GLUCOCORTICOIDES GLUCOCORTICOIDES

GLUCOCORTICOIDESLos glucocorticoides son potentesantiinflamatoriosSiguen siendo parte integral delmanejo farmacológico de pacientescon enfermedades inflamatorias oautoinmunes a pesar de susnumerosos efectos secundarios.Mabel ValseciaGLUCOCORTICOIDES• ASPECTOS MORFOLÓGICOS CORTEZASUPRARRENAL:Las glándulas suprarrenales están ubicadas en elespacio retroperitoneal, cerca del polo superiorde los riñones. Tienen dos órganos endócrinosseparados: a) La médula suprarrenal: quesegrega catecolaminas(adrenalina) yb) La corteza suprarrenal: produce corticoides.

GLUCOCORTICOIDESZONAFASCICULADACORTEZASUPRARRENALZONARETICULARCortisolCorticosteronaZONAGLOMERULARAndrostenodionaTestosteronaDehidroepiandrosteronaCortisol: segregado en la zonafasciculada, aldosterona en zonaglomerular y androcorticoidesen la zona reticularAldosteronaDesoxicorticosteronaESTRUCTURA QUIMICACICLO PENTANO PERHIDROFENANTRENOA partir del colesterol la corteza sintetiza2 clases de corticosteroides:Corticosteroides de 21C: Sonlas hormonas más importantes yresponsables de las funcionesendócrinas de corteza SR: losglucocorticoides: cortisol ohidrocortisona y losmineralocorticoides:aldosterona.Corticoides de 19C:andro y estrocorticoides:dihidroepiandrosterona,débil acción androgénicay pequeñas cantidades detestosterona y estradiol

Cascada metabólica esteroidogénesiscorteza suprarrenalCOLESTEROL↓ (desmolasa mitocondrial)← Pregnenolona Dihidroepiandrosterona↓ ↓ ↓C 21-OHC 17-OHProgesterona 17-alfa-hidroxi- AndrostenedionaOH-C 11 y 12 pregnenolona↓ ↓ ↓ ↓Corticosterona 11-Desoxicortisol Testosterona EstradiolC 18-Ald.↓↓ALDOSTERONA CORTISOLRELACIÓN ESTRUCTURA QUÍMICA-ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA:• Cortisona: primer corticoide utilizado porsus acciones antiinflamatorias.• Sin embargo los efectos colaterales deretención de sodio, efectos metabólicos,indujeron a tratar de sintetizar nuevosesteroides con > propiedadesantiinflamatorias < efectos adversos

RELACIÓN ESTRUCTURA QUÍMICA-ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA:• Se han realizado modificaciones teniendo en cuenta loscuatro anillos del núcleo corticoide:ANILLO A; el grupo cetónico en C3y la doble ligadura entre C4 y C5son imprescindibles para laactividad farmacológica. Laintroducción de una doble ligaduraentre C1 y C2 (deshidrogenación)produce un marcado ↑ en actividadantiinflamatoria, originándose laPrednisona y Prednisolona.Deshidrogenación: Doble enlace C1 y C2Prednisona y Prednisolona, deshidrogenaciónde cortisona e hidrocortisona respectivam.RELACIÓN ESTRUCTURA QUÍMICA-ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA:ANILLO B: La metilación en C6, ↑propiedades antiinflamatorias y GCC, y↓ la acción sobre el metabolismohidrosalino (Metil-prednisolona). Lafluoración en C6 o en C9, incrementatodas sus acciones farmacológicas. Si lafluoración se produce en la molécula dePrednisolona, la actividadantiinflamatoria y GCC aumenta,desapareciendo prácticamente laactividad mineralocorticoide(Triamcinolona, F en C9).Metilación C6 metilprednisolona,C9 MeprednisonaCloración: beclometasona, poseeun sólo halógeno, el Cl- en C9.

