Revista

Revista SAFYBI | Nº 150 | Junio de 2016
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Revista SAFYBI
Volumen 56
Nº 150
Junio de 2016
ISSN: 0558/1265
Uruguay 469, piso 2º B
C1015ABI Buenos Aires,
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ANMAT: Participación internacional
USP: Uso de Endotoxina como Analito (parte II)
CONICET: Entrevista al Dr. Azzaroni sobre “materia blanda”

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Comités de Expertos
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2 revista safybi junio 2016

SUMARIO VOL 56 - N o 150 - Junio de 2016
SAFYBI
6 Editorial
10 Comités de Expertos
ANMAT
12 La participación internacional de la ANMAT
CONICET
16 “Materia blanda”: el encuentro de la
Química, la Física y la Biología
USP
Entrevista al Dr. Omar Azzaroni
22 Uso de Endotoxina como Analito en estudios
de tiempo de retención de productos
biofarmacéuticos (Parte II)
Jay Bolden, Cheryl Platco, John Dubczak, James F. Cooper,
Karen Zink McCulloughe
ARTÍCULOS
Asuntos regulatorios
28 Farmacovigilancia: desafíos y alcances en el
manejo de información clínica
Dra. Mariana Fazzina
Materias primas
34 Las farmacopeas y el polimorfismo de
fármacos: algunos ejemplos
S. N. Farfan, V.G. Dabbene, R.G. Badini, S. N. Faudone
Producción
44 OEE: medición de la efectividad de equipos
Ing. Gabriela Meiller
Productos médicos
48 Un futuro excepcional
Del Director de la Revista SAFYBI
48 Especialización en Farmacia Industrial con
orientación en Productos Médicos: un
adelanto académico paradigmático
Entrevista a la Dra. Celeste González
50 ¿Quién vela por la seguridad de los
productos médicos implantables?
Farmacéutica Verónica Gerber
50 Trazabilidad de Productos Médicos
Entrevista a la Dra. Natalia Sygiel
Recursos humanos
54 La gestión interconectadanuevas tendencias
del liderazgo
Mg. Viviana Trejo
Nuestros anunciantes
60 Catalent
Tecnologías mejoradas de entrega para un
mayor impacto al consumidor
64 Ecovida
Tecnología Farmacéutica: Granulación por
pulverización en lecho fluido
66 GS1
El lenguaje mundial de los negocios
68 Sartorius
Producción con base en células CHO de una
proteína modelo secretada usando el nuevo
BIOSTAT ® A
Nicole Imseng, Christian Löffelholz, Regine Eibl, Dieter Eibl
4 revista safybi junio 2016

SAFYBI
Editorial
Estimados colegas,
Cuando se piensa en todos los avances tecnológicos
ocurridos en los últimos años, la contribución
de la industria farmacéutica aparece
como uno de los aspectos esenciales para dicho
avance. Esta actitud de permanente innovación,
descubrimientos de nuevas posibilidades terapéuticas
y sinergismo con otras ramas de la actividad científica
y tecnológica es lo que nos caracteriza como industria
farmacéutica argentina.
Dentro de este contexto desafiante, la Revista SAFYBI
presenta en este número una nota de la ANMAT, Participación
internacional de la ANMAT, que refleja claramente el
rol de nuestro país en materia de ciencia reguladora y el
prestigio del que goza a nivel global.
Hemos tenido la oportunidad de efectuar una entrevista
al Dr. Azzaroni, Investigador del CONICET y Director de la
Plataforma Tecnológica de Nanobiomateriales del Instituto
de Investigaciones Fisicoquímicas Teóricas y Aplicadas
de la UNLP, para conocer los nuevos descubrimientos y
posibilidades que brinda la nanotecnología y que publicamos
con el título “Materia blanda”: el encuentro de la Química,
la Física y la Biología. En esta entrevista, el Dr. Azzaroni
comenta las características innovadoras de la materia
blanda y de la nanotecnología para su aplicación en campos
tan diferentes como son pinturas, adhesivos, cosméticos
y alimentos y especialmente en el campo farmacéutico
en vacunas introduciendo originales alternativas para el
transporte y liberación de fármacos.
Con respecto a los artículos de la USP, continuamos con
la entrega de la segunda y última parte del artículo de la
serie Estímulo al proceso de revisión referido al Uso de Endotoxina
como Analito en estudios de tiempo de retención de
productos biofarmacéuticos.
La Farmacovigilancia es una actividad de importancia
creciente para la función regulatoria dado la complejidad
del panorama actual de aprobación, comercialización,
prescripción y suministro de los medicamentos. La Dra.
Mariana Fazzina, médico especialista en farmacología, encara
en su nota Farmacovigilancia: desafíos y alcances en el
manejo de información clínica, la historia del desarrollo de
esta disciplina, su alcance y diferentes posibilidades. El rol
de las autoridades regulatorias, de la industria farmacéutica
y de los pacientes es explorado bajo una óptica actualizada
e integral.
Gracias a la colaboración del Comité de Expertos en Materias
Primas Farmacéuticas, hemos recibido un artículo
que refleja un trabajo experimental de extremo interés sobre
Las farmacopeas y el polimorfismo de fármacos: algunos
ejemplos. El mismo ha sido el resultado del trabajo
conjunto de la Lic. S. Farfán, la Dra. V. Dabbene,
el Dr. R. Badini y la Mg. S. Faudone, todos pertenecientes
al CEPROCOR, Centro de Excelencia
en Productos y Procesos de Córdoba. El objetivo
del trabajo como indican los autores es “establecer
y destacar la importancia de la DRX de polvo,
para la determinación del polimorfismo de IFAs desde
el punto de vista de su inclusión como especificación
de farmacopea”.
La Ingeniera Gabriela Meiller, Ingeniera Industrial y
Six Sigma Black Belt, contribuye en este número con un
artículo sobre OEE: medición de la efectividad de equipos.
La Overall Equipment Effectiveness (OEE por sus siglas en
inglés) o Efectividad General del Equipo, es “uno de los
pilares para la mejora continua” de acuerdo a la Ing. Meiller.
Vale la pena recordar aquí que la Mejora Continua
de la Performance de los Procesos y de la Calidad de los
Productos comprende todo el Capítulo tercero de los
cuatro comprendidos en la ICH Q10, Sistemas de Calidad
Farmacéuticos. En esta nota se indican en forma práctica
los contenidos de la OEE, los orígenes de la caída de
efectividad o eficiencia y la forma de efectuar el cálculo
correspondiente.
Iniciamos en este número una nueva Sección, Productos
médicos. Esta rama de la industria farmacéutica es un
sector de crecimiento asombroso pero además, diría que
nuestro país es un líder absoluto desde el punto de vista
regulatorio para garantizar un adecuado servicio al paciente.
He cubierto especialmente este hecho con una introducción
a esta nueva Sección por lo que no voy a extenderme
en el Editorial pero deseo expresar mi agradecimiento
a la Dra. González, a la que le efectué una entrevista sobre
Especialización en Farmacia Industrial con orientación en
Productos Médicos: un adelanto académico paradigmático, a
la Dra. Gerber que contribuyó con una nota sobre ¿Quién
vela por la seguridad de los productos médicos implantables?
y a la Dra. Sygiel por la entrevista que me concediera sobre
Trazabilidad de Productos Médicos.
La gestión interconectada - nuevas tendencias del liderazgo
es el tema que presenta la Mg. Viviana Trejo en la sección
de Recursos Humanos. El impacto de la tecnología en los
procesos de selección y capacitación, la aparición de nuevas
competencias, las aptitudes necesarias y los modernos
perfiles de liderazgo son explorados en forma realista y
positiva para orientar a las empresas y a los profesionales
para enfrentar el desafío de las épocas actuales.
Magdalena Nannei
Director de la Revista
Les agradeceríamos enviar sus comentarios a mnannei@safybi.org
6 revista safybi junio 2016

aptar.com/pharma
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EL ESTÁNDAR DE REFERENCIA PARA
MEDICAMENTOS EL ESTÁNDAR DE SIN REFERENCIA CONSERVANTES
PARA
MEDICAMENTOS SIN CONSERVANTES
Incomparable seguridad microbiológica
Óptima protección del producto
Incomparable Manejo Incomparable intuitivo seguridad
seguridad y conveniente microbiológica
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Óptima protección del producto
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Delivering solutions, shaping the future.
Delivering solutions, shaping the future.
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(+54 33) 2745-2300 / ariel.novoa@aptar.com

SAFYBI
Comités de Expertos
Almacenamiento,
Transporte y Distribución
de Productos
Coordinador:
Dr. Luis Moyano
Co-coordinador:
Dra. Norma Amaya
Dr. Pablo Álvarez
Dr. Marcelo C. Feijoo
Dr. Germán Jaurena
Dra. Liliana Kuharo
Dra. Susana Muñoz
Dr. Mauricio Rittiner
Dr. Juan Rolandi
Dra. Estela Torres
Aseguramiento
de la Calidad
Coordinador:
Dr. Gustavo Hernán Aguirre
Co-coordinador:
Dra. Silvina Bessone
Dra. Yael Cobresi
Dr. Martín Dobovsek
Dr. Guillermo Alberto Duda
Farm. Andrea Guida
Dr. Hernán Martínez Abal
Dr. Alejandro Meneghini
Dra. Diana Oldani
Dr. Sergio Pallotto
Dr. Pablo Ponziani
Dra. Cecilia Sobrero
Asuntos Regulatorios
Coordinador:
Dra. Viviana Ureña
Co-coordinador:
Dra. Carolina Sian
Dra. Claudia Bruno Magnasco
Dr. Ricardo Díaz
Dr. Leonardo Fullone
Dr. Mauricio González
Dra. Rosana Hilal
Sra. Miriam Patricia Juarez
Dr. Roberto Kuktosky
Lic. Graciela Luque
Dra. María Teresa Manzolido
Dra. Virginia Peluffo
Dra. Carina Rismondo
Dra. Nayla Gabriela Sabbatella
Dra. Andrea Simanski
Biotecnología
Coordinador:
Dr. Augusto Pich Otero
Co-coordinador:
Dra. Laura Riera
Dr. Marcelo Fernández Lahore
Dr. Gabriel L. Fiszman
Dr. Esteban Fuentes
Lic. Alejandro M. Kozlowski
Dr. Federico Montes de Oca
Dra. María Eugenia Provenzano
Dra. Adela Rosenkranz
Dr. Eduardo Spitzer
Dr. Claudio Vilariño
Mgter. María Susana Vitali
Gases Medicinales
Coordinador:
Dr. Mauricio González
Co-coordinador:
Dra. Marcela Arce
Dr. Miguel Baduy
Dra. Amalia Barboza
Dr. Darío Lanfranchi
Dr. Rubén Orselli
Dr. Sergio Pallotto
Dr. Juan Pablo Salvadores
Dra. Daniela Saravia
Higiene, Seguridad
y Gestión Ambiental
Coordinador:
Dr. Pablo Ponziani
Co-coordinador:
Dr. Jorge V. Fernández
Dr. Miguel Bucci
Dr. Carlos Campi
Ing. María Alejandra Dumani
Ing. Eduardo Javier Granda
Lic. Ruben Douglas Zeliz
Materias Primas
Farmacéuticas
Coordinador:
Dra. Viviana Boaglio
Co-coordinador:
Dr. Ignacio De Sala
Dra. María Emilia Callisto
Dra. Viviana G. Dabbene
Dra. Sonia Faudone
Dr. Carlos Fernández
Farm. Pedro Medina
Dra. María Eugenia Olivera
Dra. Patricia Orrea
Dra. Cecilia Sobrero
Dr. Vicente Tarsia
Dr. Daniel R. Veja
Microbiología
Coordinador:
Dra. Stella Maris Stagnaro
Co-coordinador:
Dra. Juana Flotta
Dr. Martín César Domínguez
Dra. Marta Fasanella
Dr. Antonio Horacio Frade
Bioq. Gustavo Martín García
Lic. Sergio R. Iglesias
Dr. Walter H. Mazzini
Productos Médicos
y Esterilización
Coordinador:
Dr. Damián Ramírez Spadaro
Co-coordinador:
Dra. Verónica Gerber
Dra. Cecilia Arnaboldi
Dra. Mónica Cameo
Ing. Pablo R. Carbonell
Farm. Lorena A.Dreher
Dra. Norma F. Herrera
Dra. María Celeste González
Dra. María del Carmen Graziano
Dra. Andrea Induni
Farm. María Laura Lava
Dra. Paula D. Marotta
Dra. Vanesa A. Martínez
Farm. Romina Rodoni
Química Analítica
Coordinador:
Dr. Hernán Invenenato
Co-coordinador:
Dra. Silvia Chiarelli
Dra. Alicia Gentile
Lic. Pablo González
Dr. Bernardo Gutman
Lic. Andrés Jiménez Del Pino
Dra. Mariana Osorio
Dra. Adriana Segall
Farm. Florencia Varela
Dra. Nora Vizioli
Tecnología
Farmacéutica
Coordinador:
Dra. Rosana Kelman
Co-coordinador:
Dr. Gabriel Monsalvo
Dr. Sebastian Barber
Dr. Jorge Budzvicky
Dr. Fabian De Bonis
Ing. Rodolfo Díaz
Dr. Germán Fernández Otero
Dr. Jorge Ferrari
Dr. Javier Luca
Dra. Laura Maurizio
Dra. Magdalena Nannei
Dr. Daniel Ventura
Tecnología Informática
Coordinador:
Dr. Gustavo Lago
Co-coordinador:
Ing. Rodolfo Díaz
Dra. María Laura Borzone
Dr. Pablo Martín Koval
10 revista safybi junio 2016

