍido b€rnaturico.del animal. Por otro lado, bajo condicionesligeramente ácidas, el Pq se transforma en una sustancia denominadapierosina B, que no posee actividad carcinogénica' De manera similar, ladienona tóxica cuando reacciona mn aminoácidos que contienen sulfuros, seconvierte en una indanona no tóxica, que tampoco posee actividadcarcinogénica, lo que nos haría pensar que. los aminoácidos que contienensulfuros, se podrían utilizar para detoxificar'u el Pq. (Alonso-Amelot' 1999;Gonzales,2003; Kushida et. al., 1994; Ojika et. al', 1989; Potteret. al.' 2000;Radostits et. al.,2002: Yamada, et. al., 1998).1oLiberación de toxinas de un sustrato. Lá exposición de vegetales y suelos a tóx¡cos quím¡cos esuna fuente gradual de aumento de la toxic¡dad en el organismo an¡mal en general. L¡s tox¡nasorgánicas eñ general y los productos químicos inorgán¡cos. entre otros, se depositan en losdiiersos órgaÁos y tejidos, afectando su funcionam¡ento, lo que determina finalmenteáisfunc¡onei o altérac¡ones del funcionamiento or9ánico, generando graves trastornos orgánicosy enfermedades de tipo degenerat¡vo'(http ://www,manualdelombr¡cultura.com/glosario/pal/120.html)'

l','loloqr,tla:t¡9-r.ts - :1iot r l': Illr' '' l'rl)'ri'4.2.1. FisiopatologíaTodas las partes de la planta sontoxicas para el ganado bovino Yovino, varios compuestos delhelecho macho (Pteridiumaquilinum) poseen initantesmutagénicos, inmunosuPresivoso actividades carcinogénicas. Losprincipios carcinógenos están enla leche de las vacas que pastanel Pteridium aquilinum. Loscompuestos del fteridiumaqUilinUm pugdeninfecCiones latgntes del ViruS ClelCaUSaf F.4o - c¡rci¡ons de élulas de tra¡sición ed vejiga d€ bovi¡o,lma fnú¡ clnic¿ de bco¡nui¡ e¡zmtic¿. M¡ss tumo¡al co¡ u¡apapitoma en tas especies bov¡nas Yn"ffiT:tffiXtfrff'ff1*a través de la inmunosupresión.La infección de la vejiga con VPB-2 sigue, y los compuestos mutagénicospresentes en la planta obran recíprocamente con VPB-2 en la vejiga parainducir neoplasia local. El crecimiento del tejido fino neoplásico resultantese puede realzar por la exposición adicional a los e¡mpuestos mutagénicosdel helecho. Semejantemente, el VPB-4 y los mutagénicos del helechopueden actuar en sinergia para inducir la neoplasia de la mucosa de la zonasuperior del tracto gastrointestinal. En múltiples especies la ciclooxigenasa2 (COX-2) está expresada en neoplasias epiteliales' incluyendo los delorigen de la vejiga urinaria. C¡ertos tipos de tumores del epitelio urinariopueden activar el COX-1 y COX'2. Los carcinomas de la vejiga de vacascon hematuria enzoótica se han demostrado para expresar COX-1 y COX-2esto en un alto nivel relativo al control normal, cuando son evaluados pormétodos inmunohistoquimicos. Sigue habiendo la eficacia de las drogas delinhibidor COX-2 en la prevención del cáncer o del tratamiento en ganadospor riesgo de tumores de la vejiga sigue en investigación. (Smith' 2002)F.41 - Contenido uriú¡io obsou¡o etr vqjiga d€ bovrnorma forma cllnic¡ de csfcinma de élulas esc€mosaseo üacto alim€nterio stperior-La inmunosupresión resulta de lareducción de neutrófilos circulantes y enel conteo de linfocitos. La neutropeniaparece ser un fenómeno reversible queresulta de la supresión de la médulaósea. El recuento de neutrófilos puedenormalizarse en el Plazo de 1 a 2semanas del retiro de la alimentación delhelecho. La linfopenia persiste duranteperíodos de la ingestión baja. (Smith'2OO2).

lf o,rLtcrral ,t ;t ¡1' '''''' '''""" i{r.L::lia'':r''L: Z¿lt't' =+¿#4.3. Manifestaciones ClínicasLa hematuria enzoótica bovina (HEB) esuna enfermedad crónica no infecciosa delos bóvidos, caracterizada Por eldesarrollo de lesiones hemangiomatosasde la pared de la vejiga urinaria, Yclínicamente por hematuria intermitente ymuerte por anemia. Sin embargo alinteractuar con el VP Pasa a serinfeclocontagiosa.El principal signo, el cual le da el nombrea la enfermedad, es la hematuria queviene a ser la presencia de sangre totalen el contenido urinario, aunque esteevento no es permanente en el desarrollode esta patología. (Gonzales, 2003).Esta hematuria en fases inÍciales de laenfermedad puede ser imperceptible,sobre todo en el estadio sub-clínico(microhematuria). Progresivamente laorina se irá tomando oscura, pasando poremisiones intermitentes de orinaenrojecida (macrohematuria), hasta llegara la eliminación de gran cantidad demágulos de sangre por esta vía, lo cualirá acompañado de disuria y tenesmo' porel esfuezo que deberá realizar el animalpara miccionar, incluso en ocasiones losF.42 - S¡¡gre €ú l¡ oritÁ.bágulos producirán un proceso obstructivo que es fatal. A pesar de esto, laenfermedad también puede cursar con periodos sin hematuria, volviendo estaa presentarse un tiempo después. otros signos importantes vienen a ser laemaciac¡ónl1, debilidad general, mucosas pálidas, caída de los niveles deproducción de leche, así como la posición de falsa sifusis, que muestranálgunos animales en estados avanzados. (Amstut?, 1998; Blood y Radostitis,19i92: Gonzales,2003; Marcal y Gaste, 199'1; Ministerio de Agricultura yGanadería, 1992; Radostits et. al., 2002; Rebhun, 1991; Tones''1990)'11Enflaquecimiento extremo'

Irlorograf a :t ¡1r-k . 'tF.43 - Carcinon¡ esofá¡ico.Los signos clínicos del cáncer esofágico dependen fundamentalmente delcompromiso en el descenso del bolo alimentar¡o a lo largo del esófago. Enotras palabras, se requiere un volumen tumoral significativo para produc¡r unobstáculo y la disfagia consiguiente. En este estadio, la neoplasia esofágica yasuele encontrarse en una fase avanzada, ya que las neoplasias esofágicastienden a diseminarse por vía linfáticadesde fases tempranas. Esto se debe a queen el esófago los vasos linfáticos seencuentran en la mucosa, a diferencia deotras localizaciones del tubo digestivo.(Pérez, et. al., 2005).Las lesiones de tumores malignos delesófago conesponden a carc¡nomaescamoso y adenocarcinoma. En rarasocasiones otros carcinomas, melanomas,carcinoides y linfomas pueden asentar en lapared esofágica. Aproximadamente, el 75%de los adenocarcinomas se localizan en elesófago distal, mientras que el carcinomaescamoso suele afectar al tercio medio odistal. (Castells, et. al., 2006).F.44 - Papilom¡ esc¿moso en ls faringe.

