Biopsia del ganglio centinela en enfermas con cáncer de mama.

ASOCIACIÓN ESPAÑOLA DE CIRUJANOSSECCION DE PATOLOGÍA MAMARIABIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA EN ENFERMAS CONCANCER DE MAMAESTUDIO DE EVALUACIÓN TÉCNICA DESDE LOS CRITERIOS DE LA MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIAAutor:Co-Autores:Dr. Benigno Acea NebrilDra. Berta Candia BousoDra. María Sobrido PrietoDr. Manuel Ramos Boyero1

BIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA EN ENFERMAS CONCANCER DE MAMAESTUDIO DE EVALUACIÓN TÉCNICA DESDE LOS CRITERIOS DE LA MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA(Este estudio ha sido financiado por la Secretaría Xeral de Investigación e Desenvolvemento y el Servicio Galego deSaúde (SERGAS) a través de la ayuda PGIDTO1SAN00001PR)Dr. Benigno Acea NebrilDoctor en Medicina y Cirugía por la Universidad de La Coruña.Experto en Bioética Clínica por la Universidad Complutense de Madrid.Cirujano del Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo de La Coruña.Dra. Berta Candia BousoDoctora en Medicina y Cirugía por la Universidad Complutense de MadridEspecialista en Medicina Preventiva y Salud Pública.Coordinadora de Metodología de Calidad del Area Médica.Dra. María Sobrido PrietoLicenciada en Geografía e Historia por la Universidad de Navarra.Documentalista de la Biblioteca del Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo de La Coruña.Master en Documentación por la Universidad Carlos III de MadridDr. Manuel Ramos BoyeroDoctor en Medicina y Cirugía por la Universidad de Salamanca.Profesor asociado de Cirugía en la Universidad de Salamanca.Coordinador de la Sección de Patología Mamaria de la Asociación Española de Cirujanos.3

©Copyright 2003. Benigno Acea Nebril, Berta Candia Bouso, Maria Sobrido Prieto, Manuel Ramos Boyero.©Asociación Española de Cirujanos.Reservados todos los derechosEsta publicación no puede ser reproducida o transmitida, total o parcialmente, porcualquier medio, electrónico o mecánico, ni por fotocopia, grabación u otro sistemadereproducción de información sin el permiso por escrito de los titulares del Copyrught.Impresión: Imprenta López. A Coruña. 2003.Impreso en España4

PROLOGOLos avances en el conocimiento de la biología de los tumores han conducido auna mejor adecuación de las distintas modalidades terapéuticas. Este es el caso delcáncer de mama en el que el tratamiento quirúrgico, hace unas décadas representado porla denominada mastectomía radical, ha sido sustituido por extirpaciones máseconómicas que entran en el concepto de la cirugía conservadora.Es evidente que a ello ha contribuido el diagnóstico en fases tempranas de laenfermedad, de tal manera que el tumor es detectado frecuentemente solo por la imagenradiológica. Se trata pues de un estadio inicial del tumor, al menos desde el punto devista clínico, y por esta razón en posible fase de desarrollo local. De ahí que los gangliosaxilares puedan estar indemnes y por lo mismo su extirpación no tendría sentidooncológico y podría conducir a secuelas a veces muy invalidantes.La posible afectación axilar se estudia con el examen anatomopatológico de laprimera estación ganglionar (ganglio centinela) localizado mediante colorantes yradioisótopos. El objetivo es, practicar la linfadenectomía selectivamente en aquelloscasos de invasión del citado ganglio.Se trata de un procedimiento con una morbilidad casi nula que requiere laintegración de diversos especialista en un equipo multidisciplinario (cirugía, medicinanuclear y anatomía patológica).Es, es definitiva, la adecuación de la cirugía al estadio del tumor, evitandoextirpaciones innecesarias y perjudiciales.Esta monografía, nos presenta un nuevo cambio en el paradigma del tratamientolocorregional del cáncer de mama, mediante el estudio del ganglio centinela, comoalternativa a la linfadenectomía rutinaria establecida hace ya muchos años.Aunque en la Reunión Nacional de Consenso sobre ganglio centinela y cáncerde mama (Salamanca 5 de octubre de 2001) se sentaron las bases fundamentales para laaplicación clínica de esta técnica diagnóstica, en este serie de trabajos se puedenencontrar las respuestas a las cuestiones más frecuentes de esta técnica novedosa, asícomo los detalles que se deben cuidar para evitar errores e imprudencias que impidanrealizar una estatificación adecuada y un tratamiento correcto.Como toda nueva técnica, tiene sus dificultades y requiere una laboriosacooperación entre distintos profesionales; pero la valoración de series amplias hademostrado las ventajas de esta modalidad diagnóstica que representa un nuevo cambioen el complicado y apasionante enfoque terapéutico del cáncer de mama.Alberto Gómez AlonsoCatedrático de CirugíaUniversidad de Salamanca.5

INTRODUCCIÓNDurante los últimos cién años la cirugía ha permitido un cambio sustancial en lacalidad de vida de la mujer con cáncer de mama. La primera aportación histórica seprodujo a finales del siglo XIX cuando Halsted sistematiza por primera vez una técnicaencaminada al control locorregional de la enfermedad en un intento desesperado paraaliviar las secuelas del cáncer ulcerado, principal presentación clínica de este procesodurante toda la historia de la humanidad. Así, la mastectomía y la linfadenectomía axilarconstituyeron durante el siglo XX la técnica de elección en estas pacientes permitiendoun adecuado control de la enfermedad. La introducción de la mamografía y la toma deconciencia de la mujer para la autoexploración facilitó, simultáneamente, una nuevaevolución en la presentación clínica del cáncer de mama desde su forma ulcerada a lanodular. Esta nueva presentación posibilitó al cirujano un nuevo planteamiento técnicoencaminado a la conservación del órgano y, con ello, una mejora en la percepción físicay en el impacto psicológico de la enfermedad. A pesar de esta actitud conservadora en lamama, persiste una actitud agresiva a nivel de la axila ante la imposibilidad deseleccionar aquellas enfermas que precisan una linfadenectomía axilar para mejorar elcontrol regional del proceso y conocer su pronóstico y actitud terapéutica. Es en estacuestión en donde se establece un nuevo horizonte para la cirugía del cáncer de mama:la supresión de la linfadenectomía axilar sistemática y su sustitución por una técnicadiagnóstica mínimamente invasiva que permita estadificar la enfermedad. La biopsia delganglio centinela se ha perfilado como una alternativa a la linfadenectomía sistemáticaen mujeres con cáncer de mama y su investigación ha generado una gran cantidad deinformación científica que debe ser analizada de forma rigurosa para conocer el impactoque la misma tendrá en los períodos libres de enfermedad y la supervivencia.Sin embargo, la introducción de una nueva tecnología en el ámbito de la sanidaddebe estar respaldada por una evidencia científica que garantice la seguridad de laspersonas sometidas a la misma ya que la sociedad del siglo XXI, y la metodología de lainvestigación actual, poco o nada tienen que ver con el momento histórico que vivióHalsted o el contexto científico en el que se desarrollaron las experiencias de Veronesi.No es extraño que los responsables sanitarios, ya sean públicos o privados, exigan larealización de revisiones sistemáticas que, bajo los criterios de la medicina basada en laevidencia, realicen una aproximación de la nueva tecnología al contexto sanitario. Losautores de este libro han planificado su exposición bajo el formato de un estudio deevaluación de técnica diagnóstica, al igual que otros que se encuentran publicados en laadministración pública sanitaria, con objeto de disponer de la mejor evidencia sobre estatécnica. Sin duda esta nueva metodología permite a la cirugía y a los cirujanos unamayor objetividad en la valoración de la seguridad de las nuevas técnicas quirúrgicascon objeto de evitar su utilización indiscriminada. Por otra parte, la nueva relaciónmédico-paciente, basada en la autonomía de la persona para tomar decisiones, exige unadecuado proceso informativo y su autorización para llevar a cabo cualquierprocedimiento en el ámbito de la medicina, especialmente cuando los mismos se sitúanen el contexto de la investigación. Esta nueva realidad ha hecho necesario que estarevisión afrontara de forma específica el contexto jurídico y ético ligado a la aplicación7

de la biopsia del ganglio centinela en su fase de validación y terapéutica con objeto deesclarecer los derechos de las enfermas, las obligaciones del cirujano y los niveles deresposabilidad durante su práctica.La biopsia del ganglio centinela supone un nuevo horizonte en el tratamientoquirúrgico del cáncer de mama y abre una etapa muy atractiva para el cirujano, aunquepeligrosa para la mujer cuando se anteponen los intereses personales y profesionales alos estrictamente científicos. El objetivo final de nuestro libro es aportar losconocimientos disponibles en la actualidad sobre esta nueva técnica para facilitar laintroducción racional y prudente de la misma en la práctica quirúrgica, garantizando entodo momento la seguridad e información a la mujer.Benigno Acea NebrilLa Coruña 18 de Marzo de 2003.8

Agradecimientos:Bazarra Martín, Ana.Cereijo Garea, Carmen.Gómez Freijoso, Carlos.Guitián Barreiro, Dolores.Mosquera Oses, Joaquín.Pais Pais, Paulino.Rodríguez Vila, Alberto.Uriarte Uriarte, Isabel.Vázquez Martul, Eduardo.Veiras Candal, Camilo.10

INDICEGLOSARIO ................................................................................................................. 13ABREVIATURAS ...................................................................................................... 15CAPITULO IDEFINICION DE GANGLIO CENTINELA1. Concepto de ganglio centinela ........................................................................... 172. Marcaje del ganglio centinela ............................................................................ 183. Selección de enfermas ....................................................................................... 254. Criterios de referencia que permiten la comparación en la validaciónde la BSGC......................................................................................................... 27CAPITULO IIEVALUACIÓN DE LA TECNICA DE LA BIOPSIA SELECTIVA DELGANGLIO CENTINELA AXILAR1. Introducción ....................................................................................................... 292. Fiabilidada. Variables relacionadas con la eficacia técnica ................................................ 32b. Variables relacionadas con los falsos negativos ............................................. 373. Seguridad ........................................................................................................... 394. Acreditación ....................................................................................................... 41CAPITULO IIICONTROVERSIAS ACTUALES EN LA BIOPSIA SELECTIVA DELGANGLIO CENTINELA1.¿Influye la BSGC en la supervivencia y en los períodos libres deenfermedad? ...................................................................................................... 452. Ganglio centinela en la cadena mamaria interna ¿Es necasaria su biopsia? ... 483. Ganglio centinela infiltrado. ¿Es necesaria la LA de rescate? ........................ 504. Adenopatía axilar tras BSGC. ¿Recaída local o progresión de laenfermedad? ................................................................................................... 545. ¿Es segura la BSGC tras quimioterapia neoadyuvante? ................................. 566. Valoración de la estadificación axilar con PET ¿Es superior a la BSGC? ..... 58CAPITULO IVESTIMACIÓN DE LA IMPLANTACIÓN DE LA TÉCNICA DELA BIOPSIA SELECTIVA DEL GANGLIO CENTINELA AXILAR1. Estudios españoles que analizan la LA selectiva tras biopsia delganglio centinela ................................................................................................. 612. Estudios extranjeros que analizan la LA selectiva tras biopsiadel ganglio centinela ........................................................................................... 613. Estado de la BSGC en España. Encuesta Nacional de la AsociaciónEspañola de Cirujanos ........................................................................................ 6211

CAPITULO VREPERCUSIONES DE LA BIOPSIA SELECTIVA DEL GANGLIOCENTINELA AXILAR EN EL DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTODEL CANCER DE MAMA1. Repercusión sobre la salud de la población ................................................. 652. Repercusión sobre la clasificación TNM .................................................... 653. Repercusión sobre la organización del sistema sanitario ............................ 684. Repercusiones éticas y legales .................................................................... 70CAPITULO VICONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES ......................................................... 75BIBLIOGRAFÍA ....................................................................................................... 77CAPITULO VIIANEXOSANEXO 1: Protocolo de revisión sistemática ............................................................ 87ANEXO 2: Tablas de evidencia científica:1.Artículos que evalúan la BSGC como prueba diagnóstica ........................... 912.Artículos que evalúan la BSGC en localizaciones extra-axilares ................. 1043.Artículos que evalúan la BSGC en enfermas con tumores localmenteavanzados y/o tratadas con quimioterapia neoadyuvante ............................. 1064.Artículos que analizan la necesidad de LA en enfermascon afectación del GC ................................................................................... 1085.Artículos de revisión sobre la BSGC ............................................................ 1106.Estudios que analizan la LA selectiva tras BSGC ........................................ 112ANEXO 3: Artículos excluidos ................................................................................ 115ANEXO 4: Consenso de la Asociación Española de Cirujanos sobreBiopsia del Ganglio Centinela en Cáncer de Mama ........................................ 117ANEXO 5: Guía informativa sobre la BSGC para las enfermas concáncer de mama (Modificado de la Guía de Práctica Clínica de la CMA) ...... 119ANEXO 6: Documentos éticos y jurídicos ............................................................... 121ANEXO 7: Documentos de consentimiento informado ............................................ 12912

GLOSARIOCarcinoma in situ: lesión histológica formada por células malignas que no han roto lamembrana basal y, por tanto, carecen de capacidad metastásica.Carcinoma microinfiltrante: lesión histológica formada mayoritariamente por uncarcinoma in situ y que presenta áreas de infiltración (rotura de la membrana basal)inferiores a 2 milímetros.Comedocarcinoma: carcinoma in situ caracterizado por una proliferación del epitelioque se acumula dentro del ducto mamario formando un tejido necrótico y caseoso.Ganglio: órgano de forma arriñonada y de tamaño variable que se localiza a lo largo deltrayecto de los grandes vasos linfáticos.Ganglio axilar: estructura linfática situada en la cadena linfática axilar.Ganglio centinela: ganglio que recibe en primera instancia el flujo linfático de unadeterminada región anatómica.Ganglio de la mamaria interna: estructura linfática situada en la cadena linfáticamamaria interna que transcurre por detrás del esternón.Ganglio interpectoral: estructura linfática situada entre los músculos pectoral mayor ymenor. También denominado ganglio de Rotter.Linfadenectomía: ablación quirúrgica de los ganglios linfáticos.Linfadenectomía axilar: ablación quirúrgica de los ganglios situados en la axila.También denominada vaciamiento axilar.Linfadenectomía axilar selectiva: realización de la linfadenectomía axilar en pacientescon afectación neoplásica del ganglio centinela.Linfedema: edema de partes blandas por obstrucción del flujo linfático.Mastectomía: ablación quirúrgica de la mama.13

Multicentricidad: presencia de nódulos de carcinoma separados entre sí 5 o máscentímetros y localizados en distintos cuadrantes de una misma mama.Multifocalidad: presencia de nódulos de carcinoma separados entre sí 5 o máscentímetros y en un mismo cuadrante mamario.Quimioterapia adyuvante: tratamiento citostático que se realiza tras la intervenciónquirúrgica.Quimioterapia neoadyuvante: tratamiento citostático que se realiza antes de laintervención quirúrgica.Seroma: acumulación de líquido linfático.Tumorectomía: resección local de un tumor mamario. También denominada tilectomía.Vaciamiento axilar: linfadenectomía axilar.14

ABREVIATURASAP: anatomopatológico.BSGC: biopsia selectiva del gangliocentinela.CMA: Canadian Medical Asociation.EE: eficacia de la estadificación.ET: eficacia técnica.FN: falso negativo.IHQ: inmunohistoquímica.TTM: tamaño tumoral medio.UICC: Union Internationale Contre leCancer.UCMA: unidad de cirugía mayorambulatoria.VN: verdadero negativo.VP: verdadero positivo.VPN: valor predictivo negativo.LA: linfadenectomía axilar.mCi: milicurio.MI: mamaria interna.MGC: media de ganglios centinelas.N 0 : ausencia de afectación ganglionar.N 1 : presencia de afectación ganglionaraxilar.NSABP: National Surgical AdjuvantBreast and Bowel Project.PET: Tomografía de emisión depositrones.T 1 : tumores menores de 2 centímetros.T 2 : tumores entre 2 y 5 centímetros.Tc 99 : tecnecio-99.TNM: clasificación de los tumoresmalignos según la UICC.15

CAPITULO IDEFINICION DE GANGLIO CENTINELAEl cáncer de mama es la neoplasia más frecuente en las mujeres de la ComunidadEuropea. Durante 1995 se diagnosticaron 199.091 nuevos casos, lo que representa el28% de todos los cánceres en la población femenina. Su tasa de incidencia se cifra en 65casos por cada 100.000 mujeres, aunque varía según la localización geográfica. Así, lamáxima incidencia se produce en países del norte europeo, destacando Holanda,Dinamarca y Finlandia con cifras de 87, 77 y 76 casos por cada 100.000 mujeres,respectivamente. El área mediterránea, a excepción de Francia e Italia, se correspondecon una zona de baja incidencia destacando España como el estado de la ComunidadEuropea con menor incidencia para esta enfermedad (45 casos por cada 100.000mujeres).Respecto a su mortalidad, el cáncer de mama es la principal causa de muerte porcáncer en las mujeres de la Comunidad Europea. En 1995 se produjeron 76.220 muertespor esta enfermedad, lo que supone una tasa de mortalidad estandarizada por edad a lapoblación mundial de 21 muertes por cada 100.000 mujeres. Nuevamente, estas tasasmuestran variaciones significativas entre los países de la Comunidad Europea, y así, lamáxima mortalidad se registra en Dinamarca, Irlanda y Holanda con 26, 26 y 25muertes por cada 100.000 mujeres, respectivamente. Durante el año 1998 fallecieron enEspaña 5759 mujeres por cáncer de mama con una edad media de la defunción de 67,1años. En ese año la tasa estandarizada de esta enfermedad fue de 22,2 fallecimientos porcada 100.000 habitantes lo que la situó como la cuarta causa de muerte en las españolasdurante 1998 y la primera causa de años potenciales de vida perdidos. Durante la décadade los noventa se ha observado una estabilidad en la mortalidad por cáncer de mama yaque en 1998 se registró un descenso del 1,6% respecto al año 1997 y del 8% respecto a1989, si bien en los últimos veinte años la mortalidad ascendió en un 14% respecto albienio 1980-1982 (2).1. Concepto de Ganglio CentinelaLa palpación axilar ha constituido durante muchos años el principal método devaloración preoperatoria del estado ganglionar en enfermas con cáncer de mama. Sinembargo, la concordancia entre la estadificación clínica y el estudio histológico de lalinfadenectomía axilar (LA) es baja: un 65% de las pacientes con adenopatías palpablesno presenta afectación metastásica ganglionar, mientras que cerca del 25% que parecenlibres de enfermedad en la exploración clínica tienen afectación ganglionar en el estudiohistológico. Esta discordancia ha justificado que la LA haya sido el único método válidopara el conocimiento del estado ganglionar axilar sin que la aparición de otras técnicashayan podido reemplazarla.El concepto de ganglio centinela (GC) en el cáncer de mama se fundamenta en unmodelo mecanicista (3). El argumento central se basa en que las células tumorales sediseminan ordenadamente a través del sistema linfático y, de esta forma, la afectaciónde los ganglios linfáticos no es un acontecimiento aleatorio sino que, al contrario, serige por un orden mecánico determinado por el flujo linfático entre el tumor y suprimera estación ganglionar. Se define al GC como el primer ganglio de una cadenalinfática que recibe el flujo linfático desde el tumor primario y, por lo tanto, el primero17

en acoger las células tumorales diseminadas por el sistema linfático. El valor clínico delGC reside en su valor predictivo sobre el estado ganglionar axilar ya que, en el modeloactual de la enfermedad, se acepta que si el mismo no contiene células tumoralestampoco el resto de ganglios axilares presentarán enfermedad metastásica.2. Marcaje del Ganglio CentinelaLa biopsia selectiva del ganglio centinela (BSGC) requiere, inicialmente, unmarcaje ganglionar que permita su identificación durante el acto quirúrgico. Existe unagran variabilidad en la metodología del marcaje del GC que dificulta la comparaciónentre estudios ya que estas diferencias pueden influir en de forma significativa en laeficacia técnica (ET) e incidencia de falsos negativos (FN). Las principales variacionesen la metodología del marcaje se refieren a la localización de la inyección, el tipo demarcador y la presencia o no de masaje postinyección.- Localización de la inyecciónLa literatura médica ha analizado dos aspectos técnicos relacionados con lainoculación del marcador: la localización de la inyección y el valor del masajepostinyección. En cuanto al primero de ellos, no existe unanimidad sobre la localizaciónidónea de la inyección y, al menos, se han descrito cuatro técnicas de marcajeatendiendo a este criterio:- Inyección intratumoral. Se trata de la técnica más cercana al concepto mecanicistadel GC ya que intenta realizar el marcaje en el lugar exacto del tumor primario. Elgrupo de Doting et al. (4) ha publicado sus resultados en la inyección intratumoralde un trazador isotópico en 136 enfermas con una ET del 92%, similar al resto delos estudios. Las limitación de esta técnica reside en su utilización en tumores nopalpables ya que precisan de una inyección del marcador bajo control ecográfico.También se evidencia un retraso en la migración hacia el GC, con una mayordemora en su visualización, debido a que el trazador precisa atravesar el tumor hastalos linfáticos adyacentes.- Inyección peritumoral. Se trata de la técnica de marcaje más antigua y la utilizadacon mayor frecuencia. El concepto es similar al anterior: los linfáticos situadosalrededor del tumor son los que recogerán las células malignas en su migración alGC. Este mismo concepto ha sido aplicado en aquellas enfermas con biopsiamamaria previa en las cuales el marcador se ha inyectado adyacente a la excisión oen el propio lecho quirúrgico.- Inyección intradérmica. El grupo holandés de Borgstein et al. (5) introdujo lainyección intradérmica de colorante sobre la piel que cubre el tumor atendiendo auna premisa embriológica: la glándula mamaria y su piel circundante tienen elmismo origen embriológico y, por lo tanto, el mismo drenaje linfático.Posteriormente Llum et al. (6) publicaron su experiencia con esta técnica en 161enfermas aunque con una ET muy inferior (60%) a la recogida en el estudio deBorgstein.- Inyección peri y subareolar. El fundamento teórico de esta técnica de inyecciónpresupone que en la región periareolar se asienta una red linfática de la cual parten18

los dos principales colectores linfáticos laterales hacia la axila (Figura 1). Losestudios realizados por Klimberg (7) y Kern (8) han demostrado que la inyecciónperiareolar en este plexo es tan eficaz como la inyección peritumoral. Lademostración anatómica y funcional de esta vía linfática, ya demostrada por losanatomistas clásicos, ha sido evidenciada recientemente por Kern (9,10) en unestudio linfogammagráfico. Tras inyectar un mCi de coloide sulfurado de Tc 99demostró que en la mayoría (90%) de las mujeres existe en ambas mamas unconducto o colector linfático único que une el plexo subareolar con el gangliocentinela en la axila. Este colector linfático se localiza en la mama derecha entre las10 y las 12 horas, mientras que en la izquierda lo hace entre las 12 y las 2 horas.Secundariamente, en el 75% de los casos existe otro colector linfático en el mismo oen un sector adyacente al colector principal. Esta disposición anatómica debe serconsiderada para la realización del marcaje subareolar en enfermas con biopsiasprevias en el cuadrante superoexterno ya que en tal circunstancia existe una altaprobabilidad de interrupción de este colector linfático. Esta misma circunstanciaobliga a una disección lateral de las lesiones asentadas en el cuadrantesuperoexterno con objeto de prevenir la interrupción de esta vía linfática. Laprincipal ventaja de esta vía es su sencillez técnica, especialmente en lesiones nopalpables, ya que únicamente precisa la inyección del marcador en el mismocuadrante en donde asienta el tumor (Figura 2). Cuando se utiliza un marcadorisotópico ofrece una ventaja añadida en aquellas lesiones que asientan en elcuadrante superoexterno o cola de Spencer, impidiendo la superposición de lasimágenes correspondientes a la inyección y al GC.Figura 1La inoculación subareolar de colorante pone demanifiesto durante la mastectomía la presencia delcolector linfático principal que conduce el marcadorhacia el ganglio centinela situado en axila.Figura 2Marcaje subareolar con colorante en una pacientecon carcinoma infiltrante no palpabe. La inoculacióndel isótopo se realizó bajo inspección ecográfica.- Marcaje con coloranteLa utilización de un colorante por el grupo de Giuliano (11,12) constituyó la primeratécnica para el marcaje del GC a principio de los años noventa. Pero no todos loscolorantes son útiles para el marcaje del GC ya que sólo dos han sido empleados conéxito en la práctica quirúrgica. Los grupos europeos, australianos y japoneses hanutilizado el azul patente (Patent Blue V Dye. 2,5% solution. Laboratoire Guerbet.Aulnay-sous-Bois. France) mientras que los americanos realizan la tinción con un19

derivado del azul patente, el azul de isosulfán (Isosulfan Blue Vital Dye. Lymphazurin1%. Hirsch Industries. Richmond. VA. EEUU). Estos colorantes no se encuentrancomercializados en el estado español pero pueden ser adquiridos mediante una solicitudal Ministerio de Sanidad que importará el producto una vez justificado su uso. Se hanpublicado experiencias aisladas con otros colorantes, como la publicada por Imoto et al.(13) con la utilización del indigo carmine. Finalmente, también existe la posibilidad deutilizar colorantes extraidos de rotuladores quirúrgicos en cuya composición seencuentra el azul patente o sus derivados. Sin embargo, su utilización debe limitarse a larotulación cutánea, indicación para la cual se permite su uso, ya que no existeautorización sanitaria para su empleo en el marcaje linfático. Además, la inoculación dedichos colorantes se asocia a un incremento en la incidencia de linfangitis química en lapiel y de tatuaje residual (Figura 3).Figura 3La inoculación de algunos colorantes puede producir una linfangitis irritativa transitoria (imagen de laizquierda), que se resuelve a las 48-72 horas, y un tatuaje residual (imagen de la derecha).La utilización de colorantes para el marcaje del GC presenta ciertas peculiaridadesclínicas que deben ser conocidas en su utilización:- Alergia y anafilaxis. Se han descrito reacciones anafilácticas al azul patente (14) y alisosulfán (15,16) durante la práctica de la BSGC. El azul patente es un colorante queha sido utilizado en la industria textil, papelera y agrícola desde hace varias décadasy por ello se estima que existe una sensibilzación a este producto en el 2,7% de lapoblación. El mecanismo es desconocido pero se sospecha de la presencia de IgE enenfermas sensibilizadas previamente con el producto, bien en el contexto doméstico(prendas, cosméticos) o médico (linfografía previa con azul patente). Los síntomasse inician entre los 15-30 minutos de la inoculación y pueden consistir desde unareacción alérgica leve (urticaria, eritema) hasta formas severas de anafilaxia (edemapulmonar, hipotensión, shock) sin que hasta el momento se hayan reconocidofallecimietos por esta complicación. Se ha estimado que el 1,5% de las enfermasintervenidas por cáncer de mama son alérgicas a esta sustancia lo que obliga a unaprofiláxis en enfermas con antecedentes alérgicos. Albo et al. (16) aportan suexperiencia en esta complicación con siete reacciones anafilácticas en 639 BSGC(1,1%), lo que supuso una prolongación media de 1,6 días en la estancia hospitalariay la suspensión de la intervención quirúrgica en una de la pacientes. La conclusiónde los autores es que esta complicación requiere su pronta identificación y untratamiento agresivo de la reacción anafiláctica para garantizar una evoluciónfavorable en la enferma. La mayor experiencia en este campo es la publicada por20

Montgomery et al. (17) quienes reportan un total de 39 reacciones alérgicas en 2392pacientes sometidos a marcaje del ganglio centinela con isosulfán lo que supone unaincidencia del 1,6%. La mayoría de estas reacciones (69%) fueron urticarias, pruritoo rash generalizado, mientras que la incidencia de hipotensión fue del 23%. Elbroncoespasmo y el compromiso respiratorio fueron inusuales y en ningún momentose requirió la intubación urgente. La presencia de estas reacciones alérgicas no serelacionaron estadísticamente con el volumen de colorante inyectado, con losantecedentes de alergia ni con la administración simultánea de antibióticos.Finalmente, la recomendación básica para la utilización de los colorantes consiste enla monitorización de la paciente durante su inoculación (al menos una víaperiférica), evitando realizarla en aquellos escenarios (habitación, antequirófano)donde no puedan realizarse de forma correcta y segura las maniobras de resucitacióndurante la reacción anafiláctica.- Desaturación perioperatoria. Tras ser transportado a través de los linfáticos, elcolorante circula por el sistema venoso provocando en algunas pacientes unatonalidad azulada en la piel durante el tiempo quirúrgico. Esta coloración cianóticapuede dificultar la medición del pulsioxímetro y, de esta forma, producir una lecturaerrónea de la saturación similar a un evento hipóxico transitorio. Este efecto ha sidoestudiado por Tamer et al. (18) mediante la comparación entre los registros delpulsioxímetro y la saturación de oxígeno real determinada en una gasometría arterialsimultánea. En este estudio se demostró que el descenso en la saturación registradapor el pulsioxímetro era errónea debido a la interferencia del colorante, ya que losgases arteriales demostraban una saturación normal. La recomendación de losautores es que el anestesiólogo debe utilizar métodos alternativos para la valoraciónde la presión parcial de oxígeno. El fenómeno es autolimitado por el aclaramientorenal del colorante.- Coloración cutánea y tatuaje. La tinción cutánea se manifiesta durante las primeras2-3 semanas del postoperatorio para remitir paulatinamente. Es infrecuente laaparición de tatuaje.- Linfangitis química. La inyección subcutánea de colorante provoca en algunasmujeres la aparición de una linfangitis por irritación química, un procesoautolimitado que cede en 24-48 horas.- Coloración de la orina. El 10% de del colorante inyectado será eliminado por laorina durante las primeras 24 horas provocando la aparición de una coloraciónazulverdosa durante la micción.Las limitaciones más importante del marcaje con colorante son la necesidad deuna disección axilar más amplia, para poder visualizar los linfáticos y ganglios teñidos,y la imposibilidad de identificar un GC en una localización extra-axilar. Estacaracterística justifica que algunos GC pasen inadvertidos al cirujano durante el actooperatorio y, posteriormente, sean identificados por el anatomopatólogo en el estudiohistológico de la grasa axilar. En la experiencia de Llum et al. (6) este fenómenoaconteció en el 25% de los casos. A pesar de estas limitaciones, esta técnica de marcajeconstituye un método adecuado y asequible para iniciar el entrenamiento en la BSGCaunque para su validación y uso terapéutico debe exigirse siempre un marcaje isotópicoque evite las limitaciones antes descritas.21

- Marcaje con IsótopoLa utilización de un isótopo permite, en la mayoría de las enfermas, la identificacióndel GC a las 2-3 horas de su inyección en una gammagrafía de control (Figura 4). Engeneral, se han utilizado partículas coloidales marcadas con tecnecio-99 y en laliteratura médica se ha discutido sobre la influencia del tamaño de la partícula en la ETdel procedimiento. Así, mientras que en la experiencia de Linehan et al. (19) lautilización de un isótopo no filtrado proporcionó una mayor ET (88%) que el filtrado(73%), el grupo de Winchester et al. (20) evidenció lo contrario. En cuanto a laseguridad del procedimiento, existe una mínima exposición a la radiación, tanto para laenferma como para el personal sanitario (cirujano, enfermería, patólogo) y por ello norequiere medidas de precaución durante el desarrollo de esta técnica. No obstante, seaconseja la utilización de un dosificador personal en el cirujano que inicie un programade validación de BSGC.Figura 4La gammagrafía de control tras la inoculación del isótopodemuestra la presencia de uno o más ganglio centinelas en axila.Recientemente, algunos grupos como el de Gray et al. (21) han expuesto suexperiencia en la utilización simultánea de dos isótopos diferentes para guiar al cirujanohacia dos estructuras distintas: el GC y el tumor primario. Se trata de un nuevoprocedimiento en donde el marcaje de un tumor no palpable, que habitualmente serealiza mediante la colocoación de un arpón, se efectúa con la inoculación de Yodo bajoinspección ecográfica. Los autores destacan este procedimiento para las lesiones nopalpables al evitar los inconvenientes de los arpones metálicos (rotura, desplazamiento).La principal ventaja del marcaje isotópico es que permite al cirujano determinarcon exactitud la localización del GC antes de iniciar el acto quirúrgico ya que a travésde la piel puede identificar la posición exacta del GC antes de la incisión, permitiendouna disección mínima en la axila (Figura 5). Además, la realización de unagammagrafía tras la inoculación del isótopo permite identificar GC en localizacionesextra-axilares. Estas características permiten que la técnica isotópica sea en la actualidadel método principal para el marcaje del GC y de obligada realización para cualquiergrupo que desee validar la BSGC.22

Figura 5Con el brazo en abdución puede identificarse lalocalización exacta del GC antes de la intervenciónquirúrgica.Las desventajas del método isotópico se relacionan con su mayor complejidadorganizativa al precisar de un servicio de medicina nuclear, que efectúe el marcaje, y deuna sonda de detección gammagráfica para la identificación intraoiperatoria del GC(Figura 6). En el contexto de la práctica clínica existe una limitación en las lesioneslocalizadas en el cuadrante superoexterno y cola de Spencer al superponerse la emisiónde la dosis inoculada con la del propio GC, el denominado fenómeno “shire throug”(Figura 7).Figura 6El marcaje isotópico precisa la utilización de una sondade detección gammagráfica para la identificaciónintraoperatoria del GC. En la imagen sonda Neoprobe2000.Figura 7Fenómeno “shire through”. La emisión del GC(flecha) se sitúa en las inmediaciones de la zonade inyección impidiendo o dificultando suidentificación. En este caso no pudo seridentificado el GC.La Tabla I resume las principales características de las técnicas de marcaje parael GC en el cáncer de mama.23