ANMAT
La participación internacional
de la ANMAT
La ANMAT hace ya algunos años viene impulsando y
consolidando su posicionamiento internacional, identificando
lugares estratégicos de acción y participación, tanto
en la Región como en el ámbito internacional y posibilitando
la búsqueda de vínculos sustentables, generados a
través de la transferencia de conocimiento, habilidades y
experiencias, con las Autoridades Sanitarias de referencia
en las Américas como en el mundo.
En la órbita de trabajo multilateral de la OPS/OMS,
desde el año 2013 la ANMAT integra como país miembro
la “Cooperación Reguladora Internacional para Medicamentos
Herbarios” (IRCH por sus siglas en inglés). La
IRCH es una red mundial creada en el 2006, la integran
32 (treinta y dos) autoridades reguladoras responsables
de establecer la normativa aplicable para dichos productos
y que tiene como objetivo proteger y promover
la salud pública a través de mejoras en las normativas
reguladoras de los medicamentos herbarios, también
llamados fitoterápicos. Para lograr participar tuvo que
lograr la aceptación de la OMS.
La ANMAT forma parte del Comité Directivo del Mecanismo
de los Estados Miembros sobre productos médicos
En 2010 la OPS acreditó a la ANMAT
como Autoridad Reguladora Nacional
de Medicamentos de Referencia,
convirtiéndose en el primer país de nuestra
región en lograr ese reconocimiento.
de calidad subestándar, espurios, de etiquetado engañoso,
falsificados o de imitación OPS/OMS, junto con países
tales como; Nigeria, Senegal, Estados Unidos, Libia, Reino
Unido, India, Indonesia, China, Singapur, entre otros. Este
organismo fue creado en el año 2012, para la colaboración
internacional en las estrategias contra la falsificación
de medicamentos, desde la perspectiva de salud pública
y con exclusión de consideraciones relacionadas con el
comercio y la propiedad intelectual. En este espacio de
trabajo, Argentina también es Coordinador del Grupo Técnico
de Trabajo sobre tecnologías de autenticación y detección,
como también de seguimiento y rastreo.
De igual forma, participa activamente en calidad de Autoridad
Reguladora Observadora invitada, desde el año
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12 revista safybi junio 2016

ANMAT
La ANMAT participa activamente en
calidad de Autoridad Reguladora
Observadora invitada, desde el año
2012, en el Forum Internacional de
Reguladores de Dispositivos Médicos.
2012, en el Forum Internacional de Reguladores de Dispositivos
Médicos (IMDRF por sus siglas en inglés), y trabaja activamente
en los Grupos Técnicos de Trabajo de la Región.
En el mes de marzo, ANMAT – Argentina, ha asumido la
Coordinación del Grupo Espejo “Software como Dispositivo
Médico”, con la colaboración del CECMED de Cuba y el Ministerio
de Salud Pública de Uruguay, en el marco 9° Encuentro
del Foro Internacional de Reguladores de Dispositivos
Médicos.
Otro avance en el posicionamiento y consolidación de
la ANMAT – Argentina, como país perteneciente a la Región
de las Américas, es la obtención de su membresía
en el año 2008, como Miembro Pleno de la Convención
de Inspección Farmacéutica (PIC) y del Programa de Cooperación
de Inspección Farmacéutica (PIC/S). Actualmente
el PIC/S se compone de más de 40 (cuarenta) Autoridades
Reguladoras procedentes de Europa, África, América,
Asia y Oceanía. Argentina fue el segundo país en toda
América en acceder como miembro de la PIC/S, luego de
Canadá. ANMAT ejerce funciones en 5 (cinco) Subcomités
de trabajo.
Hay además otras noticias recientes que avalan este
compromiso internacional de esta institución y muestra
de ello es la visita realizada durante este mes de Junio por
las autoridades de la Administración de Alimentos y Medicamentos
de los Estados Unidos de América (FDA por sus
siglas en inglés). Si se quiere profundizar aún más en el
rol internacional de la Administración Nacional de Medicamentos,
Alimentos y Tecnología Médica de la Argentina,
debe destacarse su papel en la conformación, desde el
año 2013, del Comité Ejecutivo de la Coalición Global para
la Investigación de Ciencia Reguladora (GCRSR por sus siglas
en inglés), junto con Brasil, Estados Unidos, Canadá,
Australia, Singapur, Reino Unido, Japón, Corea e Italia. La
Cumbre Mundial sobre la Ciencia de Regulación (GRSG) se
estableció en 2011 como un foro anual de las agencias
reguladoras para discutir cómo la investigación se podría
utilizar con mayor eficacia como herramienta para el
avance de la ciencia reguladora, la seguridad alimentaria,
tecnologías médicas y de salud pública.
C
Otra de sus participaciones ejecutivas se da en el espacio
de trabajo de la Red EAMI (Red de Autoridades en
M
Y
Medicamentos de Iberoamérica); la ANMAT forma parte
del Secretariado EAMI desde el año 2014 junto CM con España,
Portugal, Paraguay, Colombia y República Dominicana.
MY
La ANMAT, por otra parte, ha suscripto Acuerdos Específicos
de Cooperación con INVIMA de Colombia, ANVISA
CY
de Brasil, ISP de Chile, ARCSA de Ecuador, Ministerio CMY de
Salud Pública de Costa Rica, preferentemente sobre Intercambio
de Informaciones acerca de Procedimientos y Pro-
K
cesos Regulatorios. Asimismo, se encuentra en gestiones
tendientes a formalizar las líneas de cooperación iniciadas
con otros países de América, Europa y Asia.
Cabe recordar que en 2010 la OPS acreditó a la ANMAT
como Autoridad Reguladora Nacional de Medicamentos
de Referencia, convirtiéndose en el primer país de nuestra
región en lograr ese reconocimiento.
Dicho reconocimiento luego fue alcanzado también por
México (COFEPRIS), Cuba (CECMED), Brasil (ANVISA), Colombia
(INVIMA), Canadá (Health Canada), Estados Unidos
(FDA), y recientemente, por el Instituto de Salud Pública
(ISP) de Chile.
Esta iniciativa de la OPS/OMS está destinada a promover
el mejoramiento continuo de la capacidad regulatoria
de las Autoridades Nacionales de Regulación de Medicamentos
y Productos Biológicos y sus ventajas radican en
el impacto sobre la mejora de los procesos, la generación
de condiciones para acuerdos entre países y regionales
y la motivación del personal de las ARN para la mejora
continua y un ambiente de trabajo de colaboración mutua
y eficaz.
Todos estos logros y actividades son solo una pequeña
muestra de la presencia internacional de la ANMAT y de
su reconocimiento como autoridad regulatoria por parte
de otras instituciones sanitarias globales, regionales o nacionales.
n
14 revista safybi junio 2016

CONICET
“Materia blanda”: el encuentro de
la Química, la Física y la Biología
Entrevista realizada por Magdalena Nannei
El Dr. Omar Azzaroni estudió química
en la Universidad Nacional de La Plata
alcanzando el grado de Doctor en 2004.
Sus estudios postdoctorales fueron realizados
en la Universidad de Cambridge
(UK) (2004–2006, Marie Curie Research
Fellow) y el Max Planck Institute for Polymer
Research (Germany) (2007, Alexander von Humboldt
Research Fellow). A posteriori fue nombrado Max Planck
Partner Group leader desde 2009 hasta 2013. Se ha desempeñado
como Vice-Director del Instituto de Investigaciones
Fisicoquímicas Teóricas y Aplicadas (INIFTA) en el período
2012–2015. Actualmente se desempeña como investigador
de CONICET y Director de la Plataforma Tecnológica de Nanobiomateriales,
Instituto de Investigaciones Fisicoquímicas
Teóricas y Aplicadas, UNLP.
Le agradecería que nos relatara si es cierto que en
uno de los casilleros de la beca Marie Curie que usted
obtuvo para perfeccionarse en el extranjero, estaba la
opción de una “fase de retorno” al país de origen del investigador
y que usted lo completó con un “no”. Si esto
es así, ¿por qué decidió regresar al país? ¿Cuáles son los
objetivos del Laboratorio de Materia Blanda?
Sí. Esa anécdota es cierta. Cuando finalicé mi doctorado el
sistema científico argentino no se encontraba en su mejor
momento. El país se encontraba saliendo lentamente de la
debacle que habíamos atravesado en el 2001. Mientras residía
en el exterior visitaba periódicamente al país y a varios
colegas que eran miembros de CONICET y pude constatar
que efectivamente el Estado Nacional estaba haciendo una
fuerte inversión en ciencia y tecnología. Me sorprendieron
muy gratamente todas las iniciativas que se impulsaron desde
CONICET y ANPCyT para modernizar la infraestructura,
el equipamiento e incorporar personal científico a la planta
de CONICET. Como resultado de todos estos cambios favorables
en el año 2008 decidí volver desde Alemania como
investigador de CONICET a través de un Programa de Repatriación
de Recursos Humanos del MinCyT.
En el enlace a la página web del Soft Matter Laboratory
(INIFTA - UNLP - CONICET) se indica que una
institución de prestigio como la Max Planck Society
patrocina proyectos del INIFTA. ¿Podría comentarnos
qué tipo de proyectos son patrocinados por instituciones
o empresas extranjeras y las razones que llevaron
a elegir al Laboratorio de Materia Blanda para
su desarrollo?
El vínculo con la Sociedad Max Planck se origina con
mi paso por el Max Planck Institute for Polymer Research
(Mainz, Alemania), lugar en el que me desempeñe como
Alexander von Humboldt fellow. Al regresar a la Argentina
dicho instituto me nombró “Partner Group leader” y continuó
patrocinando algunos de los proyectos de nuestro
laboratorio. El proyecto que desarrollamos conjuntamente
con el instituto alemán se basó en el desarrollo de bioconjugados
supramoleculares capaces de reconocer enzimas redox
y de este modo poder “conectarlas” espontáneamente
sobre electrodos. Este proyecto nos permitió comprender
y desarrollar una variedad de bloques de construcción para
diseñar biosensores electroquímicos. Este tipo de actividad
continúa en nuestro laboratorio y actualmente estamos
desarrollando para la empresa austríaca AIT GmbH una
variedad de materiales supramacromoleculares para facilitar
la integración de elementos de bioreconocimiento en
biosensores basados en transistores de efecto de campo
de nanografeno.
En el enlace arriba mencionado, se incluye el siguiente
mapa, el cual lleva como subtítulo “Global Research
Network”. ¿Cuáles son los alcances, características y
objetivos de estos grupos de investigación?
El área de investigación conocida como “material blanda”
puede ser considerada como una disciplina emergente
dedicada al estudio de sistemas que se comportan como si
estuvieran en la frontera entre los líquidos simples y los sólidos.
Cabe destacar que los químicos, los biólogos y los físicos
han trabajado en este campo de investigación durante
muchísimos años, especialmente si consideramos que las
suspensiones coloidales, los tensioactivos y los polímeros
son las “vedettes” de la materia blanda. No obstante, desde
hace relativamente poco tiempo (algunas décadas) se ha
ido generando el consenso de que estos sistemas muestran
propiedades genéricas que van más allá de sus meras
características químicas. Es aquí en donde convergieron los
intereses de muchos investigadores provenientes de diferentes
disciplinas y la “materia blanda” se expandió globalmente
como una temática genuinamente interdisciplinaria.
El campo de investigación que actualmente conocemos
como “materia blanda” provee una plataforma única para
16 revista safybi junio 2016

