Terapéutica en pacientes renales y hepáticos.pdf

ATENCIÓN FARMACÉUTICA EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA RENALY HEPÁTICA2ª parteAutoresAna Clopés. Farmacéutico Adjunto. Hospital Sant Pau. BarcelonaMaría Gámez. Farmacéutico Colaborador. Hospital Sant Pau. BarcelonaCarlos Pardo. Farmacéutico Adjunto. Hospital General Granollers.Granollers.IndiceUtilización de medicamentos en pacientes con insuficiencia renalUtilización de medicamentos en pacientes sometidos a técnicas dialíticasInsuficiencia hepáticaHepatotoxicidad inducida por fármacosUtilización de medicamentos en insuficiencia hepáticaUTILIZACION DE MEDICAMENTOS EN PACIENTES CON INSUFICIENCIARENALLa prescripción de medicamentos en pacientes con insuficiencia renal puedesuponer un alto riesgo de yatrogenia si no se tienen en cuenta normas deindividualización de la posología. El deterioro de la función renal condiciona lamodificación de los parámetros farmacocinéticos, especialmente los que tienenque ver con los mecanismos de eliminación renal. Sin embargo también factoresasociados a la absorción y distribución de los medicamentos también deberántenerse en cuenta.La absorción de aquellos medicamentos que requieren un pH ácido puede estarafectada. La uremia y la utilización habitual de preparados de aluminio y calciopara el control de la hiperfosfatemia pueden condicionar la absorción, por ejemploen el caso de ketoconazol disminuyendo su biodisponibilidad. Asimismo la1

presencia de dichos preparados de calcio y aluminio puede generar interaccionesmedicamentosas en la administración conjunta con otros medicamentos. Tambiénse deberá considerar distintos cuadros condicionados por la presencia de uremiatales como vómitos alteraciones de la motilidad gastro-intestinal (27).La distribución de medicamentos también puede estar modificada en pacientescon insuficiencia renal. La unión a proteinas plasmáticas puede estar disminuidacondicionando una mayor proporción de fármaco libre. Esto es especialmenteimportante para aquellos medicamentos de carácter ácido y para aquellosmedicamentos que tienen una elevada proporción de unión a proteinasplasmáticas, superior al 80%.Los mecanismos responsables de estos cambios para los medicamentos ácidosson multifactoriales. Influye la hipoalbuminemia, cuadro muy frecuente en estospacientes, cambios configuracionales en los sitios de unión de la albúmina y laacumulación de metabolitos no eliminados y que compiten por los lugares de unióna proteinas. Cefoxitina, fenitoína y ácido valproico son ejemplos de fármacos queen condiciones de insuficiencia renal tienen modificaciones en la unión a proteinasplasmáticas.En caso de medicamentos de carácter básico la conducta sería opuestaaumentando la proporción de unión a proteínas plasmáticas.La excreción de medicamentos es el proceso con mayor afectación en caso deinsuficiencia renal. Los fármacos y sus metabolitos pueden sufrir todos losprocesos que se dan en la nefrona: filtración glomerular, secreción tubular yreabsoción tubular.Actualmente la tasa de filtración glomerular se puede utilizar como estimador delfuncionalismo renal. La capacidad de un medicamento de ser filtrado depende desu peso molecular y de la unión a proteinas plasmáticas.La estimación de la tasa de filtración glomerular se puede realizar con distintosmétodos. El aclaramiento de inulina sería el método ideal sin embargo se hantenido que buscar otras alternativas por ser este un método demasiado complejopara la práctica clínica habitual. En la actualidad el aclaramiento de creatinina yprincipalmente su estimación a partir de la creatinina sérica es el método másutilizado.2

Son numerosas las fórmulas propuestas para el estudio del aclaramiento decreatinina de todas ellas se han seleccionado tres que a continuación se exponen:1. Cálculo del aclaramiento de creatinina a partir de la recogida de orina en 24hCl Cr (orina 24h) =Cr en orina (mg/dL) x volumen orina (ml)Cr plasmática (mg/dL) x tiempo de recogida* (minutos)* Si recogida en 24h= 1440 minutos2. Método de Cockcroft y Gault para la estimación del aclaramiento de creatininaa partir de la creatinina sérica (28).Cl Cr estimada (hombre)=(140 -edad en años) x peso (Kg)72 x creatinina sérica (mg/dl)Cl Cr estimada (mujer) = Cl Cr estimada hombre x 0,85El peso a utilizar será el peso ideal en caso de que el peso real exceda el ideal.3. Cálculo del aclaramiento en niños (29).Cl =K x Talla (cm)Cr sérica (mg/dL)Valores de K:EDADNeonato bajo peso 0,33K3