l'.1oroor,rf a :l ¡1l: R ,lr?.rr (, .:¡ L|)..li l,rtr.ri,iLa primera manifestación clín¡ca de la HEB es la emisión de orina de mlorrosado, especialmente al f¡nal de la micción. Este color se va intensificandohasta un rojo intenso y con frecuencia se observan coágulos de sangre. Lahematuria conduce a anem¡a que semanifiesta por palidez de las mucosas ydebilitamiento progresivo. La temperaturasalvo complicaciones es normal. Enmuchos casos se presentan periodos deremisión seguidos accesos de hematuriasevera. Si no se presentan complicacionessecundarias, el animal conserva el apetito yse mantiene en estable estado general porlargo tiempo. El curso de la enfermedadoscila entre pocos meses y varios años. Enuna fase avanzada de la enfermedad sepresentan micciones frecuentes ydolorosas, debido a la presencia decoágulos por lo cual se observaarqueamiento del dorso en el animalafectado, este pierde peso paulatinamenteF.45 - Slntor¡ás de iDloúc¿oió¡ Do! heleoho.y la producción lechera se reduce. Lasfrecuencias cardiaca y respiratoria seaceleran; finalmente se deshidrata a veces por diarrea y muere debido alestado avanzado de anemia y enflaquec¡miento. (Tokamia et. al., 1967, Angelset. al., 2008).La HEB se manifiesta en bóvidos bajo tres formas: dos crónicas,caracterizadas por los neoplasmas en el tracto digestivo superior y la vejiga(Tokarnia et. al., 1969, Souto et. al., 2006), y una aguda, caracterizada por lashemonagias (Tokamia et. al., 1967, Angels et. al., 2008).En los bovinos la intoxicación aguda searactenza por un síndrome hemonágicocon depresión de la médula ósea,trombocitopenia, leucopenia, aumento deltiempo de coagulación, hiperpirexia ygastroenteritis hemonágica. Los animaleshematúricos presentan por lo general unrecuento eritroide en médula ósea mayorque el normal y el número de célulasmieloides aparece disminuido; sinembargo los recuentos leucocitarios nomuestran alteraciones signif¡cativas.(Angels et. al., 2008).F.46 - L€sion€s €o wjigs, uréter€s y pelüs r€osl.

frlorocraf ;r :t ¡1. . R,li,; ir;'i;;;; i:;ú;üLas lesiones de la HEB se observan esencialmente en la vejiga urinar¡a yocasionalmente en los uréteres y en la pelvis renal, es decir en el epiteliotransicional. Las lesiones vesic€¡les se caracterizan principalmente porcongestión, ectasias vasculares, hemonagias, cistitis con edema de la mucosay tumoraciones epiteliales de tipo pap¡loma y carcinoma o mesenqu¡males conangiomas, angiosarcomas y otros.La erosión de la mucosa vesical es frecuente y se acompaña de reaccióninflamatoria. Los carcinomas vesiculares aparecen después de la ingestiónprolongada de helecho entre los 276 y 1920 días aproximadamenteLas neoplasias de concunencia natural pueden producir metástasis a gangl¡oslinfáticoi ilíacos y a veces al pulmón, mientras que las neoplasiasexperimentales poi lo general no las producen. Animales alimentados conheiechos presentaron papilomas múltiples en un 60% El 71% de loscarcinomas son de aspecto papilar. (Angels et. al., 2008).4.4.SignosHematuria intermitente.Emisión de grandes cantidadesde sangre en la orina.Coágulos en la orina.Mucosas Pálidas Y anemiahemorrágica aguda.Debilidad, afebril, taquiPnea,taquicardia.En los casos sub-agudos elanimal va desmejorandoprogresivamente.Pueden ocunir infecc¡onesbacterianas secundarias de lavejiga (cistitis y pielonefritis).Disuria.Sifosis.Tenesmo.Shock Hipovolémico.Disminución en Producciónláctea.(Benjamin, 1991).F.4? - Bovitro elf€ffoo

¡'1¡,¡ ¡q ai a :t ¡1l¡l tt .t4.5. Patología ClínicaDisminución del hematocrito.Disminución en plaquetas.Ligera disminuc¡ón leucocitaria y linfocitosis.Trombocitopenia.Hipoproteinem¡a.Proteinuria, leucocituria y eritrocitos en orina.(Kennedy, '1990).4.6. Hallazgos de Necropsia4.6.1. Lesiones MacroscópicasLas lesiones macroscóp¡cas de la HEB, están focalizadas al aparatourogenital, preponderantemente en el tracto urinario bajo, teniendo mayorincidencia en la vejiga, uréteres y pelvis renal, asemejándose a unainflamación con hemonagias (petequiales, equimóticas o sufusiones) ehiperplasia crónica de la mucosa vesical, que deriva en un franco procesoneoplásico. (Carlyle y Duncan, 1990). Sin embargo hay hallazgos de edemacon obstrucción parcial en laringe y faringe observadas también en lastons¡las (Anjos et. al., 2009)F.48 - C¡¡Einoma celulsr esc¿doeo er¡ bas€ de l¡ lclg¡¡a. F.49 - Ca¡ci¡c,m¿ celul¿¡ esodrÁooo eri la efltr¡al¡ alel ru¡ner¡-F.48 - C¡¡Einoma celulsr esc¿doeo et¡ bas€ de l¡ lc!8l¡aEn las fases iniciales de la HEB, la actividad vascular y las les¡onesulcerativas en la vejiga urinaria, son aun incipientes y relacionadas aperiodos de microhematuria. En fases más avanzadas, en la mucosa de lavejiga se desarrollan áreas focales o difusas rosadas' asociadas anodulaciones angiomatosas y pedunculadas (asentadas sobre una paredengrosada y fibrosa), que presentan sobre su superficie severashemorragias, las cuales producirían la macrohematuria o hematuñamacrosópica. En algunos animales, esta se observa sin la presencia deneoplasias, pero generalmente es causada por procesos tumorales que seulceran y sangran profusamente hacia la luz del órgano. ocasionalmente,en animáles ón HEB, se pueden observar lesiones angiomatosas, en lapelvis renal y el uréter (Jubb y Kennedy' 1991).

¡.1¡'rL_.crr.¡1 a jt Jt.,. A ' .t 4.6.2. Lesiones MicroscóPicasLas lesiones microscóp¡cas que presenta la HEB, principalmente en lave,¡iga urinaria, son patognomónicas, debido a que no existe otra patologíaen ios bovinos, que produzca una imagen histopatológica similar. Podemosencontrar alteraciones como, hiperemia, telangiectasia, inf ltradorsleucocitarios, edema, hemorragias, úlceras, endarterit¡s obllterans-'sepáraciOn áel endotelio vascular y cambios proliferativos de la mucosa(Moulton, 1978).F.52 - C¡rcinoms vesic¡|. F.53 - Heol¡ogiorD¡ vesic¿I.Estas se pueden presentar, antes o al mismo tiempo que las neoplasias'comohemangiomas,hemangiosarcomas,carcinomastransiciona|es,papilomas, adenomas y fibromas (Radostits et' al'' 2002)'otrosautoresordenanestas|esionesendosgrupos,esdecir,camb¡osápit"ri"lé. y sub-ep¡teliales. En el primer caso mencionan' cambiospioliferativoi como las formaciones polipoides, quistes intraepiteliales''metaplasia glandular, metaplasia escamosa y otras como el adelgazamientodet epitetio, ta mayoria de veces relac¡onadas entre sí y en áreas reducidas-Dentio de los cambios sub-epiteliales o de lámina propia, refieren laprol¡rerac¡on de fibroblastos (como una masa que forma la base de otrasiás¡ones como neoptasias) y tos quistes sub-epitetiales (los cuales pug9gnpresentarse dentro de ús pólipos o- dentro de los nidos de epitelioiransicional de Von Brunn's). (Brobst y Olson, '1964)'Las hemorragias en los casos más graves se acentúan en ambosintestinos, se observan en la capa serosa y en las placas de Peyer, .secaracterizan por la pérdida de véllosidades intestinales con gran cantidadO" ""frf""sánguínáas y fibrina como agregados bacterianos e inf¡ltradou una condición inflamator¡a de la guarnic¡ón de las paredes arteriales en las cuales elintima prolifera,enangostando €l lumen de los recipientes y ocluyendo los rec¡pientes más pequeños' También llamadoiliit""á, ¿el .rt"r¡tis' (http://medicaldictionary'thefreed¡ctionary'com/endarterit¡s+obliter¿ns)'