el estudio, el entendimiento y el diseño de una gran variedad
de materiales moleculares tales como polímeros, cristales
líquidos, sistemas micelares, suspensiones biológicas,
etc. Tampoco nos tenemos que olvidar que la materia blanda
juega un rol preponderante en nuestra vida cotidiana.
Nuestras células y tejidos están constituidos por materia
blanda como así también numerosos elementos que utilizamos
rutinariamente, tales como: pinturas, pegamentos,
shampoo, crema de afeitar, manteca, helados, geles, y muchas
otras cosas más.
Usted, además de haber sido Subdirector del INIFTA,
es actualmente el Coordinador del LABORATORIO DE
MATERIA BLANDA que se ocupa, entre otros temas, de
hacer nanotecnología con materia blanda. Le agradecería
que nos aclare el tema de la nanotecnología y los
alcances de la misma en diferentes campos de aplicación,
no solo en ciencias de la salud.
La nanotecnología involucra a una amplia variedad de
campos científicos en donde la física, la biología, la química,
la ciencia de materiales y la ingeniería convergen en la
nanoescala. Por ejemplo, con el advenimiento de nuevas
técnicas de caracterización un químico puede sintetizar
en el laboratorio una partícula coloidal de unos pocos nanómetros
y mediante microscopía de alta resolución ver
cómo están organizados los átomos dentro de ese coloide
que algunos instantes antes estaba suspendido en su
tubo de ensayos. La nanotecnología propone entender,
manipular con precisión y controlar la creación y la funcionalidad
de nanomateriales y nanoestructuras de un
modo útil.
En el caso de la “material blanda” muchos productos de
consumo masivo tales como detergentes, lubricantes, productos
farmacéuticos y cosméticos contienen estructuras
organizadas en la micro- o nanoescala. Un ejemplo destacado
son los fluidos nanoestructurados que se utilizan en
muchos procesos industriales, por ej.: la recuperación mejorada
de petróleo o la polimerización en emulsión. Estas
estructuras (micelas, vesículas, emulsiones, etc.) son formadas
espontáneamente mediante el autoensamblado de
tensioactivos naturales o sintéticos, copolímeros en bloque
o coloides. En muchos casos se requieren mezclas complejas
de diferentes materiales para obtener la estructura o
la performance deseada. Estos materiales son difíciles de
diseñar y en muchos casos su caracterización representa
un desafío. Este es el motivo por el cual muchas veces es
importante abordar esta temática desde una perspectiva
multidisciplinaria en donde diferentes visiones pueden
aportar una solución a un problema complejo.
Una de las aplicaciones de la nanomedicina es el
estudio de sistemas alternativos de liberación de medicamentos
para aumentar la eficacia y disminuir los
efectos secundarios. ¿De qué forma el INIFTA puede colaborar
con la industria farmacéutica para desarrollar
estos sistemas con eficacia y rapidez?
En el INIFTA funciona uno de los nodos de la Plataforma
Tecnológica de Nanobiomateriales, de la cual soy el director.
Esta Plataforma Tecnológica es una iniciativa de la
ANPCyT en la cual participan el CONICET la UNLP y CNEA e
involucra a grupos de investigación de INIFTA, INQUIMAE,
CAB y la Facultad de Ciencias Exactas de la UNLP. En INIFTA
se encuentran los grupos que poseen mayor interés y experiencia
en desarrollar sistemas alternativos de liberación
de fármacos. Por ejemplo, en nuestro laboratorio estamos
desarrollando una variedad de cápsulas poliméricas “inteligentes”
que podrían liberar su contenido en presencia
de estímulos específicos. Estas cápsulas, cuyos tamaños
pueden variar entre los 200 y 600 nm, son diseñadas molecularmente
de manera tal que su estructura polimérica
se “desarme” en presencia de estímulos locales tales como
pH o temperatura, o a través de estímulos más específicos
como por ejemplo especies químicas o biológicas que se
encuentran en medios celulares.
Un campo que promete evolucionar rápidamente es
el de la ingeniería de vacunas a partir de nanopartículas.
¿Está el INIFTA preparado para aceptar desafíos de
desarrollo en este campo?
En el Laboratorio de Materia Blanda estamos trabajando
en colaboración con el grupo de inmunología del Dr.
Guillermo Docena de la FCE-UNLP en la síntesis de nanopartículas
de quitosano y tripolifosfato, mediante técnicas
de gelación iónica, para el desarrollo de vacunas para el
tratamiento de alergias alimentarias. Actualmente el único
tratamiento efectivo es la eliminación del alérgeno
nocivo, y el tratamiento actual para este tipo de alergias
consiste en el desarrollo de tolerancia mediante la administración
del alérgeno. Nuestro objetivo es desarrollar
nanopartículas que trasporten el alérgeno a sitios específicos
de absorción, de manera tal de disminuir la dosis
de alérgeno administrada, a fin de evitar las reacciones
secundarias.
¿Qué tipos de servicios ofrece la Plataforma Tecnológica
y cuáles son las formas de colaboración con la
industria?
En nuestra Plataforma Tecnológica se desarrollan diferentes
tipos de proyectos de investigación lo que le permite
ofrecer a la industria una amplia variedad de capacidades
técnicas y conocimientos. Nuestros investigadores poseen
formaciones académicas complementarias (química, física,
bioquímica, ingeniería) y se caracterizan por trabajar en
equipo en búsqueda de objetivos científico-tecnológicos
definidos, tales como identificar problemas industriales o
implementar soluciones creativas a problemas de difícil
solución. Poseemos un portfolio de proyectos de investigación
y consultoría que involucran socios industriales y tenemos
la capacidad de ofrecer una amplia variedad de servicios
que incluyen el análisis fisicoquímico de muestras, la
consultoría técnica para resolver problemas industriales y
la implementación de proyectos de investigación y desarrollo
de interés para la industria.
Tenemos experiencia en trabajar con el sector privado
y sabemos que cada empresa tiene necesidades y requerimientos
diferentes, por este motivo nuestra Plataforma
Tecnológica propone los siguientes diferentes esquemas
de colaboración que incluyen la creación de consorcios
18 revista safybi junio 2016

CONICET
de investigación, la realización de pasantías en nuestros
laboratorios, o la posibilidad de desarrollar un proyecto
autónomamente en nuestros laboratorios. Este último esquema
de colaboración lo denominamos “laboratorio-enlaboratorio”
y está centrado en proveer a nuestros socios
industriales de infraestructura y asesoramiento técnico en
las etapas iniciales de un proyecto de investigación y desarrollo
de interés para la empresa. Esta iniciativa posee la
inmensa ventaja de permitir explorar el desarrollo de nuevos
productos bajo condiciones muy favorables, y de este
modo facilitar el acceso de pequeñas y medianas industrias
a programas de I+D sin requerir significativas inversiones
de capital.
Tengo entendido que ustedes ofrecen servicios de
caracterización de materiales, actividad que es una de
las prioridades en la industria farmacéutica. ¿Podría
aclarar la extensión y características de este servicio?
Nuestra Plataforma Tecnológica cuenta con una Unidad
de Servicios de Caracterización de Materiales (UCSM) que
posee una amplia capacidad para la caracterización de
diversos materiales contando para ello con una variedad
de técnicas experimentales. Uno de los objetivos de esta
Unidad de Servicios es mantener este laboratorio integral
como una instalación central para satisfacer las demandas
de investigadores INIFTA, investigadores de centros de
todo el país, y usuarios provenientes de la industria. Con
este fin, la USCM ofrece una gama de instrumentos y servicios
de caracterización de materiales en una buena ubicación
(La Plata) y a precios accesibles.
Proporcionamos servicios y capacitación técnica a centros
de investigación e industrias en diferentes áreas tales
como interfaces, polímeros y coloides, entre otros. Cada
técnica o equipamiento se encuentra a cargo de personal
experto que asesora a los usuarios en la planificación de
sus experimentos, la configuración de sus mediciones y la
interpretación de sus resultados. Los recursos instrumentales
de la USCM incluyen un portfolio de técnicas avanzadas
de caracterización particularmente dedicadas al estudio
de materiales.
En particular, podemos ofrecer soluciones a problemas
industriales de diferente complejidad a través de la caracterización
de materiales. Las técnicas disponibles en la USCM
son: (a) Dispersión dinámica de luz (DLS), Espectroscopia
de resonancia de plasmones superficiales (SPR), Espectroscopia
infrarroja (FTIR), Espectroscopia Raman, Dispersión
de Rayos X a bajo y alto ángulo (SAXS and WAXS), Espectroscopia
de fotoelectrones de rayos X (XPS), microscopía
de fuerzas atómicas (AFM), microscopia de barrido de efecto
túnel (STM), Reflectometría de rayos X (XRR), Dispersión
de rayos X a bajo y alto ángulo en configuración rasante
(GISAXS), Análisis termogravimétrico (TGA), Calorimetría
diferencial de barrido (DSC), Reometría, Adsortometría y
Espectroscopia de fluorescencia. n
20 revista safybi junio 2016