RELACIÓN ESTRUCTURA QUÍMICA-ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA:ANILLO C: La presencia de OH en C11es indispensable para las accionesantiinflamatorias y GCC, pero no paralas funciones mineralocorticoides, comopor ej. la Desoxicorticosterona.RELACIÓN ESTRUCTURA QUÍMICA-ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA:ANILLO D; La metilación en C16 o lahidroxilación aumenta marcadamente lapotencia antiinflamatoria(Parametasona, Triamcinolona,Dexametasona, Betametasona).El grupo hidroxilo en C17, en posiciónalfa, es indispensable para las accionesantiinflamatorias de todos loscorticoides.Fluoración: C6: Fluprednisolona, Parametasona, Flucortolona, estos dostambién metilados en C16. Fluoración en C19: Triamcinolona, Dexametasona,Betametasona, éstos dos también metilados en C16. La Fluocinolona y laFlumetasona son fluorados en C6 y C9 , siendo el último metilado en C16.

GLUCOCORTICOIDESVIA SISTEMICAHidrocortisonaBetametasonaDexametasonaPrednisonaPrednisolonaMetilprednisolonaDeflazacorto VIA TOPICABetametasonaClobetasolFluocortolonaHidrocortisonaMometasonaDiflucortolonaFluocinolonaFlumetasonaAEROSOLBeclometasonaBudesonideFluticasonaMecanismo de acciónGCC: difusión pasivareceptor intracelular complejo E-RR=polipéptido 777 aa, 90.000 d P.M. 3 dominios1) un dominio enlazador de esteroides carboxiterminal2) un dominio enlazador de DNA en el centro de la molécula,homólogo al dominio de todas las hormonas esteroideas ytiroideas y del onco-gene erbA3) un dominio amino-terminal, llamado dominio inmunogénico,cuya función es desconocida.

Mecanismo de acciónse une el GCC-Rtransformación o activación: pérdida deproteína del receptor llamada proteína 90 de shock térmico(HSP 90), y se pierden otras proteínas intracelulares, seproduce dimerización del complejo y la traslocación alnúcleo.la liberación de esta proteína es importante para latransformación del receptor y que el complejo ER llegue alnúcleo y reaccione con la cromatina.El complejo modula su transcripción. La secuencia de DNA en laregión regulatoria de genes que responden a los GCC sellama elementos que responden a GCCLos efectos específicos de los GCC sobre las funcionescelulares son ejercidos por un ↑ o ↓ en la síntesis proteica.Acciones farmacológicasMetabolismo HC y proteico: Estimulagluconeogénesis, la glucogénesis y eleva glucosa ypiruvato en sangre. (balance N y calcio=negativo/consecuencia osteoporosis- miopatias)Metabolismo lipidico: redistribución, aumento delapetito y de la ingesta caloricaMetabolismo agua y electrolitos: retención desodio y agua, excreta potasio e hidrógeno, ↓absorción intestinal de Ca++Acciones s/CVC: retiene líquidos, edemas, sesibilizaa catecolaminas

Acciones farmacológicasMúsculo, huesos, piel: Miopatíametacorticoidesa, altera metabolismo calcio(osteoporosis), atrofia piel estrias rojizasAcciones hematopoyesis y celulas sangre:GR↑ (indirecto) ↑Epo, Linfocitos linfopenia transitoriaMacrófagos ↓, Eosinófilos↓ (redistribución)Basófilos ↓, Neutrofilos ↑ (↓ adherencia, ↑salida y t 1/2 )Acciones antiinflamatoriasMacroscópicas: ↓ tetrada inflamatoria (rubor, calor,dolor y edema) localMicroscópicas: ↓ acumulación líquidos, depósito fibrina,dilatación capilar, migración de leucocitos al áreaInhiben movilización y reclutamiento de macrófagos:Bloquean los efectos del MIF, inhiben la producción del PAF,impiden la interacción entre el factor quimiotáctico específicoy neutrófilosLa producción de Ac, no es afectada por los GCC. Solo en dosisaltas.GCC pueden inhibir la unión del Ac o el complemento conla célula blanco y al receptor Fc para IGGsInhiben PGs y Leucotrienes y liberación de histamina

