Estudio comparativo entre bupivacaína-morfina contra bupivacaína ...

136 O. J. QUIROGA ET AL. Rev. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 10, N.º 3, Abril 2003caína versus contra morfina + bupivacaína + clonidina duranteel tratamiento del dolor postoperatorio en cesáreas.Material y métodos:Se estudiaron 45 pacientes ASA I y II sometidas a cesáreas,que se dividieron en 3 grupos: grupo I (n=15) quienesrecibieron morfina 50 µg.kg -1 .día -1 + bupivacaína 0,125%;grupo II (n=15) que recibieron morfina 50 µg.kg -1 .día -1 + bupivacaínaal 0,125% + clonidina 2 µg.kg -1 .día -1 y grupo III(n=15) quienes recibieron morfina 35 µg.kg -1 .día -1 + bupivacaína0,125% + clonidina 2 µg.kg -1 .día -1 . Todas las pacientesrecibieron los medicamentos por medio de infusionescontinuas administradas a través de bombas de analgesiacontrolada por el paciente, con velocidad de infusión basalde 0,5 ml.h -1 y dosis de rescate de 1 ml. Se determinaronlas siguientes variables: nauseas, vómitos, prurito, sedación,bloqueo motor, presión arterial, frecuencia cardiaca, frecuenciarespiratoria, saturación de oxígeno, medicamentosadministrados e intensidad del dolor durante las siguientesfases: 0, 1, 3, 6, 8, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42 y 48 horasdel postoperatorio. El análisis estadístico incluyó pruebasde Chi cuadrado; prueba Z de comparación de proporciones,prueba de ANOVA, prueba LSD de comparacionesmúltiples y análisis de varianza de Kruskal Wallis. Se consideróuna p < 0,05 para establecer diferencias estadísticas.Resultados:Los pacientes del grupo III y II presentaron frecuenciascardiacas significativamente menores que los pacientes delgrupo I (81,63 ± 13,07, 82,38 ± 12,32, y 88,25+9,48 latidos.min-1 respectivamente). La escala análoga visual (escalade 0 a 100) del grupo I fue de 9,19 + 11,14, del grupoII de 6,62 ± 12,30 y del grupo III de 6,27 ± 9,06, condiferencias estadísticas entre el grupo I y III. El resto de lasvariables no mostraron diferencias significativas durante algunafase de estudio.Conclusiones:La adición de clonidina 2 µg.kg -1 .día -1 mejoró notablementela calidad analgésica de una infusión peridural demorfina + bupivacaína. Una mezcla analgésica compuestade 2 µg.kg -1 .día -1 de clonidina + 35 µg.kg -1 .día -1 de morfina+ bupivacaína al 0,125% proporcionó una mejor analgesia,sin provocar mayores efectos secundarios, en el tratamientode dicho tipo de dolor. © 2003 Sociedad Españoladel Dolor. Publicado por Arán Ediciones, S.L.Palabras clave: Analgesia postoperatoria. Morfina. Bupivacaína.Clonidina.INTRODUCCIÓNEn la actualidad el dolor postoperatorio constituyela principal causa de dolor agudo aunque sin embargose ha aceptado que el mismo ha sido mal tratado einsuficientemente prevenido (1). El dolor postoperatorioes un potente desencadenante de la respuestade estrés ante el estímulo quirúrgico (2) y puede originardiversos efectos adversos sobre diferentes órganosy tejidos (3-5). Uno de los métodos más utilizadosen el control del dolor postoperatorio (DPO)ha sido la utilización de opioides por vía epidural,los cuales tienen la ventaja de producir analgesia sinel consecuente bloqueo motor o simpático. Diversosfármacos administrados por vía peridural se han ensayadopara el control del dolor postoperatorio, peroes la mezcla de anestésicos locales adicionales deopiáceos el más favorecido (6).La morfina fue el primer opioide usado por víaepidural y quizás sea el más ampliamente