M.r¡o!trrt,a :tf i{=ts i '1linfoplasmático neutrofílico y congestión vascular, como tambiéntumefacción de élulas endoteliales, hemorragia perivascular, edema en lascapas musculares adyacentes.En el hígado se puede encontrar hemonagias subcapsulares y congestiónleve de-sinusoides hepáticos con áreas de necrosis de coagulación asícomo agregados bacterianos obstruyendo arterias y arteriolas portales endireccióñ de las vías centrolobulares. (Bruno L. Anjos et. al'' 2009)'Estos cambios pueden ir acompañados de una cistitis, que viene a ser lainflamación de la mucosa y pared de la vejiga urinaria, la cual se producecuando existen interferencias en el flujo normal de la orina, y por agentesinfecciosos secundarios. En los casos de HEB, estas pueden ser de variostipos: fibrinoso agudo, supurativo, no supurativo' catanal y hemorrágico(óarVle y Duncan, 1990). Dentro de las lesiones que se pueden observarin oi.t Otg"nos, se citá los que se producen en el hígado, d9nd.e s9!-1nreportado ñemangiomas y necrosis centro lobular. (Mugera y Nerito, 1968;Pamukcu et. al., 1967).4.6.3. Neoplasias4.6.3.1. NeoPlasias EPitelialesPapiloma.- Son común en casos de HEB. Son tumores papilares' quepoóeen un estroma fibrovascular delgado de soporte, revestido con unápitelio transicional indiferenciable del epitelio normal de la vejiga, quese proyecta sobre la luz del Órgano.Fibropapiloma: Papiloma que desanolla tejido fibroso predominante'Carcinoma de Células Transic¡onales.-También se presentan con frecuenciaen casos de HEB. Pueden ser simPleso múltiples. Los que son múltiples sonmayormente PaPilares Y varían entamaño y apariencia. Algunos son casimicroscópicos, mientras que otrospresentan crecimientos protuberantes oextendiéndose sobre la mayor parte dela superficie de la mucosa ves¡cal.Existen cinco formas de estecarcinoma:

1,1¡'nc-¡cr¡ir¡r ;t !t'lLE I :!a:¡!:i!¡ai!iii::::::iii¡i¡ii!i:::iii¡¡i¡ii:::a¡ia¡iiii!::::!:i¡¡¡¡:::::::::!:aa¡¡¡::::::::i¡i!i!!!!!i!!ii:ii:::::i¡iiii:::::::::!!¡iii:::::i'¡'R,;,,i,ir;ii;;, i;;;rji'i.':....'--.,+rCarcinoma no papilar y no ¡nfiltrativo, esta es una entidad neoplásica, enlas cuales las células tumorales están aun dentro del epitelio de origen'sin invasión de la membrana basal. (D. J. Meuten' 2007).Carcinoma papilar, crecen dentro del lumen de la vejiga y se parece oaprox¡ma a un papiloma, pero su base es relativamente ancha y susvábsidades son confluenies y están generalmente despuntadas' Elcrecimiento puede tener forma de coliflor. El epitelio de cubierta muestraun incremenio en el número de sus élulas, los cuales no son uniformes,semuestranapiñadasunassobreotrasyestánirregu|armenteá"trrt¡t¡""0"". Núcleos atípims, anaplasia, células gigantes y fig.uras.itot¡""" son cáracterísticas. Este carcinoma no invade el estroma de supropio tallo o su base de crecimiento. Siempre está asociado alcárcinoma no papilar y no infiltrativo.Carcinomapapi|areinfi|trativo,esbastantesimi|ara|carcinomapapi|ar'La diferenciá es que este invade el estroma de su propio tallo y la láminapiopi" ¿" la vejigá urinaria. La mayoría de los carcinomas transicionalesson papilares.Carcinoma Infiltrativo, crece dentro de la pared de la vejiga yusualmente aparece como una lesión en forma de placa o como unaúlcera. Microicopicamente se compone de células transicionalesformando láminas, cordones o nidos.Carcinoma de Células Escamosas.- Usualmente no es papilar, aunqueouede tener focos Pap¡lares.Microscóoicamente no se diferenciadel carcinoma esc€rmoso de cualquierparte del cuerpo. Presenta sus típicasperlas cómeas, generalmente resultade la epidermalización de un tumor deélulas transicionales o papilares' porlo que Posee una francaqueratinización.Adenoma, se compone de un grannúmero de estructuras glandulares'conformados Por una sola capa deF.55 - CarciÁoña de élul¡s esc¿mosas en eltracto alioenticio suPe¡ior.élulas columnares que contienen;r"i;; y están separadas una de otra, por una cantidad variable detejido conec{ivo.Adenocarcinoma, producen mucina, se ubican a lo largo de toda lauá,gáV no provienen de una metaplasia glandular de la mucosa vesical'

4.6.3.2. Neoplasias No EpitelialesEn bovinos con HEB, estos tumores comprenden el 18olo de todos lostumores primarios de la vejiga urinaria. Aquí se encuentran las de origenmesenquimal, que represeñtári uñ l0olo de las neoplasias de.ta fepturourto'. 1978). Se pueden presentar en cualqu¡er estrato tisular de lavejiga, existen cuatro grupos, los cuales se citan a continuación:a) Neoplasias Vasculares:Himaniioma.- Son espacios vasculares dilatados, llenos de sangre'delimitadosporunapareddeélu|asendote|ia|es|igeramenteengrosadas, con márgenes demarcados pero no encapsulados'Hemangiosarcoma.- Está compuesto de élulas endoteliales inmaduras,que generalmente formanespacios vasculares. Estasélulas neoplásicas varían enforma y tamaño, Pero usualmenteson alargadas, con núcleosredondos u ovoides,hipercromáticos y con figuras demitosis. (Meuten, 2007).Hemangiopericitoma.- Compuestode élulas neoplásicas que formanF s6 - H€úa¡siosarcoma.láminas conéntricas no soloalrededor de los vasos sanguíneos si no también alrededorpaquetes de colágeno. (Moulton, 1978).de losb) Neoplasias musculares:láiomioma y leiomiosarcoma, surgen de la capa muscular liza de lavejiga, o puéde ser un crecimiento de mesénquima indiferenciado quesqJ¡ferencia dentro del musculo (Meuten' 2007)'c) Neoplasias fibroblásticas:Entre ellos tenemos a los fibromas, fibrosarcomas y sar@mas; supresentación en HEB es muy baja. (Meuten' 2007)'d) Otras neoplasias no epiteliales:iqui .á clasifcan a los linfomas cuya presentación es infrecuente envacunos con HEB. (Meuten' 2007).

l'.lorograira :l ¡1J. f-Ro(: |'iarllo''!ilaP¿lir :+::;.;ii.i'i+.:+'i4.7. Diagnóstico4.7.1. HbtopatologíaDebido a las lesiones patognomónicas que presenta la HEB, el diagnósticodefinitivo de esta enfeimedad, solo se puede rcalizar mediantehistopatología. (Radostits et. al.' 2002).4.7.2. Signos y Evaluación GlínicaMediante palpación rectal, podemos explorar la vejiga' encontrandoáumento Oé támano en casos de dificultad de evacuación, engrosam¡entosáá ta pareo por cistitis, aunque las neoplasias son más difíciles de percibir.(González et. al., 1986).4.7.2.1. Examen de OrinaEl color normal de la orina delbovino. varía entre blanca y amarillaoscura, pero en casos de HEB' estase torna desde rojiza a marrónnegruzca,con un olor ofensivo por lasangre coagulada Ylo bacterias'contenidas en ella. Para eldiagnóstico de camPo, la orinaproblema se deja reposar 1-2 horasen un frasco transParente, PeriodoF.57 - OriDa nolmal|uegode|cua|sisedimentanhematíes,evidenciaríahematuria.subclínicos,F.58 - Posible HEB eri vuliB. Foto Dr' Jairo Cóúei¿ 2010'Enserecomienda centrifugar laorina para luego evaluar elsedimento con un microscoPio(González et. al., 1986). Otrosestudios, analizaron Perfilesenzimáticos de la orina deestos animales Y concluYeronque la actividad de lafosfatasa alcalina Y laolucoronidasa, se encuentranóeorimidas en casos de HEB.(Dawra et. al., 1991).