TEJIDO LINFOIDES Y RESPUESTASINMUNOLÓGICAS• Utilizados en inmunosupresión, ayudan a evitar elrechazo de injertos.• No tienen efecto sobre la producción de Ac que jueganun rol importante en los procesos inmunológicos yalérgicos (IgG e IgE), ni alteran el título de Accirculantes.• Tampoco inhiben la unión antígeno-anticuerpo (Ag-Ac),pero si previenen la reacción inmunológica inflamatoriaque se desencadena.TEJIDO LINFOIDES Y RESPUESTASINMUNOLÓGICAS• El efecto global s/ reacciones inmunológicas: inhibir lasmanifestaciones de hipersensibilidad retardada,inmunoreacciones mediadas por células.• ↓ disponibilidad linfocitos y monocitos-macrófagos en lasreacciones de hipersensibilidad retardada. No poseen acciónlítica celular, (salvo células neoplásicas de leucemias agudaslinfoblásticas o linfomas), sino que impiden el reclutamientode leucocitos hacia la zona de contacto con el antígenosensibilizante, tampoco impiden el desarrollo de las célulasinmunes o de linfocitos ante la presencia de antígenos, ni laproducción de linfokinas como MIF, MAF, PAF, etc. Se oponenen cambio a los efectos de éstos mediadores , interfiriendo enla unión de estas sustancias con sus receptores celulares desuperficie específicos.

Acciones antineoplásicas de los GCC• Acción lítica sobre ciertas células neoplásicas,principalmente en leucemias agudas linfoblásticas,linfomas y algunos otros tumores linfáticos.• En leucemias linfoblásticas agudas pueden inducirremisiones prolongadas y en combinación con otrosagentes antineoplásicos han incrementado la posibilidadde que dichas remisiones se mantengan indefinidamente.Acciones sobre SNC• Elevación del estado de ánimo, euforia, insomnio,inquietud e incremento de la actividad motora.• En algunos casos puede observarse depresión psíquica oreacciones psicóticas. Todas éstas alteraciones sonreversibles y desaparecen cuando se suspende laadministración de GCC.• Alteraciones del EEG, reducción de amplitud y frecuenciade las ondas alfa principalmente, pueden tambiénobservarse.

Acciones sobre tejido conectivo yenfermedades del colágeno• Acción supresiva frente a las enfermedades del colágeno,que tienen en común la degeneración fibrinoide de lasfibras colágenas, de los fibroblastos y sustanciafundamental del mesénquima, de etiología desconocida ygeneralmente diseminadas.• Las más comunes: lupus eritematoso diseminado,periarteritis nudosa, dermatomiositis, esclerodermia,artritis reumatoidea• inhiben el depósito de colágeno, ↓ la rapidez de procesosde granulación y cicatrización de heridas• Las acciones s/tejido conjuntivo y colagenopatías, estaríanrelacionadas con sus acciones antiinflamatorias einmunosupresoras.Acciones sobre aparato digestivo• estimulan la secreción gástrica, ↑ producción deácido clorhídrico y pepsina.• La producción de UGD, es una de las reaccionesindeseables que pueden ocurrir.• El síndrome ulceroso puede llegar a ser unacontraindicación o determinar la instalación de untratamiento antiulceroso mucho más severo enpacientes que deben además recibir GCC.

Acciones sobre el crecimiento• Los GCC, sobre todo en administracionesprolongadas y con dosis altas, son capaces deretardar o interrumpir el crecimiento corporal.• Su mecanismo no es bien conocido, presumiéndoseuna influencia importante, relacionada con elincremento de la catabolia proteica, de lainterferencia con el metabolismo cálcico, lacatabolia de la matriz ósea proteica, y sobre elcartílago epifisario.1- bloquean accion de estimulos s/ liberación de hormona del crecimiento2- accion inhibidora directa sobre los cartilagos de crecimientoAcciones sobre sistema endócrino• produce por retroalimentación negativa una supresión deACTH, provocando hipotrofia o atrofia de la cortezasuprarrenal, sobre todo en sus zonas reticular y fascicular,que están bajo el control de ACTH. El grado de atrofiapuede ser grave, si se administran dosis moderadas oaltas por más de 2-3 semanas.• La secreción de hormona melanocito estimulante estambién inhibida, por los GCC, y la función tiroidea, puedeser ligeramente disminuída, por una acción directa a niveltiroideo. La función de la glándula paratiroidea, puede serafectada secundariamente.• La gonadotrofina puede también ser inhibida, y en lamujer puede haber pérdida de la libido, alteracionesmenstruales, amenorrea, e incluso virilización.