estudiado,y desde 1979 se ha demostrado el beneficio de su usotanto por vía intratecal como extradural, tanto para elmanejo de dolor crónico como para el DPO (7). Todoslos opioides administrados por vía epidural o porvía espinal ejecutan su acción analgésica reduciendola secreción de neurotransmisores a nivel pre-sináptico,hiperpolarizando las membranas postsinápticasdel asta doral de la médula espinal, y estimulando laacción de neuronas inhibitorias (encargadas de lamodulación del dolor) por medio de la liberación desustancias como opioides endógenos, acetilcolina,norepinefrina y adenosina (8,9).Por otra parte, desde 1984, cuando Tansen yGordh utilizaron por primera vez una presentaciónparenteral de clonidina en el espacio epidural (10),numerosos estudios se han realizado demostrandoque el uso de la misma es seguro cuando se administraintraespinalmente y en el espacio epidural.Los receptores alfa 2 adrenérgicos (RA2a) se encuentranlocalizados en los terminales aferentes primarios(tanto a nivel periférico como a nivel espinal),en neuronas que conforma la láminasuperficial de la médula espinal y en varios núcleosdel tallo que están relacionados con la analgesia(11), así como también se ha demostrado la presenciade dichos receptores en las fibras nerviosasperiféricas (12). Esta disposición de receptores demuestraque la acción analgésica de la clonidina selleva a cabo tanto periféricamente, como a nivel espinaly en tallo cerebral. Sin embargo, el análisis dela farmacodinamia y farmacocinética de la clonidinahan demostrado que el principal sitio de acciónse encuentra a nivel espinal (13). La clonidina es unmedicamento que no sólo ejerce su acción analgésicaa través de la activación de receptores alfa 2adrenérgicos, sino también por medio de una accióncolinérgica y por bloqueo de la conducción de fibrasC y A delta (14,15).20

ESTUDIO COMPARATIVO ENTRE BUPIVACAÍNA-MORFINA CONTRA BUPIVACAÍNA-MORFINA-CLONIDINAPOR VÍA PERIDURAL EN LA ANALGESIA POSTOPERATORIA DE PACIENTES SOMETIDAS A CESÁREAS 139TABLA I. EDAD, PESO Y DOSIS DE RESCATEADMINISTRADASGruposGrupo I Grupo II Grupo III(n=15) (n=15) (n=15)X(DE) X(DE) X(DE)Edad (años) * 26,81 (5,49) 25,20 (4,34) 25,60 (8,57)Peso (kg) * 69,36 (10,65) 70,40 (5,60) 71,33 (5,96)Número de dosis de rescate (total por grupo estudiado)**1 eras 24 h 5 4 42 as 24 h 2 1 1Promedio 0,46 0,33 0,33*Datos expresados en medias y desviaciones estándares. ** Datosexpresados en valores absolutos.fue de 37,10 ± 6,18 para el grupo I, 41,25 ± 9,63 parael grupo II y 34,67 ± 7,45 para el grupo III, sin diferenciasentre los mismos.Con respecto a las náuseas y vómitos no hubo diferenciassignificativas en relación al número de episodiosy en relación a su momento de presentación(p> 0,05) (Tabla III). Cuando se comparó el númerode pacientes de cada grupo que presentaron estosefectos secundarios no se determinaron diferenciasestadísticas (p> 0,05) (Tabla. IV).TABLA II. DOSIS DE LOS FÁRMACOS ADMINIS-TRADOS PARA CADA GRUPO DE ESTUDIOGruposGrupo I Grupo II Grupo III(n=15) (n=15) (n=15)X(DE) X(DE) X(DE)Morfina 0,14 (0,02) 0,15 (0,01) 0,10 (0,01)(mg.h -1 ) *Bupivacaína 0,625 (0) 0,625(0) 0,625 (0)(mg.h -1 )Clonidina 0 5,86 (0,47) 5,94 (0,24)(µg.h -1 ) **Datos expresados en medias y desviaciones estándares. * Diferenciasestadísticas significativas entre el grupo III contra losgrupos I y II. ** Diferencias estadísticas significativas entre elgrupo I contra los grupos II y III.Durante el estudio no se