Tabla I. Valoración de las técnicas de marcaje en la BSGC (modificado de Bass et al. 22 )Técnica de Marcaje Ventajas DesventajasMarcaje con colorante.Marcaje con isótopo.Combinación decolorante e isótopo.Técnica segura.Sólo requiere destreza quirúrgica.Buena relación Coste/Efectividad.Localización visual intraoperatoria.Localización rápida.Procedimiento multidisciplinario.Existe una identificación preoperatoria.Detección con medición cuantitativa.Detecta GC en mamaria interna.Facilita la curva de aprendizaje.Existe una identificación preoperatoria.Identificación del GC por disección ysonda.Detección con medición cuantitativa.Incrementa la eficacia técnica.Detecta GC en mamaria interna.Procedimiento multidisciplinario.La identificación depende del cirujano.No existe identificación preoperatoria.Requiere una importante curva de aprendizaje.Incrementa el tiempo de intervención.GC desapercibidos.Reacciones alérgicas al colorante.Tatuaje.No se detectan los GC en mamaria interna.No se detectan los GC intramamarios.Procedimiento multidisciplinario.Requiere medidas de regulación para laradiación.Exige el preparado del radiocoloide.Requiere instrumentación especial.No identifica GC cercanos a la inoculación delisótopo.Incrementa el tiempo de intervención.Difícil reconocimiento de los gangliosintramamarios.Requiere medidas de regulación para laradiación.Exige el preparado del radiocoloide.Requiere instrumentación especial.No identifica GC cercanos a la inoculación delisótopo.No detecta GC intramamarios.Reacciones alérgicas.Tatuaje.Procedimiento multidisciplinario.- Masaje PostinyecciónMuchos grupos realizan un masaje local sobre la zona de inyección durante 5-8minutos con el objeto de impulsar y facilitar la migración del marcador (isótopo ocolorante) hacia el GC. La influencia de esta maniobra ha sido estudiada de formamonográfica por el grupo de Bass et al. (23) en donde se evidencia que la adición de unmasaje de cinco minutos tras la inyección del marcador incrementa de formasignificativa la ET, tanto con colorante (incremento del 73% al 88%) como del isótopo(del 81% al 91%).Recientemente, Rosser (24) ha llamado la atención sobre el efecto de esta maniobraen la diseminación local de las células malignas. En su artículo argumenta que el masajepostinyección debe considerarse como un traumatismo local que incrementaría eltransporte de las células a través de la red linfática e incluso posibilitaría sudisemincación sistémica a través de la sangre. La réplica de Cox (25) a estaespeculación se centra en que cualquier maniobra sobre la región tumoral (biopsia conaguja gruesa, tumorectomía, masaje) provoca una diseminación local linfática, tanto decélulas tumorales como células epiteliales normales, lo que Carter et al. (26) hanidentificado como transporte mecánico benigno de células hacia los ganglios axilares.La trascendencia de este fenómeno se desconoce con exactitud aunque la impresióngeneral es que no influye sobre los períodos libres de enfermedad y supervivencia. Noobstante, cuando el masaje se realiza sobre la inoculación periareolar, lejos del lechotumoral, este evento no se produce. Finalmente Cox, destaca que el beneficio aportado24

por el masaje postinyección, incremento significativo en la ET de la BSGC, supera estehipotético inconveniente.3. Selección de EnfermasLa necesidad de la BSGC surge como consecuencia del cambio en la presentaciónclínica en el cáncer de mama. El diagnóstico temprano de la enfermedad ha permitido laidentificación de tumores en etapas más incipientes con una baja incidencia deafectación ganglionar axilar, haciendo innecesaria la LA en la mayoría de estaspacientes. Este hecho justifica que la principal indicación de la BSGC se centreprecísamente en estas enfermas aunque existen otros grupos de pacientes quepotencialmente pueden beneficiarse de la técnica. Así se establecen los siguientescriterios de inclusión para la BSGC.- Enfermas portadoras de carcinomas infiltrantes menores de 5 centímetros (T 1-2 ) ysin afectación clínica axilar (N 0 ). Se trata del grupo de pacientes que con mayorfrecuencia han sido incluidas en los estudios. La BSGC beneficia especialmente alas pacientes con tumores menores de 1 centímetro (T 1a-b ) ya que en este subgrupo laprobabilidad de afectación axilar es mucho menor (27).- Enfermas portadoras de carcinomas in situ. Se trata de un grupo de pacientes en lasque no se practica la LA pero que pueden presentar focos de microinfiltración nodiagnosticados. La experiencia de algunos grupos en este tipo de enfermas handemostrado que la frecuencia de metástasis en el GC oscila entre el 4,6% (28) y el7,6% (29) lo que convierte a esta técnica en un método adecuado para la detecciónde carcinomas microinvasivos no diagnosticados (especialmentecomedocarcinomas de alto grado) ya que en las mismas se modificará laestadificación y el tratamiento adyuvante. Sin embargo debemos establecer doslimitaciones en la utilización de la BSGC en enfermas con carcinoma in situ. Laprimera se relaciona con el tamaño de la biopsia previa llevada a cabo para eldiagnóstico histológico de carcinoma in situ, ya que una exéresis demasiado ampliacontraindicaría la BSGC por la gran dispersión anatómica en el marcaje. La segundalimitación se refiere a las mujeres sometidas a una mastectomía de rescate tras eldiagnóstico de carcinoma in situ. En algunas ocasiones puede demostrarse en estapieza de mastectomía focos de microinfiltración (T 1mic ), o tumores infiltrantesmayores de 1 mm, en el mismo cuadrante (multifocalidad) o en zonas alejadas(multicentricidad). En estos casos debe discutirse con la enferma la posibilidad deuna LA debido a que la inoculación del marcador en la cicatriz previa no secorresponde con la localización anatómica de la lesión infiltrante.Así mismo, la realización de una BSGC en enfermas de alto riesgo (mujeres conantecedentes de cáncer de mama hereditario sin tumor aparente) ha demostrado queun 3,5% presentarán infiltración del GC, tal como demuestra el estudio de Dupont etal. (30) en su experiencia en la mastectomía profiláctica.- Enfermas con elevado riesgo quirúrgico y/o anestésico. Se trata de un grupo depacientes en donde su patología de base no permite la realización de una LA bajoanestesia general. Por el contrario, una BSGC con anestesia local permitiráestadificar el proceso y valorar la necesidad de radioterapia axilar postoperatotia con25

una mínima morbilidad postoperatoria. Pertenecen también a este grupo lasenfermas de edad avanzada.Por el contrario, existen otras enfermas con cáncer de mama cuyas característicasclínicas o anatomopatológicas condicionan su exclusión en la BSGC. Las principalescontraindicaciones para la BSGC son las siguientes:- Enfermas con adenopatías palpables y sospechosas de infiltración tumoral. Secorresponden con la notación N 1-2 de la clasificación TNM. Una afectación clínicaevidente de los ganglios axilares invalida el interés del GC al ser patente suafectación. Además, la invasión ganglionar provoca una distorsión importante en elflujo linfático local que dificulta al marcador identificar correctamente el GC y, porello, incrementa el riesgo de falsos negativos.- Tumores localmente avanzados. Se corresponden con tumores T 3-4 de laclasificación TNM. La gran superficie mamaria afectada por el tumor condicionauna dispersión en sus límites cuyos linfáticos pueden drenar a distintos GC. Algunosautores como Chung et al. (31) han encontrado una baja tasa de FN en pacientes contumores mayores de 5 cm y que no presentaban afectación clínica axilar aldiagnóstico, circunstancia que no ha sido confirmada por otros estudios.- Tumores multicéntricos. Se corresponde con tumores sincrónicos de mama olesiones in situ con un componente multifocal-multicéntrico extenso. En el primercaso cada tumor podrá tener un drenaje linfático diferente, especialmente si asientanen cuadrantes distintos. En las lesiones multifocales-multicéntricas es difícilencontrar la localización exacta del componente invasor, si existe, o bien en su granextensión se prevén diferentes vías de drenaje linfático. Un estudio de Schrenk et al.(32) realizado en 19 enfermas con cáncer de mama multicéntrico ofreció una ET del100% con ausencia de falsos negativos. El reducido número de enfermas en esteartículo no permite por el momento aconsejar la BSGC en pacientes con tumoresmulticéntricos y, por ello, se precisan estudios más completos para conocer laverdadera incidencia de la multicentricidad-multifocalidad en la ET de la BSGC.- Cirugía axilar previa. La existencia de una intervención axilar puede provocaralteraciones en la anatomía linfática regional que impidan o alteren la identificacióndel GC.- Quimioterapia-Radioterapia previa. La aplicación de radioterapia axilar y eltratamiento quimioterápico neoadyuvante, especialmente en enfermas conadenopatías, provocan fibrosis y distorsión de la anatomía linfática axilar. Diversosgrupos han estudiado de forma monográfica esta cuestión y sus conclusiones sonanalizadas en el apartado V (punto e) de la presente revisión.- Cáncer de mama en estadio IV. La existencia de enfermedad sistémica anulacualquier interés clínico por el GC.- Negativa de la enferma. La BSGC precisa de la autorización por escrito de lapaciente.26

- Embarazo y lactancia. Se contraindica el marcaje isotópico por sus efectos sobre elfeto o lactante. Inicialmente no se contraindica el marcaje con colorante.- Biopsia mamaria previa. Algunos autores como Feldman et al. (33) han llamado laatención sobre la utilización de la BSGC en enfermas con biopsia mamaria previa.En su experiencia, los cuatro falsos negativos sólo se produjeron en enfermas conantecedentes de biopsia mamaria. Los autores argumentan que la existencia de unlecho quirúrgico favorece la dispersión del marcador respecto a la localizacióninicial del tumor. Por el contrario, la mayoría de los autores (34,35) que hanestudiado las variables relacionadas con la ET no han confirmado esta relación,aunque todos recomiendan no realizar la BSGC en aquellas enfermas con unabiopsia mamaria extensa que haga sospechar que el tejido circundante presenta undrenaje diferente al tumor.4. Criterio de Referencia que permite la Comparación en la Validación de laBSGCLa validación de la BSGC en el cáncer de mama precisa de un criterio de referenciaque permita dilucidar si la BSGC puede predecir el status histológico de la axila.Durante la primera fase de validación el patrón de referencia para el estudio será la LA,permitiendo, por una parte, el oportuno tratamiento oncológico de la enferma, y porotra, una adecuada comparación entre el resultado histológico del ganglio centinela y elresto de ganglios resecados durante la LA. De esta comparación resultarán las siguientesposibilidades:- Verdadero positivo: cuando exista invasión del ganglio centinela, pudiendo ser ésteel único ganglio afectado o existir otros ganglios infiltrados en la LA.- Verdadero negativo: cuando no existe invasión del ganglio centinela y en ningunode los ganglios de la LA.- Falso negativo: cuando existe infiltración en uno o más ganglios de la LA enausencia de afectación neoplásica del ganglio centinela.- Falso positivo: por definición no existen falsos positivos ya que la afectaciónneoplásica del ganglio centinela hace positivo el estado ganglionar de la axila.Rendimiento del procedimiento. A través del mismo se intenta una comparaciónobjetiva de las dos alternativas, LA y BSGC, tomando como criterio de elección laalternativa de mayor rendimiento, con menor morbilidad y de menor coste. El sistemamás aceptado es el teorema de Bayes a través del diseño de tablas de contingencia endonde es posible calcular la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valorpredictivo negativo. Los valores predictivos responden a la pregunta de cómo es deprobable que la enfermedad esté presente (o ausente) en función de los resultados deltest. Así, un test con un VPN del 95% indicará que en el 95% de las pacientes laenfermedad no estará presente. Esta forma de presentación de la enfermedad es másasequible para las pacientes y de mayor utilidad en la toma de decisiones que lavaloración aislada de la sensibilidad y especificidad.27

CAPITULO IIEVALUACIÓN DE LA TECNICA DE LA BIOPSIA SELECTIVA DEL GANGLIOCENTINELA AXILAR1. IntroducciónLa evaluación de una nueva técnica diagnóstica y/o terapéutica exige unarevisión de las experiencias publicadas en la literatura médica. Podemos diferenciar dosgrupos de revisiones atendiendo a la metodología empleada. Por un lado, la revisiónbibliográfica, también denominada revisión narrativa, constituye un estudio de losaspectos aparentemente más relevantes de cada una de las publicaciones aunque carentede una metodología sistemática u objetiva, lo que impide que sus conclusiones seangeneralizables. Por el contrario, la revisión sistemática se establece como un elementofundamentado en la medicina basada en la evidencia y cuyo rasgo más destacable es lapresencia de una metodología específica y reproducible, con una declaración explícitade objetivos, materiales y métodos. En esta metodología se describen diferentes etapas:una declaración de los objetivos de la revisión haciendo hincapié en los criterios deselección; una evaluación de las características de cada artículo seleccionado así comosu calidad metodológica; la justificación de las exclusiones llevadas a cabo; un análisisde los resultados utilizando una síntesis estadística de datos (metaanálisis) si esapropiado y factible; y, finalmente, la elaboración de un resumen en donde se reflejenlos objetivos, metodología y resultados hallados. Las principales ventajas de la revisiónsistemática son la eliminación de los sesgos en la selección de artículos y la elaboraciónde recomendaciones fiables, válidas y precisas.Este estudio ha sido realizado con la metodología de la revisión sistemática.Inicialmente, se ha identificado una cuestión clínica importante en la que se centra elobjetivo principal de esta revisión: la evaluación de la técnica de la BSGC en enfermascon cáncer de mama. Posteriormente, se ha realizado una búsqueda exhaustiva en lasbases de datos apropiadas y se han analizado otras fuentes potencialmente importantes.Las revisiones publicadas durante los años 1999-2002 recogen la experiencia dediferentes grupos en la BSGC y en la mayoría de ellas el periodo de tiempo analizadocomprende desde 1993, año en que se publicaron los primeros estudios, hasta las seriesmás recientes publicadas en el 2002. Desde el punto de vista cronológico se describendiferentes etapas en la investigación de la BSGC en las enfermas con cáncer de mama(Figura 8). Durante la primera etapa (1991-1996) se analizan diferentes métodos demarcaje con la intención de perfeccionar la técnica y, así, se describen las experienciasiniciales con colorante, isótopo y su combinación. La segunda etapa ha generado lamayoría de la literatura científica que sobre la BSGC disponemos en la actualidad(1995-2001) ya que durante la misma se han publicado las fases de validación de losprincipales grupos investigadores en donde se comparan los resultados histológicos delGC frente a la LA. También durante esta etapa se han descrito las aplicaciones de laBSGC en situaciones clínicas especiales (carcinomas in situ, quimioterapianeoadyuvante, carcinoma localmente avanzado, etc) y numerosas revisiones nosistemáticas. La experiencia acumulada en los principales grupos de investigación enGC ha posibilitado el inicio de una tercera etapa, desde el 2000 hasta el momentoactual, destinada a la realización de estudios estadísticos para resolver algunascuestiones conflictivas relacionadas con la práctica clínica y entre las cuales handestacado la identificación del perfil de paciente con riesgo para un FN o los criterios de29

aja probabilidad de afectación en otros GC. Finalmente, la cuarta etapa en el estudiodel GC, y de la que depende el apoyo final a esta técnica, se ha iniciado en el año 2000con la puesta en marcha de diferentes ensayos clínicos que tratarán de analizar elimpacto de la BSGC en los períodos libres de enfermedad y supervivencia.ENSAYOS CLINICOSESTUDIOSMULTIVARIANTESVALIDACION TECNICAPERFECIONAMIENTO TECNICO1991 19921993 1994 19951996 199719981999 2000 20012002Figura 8Cronograma en la investigación de la BSGC.La falta de unanimidad en los criterios de inclusión y, especialmente, la ausenciade randomización no permite en la mayoría de las ocasiones obtener recomendacionescon un adecuado nivel de evidencia científica. Por otro lado, los estudios de revisiónpublicados se corresponden con revisiones bibliográficas en donde únicamente serecogen datos generales correspondientes a la identificación del GC y su concordanciacon el status ganglionar axilar. No existe, por lo tanto, una valoración cualitativa decada experiencia quirúrgica ni de la metodología llevada a cabo en el estudio quepermita solventar la gran heterogeneidad de los artículos y que afecta, no sólo a laelección de las pacientes, sino a la propia técnica de marcaje. Así se evidenciandiscrepancias tan notorias como el tamaño medio tumoral que puede oscilar entre los1,1 cm de la experiencia de Liberman et al. (36), en tumores no palpables, hasta los 4,5cm del estudio de Cohen et al. (37) con tumores localmente avanzados.A pesar de esta limitación, los artículos publicados durante 1999-2002 (Tabla II)coinciden en la valoración de dos variables fundamentales para el estudio del GC: laeficacia técnica y la incidencia de falsos negativos. Respecto a la primera, la mayoría delos estudios coinciden en que oscila entre el 66% y el 100%, correspondiendo losvalores más bajos de identificación a los grupos que han utilizado el marcaje concolorante, y los de mayor eficacia a las experiencias realizadas con el marcajecombinado de colorante e isótopo.La incidencia de falsos negativos ha sido, igualmente, variable, existiendogrupos que no reconocen su existencia, a menudo provenientes de pequeñas series comola de Schrenk (32) y Burak (38), mientras que la mayoría sitúan su frecuencia entre el 5y el 10%.30

Tabla II: Principales estudios publicados sobre BSGC entre 1998-2002.Autor Año Nº Casos Marcaje EficaciaTécnicaFalsosNegativosMedia deGCTamañoTumoralMedioBorgstein P. (39) 1998 130 Tc albúmina. 93,8 1 1,5 2,1Cox C. (28) 1998 466 Tc sulfurado+colorante. 94,4 NR 1,9 NRDe Cicco C. (40) 1998 382 Isotópico (tres isótopos diferentes no 98,6 12 1,4 NRrandomizado).Krag D. (41) 1998 443 Tc sulfurado. 93,2 13 2,6 1,9Nwariaku F. (42) 1998 119 Tc sulfurado+colorante. 80,6 1 1,8 2,1Rubio I. (43) 1998 55 Tc sulfurado. 96,3 2 1,7 2,0Bass S. (29) 1999 186 Tc albúmina+colorante 100 1 NR NRBass S. (22) 1999 700 Tc sulfurado+colorante. 95,0 1 2 NRBurak W. (38) 1999 50 Colorante sólo , Tc sulfurado sólo y Tc 90,0 0 1,7 1,7Feldman S. (33) 1999 75 Tc sulfurado. 93,3 4 2,2 1,9Hill A. (34) 1999 492 Tc sulfurado+colorante. 93,0 5 2,1 NRKern K. (8) 1999 40 Colorante. 97,5 0 2,0 1,9Klimberg S. (7) 1999 69 Colorante+Tc sulfurado. 94,2 NR NR NRLiberman L. (36) 1999 33 Tc sulfurado+colorante. 90,9 1,6 1,1Linehan D. (19) 1999 134 Tc sulfurado+colorante. 94,0 NR NR NRMiner T. (44) 1999 82 Tc sulfurado. 97,5 1 NR 2,0Morgan A. (45) 1999 44 Colorante. 72,7 2 1,1 1,8Morrow M. (46) 1999 119 Tc sulfurado + colorante 92,4 4 1,8 1,7Reynolds C. (47) 1999 225 Tc sulfurado+colorante. 97,7 5 NR NRWinchester D. 1999 180 Tc sulfurado+colorante. 90,0 NR NR NR(20)Bedrosian I. (48) 2000 104 Tc sulfurado+colorante. 99,0 1 2,1 NRBorgstein P. (49) 2000 212 Tc sulfurado+colorante. 94,3 4 1,2 1,9Canavese G. (50) 2000 55 Colorante. 65,4 2 NR NRCanavese G. (50) 2000 49 Colorante+Tc sulfurado o albúmina). 91,8 1 NR NRCohen L. (37) 2000 38 Tc sulfurado+colorante. 81,5 4 2 4,5Cserni G. (51) 2000 70 Colorante. 82,8 3 1,3 2,3Doting E. (4) 2000 136 Tc sulfurado+colorante. 92,6 3 1,7 1,9Haigh P. (35) 2000 284 Colorante. 80,9 3 NR 2,0Imoto S. (13) 2000 59 Tc albúmina+colorante. 93,2 2 2,5 NRKollias J. (52) 2000 169 Colorante+Tc sulfurado. 84,0 5 NR NRKühn T. (53) 2000 35 Colorante. 85,7 1 1,4 NRLauridsen M. 2000 80 Tc sulfurado+colorante 97,5 0 2,0 NR(54)Llum L. (6) 2000 161 Colorante. 60,2 7 2,5 1,7Martín R. (55) 2000 758 Tc sulfurado+colorante. 88,6 12. 1,9 1,8McMasters K. 2000 588 Tc sulfurado o colorante según el 90,3 30 NR NR(56)médico responsable.Molland J. (57) 2000 103 Colorante+Tc sulfurado. 84,4 2 1,5 NRRull M. (58) 2000 100 Tc sulfurado. 97 2 2,0 NRLiberman L (59) 2001 200 Tc sulfurado+colorante 100 - 2,0 1,1Donahue E (60) 2001 42 Tc sulfurado+colorante 100 1 NR NRAcea (61) 2002 92 Tc sulfurado+colorante 94,7 2 1,9 1,5NR: no referenciado.31

1. FiabilidadLa ET y la incidencia de FN han sido las variables analizadas con mayor frecuenciaen los estudios revisados. La variabilidad de resultados y la heterogeneidadmetodológica ha incrementado el interés en el conocimiento de aquellos factores queinciden significativamente en el éxito de la BSGC con el objeto de identificar el grupode enfermas con mayor ET y menor incidencia de FN. Estos factores pueden agruparseen tres apartados: la experiencia del equipo, la metodología del marcaje y lascaracterísticas clínicas de la enferma.a. Variables relacionadas con la eficacia técnica.- La experiencia del equipo y su curva de aprendizaje. Constituye una de las variablesesenciales en todos los estudios analizados y a partir de ella se pretende evaluarcuántos procedimientos son necesarios para que un cirujano pueda realizar la BSGCsin LA (62). La validación de la BSGC consiste en la acreditación por parte delgrupo de una determinada tasa de hallazgo del GC (ET) y su correcta concordanciacon el resto de ganglios axilares (FN). Los estudios multivariantes publicados porTafra (63) y Kollias (52) para el estudio de las variables implicadas en la ETdestacan la “experiencia” como una variable específicamente relacionada con la ET.En el estudio de Tafra et al. (63) una experiencia menor de 10 casos disminuyósignificativamente la ET. Pero cuando se habla de experiencia y curva deaprendizaje de un grupo se deben tener presentes dos aspectos. El primero se refierea que la acreditación engloba al profesional encargado del marcaje (el especialistaen medicina nuclear cuando se utiliza un marcaje isotópico) y al encargado dereconocerlo en el acto operatorio (cirujano). En aquellos casos en donde el marcajese realiza por medio de un colorante únicamente se validará el cirujano ya que tantoel marcaje como la identificación son realizados por la misma persona. El segundoaspecto, consecuencia del anterior, se refiere a que la validación de esta técnica esindividual, nunca con carácter colectivo, y por ello no son aceptables validaciones“en grupo” sin la individualización de las curvas de aprendizaje de cada cirujano.Esta última premisa se ha puesto de manifiesto en estudios multicéntricos en dondees fácilmente demostrable cómo ciertos cirujanos no alcanzan niveles aceptables enla ET e incidencia de FN. El estudio de Bass et al. (22) demostró que cuatro de loscinco cirujanos participantes en el estudio incrementaron su ET con la acumulaciónde nuevos casos mientras que el quinto cirujano no alcanzó niveles óptimos en estatécnica. La conclusión final de los autores es que se precisan una media de 23intervenciones para que un cirujano alcance una ET del 90% y una media de 53actos quirúrgicos para alcanzar el 95%. Resultados similares han sido reportados porCox et al. (64) en un estudio llevado a cabo para la certificación de cirujanos en laBSGC. El estudio de sus curvas de aprendizaje demostró que eran necesarios unamedia de 22 casos para conseguir una detección en el 90% y 63 experiencias paraalcanzar el 95%. Además de la habilidad en el hallazgo del GC es tambiénimportante que el mismo se corresponda con el verdadero estatus axilar. Incialmentepodríamos pensar que un cirujano con elevada ET constituye la situación ideal parael grupo, pero en el estudio de Krag et al. (41) llama la atención que precísamentelos cirujanos con mayor ET son los que al mismo tiempo presentan una mayorincidencia de FN. La explicación a este hecho radica en que un escaso rigor en laidentificación del GC permite un elevado porcentaje de hallazgos pero a costa de darcomo centinelas otros ganglios que no los son, incrementando así la probabilidad de32

error y la incidencia de FN. Estos resultados se traducen en un axioma importante:es recomendable no dar como centinela un ganglio con tinción dudosa o baja cargaisotópica ya que, aunque incrementa la ET, existe una mayor probabilidad de erraren el estatus histológico axilar. No existe consenso sobre el porcentaje de FN que elgrupo debe acreditar para su validación aunque se acepta una tasa por debajo del5%, aunque Von Smitten (65) la admite por debajo del 3%. Para otros grupos loimportante no es acreditar una baja incidencia de FN en la totalidad de laexperiencia sino la ausencia de los mismos durante las últimas 30-40 intervenciones,basándose en que la aparición de los FN se produce durante la fase inicial de lacurva de aprendizaje y desaparecen a medida que el grupo adquiere experiencia.Simmons (62), tras el análisis de diferentes curvas de aprendizaje publicadas en laliteratura, concluye que un cirujano precisa de una identificación del 85% y unaincidencia de FN inferior al 5% tras realizar 10-20 casos, tal como se recoge en lasrecomendaciones de la American Society of Breast Surgeons.Todos los comentarios anteriores reflejan la importancia de la curva deaprendizaje en la validación de la BSGC y por ello diferentes autores (3,66,67)proponen que la validación de la técnica sólo es posible en grupos con unadedicación especial al cáncer de mama que les proporcione un número adecuado decasos. Esta conclusión se encuentra respaldada por el estudio de Cox et al. (64) endonde se analizaron las curvas de aprendizaje de acuerdo al número de casosmensuales (Figura 9). Se demostró una mejora progresiva en la identificación delGC cuando se incrementaba el número de casos mensuales de tal forma que loscirujanos que realizaban menos de tres BSGC al mes presentaban una identificaciónmenor (86%) respecto a los que realizaban entre 3-6 o más de seis BSGC (88% y97%, respectivamente). En la misma línea se sitúa el trabajo de Jonson et al. (68) endonde se aprecia una baja ET en cirujanos con pocos casos anuales. La conclusiónfinal es que el abandono de la LA y la instauración de la BSGC sólo es posible en elcontexto de la superespecialización ya que permitiría al cirujano obtener un númerosuficiente de casos para la práctica rutinaria de esta técnica con las máximasgarantías para la enferma.Fracaso en el hallazgo del GC (% )252015105013,7%± 8,3%11,7%± 6,3%2,1%± 0,4%1-3 casos/mes 3-6 casos/mes > 6 casos/mesFigura 9Influencia del número de casos mensuales en la identificación del GC (modificado de Cox et al. 64 )33

- Técnica de marcaje. Se trata de una de las variables que más interés ha despertadoen el estudio de la ET y FN por la diversidad en la metodología del marcaje. Así,distintos estudios han analizado la influencia del marcador, la localización de suinyección o las maniobras adyuvantes con la intención de conocer la influencia quecada una de ellas tiene en el resultado final.Marcadores. Desde el punto de vista histórico han coexistido dos técnicas para elmarcaje del GC: la utilización de colorantes y el empleo de trazadores isotópicos.Inicialmente, se utilizaron de forma individual atendiendo a la experiencia personalpero posteriormente varios de estos grupos iniciaron el empleo combinado de ambastécnicas ya que diferentes estudios (19,28,34,50) evidencian una mayor ET con elmétodo combinado. El estudio multicéntrico publicado por McMasters et al. (56)realizado en 80 enfermas encontró una mayor ET en el marcaje combinado (90%)que en la utilización simple de un marcador (88%). También estudiosmultivariantes, como el diseñado por Kollias et al. (52), demostraron que laasociación de colorante e isótopo era una variable independiente que por sí mismaproporcionaba un incremento significativo en la ET. La conclusión final de estasexperiencias no randomizadas es abogar por un método combinado para el marcaje.Sin embargo el único estudio randomizado disponible en la literatura, el publicadopor Morrow et al. (46), no demuestra diferencias significativas entre la utilizaciónaislada de colorante y la combinación de éste con el isótopo. Así, el grupo de 50enfermas randomizadas para marcaje con colorante obtuvo una ET del 88%,superior a la presentada por el grupo de 42 pacientes designadas al métodocombinado en donde la ET descendió al 85%. Por el contrario, el metanálisispublicado por Sandrucci et al. (69), en donde se analizan los resultados obtenidos apartir de 4782 pacientes, demuestra un incremento de la ET en aquellas series endonde se utilizó el método combinado y cuya media fue del 93%, superior a lasmedias obtenidas para el marcaje simple con colorante (80%) o con isótopo (91%).La conclusión final de esta revisión es que, si bien el único estudio prospectivo condesignación aleatoria no encuentra diferencias significativas en la ET, el resto deestudios no randomizados, los análisis multivariantes y el metanálisis de Sandruccidetermina que existe un beneficio en la identificación del GC cuando se asocianambas técnicas. El estudio de Derossis et al. (70) constata que la mejora en la ETcon el marcaje combinado se relaciona con el incremento en la detección isotópicay, en menor proporción con el colorante.Cody (71) señala un concepto importante en la relación de la ET y la técnica demarcaje: los factores que determinan el éxito del marcaje en la técnica combinada sesuperponen, pero no son idénticos. En su estudio multivariante, llevado a cabo en966 BSGC, demuestra que la localización tumoral lateral fue una variablerelacionada con la ET únicamente para el marcaje con colorante, mientras que lainyección intradérmica lo fue sólo para el marcaje con isótopo. Por su parte, unalinfogammagrafía positiva y una edad menor de 60 años fueron variablesrelacionadas con la ET para ambas técnicas de marcaje. Finalmente, el estudiomultivariante identificó a la linfogammagrafía positiva, la inyección intradérmica yla edad menor de 60 años como las variables relacionadas con el éxito de la técnicaen las enfermas sometidas a un marcaje combinado.Localización de la inyección. La mayoría de los estudios reflejan su experiencia apartir de la inyección del marcador sobre la región peritumoral. Sin embargo,34

algunos autores han publicado su experiencia en la utilización del plexo subareolarcomo zona de inyección y lo han comparado con los resultados obtenidos en la víaperitumoral. Así, Kern et al. (8) demostraron en un grupo de 40 enfermas coninyección subareolar de colorante una ET del 97% y la ausencia de FN.Posteriormente el grupo de Borgstein y Col (49) encontró una concordancia en loshallazgos del GC cuando se comparó el marcaje peritumoral isotópico y elsubareolar con colorante. Para los autores, la inyección periareolar con coloranteidentifica la ruta más importante en la diseminación neoplásica hacia la axila aunqueno identifica vías accesorias y, por ello, es aconsejable combinarla con la inyecciónperitumoral con isótopo. El estudio de Donahue (60) corrobora los hallazgos deBorgstein. La inversión del marcaje efectuada por Klimberg et al. (7) también hademostrado que la inyección subareolar de isótopo es tan eficaz como la inoculaciónperitumoral de colorante.Filtraje del coloide isotópico. Se ha discutido sobre la validez de la filtración delsulfuro coloidal en la optimización de la ET. Los defensores de la filtración delcoloide (20) argumentan que las partículas de pequeño tamaño presentan un mejordepósito y acumulación en el GC, aminorando la acumulación del isótopo en la zonade inyección y permitiendo así un mejor contraste en la identificación del GC en laaxila (fenómeno “shire through”). Los retractores de este método (19) creen que laspartículas de pequeño tamaño poseen una mayor facilidad para diseminarse haciauna segunda estación ganglionar mientras que las de mayor tamaño quedaríanretenidas en el GC, seleccionándolo del resto de ganglios axilares. La experienciaclínica publicada es confusa ya que los dos trabajos no randomizados que analizanesta cuestión defienden posturas contrapuestas sin que se puedan extraerconclusiones.Masaje postinyección. La influencia del masaje postinyección ha sido estudiado porBass et al. (23) mediante un estudio prospectivo no randomizado en 594 enfermas.La ET sufrió un incremento del 73% al 88% tras aplicar un masaje de 5-7 minutostras la inyección del colorante, del 81% al 91% cuando se empleó el masaje tras laaplicación de un isótopo y del 93% al 97% cuando se utilizó un marcaje combinado.La conclusión final de los autores es que el masaje postinyección incrementasignificativamente la ET de la prueba.- Características clínicas de la paciente. Diferentes artículos han analizado lainfluencia de las características de la enferma en la ET. La mayoría de ellos secorresponden con revisiones de un grupo importante de enfermas en donde, trasrealizar un estudio multivariante, se seleccionan aquellas variables con pesoespecífico en la identificación del GC y su correspondencia con el estatus ganglionaraxilar. Las principales variables implicadas han sido las siguientes:Biopsia previa. Se trata de una de las variables que mayor interés ha despertado enlos diferentes estudios debido a que un número considerable de enfermas han sidobiopsiadas previamente a la BSGC. Feldman et al. (33) constituyen la única opiniónque desaconseja la BSGC en una paciente con biopsia mamaria previa. En suexperiencia, 75 enfermas con cáncer de mama, los cuatro FN que se registraronpertenecieron al grupo con biopsia mamaria previa y por ello aconsejan suprimir laBSGC en el mismo. Por el contrario, el resto de estudios publicados (32,44) no hanencontrado un deterioro de la ET ni una mayor incidencia de FN en las enfermas35

con extirpación tumoral previa a la BSGC. En la misma línea se sitúan los estudiosmultivariantes de Reynolds et al. (47) (225 enfermas estudiadas), Kollias (52) (169enfermas), Tafra (63) (529 enfermas) y Morrow (46) (110 enfermas), y por ello larecomendación final en este punto es que la biopsia mamaria en sí misma nocontraindica los resultados de la BSGC si bien su extensión puede limitar la eficaciade la técnica.Edad: Los estudios de McMasters (56), Kollias (52) y Tafra (63) coinciden enseñalar que la probabilidad de identificación del GC es significativamente mayor enenfermas jóvenes (menores de 50 años) que en las añosas. El estudio multivariantede Cody (71) afianza la hipótesis de que las mujeres menores de 60 años presentanun mayor éxito en el marcaje idependientemente del método de marcaje utilizado.Estas diferencias se han relacionado con el deterioro del flujo linfático tras lainvolución mamaria en la menopausia, la distribución y densidad de los vasoslinfáticos, el tamaño mamario y la masa corporal total.Tamaño tumoral. No se ha demostrado su relación con la ET y FN. El estudio deReynolds et al. (47) demostró en el estudio multivariante que un tamaño mayor de 2cm y la existencia de macromestástasis en el GC predicen la afectación de otrosganglios no centinelas. Por su parte, Mac Masters et al. (72) encontraron que lostumores palpables presentaron una identificación 1,4 veces mayor que los nopalpables, diferencias que fueron significativas en el estudio multivariante.Localización tumoral. En la experiencia de Morrow (46) los tumores que asientanen el cuadrante superoexterno tienen 4,3 veces más probabilidad de localizar el GCque los localizados en otros cuadrantes mamarios. También el estudio multivariantellevado a cabo por Ahrendt et al. (73) demostró que la localización del tumordesempeña un importante papel en la identificación del GC. En este estudio, lostumores localizados en el cuadrante infero-interno mostraron una menorlocalización del GC, independientemente de otras variables clínicas, con una oddsratio de 35,6. Los autores justifican esta disminución en la identificación del GC alconsiderar al cuadrante inferointerno como el más alejado de la axila y, por lo tanto,precisar un mayor tiempo de emigración para el isótopo y el colorante. Este estudiotambién reflejó la interación de diferentes variables clínicas con la localización deltumor primario, y así, la utilización aislada del colorante sólo disminuyo su éxito enel marcaje cuando se realizaba en el cuadrante infero-interno (Odds ratio 42,4). Asimismo, la obesidad influyó en la identificación del GC sólo cuando el tumorprimario se localizaba en el cuadrante supero-externo (Odds ratio 14,6).Bloqueo axilar metastásico. La causa más frecuente de ausencia de migración deltrazador en la linfogammagrafía es el bloqueo del GC por metástasis. Esta hipótesisha sido propuesta por Guerrero et al. (141) al observar una mayor proporción deaxilas positivas en las pacientes que no muestran migración del trazador (63%)frente a las que sí presentaron un GC visible durante la gammagrafía (40%). Losautores concluyen que la no migración del trazador hacia el GC precisa de una LAsistemática en este grupo de pacientes.Índice de masa corporal. El estudio multivariante de Morrow et al. (46) encontró unadisminución de la ET en enfermas con elevado índice de masa corporal. La explicacióna este hecho se centra en que las mamas con una alta proporción de grasa frente al tejido36

mamario presentan una red linfática insuficiente y deficiente para el traslado deltrazador o colorante hacia la axila.Tabla III: Influencia de diferentes variables en la ET de la BSGC.Variable Tipo de Estudio ConclusionesExperiencia del Grupo.Opinión de expertosEstudios no randomizadosEstudios multivariantesLa validación de la BSGC debe realizarse en el contexto de lasuperespecialización (3,66,67)La ET se incrementa con el número de casos (90% con 23experiencias, 95% con 53 intervenciones) (22)La incidencia de FN puede relacionarse con una baja rigurosidad enel criterio de GC (41)La experiencia del grupo se relaciona significativamente con laET (52,63).Metodología del Marcaje.Características Clínicas de laenfermaEstudios no randomizadosEstudios multivarianteEstudios randomizadosMetanálisisEstudios no randomizadosLa ET se incrementa con la utilización combinada de colorante eisótopo (19,28,70,74)La inyección del colorante en el plexo subareolar es un métodoóptimo para el marcaje del GC (8,49)El masaje postinyección incrementa la ET (23)La combinación de colorante e isótopo incrementa de formasignificativa la ET (52,72)LA inyección intradérmica (contraste o colorante) y lalinfogammagrafía positiva incrementan significativamente la ET (71)La combinación de colorante e isótopo no incrementa la ET (46)Los grupos que utilizan el método combinado obtienen una ET mayor(93%) que aquellos que aplican un método simple (69)Biopsia previa:Afecta a la ET de la BSGC y no debe realizarse en este grupo deenfermas (33)No afecta a la ET de la BSGC y permite su realización (34,44)Estudios multivariantes: no afecta a la ET de la BSGC y permite surealización (46,47,52,63)Tamaño tumoral:Incrementa la probabilidad de afectación en otros ganglios nocentinelas (47)Los tumores no palpables presentan una ET menor que lospalpables (72)Localización tumoral:Los tumores en CSE tienen 4,3 mayor probabilidad de hallazgo delGC (46)Estudios multivariantes: los tumores asentados en el CII presentanun mayor fracaso en la identificación del GC (73)Indice de masa corporal:Existe un descenso en la ET en pacientes con elevado índice demasa corporal (46)Edad:La edad superior a 50 años disminuye la ET (52,56,63,72)Estudio multivariante: la edad menor de 60 años incrementa la ET(71)Bloqueo axilar metastásico:Existe un descenso de la ET en enfermas con afectación metastásicadel GC (141)b. Variables relacionadas con la incidencia de falsos negativos- Criterios en la identificación del GC. Para Cady y Chung (75) la seguridad de laBSGC se incrementaría mediante la palpación cuidadosa de la axila durante el actoquirúrgico y la extirpación simultánea de todos aquellos ganglios, centinelas o no,sospechosos de estar metastatizados ya que en la experiencia de estos autores lacausa de la mayoría de los falsos negativos fue la existencia de otros gangliospatológicos que bloqueaban o alteraban el flujo linfático. Algunos autores (76) handetectado un descenso en la incidencia de FN cuando en los criterios de definición37

se incluyen aquellos GC que, aunque no presentan tinción o carga isotópica, sonpalpables en la exploración quirúrgica o presentan características sospechosas deinfiltración.- Número de GC resecados. El estudio multicéntrico de Wong et al. (77) pone demanifiesto el impacto del número de GC resecados en la presencia de FN. En suanálisis la incidencia de FN en las pacientes con un solo GC identificado fue mayor(14%) que en aquellas en donde fueron aislados más de un GC (4%).- Tipo de marcaje. Varios artículos han relacionado la metodología del marcaje con laaparición de FN. El artículo de McMasters et al. (56) refiere una menor incidenciade FN en las enfermas con marcaje combinado (5,8%) respecto al marcaje simplecon isótopo (7,2%) o colorante (11,8%). El estudio multicéntrico de Wong et al.(77) identificó como variables de riesgo para la presencia de FN el marcaje aisladocon colorante frente al marcaje combinado, diferencias que fueron significativas enel análisis multivariante. Por su parte, Sachdev et al. (140) analizan los predictorespara la afectación de ganglios no centinelas y en su estudio observan un descensosignificativo en la incidencia de FN cuando utilizan sólo colorante (7,6%) respecto ala utilización combinada de isótopo y colorante (3,3%).- Localización tumoral. El estudio univariante de Tafra et al. (63) encontró que lostumores de cuadrantes internos tienen una mayor incidencia de FN, pero estosresultados no fueron confirmados por el análisis multivariante. El estudio deMcMasters y Col (72) demostró en su análisis univariante que los tumoreslocalizados en el cuadrante superoexterno incrementaban la frecuencia de FN,aunque no se llevó cabo el estudio multivariante. Un estudio posterior de Chao et al.(78), en donde se analizó la influencia de la localización tumoral en el drenajelinfático, demostró que los tumores localizados en cuadrantes centrales tenían unaincidencia menor de FN (1,5%) respecto a los asentados en localizaciones laterales(10,1%) y mediales (8,5%). Estas diferencias, estadísticamente significativas en elestudio univariante, no se mantuvieron en el análisis multivariante.- Biopsia previa. Como ya se comentó con anterioridad, la mayoría de los estudios nohan evidenciado un incremento en la incidencia de FN en enfermas con biopsiamamaria previa a excepción del estudio de Feldman et al. (33).- Histología tumoral. Bergkvist et al. (79) identificaron dos variables relacionadas conla histología tumoral como factores de riesgo para la presencia de FN. En su estudiola presencia de múltiples focos tumorales y un incremento en la fase S identificó enel estudio multivariante a un grupo de enfermas con mayor riesgo de FN durante laBSGC.38