frlorograi a ;t q1' ','R';' li' ir;';;'r" 2;;;;ü !i-:i-:+'-4.7.2.2. Laboratorio clínicoEstudios actuales, indican que los valores de eritrocitos, hematocr¡to yhemoglobina no se alteran de manera tan drástica, en la HEB' aunque lalinfopénia si es un signo marcado en estos animales. (Marín, 2001; Peñaet. al., 2000).ft:Henncüobltsto E¡ltrobltstoMonobbstoLinfobltsto4.8. Tratamiento Y PrevenciónF.59 - Evolución de linfooitos y madumoión en medula ósoa' LinfopeniaEl tratamiento de la hematuria enzoótica se limita a la reducción o a lael¡minación del helecho macho en la dieta. Las áreas enselvadas que apoyanél crecimiento del Pa se pueden mejorar, el forraje pueden ayudar a limitar la¡ncorporacion de la planta en el heno. si tales medidas no son factibles' unprogi"*á ¿" sacrificib temprano puede ayudar.a evitar la baja productividad' labreéenc¡a de anemia y de cáncer. La hematuria se extinguirá si se ¡ntenumpeiaLt¡mentac¡On de bé hebchos antes del inicio de la formación de tumores.(Bradford P Smith, 2002)4.9. Papilomatosis faríngea bovina (PFB)Los animales más susceptibles son los becenos de menos de seis meses cleááá0, p"ro también se presenta en animales adultos recién incorporados a la;;&:f; áésnutrición'y la mala higiene, así como el estrés' pueden seriáéiór"r desencadenantó, y al ingresár el virus a un hato, ya sea por animales"-nierro" de reciente adiuisicién o por materiales contaminados, como"éiáaot"., material ¿e táüále, cuerdas, agujas' instrumental de cirugía' y

material para descornar; sedesencadena la enfermedad.l3La diseminación del agentepuede ser facilitado Por lapresenc¡a de ectoParásitos, quelesionan la piel, abriendo lapuerta de entrada Para el v¡rus.Si hay papilomas en la teta delanimal, durante el ordeño Ya seade manera mecánica o manual,puede transmitirse el agenteviral de un animal a otro.F.60 - Papilomas €n ubre ¡.61 - PapiloE¡s €n Palsd¿¡.La infección suele ser benigna conrecuperación espontanea, si elganado se encuentra en buenestado nutricional, en buenascondiciones de higiene y sin estrés,ya que muchos de estos factorespueden causar inmunodePresión Ypor lo tanto desencadenar lainfección.En animales de raza Pura Puedenrepresentar un obstáculo Para suventa por su aspecto desagradable.Se cree que la falta desusceptibilidad de los adultos a lainfección por papilomas depende dela inmunidad adquirida Porinfecciones manifiestas oinadvertidas durante la juventud. Lainmunidad después del ataque esfirme y persistente Por lo menosdurante dos años. La localizaciÓn'la extensión Y la duración de laslesiones depeñden del serotipo viral involucrado'13 La transmisión puede ser por contacto directo, es más frecuente en Sanado en estabulac¡ón o conproblemas de sobrepoblac¡Ón. La estación del año es muy ¡mportante en la diseminación de la enfermedad'i""r "" "i"*""ála proliferación de ins€ctosaumenta la ¡nc¡dencia de esta' compl¡cándose con m¡as¡scavitaría; otros pos¡bles factores pueden ser los piojos y las garrapatas'

F.62 - PapilomÁs Plados y de coliflorLos papilomas más@munes son los de tiPopedunculados o Planos,los primeros son en formade coliflor, presentan unasuperficie irregular,comifcada, dura Y s¡npelo, de coloracióngrisácea a negra, sutamaño puede variar demilímetros a más de diezcentímetros de diámetro.Los pap¡lomas Puedenformandoagruparsegrandes masas tumorales.Los papilomas másobscuros y queratinizados,se pueden desPrender dela piel con facilidad.removiéndolos fácilmentede la base con fueza'(Guevara y Rodríguez,2oo8).F.63 - Extirpoción d€ PapilomasLos papilomas Planos, asu vez son achatados, conuna base amplia formandolesiones circulares. que enla mayoría de los casoscubre extensas aéreas delcuerpo del animal, sucoloración Puede variar delblanco al negro. Se Puedeobservar Pelo en este t¡Pode papilomas, su tamañovaria de uno a selscentímetros de diámetro;no se pueden remover @nfacilidad Por lo que serecom¡enda removenospor cirugía. (Villafañe et.al., 1985).

l',lonocrif r;r :i üt*-b j':.1[?i)(.1] t_a r ilr./(i ¿¿p¿1.La papilomatosis faríngea bovina(PFB) incide negativamente en laproducción y productividad ganaderade regiones de los dePartamentosde Antioquia, Santander Y la CostaAtlántica, al haber disminución en laganancia de peso Y en la Producciónde leche, como resultado de loscamDtosclínico-patologicoscausados por esta entidad.(Villafañe et. al., 1985).Además consideraron que un factorambiental, en este caso el helecho'sería determinante Para estaasociación, ya que se nacomprobado la Presencia de toxinaradiomimética en el helecho;carcinógeno Para animales delaboratorio y que se ha utilizado parainducir tumores en la vejiga urinariade bovinos. (Villafañe et. al.' 1985).cololtBtAF.64 - Diüsión poftic¡ de Coloobia' depa¡t¿mentoc'Los hallazgos morfológicosencontrados en el esófago queindican malignidad en unaadenopatía incluYen bordes biendefinidos, forma redonda,hipoecogenidad, homogeneidad Ytamaño suPerior a 1cm. (García et'al.,2OO7).El carcinoma ep¡dermoideesofágico (CEE) es la segundaneoplasia esofágica más frecuentedel total de las neoPlasiasesofágicas, Por detrás deladenocarc¡noma.F.65 - Carcinoúa €pidemoidc €sofúgico (cEE)'El hecho de que su incidencia haYapermanecido estable y el escensomantenido de la incidencia dan unasequnda Posición a los Paísesodidentales. (Perez, 2005)

.1., oür .lr .r .tai.. rtEj -j ':1ffi*mmsffi4.10.Pérdidas económicasF.66 _ Le€he de \aca._La , hematuria enzoótica bovinallpy"" pérdidas econOmicas mu!grandes en. los diferentes países;por, ejemplo en Cobmbia seproouce una dísminución de 24.Smnones de litros de feche, que selraduP en caídas económicassuperiores a los 6 millones deootares, y en Bolivia son deaproxímadamente 2 millones deootares anuales, esto es pormuerte y sacrificios prematuros.( r ones, 1990).F.67 - Esculh¡¡ ¿tcsncfa.

¡Jorocf ¡f a :| f t¡rR ,t5. Efectos patológicos en humanos5.1.Virus del PaPiloma humanoLos papiloma virus (PV) sonvirus ADN de doble cadena, de52 a 55nm de diámetro, sinenvoltura y con una cubierta decápside icosaédrica comPuestade 72 capsómeros queenvuelven el genoma. Losvirones c¡ntienen al menos 2proteínas de cáPside; laproteÍna mayor o Princ¡Pal (Ll)(es el 80 % del viron) Y laproteína menor (L2) (es el otro2oolo restante). Las proteínasde cápside de VPH Y VP(animal) están altamenteconservadas Y tienenreactividad cruzada Puesto quecompanen estructurassimilares.La organización genómica clelos VPH se encuentran divididaen varias regiones funcionales'una de ellas es la región largail;ili'iñLc)rTertá ""esJnciat para tas funciones reguladoras delgenoma,el oriqen de ta repticaJú;G ADÑ y potenciación de la transcripción viral,promótores de la síntesis del ARN'E|restode|genomaSeagrupaen|aszonasde.|ecturaabierta(|asotrasdosregiones). Entre estas "é-Oitiing'"n2.regiones func¡onalmente d¡ferentes' lasdenominadas "E' tearrvio Já áxpresiOn Jgmprana (segunda región) y las"L"tráül "oáá"pres¡ón táioá io táó"'" resión)'..Las resiones E' están folT-1d3tpor varias secuencias t¿"ti-"-rJzJ q'i óom""n pioteínas responsables delas funciones o" tr"n.toi'i'""¡on órllát' replicación v de la p"oi:l9l:i"-1"1ADN integrado"nt"" ""tut"ta las que infecta' .Destacanlas prote¡nas queintervienen en ta repr¡ca-JJnl¡ár ier-Ézl, su control (E1-Ea) v:9b1"-.togo !?tque intervienen en tos p-rüró. o:á tonéiormación celular (E5-E6-E7). (lnvertPalma Lazcano' 2006).1aElgenoma viral se divide en 3 porc¡ones' llamadas regiones: LcR' E' LF.68 - ADN de doble oaden¡.