presentaron grados de sedación3 ó 4. La incidencia de sedación grado 2 seobservó durante las primeras 2 horas del estudio entodos los grupos, sin diferencias significativas entreellos. El número de pacientes que durante alguna fasedel estudio presentaron sedación grado 1 no fueestadísticamente diferente en cada uno de los grupos(p> 0,05) (Tabla IV).En 4 pacientes de cada grupo de estudio se presentóalgún grado de prurito, lo cual no representó dife-TABLA III. EPISODIOS DE NÁUSEAS Y VÓMITOS EN CADA FASE DE ESTUDIOEpisodios de náuseasEpisodios de vómitosFase investigación Grupo I Grupo II Grupo III Total Grupo I Grupo II Grupo III Total(n=15) (n=15) (n=15) (n=15) (n=15) (n=15)230 horas 4 1 1 6 0 0 0 01 horas 2 1 3 6 0 0 2 23 horas 1 1 3 5 0 0 2 26 horas 3 1 3 7 0 0 2 28 horas 4 3 1 8 3 2 0 512 horas 2 5 3 10 1 2 2 516 horas 2 5 3 10 1 2 2 520 horas 3 3 1 7 1 3 0 424 horas 2 5 4 11 0 4 2 630 horas 2 2 0 4 2 2 2 636 horas 1 4 1 6 2 4 0 642 horas 0 2 0 2 0 4 0 448 horas 1 3 0 4 2 1 0 3Total 27 36 23 86 12 24 14 50Datos expresados en valores absolutos.

140 O. J. QUIROGA ET AL. Rev. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 10, N.º 3, Abril 2003TABLA IV. TOTAL DE PACIENTES QUE PRESEN-TARON NÁUSEAS, VÓMITOS, PRURITO, SEDACIÓNGRADO 1 Y GRADO 2GruposGrupo I Grupo II Grupo III(n=15) (n=15) (n=15)Nauseas 8 (53,3%) 5 (33,3%) 6 (40%)Vómitos 8 (53,3%) 4 (26,6%) 4 (26,6%)Prurito 4 (26,6%) 4 (26,6%) 4 (26,6%)Sedación 8 (53,3%) 9 (60%) 9 (60%)grado 1 *Sedación 4 (26,6%) 3 (20%) 3 (20%)grado 2 **Total de pacientes que durante alguna fase del estudio presentaronsedación grado 1 o grado 2. Datos expresados en valoresabsolutos y porcentajes.TABLA V. EPISODIOS DE PRURITO LEVE Y MODE-RADOGruposGrupo I Grupo II Grupo III(n=15) (n=15) (n=15)Prurito leve 9 6 * 20 *Prurito moderado 0 0 2*Diferencias estadísticas significativas entre sí. Datos expresadosen valores absolutos.rencias significativas (p> 0,05) (Tabla IV). Sin embargo,en relación al número total de episodios deprurito leve se evidenciaron diferencias estadísticassignificativas entre el grupo III (20 episodios) y elgrupo II (6 episodios), mientras que en el grupo I sepresentaron 9 episodios de prurito leve, sin diferenciasestadísticas al compararse con los grupos I y III.Sólo en el grupo III se presentó prurito de intensidadmoderada (2 oportunidades), sin diferencias con losotros grupos estudiados (Tabla V).Todos los pacientes recuperaron la movilidad completade sus miembros pélvicos (bloqueo motor grado0) en la 1ª hora del estudio. Durante la fase 0 del estudiono hubo diferencias en relación al tipo de bloqueomotor que se presentó en los grupos estudiados.En relación a la presión arterial sistólica, presiónarterial diastólica, FR y Sat O 2 no existieron diferenciassignificativas al comparar los 3 grupos en ningunafase del estudio. Cuando se analizaron los valorespromedios de FC, se pudo observar que hubo diferenciasestadísticas significativas al comparar el grupo I(88,25 ± 9,48) con el grupo II (82,38 ± 12,32) y con elgrupo III (81,63 ± 13,07). El análisis de comparacionesmúltiples de la FC y la fase de investigación pormedio de la prueba LSD sólo mostró diferencias estadísticassignificativas entre el grupo I y el grupo II durantela fase de investigación 12 horas del postoperatorio,sin diferencias entre los grupos en el resto delas fases de estudio. En ningún paciente del estudio sepresentaron episodios de hipotensión, bradicardia, FRpor debajo de 14 