Los ajustes posológicos se realizaran modificando la dosis o bien el intérvalo deadministración o ambos al mismo tiempo.En la tabla 6 se propone una relación de ajustes posológicos para distintosmedicamentos. Se ha de hacer notar la variabilidad de información que existe en labibliografía por tanto se deberá tener en cuenta las necesidades del paciente en elmomento de decidir el ajuste posológico a realizar. Asimismo se deberáconsiderar siempre la monitorización de niveles plasmáticos para aquellosmedicamentos con margen terapéutico estrecho, por ejemplo: aminoglucósidos,vancomicina, digoxina etc. Para estos fármacos también exiten tablas dedosificación (Tabla 7), que se deben utilizar para definir dosis inicial y en los casosque no sea posible la monitorización.Los programas de Atención Farmacéutica han hecho habitualmente especialénfasis en el control de pacientes con insuficiencia renal. La observación de unacorrecta dosificación de los medicamentos en este grupo de pacientes se haconsiderado prioritaria. Tras la puesta en marcha de sistemas de prescripcióninformatizados con su consiguiente mejora en la seguridad en el uso de fármacoslas ayudas a la prescripción que consideran los ajustes posológicos, handemostrado un alto nivel de eficiencia en el control de pacientes con insuficienciarenal (32, 33).UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS EN PACIENTES SOMETIDOS ATÉCNICAS DIALÍTICASLas consecuencias de la hemodiálisis convencional y de la diálisis peritoneal en lacinética de los farmacos han sido ampliamente estudiados desde los años 60.Pero debido a las importantes innovaciones en la tecnología (principalmente demembranas) y a la introducción de nuevas técnicas dialíticas, estos conocimientosaprendidos de técnicas convencionales no son aplicables hoy en día. Por estarazón se necesitan más estudios para conocer más a fondo los factores de lastécnicas dialíticas que influyen en la cinética de los fármacos y como se han deaplicar estos cambios en la práctica diaria, al dosificar los fármacos (34).- Hemodiálisis5

Los fármacos presentes en la sangre siguen los mismos procesos que el resto desustancias de la circulación sanguinea sufren en la hemodiálisis: difusión pasiva oultrafiltración. La hemodiálisis contribuye al aclaramiento de un fármaco dependedel flujo de sangre a través de la membrana, del área de superficie de lamembrana y del flujo del líquido de diálisis.Las características de la membrana condicionan de forma importante laeliminación de un fármaco por la hemodiálisis, principalmente el tipo de membranay material del que esta hecho, área de superficie y grosor y capacidad desaturación. Estas variaciones en las características de la membrana conducen auna variabilidad en la eliminación de fármacos por la hemodiálisis. Por ejemplo, elaclaramiento de la vancomicina puede variar en un 50% en una hemodialisis de 4hsegún la membrana utilizada.Pero la eficiencia de aclaramiento del fármaco por hemodiálisis también dependede características del propio fármaco: peso molecular, solubilidad en agua,unión de proteínas y volumen de distribución (35).1. Peso Molecular: cuanto mayor es el peso molecular del fármaco, menor es suaclaramiento. Pero esta relación tiene sus limitaciones y no siempre semantiene ya que los fármacos pueden variar en el resto de características(unión a proteínas, Vd...).2. Solubilidad en agua: aquellos fármacos con una alta solubilidad en agua tienenuna mayor probabilidad de tener una menor resistencia a ser transportado allíquido de diálisis, independientemente del tamaño de la molécula.3. Unión a proteínas: cuanta mayor unión a proteínas, menor es el aclaramiento delfármaco por hemodiálisis.4. Volumen de distribución: cuanto mayor es el Vd, menor es el impacto de lahemodiálisis en el aclaramiento del fármaco, manteniendo el resto de factoresigualesPara aquellos fármacos cuya cinética se adapta más a modelos bi y tricompartimentales, se ha de tener en cuenta el fenómeno de “rebote” posthemodiálisis. Este fenómeno de “rebote” en las concentraciones plasmáticas seproduce cuando la velocidad de eliminación de fármaco por la HD excede lavelocidad de transporte del fármaco del compartimento periférico al central. En6