El virus del papiloma humano (HPV), tipos 16 y 18' se encuentra enaprox¡madamente el 50% de los cánceres y pre únceres del tractogastr6¡ntestinal superior, y tomandg en c{lenta el sinerg¡smo existente entre eliirus del papiloma bovino y el Pa algunos autores recalcan la importancia deestudiar lá óosible interacción entre los carcinógenos del fteridium aquilinum(Pa) y el PVH. (Campo et. al., 2000).F.69 - Virus Papilona l{uoano Tipo 16. (FIPV-16)(Minas Gerais, ciudad deOuro Preto: donde elhelecho es usado Para@nsumo humano), sedetectó que las Personasque ingieren Pa tienen unriesgo 3,4 Y 3,45 maYor dedesarrollar cáncer cleesofago Y de estómagorespectivamente que laspersonas que no lo comen.(Marliere et. al., 2000).|rLas regiones E6-E7, sonde gran pertinenc¡a Ya queposeen un importantepapel en los mecan¡smosde transformac¡ón celular.Estas regiones estánsiempre expresadas enlos canceres asociados alVPH.El VPH se rePlicasolamente endeterminadas élulas, suidentificación no essenc¡lla y no se puede cultivar. Para reconocerlos se utilizan técnicas de altacomoleiiáad, como la microscopía electrónica, las inmunoreacciones y los;;g'i!¡--úG de ctonación delADN, con hibridación de los ácidos nucleicos'Él-rlseror¡o natural de este virus es la piel y las mucosas' (lnvert PalmaLazcano. 2006).En recientes estudios epidemiológims caso-control llevados a cabo en Brasil'.''''.5P-:q1!.--- .Ev,¡. -4.F.7O -HelÚ)ro Pkridiutt l4¡¡¡lit¡rz Para oot$mo humaDo'--

l,lorocr,r'l:t¡1Otra vía potencial de exposición del humano a los efectos tóxicos del fteridiumaquit¡num (Pa) lo constituye la inhalación de esporas de este helecho en laépoca de esporulac¡ón de la planta. Ratones a los que se administró esporasen el agua de bebida desarrollaron leucemia linfática, adenocarcinomas demama y adenocarcinomas gástricos (Evans et. al., 1987). La administración deesporas incorporadas en el alimento produjo adenocarcinomas de mama'(Villalobos - Salazar et. al., 1989).F ? 1 _ Sbterna r€spimtotio hr:mano coo espoms inhaladas'5.1.1. Fisiopatología.m HPV-.|6 2@E5F.72 - Esqu€úa del naPd geúr¡ico deMH 16'genoma viral; la E4 se une aEl VPH infecta el epitelio estratif¡cado:piel y mucosas, los queratocitos, en lacapa basal del epitelio, son las élulasblanco del virus.-. Durante el proceso de diferenciación del'' queratocito las élulas se dividen ymigran hacia la superficie dando lugar ala capa córnea. El ciclo vital delpapiloma virus (PV), está ligado alproceso de diferenciación de la élula aia cual infecta. Las proteínas virales E5y E6 desestabilizan Ia élula infectadapromoviendo la replicación viral; lasproteínas E1 y E2 generan copia delproieínas del citoesqueleto modificando su

¡lf irocr'1r' .'tf Iestructura. En los últimos estadios de la diferenciación viral se expresan lasproteínas 11, que son el principal componente de la cápside viral y la L2iue se une a una copia del genoma del virus envolviéndolo en el interior deÉ capside para dar lugar al virión maduro. (García et. al.' 2008)'5.1.2. Lesiones viralesEl VPH está muy relacionado con los diferentes tipos de é1""''"rp""i"tr"nt" con il de cuello uterino, también con el amígdalar,faiíngeo, mamario, urelral, "áncer ovárico' de piel y prostático'El VPH es un vlrus que tiene tropismo por las mu@sas genitales denomOÁ y tu¡eres; es állí donde produce diferentes lesiones; se ha logradoidentificar más de 100 tipos virales.Anive|genita||osVPH6yllproducen|aformaciónde|esionesVerrugosasu"éét"niát (condiloma aóuminado), similares formaciones se producen eneLóuello uteiino, vagina, uretra y regiones peri analesLesionesdisp|ásicasene|cue||ode|úterosonproducidaspor|osvirusl6'18, 31 , 33 Y 35.En la piel, produce las venugas cutáneas y las verrugas plantares Los virus1, 3, y 5 causan verrugas én piernas y.brazos En la boca y garganta elüpii 'p.áu"" papiloñras orales y laríngeos;-ademásde lesionesilil#;iü;en ónjuntiva ocutar y ñasat. (tnvert Palma Lazcano, 2006).Los VPH tienen diferentes tropismos, es decir,. predilección por un tipoiái"rt¡n"Oo Oe epitelio. Algunos infectan la piel: las manos' las plantas dep¡""j óit" ro" genitales"x-"rno"y la mucosa vaginal o anal y algunos másla mucosa bucal o laríngea.En la piel, el VPH causa verrugas cutáneas.y.los serotipos quecon mayorirecue'nc¡a se encuentran en esia zona son el 1,2, 4' 7' 26' 28 y 29'Enlaregiónano-genitallaslesionessonprovocadasporlostipos6'1'1'16'ia, á0,-;'t sé, 42:44,48,51v 55' Los condilomas planos son debidos a losVÉH 1'6, 1'8, 31, 33 y 35' con alto riesgo para desarrollar displasia cervico-,i"t¡n"l ün*i "n*g"nitalen adultos-o pacientes inmuno'comprometidos'Enniñosinfectadoshabitua|mentedesarro||ancondi|omasacuminados.Laslesiones tienden a ser múlt¡ples y al juntarse forman una lesión verrugosa;;;;d;ñ" coliflor. Se lbcal¡ia at rededor de la vulva' el ano' el pene vescroto o en varias de estas reglones'

N1o roqr,rf a:l¡1*., q/aúa rooainúro¡h¡i*.,itt,i*C¡nc.rF.?3 - Cánc€r oral.En la boca y garganta seproduce la papilomatosisoral y laríngea. Los tipos; de virus que afectan estao zona son 6 y 11.Generalmente estrasmitida por la madreinfectada durante elembarazo o en el momentodel oarto.cuando la infección produce lesiones vemJgosas en el n¡ño se producealteración funcional o estáica del sitio afectado. (García et' al'' 2008)'5.1.3. Diagnóstico y fisiopatología del Gáncer de cabeza y cuelloPara detectar el virus en la membranamucosa, la PCR es ut¡lizada con mayorfrecuencia para alta sensibilidad. Otraopción es la detección histopatológicadel VPH en muestras comunes deparafina o los tejidos profundos deliumor congelado. Varios estudiosseñalan la importancia de la hibridaciónin situ utilizando un sistema de señalamplificado, un método relativamenter'l4-r'oasenuc.*F.?4 - Imagen de cá¡ctr.copias individuales de VPH 16 encélulas infectadas. Entre los tipos encontrados, el VPH 16 es de 90-957o' eld;;á; o"t"ao en los casos de cCC' Sin embargo-la presencia. delvirusso|o,enhisoposnoesunindicadordeuntumordeVPH.So|amente|a"éáliá.iél J" n. virus oncógenos en-las cáulas del tumor, más la presenciaáJ"ni¡"r"tpot contra el VPH 16, E6 y E7 (genes también presentes enVÉBi ;;i:r¡ero de pacientes con CCC es inequívocamente concluyente'¡lr"f,o" estudios han demostrado la relación de los casos entre laiáróóói¡ti"üáo det VpH y et desarroilo de tumores en ta cavidad oral. El;;ü¡i" ñ;p*tivo de rieigo realizado por (Mork et' al',2001) Muestran.l4;;;;-rñ"td_r ta posibitidaá de desarro[ar un tumor orofaríngeo en laspáoon"" ón t""ültados positivos para la presenc¡a de vPH 16'barato con la posibilidad de visualizar