respiraciones por minuto o periodosde desaturación de oxígeno (Tabla VI) (Figs. 1-3).Con respecto a la intensidad del dolor, los valorespromedio de EVA (escala de 0-100) fueron los siguientes:en el grupo I de 9,19 ± 11,14, en el grupo IIfue de 6,62 ± 12,30 y de 6,27 ± 9,06 en el grupo III,con diferencias significativas entre el grupo I y elgrupo III. El análisis de comparaciones múltiples delEVA y la fase de investigación no mostró diferenciasentre los grupos durante ninguna fase del estudio(Tabla VI) (Fig. 4).TABLA VI. SIGNOS VITALES, SATURACIÓN DE OXÍGENO, ESCALA VISUAL ANÁLOGAGruposGrupo I Grupo II Grupo III(n=15) (n=15) (n=15)X(DE) X(DE) X(DE)Presión sistólica (mmHg) 107,93 (8,16) 106,12 (8,70) 105,52 (9,46)Presión diastólica (mmHg) 68,46 (6,52) 70,52 (7,95) 69,38 (5,61)FC (latidos por min.) * 88,25 (9,48) 82,38 (12,32) 81,63 (13,07)FR (respiraciones por min.) 20,11 (1,91) 19,83 (2,28) 20,20 (2,24)Sat O 2 (%) 95,17 (1,33) 94,04 (1,39) 95,26 (1,47)EVA ** 9,19 (11,14) 6,62 (12,30) 6,27 (9,06)*Diferencias estadísticas significativas entre grupo I contra los grupos II y III. ** Diferencias estadísticas significativas entre grupoI y grupo III. Datos expresados en medias y desviaciones estándares.24

ESTUDIO COMPARATIVO ENTRE BUPIVACAÍNA-MORFINA CONTRA BUPIVACAÍNA-MORFINA-CLONIDINAPOR VÍA PERIDURAL EN LA ANALGESIA POSTOPERATORIA DE PACIENTES SOMETIDAS A CESÁREAS 141Resp.min -1242220181614121086420 0 1 3 6 8 12 16 20 24 30 36 42 48EVA100959085807570656055504540353025201510 5001 3 6 8 12 16 20 24 30 36 42 48Horas de postoperatorioGrupo I Grupo II Grupo IIIFig. 1—Evolución de frecuencia repiratoria.Horas de postoperatorioGrupo I Grupo II Grupo III%1009896949290888684828078767472700 1 3 6 8 12 16 20 24 30 36 42 48Horas de postoperatorioGrupo I Grupo II Grupo IIIFig. 2—Evolución de SAT O 2 .Latidos.min -11009080706050403020100 0 1 3 6 8 12 16 20 24 30 36 42 48Horas de postoperatorioGrupo I Grupo II Grupo IIIFig. 3—Evolución de frecuencia cardiaca.Fig. 4—Evolución de EVA.DISCUSIÓNCuando se analizan los resultados del presente estudio,se puede apreciar que todos los grupos estudiadospresentaron una EVA (escala de 0 al 100) menor de10, lo cual se traduce en un buen control del dolor entodos ellos. Esto se confirma al observar que el promediode dosis de rescate de las mezclas utilizadas fuemenor de 0,5 mL en cualquiera de los grupos estudiados.En esta investigación se adoptó una dosis de morfinapara el grupo I, el cual se tomó como grupo control,de 50 µg.kg -1 .día -1 , la cual se utilizó con granefectividad y pocos efectos secundarios en estudiosprevios realizados en pacientes de la población mexicanatratados por dolor oncológico (como dosis única)y postoperatorio (mediante infusión continua) en elServicio de Clínica del Dolor de la institución (19,20).En la presente investigación se adoptó un esquema detratamiento multimodal del dolor, mediante la administraciónde dosis fijas de metamizol cada 6 horas ycombinando morfina con un anestésico local, con elfin de intentar mejorar las puntuaciones de EVA quearrojaron dichos estudios, en los cuales se obtuvo unaEVA promedio (escala del 0 al 10) de 3,9 y 2,3 respectivamente.Por otra parte, se escogió utilizar lidocaínacomo agente durante el intraoperatorio (aun cuando seutilizaría bupivacaína en el postoperatorio) debido almenor tiempo de latencia para iniciar sus efectosanestésicos.Los grupos III y II presentaron EVA de 32 y 28%menores en comparación con el EVA que tuvieron los25