Tabla IV: Influencia de diferentes variables en la incidencia de falsos negativos de la BSGC.Variable Tipo de Estudio ConclusionesCriterios de identificación del Opinión de expertosGC.Estudios univariantesLa extracción de otros ganglios sospechosos, no coloreados ni concarga isotópica, disminuye la probabilidad de un FN (76)La identificación de varios GC disminuye la incidencia de FN respectoa aquellos casos con un solo GC aislado (77) .Metodología del Marcaje. Estudios multivariante La utilización de la técnica combinada en el marcaje disminuye elriesgo de un FN durante la BSGC (56,72,77)Características clínicas ybiológicas del tumor.Estudios univariantesEstudios multivariantesLa biopsia previa incrementa la incidencia de FN (33)La biopsia previa no incrementa la incidencia de FN (32,33)Los tumores localizados en el cuadrante superoexterno tienen mayorriesgo de FN ( 72)Los tumores localizados en los cuadrantes centrales tienen unaproporción menor de FN respecto a los asentados en cuadranteslaterales y mediales (78) .Los tumores localizados en cuadrantes internos tienen mayorprobabilidad de FN (63)La presencia de focos tumorales múltiples y una fracción S elevadaincrementan el riesgo de un FN en la BSGC (79) .3. SeguridadLa complicación principal de la BSGC es la presencia de un FN. Este hechocondiciona un control regional inadecuado de la enfermedad y repercute en lavaloración del tratamiento adyuvante. A pesar de esta complicación, la BSGC es unatécnica diagnóstica más precisa que la LA en la estadificación del cáncer de mama yaque la existencia de un GC constituye un material histológico limitado que permite unestudio patológico más exhaustivo que el análisis individual de cada uno de los gangliosprocedentes de una LA. Este incremento en el rendimiento diagnóstico no se debeúnicamente a un mayor aprovechamiento cuantitativo (seriado completo de todo el GCfrente a cortes convencionales en un ganglio procedente de una LA) sino,fundamentalmente, a una mejora cualitativa del estudio patológico gracias a lautilización de la inmunohistoquímica (IHQ). Así, la incidencia de FN en la BSGC sesitúa en el 3-5%, inferior a la registrada en la LA que puede alcanzar el 30% (Tabla V).Los estudios histológicos en GC llevados a cabo por Gabor Cserni (80,81) handemostrado que el análisis rutinario mediante un corte central único con hematoxilinaeosinaconduciría a una incidencia de falsos negativos elevada y que en su experienciase sitúa en el 31%. Esta paradoja se debe a que la invasión ganglionar comienza en lavecindad de la desembocadura de los conductos linfáticos aferentes, en el extremoganglionar, y por lo tanto un único corte central puede no desvelar la presencia decélulas neoplásicas. Este inconveniente se solventa cuando se talla todo el gangliolinfático y se realiza un estudio inmunohistoquímico para la detección demicrometástasis, como demuestra la experiencia de Giuliano et al. (11) quienes en 1995publicaron su experiencia en 162 pacientes con BSGC seguida de LA y las compararoncon otro grupo de 134 pacientes en las que sólo se realizó una LA rutinaria. En el primergrupo se emplearon técnicas de hematoxilina-eosina (HE) y de IHQ para el estudiohistológico ganglionar, mientras que en el segundo grupo de enfermas sólo se empleó laHE para el análisis patológico. El resultado final mostró una mayor incidencia demetástasis ganglionares en las enfermas sometidas a BSGC seguida de LA (42%)respecto al grupo sometido a LA rutinaria (28%), diferencias que fueron atribuidas auna mayor detección de micrometástasis en el primer grupo por la utilización de la IHQ.Estos resultados han impulsado el empleo de la IHQ en el estudio patológico del GC ya39

que incrementa la seguridad de la técnica haciéndola más fiable que el estudio rutinariode una linfadenectomía convencional con HE.Tabla V: comparación de la BSGC y LA en el control del cáncer de mama (modificado de Tafra et al. 82 )BSGCLAFalsos negativos (tasas superiores) 3-5% 10-29%Falsos negativos (tasas inferiores) 0% 2-3% (no disección del nivel III)Impacto de metástasis ocultas y recurrencia axilar 2-5% 2-3% (no disección del nivel III)Morbilidad 1-2% 10-90% (desde linfedema a disestesias)Supervivencia ¿? ¿?La segunda cuestión es el cálculo real en la incidencia de FN. Tradicionalmenteeste cálculo se ha realizado mediante el cociente entre el número de casos conmetástasis en otros ganglios no centinelas dividido por el número de pacientes en el quese identificó el GC, un método utilizado por la mayoría de los autores. Sin embargo,Sachdev et al. (77) destacan que la verdadera incidencia de FN debe referirse al grupode enfermas con afectación ganglionar axilar lo que incrementa significativamente losporcentajes de FN (de 6,3% a 18,0% en su experiencia). Por lo tanto, la incidencia deFN debe ser calculada como el cociente entre el número de FN (GC negativo enpresencia de afectación neoplásica en otros ganglios) dividido por la suma deverdaderos positivos y falsos negativos (totalidad de casos con afectación ganglionar).Así, en las series con una alta prevalencia de afectación ganglionar la presencia de uno odos FN provocará una baja incidencia de FN, mientras que aquellas otras con bajaincidencia de invasión axilar registrarán un mayor porcentaje de FN.A pesar de estas consideraciones, la posibilidad de un FN durante la BSGCobligará a un estudio exhaustivo encaminado a determinar los dos factores de control enla seguridad de la BSGC: el índice de recidivas locoregionales y la supervivencia.La primera cuestión, el control regional del proceso, puede ser analizada a travésdel seguimiento llevado a cabo en las enfermas que ya han sido tratadas con estatécnica. Existen dos estudios que deben ser destacados como referencia en la LAselectiva tras BSGC. El primero lo constituye un estudio prospectivo no randomizadoen 125 pacientes con cáncer de mama en donde se realiza una LA sólo cuando el GCestá infiltrado por la neoplasia. El estudio está firmado por Giuliano et al. (83) y en elmismo se recoge un seguimiento medio de las enfermas de 39 meses (rango: 24-51meses), no observándose recidivas axilares durante el período a estudio. También seanalizaron las complicaciones registradas en las enfermas sometidas a LA y en las quesólo precisaron BSGC, siendo claramente mayores en las primeras (35%) que en lassegundas (3%). La conclusión de los autores es que la ausencia de recidivas axilaressugiere que la BSGC es una alternativa diagnóstica válida a la LA convencional y éstapuede suprimirse en las enfermas con GC libre de enfermedad. La ausencia dealeatorización hacia un grupo de LA convencional no permite comparar en este estudioel índice de recaída axilar y supervivencia.La segunda publicación la constituye un estudio prospectivo aleatorizado enenfermas con cáncer de mama sometidas a LA selectiva según el resultado de la BSGCcon el objeto de analizar la recaída axilar y la supervivencia en cada grupo. Así, elestudio de Zurrida et al. (84) nos presenta dos grupos aleatorizados a LA convencional ya LA selectiva en función del resultado histológico del GC aunque no aporta los datosreferidos al seguimiento, únicamente aquellos relacionados con la eficacia técnica de la40

BSGC. Aunque el planteamiento de este estudio constituye el artículo con mayorevidencia, la ausencia de resultados no permite extraer conclusiones sobre la influenciade la BSGC en la recidiva axilar y supervivencia.En cuanto a la segunda cuestión, el análisis de la supervivencia a medio y largoplazo, sólo puede valorarse a través de un estudio prospectivo y aleatorizado, es decir, através de un ensayo clínico. Actualmente, existen varios ensayos clínicos en curso y suscaracterísticas serán descriras en el capítulo III. Para algunos autores, como Nano et al.(163), el impacto real de estos FN en la toma de deciones es escasa ya que en la mayoríade las ocasiones los hallazgos línicos y las características biológicas del tumorconstituyen elementos suficientes para la indicación del tratamiento adyuvante. En suexperiencia, el comité de tumores de su hospital hubiera indicado tratamientoquimioterápico en seis de los ocho FN registrados en su serie, basándose en lascaracterísticas clínicas e histológicas, y sólo 2 FN, de 285 mujeres (0,7%), hubieranrecibido un tratamiento inadecuado a su estadificación verdadera.4. AcreditaciónBásicamente existen cuatro métodos para el abandono de la LA y la instauración dela BSGC:- Validación estadística a partir de un registro consecutivo de casos. En el mismo serealiza la BSGC seguida de la LA y se examinan los datos concernientes a laidentificación del GC, la sensibilidad, la especificidad, los falsos negativos y losvalores predictivos. Esta metodología, empleada por la casi totalidad de los gruposnacionales y extranjeros, permite una disponibilidad inmediata (meses) de losresultados y con ello la instauración de la técnica tras acreditar unos parámetrosaceptables en la misma.- Estudio prospectivo aleatorizado. A diferencia del anterior método, los variables aestudio no son aquellas relacionadas directamente con los resultados de la técnica,sino que se centran en la evolución de la enferma, es decir, los períodos libres deenfermedad y la supervivencia global. La principal ventaja de este método es quecentra su atención en los FN y evalúa de forma objetiva el impacto de la BSGC en laevolución del cáncer de mama. Su principal desventaja es que requiere lametodología básica del ensayo clínico y que los datos estarán disponibles a mediolargoplazo (años).- Utilización de la técnica en grupos de enfermas seleccionadas. Con objeto de obviarel perjuicio ocasionado por el FN, solo se empleará la técnica en aquellas pacientescuyas características clínicas e histológicas determinen el tratamiento adyuvanteindependientemente de la afectación ganglionar.- Utilización tutelada. Se trata de la realización de la técnica bajo la tutela de laadministración sanitaria. Para ello, se solicita a la Administración Sanitaria lautilización controlada de la técnica en los centros que se consideren acreditados parala misma. Aunque en el contexto norteamericano se ha concretado laresponsabilidad de la acreditación en el propio hospital, en un sistema público desalud parece más adecuado que sea la propia Administración Sanitaria la queacredite de forma homogénea a los diferentes hospitales de su red asistencial,especialmente si se tiene en cuenta el artículo 110 de la Ley General de Sanidad endonde se recuerda que “corresponde a la Administración Sanitaria del Estado41

valorar la seguridad, eficacia y eficiencia de las tecnologías relevantes para lasalud y la asistencia sanitaria”. En la misma línea se sitúan los comentariosrecogidos en la Disposición Adicional Primera del Real Decreto 63/1995 sobreOrdenación de Prestaciones Sanitarias del Sistema Nacional de Salud “laincorporación de nuevas técnicas o procedimientos diagnósticos o terapéuticos, enel ámbito de las prestaciones a que se refiere este Real Decreto, deberá servalorada, en cuanto a su seguridad, eficacia y eficiencia, por la Administraciónsanitaria del Estado”.Los criterios para la acreditación de un nuevo procedimiento quirúrgico sonsiempre complejos y la BSGC no es una excepción. Las cuestiones que deben seranalizadas para acreditar a los cirujanos pueden resumirse en tres puntos:- el porcentaje de identificación del GC.- la incidencia de falsos negativos.- el número de procedimientos que el cirujano debe realizar para adquirir un adecuadonivel de experiencia.La dificultad para seleccionar estos criterios de acreditación en la BSGC ha obligadoa la adopción de consensos en reuniones patrocinadas por diferentes asociacionescientíficas. El 1 de septiembre de 2000, la American Society of Breast Surgeons publicósus recomendaciones para la acreditación quirúrgica en la BSGC y que puedenresumirse en la realización por cada cirujano de 20 casos de BSGC, seguida de LA, conuna identificación superior al 85% y una incidencia de FN inferior al 5% (82). Por suparte, la Reunión de Consenso patrocinada por la Asociación Española de Cirujanos, laSociedad Española de Medicina Nuclear y la Sociedad Española de AnatomíaPatológica (85,86) define la acreditación del grupo en su punto 23 mediante el siguientecriterio: “Cada grupo de trabajo antes de abandonar la linfadenectomía axilarsistemática debe validar la técnica mediante unos resultados mayores de un 90% delocalización y menores o iguales al 5% de falsos negativos, en un número de 50 casos.En caso de tutoría este número se puede rebajar a 30 casos” (Anexo 4). La Figura 10resume las líneas básicas de la acreditación en BSGC por esta sociedad científica y laTabla VI los criterios de acreditación en la BSGC.42

Acreditación del CirujanoRealización de 50 casos de BSGC seguida de LAcon una identicación > 90% y una incidencia de falsos negativos < 5%Cirujano acreditadoSI¿Contraindicacionespara BSGC?NOSI¿Ganglio CentinelaPositivo?NOLA de niveles I y IINo realizar LAFigura 10Acreditación para la BSGC según los criterios de la Sección de PatologíaMamaria de la Asociación Española de Cirujanos.Tabla VI. Criterios de acreditación para la BSGC según diferentes asociaciones científicas.SOCIEDAD CIENTIFICA AÑO Nº CASOS ÉXITO EN EL MARCAJE FNAmerican Society o Breast Surgeons 1999 20 >85% 85% 90%

Recientemente la Canadian Medical Asociation (CMA) ha publicado en su guía depráctica clínica para el cuidado y tratamiento del cáncer de mama el capítulo dedicado ala BSGC (87). En dicho capítulo se realiza una revisión sistemática de la literaturacientífica entre enero de 1991 y diciembre de 2000 para evaluar la BSGC a través de loscriterios de la medicina basada en la evidencia. Las recomendaciones de dicha revisiónquedan reflejadas en la Tabla VII. Debido a la ausencia de ensayos clínicosrandomizados para la comparación entre BSGC y LA, las recomendaciones finales sebasaron en un consenso alcanzado tras una extensa discusión. El anexo 5 resume la guíade información a la enferma propuesta por la CMA.Tabla VII: Recomendaciones de la Canadian Medical Asociation para la BSGC (87) (Modificado).- La LA es el estándar para la estadificación del cáncer de mama operable.- Si una paciente solicita o se le ofrece la BSGC deberá ser informada de los beneficios, riesgos y elconocimiento actual sobre el procedimiento.- Las pacientes deben ser informadas del número de BSGC realizadas por el cirujano, el éxito en elhallazgo del GC y ls frecuencia de falsos negativos.- Antes de que los cirujanos sustituyan la LA por la BSGC como procedimiento para la estadificaciónen su institución, deben (a) familiarizarse a través de la literatura científica con las técnicasnecesarias para llevar a cabo la técnica, (b) seguir un protocolo definido para los tres aspectostécnicos del procedimiento (medicina nuclear, cirugía, anatomía patológica), (c) realizar la LA hastaalcanzar unos valores aceptables en la BSGC (determinados por el éxito en la identificación del GCy la tasa de falsos negativos).- Un cirujano que no realiza de forma rutinaria cirugía de cáncer de mama no debe realizar BSGC.- Un GC positivo o el fallo en la identificación del GC obliga a una LA.- La BSGC está contraindicada en mujeres con adenopatías axilares palpables, cánceres de mamalocalmente avanzados, tumores multifocales, cirugía mamaria previa o radioterapia previa de lamama.- La tinción con hematoxilina y eosina, y no el análisis inmunohistoquímico con citoqueratinas,determinará la terapia adyuvante.- Se recomienda la participación en ensayos clínicos randomizados.44

CAPITULO IIICONTROVERSIAS ACTUALES EN TORNO A LA BIOPSIA SELECTIVA DELGANGLIO CENTINELA1. ¿Influye la BSGC en la supervivencia y en los períodos libres de enfermedad? aLa totalidad de los estudios publicados entre 1998 y 2002 han demostrado que laBSGC es una técnica diagnóstica alternativa a la LA para la estadificación del cáncer demama. Sin embargo, la mayoría de estas experiencias clínicas no incluyen en sumetodología una aleatorización de la población lo que impide obtener una evidenciaaceptable respecto al impacto de esta técnica diagnóstica en los períodos libres deenfermedad y en la superviencia total. Por ello, un gran número de autores concluyen ensus publicaciones la necesidad de estudios prospectivos randomizados que respaldendefinitivamente esta técnica en la práctica quirúrgica. Con esta problemática de fondo sehan iniciado diferentes ensayos clínicos encaminados a un mejor conocimiento de laBSGC en diferentes áreas de la práctica quirúrgica que incluyen la morbilidadpostoperatoria, la supervivencia a medio plazo o los costes relacionados con suimplantación.Actualmente, el promotor más importante en esta materia es el National CancerInstitute (NCI) quien patrocina dos ensayos clínicos en Estados Unidos para lacomparación de la BSGC frente a la LA (88). El primero de ellos se realizará a travésdel National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP), un grupocooperativo con más de 40 años de historia que ha diseñado y realizado diferentesensayos clínicos relacionados con el cáncer de mama y entre los que destacan lavalidación de la cirugía conservadora y el impacto de la quimioterapia adyuvante en elcáncer de mama. El NSABP llevará a cabo un ensayo clínico (NSABP 32) cuyahipótesis es demostrar que la BSGC proporciona la misma información, el mismocontrol locoregional y la misma supervivencia que la LA (89). En este estudio sealeatorizarán a dos brazos 4000 enfermas con cáncer de mama sin afectación clínicaaxilar (Figura 11): el grupo 1 se someterá a BSGC seguida de LA mientras que en elgrupo 2 se llevará a cabo la BSGC y sólo una LA cuando el GC se encuentre afectado(90,91). Los objetivos del estudio son:- analizar si la exéresis aislada del GC es equivalente a la biopsia del GC seguida deLA convencional en lo referente al control regional de la enfermedad a largo plazo.- analizar si la exéresis aislada del GC es equivalente a la biopsia del GC seguida deLA convencional en lo referente a la supervivencia total y los períodos libres deenfermedad.- Conocer si la morbilidad asociada con la exéresis aislada del GC essignificativamente menor que la asociada a la registrada en la BSGC seguida de unaLA convencional.a La clasificación de la evidencia ha sido realizada según los criterios de la US Preventive Task Force, talcomo se expone en el Anexo 1.45

GANGLIOS AXILARESCLINICAMENTE NEGATIVOSESTRATIFICACION-EDAD-TAMAÑO TUMORAL CLINICO-TIPO DE CIRUGIARANDOMIZACIONGRUPO 1RESECCION DEL GC * SEGUIDODE LINFADENECTOMIA AXILARGRUPO 2RESECCION DEL GC *GC POSITIVOEN LA HISTOLOGIAGC NEGATIVOEN LA HISTOLOGIA(*) Las pacientes en las que no se identifiqueel ganglio centinela se someterán a Linfadenectomía axilarLINFADENECTOMIA AXILARNO LINFADENECTOMIA AXILARFigura 11Metodología del ensayo clínico NSABP32.El segundo estudio randomizado patrocinado por el NCI lo llevará a cabo elAmerican College of Surgenos-Oncoloy Group (ACOS-OG), la asociación quirúrgicamás numerosa del mundo quien en 1998 creó un grupo oncológico para la realización dediferentes ensayos clínicos. El ensayo clínico sobre la BSGC es uno de sus primerosestudios y su metodología será diferente al NSABP 32. Se realizarán dos ensayosclínicos: el ACOSOG Z0010 y el ACOSOG Z0011. El primero de ellos (Z0010) incluyeenfermas con tumores T1-T2, sin afectación clínica axilar y que sean tributarias de unatécnica quirúrgica conservadora. El único procedimiento axilar será la BSGC cuyomarcaje dependerá de la institución o grupo quirúrgico. El estudio del GC se realizarácon HE aunque algunas secciones de un GC negativo serán evaluados por IHQ. En estegrupo de pacientes con GC sin afectación metastásica no se realizará LA pero todasellas recibirán radioterapia de la mama y terapia sistémica adyuvante. Las mujeres conafectación del GC en el estudio de con HEse incluirán en el ensayo Z0011. Losobjetivos del ensayo Z0010 son demostar que el fallo axilar en el grupo de enfermas sinafectación del GC será bajo, y constituir una provisión para dotar de enfermas al ensayoZ0011. por su parte, el ensayo Z0011, constituido exclusivamente por estas enfermascon afectación del GC, se realizará una aleatorización a observación axilar o a LA, biendurante el acto quirúrgico (si se demuestra afectación del GC en el estudiointraoperatorio), o bien durante el postoperatorio para que la enferma pueda discutirconvenientemente su inclusión o no en este ensayo. El objetivo principal del ensayoZ0011 será comprobar la supervivencia a largo plazo de las enfermas con cirugíaconservadora y afectación del GC, y como objetivos secundarios analizar lasupervivencia libre de enfermedad a distancia y la morbilidad postoperatoria. Esteensayo clínico es una oportunidad única para comprobar el impacto de la LA en elcontrol regional y la supervivencia de mujeres pre o postmenopausicas con cánceres demama tempranos que han sido estadificadas a partir de una BSGC. Si no existen46

diferencias entre los dos brazos del estudio, se deberá ofrecer el método diagnóstico conmenos morbilidad, la BSGC. La principal diferencia metodológica con el ensayoNSABP-32 reside en que las pacientes del ACOSOG Z0011 recibirán radioterapiapostoperatoria para complementar el tratamiento quirúrgico conservador. Con estaterapia se garantiza un campo de radiación tangencial en el nivel I axilar que permite unefecto terapéutico local y, al mismo tiempo, garantiza los contenidos éticos en el grupo2 con afectación del GC y sin tratamiento quirúrgico axilar.T 1 -T 2Axila negativaACOSOGZ0010BSGC+Aspiraciónmédula óseaACOSOGZ0011HE -HE +IHQLAObservación-+No LANo LAFigura 12Metodología de los ensayos clínicos ACOSOG Z0010 y Z0011.Un estudio similar al Z0011 es el promovido desde la European Organisation forResearch on Treatment of Cancer (EORTC). Se trata de un estudio europeomulticéntrico iniciado en Febrero de 2001 cuyo objetivo es incluir casi 3500 mujeres yen el que participan, principalmente, centros holandeses. Al igual que el estudio Z0011,la aleatorización se realiza en mujeres con GC afectado hacia dos brazos: disecciónaxilar y radioterapia axilar. La hipótesis del ensayo es probar que ambas modalidadesterapéuticas proporcionan el mismo control regional y supervivencia (164). Si losresultados de este estudio demuestran que no existen diferencias, las pacientes coninvasión del GC serán tratadas más frecuentemente con radioterapia que con LA,especialmente cuando las micrometástasis en el GC son inadvertidas en el examenintraoperatorio. Aunque el ensayo Z0011 se evalúa indirectamente el efecto de laradioterapia en las enfermas sometidas a cirugía conservadora, el ensayo AMAROS esuna oportunidad para conocer el verdadero efecto de la radioterapia en el controlregional de mujeres con afectación del GC, incluyendo también a las pacientessometidas a mastectomía.En el Reino Unido, el Medical Research Council patrocina un ensayo clínico quese coordinará desde la University of Wales College of Medicine y se denominaráAxillary Lymphatic Mapping Against Nodal Axillary Clearance (ALMANAC). Se tratade un estudio randomizado multicéntrico en 15 unidades de mama que constará de dosfases (93). En la primera fase se realizará la validación de la técnica en los centros47

participantes mediante la inclusión de 40 enfermas con una frecuencia de hallazgosuperior al 90% y una incidencia de falsos negativos inferior al 5%. Una vez alcanzadala validación del grupo se iniciará la segunda fase del estudio en donde se aleatorizaránlas enfermas a dos grupos: en el grupo 1 se realizará el tratamiento estándar del centro(tumorectomía/mastectomía y LA), mientras que en el grupo 2 se llevará a cabo laBSGC y sólo en caso de estar infiltrado se procederá a la LA. Las variables a estudioserán la morbilidad axilar, los costes económicos, la calidad de vida de las enfermas y larecurrencia axilar. El ensayo clínico durará 3 años y en el mismo se espera la inclusiónde 1300 pacientes.Tabla VIII. Principales ensayos clínicos en la BSGC.Promotor Investigador Siglas del Nº Grupos a estudio Variables a estudioestudioNational National Surgical NAABP 32 4000 -Grupo 1: Tumorectomía/mastectomía + LA. -Morbilidad axilar.Cancer Adjuvant Breast and-Grupo 2: Tumorectomía/mastectomía + -Recurrecnia local.Institute Bowel ProjectBSGC-Supervivencia.NationalCancerInstituteAmerican College ofSurgenos-OncoloyGroupACOSOGZ0011-Supervivencia aMedicalResearchCouncilEORTCUniversity of WalesCollege of MedicineEORTC Breast CancerGroup1900 -Grupo 1: LA en enfermas con cirugíaconservadora y afectación del GC.-Grupo 2: Observación en enfermas concirugía conservadora y afectacióndel GC.ALMANAC 1300 -Grupo 1: Tumorectomía/mastectomía + LA.-Grupo 2: Tumorectomía/mastectomía +BSGC.AMAROS 3485 -Grupo 1: Tumorectomía/mastectomía + LA.-Grupo 2: Tumorectomía/mastectomía +radioterapia axilar.largo plazo.-Supervivencia librede enfermedad.-Morbilidadquirúrgica-Morbilidad axilar.-Costes económicos.-Calidad de vida.-Recurrencia axilar.- Recurrencia axilar.- Supervivencia.Durante los próximos años se publicarán los resultados de los estudios antesdescritos si bien el ACOS-OG ha estimado que durante los años 2003-2004 podrá dar aconocer los primeros resultados del ensayo Z0011.2. Ganglio centinela en la cadena mamaria interna ¿Es necesaria su biopsia? bLos vasos linfáticos de la porcion media de la mama, especialmente aquelloslocalizados en su profundidad, desembocan en la cadena MI. Estos linfáticos corren através del músculo pectoral mayor para finalmente atravesar el músculo intercostal.Generalmente existen de cuatro a seis ganglios mamarios internos y su distribución esvariable entre los espacios intercostales. En el primer y segundo espacio los gangliosson mediales a los vasos mientras que en los inferiores suelen localizarse lateralmente.Una de las cuestiones pendientes en la validación de la BSGC es el valor clínico ypronóstico de un GC en la cadena MI. La introducción de la BSGC con marcajeisotópico ha demostrado su presencia de GC en esta localización anatómica, planteandoal cirujano diversas incógnitas sobre la indicación de su biopsia. Aunque la mayoría delos grupos no realizan de forma sistemática la biopsia de un GC en la MI, diversosestudios prospectivos no aleatorizados han analizado la relevancia de estos GC conobjeto de seleccionar aquellas enfermas que se beneficiarían de su estudio.La aparición de un GC en la MI se ha relacionado, fundamentalmente, con latécnica de marcaje utilizada. En este sentido el valor del marcaje con colorante esb La clasificación de la evidencia ha sido realizada según los criterios de la US Preventive Task Force, talcomo se expone en el Anexo 1.48

limitado para la identificación del GC en esta localización al igual que la inyecciónsubdérmica o intradérmica del isótopo que nunca marcará la MI porque la piel de lamama no drena a esta cadena ganglionar. En la revisión realizada por Cserni (94) ladetección media del GC en MI fue del 23% demostrándose infiltración en el 5% de losganglios de esta localización anatómica.En 1999, Jansen et al. (95) realizaron un estudio multicéntrico en 113 pacientescon objeto de conocer la relevancia clínica de los GC en localización extraxilar. En 21enfermas (19%) el GC se identificó en una localización ajena a la axila, la mayoría deellos (17) en la MI, siendo menos frecuente su localización intramamaria (3),infraclavicular (2) e interpectoral (2). La extirpación de estos ganglios fue siempre másdificultosa, tanto por el pequeño tamaño del GC como por las dificultades inherentes asu localización anatómica. Sólo una paciente presentó metástasis en un ganglio de lamamaria interna en ausencia de afectación axilar lo que supone un error en el 5,8% delos ganglios visualizados en esta localización. La conclusión de los autores es que elimpacto de estos GC en el tratamiento adyuvante es pequeño debido a la baja incidenciade metástasis fuera de la axila y porque en la mayoría de los casos las características deltumor van a determinar la indicación de la adyuvancia. Para estos autores, la indicaciónde la biopsia de un GC en localización extraxilar debería reservarse para pequeñostumores en donde su afectación modificaría la indicación del tratamiento adyuvante.Posteriormente, en el año 2000, dos estudios prospectivos no aleatorizados hananalizado específicamente la incidencia y valor clínico de los GC en MI. En laexperiencia de Noguchi et al. (96) el 12% de las pacientes presentaron un GC en estalocalización sin que en ningún caso existiese afectación del mismo. Sin embargo, lo másrelevante de este estudio ha sido la realización de biopsia ganglionar de MI en otras 14enfermas sin GC a dicho nivel, demostrándose afectación neoplásica en dos de ellas.Esta discrepancia hace que los autores concluyan que la BSGC es imprecisa para laidentificación de metástasis en MI. En otro artículo, Johnson et al. (97) identifican elGC en MI en el 12% de los casos, siempre en presencia de otro GC axilar, y fue idéntica(12%) para los tumores situados en los cuadrantes centromediales y los asentados encuadrantes externos. Las tres enfermas que presentaron metástasis en el GC de MItambién presentaron afectación del GC axilar. La principal complicación de estatécnica, el neumotórax, se presentó en una paciente.Finalmente, en la experiencia de Zurrida et al. (84), un estudio prospectivorandomizado en 217 enfermas, se realizó biopsia del GC en MI observándose, al igualque en los dos estudios anteriores, una concordancia total entre el estado histológico delGC axilar y mamario interno.Tabla IX. Principales experiencias en BSGC en mamaria interna.Autor NºtotalNºMI (%)Johnson 80 10(97)(12,5%)Noguchi 41 5(96)(12,1%)Dupont (98) 1470 36(2,41)Van der Ent 256 65(99)(25,3%)Zurrida (84) 217 15(6,9%)ÉxitomarcajeMI+ MI- MI+Ax+ MI+Ax- MI-Ax+ DiscrepanciaMI+Ax-Morbilidad Nivelevidencia10/10 3 7 3 0 0 0 1/10 II.3(100%)(10%)- 0 5 - - - - 0 II.336/36(100%)5 31 2 3 - 2/1470(0,001%)0 II.341/65 11 30 8 3 - 3/256 3/41 II.3(63,0%)(1,1%) (7,3%)- 1 14 1 0 - 0 - I49