USP
Uso de Endotoxina como Analito en
estudios de tiempo de retención de
productos biofarmacéuticos (Parte II)
Estímulo al proceso de revisión
Los artículos de Estímulo no necesariamente reflejan las
políticas de la Convención de la Farmacopea de los Estados
Unidos o del Consejo de Expertos de la USP
Jay Bolden, Cheryl Platco, b John Dubczak, c
James F. Cooper, d Karen Zink McCulloughe, f
Métodos Alternativos para Detección de
Endotoxinas
Dubczak (7) estudió en paralelo el efecto de la recuperación
baja de lipopolisacárido bacteriano usando un ensayo
LAL cromogénico, la prueba de activación de monocitos
(MAT, por sus siglas en inglés) y un ensayo de ligandos disponible
comercialmente. Los datos comparativos se presentan
en las Figuras 6a–6c para un control de diluyente
de solución salina normal, una solución amortiguadora de
polisorbato 20/citrato y una proteína formulada en polisorbato
20/citrato, respectivamente. Estos estudios usaron
endotoxinas obtenidas en laboratorio a partir de E. cloacae
y E. coli y estándar de referencia de endotoxinas. Todos los
ensayos se realizaron de acuerdo con las instrucciones de
los fabricantes. Todas las muestras de las pruebas de LAL,
MAT y ligando se almacenaron a 2–8° en recipientes de vidrio
de borosilicato y se analizaron al tiempo cero y a las
24 horas de forma paralela; es decir, todas las muestras
fueron realizadas en la misma placa de análisis y se analizaron
contra la misma curva estándar. En las Figuras 6a–6c,
las barras negras sólidas representan la actividad medida
por un ensayo cromogénico LAL, las barras partidas representan
la actividad por el ensayo MAT y las barras de puntos
representan la actividad según se midió con el ensayo de
ligandos.
La Figura 6a presenta la recuperación porcentual relativa
después de un tiempo de retención de 24 horas en solución
salina normal, según lo medido por los tres métodos
de prueba. Debido al valor de cantidad agregada conocida
nominal de 50 UE/mL, los datos indican que la prueba
de endotoxinas bacterianas y la prueba de activación de
monocitos recuperaron endotoxina a aproximadamente
100%. Por el contrario, la prueba de ligandos recuperó

Figura 6b. Citrato/polisorbato 20/NaCl, valor de cantidad
agregada conocida nominal = 50 UE/mL.
Figura 6c. Proteína de producto en la matriz de citrato/
polisorbato 20/NaCl, valor de cantidad agregada conocida
nominal = 50 UE/mL.
rante el tiempo de retención de 24 horas relativo a la cantidad
agregada conocida nominal en la matriz de control
y en la matriz de citrato/polisorbato/proteína pero no en
la matriz que contiene citrato/polisorbato.
Diseño Experimental
Debido a que la naturaleza biológica de los reactivos de
LAL, las autoridades farmacopeicas y reglamentarias reconocen
algo de variabilidad en los resultados de prueba. Sin
embargo, al realizar cualquier estudio de prueba de endotoxinas
bacterianas, en particular los estudios de tiempo
de retención, se debe poner estricta atención al diseño experimental
y a la interpretación de los datos. Por ejemplo:
••
Al medir T = 0, el laboratorio debe poner atención al hecho
de que el fenómeno de recuperación baja de lipopolisacárido
bacteriano puede suceder de forma muy
rápida después de la adición de la cantidad agregada
conocida de lipopolisacárido bacteriano; por lo tanto, la
medición debe tomarse inmediatamente después de la
adición del lipopolisacárido bacteriano.
••
Bolden et al. (3) describieron una relación entre la variabilidad
en la intersección en y y el grado del efecto de
recuperación baja de endotoxinas, lo que demuestra el
claro impacto del control de la curva estándar sobre la
exactitud de cualquier resultado de prueba. Al corregirse
la variabilidad de la intersección en y, el efecto de recupe-

USP
ración baja de endotoxinas se redujo significativamente,
lo que demuestra que el diseño experimental y la atención
a las estrategias de control para la variabilidad inherente
del ensayo son factores importantes al intentar
detectar la recuperación baja de endotoxinas, así como
para el análisis de rutina. Para una discusión en profundidad
de los efectos de la curva estándar sobre la exactitud
de los resultados de prueba, ver McCullough (8).
••
La prueba de pirógenos en conejos está notablemente
sujeta a muchas variables. Al realizar la prueba de pirógenos,
se debe tener certeza de que los requisitos y la
interpretación descrita en el capítulo ⟨151⟩ son estrictamente
mantenidos, y de que la persona que realiza la
prueba tiene experiencia a fin de evitar resultados falsos
positivos.
Discusión
Las formulaciones biológicas que contienen proteínas,
solución amortiguadora quelante y polisorbato han sido
producidas desde finales de la década de 1980, y han sido
analizadas/liberadas usando los ensayos de prueba de endotoxinas
bacterianas sin informes sobre episodios con
pirógenos, lo que sugiere que la endotoxina valorable en
estos productos ha sido detectada durante aproximadamente
30 años. Fue únicamente después de la interpretación
amplia de una compañía a la Pregunta 3 de la Guía
FDA vigente en la que la sugerencia de subcuantificación
de la actividad de endotoxinas por la prueba de endotoxinas
bacterianas se llevó a cabo usando un lipopolisacárido
bacteriano como sustituto de la endotoxina contaminante.
Los estudios realizados por Bolden et al. (3,4), Platco (5,6)
y Dubczak (7) replicaron informes anteriores de la pérdida
de actividad de lipopolisacárido bacteriano en una matriz
de producto que consistía en polisorbato y amortiguadores
citrato o fosfato. Los estudios paralelos con lipopolisacárido
bacteriano y endotoxina obtenida de forma natural demostraron
que la endotoxina es el analito apropiado para
realizar estudios de desafío en estas formulaciones, debido
a que son sustitutos más apropiados de los contaminantes
reales de fragmentos de la pared celular. La actividad de endotoxina
fue recuperada dentro de la variabilidad aceptable
del ensayo cuando se usó endotoxina como el analito en
condiciones de recuperación baja de lipopolisacárido bacteriano
y el diseño experimental y los ensayos se controlaron
estrictamente. Aunque las preparaciones de lipopolisacárido
bacteriano pueden caracterizarse de forma adecuada
usando los compendios USP–NF, para usos específicos como
un estándar para actividad biológica (pirogenicidad) y como
un estándar de calibración para la prueba de endotoxinas
bacterianas, el lipopolisacárido bacteriano se parece poco al
analito de endotoxina que pudiera estar presente durante la
fabricación farmacéutica. En retrospectiva, esperar que una
actividad de lipopolisacárido bacteriano purificado reaccione
de forma similar a la contaminación por endotoxina en
todas las situaciones no es realista ni razonable.
Conclusión
Las soluciones amortiguadores quelantes con detergentes
tales como citrato y polisorbato, son excelentes portadores
para administrar agentes terapéuticos vitales, en
particular anticuerpos monoclonales. Aunque el lipopolisacárido
bacteriano es la forma conveniente de endotoxina
usada para la experimentación, se vuelve no reactivo con
rapidez en la prueba de endotoxinas bacterianas y no pirógeno
en presencia de dichos portadores. El término apropiado
para este fenómeno es recuperación baja de lipopolisacárido
bacteriano. Por fortuna, la endotoxina natural,
que es el contaminante pirógeno real derivado de la biocarga
Gram-negativa, mantiene la actividad LAL y pirógena en
conejos en las condiciones prescritas de almacenamiento
de recuperación baja de lipopolisacárido bacteriano. Aunque
la presencia de endotoxina es improbable, más de 30
años de datos históricos y derivados de experimentos controlados
indican que la contaminación por endotoxina en
un medicamento sería claramente detectada mediante la
metodología verificada de la USP. Se concluye que la recuperación
baja de lipopolisacárido bacteriano no representa
una preocupación para la salud pública, que el fenómeno
no representa una amenaza a la utilidad, exactitud y repetibilidad
de la prueba de endotoxinas bacterianas, y que un
requisito continuo de realizar experimentos de recuperación
baja de lipopolisacárido bacteriano usando el analito
de lipopolisacárido bacteriano sustituto es un ejercicio cargado
de recursos con poco valor. n
24 revista safybi junio 2016

mayo 2016
revista safybi
25

USP
Referencias
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amebocyte lysate detection. J Parenter Sci Technol. 2014;68(5):472–477.
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glass. Philadelphia: Bacterial Endotoxin Summit; May 2014.
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Bethesda, MD: PDA Annual Global Conference on Pharmaceutical Microbiology; 2014.
a
b
c
d
e
Biólogo Asesor Asociado Sénior, Laboratorios de Calidad Global, Eli Lilly and Company,
Indianapolis, IN.
Científico Principal, Laboratorios de Investigación Merck, Ciencias Analíticas de Microbiología,
West Point, PA.
Gerente General, Laboratorios Charles River, División de Detección de Endotoxina y
Microorganismos, Charleston, SC.
Asesor para Endotoxinas, Greensboro, NC.
Asesor Principal, MMI Associates, Whitehouse Station, NJ.
Dirigir la correspondencia a: Radhakrishna S. Tirumalai, PhD, Enlace Científico Principal,
US Pharmacopeial Convention, 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD, 20852-1790; tel
+1.301.816.8339; correo electrónicorst@usp.org.
26 revista safybi mayo 2016

Asuntos regulatorios
Farmacovigilancia: desafíos
y alcances en el manejo de
información clínica
Dra. Mariana Fazzina
La Farmacovigilancia trazó su desarrollo desde la noción
inequívoca de que los medicamentos podían generar problemas
de salud, una situación controversial que obligaba
a las autoridades de salud a estar alertas, a vigilar.
Como actividad dentro de la Farmacología, la Farmacovigilancia
definió su objeto de estudio, las herramientas y los
criterios de análisis. Luego aprovechó su marco metodológico
para estudiar no sólo los problemas asociados al uso
de los medicamentos, sino otros aspectos como el impacto
en el uso durante el embarazo y los errores en el uso habitual
de los medicamentos.
La Farmacovigilancia partió del estudio de la toxicidad
para avanzar sobre otros conceptos surgidos del uso habitual
del medicamento o sea en la fase de comercialización.
Desde la Salud Pública, la Farmacovigilancia toma de la
Organización Mundial de la Salud (OMS) el concepto básico
de “vigilar” como la actividad de obtener los datos,
analizarlos y difundir los resultados. Esta definición será
clave para entender el valor de la Farmacovigilancia, ya
que la misma OMS incluyó, como parte de la misma actividad,
la decisión de implementar medidas en función de
los resultados del análisis de los datos y el seguimiento de
las mismas.
A partir del concepto de la OMS, el rol de la Farmacovigilancia
no será solamente observar y analizar datos clínicos,
sino el tener una participación activa en la toma de decisiones
en beneficio de la Salud Pública.
La trágica aparición de casos de Focomielia en recién nacidos
durante la década del 60 por el uso de Talidomida fue
un hecho que cambió totalmente el paradigma de la seguridad
en el uso de medicamentos. El pediatra alemán, el Dr.
Widukind Lenz, publicó en 1961 los casos observados en su
consultorio y adjudicó una posible relación causal con un
medicamento. A su vez en Australia, a un obstetra, el Dr.
William Mc Bride, le llamó la atención el aumento desmesurado
de nacimientos con focomelia entre sus pacientes y
comenzó a sospechar sobre un agente externo al embarazo.
Su artículo donde confirmaba la relación entre los casos
observados y la talidomida fue presentado a la revista The
Lancet, la cual demoró durante un año su publicación alegando
“falta de espacio en la revista”.
Desde una perspectiva histórica estos hechos fueron
determinantes ya que estos dos médicos observaron fenómenos
clínicos inesperados, de alguna manera los registraron
y los hicieron públicos a través de revistas científicas.
Sin saberlo estaban fundando las bases de la Farmacovigilancia,
la observación como método científico, el registro
de casos y el hacer pública la hipótesis de relación causal
entre ese evento clínico y un medicamento. Con la información
en manos de la comunidad científica y los profesionales
de la salud, la disminución de los daños y la prevención
de riesgos era posible.
Hoy la OMS define a la Farmacovigilancia como el conjunto
de actividades de salud pública que tienen por objetivo
la identificación, cuantificación, evaluación y prevención de
los riesgos derivados del uso de los medicamentos.
Desde ya estos procesos son válidos también para dispositivos
médicos usados en salud (Tecnovigilancia) para los
productos cosméticos (Cosmetovigilancia) , y otros campos
de la vigilancia sanitaria.
28 revista safybi junio 2016