142 O. J. QUIROGA ET AL. Rev. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 10, N.º 3, Abril 2003pacientes del grupo I. Lo anterior demuestra que la utilizaciónde 2 µg.kg -1 .día -1 de clonidina produjo una mejoríaimportante en la calidad analgésica de una mezclacompuesta de morfina y bupivacaína por vía epidural,aunque sólo se pudieron demostrar diferencias estadísticasentre los pacientes del grupo I y los pacientes delgrupo III. Estos resultados adquieren mucha más relevanciasi tomamos en cuenta que la dosis de morfinautilizada en los pacientes del grupo III eran un 30%menores que las dosis utilizadas en los pacientes queconformaron el grupo I. No queda claro por qué los pacientesdel grupo III tuvieron una mejor analgesia quelos del grupo II, siendo que estos últimos recibieronuna dosis igual de clonidina pero mayor de morfinaque los primeros. Probablemente esta inconsistencia enlos resultados esté en relación a la susceptibilidad individualde cada paciente al dolor y al tratamiento utilizado,lo cual sólo puede verse reflejado analizandomuestras mayores y estudiando otros aspectos (sociales,sicológicos, antecedentes previos de cirugías, cirujanoque realiza la cesárea, etc.) los cuales no fueroncontemplados en nuestro estudio.Los resultados de este estudio concuerdan con estudiosanteriormente realizados en animales, donde sedemostró que los AA2a y opioides actúan sinérgicamentepara la analgesia cuando se utilizan por vía epidural(21), siendo esta relación de sinergismo específicamenteentre los AA2a y los agonistas de receptores µ(22). Estos resultados también coinciden con los reportadosen estudios clínicos realizados previamente en eltratamiento del dolor post operatorio, en los cuales secomprobó que la utilización de clonidina disminuyelos requerimientos de morfina y de otros opioides porvía epidural. Sin embargo una parte importante de losestudios clínicos con morfina y clonidina en analgesiapostoperatoria fueron realizados utilizando una dosisúnica de clonidina (23-25), a diferencia de este estudioen el cual se utilizó infusión contínua de clonidina, outilizando infusiones mucho más altas de clonidina (19µg.h -1 en el estudio de Motsch y cols. (16), 18,75 µg.h -1en el estudio de Mogensen y cols. (26)) que las utilizadasen nuestro estudio (5,86 y 5,94 µg.h -1 en promediopara los grupos II y III respectivamente). Estas diferenciasmetodológicas constituyen aspectos importantesde tomar en cuenta, en primer lugar porque la utilizaciónde dosis únicas de clonidina no demuestra laverdadera interacción entre este medicamento y lamorfina debido a sus diferencias en relación al tiempode vida media de eliminación del líquido céfalo-raquídeo(27). Por otra parte, en el presente estudio se utilizarondosis mucho más bajas de clonidina que las utilizadasen estudios previos con la intención de disminuirlos efectos secundarios asociados a su administración.Utilizando dosis de clonidina epidural similares a lanuestra (5 µg.h -1 ) pero también con una metodologíadiferente, Capogna obtuvo un aumento importante enla duración de la acción analgésica del uso de morfinaepidural administrada en bolus, así como una disminuciónde sus requerimientos después de 36 horas delpostoperatorio (28).Los efectos secundarios más comúnmente observadoscon el uso de clonidina por vía epidural son hipotensión,bradicardia y sedación (27). En ninguno delos pacientes incluidos en el presente estudio se presentaronepisodios