Estos resultados no son concluyentes para justificar la biopsia sistemática delGC en MI. La principal argumentación para suprimirla es que, a excepción de unaenferma en la experiencia de Jansen et al. (95) y otra publicada por Rull et al. (100),siempre existe una concordancia entre el estatus histológico axilar y el mamario internoque haría innecesaria la biopsia en esta última localización. Por el contrario, el principalargumento que justifica la BSGC en MI es que la afectación en esta localizaciónmodifica la estadificación de la paciente y el tratamiento quimioradioterápico adyuvantea la cirugía. Así, si el GC en axila no presenta afectación, la invasión del GC en MImodificaría la estadificación de un estadio I a estadio II. Por lo tanto, ante unalinfoescitigrafía con visualización de un GC en MI y ausencia de marcaje en la axila esrecomendable la realización de una BSGC en MI. Cuando en ambas localizaciones sedetecta la presencia de un GC será la experiencia del grupo y, especialmente, el balanceriesgo/beneficio el que permita tomar la decisión de una BSGC en MI.Marcaje ganglionarSI¿GC en mamariainterna?NONO¿GC axilar?SINO¿GC axilar?SIBSGC mamariainternaBSGC axilar+¿BSGC mamaria interna?LinfadenectomíaaxilarBSGC axilarFigura 13.Algoritmo de decisión ante un GC en mamaria interna.3. Ganglio centinela infiltrado. ¿Es necesaria la LA de rescate? cEl análisis exhaustivo del GC, mediante la inclusión de la totalidad del ganglio yestudio inmunohistoquímico del mismo, es el origen de una nueva paradoja clínica:aunque la BSGC se ha planteado como una técnica diagnóstica para evitar la LA, sugran sesibilidad en la detección de micrometástasis ha incrementado el número deenfermas con afectación del GC, y por lo tanto la necesidad de una LA. Ante este nuevohecho, diferentes autores han planteado la hipótesis de que no todas las enfermas conafectación metastásica del GC presentarán enfermedad en el resto de ganglios axilares,c La clasificación de la evidencia ha sido realizada según los criterios de la US Preventive Task Force, talcomo se expone en el Anexo 1.50

especialmente aquellas con mínima carga tumoral en el GC (micrometástasis), y porello no se beneficiarán de una LA de rescate.A pesar de estas consideraciones, existe un número importante de pacientes conafectación exclusiva del GC, tal como refleja la Tabla X, y que en la práctica clínicavaría entre el 32 y el 68%, siendo la afectación media del 55%. Por término medio, unade cada dos enfermas con GC afectado no presentará afectación de otros gangliosaxilares y constituyen un grupo en donde se puede proponer la observación clínica sincirugía de rescate axilar. Con esta problemática de fondo, algunos autores se hanplanteado identificar los parámetros histológicos del tumor y GC que pueden predecir lapresencia de metástasis en otros ganglios no centinelas. La metodología de la mayoríade los estudios ha consistido en un modelo matemático para el cálculo de la probablidadde afectación ganglionar a partir de distintas variables histológicas. El estudio se iniciacon una análisis univariante en donde se seleccionan las variables con relaciónestadísticamente significativa para, posteriormente, realizar un estudio multivariante, lamayoría de las veces mediante una regresión logística, en donde se identifican lasvariables con peso específico en la afectación de ganglios no centinelas. La mayoría deellos son experiencias prospectivas no aleatorizadas con bajo nivel de evidencia y queen ningún caso supera el nivel II.3.Los estudios han identificado variables predictoras relacionadas con lascaracterísticas histológicas del tumor primario y del GC. El tamaño del tumor primarioy la presencia de infiltración linfovascular han sido dos variables que incrementan elriesgo de afectación de ganglios no centinelas en cinco estudios multivariantes. Así, enel estudio de Wong et al. (101) la afectación de otros ganglios axilares se asoció alincremento del tamaño tumoral, siendo del 8% para los T 1a , del 15% para los T 1b , del27% para los T 1c , del 50% para los T 2 y del 74% para los T 3 . El punto de corte queestablece la mayor probabilidad en la afectación ganglionar ha oscilado entre uno y doscentímetros. En todo caso, tumores menores de un centímetro presentaránexcepcionalmente afectación de más de un ganglio axilar.Respecto a los factores histológicos del GC han sido identificados cuatro factoresde riesgo: el tamaño de la metástasis en el GC, su afectación extracapsular, suafectación parenquimatosa y la invasión simultánea de varios GC. De todas ellas, eltamaño de la metástasis en GC ha sido la más estudiada por los autores debido,especialmente, al papel de la micrometástasis como indicador para la LA de rescate. Sinembargo en este punto de máximo interés para la práctica quirúrgica nos encontramoscon una variabilidad metodológica que impide un análisis uniforme de los datos y quese relaciona con la disparidad de criterios en la definición de micrometástasisganglionar. Efectivamente, la clasificación TNM de la UICC define comomicrometástasis ganglionar (pN1a) aquella con un tamaño igual o menor a 2 mm,definición que han seguido cinco estudios. Por el contrario, tres grupos han rebajado eltamaño de la invasión hasta 1 mm en un intento de seleccionar aún más un subgrupo deenfermas con micrometástasis que no precisen LA. Tradicionalmente se ha consideradoque la micrometástasis constituye una baja carga tumoral en la paciente con cáncer demama y, por ello, también es bajo el riesgo de afectación de otros ganglios nocentinelas. Sin embargo, Viale et al. (102) llaman la atención sobre la elevadaproporción de enfermas con micrometástasis en GC y afectación concomitante de otrosganglios axilares, sospecha que queda ratificada en la presente revisión ya que laincidencia de enfermedad residual axilar en enfermas con micormetástasis ha oscilado51

entre el 18 y el 42%, con una media del 22%. Por tanto, una de cada cinco enferma conmicrometástasis en GC tendrá afectación de otros ganglios axialres. El estudio de Vialeet al. (102) es el único que analiza específicamente el papel predictor del tamaño de lamicrometástasis y así, en su serie de 109 enfermas con micrometástasis en GC (< 2mm),24 (21%) tuvieron afectación de otros ganglios axilares. De estas 24 enfermas, en 6 sedemostró afectación micrometastásica de otros ganglios no centinelas mientras que enlas 18 restantes se demostraron macrometástasis. En su estudio multivariante, el tamañode la micrometástasis (0,3-0,7; 0,7-1; 1-1,3; 1,3-2) fue la única variable relacionada conla afectación en otros ganglios no centinelas. Se identificó un punto de corte, situado en1 mm, a partir del cual la probabilidad de afectación en otros ganglios era similar a laregistrada en metástasis mayores de 2 mm (36% para micrometástasis > 1mm; 44% parametástasis > 2mm). La conclusión de los autores es que se requiere una redefinición demicrometástasis debido a la alta incidencia de afectación por encima de 1 mm yproponen el término micrometástasis para afectaciones menores de 1 mm ya que laincidencia de afectación en otros ganglios disminuye al 15%.Basándonos en los estudios antes comentados debemos responder a la preguntainicial, ¿Es necesaria la LA en enfermas con ganglio centinela afectado?. Existen dosgrupos de opinión para contestar esta cuestión. Por un lado se encuentran los que opinanque la LA es siempre necesaria en estas enfermas ya que, como menciona SandraMorrow (103) en su artículo, los beneficios que aporta la LA en este grupo sonmúltiples y se resumen en el valor pronóstico del número de ganglios afectados, lasvariaciones en el tratamiento adyuvante dependiendo de su afectación numérica y lamejora en el control local de la enfermedad. Por el contrario, otros autores, como Grube(92), no encuentran un beneficio claro en la LA de rescate argumentando que el GC esel único ganglio infiltrado en la mayoría de estas pacientes, que la indicación detratamiento adyuvante se basa en protocolos que valoran en mayor medida el tamaño ylas características biológicas tumorales, que la radiación postoperatoria tras una cirugíaconservadora permite campos tangenciales en el nivel I axilar con posible efectoterapéutico, que las metástasis ganglionares son predictores pero no determinantes de laenfermedad sistémica y que no existen diferencias significativas en la supervivencia trasla LA inmediata o diferida en pacientes con axilas clínicamente negativas.Algunosestudios comienzan a apoyar algunas de las teorías de Grube, como el publicadorecientemente por Chung et al. (144) para determinar si las dosis tangenciales realizadasen la mama cubrían adecuadamente la región del GC. Tras colocar un clip metálico enel lecho quirúrgico del GC realizaron la simulación para analizar si el clip quedabaincluido en los campos tangenciales durante el tratamiento radioterápico. En esteestudio se demuestra que el 94% de los clips quedan incluidos en los campostangenciales y en más del 50% de los casos la dosis de radiación fue mayor de 4400cGy.Al margen de estas posturas irreconciliables, un análisis de los resultados permiteidentificar dos grupos de enfermas en donde se puede adoptar una decisión racionalbasada en la evidencia disponible (Tabla XI). El primero de ellos se refiere a lasenfermas con tumores pequeños (preferiblemente menores de 1 cm), sin invasiónlinfovascular, con un foco único de micrometástasis en GC (preferentemente menoresde 1 mm). Las enfermas con este perfil constituyen el grupo de menor probabilidad deafectación en ganglios no centinelas y en el mismo podría omitirse la LA sistemática, talcomo refiere Kamath (104) en su artículo. Por el contrario existe un grupo de pacientescon elevado riesgo de afectación simultánea en otros ganglios axilares y que se52

caracterizan por tumores de mayor tamaño (mayores de 2 cm) con invasiónlinfovascular y metástasis múltiples en el ganglio centinela con afectación extracapsulardel mismo. En estas enfermas la LA es obligada para el control local del proceso.Desgraciadamente, entre estos dos grupos se sitúan la mayoría de las enfermas en dondees difícil, sino imposible, establecer el riesgo individual en cada caso lo que obliga a laLA salvo en aquellas circunstancias en donde la enferma acepte su inclusión en unensayo clínico. Esta recomendación se fundamenta en la ausencia de estudiosaleatorizados que no permite en la actualidad establecer el efecto de la supresión de laLA en la supervivencia total y libre de enfermedad. Por ello es imprescindible lainformación de dos ensayos clínicos que actualmente se están llevando a cabo paradirimir esta cuestión. El primero de ellos es el ya comentado ACOSOG Z0011, unensayo de colegio americano de cirujanos en donde se aleatorizarán enfermas sometidasa cirugía conservadora por cáncer de mama y con afectación del GC hacia hacia dosgrupos, uno para observación y otro para LA. El segundo ensayo clínico es unainiciativa nacional promovida por la Unidad de Patología Mamaria del HospitalGermans Trias y Pujol, el estudio multicéntrico AATM048/13/2000, en donde sealeatorizarán enfermas con micrometástasis en el GC (< 2 mm) hacia observación y LAen un período de tiempo comprendido entre abril de 2001 y Marzo de 2003. Laevidencia reportada por estos estudios orientará la indicación de la LA en este grupo deenfermas.Tabla X. Principales estudios sobre factores de riesgo para la afectación ganglionar.Autor(año)Turner 105(2000)Cserni 106(2001)Weiser 107(2001)Abdessalam108(2001)Chua 109(2001)Wong 101(2001)Kamath 104(2001)Rahusen 110(2001)Sachdev 77(2002)Nº GC+(n)GC+GnC-(n)514 214 70(32%)111 69 38(55%)1000 206 140(68%)442 100 60(60%)140 51 27(53%)1268 389 245(63%)- 101 41(41%)255 93 47(50%)190 55 34(62%)GC+GnC+(n)GnC+/GC+(%)GCmicGCmicGnC+(n)207 67,2 93(*) 24(25,8%)Tipo deestudioVariables relacionadas con elincremento de afectación de losGnCMultiva. -Presencia de invasiónlinfovascular.-Presencia de infiltraciónextraganglionar en el GC.-Metástasis > 2 mm en GC31 44,9 17 - Multiva. -Tamaño tumoral > 1,8 cm-Localización parenquimatosa dela metástasis en el GC.66 32,0 93(*) 17(18,2%)40 40,0 30(*) 6(20,0%)Total 1278 702(55%)639 50,0 307($) 68($)(22,1%)GC: ganglio centinela.GnC: ganglio(s) no centinela(s).GC+: ganglio centinela con metástasis.GC-: ganglio centinela sin metástasis.GnC+: ganglio(s) no centinela(s) con metástasis.GnC-: ganglio(s) no centinela(s) sin metástasis.GnC+/GC+: incidencia de enfermedad residual axilar en GC+.NivelII.3II.3Multiva. -Tamaño tumoral > 1 cm. II.3-Presencia de invasiónlinfovascular.-Metástasis > 2 mm en GC.Multiva. -Presencia de invasión II.3linfovascular.-Presencia de infiltraciónextraganglionar en el GC.-Metástasis > 2 mm en GC.Univa. -Tamaño tumoral > 2 cm. II.324 47,0 7(#) 3(42,8%)144 37,0 28(*) 3 Multiva. -Tamaño tumoral > 2 cm.(10,7)-Afectación de más de un GC.60 59,4 26(*) 7 Univa. -Tamaño tumoral.(26,9%)-Metástasis > 2 mm en GC.46 49,4 30(#) 8 Univa. -Metástasis > 1 mm en GC.(26,6%)-Afectación de más de un GC.21 38,1 18(#) - Multiva. -Tamaño tumoral > 2 cm.-Presencia de invasiónlinfovascular.-Metástasis > 1 mm en GC.-Marcaje con isótopo.II.3II.3II.3II.353

GCmic: ganglio centinela con micrometástasis.(*): se definió la micrometástasis como < 2mm.(#): se definió la micrometástasis como < 1 mm.Multiva.: estudio multivariante.Univa.: estudio univariante.($): no se han sumado los estudios en donde no se identifica la afectación de otros GnC.Tabla XI. Variables implicadas en la afectación del ganglio centinela en enfermas con cáncer de mama.VariableAutoresTumor - Tamaño Tumoral.-> 1 cm (107)- > 1,8 cm (106)- > 2 cm (77,101,107)- Infiltración linfovascular (77,105,107,108)Ganglio centinela - Tamaño de la metástasis.-> 1 mm (77,110)-> 2 mm (104,105,107,108)-Invasión extraganglionar (105,108)-Afectación múltiple intraganglionar (106)- Afectación de varios GC (110)4. Adenopatía axilar tras BSGC. ¿Recaída local o progresión de la enfermedad? dLa aparición de una adenopatía axilar tras la BSGC es la complicación másimportante durante la fase terapéutica y es consecuencia de una inadecuadaestadificación axilar. Todos los grupos que realizan BSGC en fase terapéutica debenasumir que existirán falsos negativos durante dicha fase en una proporción similar oinferior a la acontecida durante el período de validación. Para conocer el número de FNesperados durante esta fase, Veronesi et al. (111) proponen su cálculo mediante elcociente entre el número de pacientes con FN y el número de pacientes con axilamestastásica, ambos durante la fase de validación. Aunque este cociente nosproporcione el número de casos esperados en donde existirá enfermedad metastásicaoculta en uno o varios ganglios axilares, no debemos esperar que todos ellosevolucionen hacia su manifestación clínica como adeopatía. Efectivamente, un grupoimportante de estas pacientes con enfemedad residual axilar recibirán radioterapiapostoperatoria tras una cirugía conservadora lo que posibilitará que varios hacestangenciales incidan en los niveles más externos de la axila (principalmente nivel I)destruyendo cualquier resto de enfermedad a este nivel. Cabe esperar, asi mismo, queaquella enfemas en donde se realice tratamiento adyuvante mantendrán un control de laenfermedad axilar sin que exista progresión en la mayoría de los casos. Por tanto, sólouna pequeña proporción de enfermas con un FN tras la BSGC presentará enfermedadresidual en uno o más ganglios axlares, siempre de forma subclínica. ¿Cuál será laevolución de estos restos neoplásicos ganglionares?. Algunos autores, como Veronesi,opinan que al no realizar LA el tejido linfático local puede remover estos restos deenfemedad local y garantizar la ausencia de nidos neoplásicos axilares. Si esto noacontece, será el propio equilibrio huesped-tumor quien determine el crecimiento local,una circunstancia que no sólo se produce en la axila sino también a nivel sistémico. Esteconcepto es importante ya que, siguiendo esta argumentación, la aparición de unaadenopatía axila tras realizar una BSGC no reflejaría una recidiva local (no recurre algoextirpado, sino que persiste algo que siempre existió), al contrario, revelaría undesequilibrio entre el huésped-tumor que conduce a la progresión de la enfermedad y, lod La clasificación de la evidencia ha sido realizada según los criterios de la US Preventive Task Force, talcomo se expone en el Anexo 1.54

más importante, este fenómeno no es exclusivamente local sino que puede acontecer anivel sistémico con la progresión de metástasis a distancia. De esta forma, la apariciónde una adenopatía axilar, lejos de constituir un problema local, incrementaría laprobabilidad de afectación sistémica y obligaría, al menos, a un estudio de extensión, ala re-estadificación de la enferma y a la adopción de medidas terapéuticas encaminadasal control sistémico. Para constatar esta teoría sería necesario el estudio de un gruposignificativo de enfermas con adenopatía axilar tras BSGC, pero desafortunadamente laliteratura actual no reconoce la existencia de esta complicación, bien porque la mayoríade las experiencias son estudios observacionales con períodos cortos de seguimiento,bien porque existe un sesgo en la publicación de las mejores experiencias en estatécnica. La experiencia de Roumen et al. (112) reconoce la existencia de un fracasoaxilar, una mujer de 46 años intervenida de un tumor de 8 mm que un año después de laoperación presentó dolor axilar y una lesión palpable a dicho nivel. La enferma no habíarecibido quimioterapia ni radioterapia postoperatoria. Tras realizar una LA se demostróla afectación de diez ganglios y se trató con radioterapia locoregional, tamoxifeno yoofarectomía. A los dos meses desarrolló metástasis pulmonares y óseas para,finalmente, fallecer con metástasis cerebrales. En este caso destacan dos hechos: laevolución agresiva de un tumor de 8 mm y la existencia de 10 ganglios afectados con unGC sin enfemedad. Cheng et al. (142) han publicado recientemente su experiencia en elseguimiento de una serie de 206 enfermas intervenidas de un cáncer de mama en las queno se realizó LA al no existir afectación del GC. Durante el seguimiento se detectarontres recaidas axilares lo que supone una incidencia de falsos negativos del 1,4%. Dos delas enfermas fallecieron por progresión de la enfemedad (una de forma sincrónica a larecaida y otra metacrónica a los once meses), mientras que la tercera permanece libresin enfermedad. Los autores defienden la utilización de la BSGC ya que ofrece una tasade recaidas similar a la LA o radioterapia axilar, recomendando la LA de rescate enestas enfermas.Tabla XII. Principales experiencias en lalinfadenectomía selectiva tras BSGC.Complicaciones Evolución TratamientoAutor Año NTiempo Seroma Absceso Celulitis Recidiva ExitusMedioAxilarQtp Tmx Rtp NivelRahusen 2000 69 - - - - - - - - - II.3(114)Giuliano 2000 67 39 1 0 1 0 1 10 23 66 II.2(83)Schrenk 2001 83 22 1 1 0 0 0 - - 66 II.3(113)Roumen 2001 100 24 0 0 0 1 2 52 - - II.3(112)Veronesi 2001 285 - - - - 0 0 - - - II.3(111)Cheng (142) 2002 206 26 - - - 3 - - - - II.3Qtp: quimioterapia.Tmx: tamoxifeno.Rtp: radioterapia.En resumen, la aparición de una denopatía axilar tras BSGC debe plantear alcirujano dos cuestiones primordiales. Por un lado el control local de la enfermedadmediante de una LA de niveles I-II-III para proporcionar mayor seguridad regional yobtener información sobre el estado actual del proceso. En segundo lugar, un estudio deextensión para descartar la progresión de la enfemedad a distancia y, en función de estainformación, planificar el tratamiento adyuvante (radioterápico, quimioterápico,hormonoterápico) atendiendo a las características individuales de cada paciente.55

5. ¿Es segura la BSGC tras quimioterapia neoadyuvante? eLa quimioterpia preoperatoria ha sido utilizada en enfermas con cáncer de mamalocalmente avanzado con objeto de incrementar el control loco-regional de laenfermedad y mejorar la supervivencia. Así mismo, ha sido empleada en mujeres conneoplasias en estadio I-II para la disminución del tamaño tumoral e incrementar laprobabilidad de un tratamiento quirúrgico conservador. Las ventajas de la quimioterpianeoadyuvante se fundamenta en la posibilidad de evaluar in vivo la respuesta del tumorprimario a los agentes quimioterápicos y disminuir la agresividad quirúrgica debido a ladisminución en el estadiaje tras el tratamiento.Tradicionalmente, las enfermas sometidas a un tratamiento quimioterápiconeoadyuvante han sido consideradas una contraindicación para la BSGC ya que laexistencia de adenopatías axilares sospechosas hacían inecesaria la estadificación axilar,o bien porque el tamaño del tumor primario incrementaba la probabilidad de drenajeslinfáticos múltiples. Además, el efecto citostático provoca cambios fibróticos en losganglios y vasos linfáticos que conduce a la obstrucción del flujo imposibilitanto elmarcaje del GC o desviando el trazador o colorante a otros niveles ganglionares. Sinembargo, algunos autores han planteado la realización de la BSGC en este grupo deenfermas ya que en algunos casos existe una clara respuesta terapéutica al tratamientoquimioterápico que posibilita la desparición clínica de la enfermedad en pacientes conmetástasis axilares demostradas histológicamente. En estas enfermas la axila puedemostrarse clínica e histológicamente negativa tras el tratamiento neoadyuvante lo que,teóricamente, haría innecesaria la LA. En esta misma situación se encuentran aquellasenfermas en donde el tramiento quimioterápico preoperatorio tiene como objeto ladisminución del tamaño tumoral para la realización de una cirugía conservadora.La experiencia acumulada en esta materia queda expuesta en la Tabla XIII y en lamisma se incluyen los cuatro artículos que hasta el momento han sido publicados paratratar esta cuestión. Se trata de estudios prospectivos no aleatorizados en donde existeuna hetrogeneidad metodológica en los criterios de inclusión de las enfermas y en lapauta quimioterápica llevada a cabo, que no permite obtener un adecuado nivel deevidencia. Todos ellos han realizado el marcaje del GC mediante una técnica combinadade isótopo y colorante. A pesar de esta disparidad, el éxito en el marcaje del GC se sitúapor encima del 85% con escasas difrencias entre autores. Por el contrario, existendiscordancias en la seguridad de la técnica que oscila entre una elevada inciencia defalsos negativos en la experiencia de Nason et al. (115), hasta la ausencia de los mismosen dos de los estudios analizados. Esta disparidad refleja las diferencias en los criteriosde inclusión que a juzgar por los tamaños medios (2 cm mayor en la experiencia deNason) podrían justificar una mayor incidencia de falsos negativos en tumores de grantamaño y/o con importante afectación ganglionar axilar. Esta sospecha quedaconfirmada en el estudio de Nason et al. (115) ya que al evaluar los factoresrelacionados con la aparición de falsos negativos, las dos variables que mostrarondiferencias estadísticamente significativas fueron la existencia de quimioterapianeoadyuvante y un tamaño tumoral mayor de 5 cm. Estos autores desaconsejan larealización de la BSGC en este grupo de enfermas por su elevado índice de falsosnegativos.e La clasificación de la evidencia ha sido realizada según los criterios de la US Preventive Task Force, talcomo se expone en el Anexo 1.56

En el año 2001 han sido publicados tres artículos que mejoran la perspectiva de laBSGC en enfermas con tratamiento quimioterápico preoperatorio. En las experienciasde Julian (116) y Haid (117) se destaca la ausencia de falsos negativos lo que posibilitaun VPN del 100%, posiblemente debido a la inclusión en su estudio de tumores menosavanzados (tamaño medio de 3,3 cm en la experiencia de Haid). Para estos autores laBSGC es una técnica segura cuando se realiza una adecuada selección de la enfermasometida a quimioterapia neoadyuvante, existiendo dos subgrupos que se beneficiaríande la técnica. El primero de ellos se centra en las pacientes sometidas a tratamientoneoadyuvante con intención de permitir la cirugía conservadora tras reducir el tamañotumoral con el tratamiento quimioterápico. En este grupo también se incluyen tumoresmenores de 2 cm ya que la imposibilidad inicial de realizar una cirugía conservadorapuede depender más de las dimensiones mamarias que del propio tamaño tumoral. Elsegundo grupo se correspondería con enfermas portadoras de tumores T 2-3 sin evidenciade adenopatías axilares antes del tratamiento quimioterápico. De esta forma quedaríanexcluidas las enfermas que debutasen con adenopatías axilares sospechosas deafectación neoplásica ya que el tratamiento quimioterápico puede inducir en el ganglioalteraciones de tipo fibrótico o xantomatoso. Es por ello que en esta última situación seafreceunte el fracaso del marcaje ganglionar por obstrucción del flujo linfático. Un tercerartículo, firmado por Fernández y Col (), del Hospital de Bellvitge, muestra unaincidencia alta de FN (22%) posiblemente relacionada con la inclusión de un númeroimportante de tumores localmente avanzados (T 3 -T 4 ). En esta experiencia tres de lascuatro enfermas con FN sufrieron un descenso importante del tamaño tumoral tras eltratamiento quimioterápico lo cual puede relacionarse con cambios fibrosos a nivelaxilar que justifiquen alteraciones del flujo linfático a dicho nivel.Tabla XIII. Principales experiencias en BSGC en enfermas con quimioterapia neoadyuvante.Año Autor CriterioInclusiónTamañotumoralmedio5,0(1-13)4,9(2,7-10)NºpacientesGCidentificadoVP VN FN ÉxitodelmarcajeVPNNivelevidencia2000 Breslin(119)T 1 N 1 M 0T 2-3 N 0-1 M 051 43 22 18 3 84,3 85,7 II.32000 Nason T 315 13 6 4 3 86,6 57,1 II.3(115) T 2 N 02001 Julian T 1-2-3 N 0-1 -- 31 29 11 18 0 93,5 100 II.3(116)2001 Haid (117) T 1-2-3 3,3 33 29 18 11 0 87,8 100 II.3(1,2-7,0)2001 Fernández T 1-2-3-4 N 0-1 -- 40 36 (*) 12 18 4 90,0 81,8 II.3(118)TOTAL 170 150 69 69 10 88,2 87,3(*): el estudio histológico se realizó en 34 enfermas.Como conclusión, la seguridad de la BSGC en enfermas tratadas conquimioterapia neoadyuvante dependerá principalmente de las carácterísticas clínicas dela paciente. La técnica se ha mostrado poco segura en aquellos tumores localmenteavanzados en donde su elevado tamaño predispone a un drenaje linfático múltiple y enlos que el tratamiento quimioterápico puede inducir una intensa fibrosis ganglionar quedificulte o altere el flujo linfático. Por el contrario, las mujeres con tumores de menos de3 cm que se someten a una pauta neoadyuvante para la obtención de una mejorrelacción mama-tumor, e incrementar así las posibilidades de una cirugía conservadora,constituyen un grupo óptimo para la BSGC y para el inicio de estudios aleatorizadosque proporcionen la evidencia suficiente para la aplicación rutinaria de la técnica.57

6. Valoración de la estadificación axilar con PET ¿Es superior a la BSGC? fLa tomografía por emisión de positrones (PET) constituye en la actualidad unnuevo método diagnóstico en la estadificación del cáncer de mama, especialmente en lainvestigación de la afectación sistémica. Algunos autores la han propuesto como técnicadiagnóstica para la detección de la invasión ganglionar con objeto de, al igual que laBSGC, evitar una LA innecesaria en mujeres sin afectación axilar.Diversos estudios han valorado prospectivamente los hallazgos de imagen de laPET con los hallazgos histológicos de la LA en un grupo de pacientes con cáncer demama confirmado histológicamente, sin adenopatías axilares y sin evidencia deenfermedad a distancia. La evidencia aportada es baja y no permite el abandono de laLA sistemática en aquellas mujeres sin afectación aparente axilar en la imagen de laPET (Tabla XIV). Pero además de esta baja evidencia, como consecuencia de la falta deestudios propectivos aleatorizados, existe una divergencia en los resultados quediferentes grupos han publicado respecto a la sensibilidad (50 a 100%) y especificidad(66 a 100%) de la técnica sin que existan razones aparentes para justificar dichavariabilidad.Tabla XIV: resultados de la PET en la estadificación axilar en el cáncer de mama (modificado de Van derHoeven).Autor Nº pT1 pN1 Cirugía Estudio Sensibilidad Especificidad EvidenciaPacientesAxilar PatológicoAvril (145) 52 44 46 LA No IHQ 79 100 II.3Adler (146) 52 62 39 LA HE 95 66 II.3Utech (147) 124 67 36 LA No IHQ 100 75 II.3Smith (148) 50 20 42 LA HE e IHQ 91 97 II.3Yutani (149) 38 53 40 LA No mencionado 50 100 II.3Greco (150) 167 59 43 LA HE 94 86 II.3Van der 70 37 32 LA y BSGC HE e IHQ 25 97 II.3Hoeven (151)Recientemente se han publicado las primeras experiencias que comparan la PETcon la BSGC ante la insistencia de algunos autores (150) para la supresión de la LA enenfermas sin afectación axilar en la PET. El estudio de Van der Hoever demostró unabaja sensibilidad de la PET (25%) en comparación a los resultados histológicos de laBSGC debido a la incapacidad de esta técnica por imagen en detectar lasmicrometástasis observadas en el estudio inmunohistoquímico del GC. La explicación aestas diferencias en la sensibilidad del PET respecto a los estudios comparativos con laBSGC se debe a su limitación en la detección de lesiones menores de 5 mm,independientemente de la avidez del tumor por el trazador (Figura 14). Así, en losestudios comparativos en donde se ha realizado una LA existen dos diferenciasmetodológicas respecto a esta experiencia con BSGC: mujeres con tumores másavanzados (mayor afectación macroscópica ganglionar) y un estudio histológicolimitado (estudio rutinario con HE y ausencia de estudio con IHQ). Por ello, los gruposque presentan una alta incidencia de micrometástasis en el estudio del GC durante elanálisis IHQ y/o molecular, incrementan su sensibilidad respecto a la PET.f La clasificación de la evidencia ha sido realizada según los criterios de la US Preventive Task Force, talcomo se expone en el Anexo 1.58

Figura 14Mujer con síndrome paraneoplásico neurológico y primario desconocido. La PETdemuestra hipercaptación en CSI de mama izquierda (carcinoma ductal infiltrante)y ausencia de captación axilar. La BSGC demostró afectación del GC.A pesar de estas diferencias en la sensibilidad entre PET y BSGC, algunos autorescreen que existen indicaciones para su realización conjunta especialmente en lossiguientes casos:- selección de un grupo de mujeres de alto riesgo para el FN en el GC en pacientescon enfermedad macroscópica manifiesta en el drenaje linfático.- establecer la indicación de la BSGC en mujeres con quimioterapia neoadyuvantetras la administración del fármaco.- establecer la indicación de una LA de rescate ante un GC positivo.59

CAPITULO IVESTIMACIÓN DE LA IMPLANTACIÓN DE LA BIOPSIA SELECTIVA DELGANGLIO CENTINELA AXILAR EN ESPAÑA Y OTROS PAISES1. Estudios españoles que analizan la linfadenectomía axilar selectiva tras biopsiadel ganglio centinelaEl grupo español de Vendrell et al. (119) publicaron en 1971 su experiencia en elestudio del drenaje fisiológico de la mama a través del marcaje isotópico con Au 198 .Esta experiencia se realizó en mujeres no afectadas por un cáncer de mama ya que elobjetivo del estudio era determinar la incidencia del drenaje linfático mamario hacia lacadena mamaria interna. La primera publicación española sobre la BSGC en enfermascon cáncer de mama proviene del Hospital Germans Trias i Pujol de Badalona (120)quienes en 1998 publicaron su experiencia en 30 enfermas. Posteriormente, otraspublicaciones de este grupo (58,100,121) han recogido su experiencia hasta el momentoactual y constituyen la mayor serie nacional en esta técnica quirúrgica. En 1999 el grupode Hospitalet de Llobegrat (122) ha publicado su experiencia en la BSGC, aunque conuna serie limitada a 10 pacientes. Durante el XXIII Congreso Nacional de Cirugía,celebrado en Madrid en Noviembre de 2000, fueron presentadas las experiencias delHospital Juan Canalejo (123) (31 casos) y el Instituto Valenciano de Oncología (124)(76 casos) cuyos resúmenes han sido publicados en la revista Cirugía Española.Finalmente, durante el año 2002 la revista Cirugía Española ha publicado tres artículosen donde se recoge la fase de validación del Hospital Juan Canalejo (61), una revisiónbibliográfica de la técnica (125) y una actualización sobre las implicaciones éticas ylegales de la BSGC (126). Finalmente, en Noviembre de 2002 y durante el XXIVCongreso Nacional de Cirugía de la Asociación Española de Cirujanos, se celebró unamesa de comunicaciones que abordó de forma monográfica la BSGC y en la cual seanalizaron las fases de validación de algunos grupos nacionales, los resultados en faseterapéutica de otros ya acreditados, nuevos modelos organizativos a partir de la BSGCen enfermas con cáncer de mama o el estudio de nuevas problemáticas relativas a estatécnica.2. Estudios extranjeros que analizan la linfadenectomía axilar selectiva tras biopsiadel ganglio centinelaDurante los años 1999-2000 han sido publicados, al menos, seis artículos querecogen la experiencia en la LA selectiva tras BSGC. La metodología utilizada ha sidoheterogénea y en ninguna de las publicaciones se mencionan los criterios de validaciónde la técnica ni la selección de enfermas. En algunos artículos, como las experiencias deWinchester (20) y Bass (22), el abandono de la LA sistemática en el tratamiento delcáncer de mama surge tras la superación de la curva de aprendizaje sin que en ningúnmomento se identifiquen los períodos de seguimiento ni las curvas actuariales derecidiva regional o supervivencia. En otras ocasiones, como la aportación de Libermanet al. (36), se publican los resultados referidos a situaciones clínicas especiales en dondese ha utilizado la BSGC como tratamiento estándar axilar, en este caso tumores nopalpables, pero sin aportar la evolución de este grupo de enfermas. La experiencia deRahusen et al. (114) se sitúa en esta misma línea aunque destaca un hecho metodológicoque puede ser importante para los equipos quirúrgicos: la inclusión de todos los61

ganglios radioactivos y adenopatías visibles como método para incrementar la eficaciade la BSGC.3. Estado de la BSGC en España. Encuesta Nacional de la Asociación Española deCirujanos.El 5 de Octubre de 2001 se celebró en Salamanca la primera Reunión deConsenso de Cáncer de Mama y Ganglio Centinela, patrocinada por la AsociaciónEspañola de Cirujanos, la Sociedad Española de Medicina Nuclear y la SociedadEspañola de Anatomía Patológica. Los objetivos fundamentales de esta reunión fuerontres: exponer la experiencia en BSGC de diferentes grupos nacionales, presentar laexperiencia nacional a través de los datos recogidos en una encuesta en la queparticiparon la mayoría de los servicios quirúrgicos que practicaban esta técnica, y,finalmente, alcanzar un consenso sobre diferentes aspectos referentes a la BSGC enmujeres con cáncer de mama.Un total de 14 hospitales participaron en esta encuesta nacional reuniendo 1608pacientes con BSGC (Tabla XV). En ese momento seis instituciones habían finalizadosu fase de validación agrupando un total de 380 enfermas.Tabla XV: Hospitales participantes en la reunión de consenso de Salamanca.HOSPITAL Nº Casos Nº casosValidaciónNº casosTerapéuticosCiutat Sanitaria de Bellvitge. Barcelona. 350 250 100Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona. 270 132 138Hospital Clinic de Barcelona. 175 105 70Instituto Oncológico de Guipúzcoa. 140 100 40Hospital Universitario de Salamanca. 120 98 22Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo. A Coruña. 78 73 5Instituto Valenciano de Oncología. Valencia. 178 - -Clínica Nuestra Señora de la Concepción. Madrid. 80 - -Hospital Virgen de Arrixaca. Murcia. 50 - -Hospital Universitario San Cecilio. Granada. 42 - -Hospital Universitario de Zaragoza. 36 - -Complejo Hospitalario de Ciudad Real. 34 - -Hospital de Navarra. 30 - -Hospital Ramón y Cajal. Madrid. 20 - -Total 1608 1228 380En lo referente a la indicación de la BSGC la mayoría de los grupos la realizabanante una exploración clínica axilar negativa y con tumores menores de 5 cm, aunquetres hospitales sólo requerían que la neoplasia fuese operable, independientemente de sutamaño (Tabla XVI). Respecto a otras indicaciones de la BSGC, la mayoría de losgrupos incluyeron a los tunores in situ como una indicación adecuada para la técnica ycon una menor aceptación las enfermas sometidas a quimioterapia neoadyuvante oancianas.62

Tabla XVI: Resultado de la encuesta nacional referente a la indicación de la BSGC.CriterioIndicación NºHospitalesIndicación hospitalaria actual. T1-2N0T is-1-2 N 0T 1-3 N 0OperableT 1 N 072131Posibles indicaciones ante una axila negativa.Otras posibles indicaciones.¿Qué hacer ante un nódulo caliente en mamaria interna?T< 5 cmT< 3 cmT< 2 cmIn situQuioterapia neoadyuvanteAncianasBSGC mamaria internaRadioterapia mamaria internaNadaNo sabeEl marcaje isotópico fue utilizado en todos los hospitales participantes en laencuesta si bien seis grupos asociaban el colorante (Tabla XVII). Seis grupos realizabanel estudio patológico intraoperatorio del GC mediante técnicas de congelación y/oimpronta citológica mientras que en el estudio diferido la mayoría aplicaba de formarutinaria la IHQ.Tabla XVII: Resultado de la encuesta nacional referente a la metodología del marcaje y estudiopatológico ganglionar.Criterio Método Nº HospitalesMetodología del marcaje ganglionar.Metodología del estudio patológico intraoperatorio.Metodología del estudio patológico diferido.IsótopoIsótopo+coloranteGammagrafía preoperatoriaNo se realizaCongelación+ImprontaImprontaHE+IHQHE+IMQ ocasionalLa encuesta demostró que la media en la identificación del GC era del 90% conuna incidencia media de detección en la mamaria interna del 8,5% (Tabla XVIII). Laincidencia de falsos negativos, calculada sobre el total de enfermas con afectaciónneoplásica de la axila, se situó en el 9,3% con una incidencia media de micrometástasisdel 8%. En la mitad de los casos el GC infiltrado era el único afectado tras la LA.Tabla XVIII: Resultado de la encuesta nacional referente a la experiencia nacional en BSGC.Variable Media Nacional Rangos NacionalesLocalización del GC. 90,3% 81-96%GC en mamaria interna. 8,5% 0-21%Número de GC. 1,6 ganglios 1,1-3 gangliosFalsos negativos (sobre axilas invadidas). 9,3% 0-25%Incidencia de Micrometástasis. 8% 0-19%GC como único ganglio invadido. 49,4% 27-64%861284212276111219311En la mayoría de los hospitales encuestados (12 de 14) la BSGC era practicada pormás d eun cirujano si bien sólo en cuatro de ellos existían dos o tres cirujanos con una63

experiencia personal superior a 50 casos (Tabla XIX). En la encuesta se acrodó quecada cirujano debe realizar entre 30 y 50 casos de BSGC para su acreditación . En elanexo 4 se exponen el documento final con los puntos de consenso alcanzados duranteesta reunión.Tabla XIX: Resultado de la encuesta nacional referente a la experiencia de los cirujanos.Criterio Indicación Nº HospitalesNúmero de cirujanos del hospital que han iniciado la validación en BSGC. 1 cirujano2 cirujanos3 cirujanos266Número de cirujanos del hospital con más de 50 experiencias en BSGCNúmero de casos por cirujano que deben exigirse para la validación yacreditación en la BSGC.Ninguno1 cirujano2 cirujanos3 cirujanos30 casos40 casos45 casos50 casos5522621564