Asuntos regulatorios
La Farmacovigilancia es una ciencia y sus actividades
principales son la detección, la evaluación, el análisis
de datos clínicos provenientes del uso de productos
para la salud (medicamentos, dispositivos, vacunas,
medios de contraste, etc.) o la cosmética en cualquiera
de sus fases, antes y después de la obtención del registro
sanitario. La Farmacovigilancia hace su mayor esfuerzo
metodológico en la fase de comercialización, de allí surge
información de seguridad espontánea, sin la influencia
del control de variables como la que ejerce el método
científico durante los estudios (ensayos) de las etapas de
desarrollo clínico.
La publicación de la información a través de una revista
científica fue clave para determinar que la Talidomida
era la causa de las focomielias, hoy ese lugar lo ocupan las
Agencias Sanitarias, ANMAT en Argentina.
La Agencia Sanitaria otorga el permiso para comercializar
un producto y desde esa potestad ejerce el rol de Vigilancia
para la Salud Pública. Es el destino de las notificaciones de
posibles situaciones relacionadas con medicamentos y es
el comienzo de un proceso de análisis que a nivel poblacional
pueden lograr establecer las alertas sanitarias para la
prevención o minimización de riesgos asociados al uso de
un medicamento o dispositivo.
Sin lugar a dudas, la Farmacovigilancia es una herramienta
fundamental para la Salud Pública ya que contribuye
a conocer el impacto del uso de un medicamentos
a lo largo del tiempo y sobre un gran número de pacientes.
En este sentido la industria farmacéutica tiene un
papel determinante ya que conoce el medicamento desde
antes de comercializarlo y cuenta con recursos para implementar
un sistema de detección, registro y publicación de
casos durante la comercialización.
La industria farmacéutica puede implementar programas
de contacto con médicos y/o usuarios durante la fase
de comercialización, lo cual le permite registrar una gran
cantidad de datos valiosos. Además tiene acceso a información
relevante a través de la literatura, (suscripciones
a diversas revistas científicas), presencia en congresos y
reuniones internacionales de difusión científica, y a información
proveniente de colegas a través de las cámaras comerciales.
Es claro que la responsabilidad sobre la seguridad de los
medicamentos de la industria farmacéutica es indelegable,
y sus actividades deben estar regidas por los principios de
la ética. El cumplimiento de las normas y el facilitar colaboración
ante casos donde se requiera su participación, ya no
es un tema de discusión.
Otros actores fundamentales son los profesionales
de la salud, sobre todo los que desempeñan su actividad
en Instituciones de Salud, donde el paciente tiene
menor posibilidad de notificar una sospecha sobre un
medicamento por sus propios medios: pacientes internados,
o con juicio desviado en el caso del campo de la
salud mental, pacientes con demencia, pacientes menores
de edad, etc. Estas poblaciones especiales merecen
una atención dirigida a observar y registrar los eventos
clínicos en los que se sospecha la relación con el uso de
un medicamento.
La Farmacovigilancia permite el conocimiento del
producto en el ámbito real de su uso, desviaciones de
la prescripción que el paciente decide por voluntad o por
error, el uso concomitante con otras sustancias, las variaciones
en la expectativa que los pacientes asumen para
cada medicamento o dispositivo, el impacto de los valores
culturales que se ponen en juego en la toma de medicamentos,
y muchas otras variables que no suelen ser objetivo
de los estudios clínicos. El paradigma del conocimiento
científico es una influencia en la notificación que realizan
desde los profesionales de la salud, mientras que los pacientes
y usuarios notifican desde su propia experiencia en
el uso de medicamentos. Estas dos miradas, la profesional
y la del paciente se complementan al momento de analizar
la seguridad de un medicamento.
Existe también el campo de la Farmacovigilancia activa o
intensiva. Es un campo que implica el monitoreo sistemático
del producto durante toda la etapa de comercialización,
y constituye una condición de venta. La obtención de datos
clínicos está estimulada, y dirigida a determinar un objetivo.
En algunas compañías, y con el afán de mantener una
30 revista safybi junio 2016

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Asuntos regulatorios
relación con sus prescriptores, se implementan programas
de seguimiento de los pacientes que han recibido el producto,
y es en estos programas donde la Farmacovigilancia
tiene que garantizar el registro y notificación de posibles
situaciones clínicas relacionadas con el uso del producto.
Registrar y evaluar la falta de eficacia es su gran desafío
metodológico en este tipo de programas, donde los pacientes
son contactados para conocer el efecto clínico percibido
del producto.
En este campo la industria farmacéutica tiene la máxima
responsabilidad y es una actividad obligatoria sobre la cual
deberá responder ante la Agencia Sanitaria. Es una gran
fuente de información de seguridad, ya que además cuenta
con cierto grado de control de variables similares a las
que se implementan en los estudios clínicos.
Es importante que las Agencias Sanitarias promuevan
este tipo de monitoreo de productos en el mercado ya que
es información que se complementa con el sistema de notificación
espontánea para una evaluación integral del producto
de salud.
Todos los sistemas de Farmacovigilancia, públicos o privados,
deben garantizar la confidencialidad de los datos
clínicos que reciben y notifican. La Farmacovigilancia no
necesita conocer la identidad de los pacientes para estudiar
un medicamento o un dispositivo médico. Garantizar
la confidencialidad, genera además confianza en el sistema
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de notificación, tanto para pacientes como para el equipo
de salud.
Por otra parte, y desde un punto de vista académico, la
capacitación en Farmacovigilancia mejora la formación
de los profesionales de la salud, y puede conducir a un
uso más racional de los medicamentos; y además, a establecer
mecanismos de educación para motivar la notificación
espontánea por parte del equipo de salud, que es
una medida sanitaria muy interesante.
En resumen, hoy la Farmacovigilancia, sin abandonar
su interés inicial, es una ciencia que evalúa el uso de
un medicamento en la población, y utiliza nuevos modelos
de análisis para prevenir riesgos y su impacto en
la seguridad.
La Farmacovigilancia es una disciplina científica nueva
que se va alimentando de su propia experiencia, evoluciona
y se re-define con la acumulación de datos y los resultados
de investigaciones.
Como otros campos de la ciencia, la tecnología le permitió
manejar gran volumen de datos clínicos y utilizar métodos
matemáticos más complejos.
El equipo asistencial de salud, la industria farmacéutica,
las farmacias, las Asociaciones de profesionales, las cámaras
comerciales relacionadas con la salud, la Agencia
Sanitaria somos responsables de fomentar y llevar adelante
actividades de Farmacovigilancia como la Notificación
espontánea de casos a través de los mecanismos que
tengan a disposición: a los teléfonos que provee el laboratorio
en la información del producto (ej. en el estuche
o en el prospecto), a los centros efectores de ANMAT que
conozcamos (ej. Cátedras de Farmacología de varias Universidades)
o directamente a la ANMAT por vía telefónica
o a través de su página web, donde se puede realizar de
manera simple y amigable. n
Referencias:
••
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Diciembre 2010
••
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FDA Guidance for Industry: Good Pharmacovigilance Practices and Pharmacoepidemiologic
Assessment (Mar-2005)
••
ICH Guideline (E2D): Post Approval Safety Data Management: Definitions and Standards
for Expedited Reporting (May-2004)
Dra. Mariana Fazzina: Directora Médica de Pharma PMS, SRL, consultora
de servicios de Farmacovigilancia y otros servicios regulatorios.
Fue responsable del área de Farmacovigilancia de una compañía
internacional, comenzando en el año 2010 como responsable
local y desempeñándose posteriormente como Gerente Regional de
Farmacovigilancia para Latinoamérica hasta el año 2014. Es Médica,
graduada de la Universidad de Buenos Aires y posee Post Grados en Especialidad en Psiquiatría
(1996), Especialidad en Farmacología, Curso Superior de la Universidad de Buenos
Aires (2001). Correo electrónico: mariana.fazzina@pharmapms.com. Teléfono movil: +54
11 3503 6111.
32 revista safybi junio 2016

Materias primas
Las farmacopeas y el polimorfismo
de fármacos: algunos ejemplos
S. N. Farfan, V.G. Dabbene, R.G. Badini, S. N. Faudone
CEPROCOR, Centro de Excelencia en Productos y Procesos de
Córdoba, Gobierno de la Provincia de Córdoba, Sede Santa María de
Punilla, Provincia de Córdoba, Argentina
Introducción
Según Farmacopeas se entiende por Polimorfismo a la
capacidad de un compuesto en estado sólido de existir en
dos o más formas cristalinas que tienen la misma composición
química. Cuando en una monografía se indica que
la sustancia presenta polimorfismo, convencionalmente se
involucra: polimorfismo cristalino, solvatos, hidratos, o formas
amorfas. [1-3]
Para un mismo fármaco o excipiente, las distintas formas
polimórficas tienen el mismo comportamiento cuando están
disueltas, pero en estado sólido sus propiedades físicas
y/o químicas pueden ser ampliamente diferentes como
por ejemplo forma y color de los cristales, punto de fusión,
reactividad química, solubilidad aparente, velocidad de disolución,
presión de vapor, resistencia mecánica, propiedades
superficiales, entre otras.
Aproximadamente el 80% de los ingredientes farmacéuticos
activos (IFAs) son administrados a los pacientes
en formas farmacéuticas sólidas tales como comprimidos
o tabletas, cápsulas, suspensiones, granulados, etc.,
por lo tanto características del estado sólido tales como el
polimorfismo, resultan relevantes debido al impacto que
tienen al modificar propiedades biofarmacéuticas como
la estabilidad, la solubilidad y la velocidad de disolución.
Estas propiedades, a su vez, están directamente relacionadas
con la biodisponibilidad (BD) de los fármacos en el
organismo humano y consecuentemente, con su actividad
terapéutica. [4]
En nuestro país, los medicamentos genéricos en formas
farmacéuticas sólidas deben demostrar equivalencia in vitro.
En algunos casos, especialmente para fármacos poco
solubles en agua, con problemas de absorción, y/o considerados
de alto riesgo terapéutico, se exigen, además estudios
de bioequivalencia (BE).
Por lo expuesto anteriormente resulta fundamental estudiar
la presencia de polimorfos en un fármaco.
La Food and Drug Administration (FDA), en su guía para
aprobar nuevos fármacos para la industria farmacéutica
(ANDA 2007), menciona que existen numerosos métodos
para caracterizar polimorfos, pero considera que la evidencia
definitiva de polimorfismo se establece por Difracción
de Rayos X (DRX) de monocristal mediante la demostración
de estructuras no equivalentes. La DRX de polvo también
se puede utilizar para proporcionar prueba inequívoca de
polimorfismo, aun cuando la información no permita reconstruir
la estructura del cristal. Las otras metodologías,
como análisis térmico, microscopías y espectroscopias, son
complementarias y útiles para realizar una caracterización
adicional de las formas polimórficas. [5]
Como las farmacopeas tienen fuerza de ley en un país,
las metodologías que incluyen en sus monografías son de
realización obligatoria, de este modo han tratado a lo largo
del tiempo de tener una mirada conservadora y científica
al mismo tiempo, incluyendo metodologías para el estudio
del polimorfismo que sean accesibles y confirmatorias.
En la Tabla A se presenta la evolución en la última década
de las técnicas codificadas para la caracterización del
estado sólido, el polimorfismo y el uso en particular de la
DRX entre las farmacopeas más usadas en nuestro país: la
Farmacopea Argentina (FA), la Farmacopea Británica (BP) y
la Farmacopea Estadounidense (USP). [1-3]
La FA en su sexta edición correspondiente a 1978 sólo
incluía el punto de fusión y la identificación por Espectroscopía
de Absorción Infrarroja (FTIR).
La séptima edición incluye entre los métodos generales
de análisis el de análisis térmico e incorpora como
texto de información general el Polimorfismo. Se
explican los aspectos termodinámicos, cómo se obtienen
diferentes formas cristalinas y/o solvatos, las propiedades
que se modifican y su impacto en las materias primas y
productos terminados, indicando finalmente las técnicas
empleadas en el análisis de polimorfismo. Se menciona
en primer lugar DRX (polvo y monocristal) y luego al análisis
térmico, microcalorimetría, análisis de humedad de
absorción, punto de fusión, microscopía óptica y electrónica,
resonancia magnética nuclear de estado sólido, FTIR,
espectrometría Raman, medición de solubilidad y velocidad
de disolución intrínseca (VDI) y medición de densidad.
Se señala que a menudo es indispensable usar varias de
ellas para una tipificación. Se destaca, además, que para
los hidratos y solvatos son recomendables las técnicas de
calorimetría diferencial de barrido, termomicroscopía y termogravimetría
(TG) combinadas con mediciones de solubilidad,
VDI y DRX.
La determinación de cristalinidad no está incluida como
capítulo general, pero si está codificada en cada monografía
en particular donde se considere necesaria.
En sus aproximadamente 490 monografías, sólo para 66
34 revista safybi junio 2016