de descompensación hemodinámicani existieron diferencias estadísticas en relación algrado de sedación en los tres grupos. A pesar que laFC promedio de los grupos de pacientes que recibieronclonidina (grupo II y grupo III) fue estadísticamentemás baja en relación al grupo que no recibióclonidina (grupo I), estas diferencias no son relevantesdesde el punto de vista clínico. Probablemente, estaausencia de efectos esté en relación a las bajas dosisde clonidina utilizadas en el presente estudio.Las dosis de morfina utilizadas en este estudio estuvieronen promedio entre 2,45 mg.día -1 en los pacientesdel grupo III hasta 3,46 y 3,52 mg.día -1 en lospacientes del grupo I y II respectivamente, lo cualimplica dosis horaria de morfina entre 0,1 y 0,15mg.h -1 , las cuales son más bajas que las recomendadaspor otros autores, con dosis promedios en infusióno en bolus que van desde 12 a 19 mg.día -1(8,29,30), lo que confiere un mayor margen de seguridada las mezclas analgésicas del estudio.A pesar que se disminuyó en un 30% la dosis demorfina utilizada en los pacientes del grupo III encomparación con las utilizadas en los otros 2 grupos deestudio, no se encontraron diferencias estadísticamentesignificativas en cuanto al número de pacientes quepresentaron efectos secundarios relacionados con suuso, como son náuseas, vómitos y prurito, aunque sepudo observar que un mayor número de pacientes delgrupo I presentaron náuseas y vómitos. Algunos estudioshan determinado que los efectos secundarios de lamorfina administrada por vía epidural están más en relacióncon la susceptibilidad al medicamento por partedel paciente que con las dosis administradas (31-34).Esto puede explicar por qué en el grupo III (en el cualse utilizó la menor dosis de morfina) se presentaron unnúmero estadísticamente mayor de episodios de pruritoen relación con el resto de los grupos estudiados.En este estudio la incidencia de efectos secundariosrelacionados con la administración de morfinacoinciden con los reportados en otros estudios realizadosanteriormente (32-35). En ningún paciente delestudio se presentaron episodios de depresión respira-26

ESTUDIO COMPARATIVO ENTRE BUPIVACAÍNA-MORFINA CONTRA BUPIVACAÍNA-MORFINA-CLONIDINAPOR VÍA PERIDURAL EN LA ANALGESIA POSTOPERATORIA DE PACIENTES SOMETIDAS A CESÁREAS 143toria, manifestados como desaturación de oxihemoglobinao bradipnea. La mayoría de los eventos deprurito que se presentaron fueron calificados como deleve intensidad y no ameritaron tratamiento. Ningúnpaciente presentó sedación importante, y sólo se presentósedación grado 2 en las primeras horas del postoperatorio.El 42,22% de los pacientes del estudiopresentaron episodios de náuseas, mientras que el35,55% presentaron vómitos. La mayor parte de loseventos de náuseas y vómitos se presentaron despuésde la 3ª hora del postoperatorio, con un incrementoimportante entre las horas 12 y 24, lo cual coincidecon el ascenso rostral de la morfina hacia los centrosdel área postrema. En vista del alto número de pacientesque presentaron eventos de náuseas/vómitos,consideramos importante establecer pautas preventivasde manejo para estos efectos secundarios en lospacientes que recibirán morfina por vía epidural.Otro aspecto a considerar es el referente a las bajastasas de infusión peridural utilizadas en este estudio(0,5 ml.h -1 de infusión basal) en comparación conlas recomendadas por otros autores, quienes recomiendaninfusiones basales de 6 a 8 ml.h -1 (8). La administraciónde bajos volúmenes de infusión en elpresente estudio no significó un detrimento de la calidadanalgésica, y por el contrario consideramos queaumenta el margen de seguridad durante la aplicaciónde este tipo de mezclas analgésicas.En base a los resultados de este estudio se puede concluirque la adición de 2 µg.kg -1 .día -1 de clonidina mejoranotablemente la calidad analgésica de una mezcla periduralcompuesta por morfina + bupivacaína durante eltratamiento del dolor post operatorio de pacientes sometidasa cesáreas. Una infusión peridural compuesta de2 µg.kg -1 .día -1 de clonidina + 35 µg.kg -1 .día -1 de morfina+ bupivacaína al 0,125%, con una velocidad de infusiónde 0,5 ml.h -1 , proporcionó una mejor analgesia sin provocarmayores efectos secundarios en el tratamiento dedicho tipo de dolor, motivo por el cual se recomienda suutilización como parte del manejo integral del pacientedurante el periodo postquirúrgico.CORRESPONDENCIA:Ovelio José Quiroga HerreraAvenida Louisiana, 176Departamento 102Colonia Nápoles03410 MéxicoDelegación Benito JuárezMéxico, D.F.Teléf.: 0058 (55) 56694950e-mail: oveliojose@yahoo.com.BIBLIOGRAFÍA1. Aldrete JA. Analgesia post-operatoria. En: AldreteJA, editor. Tratado de Algiología. México: Ciencia yCultura Latinoamericana, SA. De CV, 1999. p. 1107-20.2. Kehlet H. Surgical stress: the role of pain and analgesia.Br J Anaesth 1989; 63: 189-95.3. Mangano DT, Siliciano D, Hollemberg M, et al. Thestudy of Perioperative Ischemia Research Group:Post operative myocardial ischemia. Therapeuticstrials using intensive analgesia following surgery.Anesthesiology 1992; 76: 342-53.4. Beattie WS, Buckley DN, Forrest JB. Epidural morphinereduces the risk of postoperative myocardialischaemia in patients with cardiac risk factors. Can JAnaesth 1993; 40: 532-41.5. Wasylack TJ, Abbott FV, English MJM, et al. Reductionof postoperative morbidity following patientcontrolledmorphine. Can J Anaesth 1990; 40: 532-41.6. Guevara U, Roa L. Dolor perioperatorio. En: GuevaraU, de Lille R, editores. Medicina del dolor y paliativa.México: Corporativo Intermédica S.A de CV,2002. p. 246-53.7. Bahar M, Olshwang D, Mayora F, et al. Epiduralmorphine in treatment of pain. Lancet 1979; 1: 527.8. De León Casasola OA, Lema MJ. Postoperative epiduralopiods analgesia. What are the choice? AnesthAnalg 1996; 83: 867-75.9. Dickeman AH. Where and How do opiods act? En:Progress in Pain and Research managment. IASPPress 1994: 525-52.10. Tamsen A, Gordh T. Epidural clonidine producesanalgesia (letter). Lancet 1984; 2: 231-2.11. Unnerstall JR, Kopajtic TA, Kuhar MJ. Distributionof alpha 2 agonist binding sites in the rat and humancentral nervous system: Analysis of some functional,anatomic correlates of the pharmacologic effects ofclonidine and related adrenergic agents. Brain ResRev 1984; 7: 69-101.12. Gauman DM, Brunet PC, Jirouneck P. Clonidine enhancesthe effects of lidocaine on C-fiber action potential.Anesth Analg 1992; 74: 719-25.13. Eisenach JC, Detweiler D, Hood D. Hemodynamicand analgesic actions of epidurally administered clonidine.Anesthesiology 1993; 78: 277-87.14. Gordh T Jr, Jansson I, Hartvig P, et al. Interactionsbetween noradrenergic and cholinergic mechanismsinvolved in spinal nociceptive processing. ActaAnesthesiol Scand 1989; 33: 39-47.15. Butterworth JF, Strichartz GR. The alpha2 adrenergicagonists clonidine and guanfacine produce tonic andphasic block of conduction in rat sciatic nerve fibers.Anesth Analg 1993; 76: 295-301.16. Motsh J, Gräber E, Ludwig K. Addition of clonidineenhances postoperative analgesia from epiduralmorphine: A double-bind study. Anesthesiology1990; 73: 1067-73.17. Ramsay MAE, Savage TM, Simpson BRJ. Controlledsedation with alphaxalone-alphadolone. Br Med J1974; 2: 656-9.18. Bromage PR. A comparison of the hydrochloride27