estos casos el utilizar un nivel pre y otro post hemodiálisis sobreestimaria elaclaramiento de la HD (34).Este efecto rebote lo presentan tanto sustancias endógenas como la urea y elpotasio, como fármacos como la vancomicina.- Diálisis peritonealLa influencia en la cinética de los fármacos de la técnica de diálisis peritonealambulatoria contínua (CAPD) se ha estudiado mucho más que la influencia delresto de técnicas de diálisis peritoneal. Ello es debido a la gran utilización de estatécnica que se hace actualmente, principalmente por las grandes ventajas querepresenta para el paciente. Los fármacos que principalmente se han estudiadoson los antibióticos. (36). Una vía habitual de administración de los antibióticos enestos pacientes es la intraperitoneal. Por ello un importante factor a estudiar es labiodisponibilidad de los fármacos cuando es administran por esta vía. Otro factorimportante es el efecto de la peritonitis en la absorción sistémica y en elaclaramiento de los fármacos. Se ha observado que para muchos fármacosestudiados, la peritonitis incrementa tanto el aclaramiento como la absorciónsistémica de los fármacos (Tabla 8).- Técnicas dialíticas contínuasLos factores y normas de influencia de la hemodiálisis y de la DP en la cinética delos fármacos no son aplicables a las técnicas dialíticas contínuas aunque haypocos estudios disponibles que evaluen el efecto de estas técnicas en laeliminación de los fármacos del organismo.Igualmente los factores que se han definido como los determinantes en la eficaciade la eliminación de fármacos por las técnicas contínuas son: el coeficiente decribaje y la saturación del líquido de diálisis, el aclaramiento y la fracción de dosisextraída por la técnica y el volumen de distribución. (37).1. Coeficiente de cribaje:El coeficiente de cribaje (“sieving coefficient”) es la capacidad del fármaco depasar a través de la membrana. Un coeficiente cercano a la unidad indica unmovimiento del fármaco a través de la membrana, mientras que cercano a ceroindica retención del fármaco. En la hemofiltración (CVVH y CAVH), si correspondea la fracción de fármaco libre, mientras que en la hemodiafiltración (CVVHD yCAVHD) no, ya que hay un proceso de diálisis adicional.7

La saturación y cribaje pueden estar influidos por la adsorción de fármaco a lamembrana que a su vez puede estar relacionado con las características delfármaco y de la membrana.2. Aclaramiento y fracción extraído por la técnica:La fracción extraída por la técnica dialítica continua (Fr extraida ) se consideraclínicamente relevante si supera el 25% del total del fármaco eliminado delorganismo. Esta fracción extraída por la técnica se puede estimar a partir de larelación entre el Cl técnica respecto al Cl total del fármaco del organismo.Fr extraida =Cl técnicaCl totalPara el cálculo de la dosis se ha de aplicar un factor que multiplicado por la dosisen un paciente anúrico da la dosis a administrar. En la tabla 9 se da este factorpara diferentes fármacos y para flujos del ultrafiltrado de 1,5 l/h, que es el estimadoen técnicas que combinan la hemofiltración y la diálisis (CVVHD y CAVHD) (37).INSUFICIENCIA HEPATICAEl hígado es el principal órgano del cuerpo humano que interviene en el metabolismode las proteínas, hidratos de carbono y lípidos transformándolos en sustanciasindispensables para el organismo. También es el responsable de eliminarmedicamentos, toxinas y hormonas. Las células hepáticas son las encargadas de lasecreción biliar o formación de la bilis. El hígado contiene un gran número de enzimasy la modificación de estos enzimas en sangre como son transaminasas, fosfatasasalcalinas, gammaglutamil transferasa, y la alteración de la síntesis de bilirrubina,albúmina y factores de la coagulación nos determinará que tipo de hepatopatíapresenta el paciente.La insuficiencia hepática produce una alteración en la eliminación de los fármacospudiendo producir una intoxicación farmacológica debido a las altas concentracionesde fármaco que pueden llegar a acumularse.Las alteraciones hepáticas pueden ser debido a factores farmacocinéticos ofarmacodinámicos (38).8