Materias primas
Tabla A: Información de Farmacopeas en el tiempo
FA BP USP
Pasado
Punto de fusión
--
--
FTIR
--
--
--
Punto de fusión
Cristalinidad
Análisis térmico
FTIR- Raman
--
--
Polimorfismo
Punto de fusión
Cristalinidad
Análisis térmico
FTIR - Raman
DRX
VDI
--
Incorporaciones
de los
últimos años
Cristalinidad
Análisis térmico
Polimorfismo
Caracterización de sólidos cristalinos
y parcialmente cristalinos por
DRX de polvo
VDI
Caracterización de sólidos cristalinos
y parcialmente cristalinos por
DRX de polvo
Monografías (490):
66 “presenta polimorfismo”
Monografías (3400): 180 “presenta
polimorfismo”
Identificación DRX: 1
Monografías (4700)
Identificación DRX: 8
materias primas incluye la frase “presenta polimorfismo”,
no codifica el ensayo por DRX, aunque en la mayoría de
ellas indica la identificación por absorción infrarroja
en fase sólida o en suspensión.
La BP desde hace más de una década tiene incorporado
un apéndice (I.F.) donde explica el polimorfismo. El capitulo
de polimorfismo de FA está inspirado en este apéndice
de la BP.
En la BP 2013 se advierte que “presentan polimorfismo”
aproximadamente 180 materias primas de las 3400 codificadas,
y sólo en una monografía se codifica la DRX para
identificar al hidrato presente.
Por otra parte, la USP no posee un capítulo general sobre
polimorfismo similar a FA y BP. En ella se encuentra información
parcial y muy dispersa en: Tablas de Referencia /
Descripción y Solubilidad (para 10 materias primas indica
que presentan polimorfismo); dentro de algunas monografías
particulares, en el ítem Intervalo de Fusión (“puede
existir también como una modificación polimórfica…”); y
se codifica la identificación por DRX sólo para 8 materias
primas, entre ellas carbamazepina, palmitato de cloranfenicol,
indometacina, ritonavir, etc.
La USP incluye el capítulo de información general
de Disolución Intrínseca Aparente como indicativo de la
solubilidad aparente de los fármacos y del efecto del polimorfismo,
mientras que la BP menciona la VDI como parte
del apéndice XII B. como anexo de recomendaciones del
ensayo de disolución.
Desde hace más de una década, la BP y la USP incluyen la
mayoría de las técnicas para la caracterización del estado
sólido.
A partir del año 2010, como resultado de un proceso de
armonización, ambas farmacopeas incorporaron el capítulo
de Caracterización de sólidos cristalinos y parcialmente
cristalinos por DRX del polvo. Este texto reemplazó al anterior
de DRX en USP. En la BP, el apéndice XVII Q
representa la incorporación de la técnica de DRX.
El objetivo de este trabajo es establecer y destacar la
importancia de la DRX de polvo, para la determinación del
polimorfismo de IFAs desde el punto de vista de su inclusión
como especificación de farmacopea. Para ello se presentan
algunos ejemplos de IFAs que intentan demostrar
esta premisa.
Parte experimental
Como parte de este trabajo se estudiaron los patrones
de difracción de materias primas de azitromicina (AZM),
clopidogrel bisulfato (CPG), nevirapina (NVP), atorvastatina
cálcica (ATOR), y mebendazol (MBZ).
Se emplearon materias primas comerciales del mercado
argentino grado farmacopea, y se compararon con sustancias
de referencia FA (SR-FA), BP (SR-BP) y USP (SR-USP), e
información de Bases de Datos Powder Diffraction File y
Cambridge Structural Database.
Se utilizó un difractómetro Bruker D8 Advance con ánodo
de cobre y monocromador de grafito para haz difractado.
Desarrollo
AZM es un antibiótico de la familia de los macrólidos
empleado, entre otras, en el tratamiento de infecciones
de las vías aéreas en adultos y en pacientes pediátricos. Es
un polvo blanco cristalino, muy poco soluble en agua. Este
IFA se encuentra en el listado del anexo I de la Disposición
ANMAT Nº 4788/12 de fármacos con exigencia de demostración
de BE.
La FA menciona las formas anhidra y dihidrato, aunque
codifica el dihidrato, indica la realización del ensayo de
cristalinidad y el límite de aceptación para el contenido de
agua es de 4-5% mediante la determinación por la técnica
volumétrica de Karl Fischer (KF). La identificación se realiza
por FTIR en forma sólida frente a la SR-FA (aún no disponible).
La BP codifica el monohidrato y el dihidrato, incluye para
el contenido de agua un límite entre 1,8-6,5 % que abarca
los diferentes hidratos. La identificación se realiza por FTIR,
al igual que en USP, pero se disuelven la muestra y la SR
en un solvente (cloruro de metileno en BP y metanol en
USP) si hay diferencias entre los espectros, se evapora y se
36 revista safybi junio 2016

Materias primas
adquieren nuevamente los mismos. Cabe mencionar que
este procedimiento elimina la forma cristalina inicial.
La USP es la farmacopea más descriptiva respecto de
las diferentes formas sólidas de AZM, esto constituye un
aporte importante para los formuladores de la industria.
El contenido de agua se determina por KF, el límite establecido
es de no más de 2,0% para la forma anhidra, un
rango entre 1,8-4,0 % para el monohidrato y entre 4,0-5,0
% para el dihidrato. La USP aclara que cuando la materia
prima está rotulada como monohidrato y su contenido de
agua por KF arroja un resultado entre 4,0 – 6,5% debe realizarse
la pérdida por secado empleando TG. El criterio de
aceptación para este caso es: no menos de 4,5% para la
pérdida de peso que se produce entre temperatura ambiente
y el punto de inflexión, el cual se observa en la curva
TG a aproximadamente 70ºC y 1,8-2,6% entre los puntos de
inflexión a aprox. 70 y 130ºC.
La Figura 1 muestra los patrones de DRX obtenidos para
la forma amorfa, el monohidrato y el dihidrato de AZM. Según
nuestra experiencia [6], la forma amorfa de AZM es la
que mostró mayor VDI respecto del monohidrato, y a su
vez, la de éste fue mayor que la del dihidrato.
La mayoría de las materias primas del mercado argentino
determinadas resultaron coincidentes con AZM dihidrato,
aunque también se encontró monohidrato.
El CPG se emplea como antiagregante plaquetario, es
un fármaco soluble en agua solamente a pHs ácidos, no
es soluble al pH fisiológico. Se conoce que CPG puede cristalizar
en 6 formas polimórficas, aunque en la industria
farmacéutica solamente se han empleado las formas I y/o
II, cuyos patrones de DRX se muestran en la Figura 2. La
estabilidad relativa de ambas formas es bastante similar,
aunque la forma II es más compacta y presenta menor
tendencia a cargarse electrostáticamente que la forma I,
lo cual la hace más apropiada desde el aspecto farmacotécnico.
[7] Este IFA también se encuentra incluido en la
Disposición ANMAT Nº 4788/12.
Respecto del abordaje de las farmacopeas sobre este
IFA, la FA no lo codifica, la BP dice que presenta polimorfismo,
pero en la identificación por FTIR, si existen diferencias
entre los espectros de la muestra y la SR-BP recomienda
solubilizar, evaporar y volver a adquirir los espectros. De
esta forma se eliminan completamente las características
distintivas del estado sólido, perdiéndose la información
sobre polimorfismo que pudiese brindar la FTIR al respecto.
En cambio la USP lo identifica por FTIR directamente
desde el sólido por comparación con la SR-USP, conservando
la forma cristalina original.
Las materias primas del mercado que hemos analizado
fueron identificadas como forma I y/o como forma II.
Figura 2: Patrones DRX de formas de CPG
Figura 1: Patrones DRX de diferentes formas de AZM
NVP es un antirretroviral, es inhibidor de la transcriptasa
reversa no análogo de los nucleósidos, empleado en el
tratamiento de la infección por VIH tipo 1 y de sida, y es
prácticamente insoluble en agua. Se encuentra incluido en
la Disposición ANMAT Nº 3311/01 sobre exigencia de estudios
de BE para antirretrovirales. Es administrado oralmente
en forma de comprimidos conteniendo la forma anhidra
y como suspensión oral conteniendo el hemihidrato. Los
patrones de difracción de ambas formas se muestran en
la Figura 3. Adicionalmente, se reportaron dos polimorfos
y varios solvatos. [8]
La monografía de este IFA no se encuentra en FA. La BP
incluye solamente la forma anhidra y la identifica comparándola
con la SR-BP por FTIR.
La USP codifica tanto la forma anhidra como el hemihidrato,
dando más información a los formuladores. La
identificación se realiza por FTIR en estado sólido, con la
recomendación de que las muestras no sean secadas previamente.
Para el contenido de agua por KF establece un
límite de no más de un 0,2% para la forma anhidra y un
rango entre 3,1-3,9% para el hemihidrato.
Según bibliografía, la VDI de la forma anhidra es mayor
que la del hemihidrato. [9]
38 revista safybi junio 2016