144 O. J. QUIROGA ET AL. Rev. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 10, N.º 3, Abril 2003salts of lignocaine and prilocaine for epidural analgesia.Br J Anaesth 1965; 37: 753.19. Núñez G, Hernández JR, Tenopala S, et al. Evaluaciónde la latencia y duración de la analgesia de unadosis individual de morfina peridural para el manejodel paciente con dolor crónico oncológico agudizado.Rev Mex Anest 2001; 1: 61-4.20. Torres JC, Hernández JR, Tenopala S, et al. Uso dedroperidol como agente antiemético por vía periduralen combinación con morfina para el control del dolorpostoperatorio. Rev Mex Anest 2001; 1: 201-7.21. Ossipov MH, Harris S, LLoyd P, et al. Antinociceptiveinteraction between opiods and medetomidine:Systemic additivity and spinal synergy. Anesthesiology1990; 73: 1227-35.22. Sullivan AF, Kalso EA, McQuay HJ, et al. Evidencefor the involvement of the µ but not δ opiod receptorsubtype in the synergistic interaction between opiodand α 2 adrenergic antinociception in the rat spinalcord. Neurosci Lett 1992; 139: 65-8.23. Rockemann MG, Seeling W, Brinkmann A, et al.Analgesic and hemodynamic effects of epidural clonidine,clonidine/morphine and morphine after pancreaticsurgery-A double blind study. Anesth Analg1995; 80: 869-74.24. Carabine UA, Milligan KR, Mulholland D, et al. Extraduralclonidine infusions for analgesia after totalhip replacement. Br J Anaesth 1992; 68: 338-43.25. Campos S, Álvarez JC. Evaluación de una dosis demorfina vs morfina y clonidina por vía peridural en cirugíade abdomen bajo. Rev Mex Anest 2001; 1: 73-9.26. Mogensen T, Eliasen K, Ejlersen E, et al. Epiduralclonidine enhances postoperative analgesia from acombined low-dose epidural bupivacaine and morphineregimen. Anesth Analg 1992; 75: 607-10.27. Eisenach JC, De Kock M, Klimscha W. α 2 AdrenergicAgonist for regional anesthesia: A clinical Review ofclonidine (1984-1995). Anesthesiology 1996; 85:655-74.28. Capogna G, Celleno D, Zangrillo A, et al. Addition ofclonidine to epidural morphine enhances postoperativeanalgesia after cesarean section. Reg Anesth1995; 20: 57-61.29. Ready LB, Loper KA, Nessly M, Wild L. Postoperativeepidural morphine is safe in the surgical ward.Anesthesiology 1991; 75: 452-6.30. de León Casasola OA, Parker B, Lema MJ, et al. Postoperativebupivacaine-morphine therapy. Experiencewith 4227 surgical cancer patients. Anesthesiology1994; 81: 368-75.31. Palmer CM, Nogami WM, Van Maren G, Alves DM.Postcesarean epidural Morphine: a dose responsestudy. Anesth Analg 2000; 90: 887-91.32. Bailey PL, Rhondeau S, Schafer PG, et al. Dose responsepharmacology of intrathecal morphine in humanvolunteers. Anesthesiology 1993; 79: 49-59.33. Fuller JG, McMorland GH, Douglas MH, Palmer L.Epidural morphine for analgesia after Caesarean section:a report of 4880 patients. Can J Anaesth 1990;37: 636-40.34. Stenseth R, Sellevold O, Breivik H. Epidural morphinefor postoperative pain: experience with 1085patients. Acta Anaesthesiol Scand 1985; 29: 148-56.35. Chaney MA. Side effects of intrathecal and epiduralopiods. Can J Anaesth 1995; 42: 891-903.28