La fisiopatología de la formación de tumores En relación con la formaciónde un túmor rñaligno, (Hanahan y Weinberg, 2OO0) describieron la alteraciónen seis procesos fisiológicos característicos de crecimientos malignos:1.2.3.4.5.6.La autonomía en las señales de crecimiento.Desordenes en la apoptosis'lnsensibilidad a la lucha contra el crecimiento de las señales'Replicación il¡m¡tado.La angiogénesis.lnvasión y metástasis.Principalmente dos de los llamados genes tempranos (E6 y. E7) sonresponsables de la conversión maligna del VPH de células tumorales; estosgáf"a ;" considerados como loi oncógenos más importantes -enestebntefo. El E6 se reacciona con el gen tumoral supresor de la p53 y coneste evento, la ruta es abierta a la transformación maligna' Por otra parte,E6 todavía reacciona con la proteína pro-apoptóticos BAK y de esta;;.;¿, previene la apoptosis de las élulas afectadas' El E7 se une al genpñá-il"ni"oo en el comite¡o E2F-PRB, soltando esta unión es posible queeZf Olr¡a la élula tracia ia fase S y proliferacón' El descubrimiento deARNm para los tumores de la cavidád'oral da testimonio de la actividadii"tiói¡ó"¡"."i,-principalmente de VPH 16' La integración del genoma viraltas',étutas tumorates es un ind¡cador de la participación;';G;";'d!áál vñrf en la génesis tumoral. Proteínas de la cápside viral L1 y L2' 0o.rsáparaOo puedán combinar proteínas virales. que son morfológicamente;ilid; e inmunotógicamentb viriones naturales, sin ADN viral. Esta es labase de vacunas profilácticas contra el VPH'5.2. Gáncer gástrico humano (CGH)Es una patología de preocupación mundial la cual se desanolla en lainteracción con el Pa. v" qr" éi' ñu"stro país no se ha atendido este factor dei¡iü", !J" il hablará oe-ües paises dbnde hav estudios que relacionan alhelecho con el desarrolro üáióna enfermedad Comenzando con Colombiapáá ütpátt"i ei ¡nter¿s inuást¡gatvo sobre la relaciÓn de la planta y el cáncergástrico.5.2.1. Gáncer gástrico en Golombia:Las neoplasias mal¡gnas del CG constituyen uno de los problemas más;á;ffi;G;¿e salüo puolic" en et.mundó. A nivel mundial se est¡ma que;i;;é; ;r¡ona s.s{ dár iotat de tas muertes que se producell."qo -"_1el mundo. En Cotomoá-ópieienta la primera ,causade mortalidad poréncer ocasionanAo arüeJ6r de 6'000 muertes' (Moros' et' al'' 2004)'

t,1o¡ogral a :l ¡¡Según el Inst¡tuto Nacional de Cancerología (lNC) en los últimos años hastael 2OO4 en Colombia, se presentaron en promedio 26.000 muertes anualespor cáncer de las cuales 5.200 fueron por cáncer gástrico (CG).La primera causa de muerte por enfermedad maligna es el cáncer deestómago, en hombres y mujeres, seguido por cáncer pulmonar, próstata,hígado, cuello uterino Y mama.Las zonas con mayor incidencia son Nariño, Valle, Caldas, Antioquia, elaltiplano cundiboyácense, Norte de Santander y Santander' (Morales,2008).5.2.1.1. Factores de riesgo:Además de los factores de riesgoconocidos, como el consumo dealimentos salados, ahumados, elsedentarismo, la deficiente ingesta defrutas y verduras, la infección PorHeticobacter pylori, la deficiencia decuidados sanitarios, el estrato socioeconómico bajo Y los factoresgenéticos, existe uno poco conocidollamado 'Ptaquilosido" uncomponente toxico para los humanos'gástrioa.En un estudio epidemiológico ¡ealizado por investigad-ores en Mérida'Venezuela, donde existe una alta incidencia de GG' se halló una*rtáá"iOn entre su incidencia y la presencia de un helecho machoiái"aó-n"ii¡u^ aquitinum. Esie contiene un componente toxico parai* ñr."no" llamadó ftaquitosido' En el estudio. los investigadores lonálaron en la leche del ganado bovino, que se alimentaba en praderasüónO""OunO"baeste náiecno y observaron que el riesgo de adquirirüiiá l¿tt¡* era 3.6 veces superior en las tierras altas' donde estehelecho abunda, en comparacióri con et estado vecino de control Enóort" ñio i"rÉ¡én se áüelantaron investigaciones similares' (Morales'2008).5.2.2. Cáncer gástrico en Costa RicaLa posibilidad de que la leche de bovinos sea vía de exposición del humano" r,iJüli-¡'-sán,i" o"l p" óoio importancia con la demostración de lasiáilüoé ercinogénicas de h Éche de vacas alimentadas con esa;ffi;iñr;[u ét. ár., rsi-8;V¡rráoo-os - salazar et al'' 1se0)' En estudios

epidem¡ológ¡cos realizados en Costa Rica, país con una de las tasas deincidencia de cáncer gástrico más alta en el mundo, se encontró que lapoblación de las regiones altas, con potreros invadidos por el Pa, sufre unatasa de incidencia de éncer de estómago 2,73 veces mayor que la de lapoblación que habita en las zonas bajas libre de Pa (Villalobos - Salazar et.al., 1989). Otro de los elementos que ha dado impulso a los estudios sobrelos efectos tóxicos del Pa lo constituye el a¡slamiento del ptaquilósido deleche de vacas alimentadas con esta planta (Alonso - Amelot et. al., 1996;Villalobos - Salazar et. al., 2000). Todo esto condujo a que se realizaraninvestigaciones sobre los factores que pueden incidir en el nivel decontaminación de la leche en las regiones con pasturas invadidas por elPteridium aquilinum (Pa).5.2.3. Cáncer gástrico en el Reino UnidoUna incidencia inusualmente alta del cáncer gástrico se ha observado en elnorte del País de Gales por muchos años (Stocks, 1936, 1937, 1939) yaunque la enfermedad está declinando en el reino unido en su totalidad, laincidencia en algunos distritos administrativos de Gwynedd (País delnoroeste de Gales) sigue siendo substancialmente más alta que elpromedio nacional. Este hecho es exhibido en forma llamativa, descrito porHowe (1970) y por Gardner et. al., (1983).La alta incidencia en el norte del País de Gales nunca se ha explicadosatisfactoriamente aunque la posibilidad que los factores ambientales esténimplicados ha sido investigada por un número de diversos autores (Stocks'1957; Davies y Wynne Griffith, 1954; Howe, 1979). Además, los estudios dela migración de la población entre el Galés (Armstronges et al.' 1983) yotras razas (Haenszel, '1961) se parecerían excluir influencias genéticascomo factor importante en etiología.Muchas partes de Gwynedd en las últimas comunidades formadas de la islacon las poblaciones estáticas podrían ser expuestas a través de la vida alos agentes carcinógenos ambientales locales.El helecho (Pteridium aquilinum) se distribuye extensamente y es una de lasmalas hierbas más acentuadas por todo el mundo (Fenwick, 1988)' Seá"tit" qr" casi el 7olo de País de Gales t¡ene el helecho, y en Gwynedd.lacoU"rtrá es substancialmente mayor, excediendo la cubierta de tierra del20o/o en las partes del condado (Taylor, 1985).Debidoaque|a|echede|asvacasquesea|imentanconhe|echoescai"¡nógená, (Evans 1984; Jones, 1974; Evans et' al', 1972), y por el lavadoi"pá{¡oé*n dgua fría de las frondas, causa una variedad de tumores en los