Los factores farmacocinéticos siguen el perfil de absorción, distribución, excreciónrenal, metabolismo y excreción biliar.Cuando hay una alteración hepática, los fármacos que se administran por vía oral, quepresentan un primer paso hepático y que se metabolizan en el hígado más del 50%(Tabla 1) antes de alcanzar la circulación sistémica, se produce un menor primer pasohepático aumentando la concentración de fármaco en sangre y favoreciendo unamayor absorción.Si existe hipertensión portal parte de la sangre no pasa por el hígado aumentando laconcentración de fármaco en sangre porque no se produce el primer paso hepático.Cuando hay una insuficiencia hepática los fármacos (Tabla 2) no se unen tanto a lasproteínas porque la síntesis de albúmina y de alfa1-glicoproteína ácida estádisminuida por lo tanto hay una menor unión de fármaco a éstas. Tampoco se unencuando hay una hiperbilirrubinemia. Las alteraciones más relevantes se presentancon los fármacos que presentan una alta afinidad a las proteínas, volumen dedistribución pequeño y una baja fracción de extracción.La cirrosis compromete la función renal reteniendo sodio y agua; además, puedeestar reducido el aclaramiento renal de algunos fármacos.El metabolismo de los fármacos depende del flujo sanguíneo hepático, de lapresencia de hipoalbuminemia e hiperbilirrubinemia, de la masa hepática y de laactividad microsomal. Estos factores se alteran según el tipo y gravedad de la lesiónhepática si es cirrosis (moderada o grave) o si es hepatitis (vírica o alcohólica). Losfármacos con una fracción de extracción muy alta (> 0,8) o dependientes del flujosanguíneo hepático (como clometiazol, labetalol, lidocaína, meperidina, pentazocina,propranolol) son poco sensibles a las variaciones de la actividad microsomal o de launión a proteínas, su aclaramiento depende principalmente de las variaciones de lamasa hepática y del flujo sanguíneo hepático. El metabolismo de los fármacos conuna fracción de extracción baja (< 0,2) o dependientes de la capacidad metabólicahepática, está afectado de manera proporcional a la reducción de la masa hepática,depende principalmente de la capacidad metabólica hepática y es independiente delflujo sanguíneo hepático. Los fármacos dependientes de la capacidad metabólica quese unen proteínas plasmáticas (>80%) son sensibles a la hipoalbuminemia y a lahiperbilirrubinemia, disminuyendo la unión. Esto produce un aumento de laconcentración libre de fármaco y un mayor aclaramiento mientras que la capacidad9

metabólica lo reduce por lo tanto los efectos de la enfermedad hepática sobre elaclaramiento de este grupo de fármacos (Tabla 3) es variable.Los fármacos dependientes de la capacidad metabólica que se unen poco aproteínas plasmáticas (< 20%) son independientes del flujo sanguíneo hepático yno les afecta la hipoalbuminemia ni la hiperbilirrubinemia por lo que sólo dependende la capacidad metabólica hepática.La excreción biliar de los fármacos (Tabla 4) está alterada en la colestasis deorigen hepático.Los factores farmacodinámicos están alterados en un paciente con hepatopatía.Se observa una mayor respuesta en aquellos fármacos que deprimen el sistemanervioso central (SNC). Se desconoce porqué sucede pero se cree que hay unamayor permeabilidad de la barrera hematoencefálica o que existe un incrementoen la sensibilidad de los receptores. Los efectos depresores de la morfina ybarbitúricos en el SNC están aumentados por ello el uso de éstos puede llegar aprovocar un episodio de pre-coma o coma hepático con dosis únicas. El uso demeperidina y diazepam está recomendado porque se toleran mejor a dosis únicaspero deben evitarse tratamientos prolongados porque se acumulan.Otros fármacos que también presentan mayor efecto a nivel de SNC sonclorpromazina, inhibidores de la MAO, amitriptilina y cimetidina. El uso dediuréticos no ahorradores de potasio puede producir hipopotasemia y alcalosishipoclorémica y finalmente acabar en una encefalopatía hepática. Para evitar estose debe dar suplementos de potasio o asociarlos a ahorradores de potasio.Algunos fármacos en este tipo de pacientes presentan mayor sensibilidad a losanticoagulantes orales porque presentan una disminución en la síntesis de losfactores de coagulación o una disminución de la absorción de la vitamina K.HEPATOTOXICIDAD INDUCIDA POR FÁRMACOSLa hepatotoxicidad de los fármacos, desde el punto de vista clínico, puede serhepatocelular o citotóxica, coléstasica y mixta. Y éstas a su vez pueden ser agudaso crónicas (39, 40).El daño hepatocelular puede ser directo o idiosincrásico (tabla 5). El mecanismodirecto es más frecuente, se manifiesta con un cuadro necrótico o esteatótico, el10