CAPITULO VREPERCUSIONES DE LA BIOPSIA SELECTIVA DEL GANGLIO CENTINELAAXILAR EN EL DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DEL CANCER DE MAMA1. Repercusión sobre la salud de la población.La presentación clínica del cáncer de mama ha experimentado variaciones en lasúltimas décadas como consecuencia de la generalización de la mamografía para el diagnósticotemprano de la enfermedad. De esta forma, hemos asistido a una transformación paulatinadesde el cáncer de mama palpable hacia presentaciones asintomáticas de la enfermedad, uncambio que permite a un gran número de mujeres ser diagnosticadas en un período tempranode la enfermedad con una mínima probabilidad de afectación ganglionar axilar (127,128).Así, en la mayoría de estas enfermas, la LA constituye una técnica innecesaria al noprecisarse un control oncológico en esta localización, pero contribuye a la aparición de efectossecundarios indeseables como consecuencia de la ablación ganglionar.Por ello, desde principios de la década de los noventa se han ensayado diferentestécnicas encaminadas a seleccionar aquellas enfermas sin afectación ganglionar axilar en lascuales se pueda omitir la LA, reservando la misma sólo para aquellas en donde se demuestreinvasión a este nivel. La BSGC constituye la técnica quirúrgica más estudiada durante esteperíodo de tiempo y los resultados alcanzados por diversos grupos americanos, europeos ynacionales permiten establecer que la misma constituye un elemento útil para la selección deun grupo de enfermas en donde la LA podría ser omitida.Las ventajas de esta técnica son diversas; la fundamental se centra en la propiaenferma al desaparecer las principales complicaciones vinculadas a la LA (seromas, síndromedoloroso axilar, limitaciones en la movilidad del hombro, linfedema), pero al mismo tiempo, yal constituir una técnica mínimamente invasiva, posibilita el tratamiento ambulatorio de estasenfermas, con un mínimo disturbio en su medio familiar y laboral, y disminuye las cargasasistenciales al requerir mínimos cuidados postoperatorios.El principal inconveniente de la BSGC es la presencia de un FN. Para la mayoría delos autores se trata de una complicación propia de la curva de aprendizaje cuya incidencia esmínima una vez que el equipo ha adquirido la experiencia suficiente en el manejo de estatécnica. Las consecuencias de un FN se resumen en dos hechos: un control axilar defectuoso yuna inadecuada estadificación de la enfermedad. El primero puede traducirse en la apariciónde una recaida axilar mientras que el segundo conduciría a una incorrecta valoración deltratamiento adyuvante.2. Repercusión sobre la clasificación TNMDurante el año 2002 se ha procedido a la revisión del manual TNM de laAmerican Joint Committee a partir del grupo de trabajo sobre cáncer de mama (143).Los cambios realizados en la sexta edición son una consecuencia del desarrollo endiferentes campos del diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad, especialmente enlo referente al análisis de depósitos tumorales en el GC tras el estudio con técnicas IHQy/o moleculares. De esta forma, lesiones que no podrían ser detectadas hace diez añosconstituyen en la actualidad el punto de inicio para tomar de decisiones trascendentes enel procerso terapéutico.65

La utilización de la IHQ y técnicas moleculares en el GC han permitido ladetección de lesiones microscópicas hasta niveles tan bajos como la identificación decélulas tumorales aisladas. Esta nueva realidad ha generado una nueva problemáticaclínica que puede resumirse en tres cuestiones: identificar el límite que separa lamicrometástasis de la célula tumoral aislada; conocer el verdadero significado clínico deestos depósitos tumorales; y consensuar una nomenclatura para aquellas lesionesidentificadas mediante IHQ o técnicas moleculares pero no por la HE.Ante la falta de conocimiento científico sobre estas cuestiones, es necesaria unanueva clasificación de las enfermas con cáncer de mama basada en los nuevos hallazgosdel estudio histológico del GC para ordenarlas en grupos homogéneos de enfermas concaracterísticas histológicas similares, una metodología imprescindible para el inicio deensayos clínicos que den respuesta a estas interrogantes (Tabla XX).Tabla XX. Nuevos descriptores en la sexta edición del manual TNM.DescriptorDescripción[sn] Estadificación basada en el estudio exclusivo del GC sin LA.Mi Micrometástasis mayor de 0,2 mm y menor de 2 mm.(I) Estudio del ganglio con técnicas inmunohistoquímicas.(mol) Estudio del ganglio con técnicas moleculares.La sexta edición del manual TNM elabora una nueva clasificación basada en enlos hallazgos histológicos del estudio ganglionar diferenciando el tipo de téncicautilizada, el tipo de lesión identificada y tipo de biopsia ganglionar. De esta forma nosencontramos con los siguientes criterios en el estudio patológico:- Tipo de Técnicas. Existe un consenso entre patólogos en considerar al tamaño de lalesión ganglionar como el mejor criterio para el potencial metastásico,independiemtemente de la técnica histológica empleada (HE, IHQ, técnicasmoleculares). A pesar de ello la sexta edición identifica con el descriptor “(i)” aquelloscasos que son negativos para la HE y se han utilizado técnicas de IHQ. Así, ladesignación pN0(i+) indicaría un caso que es negativo al estudio con HE pero cuyoestudio IHQ ha detectado células aisladas cuyo diámetro es inferior a 0,2 mm. Por suparte la designación pN1mi(i+) indicaría un caso negativo al estudio con HE pero en elque se identifican micrometástasis mayores de 0,2 y menores de 2 mm en el estudioIHQ.La utilización de técnicas moleculares posee un descriptor propio mediante eltérmino adicional “mol” (molecular) para aquelos casos en donde el GC fue negativopara el estudio con HE pero quepresenta positividad para células tumorales con estastécnicas. Todos estos casos se consideran N0 y por ello se identifican con lanomenclatura pN0(mol+).- Tipo de Lesión. Se definen dos lesiones microscópicas:- Micrometástasis. Se define como una lesión metastásica mayor de 0,2 mm ymenor de 2 mm en su diámetro mayor. Estas lesiones deben tener una evidenciahistológica de malignidad (proliferación, reacción estromal, etc) aunque noconstituye un criterio absoluto. Se clasifica como “N1mi”.66

- Células tumorales aisladas. Se definen como depósitos celulares que no superanlos 0,2 mm en su diámetro mayor. Pueden o no mostrar evidencias histológicade malignidad. Las células tumorales aisladas se clasifican como “N0” porque sedesconoce el significado real de su presencia.- Tipo de biopsia ganglionar. Aunque la clasificación de la sexta edición se fundamentaen la disección de los ganglios axilares, cuando la estadificación se realiza sólo con elestudio del ganglio centinela, sin LA posterior, se designa con el término “sn” (sentinelnode). La segunda novedad en esta edición se refiere a la valoración del resultadohistológico en los ganglios de la mamaria interna. Cuando el cirujano realiza una BSGCen la mamaria interna y se detectan metástasis en el GC pero no en los estudios deimagen se clasifica como pN1b, en ausencia de afectación de ganglios axilares; pNn1c,cuando existe afectación entre uno y tres ganglios axilares; y pN3b en presencia decuatro o más ganglios axilares afectados. La afectación clínica o por imagen del ganglioen mamaria interna se clasifica como pN2b en ausencia de enfermedad axilar, y comopN3b en presencia de enfermedad axilar. La Tabla XXI resume la nueva descripción delestudio ganglionar en el cáncer de mama.Tabla XXI. Estadificación ganglionar para el cáncer de mama según la sexta edición del manual TNM.NDescripciónpNxLos ganglios axilares regionales no pueden ser valorados (previamente extirpados ono disecados durante el estudio).pN0Ausencia de metástasis en ganglios linfáticos regionales. No estudio adicional paracélulas tumorales aisladas.pN0(I-) Ausencia de metástasis en ganglios linfáticos regionales. IHQ negativa.pN0(I+) Ausencia de metástasis en ganglios linfáticos regionales. IHQ positiva, no existenacúmulos > 0,2 mm.pN0(mol-) Ausencia de metástasis en ganglios linfáticos regionales. Estudios molecularesnegativos.pN0(mol+) Ausencia de metástasis en ganglios linfáticos regionales. Estudios molecularespositivos.pN1Metástasis de 1 a 3 ganglios axilares y/o ganglio mamario interno con enfermedadmicroscópica detectada en la BSGC pero no aparentemente clínica.pN1mi Micrometástasis (mayor de 0,2 mm y menor de 2 mm).pN1a Metástasis de 1 a 3 ganglios axilares.pN1b Metástasis en ganglio de la mamaria interna con enfermedad microscópica detectablepor BSGC pero no aparentemente clínica.pN1c Metástasis de 1 a 3 ganglios axilares y ganglio mamario interno con enfermedadmicroscópica detectada en la BSGC pero no aparentemente clínica.pN2Metástasis en 4-9 ganglios axilares, o afectación clínica aparente de los ganglios de lamamaria interna en ausencia de metástasis ganglionares axilares.pN2a Metástasis en 4-9 ganglios axilares.pN2b Afectación clínica aparente de los ganglios de la mamaria interna en ausencia demetástasis ganglionares axilares.pN3Metástasis en 10 o más ganglios axilares, o en un ganglio infraclavicular, o en unganglio de la mamaria interna clínicamente aparente en presencia de uno o másganglios axilares afectados; o afectación de más de 3 ganglios axilares con metástasismicroscópicas y clinicalmente negativas en mamaria interna; afectación ipsilateral deganglios supraclaviculares.pN3apN3bpN3cMetástasis en 10 o más ganglios axilares, o en un ganglio infraclavicular.Metástasis en un ganglio de la mamaria interna clínicamente aparente en presencia deuno o más ganglios axilares afectados, o afectación de más de 3 ganglios axilares conmetástasis microscópicas y clinicamente negativas en mamaria internaAfectación ipsilateral de ganglios supraclaviculares.67

4. Repercusión sobre la organización del sistema sanitario.- Cambios en el flujo de las pacientes con cáncer de mama. La realización de laBSGC exige de la participación de diferentes especialidades que obliga a un manejomultidisciplinario de la enferma con cáncer de mama. Aunque en líneas generales semantiene una participación similar de los especialistas (radiólogo, anatomopatólogoy cirujano), la necesidad de un marcaje isotópico obliga a introducir en el circuito alespecialista encargado de dicha técnica, bien el día anterior o el mismo día de laintervención quirúrgica. La coordinación de la enferma le corresponde al cirujanoresponsable de la misma quien deberá garantizar las siguientes cuestiones:- Estimación clínica y radiológica de la lesión tumoral con objeto de valorar si lapaciente cumple los criterios de inclusión para la BSGC.- Obtención del material histológico que demuestre la malignidad del proceso.- Obtención del consentimiento de la enferma para la realización de la BSGC trasun adecuado proceso de información.- Programación quirúrgica de la enferma y coordinación del marcaje isotópicoprevio a la intervención.La figura 15 resume el circuito de la enferma antes de la realización de la BSGC.PACIENTE CON SOSPECHA DE CANCER DE MAMACONSULTACIRUGIASI¿BIOPSIA DEMALIGNIDAD?NOCONSULTACIRUGIA(INFORMACION)BIOPSIA (CONSULTA,QUIROFANO,RADIOLOGIA)SI¿ACEPTABSGC?NOMEDICINANUCLEARQUIROFANOFigura 15Circuito de la paciente para la realización de la BSGC.- Incremento del tratamiento ambulatorio de las enfermas con cáncer de mama. En laactualidad, las enfermas intervenidas por un cáncer de mama son atendidas bien enun régimen de estancia ordinaria, hasta la retirada de los drenajes en el centrohospitalario, o bien en un programa de Corta Estancia quirúrgica con un ingreso de48-72 horas. La introducción de la BSGC modifica el manejo hospitalario actual de68

estas pacientes posibilitando una menor estancia hospitalaria o su manejoambulatorio. Existen dos grupos de enfermas cuyo manejo se ve favorecido por estatécnica:- Las pacientes subsidiarias de una cirugía conservadora, principales beneficiarias dela BSGC, al permitir la realización de la tumorectomía y la BSGC en una Unidad deCirugía Mayor Ambulatoria (UCMA). Posteriormente, si el estudio patológicodemuestra infiltración tumoral ganglionar, la enferma precisará un ingresohospitalario de 24-48 horas para la realización de una LA; en caso contrario nonecesitará nuevos actos quirúrgicos. Actualmente este grupo de enfermas constituyeun volumen importante de la carga asistencial, aproximadamente un 65% de laspacientes intervenidas en los servicios de Cirugía General.- Enfermas subsidiarias de mastectomía. Es posible el manejo ambulatorio en estegrupo de enfermas, especialmente aquellas en donde el pequeño tamaño mamariopermita una cirugía mínimamente invasiva que posibilite el alta a las pocas horas dela intervención. Al igual que el grupo anterior, el estudio histológico del gangliocentinela indicará si es necesario o no un ingreso posterior para la realización de unaLA de rescate. Algunos grupos practican la impresión citológica intraoperatoria delGC para conocer su estado histológico durante el acto quirúrgico, si bien laincidencia de falsos negativos varía desde el 0,8% (129) hasta el 17% (51) aunque lamayoría de los grupos la sitúan en torno al 5-10-% (130,131,132). La existencia defalsos negativos en la valoración intraoperatoria condiciona la reintervención de laenferma para la realización de una LA.El manejo final de estos dos grupos de enfermas se ilustra en la figura 16.Enferma que acepta la BSGCSI¿Subsidiaria deCirugíaConservadora?NOTumorectomía + BSGC(Anestesia Local o general)Mastectomía +BSGC(Anestesia General)NO¿GC afectado?SILinfadenectomía AxilarTratamiento AdyuvanteSin ingresoCon ingresoFigura 16Manejo hospitalario de la mujer con cáncer de mama y BSGC.69

- Disminución de la morbilidad secundaria a la linfadenectomía.- Seroma. Constituye la complicación más frecuente tras LA y precisa múltiplesrevisiones en consulta externa para su control y tratamiento. La realización de unaBSGC disminuye significativamente la aparición de esta complicación y lasobrecarga en el área de consulta externa debido a la baja morbilidad de la técnica(56).- Linfedema. Se trata de la complicación más importante tras la linfadenectomía yconstituye la principal causa de absentismo laboral e invalidez tras la cirugía delcáncer de mama. El linfedema es excepcional tras la realización de una BSGC.- Síndrome doloroso axilar. Constituye una sintomatología frecuente tras lasección del nervio intercostobraquial durante la LA. Se caracteriza por dolor en laregión axilar acompañado de hipoestesias, hiperestesias o quemazón local.- Mejora de la calidad asistencial. La realización de la BSGC supone un beneficioasistencial a la enferma con cáncer de mama ya que:- permite la integración precoz a su entorno familiar y social.- exige un proceso informativo continuado.- precisa de un grupo multidisciplinario con la participación de diferentesespecialistas en patología mamaria.4. Repercusiones éticas y legales.Las implicaciones éticas en la introducción de un nuevo procedimiento quirúrgicoson habitualmente olvidadas por el cirujano. La principal razón que justifica este hechoes confundir la fase de validación como un proceso asistencial, cuando realmente setrata de investigación en humanos. Efectivamente, al igual que otros programas deinvestigación, la fase de validación en la BSGC se caracteriza por la adquisición deconocimientos relacionados con distintas problemáticas en esta técnica y cuyosresultados proporcionarán las bases para la toma de decisiones en futuras pacientes.Además en el campo de la experimentación terapéutica, como es el caso de la BSGC, larelación médico-enferma es más vulnerable al generarse un conflicto de intereses en elcirujano ya que, en el contexto clínico, deberá procurar lo mejor para su enferma(interés primario), pero al mismo tiempo, en el contexto investigador, deseará lo mejorpara la adquisición de conocimientos (interés secundario). La vulneración de lasobligaciones éticas se produce cuando estos intereses secundarios prevalecen sobre losintereses de la paciente y que en ocasiones no están sólo vinculados al afán deconocimiento sino a la presión comercial, al prestigio personal o al reconocimiento ypromoción académica. Este conflicto de valores es típico de los médicos que trabajan almismo tiempo como cirujanos e investigadores (167).El abandono de la LA como estándar para la estadificación del cáncer de mama y lainstauración de la BSGC en la práctica quirúrgica supone una responsabilidadprofesional, ética y legal que en todo momento debe cumplir los cánones de la buenapráctica médica, el respeto a la dignidad de la persona y su derecho a la toma dedecisión y, por supuesto, enmarcarse en el contexto de la legalidad. Para ello esnecesario discutir todos los aspectos involucrados en la validación de esta nueva técnicadiagnóstica para garantizar la seguridad de la BSGC en la enferma y el cumplimiento delas obligaciones éticas y jurídicas del profesional que la realiza.70

Durante la fase de validación de la BSGC es importante garantizar los contenidoséticos y legales a través de un proceso informativo adecuado que permita a la enfermarecibir la información necesaria para el consentimiento de la técnica. Aunque la LeyGeneral de Sanidad (133) constituye desde 1986 el marco jurídico en el cual seenmarcan los derechos del paciente y las obligaciones de los profesionales en el ámbitosanitario, durante los últimos años han sido aprobadas las leyes del consentimientoinformado por los parlamentos catalán (134), gallego (135), extremeño (136) y navarro(137) que tratan de forma específica esta problemática. Actualmente se ha aprobado enel Parlamento Español la Ley Básica reguladora de la Autonomía del Paciente y deDerechos y Obligaciones en Materia de Información y Documnetación Clínica queconstituye la referencia jurídica en esta materia para todo el estado (138) y cuyos puntosfundamentales quedn expuestos en el anexo 6.- Principio de autonomía e información. La información a la enferma constituye lapiedra angular en la práctica de la BSGC y debe situarse en el nuevo contexto de larelación médico-enferma. El reconocimiento explícito de este principio le confiere a lapaciente el derecho a la información y, al mismo tiempo, le permite ser titular de todasaquellas decisiones relativas a su cuerpo. En este contexto ético y legal se debe entenderel consentimiento informado para la BSGC como un derecho de la enferma a obtenerinformación y explicación adecuada sobre la naturaleza y objetivos de esta técnica asícomo de los riesgos potenciales y beneficios que con la misma se pretenden, para,finalmente, obtener su aprobación para participar en el estudio.- Documentos éticos y jurídicos. Para fundamentar esta discusión, el anexo 6 recoge losprincipales textos éticos y jurídicos relativos a la práctica de la BSGC en el contextoasistencial e investigador.- Características del Consentimiento Informado durante la fase de validación de laBSGC. Esta primera fase se caracteriza por la realización simultánea de la BSGC y laLA completa con objeto de conocer el grado de concordancia entre ambas. Elconsentimiento informado durante esta fase debe reunir las siguientes características:- La enferma debe ser informada de forma comprensible sobre las característicasde la técnica y los objetivos que con la misma se pretenden.- Debe asegurarse la continuidad en la información, es decir, posibilitar laexistencia de diferentes actos informativos en donde puedan ser discutidas lasposibles dudas de la enferma sobre la técnica, evitando en lo posible unainformación y consentimiento puntual en el tiempo. Es importante la presenciade un médico responsable que permita coordinar toda la información disponiblesobre el proceso (resultados radiológicos, histológicos, etc) y con el cual sediscutan las alternativas terapéuticas en diferentes entrevistas.- El paso final de este proceso informativo debe ser siempre la aprobación porescrito del procedimiento a través de un documento de consentimientoinformado (Ley Básica Reguladora de la Autonomía del Paciente, artículo 8punto 1). Este documento deberá ser específico para la BSGC.71

- Existe la obligación legal de advertir a la enferma sobre la naturalezainvestigadora de la técnica (Ley Básica Reguladora de la Autonomía delPaciente, artículo 8 punto 4).- Desde la vertiente ética, es importante valorar como criterio de exclusión parael estudio del ganglio centinela aquellas mujeres con cáncer de mama quepuedan considerarse débiles y vulnerables desde el punto de vista biológico,social y jurídico (134). En este grupo de enfermas el equipo médico no debeaprovechar dicha vulnerabilidad para incluir más casos en el estudio.- Características del Consentimiento Informado en la Fase Terapéutica de la BSGC. Adiferencia de la anterior fase, la enferma con cáncer de mama no será sometida a LA siel GC no presenta afectación por la enfermedad. Por ello, en esta fase se acentúan lasexigencias éticas y jurídicas encaminadas a garantizar un correcto proceso informativoen la enferma que le permita decidir libre y conscientemente entre las dos alternativasterapéuticas: la LA convencional o la BSGC. Para ello deberán asegurarse los siguientesapartados:- Acreditación técnica del equipo médico. En dicha acreditación se harán constar losdiferentes parámetros relativos a la validez de la BSGC respecto al estándarterapéutico, la LA. Son de especial importancia los valores referentes a la ET, elVPN y el número de FN, los cuales deberán ser referidos de forma individualizada acada cirujano ya que se entiende que la validación de esta técnica es personal, nuncade forma generalizada para el equipo quirúrgico. Es deseable que el equipoquirúrgico aporte una revisión sistemática actualizada de la técnica con objeto depresentar la evidencia científica disponible en ese momento. Se cumplen así lasexigencias del Real Decreto sobre Ordenaciones de Prestaciones Sanitarias delSistema Nacional de Salud (139) en donde la BSGC quedaría incluida comoprestación de dicho sistema sanitario tras acreditar la suficiente evidencia científicasobre su seguridad, eficacia y contribución al tratamiento del cáncer de mama. Almismo tiempo, y dentro del contexto ético, el profesional ejerce su obligación moralde utilizar técnicas correctamente validadas por la literatura científica y laexperiencia personal (Código Deontológico, capítulo IX punto 6).- Información a la enferma. Constituye el elemento decisivo durante esta segundafase y debe caracterizarse por una explicación completa y continuada sobre latécnica en donde se incluya la valoración de otras técnicas alternativas a la BSGC,que en este caso se limita a la LA. Es de especial importancia explicar a la enfermala principal complicación de la BSGC, la posibilidad de un falso negativo en elestudio histológico de ganglio centinela, y sus repercusiones sobre el control localde la enfermedad y en las indicaciones del tratamiento adyuvante.- Documento de consentimiento informado. Debe exigirse la elaboración de undocumento informado oficial que sea específico para la BSGC.La tabla XXII refleja cada uno de los contenidos del documento de consentimietoinformado durante las fases de validación y terapéutica.72

Tabla XXII. Características del documento de consentimiento informado en las fases de validación yterapéutica de la BSGC.Fase de ValidaciónFase TerapéuticaIdentificación y descripción de latécnica.Definición del GCDescripción del marcaje eidentificación del GC.Se realizará LA en todos los casos.Definición del GCDescripción del marcaje eidentificación del GC.Se realizará LA sólo si el GC estáafectado por la enfermedad.Objetivo de la BSGC. Investigador. Supresión de la LA.Beneficios que se esperan alcanzar Evaluación diagnóstica de la BSGC. Supresión de la LA.con la BSGC.Alternativa razonable a la BSGC. LA. LA.Consecuencias previsibles de la Evaluación diagnóstica de la BSGC. Supresión de la LA.realización de la BSGC.Consecuencias de la no realización de Ninguna.LA y su morbilidad.la BSGC.Riesgos graves y frecuentes. Ninguno. Ninguno.Riesgos graves poco frecuentes. Reacción. anafiláctica al colorante. Falso negativoRiesgos poco graves y frecuentes.Irritación y tinción cutánea por elcolorante.Hematoma y/o seroma.No identificación del GC.Cicatriz hipertrófica de la herida.Reacción anafiláctica al colorante.Irritación y tinción cutánea por elcolorante.Hematoma y/o seroma.Riesgos poco graves y pocoNo identificación del GC.frecuentes.Cicatriz hipertrófica de la herida.Riesgos personalizados Según características de la enferma. Según características de la enferma.73

CAPITULO VICONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES1. Conclusiones g- Los resultados de estos trabajos, desde el punto de vista de la evidencia científica,consideran la biopsia selectiva del ganglio centinela una alternativa válida a lalinfadenectomía axilar en enfermas con cáncer de mama atendiendo a su eficaciatécnica y concordancia histológica (nivel de evidencia II.3). Se consideran comoindicación para esta técnica aquellas mujeres con carcinomas menores de 5 cm (T 1 -T 2 ), preferentemente menores de 3 cm, y sin afectación clínica axilar (N 0 ).- La experiencia del equipo y su curva de aprendizaje constituyen las variables másimportantes en la eficacia técnica y la concordancia del ganglio centinela axilar enenfermas con cáncer de mama (nivel de evidencia II.3)- La curva de aprendizaje en la fase de validación de la biopsia selectiva del gangliocentinela requiere la realización de 30 a 50 casos con linfadenectomía simultánea(nivel de evidencia II.3).- La utilización combinada de isótopo y colorante para el marcaje del gangliocentinela incrementa de forma significativa la eficacia técnica y la concordancia delganglio centinela axilar en enfermas con cáncer de mama (nivel de evidencia II.3).- El abandono de la linfadenectomía axilar sistemática en enfermas con cáncer demama, y la instauración de la biopsia selectiva de ganglio centinela, exige unadetección igual o superior al 90% con una incidencia de falsos negativos igual oinferior al 5% (nivel de evidencia III).- Las complicaciones postoperatorias de la biopsia selectiva del ganglio centinelaaxilar son menores que las registradas en pacientes con cáncer de mama sometidas alinfadenectomía axilar (nivel de evidencia II.2).g La clasificación de la evidencia y recomendaciones ha sido realizada según los criterios de la USPreventive Task Force, tal como se expone en el Anexo 1.75

- Actualmente no existen ensayos clínicos que evalúen la influencia de la biopsiaselectiva de ganglio centinela axilar en los períodos libres de enfermedad y lasupervivencia global en enfermas con cáncer de mama.2. Recomendaciones- La validación de la biopsia del ganglio centinela exige la realización de 30 a 50casos con linfadenectomía simultánea en donde se demuestre una detección igual osuperior al 90% y una incidencia de falsos negativos igual o inferior al 5%(Recomendación tipo C).- Se aconseja la utilización combinada de isótopo y colorante para el marcaje delganglio centinela porque incrementa su eficacia técnica y disminuye la incidencia defalsos negativos (Recomendación tipo C).- Existe la obligación ética y legal de un adecuado proceso informativo en lasenfermas sometidas a biopsia selectiva de ganglio centinela, especialmente en sufase terapéutica, y se exige la creación de un documento de consentimientoinformado específico para este procedimiento.76

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CAPITULO VIIANEXOSANEXO 1: Protocolo de revisión sistemática1. ObjetivoEstablecer el estado de conocimiento actual acerca de la eficacia técnica yconcordancia entre la BSGC y la LA en enfermas con cáncer de mama.2. Metodología- Búsqueda de la informaciónLa estrategia para la localización de los estudios disponibles se ha llevado a caboa partir de una búsqueda en las siguientes bases de datos: HTA (Health TechnologyAssessment), MEDLINE, Indice Médico Español.La estrategia de la búsqueda ha sido la siguiente:“Lymph nodes” [MESH] AND “Breast Neoplasms” [MESH]Limits: Publication Date from 1999 to 2002, Human.También se ha realizado un búsqueda de literatura gris a través de la consulta depáginas web, documentos de asociaciones científicas y reuniones de especialistas.- Selección de estudiosSe han utlizado los siguientes criterios de inclusión:- Metanálisis, ensayos clínicos, estudio de cohortes, estudios de casos y controles,y series de casos.- Guías de práctica clínica e informes de evaluación realizados mediante revisiónsistemática.- Estudios de revisión no sistemática.- Estudios de casos clínicos que evalúan situaciones particulares en la prácticaasistencial de la BSGC.Los criterios de exclusión utilizados han sido los siguientes:- Artículos monográficos sobre aspectos anatomopatológicos del GC.- Artículos monográficos de medicina nuclear en el manejo diagnóstico del GC.- Artículos de opinión.- Artículos mal referenciados.- Artículos de difícil localización tras varios intentos.87

2. Evaluación de la evidencia científicaLa calidad de la evidencia ha sido realizada a partir de dos escalas:- Canadian Task Force o the Periodic Health Examination y adaptadaposteriormente por la US Preventive Task Force (Tablas XXIV y XXV).- Criterios de clasificación de estudios que evalúan pruebas diagnósticas porimagen (Clasificación de Flynn) (Tabla XXVI).Tabla XXIV: Clasificación de la evidencia científica según los criterios de la US Preventive Task Force(152).Nivel de evidenciaDescripciónI Evidencia obtenida a partir de al menos un ensayo aleatorizado y controladodiseñado de forma apropiada.II.1 Evidencia obtenida de ensayos controlados bien diseñados, sin aleatorización.II.2 Evidencia obtenida a partir de estudios de cohorte o caso-control bien diseñados,realizados preferentemente en más de un centro o por un grupo de investigación.II.3 Evidencia obtenida a partir de múltiples series comparadas en el tiempo con o sinintervención.III Opiniones basadas en experiencias clínicas, estudios descriptivos o informes decomités de expertos.Tabla XXV: Relación entre niveles de calidad de la evidencia científica y el grado de recomendación(152).Nivel de CalidadGrado de RecomendaciónI. Ensayos aleatorizados con una muestra grande y A. Adecuada evidencia científica para recomendarresultados bien definidos (y un riesgo de la adopción de la tecnología.error estadístico tipo α y β)E. Adecuada evidencia para recomendar la noII. Ensayos aleatorizados con una muestra pequeña(y un riesgo moderado o alto de errorestadístico tipo α y β).III. Estudios no aleatorizados, cohortesconcurrentes en el tiempo.IV. Estudios no aleatorizados, cohortes históricas. C.V. Estudios no controlados, series clínicas. C.adopción.A. Cierta evidencia científica para recomendar laadopción de la tecnología.D. Cierta evidencia para recomendar la noadopción.C. Insuficiente evidencia científica, por lo que ladecisión de adoptar la tecnología debebasarse en otros criterios.88

Tabla XXVI: Criterios de clasificación de estudios que evalúan pruebas diagnósticas por imagen.Modificado de Flynn (152).Grado Criterio Fundamental RequisitosI Estudios con resultados - >35 enfermos y >35 sujetos sin la enfermedad analizada.generalizablesa una amplia - Pacientes escogidos de una muestra clínica representativavariedad de enfermos y que no (no filtrados para incluir sólo casos graves) cuyospresentandefectos síntomas sean completamente descritos.metodológicos significativos. - Los diagnósticos han de ser definidos por un estándar dereferencia apropiado.- Los resultados deben ser de alta calidad técnica y evaluadosIIIIIIVEstudios con un espectro másestrecho de generalización, ycon pocos defectosmetodológicos que están biendescritos (su impacto en losresultados puede ser evaluado).Estudios con varios defectosmetodológicos.Estudios con múltiples defectosmetodológicos.independientemente del diagnóstico de referencia.- >35 enfermos con o sin patología.- Espectro más limitado de pacientes, presencia de sesgo deselección.- Libre de otros defectos metodológicos que promuevaninteracción entre los resultados de la prueba y eldiagnóstico de la enfermedad.- Estudios propspectivos.- Muestras pequeñas.- Información incompleta.- Estudios de exactitud diagnóstica retrospectivos.- No existe un estándar de referencia fiable para eldiagnóstico.- Dependencia entre los resultados de la prueba estudiada y ladeterminación del diagnóstico final.- No se pudo determinar la fuente de la cohorte de pacientes oestaba obviamente infuenciada por los resultados de laprueba (sesgo de verificación).- Opiniones no basadas en los datos.89

ANEXO 2: Tablas de evidencia científica1. Artículos que evalúan la BSGC como prueba diagnóstica h .AutoresCserni G. (51)W J Surg 2000;24: 341-344.Fraile M. (120)Med Clin (Barc)1999; 113: 52-53.Krag D. (41)N Engl J Med1998; 339: 941-946.Título NºCasosValue of axillary Sentinelnodal status in breast cancer.Biopsia selectiva del gangliocentinela en pacientes concáncer de mama. Primerosresultados.The sentinel node in breastcancer.70 Estudio prospectivo norandomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC.35 Estudio prospectivo norandomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC.443 Estudio prospectivo multicéntricono randomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC.Diseño Resultados Conclusiones Grado(Flynn)-Marcaje: colorante.-Pacientes estudiadas: 70.-Pacientes con hallazgo de GC: 58.-Verdaderos positivos: 33.-Verdaderos negativos: 22.-Falsos negativos: 3.-Media de GC: 1,3.-Tamaño tumoral medio: 2,3.-Marcaje: Tc sulfurado.-Pacientes estudiadas: 35.-Pacientes con hallazgo de GC: 34.-Verdaderos positivos: 13.-Verdaderos negativos: 20.-Falsos negativos: 1.-Media de GC: 2,6.-Tamaño tumoral medio: 2,3.-Marcaje: Tc sulfurado.-Pacientes estudiadas: 443.-Pacientes con hallazgo de GC: 405.-Verdaderos positivos: 101.-Verdaderos negativos: 291.-Falsos negativos: 13.-Media de GC: 2,6.-Tamaño tumoral medio: 1,9.La BSGC con colorantepresenta limitaciones técnicasque deben ser evaluadas yconsideradas cuidaosamenteLa BSGC constituye unaalternativa válida a la LAconvencional.-La BSGC puede predecir lapresencia-ausencia demetástasis axilares.-La ET y los FN se encuentranrelacionados con la experienciadel cirujano.IIIIIINivel(Task Force)II.3II.3II.3h La clasificación de la evidencia ha sido realizada según los criterios de la US Preventive Task Force, tal como se expone en el Anexo 1.91

Bass S. (22)J Am Col Surg1999; 189: 183-194.Borgstein P. (39)J Am Coll Surg1998; 186: 275-283.Burak W. (38)Am J Surg 1999;177: 445-449.The role of sentinel lymphnode biopsy in breast cancer.Sentinel lymph node biopsy inbreast cancer: guidelines andpitfalls of lymphoscintigraphyand gammprobe detection.Routine preoperativelymhoscintigraphy notnecessary prior to sentinelnode biopsy for breast cancer.186 Estudio propspectivo norandomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC. Incluye,además, una serie de 514enfermas con LA según loshallazgos del GC.130 Estudio prospectivo norandomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC.50 Estudio prospectivo norandomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC y conocerel impacto de la gammagrafíapreoperatoria en la ET y FN endos grupos no randomizados.-Marcaje: Tc albúmina+colorante.-Pacientes estudiadas: 173.-Pacientes con hallazgo de GC: 173.-Verdaderos positivos: 53.-Verdaderos negativos: 119.-Falsos negativos: 1.-Media de GC: NR.-Tamaño tumoral medio: NR.-Marcaje: Tc albúmina.-Pacientes estudiadas: 130.-Pacientes con hallazgo de GC: 122.-Verdaderos positivos: 19.-Verdaderos negativos: 84.-Falsos negativos: 1.-Media de GC: 1,5.-Tamaño tumoral medio: 2,1.-Marcaje: colorante sólo , Tcsulfurado sólo y Tcsulfurado+colorante.-Pacientes estudiadas: 50.-Pacientes con hallazgo de GC: 45.-Verdaderos positivos: 14.-Verdaderos negativos: 31.-Falsos negativos: 0.-Media de GC: 1,7.-Tamaño tumoral medio: 1,7.La curva de aprendizajeprecisa de una media de 23pacientes por cirujano paralograr una ET del 90% ±4,5%y 53 pacientes para lograr el95%±2,3%.BSGC constituye un métodomínimamente invasivo quepuede permitir la supresión deuna LA innecesaria en muchaspacientes.La linfografía preoperatoriaañade poca informaciónadicional y su rutina no estájustificada.No existió drenaje a lamamaria interna.IIIIIIII.3II.3II.3Cox C. (28)Ann Surg 1998;227: 645-653.Linehan D. (19)J Am Coll Surg1999; 188: 377-381.Guidelines for sentinel nodebiopsy and lymphatic mappingof patients with breast cancer.Sentinel lymph node biopsy inbreast cancer: unfilteredradioisotope is superior tofiltered.466 Estudio prospectivo norandomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC.134 Estudio prospectivo norandomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC queanaliza la influencia en la ET dela filtración del isótopo.-Marcaje: Tc sulfurado+colorante.-Pacientes estudiadas: 466.-Pacientes con hallazgo de GC: 440.-Media de GC: 1,9.-El 4,6% de las enfermas con Cdistuvieron un GC con metástasis.-Marcaje: Tc sulfurado+colorante.-Pacientes estudiadas: 134.-Pacientes con hallazgo de GC: 126.-ET del Isótopo filtrado: 73%.-ET del isótopo sin filtrar: 88%.-La asociación de isótopo ycolorante mejora la eficacia dela técnica.-Las pacientes con carcinomain situ y tumores de muypequeño tamaño puedenbeneficiarse de lalinfadenectomía selectivamediante BSGC.Se aconseja la utilizacióncombinada de isótopo sinfiltrar y colorante paraincrementar la ET.IIIIII.3II.392