Materias primas
Figura 3: Patrones DRX de formas de NVP
Figura 4: Patrones DRX de formas de ATOR
Las materias primas analizadas resultaron ser forma
anhidra.
ATOR es un hipolipemiante muy indicado en terapéutica
para el tratamiento de los niveles altos de colesterol.
Se usa para disminuir el riesgo de un ataque cardíaco y un
accidente cerebrovascular. Es muy poco soluble en agua.
Además, se encuentra incluido en la Disposición ANMAT Nº
4788/12.
Se han obtenido un gran número de formas sólidas cristalinas
(anhidras, hidratos, solvatos, etc.) y diferentes formas
amorfas. [10]
La FA no la codifica. La BP codifica el trihidrato y señala
que presenta polimorfismo. Indica realizar la identificación
por FTIR, recristalizando la muestra y la SR-BP, en caso de
obtener diferencias en los espectros.
La USP 38 codifica varias formas sólidas para ser tenidas
en cuenta en la calificación de proveedores de la industria
farmacéutica, entre ellas la forma anhidra y el trihidrato,
e introduce un solvato de propilenglicol. Emplea FTIR
para identificar incorporando la indicación de recristalizar
la muestra y la SR-USP en metanol en caso de observar
diferencias en los espectros. Además, se adecua el criterio
de aceptación para el ensayo de contenido de agua
de modo de contemplar cada forma, indicada mediante
un rotulado específico, estableciendo límites de 3,5-5,5%
para el trihidrato, no más de 6% para la forma amorfa o la
forma semicristalina, y no más del 1% para el solvato de
propilenglicol.
La Figura 4 muestra los patrones de difracción de la forma
amorfa y de la forma cristalina del trihidrato. Las materias
primas del mercado argentino determinadas mostraron
ser trihidrato de ATOR denominados forma I.
MBZ es un antiparasitario (antihelmíntico) de amplio espectro
muy usado en los programas de atención primaria
de salud para el tratamiento de las parasitosis más comunes
en nuestro país. Este fármaco, muy poco soluble en
agua, presenta tres formas polimórficas anhidras denominadas
A, B y C (Figura 5). Estos polimorfos son significativamente
diferentes en su solubilidad, toxicidad y, por
Figura 5: Patrones DRX de polimorfos de MBZ
consecuencia, en su acción terapéutica. El polimorfo A es
considerado prácticamente inactivo debido a su escasa solubilidad
acuosa y su uso es desaconsejado. El polimorfo C
es el preferido para uso terapéutico. [11]
El MBZ se encuentra codificado en FA, se indica que presenta
polimorfismo, y se realiza la identificación por FTIR,
considerando que si se observan diferencias en los espectros,
se recristalice la muestra y la SR-FA. Esto es apto para
la identificación del IFA pero borra la información sobre el
polimorfo analizado.
La BP también menciona que presenta polimorfismo
y acertadamente utiliza como criterio de aceptación la
comparación de los espectros IR en estado sólido entre la
muestra y el espectro de referencia BP, el cual corresponde
al del polimorfo C de MBZ.
La USP especifica la que la identificación se realice por
FTIR en estado sólido mediante comparación con SR-USP.
En las materias primas analizadas en nuestro laboratorio
durante el período 2003-2007 se detectó que la mayor
proporción correspondió al polimorfo A, una pequeña can-
40 revista safybi junio 2016

Materias primas
tidad al polimorfo C y el resto a mezcla de ambos. Mientras
que en los últimos años se observó un incremento en las
muestras identificadas como MBZ polimorfo C, detectándose
sólo algunas muestras conteniendo polimorfo A en
baja proporción.
Conclusiones
Las farmacopeas son conservadoras a la hora de incluir
en sus monografías técnicas analíticas de alto costo de
equipamiento como puede ser la DRX de polvos, sin embargo,
en muchas circunstancias el uso apropiado de la
misma, asegura la correcta identificación del IFA y además
ahorra tiempo de análisis.
La DRX ha crecido y se ha fortalecido como única
técnica confirmatoria de polimorfismo farmacéutico
dejando atrás su uso sólo para investigación. Se han
incluido capítulos en Farmacopeas como BP y USP que
señalan a la DRX de polvos como técnica de referencia
para la caracterización de sólidos cristalinos y parcialmente
cristalinos.
Como conclusión de nuestro trabajo sugerimos que
FA, además de señalar los fármacos que presentan polimorfismo,
debería considerar incluir entre los ensayos
de identificación, al patrón de DRX de la muestra comparado
con el de la SR-FA, especialmente para fármacos
poco solubles en agua, como MBZ, y para aquéllos con
exigencia de determinación de BE, como son ATOR, CPG
y NVP, entre otros. n
Bibliografía
1 Farmacopea Nacional Argentina. 7º Edición, volumen 1 (2003); volumen 2-4 (2013).
2 British Pharmacopoeia (BP). London Stationary Office (2013).
3 USP 38–NF 33. Rockville (MD), United States Pharmacopeial Convention, Inc. (2015).
4 Brittain, H.G. “Polymorphism in pharmaceutical solids”, Segunda Edición. Informa
Health Care, Milford, New Jersey, USA (2009).
5 Guidance for Industry: “ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism Chemistry, Manufacturing,
and Controls Information”, U.S. Department of Health and Human Services
Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) July
2007,
6 Faudone, S.N., Estudio del estado sólido de fármacos escasamente solubles en agua
y su impacto sobre la equivalencia in vitro. Tesis de Maestría en Ciencias Químicas,
Facultad de Cs. Químicas. UNC, 232-236 (2009).
7 Lestari, M., Suciati, G. Indrayanto, Brittain, H., Clopidogrel Bisulphate, en Profiles of
Drug Substances, Excipients and Related Methodology, Academic Press, Burlington, 71
(2010).
8 Caira, M., Stieger, N., Lienbenberg, W, De Villiers, M., Samsodien, H., Solvent inclusion
by the Anti-HIV drug Nevirapine: X-ray structures and thermal decomposition of representative
solvates. Cryst Growth Des, 8: 17 (2008).
9 Pereira, B., Fonte-Boa, F., Resende, J., Pinheiro C., Fernandes, N., Yoshida, M., Vianna-
Soares, C., Pseudopolymorphs and Intrinsic Dissolution of Nevirapine, Cryst Growth Des,
7, 2016 (2007).
10 Sonje, V., Kumar, L., Puri, V., Meena,C., Jain,R., Bansal, A, Brittain, H., Atorvastatin Calcium,
en Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology. Academic
Press, Burlington, 1 (2010).
11 Swanepoel, E., Liebenberg, W., de Villiers, M., Quality evaluation of generic drugs by
dissolution test: changing the USP dissolution medium to distinguish between active
and non-active mebendazole polymorphs. Eur J Pharm Biopharm, 55: 345–349
(2003).
Silvia N. Farfán, Lic. en Química Farmacéutica y Bioquímica de la
Universidad Nacional de Córdoba (UNC). Hace 15 años que trabaja
en el Laboratorio de Análisis Farmacéutico - Programa Medicamentos.
Es Coordinadora del Proyecto de Biodisponibilidad y Bioequivalencia
(BD/BE) del Centro de Excelencia en Productos y Procesos de Córdoba
(CEPROCOR). Tiene formación en biofarmacia y ha realizado estadías de entrenamiento
en un Centro de BD/BE de Brasil. Tiene experiencia en asesoramiento y servicios para
empresas del área farmacéutica.
Ha publicado trabajos en revistas internacionales con referato. Ha presentado trabajos
en Congresos Nacionales e Internacionales y participado en proyectos de investigación
relacionados a Equivalencia in Vitro de fármacos.
Viviana G. Dabbene: Farmacéutica y Dra. en Cs. Químicas egresada
de la UNC. Profesional Científico y Tecnológico Principal y Coordinador
del Programa Medicamentos de CEPROCOR. Responsable de
servicios tecnológicos y de proyectos de desarrollo e investigación
sobre diferentes metodologías analíticas aplicables a materias primas
y medicamentos. Es docente de Farmacología del Instituto Universitario
de Ciencias Biomédicas de Córdoba. Fue docente de la UNC en las asignaturas
de Análisis Farmacéutico y Química General y Aplicada.
Es miembro de la subcomisión de Farmacopea de excipientes, colorantes y aditivos. Tiene
más de 20 años de experiencia en Desarrollo de metodologías analíticas, sistemas de
gestión y aseguramiento de calidad y estabilidad de medicamentos.
Su producción científica incluye publicaciones en diferentes revistas con referato y numerosas
presentaciones en congresos nacionales e internacionales. Ha organizado y dictado
cursos de posgrado y conferencias.
Raúl G. Badini: Lic. en Fisicoquímica y Dr. en Cs. Químicas egresado
de la UNC. Director Científico a cargo de la Gerencia de investigación
y Desarrollo de CEPROCOR. Ha sido docente universitario, dirigido
trabajos finales de grado y tesis de maestría y doctorado. Ha dirigido
becarios y residentes.
Ha publicado trabajos en revistas nacionales e internacionales y realizado
presentaciones en congresos, en áreas como espectroscopía
analítica, quimiometría, láseres, cinética química, transferencia de energía, desarrollo de
métodos y materiales. Desde los inicios del funcionamiento de CEPROCOR, en 1996, ha
desarrollado el laboratorio de Espectroquímica, orientado al desarrollo de métodos y su
aplicación en diversas áreas: forense, toxicología, alimentos, medicamentos y materiales,
con fuerte énfasis en la asistencia y cooperación con otras unidades del Centro. Ha dirigido
grupos de trabajo y proyectos de investigación en áreas de aplicación de conocimientos
con impacto en la atención y solución de problemas del medio.
Sonia N. Faudone: Magister en Ciencias Químicas (2009), y Licenciada
en Ciencias Químicas de la UNC (2000). Hace 15 años que
trabaja en el Laboratorio de Difracción de Rayos X, Unidad Estudios
Físicos, y en el Programa Medicamentos de CEPROCOR. Es especialista
en Polimorfismo, utilizando principalmente difracción de rayos X
y complementando su experiencia con técnicas espectroscópicas,
microscópicas, calorimétricas, etc. Realiza tareas de asesoramiento y servicios para empresas
del área farmacéutica sobre Polimorfismo en Fármacos. Es responsable técnico de
ensayos por Difracción de Rayos X y Velocidad de Disolución Intrínseca.
Ha publicado 11 trabajos en revistas internacionales con referato, más de 60 presentaciones
a Congresos Nacionales e Internacionales y participado en numerosos proyectos de
investigación relacionados al Estado Sólido y Equivalencia in Vitro de fármacos.
sfaudone@ceprocor.uncor.edu
42 revista safybi junio 2016

Producción
OEE: medición de la
efectividad de equipos
Ing. Gabriela Meiller
La medición del OEE es uno de los pilares para la mejora
continua. O.E.E. son las siglas en inglés para “Overall Equipment
Effectiveness”, que podemos traducir como Efectividad
General del Equipo. Este indicador sirve para verificar que
tan eficaces son las líneas de producción o equipos comparados
con el tiempo de producción total disponible. Es una
herramienta para dirigir nuestros esfuerzos en la mejora
del desempeño de las líneas.
Simplificando el concepto, podemos decir que el OEE es el
porcentaje de unidades buenas producidas por un equipo
sobre la cantidad teórica de unidades que se podrían haber
producido en un determinado período de tiempo. Por ejemplo,
un equipo que puede producir a razón de 1000 unidades
por hora, en un turno de 8 horas debería producir 8000
unidades. Si al final del turno contamos con una producción
de 6000 unidades, diremos que el OEE es del 75%.
En definitiva, el OEE le asigna un valor numérico a las
oportunidades de mejora incluyendo la disponibilidad, la
performance y la calidad de la producción de un equipo
dado. Esto nos ayudará a analizar las causas de las demoras
de modo sistemático.
En su fórmula más detallada este indicador está compuesto
por tres elementos: la disponibilidad, la performance
y la calidad.
Elementos del OEE
Figura 1: OEE (%) = Disponibilidad × Performance × Calidad
Disponibilidad: Siguiendo con el ejemplo la disponibilidad
es el tiempo en que efectivamente funcionó el equipo, porque
cuando el equipo para por desperfectos mecánicos o
se está poniendo a punto no está disponible durante ese
tiempo.
Performance: Se refiere a la eficacia en el funcionamiento
del equipo. Aquí inciden las demoras por pequeñas paradas
y las pérdidas de velocidad.
Calidad: Se refiere a las piezas buenas que tenemos al final
del turno, sacando las “malas” que se descartan o se deben
reprocesar.
Cuando calculamos el OEE partimos del tiempo disponible
para producir. O sea, no tomamos el tiempo total
disponible de la planta sino que tomamos el tiempo que
tenemos planeado para producir. Ese tiempo es el 100%.
En la Figura 2 vemos todas las pérdidas que finalmente
nos llevan al OEE.
Cálculo del OEE
El cálculo de OEE engloba seis grandes pérdidas contenidas
en los tres elementos anteriores según el siguiente
cuadro:
Tabla A: Las seis pérdidas del OEE
Disponibilidad
Performance
(Velocidad)
Calidad (Defectos)
1. Fallas del equipo (roturas)
2. Puesta a punto (set up) y ajustes
3. Paradas menores y tiempo muerto
4. Baja velocidad
5. Defectos de calidad
6. Re-trabajos
Usar el OEE cómo métrica de mejora ayuda a entender
las 6 grandes pérdidas. Se debe aprovechar este indicador
para fomentar el trabajo en equipo e implementar herramientas
de análisis de causa raíz de los problemas. Es muy
efectivo armar grupos interdisciplinarios para analizar esta
métrica, llegar a conclusiones y soluciones consensuadas
entre todos los miembros del equipo y establecer planes de
acción donde todos se involucren y estén de acuerdo.
Las pérdidas de disponibilidad nos llevan a analizar la
puesta a punto del equipo. Aquí una de las herramientas
más utilizadas es el SMED (single minute exchange die =
cambio de molde en un minuto). Uno de los ejemplos más
gráficos de esta técnica es la parada en boxes de los autos
de formula 1 y cómo ha mejorado a través de los años
(https://www.youtube.com/watch?v=RRy_73ivcms).
Para mejorar nuestra puesta a punto se usan técnicas
como filmar la operación, mapear el proceso y dividir las
operaciones en internas y externas (para ver qué operaciones
externas se pueden ir adelantando), usar acoples rápidos,
regletas con colores, tomar al operador más experto y
estandarizar su método y entrenar a los demás.
También en las pérdidas de disponibilidad debemos
44 revista safybi junio 2016