período de latencia es corto, dosis dependiente, predecible y reproducible. Encambio, el mecanismo idiosincrásico suele ser menos frecuente, el período delatencia es prolongado, la afectación hepática es variable, dosis independiente, nopredecible ni reproducible. Este tipo de mecanismo es el típico de las reaccionesalérgicas o de la formación de metabolitos tóxicos.Hay fármacos que producen mayor incidencia de reacciones adversas como sonhalotano, clorpromazina, anticonceptivos orales, cotrimoxazol y AINEs. Mientrasque antituberculostáticos, clorpromazina y halotano se relacionan más conreacciones mortales. Las estadísticas muestran que el 5% de las ictericias sondebidas a fármacos y el 10% de las hepatitis diagnosticadas en el hospital. El 6%de las reacciones adversas son por hepatotoxicidad y el 12% representa lamortalidad por fármacos (41,42).UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS EN INSUFICIENCIA HEPÁTICALos fármacos deben utilizarse con precaución en aquellos pacientes que tenganproblemas hepáticos y ajustar las dosis según su función hepática (Tabla 6) paraevitar efectos adversos que comprometan la salud del paciente. También esnecesario realizar una constante monitorización de los enzimas hepáticos paraadecuar la dosis de los fármacos.A la hora de seleccionar cuál es el parámetro que debe monitorizarse debetenerse en cuenta el potencial hepatotóxico del fármaco y la predicción de lareacción si es o no idiosincrática.El metotrexato es un fármaco que daña el parénquima y produce fibrosis por lotanto es mejor monitorizar parámetros que miden el daño hepatocelular (AST yALT). Los pacientes en tratamiento con metrotrexato deberían realizarse controlesde dichos parámetros hepáticos cada 4 semanas. La clorpromazina producelesiones colestásicas y durante el primer mes los controles deberían serquincenales y posteriormente semestrales. Los parámetros a monitorizar seríanbilirrubina, fosfatasa alcalina y gamma glutamil transferasa. El tratamientoprolongado (15-20 años) con anticonceptivos orales está relacionado con eldesarrollo de carcinoma hepatocelular o alteración veno-oclusiva.11

Si los pacientes tratados con fármacos potencialmente hepatotóxicos pertenecena un grupo de alto riesgo para desarrollar alguna reacción hepatotóxica, por ello esrecomendable que los intervalos de la determinación de los enzimas hepáticos seacorte. Por ejemplo, la isoniazida produce hepatotoxicidad idiosincrática y deforma rutinaria no debería hacerse controles pero pacientes menores de 14 años ymayores de 35 años son pacientes de alto riesgo por lo tanto los controlesdeberían ser mensuales. El ácido valproico produce mayor toxicidad en aquellospacientes menores de 20 años.Las determinaciones bioquímicas que deben monitorizarse son específicas paracada fármaco o grupo farmacológico.La determinación rutinaria de AST, ALT y LDH puede ser útil en la poblacióngeneral que está en tratamiento con análogos de citidina, interleukinas, análogosdel ácido fólico, antracendionas, amiodarona, valproato sódico, megadosis devitamina A, ácido retinoico y derivados y anestésicos inhalados. La determinaciónde estos mismos enzimas hepáticos en pacientes de alto riesgo en tratamientocon quinolonas, AINEs, estrógenos, paracetamol, sales de hierro, antifúngicosdiazólicos puede ser de utilidad.La determinación rutinaria de GGTP, FA y LDH puede ser útil en la poblacióngeneral en tratamiento con L-asparraginasa, carmustine, agentes alquilantes,antimetabolitos púricos, goserelina, flutamida y tiomalato sódico. Mientras que enla población de alto riesgo es útil la determinación de estos enzimas para lospacientes tratados con tetraciclinas, griseofulbina, quimioterápicos metálicos,tetosterona y derivados, clozapina, fenotiazinas, butirofenonas, megadosis alfatocoferoly tioxantonas.No hay que olvidar que el hígado tiene una gran reserva funcional y cuando laalteración metabólica de los fármacos es notable, el grado de afectación hepáticaes muy grave. Y que prevenir la hepatotoxicidad idiosincrásica en pacientes queno son de alto riesgo mediante monitorización rutinaria no tiene gran valorterapéutico, por lo tanto, sólo se monitorizarán aquellos pacientes con insuficienciahepática y que estén en tratamiento con fármacos hepatotóxicos.12