Winchester D.(20)J Am Coll Surg1999; 188: 597-603.Feldman S. (33)J Am Coll Surg1999; 188: 248-254.Sentinel lymphadenectomy forbreast cancer: experience with180 consecutive patients:efficacy of filtered technetium99m sulphur colloid withovernight migration time.Limitation in gamma probelocalization of the sentinelnode in breast cancer patientswith large excisional biopsy.180 Estudio prospectivo norandomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC queanaliza la influencia en la ET dela filtración del isótopo. No serealizó LA a partir de la pacientenº 72.75 Estudio prospectivo multicéntricono randomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC-Marcaje: Tc sulfurado+colorante.-Pacientes estudiadas: 180.-Pacientes con hallazgo de GC: 162.-Es imposible identificar otros datosdel estudio por la mala descripción.-Marcaje: Tc sulfurado.-Pacientes estudiadas: 75.-Pacientes con hallazgo de GC: 70.-Verdaderos positivos: 21.-Verdaderos negativos: 45.-Falsos negativos: 4.-Media de GC: 2,2.-Tamaño tumoral medio: 1,9.La BSGC puede ser unatécnica apropiada para lasupresión de la LA en algunasmujeres con cáncer de mama.-La ET y el VPN se encuentranlimitados cuando existe unabiopsia excisional previa y porello los autores la desaconsejanya que en su experiencia los 4FN presentaban esteantecedente.IIIIII.3II.3Nwariaku F. (42)Am J Surg 1998;176: 529-531.Sentinel lymph node biopsy,an alternative to electiveaxillary dissection for breastcancer119 Estudio prospectivo norandomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC-Marcaje: Tc sulfurado+colorante.-Pacientes estudiadas: 119.-Pacientes con hallazgo de GC: 96.-Verdaderos positivos: 29.-Verdaderos negativos: 66.-Falsos negativos: 1.-Media de GC: 1,8.-Tamaño tumoral medio: 2,1.La técnica es posible en lamayoría de las pacientes yofrece un buen valor predictivopositivo y negativo.IIII.3Rubio I. (43)Am J Surg 1998;176: 532-537.Sentinel lymph node biopsy forstaging breast cancer.55 Estudio prospectivo norandomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC-Marcaje: Tc sulfurado.-Pacientes estudiadas: 55.-Pacientes con hallazgo de GC: 53.-Verdaderos positivos: 17.-Verdaderos negativos: 34.-Falsos negativos: 2.-Media de GC: 1,7.-Tamaño tumoral medio: 2,0.La técnica tiene un elevadoporcentaje de éxito con mínimamorbilidad.IIII.3Doting E. (4)Cancer 2000; 88:2546-2552.Lymphatic mapping withintralesionaltraceradministration in breastcarcinoma patients.136 Estudio prospectivo norandomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC tras lainyección intratumoral delisótopo.-Marcaje: Tc sulfurado+colorante.-Pacientes estudiadas: 136.-Pacientes con hallazgo de GC: 126.-Verdaderos positivos: 56.-Verdaderos negativos: 67.-Falsos negativos: 3.-Media de GC: 1,7.-Tamaño tumoral medio: 1,9.La BSGC permite realizar unalinfadenectomía selectiva enaquellas pacientes conafectación del GC.IIII.393

Hill A. (34)Ann Surg 1999;229: 528-525.Reynolds C. (47)J Clin Oncol1999; 17: 1720-1726Lessons leared from 500 casesof lymphatic mapping forbreast cancer.Sentinel lymph node biopsywith metastasis: can axillarydissection be avoided in somepatients with breast cancer?492 Estudio prospectivo norandomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC y análisisde las variables relacionadas conla ET.225 Estudio prospectivo norandomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC y análisisde las variables relacionadas conla afectación metastásica enganglios no centinelas.-Marcaje: Tc sulfurado+colorante.-Pacientes estudiadas: 492, en 104 serealizó LA.-Pacientes con hallazgo de GC: 458.-Verdaderos positivos: 47.-Verdaderos negativos: 52.-Falsos negativos: 5.-Media de GC: 2,1.-Tamaño tumoral medio: NR.-La ET fue mayor cuando se asocióel colorante y el isótopo (93%) quela utilización aislada de colorante(80%) o isótopo (85%).-No existió relación significativaentre la ET y las variables estudiadas(realización de biopsia previa ycaracterísiticas histológicas)-Marcaje: Tc sulfurado+colorante.-Pacientes estudiadas: 225.-Pacientes con hallazgo de GC: 220.-Verdaderos positivos: 60.-Verdaderos negativos: 155.-Falsos negativos: 5.-Media de GC: NR.-Tamaño tumoral medio: NR.-El estudio multivariable demostróque la afectación en ganglios nocentinelas era significativamentemayor en tumores de más de 2 cm yen presencia de macrometástasisganglionares.La ET no se relacionó condiferentes variables clínicas ypatológicas.El procedimiento está másindicado en enfermas de bajoriesgo de metástasis axilares.Se recomienda la asociación deTc+ÁzulEl tamaño tumoral mayor de 2cm y la existencia demacrometástasis (> 2mm) en elGC predicen la afectación enotros ganglios no centinelas.La LA no es necesaria enenfermas con tumores menoresde 2cm y micrometástasis en elGC.IIIIII.3II.394

Morrow M. (46)Surgery 1999;126: 714-722.Kern K. (8)J Am Coll Surg1999; 189: 539-545.Martín R. (55)Surgery 2000;128: 139-144.Learning sentinel node biopsy:results of prospectiverandomised trial of twotechniquesSentinell lymph node mappingin breast cancer usingsubareolar injection of bluedye.Practical guidelines for optimalgamma probe detection ofsentinell lymph nodes in breastcancer: result of multiinstitutionalstudy.119 Estudio prospectivo randomizadopara evaluación diagnóstica de laBSGC y análisis de las variablesrelacionadas con la ET.40 Estudio prospectivo norandomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC medianteel marcaje con coloranteinyectado en el plexo subareolar.758 Estudio prospectivo multicéntricono randomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC quedetermina si la extracción detodos los ganglios marcados conisótopo o colorante disminuye latasa de falsos negativos.-Marcaje: dos grupos randomizadospara colorante (50) y Tc sulfurado +colorante (42) así como un grupo delesiones no palpables (47) marcadascon colorante.-Pacientes estudiadas: 119.-Pacientes con hallazgo de GC: 44en el grupo del colorante, 36 en elgrupo de colorante+isótopo, 30 en elgrupo de lesiones no palpables.-Verdaderos positivos: 28 para eltotal.-Verdaderos negativos: 78 para eltotal.-Falsos negativos: 4 para el total.-Media de GC: 1,8.-Tamaño tumoral medio: 1,7.-La regresión logística identificórelacionó una mayor ET de la BSGCen enfermas con tumores en elcuadrante superoexterno, tumorespalpables, mujeres con índice demasa corporal pequeño y laexperiencia del cirujano.-Marcaje: colorante.-Pacientes estudiadas: 40.-Pacientes con hallazgo de GC: 39.-Verdaderos positivos: 15.-Verdaderos negativos: 24.-Falsos negativos: 0.-Media de GC: 2,0.-Tamaño tumoral medio: 1,9.-Marcaje: Tc sulfurado+colorante.-Pacientes estudiadas: 758.-Pacientes con hallazgo de GC: 672.-Verdaderos positivos: 130.-Verdaderos negativos: 530.-Falsos negativos: 12.-Media de GC: 1,9.-Tamaño tumoral medio: 1,8.-La tasa de falsos negativosdisminuyo del 13% al 5,8% cuandose extrajeron todos los ganglioscoloreados y todos aquellosmarcados con isótopo.No existen diferencias en laidentificación del GC con lautilización de colorante o TCsulfuro coloidalLa localización tumoral (CSE),la necesidad de localizacióncon aguja, la experiencia delcirujano y el índice de masacorporal son las variablesrelacionadas con la ET.Las pacientes con tumores enel CSE tienen 4,3 veces más deprobabilidad para localizar elganglio centinela.La inyección de colorante en elplexo subareolar es un métodoóptimo para el marcaje delganglio centinela.Deben extraerse todos losganglios con más del 10% deactividad isotópica sobre elfondo y todos aquellos que seencuentren coloreados ya quese reduce significativamente laincidencia de los falsosnegativos.IIIIIIIII.3II.395

Kühn T. (53)Surg Endosc2000; 14: 573-577.Borgstein P. (49)Ann Surg 2000;232: 81-89.McMasters K.(153)Ann Surg 2000;724-731Axilloscopy and endoscopicsentinel node detection inbreast cancer patients.Functional Lymphatic anatomyfor sentinel node biopsy inbreast cancer.Preoperativelymphoscintigraphy for breastcancer does not improve theability to identify axillarysentinel lymp nodes.35 Estudio prospectivo norandomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC realizadamediante técnica axiloscópica.212 Estudio prospectivo norandomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC paradeterminar el grado deconcordancia entre la inyecciónisotópica peritumoral y lainyección con coloranteperiareolar.588 Estudio prospectivo multicéntricono randomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC quedetermina la influencia de lagammagrafía preoperatoria en laET.-Marcaje: colorante.-Pacientes estudiadas: 35.-Pacientes con hallazgo de GC: 30.-Verdaderos positivos: 8.-Verdaderos negativos: 21.-Falsos negativos: 1.-Media de GC: 1,4.-Tamaño tumoral medio: NR.-Marcaje: Tc sulfurado+colorante.-Pacientes estudiadas: 212.-Pacientes con hallazgo de GC: 200.-Verdaderos positivos: 86.-Verdaderos negativos: 110.-Falsos negativos: 4.-Media de GC: 1,2.-Tamaño tumoral medio: 1,9.-Existió concordancia en lalocalización del GC entre lainyección isotópica peritumoral y laperiareolar con colorante.-Marcaje: Tc sulfurado o colorantesegún el médico responsable.-Pacientes estudiadas: 588.-Pacientes con hallazgo de GC: 531.-Falsos negativos: 30.-Media de GC: NR.-Tamaño tumoral medio: NR.-La ET de los grupos con y singammagrafía preoperatoria fue del89% y 92%, respectivamente.La endoscopia axilar puede serutilizada para la realización dela BGCA y la LA.La inyección periareolar concolorante identifica la ruta másimportante de metástasisaxilares aunque no identificavías accesorias y por ello esaconsejable combinarla con lainyección peritumoral de Tc.La gammagafía preoperatoriano incrementa la habilidad paraidentificar el GC durante lacirugía y no disminuye elnúmero de falsos negativos y,por ello, no es necesaria derutina.IIIIIIII.3II.3II.396

Mc Masters K.(56)J Clin Oncol2000; 18: 2560-2566.Miner T. (44)Am Surg 1999;65: 493-499.Haigh P. (35)Ann Surg Oncol2000; 7: 21-27.Sentinel lymph node biopsy forbreast cancer: a suitablealternative to routine axillarydissection in multi-institutionalpractice when optimaltechnique is used.Sentinel lymph node biopsy forbreast cancer: the role ofprevious biopsy on patienteligibility.Biopsy method and excisionvolume do not affect successrate of subsequent sentinellymph node dissection inbreast cancer.806 Estudio prospectivo multicéntricono randomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC quedetermina la influencia en la ETde la técnica de marcaje(colorante, isótopo,colorante+isótopo).82 Estudio prospectivo norandomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC quedetermina la influencia en la ETde diferentes variables clínicas.284 Estudio prospectivo norandomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC y para elanálisis de las variablesrelacionadas con la ET y FN.-Marcaje: Tc sulfurado, colorante oambos según el médico responsable.-Pacientes estudiadas: 806, 244 conmarcaje simple y 562 con marcajecombinado.-Pacientes con hallazgo de GC: 71688%), 210 (86%) con marcajesimple y 506 (90%) con marcajecombinado.-Falsos negativos: 54 (7,2%), 25(11,8%) en el grupo de marcajesimple y 29 (5,8%) en el grupo demarcaje combinado.-El marcaje combinado presentó unamayor ET y una menor tasa de FNrespecto al marcaje simple.-La ET disminuyósignificativamente en mujeresmayores de 50 años.-El CSE presentó una mayor tasa deFN respecto a otras localizaciones.-Marcaje: Tc sulfurado.-Pacientes estudiadas: 82, pero sólo57 tiene LA para comparar.-Pacientes con hallazgo de GC: 80para el grupo general, 57 para elgrupo con LA.-Verdaderos positivos: 13-Verdaderos negativos: 43-Falsos negativos: 1-Media de GC: NR.-Tamaño tumoral medio: 2,0.-No existieron diferenciassignificativas entre la ET y lasvariables clínicas estudiadas.-Marcaje: colorante.-Pacientes estudiadas: 284.-Pacientes con hallazgo de GC: 230.-Verdaderos positivos: 93.-Verdaderos negativos: 134.-Falsos negativos: 3.-Media de GC: NR.-Tamaño tumoral medio: 2,0.La utilización de Tc+Azulproporciona mayor seguridaden la técnica al disminuir losfalsos negativos.Una edad mayor de 50 añosdisminuye la ETLa localización en CSEincrementa los FN.La biopsia excisional previa noafecta a la ET.La eficacia técnica no se veafectada por la existencia deuna biopsia previa.Las pacientes diagnosticadaspreviamente por una biopsiapueden ser candidatas a unaBSGC.IIIIIIII.3II.3II.397

De Cicco C. (40)Semin Surg Oncol1998; 15: 268-271.Morgan A. (45)J Surg Oncol1999; 72: 24-31.Lauridsen M. (54)Acta Oncol 2000;39: 421-422.Imoto S. (13)J Surg Oncol2000; 73: 130-133.Llum L. (6)Acta Oncol 2000;39: 423-428.Intraoperative localization ofthe sentinel node in breastcancer; clinical aspects oflymphoscintigraphic methods.Initial experience in acommunity hospital withsentinel lymph node mappingand biopsy for evaluation ofaxillary lymph node status inpalpable invasive breastcancer.Sentinel lymph node biopsy inbreast cancer.Pilot study on sentinel biopsyin breast cancer.Sentinel node localization inbreast cancer patients usingintradermal dye injection.382 Estudio propspectivo norandomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC mediantela administración no randomizadade tres isótopos diferentes.44 Estudio propspectivo norandomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC.80 Estudio prospectivo norandomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC según elprotocolo DBCG 89 del grupodanés de cáncer demama(criterios de exclusiónámplios).59 Estudio prospectivo norandomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC medianteun colorante nuevo (Indigocarmine)161 Estudio prospectivo norandomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC.-Marcaje: isotópico (tres isótoposdiferentes no randomizado).-Pacientes estudiadas: 382.-Pacientes con hallazgo de GC: 377.-Verdaderos positivos: 168.-Verdaderos negativos: 197.-Falsos negativos: 12.-Media de GC: 1,4.-Tamaño tumoral medio: NR.-Marcaje: colorante.-Pacientes estudiadas: 44.-Pacientes con hallazgo de GC: 32.-Verdaderos positivos: 10.-Verdaderos negativos: 20.-Falsos negativos: 2.-Media de GC: 1,1.-Tamaño tumoral medio: 1,8.-Marcaje: Tc sulfurado+colorante-Pacientes estudiadas: 80.-Pacientes con hallazgo de GC: 78.-Verdaderos positivos: 43.-Verdaderos negativos: 35.-Falsos negativos: 0.-Media de GC: 2,0.-Tamaño tumoral medio: NR.-Marcaje: Tc albúmina+colorante.-Pacientes estudiadas: 59.-Pacientes con hallazgo de GC: 55.-Verdaderos positivos: 25.-Verdaderos negativos: 28.-Falsos negativos: 2.-Media de GC: 2,5.-Tamaño tumoral medio: NR.-Marcaje: colorante.-Pacientes estudiadas: 161.-Pacientes con GC encontrado: 97.-Verdaderos positivos: 42.-Verdaderos negativos: 48.-Falsos negativos: 7.-Media de GC: 2,5.-Tamaño tumoral medio: 1,7.La BSGC ofrece una buena ETespecialmente cuando sonutilizados isótopos concoloides de gran tamaño.La BSGC es un métodoadecuado en tumores palpablesde mama (T1-T2).El marcaje combinado ofrecela máxima ET y debe serofrecido a la mayoría de lasmujeres con cáncer de mama.La asociación de colorante eisótopo mejora la ET.La ET se ve influenciadasignificativamente por la curvade aprendizaje.El patólogo descubrió el GC enla grasa axilar en 16 (25%) de64 enfermas sin GC durante laoperación.La utilización única decolorante permite una técnicamás económica y rápida.IIIIIIIIIIII.3II.3II.3II.3II.398

Canavese G. (50)J Surg Oncol2000; 74: 61-68.Canavese G. (50)J Surg Oncol2000; 74: 61-68.Kollias J. (52)Aus N Z J Surg2000; 70: 485-489.Molland J. (57)Aust N Z J Surg2000; 70: 98-102.Sentinel lymph node mappingin early-stage breast cancer:technical issues and resultswith vital lue dye mapping andradiouided surgery.Sentinel lymph node mappingin early-stage breast cancer:technical issues and resultswith vital lue dye mapping andradiouided surgery.Clinical and histologicalfactors associated with sentinelnode identification in breastcancer.Sentnel node biopsy in breastcancer: results of 103 cases.55 Estudio prospectivo norandomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC mediantela utilización de dos técnicas demarcaje no randomizadas.(Grupo A: marcaje concolorante).49 Estudio prospectivo norandomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC mediantela utilización de dos técnicas demarcaje no randomizadas.(Grupo B: marcaje con colorantey Tc sulfurado o albúmina).169 Estudio prospectivo norandomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC y análisisde las variables relacionadas conla ET.103 Estudio prospectivo norandomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC.-Marcaje: colorante-Pacientes estudiadas: 55.-Pacientes con hallazgo de GC: 36.-Verdaderos positivos: 9.-Verdaderos negativos: 25.-Falsos negativos: 2.-Media de GC: NR.-Tamaño tumoral medio: NR.-Marcaje: colorante+Tc sulfurado oalbúmina)-Pacientes estudiadas: 49-Pacientes con hallazgo de GC: 45-Verdaderos positivos:-Verdaderos negativos:-Falsos negativos: 1.-Media de GC: NR.-Tamaño tumoral medio: NR.-Marcaje: colorante+Tc sulfurado.-Pacientes estudiadas: 169.-Pacientes con hallazgo de GC: 142.-Verdaderos positivos: 53.-Verdaderos negativos: 84.-Falsos negativos: 5.-Media de GC: NR.-Tamaño tumoral medio: NR.-Marcaje: colorante+Tc sulfurado.-Pacientes estudiadas: 103.-Pacientes con hallazgo de GC: 87.-Verdaderos positivos: 42.-Verdaderos negativos: 43.-Falsos negativos: 2.-Media de GC: 1,5.-Tamaño tumoral medio: NR.La BSGC ofrece una mejor ETcuando se combina el marcajedel colorante con el isótopo.La BSGC ofrece una mejor ETcuando se combina el marcajedel colorante con el isótopo.La ET se incrementósignificativamente en pacientesmenores de 50 años, contumores palpables, con lapositividad en la gammagrafíaprevia, con la experiencia delcirujano y con la sociación deazul+Tc.El estudio multivarianteseleccionó la positividad engammagrafía, la experienciadel cirujano y el usocombinado de azul+Tc comolas variables más implicadas enla ET.-La exclusión de los tumoresT3 permite una correlación del100% sin FN.IIIIIIIIII.3II.3II.3II.399

Bass S. (29)Am Surg 1999;65: 857-861.Tafra L. (63)Ann Surg 2001;233; 51-59.Klimberg S. (7)Ann Surg 1999;229: 860-865.Rull M. (58)Rev Senol PatolMam 2000; 13:16-22.Lymphatic mapping withsentinel lymph node biopsy inpatients with breast cancers < 1centimeter (T1a-T1b).Multicenter trial of sentinelnode biopsy for breast cancerusing both technetium sulfurcolloid and isosulfan blue dye.Subareolar versus peritumoralinjection for location of thesentinel lymph node.Resultados de la biopsia delganglio centinela axilar en 100pacientes con cáncer de mama.700Estudio prospectivo norandomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC.529 Estudio prospectivo multicéntricono randomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC y análisisde las variables relacionadas conla ET y FN.69 Estudio prospectivo norandomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC queanaliza la influencia en la ET dela inyección peritumoral decolorante y la subareolar conisótopo.100 Estudio prospectivo norandomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC.-Marcaje: Tc sulfurado+colorante.-Pacientes estudiadas: 700.-Pacientes con hallazgo de GC: 665.-Falsos negativos: 1.-Media de GC: 2.-Marcaje: colorante+Tc sulfurado.-Pacientes estudiadas: 529.-Pacientes con hallazgo de GC: 466.-Verdaderos positivos: 122.-Verdaderos negativos: 326.-Falsos negativos: 18.-Media de GC: 2,2.-Tamaño tumoral medio: NR.-Marcaje: colorante+Tc sulfurado.-Pacientes estudiadas: 69.-Pacientes marcadas con coloranteperitumoral con hallazgo de GC: 62.-Pacientes marcadas con isótoposubareolar con hallazgo de GC: 65.-Marcaje: Tc sulfurado.-Pacientes estudiadas: 100.-Pacientes con hallazgo de GC: 97.-Verdaderos positivos: 35.-Verdaderos negativos: 60.-Falsos negativos: 2.-Media de GC: 2,0.-Tamaño tumoral medio: NR.La utilización de la BSGC entumores menores de 1 cmpermite una mejorestadificación de laenfermedad ya que provee depoco material para un estudioexhaustivo. La incidencia demetástasis en tumores

Acea B. (123)Cir Esp 2000; 68(suppl 1): 35.Jiménez J. (124)Cir Esp 2000; 68(suppl 1): 34-35.Chao C. (78)Am J Surg 2001;307-311.Cody H (71).Ann Surg Oncol2001; 8: 13-19.McMasters K(72).Ann Surg 2001;234: 292-300.Biopsia selectiva del gangliocentinela axilar en pacientescon cáncer de mama.Resultados preliminares.Ganglio centinela en cáncer demama. Experiencia en elInstituto Valenciano deOncología.Reliable lymphatic drainage toaxillary sentinel lymph nodesregardless of tumor locationwithin the breast.Complementarity of blue dyeand isotope in sentinel lymphnode localization for breastcancer: univariate andmultivariate analysis of 966procedures.Defining the optimal surgeonExperience for breast cancersentinel lymph node biopsy: amodel for implementation ofnew surgical techniques.31 Estudio prospectivo norandomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC.76 Estudio prospectivo norandomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC.2525 Estudio prospectivo multicéntricono randomizado para evaluar larelación entre localizacióntumoral y la afectación ganglionaraxilar en enfermas sometidas aBSGC por un cáncer de mama.966 Estudio prospectivo norandomizado para evaluar lasvariables clínicas relacionadascon la ET en enfermas sometidasa BSGC por un cáncer de mama.2148Estudio multicéntricomultivariante para la selección delas variables relacionadas con laET y FN en la BSGC.-Marcaje: Tc sulfurado.-Pacientes estudiadas: 31.-Pacientes con hallazgo de GC: 31.-Verdaderos positivos: 8.-Verdaderos negativos: 22.-Falsos negativos: 1.-Media de GC: 2,4.-Tamaño tumoral medio: 1,5.-Marcaje: Tc sulfurado+colorante.-Pacientes estudiadas: 76.-Pacientes con hallazgo de GC: 70.-Verdaderos positivos: 23.-Verdaderos negativos: 44.-Falsos negativos: 3.-Media de GC: NR.-Tamaño tumoral medio: NR.-Identificación del GC axilar entumores centrales (95%), laterales(97%) y mediales (99%).-Incidencia de FN en tumorescentrales (1,8%), laterales (10,7%) ymediales (9,4%).-Estudio multivariante: la ET trasmarcaje con colorante sólo se asociócon tumores en cuadrantes externos.La ET tras marcaje isotópico seasoció sólo a la inyecciónintradérmica. La ET en el marcajecombinado se asoció con lalinfogammagrafía positiva, la edad

Liberman L (59).AJR 2001; 177:887-891.Donahue E (60).Am J Surg 2001;182: 426-428.Tuthill L (154).AJR 2001; 176:407-411.Liberman L. (36)Radiology 1999;211: 835-844Cox C (64).J Am Coll Surg2001; 193: 5932-6000.Derossis A (70).J Am Coll Surg2001; 193: 473-478.Percutaneous biopsy andsentinel lymphadenectomy:minimally invasive diagnosisand treatment of nonpalpablebreast cancer.Sentinel node imaging andbiopsy in breast cancerpatientes.Biopsy of sentinel lymphnodes guiaded bylumphoscintigraphic mappingin patients with breast cancer.Sentinel lymph node biopsyafter percutaneus diagnosis ofnonpalpable breast cancer.Learning curves for breastcancer sentinel lymph nodemapping based on surgicalvolume analysis.A trend analysis of the relativevalue of blue dye and isotopelocalization in 2000consecutive cases of sentinelnode biopsy for breast cancer.20042104332255Estudio prospectivo norandomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC en faseterapéutica en tunores nopalpables de mama.Estudio prospectivo norandomizado para evaluacióndiagnóstica de BSGCcomparando el marcaje isotópicointraparenquimatoso con elsubareolar con colorante.Estudio prospectivo norandomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC en faseterapéutica.Estudio prospectivo norandomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC enenfermas con cáncer de mama nopalpableEstudio prospectivo norandomizado que analiza lascurvas de aprendizaje dediferentes cirujanos en larealización de la BSGC.2000 Estudio prospectivo norandomizado que analiza lainfluencia del marcaje combinadoen la ET de la BSGC-Marcaje: Tc sulfurado+colorante.-Pacientes estudiadas: 200.-Pacientes con hallazgo de GC: 200.-Media de GC: 2.-Tamaño tumoral medio: 1,1.-Marcaje: Tc sulfuradointraparenquimatoso+colorantesubareolar.-Pacientes estudiadas: 42.-Pacientes con hallazgo de GC: 42con el colorante y 41 con el isótopo.-Verdaderos positivos: 12.-Verdaderos negativos: 29.-Falsos negativos: 1.-Media de GC: NR.-Tamaño tumoral medio: NR.-Marcaje: Tc sulfurado +colorante.-Pacientes estudiadas: 104.-Pacientes con hallazgo de GC: 99.-Marcaje: Tc sulfurado+colorante.-Pacientes estudiadas: 33.-Pacientes con hallazgo de GC: 30.-Media de GC: 1,6.-Tamaño tumoral medio: 1,1.-Se precisan una media de 22 casospara alcanzar una detección del 90%y 63 casos para conseguir el 95%.-Los cirujanos que realizan menosde 3 BSGC al mes tienen unadetección menor (86%) que los querealizan entre 3-6 o más de 6 casosmensulaes (88% y 97 %,respectivamente).-El incremento en la detecciónisotópica mejora la ET en la BSGCdel 86% al 94% y disminuye laincidencia de FN del 9% al 3%.La biopsia percutánea guiadapor ecografía y la BSGCconstituyen un métodomínimamente invasivo para eldiagnóstico y tratamiento detumores no palpables demama.La inyección subareolar decolorante identifica una vía demarcaje ganglionar conelevada tasa de éxito.La BSGC es una alternativaeficaz a la LA en pacientes concáncer de mama.La BSGC puede ser realizadaen enfermas con cánceres demama no palpables.LA ssociación Tc+Azulincrementa la ET.-El incremento en el volumende casos por cirujano mejorasignificativamente el éxito enla detrección del GC.-El incremento de la ET de laBSGC se consigue gracias a lamejora en la identificación delisótopo.IIIIIIIIIIIIII.3II.3II.3II.3II.3II.3102

Bergkvist L (79).Br J Surg 2001;88: 1644-1648.Wong S (77).J Am Coll Surg2001; 192: 684-691.Multicentre study of detectionand false-negative rates insentinel node biopsy for breastcancer.Sentinel lymph node biopsy forbreast cancer: impact of thenumber of sentinel nodesremoved on the fase-negativerate.450 Estudio multicéntrico prospectivono randomizado para laidentificación de las variablesrelacionadas con la presencia deFN en la BSGC.1436 Estudio prospectivo norandomizado para el estudio de alinfluencia del número de GCresecados en la incidencia de FN.-El estudio multivariante identificó ala presencia de múltiples focostumorales y una fase S elevada conun incremento significativo de losFN.-La experiencia del cirujano nomostró una relación significativa conla incidencia de FN aunque estánincrementados durante la primerafase de la curva de aprendizaje.-La incidencia de FN fue mayor enlas pacientes con un solo GC aislado(14%) que en aquellas con más deun GC identificado (4%).-El estudio multivariante demostróque la utilización del métodocombinado es la variable que mejorpredice la identificación de variosGC.-La presencia de FN durante laBSGC se relacionan con lascaracterísticas biológicas deltumor y en menor medida conla experiencia del cirujano.La posibilidad de identificarvarios GC, cuando éstosexisten, mejora la capacidad deestadificación de la BSGC ydisminuye la presencia de FN.IIIIII.3II.3103

2. Artículos que analizan la BSGC en localizaciones extra-axilares i .AutoresNoguchi M. (96)J Surg Oncol 2000;73: 75-80.Johnson N. (97)Am J Surg 2000;179; 386-388Jansen L. (95)Br J Surg 1999; 87:920-925.Bale A. (155)Am J Surg 1999;Título Diseño NºCasosInternal mammary chainsentinel lymph nodeidentification in breastcancer.Sentinel node biopsy andinternal mammarylymphatic mapping in breastcancer.Clinical relevance ofsentinel lymph nodesoutside the axila in patientswith breast cancer.Can interpectoral nodes besentinel nodes?.Estudio prospectivo norandomizado que evalúa laincidencia de ganglioscentinelas en la cadenamamaria interna durante elmarcaje isotopico.Estudio prospectivo norandomizado que evalúa laincidencia de ganglioscentinelas en la cadenamamaria interna durante elmarcaje isotopico.Estudio prospectivomulticéntrico no randomizadoque evalúa la incidencia deganglios centinelas fuera de laaxila.Estudio prospectivo norandomizado para evalua si losResultados Conclusiones Nivel(Task Force)41 -En 5 enfermas (12%) se identificó un GC enla cadena mamaria interna sin que ningunopresentara afectación metastásica.-Se realizo biopsia de la mamaria interna enotras 14 enfermas sin GC a este nivel y alafectación metstásica estuvo presete en doscasos.80 -En 10 enfermas (12%) se identificó un GCen la cadena mamaria interna, siempre enpresencia de otro GC axilar.-Esta incidencia fue igual para los tumorescentromediales (12%) y los asentados encuadrantes externos (12%).-Tres enfermas presentaron metástasisganglionar en el GC de mamaria interna yentodas ellas también existió afectaciónaxilar.-Una enferma presentó neumotórax.113 -Se encontraron GC fuera de la axila en 21pacientes (19%) distribuidos en mamariainterna (17), en ganglios intramamarios (3),fosa infraclavicular (2) y fosa interpectoral(2).-Los GC extraxilares fueron más pequeños ycon mayor dificultad técnica para laextirpación.-Sólo una paciente presentó metástasis enmamaria interna en ausencia de afectaciónaxilar (5,8% de los GC visualizados enmamaria interna, 5,2% de los GCextraxilares).35 -En 7 pacientes (21%) se identificaron losganglios interpectorales.La BSGC es imprecisa para laidentificación de metástasis en lamamaria interna.El marcaje y detección del GC deberealizarse independientemente de lalocalización tumoral.-El impacto clínico de los GCextraxilares es mínimo.-El impacto en el tratamientoadyuvante es pequeño por la bajaincidencia de metástasis aisladasfuera de la axila y porque lascaracterísticas del tu or determinanen sí mismas la indicación.-La biopsia de un GC fuera de laaxila debería reservarse parapequeños tumores en la afectaciónmetastásica ganglionar modifique laindicación del tratamientoadyuvante.-El valor del GC en mamaria internapara la indicación de radioterapialocal debería ser investigado.En cánceres de cuadrantessuperiores y profundos los gangliosII.3II.3II.3II.3i La clasificación de la evidencia ha sido realizada según los criterios de la US Preventive Task Force, tal como se expone en el Anexo 1.104

178: 360-361. ganglios interpectoralespueden ser GC.Noguchi M (156).B J Surg 2002; 89:21-34Dupont E (98).Am J Surg 2001;182: 321-324.Van der Ent F (99).Ann Surg 2001; 234:79-84.Sacchini V (157).J Am Coll Surg2001; 193: 709-713.Sentinel lymph node biopsyand breast cancer.Clinical relevance ofinternal mammary nodemapping as a guide toradiation therapy.Halsted revisited: internalmammary sentinel lymphnode biopsy in breastcancer.Surgical approach ofinternal mammary lymphnode biopsy.Artículo de revisiónbibliográfica no sistemáticaque analiza la eficacia técnicade la BSGC.Estudio prospective norandomizado que analiza laconcordancia histológica entreel GC de mamaria interna y lalinfadenectomía axilar.Estudio prospective norandomizado para evaluaciónde la BSGC en la afectación dela cadena mamaria interna.Estudio retrospectivo queanaliza las complicacionespostoperatorias de la BSGC enmamaria interna en pacientescon tumores en cuadrantesinternos o GC visible enmamaria interna.-Existió afectación metatásica en 4 de lassiete enfermas con hallazgo de gangliointerpectoral y en 3 de ellas la afectaciónganglionar interpectoral fue la únicametástasis linfática.Las metástasis en la cadena mamaria internaocurren en un 7-15% de las pacientes axilanegativas y en un 30-50% de las axilaspositivas.1470 -Se identificacron 36 (2,4%) GC en mamariainterna de los cuales 5 (14%) se encontrabanmetastatizados.-Dos enfermas con afectación metastásica delGC en mamaria interna no tuvieronafectación metastásica sin afectaciónganglionar axilar.256 -Se identificaron 65 (25,3%) GC en mamariainterna de los cuales 11 se encontrabanmetastatizados.-Tres enfermas con afectación metastásicadel GC en mamria interna no tuvieronafectación ganglionar axilar.-Existieron 3 (8%) neumotórax comocomplicación postoperatoria.142 -Se realizaron 142 BSGC en mamaria internasin que se registraran complicaciones“mayores”.-En tres pacientes existió lesión pleural sinevidencia de neumotórax.-En un caso se ligó la vena mamaria internapor un sangrado traumático.interpectorales pueden ser el lugarmás próximo de metástasis.Este hecho puede contribuir a falsosnegativos en la BSGC.La LA puede ser suprimida en lapráctica quirúrgica rutinaria.La identificación del GC en lacadena mamaria interna se encuentratodavía en período de investigación.La detección de un GC en mamariainterna precisa de su biopsia paradescartar su afectación neoplásica yevitar la radioterapia regional.LA BSGC en mamaria interna esposible sin complicaciones seriasadicionales.Esta técnica mejora la estadificaciónganglionar en pacientes con cáncerde mama e identifica subgrupos dealto riesgo.La BSGC en mamaria interna puedellevarse a cabo como parte de latécnica quirúrgica estándar sin unincremento de las complicacionespostoperatorias.IIIII.3II.3III105