¡.1o,rocralra :l f Iratones y ratas (Evans et. al., 1984), más las esporas aéreas del helechoque se producen en grandes cantidades en ciertas épocas del año y que elhelecho en algunos países forme parte de la dieta, es razonable considerarla importancia de esta planta en la enfermedad humana.En el noroeste del País de Gales, antes de 1940, muchas familias ruralestenían ganados pastando en tierras con helechos produciendo leche. Laleche fue vendida localmente o utilizada para hacer mantequilla, el sueroresidual fue consumido por estas familias.Es probable que el agua soluble mantenga la actividad cancerígena en elsuero de la leche, donde el pH ácido favorece su estabilidad (comunicaciónpersonal, l. A. Evans). La agricultura, las canteras de piedra o unacombinación de los dos han sido las principales actividades durante muchosaños entre la población local y se sabe que estos trabajadores tienen unmayor riesgo de cáncer gástrico (Stocks, 1961). Por la naturaleza de sutrabajo los aumentos de riesgo de exposición a la inhalación de esporas dehelechos, que se pueden producir en abundancia durante los meses deverano en las zonas de montaña, especialmente en clima caliente y seco.La inhalación de esporas atrapadas en el flujo de mucosa bronquialeventualmente pueden ser ingeridas y llegar al estómago. (O. P. Galpin, C.J. \Mitaker, Rh. \Mitaker & J. Y. Kassab., 1990).La mayoría de las lesiones malignas de estómago son de origen epitelial ypueden ser clasificadas como adenocarcinomas (90%) (Stadtlandler yWaterbor, t999). Otros tipos menos frecuentes son el linfoma (47o) y losleiosarcomas, mientras que el rabdomiosarcoma, y los tumores carcinoidesocurren con muy baja frecuencia. A pesar de la variedad de neoplas¡as quepueden afectar al estómago, hablaremos de cáncer gástrico (CG) parareferirnos específicamente al adenocarcinoma gástrico.Existen numerosas clasificaciones morfológicas del CG. La más utilizada'por sus implicaciones epidemiológicas y clínicas es la que propuso Lauren(Lauren, 1965). En dicha clasificación se incluyen dos categorías: la¡ntest¡nal y la ditusa. El tipo intestinal es glandular y produce lesiones queson frecuentemente ulcerativas. Es más frecuente en hombres y enpersonas mayores, es predominante en áreas donde el CG es epidémico, ypresenta generalmente un perÍodo precanceroso prolongado (Hanison'2004). Este tipo de tumor representa un 70% de los casos de CG enpoblaciones de alto riesgo (Henson et. al., 2004). El tipo difuso estácaracterizado por nidos de élulas sin estructura glandular, que desplazanlateralmente a las élulas sanas, ocurre principalmente en personasjóvenes y tiene peor pronóstico (Rodes y Guardia, 2004).

lLloroqt;rtra :t ¡1J- ^'.(. . ..... .. :i'.,,,í lr1.,ril;.ri:f f;l,,ri¿ =+-:i+.i+;.;.;+-Los síntomas del CG son muy variables, inespecíficos y de aparición tardía'Uno de los principales problemas de esta neoplas¡a es el retraso deldiagnóstico. Los síntomas más comunes son dolor abdominal (50-55o/o)'disfágia (12-g8o/o) náuseas (16-26Vo) y pérdida de peso (40%) (Harrison,2004j. Cuando el tumor se ha disem¡nado, los signos clínicos incluyenhepaiomegalia, ictericia, ascitis y adenopatías supraclaviculares (gangliosde Wirchow) (Rodes y Guardia, 2OO4). En aquellos pac¡entes en los que sesospecha un tumor gástrico el examen fundamental es la endoscopiadigéstiva alta. Hasta el momento, no existen marcadores moleculares deutilidad clínica para el diagnóstico de CG.La cirugía es el único método efectivo en el tratamiento primario del CG. Seha demostrado la eficacia de la quimioterapia para prolongar la vida en elCG, sobre todo cuando la enfermedad está limitada al abdomen y elpaciente tiene síntomas mínimos (Harrison, 2004). Algunos estudiojsugieren que el adenocarcinoma gástrico es una neoplasia radiosensible' Elfactor limitante de este tratamiento es la baja tolerancia del estómago y losórganos vecinos. En la actualidad, los esfuerzos se dir¡gen al tratamienlomultidisciplinario de estas neoplasias con la combinación de cirugía,radioterapia y quimioterapia (Rodes y Guardia, 2005).A pesar de mejoras en el manejo pre y post operatorios las tasas desupervivenc¡a son bastante bajas (Rodes y Guardia, 2004).F.76 - Intervención quirúrgica a Fciedtes cor¡ cáDo€r gást¡ic-o.5.2.4. Cáncer gástrico en JaPónEl Pa es un vegetal consumido frecuentemente por la población en Japón, yen un estudio caso-control realizado en ese país se encontró una incidenciade casos de éncer de esófago 2,1 veces mayor en las mujeres y 3,7 mayoren los hombres que ingieren esta planta diariamente, comparados con losque la ingieren esporádicamente en las prefecturas de Nara, Miye yWakayama. (Hirayama et. al., 1979).

6. Epidemiología mundial6.1. Hematuria enzoótica bovina (HEB)En el globo tenáqueo la incidencia de la enfermedad alcr,nza el 90% deanimales intoxicados. (Giovinne,'t 936).Se encontró que en los departamentos de Antioquia, Boyacá, Caldas'Cundinamarca, Huila, Quindío, Risaralda, Santander y Valle del Cauca, sehallan zonas hematúricas en las cuales el porcentaje total de animalesafectados es del 2,42o/o pudiéndose afirmar que en la HEB es un problemaregional serio en más de 14 departamentos del país' La HEB no tienepredilección por ningún tipo de raza o sexo y se presenta con mayor frecuenciaen animales adultos (2 a 6 años de edad). (Luque, 1977; Villafañe 1 979).AÍrál¡s¡s de loa casos de HEB: Resultados de la evaluac¡ón posmortem.ResultadoAnimaleso/oHEB 94 16,34Microhematuria 68 72,34Macrohematuria 26 27,66(Sánchez, et. al., 2006)6.2. Papilomatosis faríngga bovina (PFB)La cantidad de papilomas en los bovinos es variable y puede ser de uno a másde 200 papilomas. (Reza, y Rodríguez. 2008).La incidencia de la patología está dividida de la siguiente forma, que es comose presenta:Con un 7% de presentación lingual, un 4% palatina, el 80/o faríngea y un51% esofágica. En el 96% de los bovinos se presentan papilomasconcunentes o verrugas escamosas del tracto digestivo superior. (Janet et.al.,'1978).En el 2006, Moreira souto M. A. y colaboradores reportaron los porcentajes deanimales enfermos discriminado por el sexo y la edad de la siguiente manera:4'lo/o paavacas, 1.3% en toros, 1.2o/o efi novillos, 29.60/o paa las novillas yun 26.9 % para temeros.

6.3. Pap¡lomatosis faríngea humana (PFH)6,3.1. Carcinoma de cabeza Y cuelloEl ccc son enfermedades de aparición desproporcionada a nivel mundial;el número de nuevos casos se estima alrededor de 500.000 en todo elmundo cada año. Tradicionalmente, la mayor incidencia es en los paísesdel sudeste asiático es del (35457o del número total de tumores malignos,15 incidencias de la enfermedad por cada 100.000 habitantes). En laRepública Checa, el porcentaje de carcinomas de la cavidad oral y de laorofaringe es aproximadamente del 2olo del número total de enfermedadesmalignaé (alrededor de 5,5 casos de la enfermedad por cada 100'000habitantes). En los EE.UU., la tasa de mortalidad se sitúa entre 2 y 4 casosde la enfermedad por cada 100.000 habitantes (alrededor de 12.000pacientes nuevos por año), con una tasa de morbilidad deaproximadamente 5.000 personas por año. Aproximadamente el 40% de laspersonas con la enfermedad sobreviven cinco años, un resultado que hapermanecido inalterado durante 30 años, a pesar de los avances en eliratamiento y diagnóstico. Aparte de la alta tasa de mortalidad de CCG' lacalidad de vida que suele ser muy problemática para los pacientesoncolÓgicos avanzados con enfermedad en la zona de la cabeza y el cuelloson muy importanles.El virus del papiloma humano (VPH) pertenece a la familia Papovaviridae.Alrededor de 1OO serotipos pueden encontrarse en la piel, las membranasmucosas de los gen¡tales, orificio anal, cavidad oral orofaringe y lahipofaringe. Estos serotipos se han dividido en tres grupos de acuerdo consu gravedad: y riesgo (por ejemplo, condilomas acuminados) - Los tipos deVPH 6 y 11 pertenecen aquí, intermedio y de alto riesgo. Desde laperspectiva del CCC, el VPH tipos 16, 18, 31, 33, y 45 se encuentran en elgrupo de alto riesgo. Se trata de virus con el ADN de doble cadena yñucleótidos aproximadamente 8000, codificaciones: temprana (E) los genes(Ef-D, L 2 genes (genes tardíos), y LCR. De estos, el tipo másirecuentementé deteclado en los CCC es el VPH 16 se produce en el 90-95% .Desde la perspectiva de la cirugía maxilofacial, el más frecuenterepresentante para los tumores de tipo VPH es 16, seguido por el grupomarcadamente menor de 18 Y 33'Esta realidad se explica por la menor probabilidad de ocurrencia deamplificación de genes 11 y 13, que se consideran un factor subyacentemá! rápido y la recunencia más frecuente de las enfermedades (Akervall J.A., 19d7 fúji U.,2oo1). Los últimos estudios demográficos en-todos loscont¡nentes 'con et o¡jétivo de estudiar las diferencias geográficas en la