Tabla 6. Ajuste posológico de fármacos según función renal.MedicamentoDepuración de creatinina10-50 ml/minDepuración de creatinina

Digoxina (27) 50% dosis 25% dosisEnalapril (45) 80-30 ml/min 5- 40 mg/ 24h 60 Kg (50) 25-50 ml/min 40mg/ 24h

Quinina (49) 650 mg/8-12h 650 mg/ 24hRanitidina (21) 50mg/18-24h 50 mg/24hRifampicina (47)300 mg/24hSimvastatina (21)< 30 ml/min 10 mg/24hSucralfato (46) Evitar EvitarSulfato de magnesia (46) Evitar EvitarTolbutamida (51) Ajuste según glicemia Ajuste según glicemiaTramadol (44)< 30 ml/min cada 12hTriamterene (45)EvitarVancomicina (45)50-80 ml/min 1g/24h1g/4-7 días10-50 ml/min 1g/ 3-5 díasVenlafaxina (44) 75% dosis

Tabla 7. Dosificación de antibióticos aminoglucósidos. Método de Hull ySarubbi. La dosis de mantenimiento recomendada según la depuración decreatinina corresponde al porcentaje indicado en la tabla de la dosis demantenimiento teórica calculada en caso de función renal normal según lafrecuencia de administración elegida (21).Cl cr ( ml/min ) 8h 12h 24h90 84% - -80 80% 91% -70 76% 88% -60 71% 84% -50 65% 79% -40 57% 72% 92%30 48% 63% 86%25 43% 57% 81%20 37% 50% 75%17 33% 46% 70%15 31% 42% 67%12 27% 37% 61%10 24% 34% 56%7 19% 28% 47%5 16% 23% 41%2 11% 16% 30%0 8% 11% 21%16

Tabla 8. Efecto de la peritonitis en las características cinéticas de lavancomicina y de la netilmicina en pacientes sometidos a CAPD (34).Vancomicina NetilmicinaPacientes semivida (h) 83 18,1sin Cl total (ml/min) 8,9 16,8peritonitis Cl CAPD (ml/min) 2,1 3,4% absorción 59 67Pacientes semivida (h) 104 19,6con Cl total (ml/min) 6,6 18,5peritonitis Cl CAPD (ml/min) 1,9 4,9% absorción 81 8317

Tabla 9. Ajuste de dosis en pacientes sometidos a técnicas dialíticascontínuas (37).Fármaco Cl anúrico (ml/min) Fr extraida (1,5l/h)* DM (1,5l/h)*Aciclovir 49 0,25 1,3Amikacina 2 0,9 7-10**Anfotericina B 135 0,01 NACefotaxima 70 0,14 NACeftazidima 12 0,58 2,4Ciprofloxacino 314 0,04 NAFluconazol 6 0,73 3,8Ganciclovir 16 0,53 2,1Gentamicina 4 0,8 5-6**Imipenem–cilastatina 96 0,15 NAOrnidazol 45 0,28 1,4Piperacilina 34 0,32 1,5Ranitidina 130 0,11 NATeicoplanina 6 0,24 NAVancomicina 5 0,75 4*** Calculado para un flujo del ultrafiltrado de 1,5l/h**Se deben monitorizar niveles plasmáticos del fármacoFr extraida = fracción de fármaco extraida por la técnica (importante clínicamente sies >0,25)DM = factor que multiplicado por la dosis en paciente anúrico da la dosisnecesaria en el paciente sometido a técnica dialítica contínua.18