FARMACOCINÉTICASe absorben por todas las vías : sistémica, local, tópica, conjuntival,intraarticular, iontoforesisLas sales solubles succinato sódico, fosfato sódicose absorben rápidamente por vía intramuscular,llegando al torrente circulatorio en pocos minutos,La vía intravenosa: también se utiliza.Los ésteres insolubles: acetatos y acetonida, seutilizan en suspensión acuosa, para retardar laabsorción y prolongar su acción terapéutica.La aplicación local en los espacios sinoviales estambién factibleFARMACOCINÉTICACirculan unidos a proteína 90 % y más , y enforma libre.Mayor afinidad por alfa globulina, llamadatranscortina.Cuando la transcortina se satura , se unen aalbúmina, y alfa 1 glucoproteína ácida

FARMACOCINÉTICALa Beclometasona, es un GCC de acción local,se lo utiliza en aerosol , vía inhalatoria , parael tratamiento crónico del asma bronquial; oen la mucosa nasal para el tratamiento de larinitis alérgica. Su absorción a través de lasmucosas respiratorias es muy escasa o nula ypor lo tanto carece prácticamente deacciones sistémicas.FARMACOCINÉTICA ABSORCIÓN VÍA TÓPICACremas , unguentos: escasa absorción en piel normal, lapenetración aumenta en piel inflamada.La oclusión prolongada con una película impermeable como unacinta plástica constituye un método eficaz para potenciar lapenetración y 10 veces la absorción .VARIACION ANATOMICA REGIONAL EN LA ABSORCION-Se absorbe:- 1% de una dosis de hidrocortisona en el antebrazo ventral- 0.14 veces en el arco plantar- 0.83 en las palmas- 3, 5 cuero cabelludo- 6 veces a través de la frente- 9 veces piel vulvar- 42 veces piel escrotal

METABOLISMO-EXCRECIONEl metabolismo hepático de todos los preparados en muyabundante, originando numerosos derivados esteroideosinactivos que sufren procesos de conjugación, con ácidoglucurónico, y sulfatos, formando glucuronoconjugación ysulfoconjugación.La reducción del doble enlace (C4y5) y la reducción delgrupo cetónico por hidroxilación da origen a lostetrahidroderivados (Tetrahidrocortisol yTetrahidrocortisona).En hígado y riñón, se combinan a través del grupo hidroxilode C3, con ácido glucurónico o sulfatos, formándose ésteressolubles que se excretan fácilmente por la orina.METABOLISMO-EXCRECIONLos tetrahidroderivados pueden sufrir reducción en C20,(transfomándose el cortisol en cortol y la cortisona encortolona), formando los 17-hidrocorticosteroides, queson metabolitos sin actividad corticoidea.La oxidación de los corticoides a nivel del hidroxilo delC17, origina los 17-cetoesteroides, metabolitos de nulaactividad corticoidea y muy débil actividad androgénica.La vía de excreción más importante es la urinaria.Los GCC sintéticos son metabolizados y excretados enforma similar.La vida media oscila entre 90 y 190 minutos

USOS TERAPEUTICOS –VIA SISTEMICA1-TERAPEUTICA DE SUSTITUCIONINSUFICIENCIA SUPRARRENALCRONICAINSUFICIENCIA SUPRARRENAL AGUDAHIPERPLASIA ADRENAL CONGENITA2- ENFERMEDADES RENALES(S.nefrótico)3- ENFERMEDADES ALERGICAS :A- Asma bronquialB- Reacciones alérgicas agudasC- dermatosis alergica4- ENFERMEDAES DE LA PIEL5 - ENFERMEDADES DELCOLAGENO7 – ENFERMEDADES OCULARES(blefaritis alérgica, uveítis, coroiditis,iritis, conjuntivitis no infecciosa niviral)8- LEUCEMIAS Y NFERMEDADESHEMATOLOGICAS9- ENFERMEDADES HEPATICAS10- EDEMA CEREBRALUSOS TERAPEUTICOS –Vía Tópica-Debe conocerse la Farmacocinética y la Farmacodinamia, la polaridad dela droga a utilizar por esta vía- Su uso se restringe a pocas patologías por la eficacia que presentan poresta vía y por los efectos sistémicos que producen-1- CAPSULITIS ADHESIVA ( Síndrome del hombrocongelado)2- SINDROME DEL TUNEL CARPIANO3- TENDINITIS CUNEANA4- SINDROME DE LA BANDA ILIOTIBIAL