l'1il ro':r¡ ¡ :l ¡1qLA' '. t: : : : : : : : : ¡ ¡ i ¡ i'i riir, 1r a¿1r:)i!r 7i¿o¿liincidencia de tumores de la cabeza y cuello (Kreimer, 2005) por el VPH. Laprevalencia de VPH en la cavidad oral son las mismas en Europa como enAmérica del Norte (alrededor del 160lo), pero sin embargo, en As¡a fue de33%. Por el contrario, la mayor prevalencia de carcinomas orofaríngeos fueen Amér¡ca del Norte (47o/o) en comparación con Europa (28o/o). Lasituación en Asia no se controló. Quizá la condición más importante paraenadicar los tumores malignos es la prevención' Esta a su vez aumenta elriesgo de introducir virus en la orofaringe. Sin embargo, quiás la másimpórtante prevención s¡gue siendo la vacunación no sólo para las niñas,sino también los niños. La vacunación de los niños y los hombres en losgrupos destinatarios podría disminuir la incidencia de cáncer oral en un 25oloy el cáncer de las amígdalas en un 50o/o (Badaracco,2007)'6.4. Gáncer gástrico (CG)La tasa global de supervivencia a 5 años en Europa es del 21o/o' Sin embargo,se observan grandes diferencias entre los países. Naciones como Austria,Alemania, España, Francia e ltalia tienen las tasas más altas (27-307o)'mientras que UK, Escocia y Dinamarca las más ba:ps ('12-15o/o) (Faivre et. al.'1998). Los datos de supervivencia a 5 años en población americana muestrancierta similitud con las tasas Europeas (19.4o/o) (Gatta et. al', 2000)'Las tasas mundiales de incidencia de CG varían entre 4-15 veces. Las zonasde más alto riesgo son Japón, China, Europa del este, Portugal y algunospaíses de Latinoamérica mmo Colombia y Chile. La incidencia más baja seobserva en países como USA, India, Filipinas' la mayoría de los países deEuropa occidental, Africa y Australia. Las tasas muestran patrones similaresentre hombres y mujeres, pero estas últimas son un 50o/o menores (Plumier et.al., 2004).Casi él 60o/o de los casos de CG se producen en países en vías dedesanollo (Stewart y Kleihues, 2003).Dentro de Europa se destacan por sus elevadas tasas Portugal y Finlandia ypor su baja incidencia Francia e lrlanda. España tiene una incidenciaintermedia con respecto al resto de los países europeos con una tasa anualajustada por edad de 15.7 por 100.000 habitantes (Globocan' 2002)'

[1oi0qr¡i,a :i f tPROSPECTIVADebido al número decasos que involucran eldesanollo de cáncercon esta patología, seestimularán lasinvestigaciones a cercade los aminoácidos quecontengan sulfuros y suactividad con elptaquilosido. Así mismose estudiarán losniveles de ptaquilosidomusculoen elesquelético,averiguando si eseliminado por estemedio para asumir losprotocolos de sanidadque surjan al respecto.F.77 - Mu6te súbita de bovi¡o por hematu¡i¿ enzoótrc¡Los estudios para la definición de la etiología viral de la hematuria enzoóticacrónica pueden contribuir para las ofertas del desanollo de vacunas para el controlde la iniección VpB-2 en regiones endémicas y también reducir la proliferación detumores cancerígenos en ganados alrededor del mundo. (Wosiacki' 2006).El cáncer que seoresenta debido a laaquíinteracciónestudiada concierne a lasalud pública, es así quelos adelantos einvestigacionescientíficas tanto enmedicina veterinariacomo en medicinanumanadebenconsolidarse,esclareciendo cada vezmás la patología queproduce el Pa.F.7E - VacuDación de ganado.

RECOMENDACIONESLa utilización de métodos prev€ntivos como la alcal¡nización y fertilización. de los;"ü pa;;"dicar los néocnos y otras posibles plantas patogenas' mediante laáámin¡dtrac¡On de minerales, especialmente Ca y P. Se hallo que el uso decompuestos como a base de salespotásicas del ácido tridoropinólico y elácido dicloro y triclorofenoxia@tico entodas sus dosis, controla el helechoen un 30 a 40 Por ciento. (Villafañe,197e).Para evitar los sacrificios prematurosy la muerte de los animales losDroductores deben contar con laásesoría Profesional de médicosveterinarios idóneos que ayudarán a@ntrolar la enfermedad. También sedebe contar con los buenos hábitosde rotación de Potreros Y evitar elsobre pastoreo.4'F.79 - Efnbl€ma medicina i€t€ri¡s¡ia'Se debe realizar un estucl¡o de suelos determinando su pH y la deficiencia deminerales lo cual sugiere á ir"t".i"nto a suministrarle al teneno, enadicandoplantas Patógenas.Proponercampañasco|ectivasdepropietariosde.terrenosdondesepresentae|helecho para erradicarlo .in iotái"l cuenta el tipo de explotación' y dándoleprioridad'al bienestar de la ganadería'Realizar periódicamente pruebas de laboratorio que diagnostiquen ra presencia delos agenies etiológ¡cos en cuestión'

CONCLUSIONESDiversos autores han demostrado que en el desarrollo de la patología canceríg.ena;"ñ ;at presentes dos agentes etiológicos: uno, el helecho Pteridiumaquilinumconsuscomponentestóxicos,sus.efectosanticoagulanteseininrnóirp*.ores y dos, loi virus del papiloma y el herpesvirut (9it9l"s-1P.:':l'árOo" uir" de ca-dena doble de ADN y de forma episomal quienes. actuan en¡nieracc¡on con el helecho petridium aquilinum para poder mutar las células;;;ñ;;. tátign"t v así producir el cáncer gástrico' faríngeo v vesical'También se ha demostrado que el ptaquilosido del helecho se excreta en leche;;;;,.;¿; ié á¿ ¡tót". de ing'erido i atc'anza su mavor pico a las 72 horas' Elproceso de pasteunzac,on nó-!"ra'itita.la anulación de la sustancia. Es posibleoue exista una casuística imptttante de cáncer humano (gástrico y faríngeo);i;"ü;¿" óñ u ingestion crénica del helecho por parte del bovino'En los países donde se presentan las enfermedades de HEB y PFB se relacionana las áreas enzoóticas ""p""inüt "ón h distr¡bución geográfica Oelfelg-c!1ea'puesto que es allí donde !" égi"tt el mayor número de casos presentados' Ioh destinación dé recursos para la investigación sobre estasil;lrtiñ;enfermedades.Debido a las complicac¡ones de estas enfermedades' desde el punto de vistaveterinario no tienen tratámiento médico; por ende se deben tomar medidaspi""""t¡"á" p"ra evitar- su propagación y ,espertinente Pn|lual-- lasi;;;tü;;t"'"sobre el temápues'sj$.amqia!3 ta frontera ambiental para suóiesániaciOn, al parecer por el calentamiento climático global'

lr.lorogrli a :t ¡1'11 b -:l :.i++.i_-+++:--ANEXOSGlosarioNidos de Von Brunn's.- Menen a ser grupos compactos de élulas epiteliales deii"n"i"¡on, las cuales están agrupándose unas a otras en la lámina prop¡a, con osin conexión a la superficie del epitelio.Metaplasia escamosa.- cuando el epitelio de transiciÓn es remplazado por-élulasescamosas, con o sin queratinizaciÓn. Usualmente hay hiperplasia del epitelio'Cistitisg|andu|arometaplasiag|andu|ar'-se,caracterizapor|apresenciadeepitelio cotumn"|. |11u*ro, ióore-rr superficie del epitelio o en la lámina propia.(Pamukcu, 1974).Cistitisquística.-Vienenaseragrupacionesde.é|u|astransicionalesconunacavitación central, oonoeie óuéten observar algunos quistes uniéndose en lalámina propia con o sin conexión a la superficie de la mucosa'Cistitis polipoide.- Son formaciones de epitelio hiperplásico' que se.Proygcg! enti*" i" l"Oos, desde la iámina propia. Estas son edematosas, hiperémicas einf'rtrá0"" con élulas inflamatorias (Pamukcu' 1974)

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