3. Artículos que analizan la BSGC en enfermas con tumores localmente avanzados y/o tratados con quimioterpia neoadyuvante j .AutoresBedrosian I. (48)Cancer 2000; 88:2540-2545.Chung M (31).Ann Surg Oncol2001; 8: 687.Cohen L. (37)Am J Surg Pathol2000; 24: 1266-1272.Breslin T (119).J Clin Oncol 2000;18: 3480-3486Nason K (115).Cancer 2000; 89:2187-2194.Título Diseño NºCasosAccuracy of sentinel lymphnode biopsy in patients withlarge primary breast tumors.Role of sentinel lymph nodedissection in themanagement of large (> or =5 cm) invasive breastcancer.Identification and evaluationof axillary sentinel lymphnodes in patients with breastcarcinoma treated withneoadjuvant chemotherapy.Sentinel lymph node biopsyis accurate after neoadjuvantchemotherapy for breastcancer.Increased false negativesentinel node biopsy ratesafter preoperativechemotherapy for invasivebreast carcinoma.Estudio prospectivo norandomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC enenfermas con cáncer de mamatratadas con quimioterapianeoadyuvante.Estudio prospectivo norandomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC enenfermas con cáncer de mamade gran tamaño (T3).Estudio prospectivo norandomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC enenfermas con cáncer de mamatratadas con quimioterapianeoadyuvante.Estudio prospectivo norandomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC enenfermas con cáncer de mamatratadas con quimioterapianeoadyuvante.Estudio prospectivo norandomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC enenfermas con cáncer de mamatratadas con quimioterapianeoadyuvante.104 -Marcaje: Tc sulfurado+colorante.-Pacientes estudiadas: 104.-Pacientes con hallazgo de GC: 103.-Verdaderos positivos: 61.-Verdaderos negativos: 42.-Falsos negativos: 1.-Media de GC: 2,1.41 -Marcaje: Tc sulfurado+colorante.-Pacientes estudiadas: 41.-Pacientes con hallazgo de GC: 41.-Verdaderos positivos: 30.-Verdaderos negativos: 10.-Falsos negativos: 1.-Tamaño tumoral medio: 7,12.38 -Marcaje: Tc sulfurado+colorante.-Pacientes estudiadas: 38.-Pacientes con hallazgo de GC: 31.-Verdaderos positivos: 11.-Verdaderos negativos: 16.-Falsos negativos: 4.-Media de GC: 2.-Tamaño tumoral medio: 4,5.51 -Marcaje: Tc sulfurado+colorante.-Pacientes estudiadas: 51.-Pacientes con hallazgo de GC: 43.-Verdaderos positivos: 22.-Verdaderos negativos: 18.-Falsos negativos: 3.-Tamaño tumoral medio: 5.15 -Marcaje: Tc sulfurado+colorante.-Pacientes estudiadas: 15.-Pacientes con hallazgo de GC: 13.-Verdaderos positivos: 6.-Verdaderos negativos: 4.-Falsos negativos: 3.-Tamaño tumoral medio: 4,9.Resultados Conclusiones Nivel(Task Force)La BSGC se justifica en enfermascon cánceres de mama mayores de 2cm por por la elevada ET de latécnica en este grupo y porque en un50% de estas enfermas no existeafectación ganglionar.La BSGC es posible y segura enpacientes con tumores de grantamaño y ausencia de afectaciónclínica axilar.El GC en enfermas conneoadyuvancia puede identificarse yéste predice el estado ganglionar enun número importante de casos.La BSGC es un método viable paraguiar el tratamiento axilar enpacientes sin adnopatías axilares trasla quimioterapia neoadyuvante.La quimioterapia preoperatoria seasocia a un alta incidencia de falsosnegativos en la BSGC.Julian T (116). Sentinel lymph node biopsy Estudio prospectivo no 31 -Marcaje: Tc sulfurado+colorante. El éxito en el hallazgo del GC y la II.3II.3II.3II.3II.3II.3j La clasificación de la evidencia ha sido realizada según los criterios de la US Preventive Task Force, tal como se expone en el Anexo 1.106

Am J Surg 2001;182: 407-410.Haid A (117).Cancer 2001; 92:1080-1084.after neoadjuvantchemotherapy for breastcancer.Is sentinel lymph nodebiopsy reliable andindicated after preoperativechemotherapy in patientswith breast carcinoma?randomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC enenfermas con cáncer de mamatratadas con quimioterapianeoadyuvante.Estudio prospectivo norandomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC enenfermas con cáncer de mamatratadas con quimioterapianeoadyuvante.-Pacientes estudiadas: 31.-Pacientes con hallazgo de GC: 29.-Verdaderos positivos: 11.-Verdaderos negativos: 18.-Falsos negativos: 0.33 -Marcaje: Tc sulfurado+colorante.-Pacientes estudiadas: 33.-Pacientes con hallazgo de GC: 29.-Verdaderos positivos: 18.-Verdaderos negativos: 11.-Falsos negativos: 0.-Tamaño tumoral medio: 3,3.incidencia de falsos negativos essimilar a las mujeres que no recibenquimioterapia neoadyuvanteLa BSGC se muestra como unmétodo adecuado para laestadificación de la axila enenfermas con cáncer de mamasometidas a quimioterapianeoadyuvante.La palpación de adenopatías antes dela quomioterapia se asocia a la noidentificación del GC en lagammagrafía preoperatoria.II.3107

4. Artículos que analizan la necesidad de LA en enfermas con afectación del GC k .AutoresCserni G (106).Eur J Surg Oncol2001; 27: 532-538.Weiser M (107).Ann Surg Oncol2001; 8: 145-149.Turner R (105).Cancer 2000; 89:574-581.Abdessalam S (108).Am J Surg 2001;182: 316-320.Chua B (109).Cancer 2001; 92:1769-1774.Wong S (101).Arch Surg 2001;136: 563-568.Título Diseño NºCasosSentinel lymph-nodebiopsy-based prediction offurther breast cancermetastases in the axila.Lymphovascular invasionenhances the prediction ofnon-sentinel nodemetastases in breast cancerpatients with positivesentinel nodes.Pathologic featuresassociated with nonsentinellymph node metastases inpatients with metastaticbreast carcinoma in sentinellymph node.Predictors of positiveaxillary lymph node biopsyin breast cancer.Treatment implications of apositive sentinel lymphnode biopsy for patientswith early-stage breastcarcinoma.Predicting status of thenonsentinel axillary nodes.A multicenter study.Estudio retrospectivo norandomizado que analiza lasvariables predictoras deafectación neoplásica enganglios no centinela.Estudio prospectivo norandomizado que analiza lasvariables predictoras deafectación neoplásica enganglios no centinela.Estudio retrospectivo norandomizado que analiza lasvariables predictoras deafectación neoplásica enganglios no centinela.Estudio prospectivo norandomizado que analiza lasvariables predictoras deafectación neoplásica enganglios no centinela.Estudio prospectivo norandomizado que analiza lasvariables predictoras deafectación neoplásica enganglios no centinela.Estudio prospectivomulticémtrico no randomizadoque analiza las variablespredictoras de afectaciónneoplásica en ganglios nocentinela.Resultados Conclusiones Nivel(Task Force)111 - El estudio multivariante identificó comofactores predictores de afectación axilar eltamaño tumoral > 1,8 cm, presencia deafectación múltiple en el GC y afectaciónparenquimatosa del GC.1000 -La incidencia de metástasis en ganglios nocentinela se relacionó en el estudiomultivariante con un tamaño tumoral > 1 cm,la presencia de invasión linfovascular ymetástasis > 2 mm en el GC.514 - El estudio multivariante identificó comofactores predictores de afectación axilar lainfiltración linfovascular, el tamaño de lametástasis en el GC y la invasiónextracapsular del GC.442 - El estudio multivariante identificó comofactores predictores de afectación axilar lainfiltración linfovascular, la infiltraciónextracapsular del GC y una metástasis > 2mm en el GC.140 - El estudio univariante identificó comofactores predictores de afectación axilar untamaño tumoral mayor de 2 cm.1286 - El estudio multivariante identificó comofactores predictores de afectación axilar untamaño tumoral mayor de 2 cm y laafectación neoplásica de más de un GC.LA LA continúa siendo el estándarterapéutico en las mujeres conafectación del GC.Los pacientes con tumores pequeños(< 1 cm), con ausencia de invasiónlinfovascular y micrometastasis en elGC pueden no precisar una LA derescate.Un estudio patológico exhaustivodel tumor primario y el GC puedeincrementar la recisión en laselección de pacientes para la LA derescate.Las pacientes con un GC invadido,infiltración linfovascular, infiltraciónextracapsular y metástasis > de 2mm sufren un incrementosignificativo en la frecuencia deafectación de otros ganglios axilares.-El estudio no identifica un subgrupode pacientes con baja probabilidadde afectación de otros gangliosaxilares.-La LA debería ser llevada a acaboen todas las enfermas con afectacióndel GC.-La afectación de ganglios nocentinelas se incrementa enpacientes con tumores mayores de 2cm y cuando existe más de un GCafectado.-Pacientes con tumores de pequeñotamaño tambien presentan riesgo deII.3II.3II.3II.3II.3II.3k La clasificación de la evidencia ha sido realizada según los criterios de la US Preventive Task Force, tal como se expone en el Anexo 1.108

Kamath V (104).Arch Surg 2001;136: 688-692.Rahusen F (110).Arch Surg 2001;136: 1059-1063.Sachdev U (140).Am J Surg 2002;183: 213-217.Viale G (102).Cancer 2001; 92:1378-1384.Characteristics of thesentinel lymph node inbreast cancer predict furtherinvolvement of higherechelonnodes in te axilla.Predictive factors formetastatic involvement ofnonsentinel nodes inpatients with breast cancer.Predictors of nonsentinelnode metastasis in breastcancer patients.Histologic detection andclinical implications ofmicrometastases in axillarysentinel lymph nodes forpatients with breastcarcinoma.Estudio prospectivo norandomizado que analiza lasvariables predictoras deafectación neoplásica enganglios no centinela.Estudio prospectivo norandomizado que analiza lasvariables predictoras deafectación neoplásica enganglios no centinela.Estudio prospectivo norandomizado que analiza lasvariables predictoras deafectación neoplásica enganglios no centinela.Estudio prospectivo norandomizado que analiza lasvariables predictoras deafectación neoplásica enganglios no centinela enenfermas con afectaciónmicometastásica del GC.101 - El estudio univariante identificó comofactores predictores de afectación axilar eltamaño tumoral y metástasis mayores de 2mm en el GC.255 - El estudio univariante identificó comofactores predictores de afectación axilar elnúmero de GC afectados y metástasismayores de 1 mm en el GC.190 -El estudio multivariante identificó comofactores predictores de afectación axilar untamaño tumoral mayor de 2 cm, la presenciade invasión linfovascular, la presencia demacrometástasis en el GC y el marcaje contrazador isotópico.109 -El estudio multivariante identificó comofactores predictores de afectación axilar lapresencia de macrometástasis en el GC.afectación de otros ganglikosaxilares.-Las pacientes con micrometástasisen el GC presentan un bajo riesgo deafectación de otros ganglios axilares.-La LA puede no ser necesaria enenfermas con micrometástasis en elGC.-La incidencia en la afectación deotros granglios axilares se relacionacon el número de GC afectados ycon micrometástasis mayores de 1mm.-Existen predictores para laafectación de los gangliso nocentinelas y pueden ser útiles paraseleccionar aquellas enfermas endonde la BSGC sóla es inadecuada.-Las enfermas con micrometástasisen el GC deben ser sometidas a LApara una correcta estadificación apesar de que existe baja incidenciade afectación de otros ganglios enpresencia de micrometástasismenores de 1 mm.II.3II.3II.3II.3109

5. Artículos de revisión sobre la BSGC lAutoresHill A. (158)J Am Coll Surg1999; 188: 545-549.Hsueh E. (159)J Am Coll Surg1999; 189: 207-213.Sandrucci S. (69)Tumori 1999; 85:425-434.Miltenburg D(160).J Surg Res 1999;84: 138-142.Von Smitten K.(65)Acta Oncol 1999;38 (suppl 13):33-36.Título Diseño Resultados Conclusiones Nivel(Task Force)Sentinel lymphaticmapping in breastcancer.Sentinel nodebiopsy in breastcancer.Estudio de revisión bibliográfica nosistemática sobre la ET de la BSGC.-Período de estudio: 1993-1998.-Nº artículos revisados: 20.Estudio de revisión bibliográfica nosistemática sobre las característicastécnicas e histológicas de la BSGC.-Período de estudio: 1993-1998.-Nº artículos revisados: 18.Sentinel lymph Estudio de revisión bibliográfica nonode mapping and sistemática sobre las característicasbiopy for breast técnicas e histológicas de la BSGC.cancer. A review of -Período de estudio: 1993-1999.the literature -Nº artículos revisados: 98.relative to 4791procedures.Meta-analysis ofsentinel lymph nodbiopsy in breastcancer.Sentinel nodebiopsy in breastcancer.Estudio de revisión bibliográfica nosistemática sobre las característicastécnicas e histológicas de la BSGC.-Período de estudio: 1993-1998.-Nº artículos revisados: 13.Estudio de revisión bibliográfica nosistemática sobre las característicastécnicas e histológicas de la BSGC.-Período de estudio: 1993-1998.-Nº artículos revisados: 8.-ET: oscila entre el 40% (Folscher 1997) y el100% (Borgstein 1997).-ET: oscila entre el 67% (Dale 1998) y el98% (Veronesi 1997).-Media de GC: oscila entre 1 (Barnwell1998) y 2,9 (miner 1998).-Metástasis única en GC: oscila entre el 27%(Koller 1998) y el 67% (Albertini 1996).-Incidencia de FN: oscila entre el 0% (Krag1993) y el 15% (O´Hea 1998).-ET: oscila entre el 65% (Giuliano 1994) y el98,7% (Veronesi 1999).-Drenaje linfático a mamaria interna: oscilaentre el 0% (DeCicco 1998) y el 35% (Uren1998).-Drenaje exclusivo a mamaria interna: oscilaentre 1,5% (Borgstein 1998) y el 5,9% (Uren1995).-Metástasis única en GC: oscila entre el41,3% (DeCicco 1998) y el 73,8% (Giuliano1997).-ET: la ET media de los estudios revisadosfue del 83,6%, pero se incrementó al 97%cuando se utilizó albúmina radiocoloide y al94% cuando se combinó el radiocoloide conel colorante.-Metástasis única en GC: 19%.-Incidencia de FN: 5,1%-ET: oscila entre el 66% (Giuliano 1994) y el100% (Borgstein 1997).-Incidencia de FN: oscila entre el 0% (Krag1993) y el 12% (Giuliano 1994).La BSGC puede ser una alternativa seguraa la LA.Antes de su implantación debe sercorroborado por estudios multicéntricoprospectivos.Los cirujanos no deberían ofrecer estatécnica a sus enfermas hasta que acreditenuna ET y FN aceptables.-ET con azul ha oscilado entre el 65-93%con una media del 80%.-ET con trazador isotópico ha osciladoentre 82-98% con una media del 91%.-ET con azul+trazador tiene de media un93%.-ET se incrementa con la curva deaprendizaje.-La inyección suele ser peritumoral osubdérmica.-La técnica que proporciona la mayor ETes el marcaje con albúmina radiocoloide oal combinación de radiocoloide ycolorante.-La identificación del GC se simplificacuando se realiza antes de la excisióntumoral.-Antes de la generalización de la técnicadebe realizarse un consenso sobre laincidencia de FN en la BSGC.-Desde el punto de vista teórico puedeaceptarse una incidencia de FN entre el 2-3%.IIIIIIIIIIIIIIIl La clasificación de la evidencia ha sido realizada según los criterios de la US Preventive Task Force, tal como se expone en el Anexo 1.110

Crowe P. (161)Aust N Z J Surg2000; 70: 288-296.Sakorafas G. (3)Am Surg 2000;66: 667-674.Giuliano A. (67)Arch Surg 1999;134: 195-199.Simmons R (62).J Am Coll Surg2001; 193: 206-209.Management of theaxilla in earlybreast cacer: is ittime to changetack?.Sentinel lymphnode biopsy inbreast cancer.Mapping a pathwayfor axillary staging.Review of sentinellymph nodecredentialing: howmany cases areenough?.Estudio de revisión bibliográfica nosistemática sobre las característicastécnicas e histológicas de la BSGC.-Período de estudio: 1996-1998.-Nº artículos revisados: 15.Estudio de revisión bibliográfica nosistemática sobre las característicastécnicas e histológicas de la BSGC.-Período de estudio: 1993-1998.-Nº artículos revisados: 12.Estudio de revisión bibliográfica nosistemática sobre las característicastécnicas e histológicas de la BSGC.-Período de estudio: 1993-1998.-Nº artículos revisados: 16.Estudio de revisión bibliográfica nosistemática sobre los criterios deacreditación en la BSGC.-Período de estudio: 1994-2000.-ET: oscila entre el 66-94% con colorante,69-98% con isótopo y 90-100% con elmétodo combinado.-Incidencia de FN: oscila entre el 8% concolorante, el 4% con isótopo y el 4% con elmétodo combinado.-ET: oscila entre el 66% (Giuliano 1994) y el98% (Veronesi 1997).-Incidencia de FN: oscila entre el 0% (Krag1993) y el 5% (O´Hea 1998).-ET: oscila entre el 66% (Giuliano 1994) y el98% (Veronesi 1997).-Metástasis única en GC: oscila entre el 27%(Koller 1998) y el 67% (Giuliano 1997).-Predicción del estatus ganglionar: oscilaentre el 95% (O´Hea 1998) y el 100%(Giuliano 1997).Las curvas de aprendizaje en la BSGCmuestran una identificación del GC e n el85% y na ncidencia de FN del 5% tras larealización de 10-20 casos.-Se precisan estudios randomizados parapoder recomendar la BSGC como unprocedimiento estándar.Hasta la obtención de datos a largo plazo,esta técnica debería ser consideradaexperimental y realizada por cirujanos conexperiencia.No hay duda de que la BSGC puedepredecir el estado ganglionar de lasenfermas con cáncer de mama.Los equipos que hayan realizado unnúmero suficiente de BSGC con unabuena predicción del estatus ganglionarpueden abandonar la LA rutinaria.Para la acrediatción de un cirujano esnecesaria la realización de 10-20 casos deBSGC seguida de LA cn una dentificacióndel 85% y una incidencia de FN inferior al5%.IIIIIIIIIIII111

6. Estudios que analizan la linfadenctomía axilar selectiva tras BSGC mAutoresGiuliano AE. (83)J Clin Oncol 2000;18: 2553-2559.Rahusen F. (114)Surgery 2000; 128:6-12.Winchester D. (20)J Am Coll Surg1999; 188: 597-603.Bass S. (22)J Am Col Surg 1999;189: 183-194.Veronesi U (111).Eur J Cancer 2001;37: 454-458.Título Diseño NºCasosProspectiveobservacional Study ofSentynellymphadenectomywithout further axillarydisecction in patientswith sentinel nodenegativebreast cancer.The implementation ofthe sentinel node biopsyas a routine procedure forpatients with breastcancer.Sentinellymphadenectomy forbreast cancer: experiencewith 180 consecutivepatients: efficacy offiltered technetium 99msulphur colloid withovernight migration time.The role of sentinellymph node biopsy inbreast cancer.Sentinel lymp nodebiopsy as an indicator foraxillary dissection inearly breast cancer.Estudio prospectivo norandomizado en enfemas concáncer de mama sometidas a LAselectiva según el resultado de laBSGC.Estudio prospectivo norandomizado en enfemas concáncer de mama sometidas a LAselectiva según el resultado de laBSGC.Estudio prospectivo norandomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC queanaliza la influencia en la ET dela filtración del isótopo. No serealizó LA a partir de la pacientenº 72.Estudio prospectivo norandomizado para evaluacióndiagnóstica de la BSGC. Incluye,además, una serie de 514enfermas con LA según loshallazgos del GC.Estudio prospectivo norandomizado en enfemas concáncer de mama sometidas aBSGC sin LA.Validez Estudio Conclusiones Nivel(Task Force)125 -Técnica de marcaje: colorante.-Pacientes estudiadas: 133.-Pacientes con hallazgo de GC: 132.-Pacientes con afectación del GC: 57.-Pacientes sin afectación del GC: 67 (en estegrupo sólo se realizó BSGC).-Complicaciones de la LA: 20 pacientes (35%).-Complicaciones de la BSGC: 2 pacientes (3%).-Recidivas: no hubo recidivas axilares e unseguimiento medio de 39 meses.115 -Técnica de marcaje: Tc albúmina+colorante.-Pacientes estudiadas: 115.-Pacientes con hallazgo de GC: 105.-Pacientes con afectación del GC: 37.-Pacientes sin afectación del GC: 68 (en estegrupo sólo se realizó BSGC).180 -Marcaje: Tc sulfurado+colorante.-Pacientes estudiadas: 180.-Pacientes con hallazgo de GC: 162.-Es imposible identificar otros datos del estudiopor la mala descripción.514 -Marcaje: Tc albúmina+colorante.-Pacientes estudiadas: 173.-Pacientes con hallazgo de GC: 173.-Verdaderos positivos: 53.-Verdaderos negativos: 119.-Falsos negativos: 1.-Media de GC: NR.-Tamaño tumoral medio: NR.285 -Técnica de marcaje: Tecnecio.-Pacientes estudiadas: 379.-Pacientes con afectación del GC: 94.-Pacientes sin afectación del GC: 285 (en estegrupo sólo se realizó BSGC).Las complicaciones postoperatariasde la BSGC son significativamentemenores a las de la LAconvencional.La ausencia de recidivas axilaressugirere que la BSGC es unaalternativa diagnóstica válida a laLA convencional y ésta puede sersuprimida en las enfermas con GCnegativo.La biopsia de todos los gangliosradioactivos y las adenopatíaspalpables proporciona una mayorfiabilidad en la BSGC.La BSGC puede ser una técnicaapropiada para la supresión de la LAen algunas mujeres con cáncer demama.La curva de aprendizaje precisa deuna media de 23 pacientes porcirujano para lograr una ET del 90%±4,5% y 53 pacientes para lograr el95%±2,3%.En pacientes con tumores depequeño tamaño y sin afectaciónclínica axilar la BSGC es elprocedimiento de elección para laesatdificación axilar.II.2II.2IIIIIIII.3m La clasificación de la evidencia ha sido realizada según los criterios de la US Preventive Task Force, tal como se expone en el Anexo 1.112

Roumen R (112).Br J Surg 2001; 88:139-1643.Schrenk P (113).J Surg Oncol 2001;77: 165-170.Treatment of 100 patientswith sentinel nodenegativebreast cancerwithout further axillarydissection.Follow-up of sentinelnode biopsy negativebreast cancer patientswithout axillary lymphnode dissection.Estudio prospectivo norandomizado en enfemas concáncer de mama sometidas aBSGC sin LA.Estudio prospectivo norandomizado en enfemas concáncer de mama sometidas aBSGC sin LA.-Complicaciones de la BSGC: no mencionadas.-Recidivas: no hubo recidivas axilares.100 -Técnica de marcaje: tecnecio+colorante.-Pacientes estudiadas: 100.-Pacientes sin afectación del GC: 100 (en estegrupo sólo se realizó BSGC).-Complicaciones de la LA: ninguna.-Recidivas: 1 recidiva axilar en un seguimientomedio de 24 meses.247 -Técnica de marcaje: tecnecio+colorante.-Pacientes estudiadas: 247.-Pacientes con hallazgo de GC: 227.-Pacientes con afectación del GC: 82.-Pacientes sin afectación del GC: 145 (en estegrupo sólo se realizó BSGC).-Complicaciones de la BSGC: 2 pacientes(1,3%).-Recidivas: no hubo recidivas axilares e unseguimiento medio de 22 meses.Cuando se adoptan los criteriosestrictos para la BSGC, esta técnicaes un procedimiento seguro para laestadificación axilar.La BSGC puede evaluar laestadificación axilar en un gruposeleccionado de enfermas.II.3II.3113

114

ANEXO 3: Artículos excluidosAutores Descripción Fuente Bibliográfica N Causa ExclusiónAnderson TJ Histopathology 1999; 35(1): 82-4 Estudio AP de GCBianchi C Clin Nucl Med 1999; 24(7): 501-3 1 No estudio de BSGCCserni G J Clin Pathol 1999; 52(12): 922-4 58 Estudio AP de GCCserni G Pathol Oncol Res 1999; 5(2): 129-33 Estudio AP de GCKamm BL Radiol Technol 1999; 70(4): 323-33 No estudio de BSGCBritten AJ Eur J Nucl Med 1999; 78-63 Estudio de medicina nuclearKelley SW Arch Pathol Lab Med 1999; 123(6): 533-5 28 Estudio AP de GCMiner TJ Ann Surg Oncol 1999; 6(1): 75-82 Estudio de medicina nuclearHoward-Alpe G Clin Oncol (R Coll Radiol) 1999; 11(2): 111-7 Artículo de opiniónKu NN Surg Oncol Clin N Am 1999; 8(3): 469-79 Estudio AP de GCCzerniecki BJ Cancer 1999; 85(5): 1098-103 44 Estudio AP de GCKoops HS Radiother Oncol 1999; 51(1): 1-7 No estudio de BSGCMcCready DR Can J Surg 1999; 42(6): 406-7 Artículo de opiniónMuñoz A Rev Esp Med Nucl 1999; 18(1): 37-42 10 Estudio de medicina nuclearPendas S Ann Surg 1999; 65(6): 500-5 478 Estudio AP de GCRehman S Md Med 1999; 48(3): 105-10 24 Estudio de difícil localizaciónNieweg OE Eur J Nucl Med 1999; 26(4 suppl): S11-6 Artículo de opiniónRatanawichitrasin A Br J Surg 1999; 86(10): 1346-8 55 Estudio AP de GCKeshtgar MRS Eur J Nucl Med 1999; 26(1): 57-67 Estudio de medicina nuclearDowlasthahi K Cancer 1999; 86(6): 990-6 52 Estudio AP de GCBobin JY Eur J Cancer 1999; 35(4): 569-573 83 Estudio AP de GCGiuliano AE Arch Surg 1999; 134(2): 195-9 Artículo de opiniónTurner RR Am J Surg Pathol 1999; 23(3): 263-7 42 No estudio de BSGCValdés Olmos RA Rev Esp Med Nucl 1999; 18(2): 111-121 Artículo de opiniónVan der Ent FW Eur J Surg Oncol 1999; 25(1): 24-9 70 Estudio de medicina nuclearVan Diest PJ Histopathology 1999; 35(1): 14-8 74 Estudio AP de GCVeronesi U Br J Surg 1999; 86(1): 1-2 Artículo de opiniónRoumen RM Eur J Surg Oncol 1999; 25(4): 347-51 99 Estudio de medicina nuclearTsang WY Adv Anat Pathol 1999; 6(2): 92-6 Estudio AP de GCTurner RR Am J Clin Pathol 1999; 112(5): 627-34 278 Estudio AP de GCDunnwald LK J Nucl Med Technol 1999; 27(2): 106-11 93 Estudio de medicina nuclearCox CE Surg Oncol Clin N Am 1999; 8(3): 447-68, vii Artículo de opiniónBigio IJ J Biomed Opt 2000;5(2): 221-8 72 No estudio de BSGCBostick PJ Semin Nucl Med 2000; 30(1): 18-24 Estudio de medicina nuclearCanavese G J Surg Oncol 2000; 74(1): 69-74 30 Estudio fisiológico del drenaje linfáticoCox C Annu Rev Med 2000; 51: 525-42 Estudio de difícil localizaciónCserni G Am J Clin Pathol 2000; 113(3): 351-4 36 Estudio AP de GCGuenther JM Arch Surg 2000; 135(9): 1101-5 32 Artículo mal referenciadoKrag D Cancer J Sci Am 2000; Suppl 2: S121-4 Estudio de difícil localizaciónMoffat FL In Vivo 2000; 14(1): 255-64 Artículo de opiniónMotomura K Br J Surg 2000; 87(5): 597-601 101 Estudio AP de GCNahrig J Anticancer Res 2000; 20(3B): 2209-12 40 Estudio AP de GCParker SH Radiol Clin North Am 2000; 38(4): 809-23 Capítulo de libroScreiber RH Ann Surg Oncol 1999; 6(1): 95-101 210 Estudio AP de GCSmith PA Mod Pathol 1999; 12(8): 781-5 22 Estudio AP de GCSuggs SL Ann Surg Oncol 2000; 7(3): 188-92 286 No estudio de BSGCTurner RR Cancer 2000; 89(3): 574-81 Estudio AP de GCWeaver DL Cancer 2000; 88(5): 1099-107 431 Estudio AP de GCChao C. Am J Surg 2001; 182: 609-615 203 Estudio AP de GCSato K. Breast J 2001; 7: 388-391 75 Estudio de medicina nuclearChirikos T. Int J Technol Asses Health Care 2001; 17: 626-631 555 Estudio de costes.Zervos E. Am J Surg 2001; 182: 372-376 509 Estudio AP de GC.Wong Sl. Am J Surg 2001; 182: 330-334. 973 Estudio AP de GC.Wascher R. Br J Cancer 2001; 85: 1340-6. 77 Estudio AP de GC.Feggi L. Eur J Nucl Med 2001; 1589-1596 Estudio de medicina nuclear.Kim R. Int J Oncol 2001; 19: 991-996. 23 Estudio de medicina nuclear.Turner R. Ann Surg Oncol 2001; 8: 56S-59S. Estudio AP de GC.Giuliano A Ann Surg Oncol 2001; 8: 52S-55S. Artículo de opinión.Cochran A. Ann Surg Oncol 2001; 8: 13S-17S. Artículo de opinión.Alazraki N. Radiol Clin North Am 2001; 39: 947-956. Estudio de medicina nuclear.Dowlatshahi K. Ann Surg Oncol 2001; 8: 675-681. 51 Estudio AP de GC.Xabier N. Nucl Med Commun 2001; 22: 1109-1117. 56 Estudio de medicina nuclear.Pierini A. Clin Nucl Med 2001; 26: 823-825. 23 Estudio de medicina nuclear.Van Diest P. Semin Surg Oncol 2001; 20: 238-245. Estudio AP de GC.Heiser T. Breast Cancer Res Treat 2001; 67: 125-132. 150 Estudio Ap de GC.Kellar S. AORN J 2001; 74: 197-201. Artículo de opinión.115

Mariani G. J Nucl Med 2001; 42: 1198-1215. Estudio de medicina nuclear.Sabel M. J Surg Oncol 2001; 77: 243-246. 42 Estudio AP de GC.Bembenek A. Eur Radiol 2001; 11: 1191-1194. Estudio de medicina nuclear.Allen B. N Z Med J 2001; 114: 233-236. 36 Estudio de medicina nuclear.Hsueh E. World J Surg 2001; 25: 794-797. Estudio de medicina nuclear.Torrenga H. J Clin Pathol 2001; 54: 550-552. 86 Estudio AP de GC.Birdwell R. Radiology 2001; 220: 47-53. 136 Estudio de medicina nuclear.Gulec S. Am Surg 2001; 67: 529-532. 157 Estudio AP de GC.Canavese G. J Surg Oncol 2001; 77: 81-87. 212 Estudio AP de GC.Valdes R. Nucl Med Commun 2001; 22: 579-586. 151 Estudio de medicina nuclear.Krag D. World J Surg 2001; 25: 823-828. 145 Estudio de medicina nuclear.Veronesi U. World J Surg 2001; 25: 806-808. 295 Estudio AP de GC.Turner R. World J Surg 2001; 25: 798-805. Artículo de opinión.Nieweg O. World J Surg 2001; 25: 780-788. Artículo de opinión.McMasters K. Ann Surg 2001; 233: 676-687. 2206 Estudio de medicina nuclear.Wong J. Clin Nucl Med 2001; 26: 502-505. 1 Caso clínico en Medicina nuclear.Kane J. Ann Surg Oncol 2001; 8: 361-367. 150 Estudio AP de GC.Watanabe T. Br J Surg 2001; 88: 704-707. 87 Estudio de medicina nuclear.Rink T. Clin Nucl Med 2001; 26: 293-298. 123 Estudio de medicina nuclear.Motomura K. Eur J Surg Oncol 2001; 27: 141-145. 60 Estudio de medicina nuclear.Hodgson N. Ann Surg Oncol 2001; 8: 133-137. 47 Estudio de medicina nuclear.Rampaul R. Breast Cancer Res 2001; 3: 113-116. Estudio de medicina nuclear.Tanis P. Breast Cancer Res 2001; 3: 109-112. Estudio de revisión histórica.Cody H. Breast Cancer Res 2001; 3: 104-108. Artículo de opinión.Weaver D. Adv Anat Pathol 2001; 8: 65-73. Estudio AP de GC.Krausz Y. Nucl Med Commun 2001; 22: 25-32. 74 Estudio de medicina nuclear.Singletary S. J Am Coll Surg 2001; 192: 220-230. Artículo de opinión.Cserni G. Am Surg 2001; 67: 86-91. 60 Estudio AP de GC.116

ANEXO 4: Consenso de la Asociación Española de Cirujanos sobre Biopsiadel Ganglio Centinela en Cáncer de MamaReunión de Consenso de la Sección de Patología Mamaria de laAsociación Española de CirujanosSalamanca 5 de Octubre de 2001Cuestiones consensuadas1. La utilización única de radiotrazador es suficiente para la localización del ganglio centinelaaxilar.2. La técnica combinada de radiotrazador más colorante puede mejorar la detección del gangliocentinela y el aprendizaje de la técnica.3. La gammagrafía preoperatoria mejora los resultados de la detección del ganglio centinela.4. La gammagrafía preoperatoria negativa no supone la imposibilidad de localizaciónintraoperatoria, pero se aconseja la utilización de colorantes para la localización.5. Los radiotrazadores recomendados son: albúmina nanocoloide, sulfuro de renio y albúminamicrocoloide.6. La actividad total administrada variará entre 1 a 3 mCi.7. Tras la dilución en suero fisiológico el volumen total variará entre 1 a 4 ml para inyecciónperitumoral y menor de 0,5 ml en la intratumoral.8. La inyección de radiotrazador será peritumoral o intratumoral.9. El tiempo transcurrido desde la inyección del radiotrazador hasta la localización intraoperatoriaestará comprendido entre 2 y 24 horas.10. Aunque se pueden utilizar otros colorantes linfáticos, el más utilizado es el azul patente tipoLinfazurín (isosulfán).11. La inyección de colorante se aconseja peritumoral.12. El colorante se inyectará entre 10 y 20 minutos antes de la intervención quirúrgica.13. La biopsia del ganglio centinela cuando ha existido cirugía previa en la mama se debecontemplar dentro de grupos de estudios prospectivos.14. Se considera ganglio(s) centinela(s) a todo ganglio donde la gammasonda detecte másradioactividad y/o apareciera teñido de azul, o al que fluya un conducto linfático azulado.15. La gammagrafía positiva en mamaria interna sugiere la realización de biopsia de los ganglios dela mamaria interna.16. La biopsia positiva de ganglio de mamaria interna aconseja radioterapia en la cadena mamariainterna.17. La biopsia del ganglio centinela se puede realizar:- con anestesia local cuando se realice en dos tiempos.- con anestesia general cuando se realice en un tiempo.- cualquiera de las dos.117

18. Es obligatorio un consentimiento informado específico y detallado para realizar biopsia deganglio centinela en el cáncer de mama.19. Las micrometástasis en ganglio centinela obligan a quimioterapia adyuvante.20. Ante micrometástasis en el ganglio centinela axilar se debe practicar linfadenectomía axilarsalvo que se participe en un estudio clínico prospectivo.21. La acreditación para realizar biopsia del ganglio centinela debe ser personal y de grupo.22. La acreditación para la práctica de esta técnica afectará a cirujanos, médicos nucleares ypatólogos.23. Cada grupo de trabajo antes de abandonar la linfadenectomía axilar sistemática debe validar latécnica mediante unos resultados mayores de un 90% de localización y menores o iguales al 5%de falsos negativos, en un número de 50 casos. En caso de tutoría este número se puede rebajar a30 casos.24. Las indicaciones de la biopsia de ganglio centinela son:- T 1-2 N 0 menores de 3 cm.- T is (extenso o de alto grado) N 0 .25. El estudio patológico intraoperatorio, cuando se haga tratamiento quirúrgico en un tiempo, sepuede realizar con:- improntas múltiples para HE (cada 2 mm en ganglios centinelas mayores de 5 mm, ocon bisección si es menor).- estudio inmunohistoquímico con técnica rápida.- cortes por congelación.26. Estudio patológico postoperatorio: cortes seriados del ganglio, o de todo el ganglio si es depequeño tamaño, para tinciones con HE y reservar cortes para estudios e inmunohistoquímicacon citoqueratinas si los previos con HE son negativos.27. Cuando el diagnóstico es de micrometástasis ocultas (colonias de 10-20 células tumorales enregión subcapsular, o de 1-10 células aisladas) se debería clasificar:- pN 0i+ , cuando se utiliza inmunohistoquímica.- PN0 mol+ , cuando se utiliza PCR o citometría de flujo.Expertos que toman parte del ConsensoDr. Pablo Fernández Muñiz. Hospital Valle del Nalón. Asturias.Dr. Juan Blasco Ballester Apiña. Hospital de la Rivera de Alzira. Valencia.Dr. Vicente García. Hospital Dr. Peset. Valencia.Dr. Luís Montsech. Hospital Son Dureta. Palma de Mallorca.Dr. Andrés Armelles Flors. Hospital Provincial de Castellón. Castellón.Dr. Alejandro Fernández León. Hospital de Bellvitge. Barcelona.Dr. Fraile López-Amos. Dr. Miguel Rull Llunch. Hospital Trias y Pujol. Badalona. Barcelona.Dr. Dr. Díaz Rolán. Hospital Universitario Valme. Sevilla.Dr. Carlos Vázquez Albadalejo. Fundación Instituto Valenciano de Oncología. Valencia.Dr. Sergio Vidal Sicard. Hospital Clínico de Barcelona. Barcelona.Dr. José Antonio Alberro Aduriz. Dr. Eduardo Ayestaran Eguiguren. Instituto Oncológico de Guipúzcoa. San Sebastián.Dr. Manuel Ramos Boyero. Dr. José Ramón García Talavera. Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca.Dr. Juan Manuel San Román Terán. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.Dr. Benigno Acea Nebril. Hospital Juan Canalejo. La Coruña.Dr. Julián Illana Moreno. Hospital Virgen de la Arriexaca. Murcia.Dr. Pablo Torne Poyatos. Hospital Clínico San Cecilio. Granada.Dr. Antonio Güemes Sánchez. Hospital Clínico de Zaragoza. Zaragoza.Dr. Ricardo Pardo. Complejo Hospitalario de Ciudad Real. Ciudad Real.Dr. Francisco Vicente García. Hospital de Navarra. Pamplona.Dr. Luís Cabañas Navarro. Hospital Ramón y Cajal. Madrid.118