EFECTOS ADVERSOS SISTEMICOS1- SUPRESION DEL EJE HIPOTALAMO – HIPOFISARIO2-DEBIDO AL USO CONTINUADOMETABOLISMO HIDROELECTROLÍTICO: Edemas– ↑ Presión ArterialMETABOLISMO HIDROCARBONADO: hiperglucemia- DiabetesMETABOLISMO PROTEICO osteoporosis – MiopatíaMETABOLISMO LIPIDICO redistribución de lípidos- Síndrome iatrogénicode Cushing3- AUMENTA LA SUSCEPTIBILIDAD A LAS INFECCIONES4- – GASTRITIS- ULCERA PEPTICAEFECTOS ADVERSOS SISTEMICOS5- ↑ SUSCEPTIOBILIDAD INFECCIONES, ↓ CICATRIZACION DEHERIDAS6- SISTEMA NERVIOSO: ALTERACIONES DEL HUMOR – PSICOSIS7- VIA AEROSOLTERAPIA: CANDIDIASIS OROFARINGEA – DISFONIA8- VIA OCULAR: CATARATA SUBCAPSULAR – GLAUCOMA –QUERATOCONJUNTIVITIS9- CARDIOVASCULAR: HIPERTENSION – EDEMA

EFECTOS ADVERSOSCORTICOIDES TOPICOSutilizados por largo tiempo, aumentan los efectos sistémicosSUSPENSION DEL EJE HIPOTALAMO – HIPOFISARIO inhibe lafunción endógena suprarrenal- RETARDO EN EL CRECIMIENTO-ACNE ESTEROIDE- ROSACEA ESTEROIDE- ERITEMA PERSISTENTEATROFIA DE PIEL : apariencia de papel de cigarrillo , arrugada,quemada , brillanteTELANGIECTASIAS PROMINENTES – EQUIMOSISPUSTULAS- PAPULASHIPERMINERALOCORTICISMONECROSIS DE CABEZA DE FEMUR Y HUMEROCara luna llenaHipertensiónendocraneanagiba búfaloEuforia (o depresión osíntomas psicóticos,labilidad emocional)CataratasOsteoporosis,tendenciahiperglucemia, balanceN negativo, ↑ apetito,> sensibilidadinfecciones, obesidadHTAhematomas↑ GrasaabdominalestríasNecrosis avascularcabeza fémurPiernas y brazosdelgados (atrofiamuscular)Mala cicatrizaciónheridas

EFECTOS SECUNDARIOS DE LA TERAPIA CON GLUCOCORTICOIDESInmunológicosMusculoesqueléticosGastrointestinalesCardiovascularesDermatológicosNeuropsiquiátricosOftalmológicosEndocrinológicos ymetabólicosAumento, susceptibilidad infecciones. ↓ respuesta inflamatoria↓hipersensibilidad retardada Neutrofilia, linfocitopeniaMiopatía, osteoporosis, necrosis óseaPancreatitis, úlcera pépticaHipertensión Retención de líquidosAcné, hirsutismo, estrías Fragilidad piel, equimosisAlteraciones en el humor, labilidad emocional Euforia, insomnio,depresión, psicosisCataratas posteriores subcapsulares GlaucomaIntolerancia a la glucosa, diabetes Sobrepeso, hiperlipidemiaSupresión del crecimiento Amiotrofía Retención de sodio yagua, hipokalemia Supresión del eje hipotálamo-hipófisisadrenal