Tabla 10. Fármacos que presentan primer paso hepático que semetabolizan más del 50% antes de alcanzar la circulación.Acetilsalicílico Isoprenalina nitroglicerinaClormetiazol Labetalol prazosinaClorpromazina Lidocaína salbutamolDextropropoxifeno Meperidina terbutalinaDinitrato isosorbida Metoprolol verapamiloHidralazinaMorfinaTabla 11. Fármacos que se unen a proteínas plasmáticas.ácido valproico Fenitoína salicilatosClonazepam Morfina sulfadiazinaDiazepam Naproxeno tiopentalDisopiramida Oxprenolol tolbutamidaEtomidato Penbutolol verapamiloFenilbutazonaQuinidinaEritromicinaPropranololTabla 12. Fármacos dependientes de la capacidad metabólica.Unión a proteínas dependientes Unión a proteínasindependientesClindamicina Lorazepam ampicilinaClordiazepóxido Oxazepam antipirinaClorpromazina Quinidina cloranfenicolDiazepam Tolbutamida hexobarbitalDigitoxina Warfarina teofilinaFenitoínaTabla 13. Fármacos que se excretan por vía biliar.Acebutolol Digitoxina nafcilinaAmpicilina Digoxina pivampicilinaCarbenoxolona Doxiciclina practololCefamandol Estradiol rifampicinaCefoperazona 5-fluorouracilo terbulatinaCloranfenicol Hidrocortisona testosteronaClortetraciclina Indometacina vincristinaDesmetilclortetraciclina Metronidazol19

Tabla 14. Fármacos relacionados con hepatotoxicidad directa oidiosincrásica.Hepatotoxicidad directaAgudaAnticonceptivos oralesAzatioprinaEsteroides anabolizantesParacetamolSalicilatosSulfamidasTetraciclinasCrónicaAlopurinolAnabolizantesAnticonceptivos oralesArsénicoHidralazinaHipervitaminosis AMetotrexatoTioguaninaHepatotoxicidad idiosincrásicaAgudaAlfa-metildopaClorpromazinaEritromicinaFenitoínaFenacetinaPirazinamidaHalotanoIMAOIsoniazidaSulfamidasCrónicaAlfa-metildopaAmiodaronaNitrofurantoínaPerhexilinaAlteraciones bioquímicas(inducción enzimática):RifampicinaFenitoína20

Tabla 15. Fármacos que deben evitarse o utilizarse con precaución en elenfermo hepático.Fármaco Observaciones PlanAnticoagulantes orales ⇑ riesgo de hemorragias en pacientes con cirrosis Evitar(excepto factores de coagulación) o ictericiaobstructiva (excepto vitamina K)CarbenoxolonaRetención de sodio y agua por menor metabolismo Evitary mayor fracción libreClometiazolRiesgo de toxicidad por ⇑ del primer paso hepático ⇓ DosisCloranfenicolRiesgo de alteraciones hematológicas cuando hay Evitarascitis e ictericia por menor eliminaciónDepresores del SNC:- morfina, barbitúricos,clorpromazina, IMAO- meperidina y diazepam-Puede finalizar en hepatopatía en paciente precomahepático por depresión respiratoria, ⇑sensibilidad del SNC y ⇓ metabolismo-Riesgo de encefalopatía por ⇓ metabolismoDiuréticos Pueden provocar encefalopatía en pacientescirróticos con edemas y ascitis por hipopotasemiay alcalosis hipoclorémicaErgotaminaErgotismo en pacientes con hepatitis vírica agudae ictericia por ⇓ metabolismo-Evitar o usar protriptilina-Evitar dosis múltiples-Utilizar oxazepam olorazepamEvitar o asociar aahorradores de potasioEvitarFenitoína Alteraciones cerebelosas en pacientes con Monitorizarsíndrome hepatorrenal por ⇓ aclaramiento y ⇑ de lafracción libreHipoglucemiantes orales Riesgo de hipoglucemia (sulfonilureas) y de Evitaracidosis (biguanidinas) por ⇓ metabolismoLidocaínaRiesgo de convulsiones por ⇓ eliminación en la MonitorizarcirrosisPancuronio⇓ efecto (requiere mayor dosis inicial) pero efecto⇑ prolongado (riesgo de toxicidad tras dosismúltiples)Pirazinamida ⇑ riesgo de hepatotoxicidad por ⇓ eliminación Disminuir dosisRifampicina ⇑ riesgo de hepatotoxicidad por ⇓ eliminación Disminuir dosisTeofilina Riesgo de convulsiones por ⇓ metabolismo MonitorizarTiopental ⇑ efecto por ⇑ fracción libre VigilarD-tubocurarina⇑ efecto por ⇓ síntesis de estearasas plasmáticasSuccinilcolina⇑ efecto por ⇓ síntesis de estearasas plasmáticasVitamina D Ineficacia por ⇓ hidroxilación Administrar 25-hidroxivitamina D21

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