ANEXO 5: Guía informativa sobre la BSGC para las enfermas concáncer de mama (Modificado de la Guía de Práctica Clínica de laCMA)Estoy pendiente de ser tratada de mi tumor mamario ¿Qué procedimientos se utilizan para saber siel tumor se ha diseminado a mis ganglios linfáticos?El método más utilizado para conocer la extensión o “estadio” de un tumor mamario es la“linfadenectomía axilar”, una operación quirúrgica que extirpa y examina los ganglios situados en laaxila. La “biopsia del ganglio centinela” es un método nuevo que sólo extirpará uno o dos gangliosconsiderados los más importantes en el área en donde ha sido descubierto el tumor.¿Por qué se extirpan los ganglios linfáticos?Los ganglios linfáticos forman parte de un sistema que conduce un líquido, denominado linfa, a través detodos el organismo. Cuando un tumor de mama se disemina, sus células se trasladan hacia los ganglioslinfáticos situados en la axila. Mediante la extirpación de estos ganglios linfáticos de la axila y su estudiobajo un microscopio, los médicos pueden obtener información sobre la extensión del tumor en esemomento. Descubrir si los ganglios son “positivos” (contienen células tumorales) o “negativos” (nocontienen células tumorales) ayudará a determinar el mejor tratamiento para usted después de laintervención quirúrgica. La extirpación de los ganglios linfáticos de la axila también reduce el riesgo quesu tumor surga de nuevo en la axila.¿Qué es la Biopsia del Ganglio Centinela?Durante la biopsia del ganglio centinela se inyecta un líquido radioactivo y un colorante alrededor deltumor mamario que serán transportados hacia los ganglios de la axila. El primer ganglio al cual lleganestos marcadores se define como ganglio centinela y será extraido por el cirujano para ser analizado.Si el ganglio centinela es positivo (contiene células tumorales) es posible que otros ganglios de la axilatambién presenten afectación por la enfermedad. Si el ganglio centinela es negativo (no contiene célulastumorales) es probable que otros ganglios de la axila tampoco se encuentren afectados. De esta forma elganglio centinela nos informa de la afectación o no del resto de ganglios de la axila.¿Cuáles son los beneficios de la Biopsia del Ganglio Centinela?Si usted realiza la biopsia del ganglio centinela podrá prevenir los efectos secundarios de lalinfadenectomía axilar. Estos efectos secundarios son la limitación en el movimiento del hombro, el dolor,la falta de sensibilidad en la axila y parte interna del brazo, y el linfedema (hinchazón del brazo).¿Cuáles son las desventajas de la Biopsia del Ganglio Centinela?Cuando se realiza la biopsia del ganglio centinela hay un pequeño riesgo, generalmente menor del 5%, deno encontrar células tumorales en su interior pero sí presentes en otros ganglios de la axila. Este evento sedefine como “falso negativo” ya que la técnica falla en la identificación del verdadero estado ganglionar.La trascendencia del falso negativo es que puede afectar a la decisión en el tratamiento o incrementar elriesgo de recaida de la enfermedad.¿Qué debería hacer si el ganglio centinela es negativo para células tumorales?Si el ganglio centinela no contiene células tumorales no se requieren más intervenciones quirúrgicas parala estadificación de su enfermedad.¿Qué debería hacer si el ganglio centinela es positivo para células tumorales?Si el ganglio centinela contiene células tumorales es posible que otros ganglios de la axila también seencuentren afectados por la enfermedad y por ello es aconsejable realizar una linfadenectomía axilar.¿Cuándo no debería realizarse la Biopsia del Ganglio Centinela?119

Si usted ha sido sometida a radioterapia en la mama no debería someterse a la biopsia del gangliocentinela. Tampoco debería realizar esta técnica si usted tiene ganglios axilares palpables, tumores demama de gran tamaño o tumores con más de una localización en la mama, o bien si ha realizado unareducción mamaria en el pasado.¿Qué cuestiones debo preguntar a mi cirujano sobre la biopsia del ganglio centinela?La biopsia del ganglio centinela es un nuevo procedimiento quirúrgico que necesita una experienciaacreditada por parte del cirujano. El aprendizaje de esta técnica precisa de la realización de un númerosuficiente de intervenciones que permita al cirujano adquirir la experiencia necesaria en la identificacióndel ganglio centinela y su correlación con el estado ganglionar axilar. Cuando un cirujano inicia suexperiencia en la biopsia del ganglio centinela también realiza simultáneamente una linfadenectomíaaxilar en todas las enfermas. Se ha sugerido que un cirujano debe realizar, al menos, 30 intervencionesquirúrgicas con una identificación del ganglio centinela del 85% y una incidencia de falsos negativosigual o inferior al 5%.Usted debería preguntar a su cirujano las siguientes cuestiones:- ¿Con qué frecuencia realiza intervenciones quirúrgicas de cáncer de mama? Un cirujano que norealiza frecuentemente intervenciones de cáncer de mama no debería realizar la biopsia de gangliocentinela.- ¿Cuántas biopsias de ganglio centinela ha realizado y cuál es su eficacia técnicacon este procedimiento? Los cirujanos que ofrecen esta técnica deben informar a suspacientes sobre la frecuencia de hallazgo del ganglio centinela y el número de vecesque han identificado correctamente el ganglio centinela.120

ANEXO 6: Documentos jurídicos y éticosDOCUMENTOS JURIDICOSLey 14/1986, de 25 de Abril, General de Sanidad n .Artículo 10. Punto 4.A ser advertido de si los procedimientos pronósticos, diagnósticos y terapéuticos que se leapliquen, pueden ser utilizados en función de un proyecto docente o de investigación que, en ningún casopodrá comportar peligro para su salud, En todo caso será imprescindible la previa autorización y porescrito y la aceptación por parte del médico y de la Dirección del correspondiente Centro Sanitario.Artículo 10. Punto 5.A que se le dé en términos comprensibles, a él y a sus familiares allegados, informacióncompleta y continuada, verbal y escrita sobre su proceso, incluyendo diagnóstico y alternativas detratamiento.Título III. De los Ensayos Clínicos.Artículo 59.Definición. A los efectos de esta Ley se entiende por ensayo clínico toda evaluación experimental de unasustancia o medicamento, a través de su administración o aplicación a seres humanos, orientada haciaalgunos de los siguientes fines:a)Poner de manifiesto sus efectos farmacodinámicos o recoger datos referentes a su absorción,distribución, metabolismo y excrección en el organismo humano.b) Establecer su eficacia para una indicación terapéutica, profiláctica o diagnóstica determinada.c) Conocer el perfil de sus reacciones adversas y establecer su seguridad.Artículo 60.2. Los ensayos clínicos deberán realizarse en condiciones de respeto a los derechos fundamentales de lapersona y a los postulados éticos que afecten a la investigación biomédica en la que resultan afectadosseres humanos, siguiéndose a estos efectos los contenidos en la declaración de Helsinki y sucesivasdeclaraciones que actualicen los referidos postulados.5. En el caso de ensayos clínicos sin interés terapéutico particular para el sujeto de la experimentación, elconsentimiento costará siempre por escrito.Artículo 110.Corresponde a la Administración Sanitaria del Estado valorar la seguridad, eficacia y eficiencia de lastecnologías relevantes para la salud y la asistencia sanitaria.Real Decreto 561/1993, de 16 de Abril, por el que se establecen los requisitos para la realización deEnsayos Clínicos con Medicamentos o .Artículo 1. Ámbito de aplicación. Este Real Decreto se refiere a todos los ensayos clínicos conmedicamentos o productos en fase de investigación clínica que se realicen en España, incluyendoradiofármacos, hemoderivados, alergenos, plantas medicinales y todas aquellas sustancias consideradascomo medicamentos en el artículo 8 de la Ley 25/1990 del Medicamento.Real Decreto 63/1995, de 20 de Enero, sobre Ordenación de Prestaciones Sanitarias del SistemaNacional de Salud p .Artículo 2. Punto 3.En todo caso, no se consideran incluidas en las prestaciones sanitarias aquellas atenciones, actividades oservicios en la que concurra alguna de las siguientes circunstancias:n B.O.E. nº 102 de 29 de abril de 1986.o B.O.E. nº 114 de 13 de Mayo de 1993.p Las Prestaciones Sanitarias del Sistema Nacional de salud. Normativa Reguladora. 2ª Edición.Ministerio de Sanidad y Consumo. Centro de Publicaciones. Madrid 1999.121

a) Que no exista suficiente evidencia científica sobre su seguridad y eficacia clínicas o que hayanquedado manifiestamente superadas por otras disponibles.b) Que no esté suficientemente probada su contribución eficaz a la prevención, tratamiento o curaciónde las enfermedades, conservación o mejora de la esperanza de vida, autovalimiento y eliminación odisminución del dolor y el sufrimiento.Disposición adicional primera.1. La incorporación de nuevas técnicas o procedimientos diagnósticos o terapéuticos, en el ámbito delas prestaciones a que se refiere este Real Decreto, deberá ser valorada, en cuanto a su seguridad,eficacia y eficiencia, por la Administración sanitaria del Estado, conforme a lo previsto en el artículo110 de la Ley General de Sanidad.2. El Ministerio de Sanidad y Consumo podrá autorizar, por propia iniciativa o a propuesta de loscorrespondientes servicios de salud y con carácter previo a su utilización generalizada en el Sistema,la utilización de determinadas técnicas o procedimientos por un plazo limitado y en la forma y conlas garantías que considere oportunas.Disposición adicional segundaLa incorporación de nuevas prestaciones sanitarias del Sistema Nacional de Salud, con cargo a laSeguridad Social o fondos estatales adscritos a la sanidad, se realizará mediante Real Decreto, previoinforme del Consejo Interterritorial del Sistema de Salud y dictamen del Consejo de Estado y se tendrá encuenta su eficacia, eficiencia, seguridad y utilidad terapéuticas, las ventajas y alternativas asistenciales, elcuidado de grupos menos protegidos o de riesgo y las necesidades sociales.Decreto 32/1996, do 25 de Xaneiro, polo que se regula a realización de ensaios clínicos naComunidade Autónoma de Galicia. (D.O.G. número 26, do 6 de Febreiro de 1996) q .1. ObxetoO presente decreto ten por obxeto a regulación dos ensaios clínicos que se realicen no ámbito daComunidade Autónoma de Galicia, sen prexuízo do establecido no R.D. 561/1993, do 16 de Abrilpolo que se establecen os requisitos para a realización de ensaios clínicos con medicamentos, edemais disposicións que sexan de aplicación.2. Conceptos básicosConsidérase ensaio clínico toda avaliación experimental dun producto, substancia, medicamento,técnica diagnóstica ou terapéutica que a través da súa aplicación a seres humanos pretenda varola-lasúa eficacia e seguridade.Ley Gallega reguladora del Consentimiento Informado y de la Historia Clínica de los PacientesTitulo IIDel consentimiento informadoArtículo 3. Definición1. A los efectos de esta ley, se entiende por consentimiento informado la conformidad expresada por elpaciente, manifestada por escrito, y tras la obtención de una información adecuada, para la realización deun procedimiento diagnóstico o terapéutico que afecte a su persona y que comporte riesgos importantes,notorios o considerables.La prestación del consentimiento informado es un derecho del paciente y su obtención es undeber del médico.2. Sin perjuicio de lo dispuesto en el apartado anterior, todo paciente tiene derecho a la informacióngeneral que se establece en el artículo 10.5 de la Ley 14/1986, de 25 de abril, General de Sanidad.Artículo 4. Prestación del consentimientoq Normativa Sanitaria Galega. Xunta de GaliciaSecretaría Xeralda Consellería de sanidade e serviciosSociais. Santiago 1999.122

El consentimiento lo deberá solicitar el médico designado por el centro sanitario para la atenciónal paciente o el que practique la intervención diagnóstica o terapéutica.El paciente tendrá también derecho a que se tome en consideración su voluntad, expresada conanticipación ante el personal facultativo del centro sanitario, cuando no se encuentre en situación demanifestarla en el momento de la intervención y conste por escrito debidamente firmada.Artículo 5. Características de la información previa al consentimiento1. La información será habitualmente verbal y constará además por escrito en aquellos actos diagnósticosy terapéuticos que entrañen un riesgo considerable para el paciente.2. La información será comprensible, continuada, razonable y suficiente.3. La información se facilitará con antelación suficiente para que el paciente pueda reflexionar y decidirlibremente.4. La información será objetiva, específica y adecuada al procedimiento, evitando los aspectos alarmistasque puedan incidir negativamente en el paciente.5. La información deberá incluir:- Identificación y descripción del procedimiento.- Objetivo de éste.- Beneficios que se espera alcanzar.- Alternativas razonables a dicho procedimiento.- Consecuencias previsibles de su realización.- Consecuencias de la no realización del procedimiento.- Riesgos frecuentes.- Riesgos poco frecuentes, cuando sean de especial gravedad y estén asociados al procedimiento deacuerdo con el estado de la ciencia.- Riesgos personalizados de acuerdo con la situación clínica del paciente.Artículo 6. Responsabilidad de información previa o consentimientoLa obligación de informar incumbe al médico designado por el centro sanitario para la atencióndel paciente, sin perjuicio de que le corresponda a todos los profesionales dentro del ámbito de suintervención.Ley 21/2000, de Cataluña, sobre los derechos de información relativos a la salud, la autonomía delpaciente y la documentación clínica.(Aprobada por el Parlamento catalán el 21 de diciembre de 2000. Entró en vigor el 12 de enero de 2001)CAPITULO 4Respeto al derecho a la autonomía del pacienteArtículo 6. Del consentimiento informado1. Toda intervención en el ámbito de la salud requiere que la persona afectada haya dado suconsentimiento específico y libre y que haya sido informada previamente, de acuerdo con lo que estableceel artículo 2.2. El consentimiento ha de hacerse por escrito en el caso de intervenciones quirúrgicas, procedimientosdiagnósticos invasivos y, en general, cuando se trate de procedimientos que comporten riesgos einconvenientes notorios y previsibles, susceptibles de percutir en la salud del paciente.3. El documento de consentimiento ha de ser específico para cada supuesto, sin perjuicio que se puedanadjuntar hojas y otros medios informativos de carácter general. Ha de contener información suficientesobre el procedimiento de que se trata y sobre sus riesgos.4. En cualquier momento la persona afectada podrá revocar libremente su consentimiento.123

Ley 41/2002, de 14 de Noviembre, básica reguladora de la autonomía del paciente yde derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica.Artículo 2. Principios básicos.1. La dignidad de la persona humana, el respeto a la autonomía de su voluntad y a su intimidad orientarántoda la actividad encaminada a obtener, utilizar, archivar, custodiar y transmitir la información y ladocumentación clínica.2. Toda actuación en el ámbito de la sanidad requiere, con carácter general, el previo consentimiento delos pacientes o usuarios. El consentimiento, que debe obtenerse después de que el paciente reciba unainformación adecuada, se hará por escrito en los supuestos previstos en la Ley.3. El paciente o usuario tiene derecho a decidir libre mente, después de recibir la información adecuada,entre las opciones clínicas disponibles.4. Todo paciente o usuario tiene derecho a negarse al tratamiento, excepto en los casos determinados en laLey. Su negativa al tratamiento constará por escrito.5. Los pacientes o usuarios tienen el deber de facilitar los datos sobre su estado físico o sobre su salud demanera leal y verdadera, así como el de colaborar en su obtención, especialmente cuando sean necesariospor razones de interés público o con motivo de la asistencia sanitaria.6. Todo profesional que interviene en la actividad asistencial está obligado no sólo a la correcta prestaciónde sus técnicas, sino al cumplimiento de los deberes de información y de documentación clínica, y alrespeto de las decisiones adoptadas libre y voluntariamente por el paciente.7. La persona que elabore o tenga acceso a la información y la documentación clínica está obligada aguardar la reserva debida.Artículo 3. Definiciones.Usuario: la persona que utiliza los servicios sanitarios de educación y promoción de la salud, deprevención de enfermedades y de información sanitaria.Paciente: la persona que requiere asistencia sanitaria y está sometida a cuidados profesionales para elmantenimiento o recuperación de su salud.Médico responsable: el profesional que tiene a su cargo coordinar la información y la asistencia sanitariadel paciente o del usuario, con el carácter de interlocutor principal del mismo en todo lo referente a suatención e información durante el proceso asisitencial, sin perjuicio de otros profesionales que participanen las actuaciones asistenciales.Libre elección: la facultad del paciente o usuario de optar, libre y voluntariamente, entre dos o másalternativas asistenciales, entre varios facultativos o entre centros asistenciales, en los términos ycondiciones que establezcan los servicios de salud competentes, en cada caso.Consentimiento informado: la conformidad libre, voluntaria y consciente de un paciente, manifestada enel pleno uso de sus facultades después de recibir la información adecuada para que tenga lugar unaactuación que afecta a la salud.Artículo 4. Derecho a la información asistencial1. Los pacientes tienen derecho a conocer, con motivo de cualquier actuación en el ámbito de su salud,toda la información disponible sobre la misma, salvando los supuestos exceptuados por la Ley. Además,toda persona tiene derecho a que se respete su voluntad de no ser informada. La información, que comoregla general se proporcionará verbalmente dejando constancia en la historia clínica, comprende, comomínimo, la finalidad y la naturaleza de cada intervención, sus riesgos y sus consecuencias.124

2. La información clínica forma parte de todas las actuaciones asistenciales, será verdadera, secomunicará al paciente de forma comprensible y adecuada a sus necesidades y le ayudará a tomardecisiones de acuerdo con su propia y libre voluntad.3. El médico responsable del paciente le garantiza el cumplimiento de su derecho a la información. Losprofesionales que le atiendan durante el proceso asistencial o le apliquen una técnica o un procedimientoconcreto también serán responsables de informarle.Artículo 5. Titular del derecho a la información asistencial.1. El titular del derecho a la información es el paciente. También serán informadas las personasvinculadas a él, por razones familiares o de hecho, en la medida que el paciente lo permita de maneraexpresa o tácita.2. El paciente será informado, incluso en caso de incapacidad, de modo adecuado a sus posibilidades decomprensión, cumpliendo con el deber de informar también a su representante legal.3. Cuando el paciente, según el criterio del médico que le asiste, carezca de capacidad para entender lainformación a causa de su estado físico o psíquico, la información se pondrá en conocimiento de laspersonas vinculadas a él por razones familiares o de hecho.4. El derecho a la información sanitaria de los pacientes puede limitarse por la existencia acreditada de unestado de necesidad terapéutica. Se entenderá por necesidad terapéutica la facultad del médico para actuarprofesionalmente sin informar antes al paciente, cuando por razones objetivas el conocimiento de supropia situación pueda perjudicar su salud de manera grave. Llegado este caso, el médico dejaráconstancia razonada de las circunstancias en la historia clínica y comunicará su decisión a las personasvinculadas al paciente por razones familiares o de hecho.Artículo 8. Consentimiento informado.1. Toda actuación en el ámbito de la salud de un paciente necesita el consentimiento libre y voluntario delafectado, una vez que, recibida la información prevista en el artículo 4, haya valorado las opcionespropias del caso.2. El consentimiento será verbal por regla general. Sin embargo, se prestará por escrito en los casossiguientes: intervención quirúrgica, procedimientos diagnósticos y terapéuticos invasores y, en general,aplicación de procedimientos que suponen riesgos o inconvenientes de notoria y previsible repercusiónnegativa sobre la salud del paciente.3. El consentimiento escrito del paciente será necesario para cada una de las actuaciones especificadas enel punto anterior de este artículo, dejando a salvo la posibilidad de incorporar anejos y otros datos decarácter general, y tendrá información suficiente sobre el procedimiento de aplicación y sobre sus riesgos.4. Todo paciente o usuario tiene derecho a ser advertido sobre la posibilidad de utilizar losprocedimientos de pronóstico, diagnóstico y terapéuticos que se le apliquen en un proyecto docente o deinvestigación, que en ningún caso podrá comportar riesgo adicional para su salud.5. El paciente puede revocar libremente por escrito su consentimiento en cualquier momento.Artículo 9. Límites del consentimiento informado y con sentimiento por representación.1. La renuncia del paciente a recibir información está limitada por el interés de la salud del propiopaciente, de terceros, de la colectividad y por las exigencias terapéuticas del caso. Cuando el pacientemanifieste expresamente su deseo de no ser informado, se res petará su voluntad haciendo constar surenuncia documentalmente, sin perjuicio de la obtención de su con sentimiento previo para laintervención.2. Los facultativos podrán llevar a cabo las intervenciones clínicas indispensables en favor de la salud delpaciente, sin necesidad de contar con su consentimiento, en los siguientes casos:125

a) Cuando existe riesgo para la salud pública a causa de razones sanitarias establecidas por la Ley. Entodo caso, una vez adoptadas las medidas pertinentes, de conformidad con lo establecido en la LeyOrgánica 3/1986, se comunicarán a la autoridad judicial en el plazo máximo de 24 horas siempre quedispongan el internamiento obligatorio de personas.b) Cuando existe riesgo inmediato grave para la integridad física o psíquica del enfermo y no es posiblecon seguir su autorización, consultando, cuando las circunstancias lo permitan, a sus familiares o a laspersonas vinculadas de hecho a él.3. Se otorgará el consentimiento por representación en los siguientes supuestos:a) Cuando el paciente no sea capaz de tomar decisiones, a criterio del médico responsable de la asistencia,o su estado físico o psíquico no le permita hacerse cargo de su situación. Si el paciente carece derepresentante legal, el consentimiento lo prestarán las personas vinculadas a él por razones familiares o dehecho.b) Cuando el paciente esté incapacitado legalmente.c) Cuando el paciente menor de edad no sea capaz intelectual ni emocionalmente de comprender elalcance de la intervención. En este caso, el consentimiento lo dará el representante legal del menordespués de haber escuchado su opinión si tiene doce años cumplidos. Cuando se trate de menores noincapaces ni incapacitados, pero emancipados o con dieciséis años cumplidos, no cabe prestar elconsentimiento por representación. Sin embargo, en caso de actuación de grave riesgo, según el criteriodel facultativo, los padres serán informados y su opinión será tenida en cuenta para la toma de la decisióncorrespondiente.4. La interrupción voluntaria del embarazo, la práctica de ensayos clínicos y la práctica de técnicas dereproducción humana asistida se rigen por lo establecido con carácter general sobre la mayoría de edad ypor las disposiciones especiales de aplicación.5. La prestación del consentimiento por representación será adecuada a las circunstancias y proporcionadaa las necesidades que haya que atender, siempre en favor del paciente y con respeto a su dignidadpersonal. El paciente participará en la medida de lo posible en la toma de decisiones a lo largo del procesosanitario.Artículo 10. Condiciones de la información y consentimiento por escrito.1. El facultativo proporcionará al paciente, antes de recabar su consentimiento escrito, la informaciónbásica siguiente:a) Las consecuencias relevantes o de importancia que la intervención origina con seguridad.b) Los riesgos relacionados con las circunstancias personales o profesionales del paciente.c) Los riesgos probables en condiciones normales, conforme a la experiencia y al estado de la ciencia odirectamente relacionados con el tipo de intervención.d) Las contraindicaciones.126

DOCUMENTOS ETICOSConvenio para la protección de los derechos humanos y la dignidad del ser humano con respecto alas aplicaciones de la biología y la medicina (Convenio relativo a los derechos humanos y labiomedicina). Oviedo 4 de Abril de 1997 r .Capítulo II. Consentimiento.Artículo 5.Una intervención en el ámbito de la sanidad sólo podrá efectuarse después de que la personaafectada haya dado su libre e inequívoco consentimiento.Dicha persona deberá recibir previamente una información adecuada acerca de la finalidad ynaturaleza de la intervención, así como sus riesgos y consecuencias.En cualquier momento la persona afectada podrá retirar libremente su consentimiento.Artículo 6.Protección de personas que no tengan capacidad para expresar su consentimiento.Artículo 7.Protección de las personas que sufran trastornos mentales.Artículo 8.Situaciones de urgencia.Artículo 9.Deseos expresados anteriormente.Capítulo V. Experimentación científica.Artículo 15.Regla General. La experimentación científica en el ámbito de la Biología y la Medicina seefectuará libremente, a reserva en lo dispuesto en el presente convenio y en otras disposiciones jurídicasque garanticen la protección del ser humano.Artículo 16.Protección de las personas que se someten al experimento. No podrá hacerse ningún experimento conninguna persona, a menos que se den las siguientes condiciones:I) Que no exista un método alternativo al experimento con seres humanos de eficacia comparable.II) Que los riesgos en que pueda incurrir la persona no sean desproporcionados respecto a losbeneficios potenciales del experimento.III) Que el proyecto haya sido aprobado por la autoridad competente después de haber efectuado unestudio independiente acerca de su pertinencia científica, comprendida una evaluación de laimportancia del objetivo del experimento, así como un estudio multidisciplinar de suaceptabilidad en el plano ético.IV)Que la persona que se preste a un experimento esté informada de sus derechos y las garantíasque la ley prevé para su protección.V) Que el consentimiento a que se refiere el artículo 5 se haya otorgado libre y explícitamente y estéasignado por escrito. Este consentimiento podrá ser libremente retirado en cualquier momento.Artículo 17.Protección de las personas que no tengan capacidad para expresar su consentimiento a unexperimento.Declaraciones de la Asamblea Médica Mundial. Adoptadas por la Asamblea Médica en distintassedes y fechas s .Investigación biomédica con sujetos humanos.Recomendaciones para orientar a los médicos en los trabajos de investigación biomédica consujetos humanos. Adoptada por la 18ª Asamblea Médico Mundial (Helsinki, Finlandia, Junio de 1964),revisada por la 29ª Asamblea Médica Mundial (Tokio, Japón, Octubre de 1975), por la 35ª AsambleaMédica Mundial (Venecia, Italia, Octubre de 1983), y por la 41ª Asamblea Médica Mundial (Hong-Kong1989).r Entra en vigor en España el 1 de Enero de 2000 (B.O.E. nº 251 de 2-10-99 y B.O.E. nº 270 de 11-11-99).s Este documento carece de fuerza jurídica vinculante.127

Informe Belmont. Principios éticos y recomendaciones para la protección de las personas objeto dela experimentación t .Adoptado por la Comisión Nacional para la protección de las personas objeto de la experimentaciónmédica y de la conducta (Estados Unidos, 1987).Código de Ética y Deontología. Aprobado por la Organización Médica Colegial, 1999 u .Capítulo IX. Experimentación Médica sobre la Persona.Artículo 291. La investigación médica en seres humanos cumplirá las garantías exigidas al respecto con lasdeclaraciones de la Asociación Médica Mundial. Requieren una particular protección en esteasunto aquellos seres humanos biológica, social o jurídicamente débiles o vulnerables.2. Deberá recogerse el consentimiento libre y explícito del individuo sujeto de experimentación ode quien tenga el deber de cuidarlo en caso de que sea menor o incapacitado. Previamente se lehabrá informado de forma adecuada de los objetivos, métodos y beneficios previstos delexperimento, así como de los riesgos y molestias potenciales. También se le indicará su derechoa no participar en la experimentación y a retirarse en cualquier momento, sin que por elloresulte perjudicado.El médico está obligado a utilizar prácticas validadas. No es deontológico usar procedimientos noautorizados, a no ser que formen parte de un proyecto de investigación debidamente formalizado.t Bioética Práctica. Legislación y Jurisprudencia. Colex. Madrid 2000. Página 146.u Aprobado en la Asamblea General de la OMC el 25 de Septiembre de 1999.128

ANEXO 7: Documentos de Consentimiento Informado.CONSENTIMIENTO INFORMADOArt. 10 de la Ley General de Sanidad (25-4-1986)D/Dña. …………………………………………………. Mayor de edad, con DNI:Vecino/a de …………………………….. calle ……………………………….. nº…Teléfono ………………, historia clínica nº ……………………MANIFIESTO:Que he sido informado/a por el Dr./a. ………………………………………En fecha ……………. (y que me ha sido entregada copia de la información) sobre lanaturaleza y propósitos de la LINFOGAMMAGRAFIA PARA LA DETECCION DELGANGLIO CENTINELA AXILAR, procedimientos, beneficios, riesgos y alternativas,habiendo tenido ocasión de aclarar las dudas que me han surgido.CONSIENTO:A los facultativos del Servicio de ……………………………………………….A que me practiquen el procedimiento referido (descrito en el anverso) y las pruebascomplementarias necesarias. Soy conocedor/a de que en caso de urgencia o por causasimprevistas podrán realizarse las actuaciones médicas necesarias para mantenerme convida o evitarme un daño.Sé que en cualquier momento puedo revocar mi consentimiento.Por incapacidad o renuncia a la toma de decisión:Nombre de la persona que autoriza (tutor legal o familiar) …………………………………………………………………………………………………………………………….D.N.I. …………………………. En calidad de …………………………………………Firmo dos ejemplares en: ……………………….. a … de ………………… de ………..Firma paciente o persona autorizada:Firma facultativo:129

LINFOGAMMAGRAFIA PARA LA DETECCION DEL GANGLIO CENTINELAAXILAREl ganglio centinela es aquel ganglio situado en la axila que recibe en primera instancia eldrenaje linfático proveniente de la mama y por ello, en mujeres diagnosticadas de neoplasiasmamarias, puede predecir la afectación de los ganglios axilares.Esta prueba se realiza con fines de validación (investigación), y no evitará la realizaciónde la linfadenectomía axilar. La información suministrada por este estudio establecerá si estatécnica puede ser utilizada como alternativa a la linfadenectomía axilar. Permite, además,establecer con mayor seguridad la ausencia de enfermedad en pacientes sin afectaciónganglionar aparente con técnicas convencionales. La técnica está contraindicada en mujeresembarazadas o en lactancia.La identificación del ganglio centinela por linfogammagrafía se realiza en quirófano yprecisa de un marcaje antes de la intervención quirúrgica, por lo que será necesario realizar:a) Inoculación de una sustancia radioactiva en la zona de la lesión mamaria, o bien en lacicatriz de la biopsia cuando ésta se ha realizado, seguida de una gammagrafía para lalocalización exacta del ganglio centinela.b) Administración de un colorante al lado de la areola para teñir el ganglio centinela decoloración azul.Durante la intervención, el cirujano utiliza una sonda especial que detecta laradioactividad y permite identificar el ganglio con colorante; seguidamente procederá a laextirpación del resto de ganglios situados en la axila.A pesar de una adecuada indicación y realización de la técnica, pueden presentarseefectos indeseables, tanto los comunes derivados de toda intervención y que pueden afectar atodos los órganos y sistemas, como otros específicos del procedimiento y entre los quedestacan los siguientes:Graves y poco frecuentes:- El 1% de las pacientes presentan algún tipo de alergia al colorante. Excepcionalmente seproduce una reacción alérgica grave (anafilaxis) que precisará de un manejo especial en elquirófano.Poco graves y frecuentes:- La utilización del colorante puede provocar una irritación local en la piel que se haceintensa durante las primeras 24-48 horas y que desaparece progresivamente durante las 2-3primeras semanas.- Hematoma (acumulación de sangre) y seroma (acumulación de linfa) en la heridaquirúrgica.- Durante las primeras 24 horas eliminará el colorante por la orina y ésta se teñirá de colorazul o verde.Poco graves y poco frecuentes:- Cicatriz hipertrófica en la herida.- Tatuaje en la zona de inoculación del colorante.Si usted, o algún familiar, desea mayor información, no dude en consultar acualquiera de los médicos del servicio que le atienden.RIESGOS PERSONALIZADOS……………………………………………………………………………………………................................................................................................................................................................130

BIOPSIA SELECTIVA DEL GANGLIO CENTINELA EN NEOPLASIA MAMARIAEsta intervención se realiza ante una lesión mamaria con riesgo de afectación en los ganglioslinfáticos. Consiste en la extirpación de uno o más ganglios en la axila o en la cadena de la mamariainterna (al lado del esternón) para saber si están afectados por la enfermedad. Se precisa marcar el gangliocentinela antes de la operación para que el cirujano pueda identificarlo en quirófano, por lo que seránecesario realizar:a. Inoculación de una sustancia radioactiva en la zona de la lesión mamaria, o bien en la cicatriz de labiopsia cuando ésta se ha realizado, seguida de una gammagrafía para la localización exacta delganglio centinela.b. Administración de un colorante al lado de la areola para teñir el ganglio centinela de coloración azul.Durante la operación, el cirujano busca el ganglio centinela con una sonda especial que detecta laradioactividad y puede identificarlo visualmente con el colorante. Si este ganglio no presenta afectaciónno precisará más intervención quirúrgica en la axila, en caso contrario se le aconsejará la realización deuna linfadenectomía. Si la intervención se practica bajo anestesia local puede realizarse de formaambulatoria y sólo precisará cuidados locales de la herida y revisión en consulta externa. Si precisaanestesia general podrá ser necesario su ingreso durante 24-48 horas.La alternativa a la biopsia del ganglio centinela es la linfadenectomía axilar (extirpación completa delos ganglios de la axila), que al ser más agresiva conlleva mayor incidencia de complicaciones y/osecuelas.A pesar de una adecuada indicación y realización de la técnica, pueden presentarse efectosindeseables, tanto los comunes derivados de toda intervención y que pueden afectar a todos los órganos ysistemas, como otros específicos del procedimiento y entre los que destacan los siguientes:a) Graves y poco frecuentes:- Falso negativo: hallazgo de un ganglio centinela sin enfermedad en presencia de otros gangliosaxilares afectados. Puede ocurrir error de la técnica, que se sitúa por debajo del 2-3% y significaque aunque existe la enfermedad en los ganglios con esta técnica no ha podido ser detectada.- El 1% de las pacientes presentan algún tipo de alergia al colorante. Excepcionalmente se produceuna reacción alérgica grave (anafilaxis) que precisará de un manejo especial en el quirófano.b) Poco graves y frecuentes:- La utilización del colorante puede provocar una irritación local en la piel que se hace intensadurante las primeras 24-48 horas y que desaparece progresivamente durante las 2-3 primerassemanas.- Hematoma (acumulación de sangre) y seroma (acumulación de linfa) en la herida quirúrgica.- Durante las primeras 24 horas eliminará el colorante por la orina y ésta se teñirá de color azul overde.c) Poco graves y poco frecuentes:- A pesar de un correcto marcaje y una cuidadosa disección, en algunos casos no se identifica elganglio centinela y por ello, al no poder aplicarse la técnica, se valorará la realización de unalinfadenectomía axilar. La ausencia de ganglio centinela tras el marcaje acontece en menos del 5%de los casos.- Cicatriz hipertrófica en la herida.- Tatuaje en la zona de inoculación del colorante.- Linfedema leve (hinchazón) del miembro superior.Algunas de estas complicaciones pueden llegar a requerir una reintervención, generalmente deurgencia, que incluye un riesgo de gravedad.Si usted, o algún familiar, desea mayor información, no dude en consultar a cualquiera de losmédicos del Servicio que le atienden.RIESGOS PERSONALIZADOS:.........................................................................................................................................................131

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