Figura 2
analizar los desperfectos. Aquí es muy útil utilizar gráficos
de Pareto para analizar los motivos que generan la mayor
cantidad de paradas e ir solucionando los problemas estableciendo
un orden de prioridades.
En cuanto a la performance también podemos usar diagramas
de Pareto para analizar las pequeñas paradas e ir
eliminando las causas que las producen. En cuanto a las
pérdidas de velocidad, muchas veces encontramos que
la calidad de los materiales de empaque hace que nuestros
equipos no puedan funcionar a velocidades óptimas.
También influye el correcto mantenimiento de los equipos.
Muchas veces cuando se rompe una pieza la “atamos con
alambre” en lugar de reemplazarla con piezas originales y
esto hace que el equipo funcione más lento. Son innumerables
las causas que podemos encontrar. Otra herramienta
muy útil para este análisis son los gráficos de Ishikawa
donde agrupamos las posibles causas en las 6M´s (Mano
de obra, Maquinas, Materiales, Métodos, Medidas y Medio
ambiente).
Finalmente analizamos los defectos de calidad. Aquí tam-
junio 2016
revista safybi
45

Producción
Veamos el siguiente ejemplo para clarificar los conceptos:
Tabla B: Ejemplo de cálculo del OEE
Planificación
Disponibilidad
Performance
Calidad
Oee
Turno de 8 horas = 480 min.
Velocidad 1000 unidades/hora => 0.06min/u.
Máxima producción 8000 unidades.
Por puesta a punto, averías, esperas se pierden 96 minutos.
Disponibilidad = Tiempo de operación/Tiempo planeado de producción = 384/480.
En lugar de hacer 1000 unidades por hora el equipo funciona a 900. Se hacen 5760 unidades.
Tiempo de ciclo ideal / (Tiempo de operación/Unid. Total.)= (0.06min/u) / (384min/5760u).
Hay 288 piezas defectuosas
Unidades buenas /Unidades Totales = 5472 / 5760
Disponibilidad x Performance x Calidad = U. buenas/U. posibles
80% x 90% x 95% = 5472un / 8000un
100%
80%
90%
95%
68.4%
bién se usan las herramientas que utilizamos más arriba
para ver por qué tenemos piezas defectuosas y re-trabajos.
Generalmente los defectos de calidad son los que menos
afectan al OEE pero es importante prestarles atención porque
son los que más problemas nos pueden generar si un
medicamento defectuoso llega a nuestros clientes.
Cuando medimos por primera vez el OEE nos encontramos
con valores mucho más bajos de lo esperado, pero
esto no nos debe desanimar porque en cuanto empezamos
a medirlo consiguen mejoras notables inmediatamente.
Tampoco hay un valor ideal de OEE ya que hay muchas variables
que influencian su valor. No será lo mismo el OEE de
una orden de producción “larga” de todo el día que el OEE de
un día donde hacemos varias órdenes de producción cortas y
por lo tanto tenemos varios ajustes de equipo que harán que
el OEE sea inferior. Lo importante es contar con mediciones
para nuestras líneas e ir mejorando los valores a partir de mejorar
cada uno de los tres componentes de las pérdidas.
No es necesario medir el OEE de todos nuestros equipos
o líneas de producción. Debemos evaluar cuáles son las
áreas con mayor carga de trabajo o donde más pérdidas
y problemas tenemos. También es recomendable medir el
OEE en nuevos equipos para asegurarnos que rindan en
función de lo que el fabricante nos prometió y corregir los
problemas desde el principio para que la puesta en marcha
sea lo más exitosa posible.
Antes de comprar un nuevo equipo de producción o línea
porque no alcanza la capacidad, puede ser muy útil
medir el OEE y ver si podemos mejorarlo evitando quizás
una inversión innecesaria.
Debemos evitar caer en el desperdicio de la sobreproducción.
Si mejoramos el OEE nuestro equipo puede producir
más, pero si no hay demanda para una producción
extra no debemos generarla porque sólo conseguiremos
atiborrar nuestros depósitos.
En cuanto al método de medición es recomendable comenzar
midiendo pocos equipos manualmente con planillas
donde anotamos los tiempos de set up, los motivos de
paradas y cuántas unidades por hora se están produciendo.
Este tipo de planillas ayudan a que los operadores tomen
conciencia de cómo va el día. Si nos acercamos a una
línea y preguntamos nos podrán decir. Por ejemplo, hoy
tenemos muchas paradas, o en las últimas dos horas hemos
producido a velocidad óptima sin paradas. Todo esto
ayuda a que los operadores se sientan más en control de
sus equipos y con un sentido de propósito y hasta de orgullo
cuando ven que las cosas van mejorando.
Eventualmente se puede automatizar la recolección de
datos para medir el OEE, ya que existen en el mercado proveedores
de soluciones que simplifican el trabajo y permiten
monitorear el OEE incluso en forma remota.
Algunos consejos para que la medición del OEE sea útil:
1 Antes de comenzar entrene a todos los involucrados en el
concepto de OEE y en herramientas de mejora continua.
2 Usar el OEE en un equipo o línea de producción individualmente.
No trate de sacar un OEE agregado de su
planta porque no tiene ningún valor. A lo sumo se podría
sacar un promedio que tampoco sirve de mucho. Lo mejor
es medir OEE en equipos que son cuello de botella o
están sobrecargados. Más de una vez podremos evitar
comprar equipos adicionales pensando que un equipo
está a su máxima capacidad.
3 No hay un valor absoluto de OEE que sirva de patrón o
como meta; el OEE es relativo a cada situación, no se puede
extrapolar. No se trata de superar a otra planta o a otra
línea, sino mejorar cada vez más la línea en cuestión.
4 Es un indicador para medir mejora como un metro y
no un látigo para culpar y castigar a la gente por no llegar
a un número. Debe servir para mejorar el proceso,
para cambiar y mejorar lo que sea necesario.
5 Involucre a equipos de trabajo multidisciplinarios; todos
deben estar involucrados en la mejora continua. n
Gabriela Meiller: Ingeniera Industrial UBA, Certificada como Six Sigma
Black Belt en la Universidad Austral y con postgrado en Ingeniería
y Tecnología Farmacéutica de la Universidad de Belgrano. 23
años de experiencia en la industria farmacéutica en el área de ingeniería
industrial y excelencia operacional. Fue gerente de Ingeniería
Industrial en Abbott Argentina hasta el 2015. Lideró la implementación
“Lean Manufacturing” de Abbott Argentina, y colaboró en diagnósticos y auditorias de
las plantas de Puerto Rico, México y Brasil, además de participar de diversos entrenamientos
y eventos internacionales y locales sobre mejora continua, manufactura y gestión de
proyectos. Formo parte del equipo de transferencia de productos al cierre de las plantas de
Colombia y Canadá, obteniendo un premio presidencial. Actualmente trabaja como consultora
en temas de Ingeniería Industrial.
46 revista safybi junio 2016

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Productos médicos
Productos Médicos
Un futuro excepcional
Del Director de la Revista SAFYBI
En este número iniciamos de forma regular la cobertura
de noticias de interés de la industria farmacéutica orientada
a los Productos Médicos. Nos motiva a ello la creación
de la Carrera de Posgrado de Especialización en Farmacia
Industrial con orientación en Productos Médicos, iniciativa
conjunta de SAFYBI y de la Universidad Kennedy.
Es de hacer notar que los Productos Médicos son un área
de la actividad de las ciencias de la salud de crecimiento explosivo
durante los últimos años y que las organizaciones de
vigilancia de las actividades relacionadas con la salud consideran
que los llamados productos combinados, asociación
de un producto médico con un producto farmacéutico serán
uno de los pilares de la medicina del futuro cercano.
Como introducción al tema hemos entrevistado a la
Dra. María Celeste González, docente y coordinadora de
la mencionada Carrera de Posgrado de Especialización en
Farmacia Industrial con orientación en Productos Médicos,
además recibimos una colaboración sobre la seguridad de
los productos médicos implantables por parte de la Dra.
Verónica Gerber, Encargada de trazabilidad y responsable
de medicación de alto costo en Farmacia del Complejo Médico
Churruca – Visca de la Policía Federal Argentina y finalmente
realizamos una entrevista a la Dra. Natalia Sygiel,
Jefe de Farmacia y Esterilización del Sanatorio Mater Dei,
con el propósito de conocer el suceso alcanzado en esta
institución en la implementación del Sistema Nacional de
Trazabilidad de Productos Médicos.
Los Productos Médicos abarcan múltiples categorías
y tipos, tan solo para dar una idea la FDA lista 1700 tipos
distintos de dispositivos y organizó los mismos en “19 paneles”
tales como dispositivos cardiovasculares o neurológicos,
etc.
Entrevista a la Dra. Celeste González, Docente y Coordinadora de la Carrera de Posgrado de Especialización
en Farmacia Industrial con orientación en Productos Médicos, SAFYBI – Universidad Kennedy
Especialización en Farmacia Industrial
con orientación en Productos Médicos:
un adelanto académico paradigmático
Entrevista realizada por M. Nannei
Dra. González, ¿qué razones llevaron a desarrollar esta
Especialización?
En los últimos veinte años hubo un crecimiento exponencial
de los llamados Productos Médicos, y en nuestro propio
país se verifica en esta actividad una expansión realmente
llamativa que no ha sido acompañada por una formación
académica en las carreras de grado de Farmacia que se correspondiera
con la complejidad de la actividad. Algunos
de los profesionales que nos desempeñamos en esta industria
venimos realizando desde la Asociación Argentina
de Farmacia y Bioquímica Industrial, SAFYBI, la capacitación
de nuestros colegas, pero hace un tiempo nos decidimos
dar un paso adicional y nos planteamos la posibilidad de
organizar un posgrado con características de Especialización.
Nos preocupaba el escaso sustento técnico y científico
que tenían nuestros colegas para desempeñarse en este
campo de la actividad industrial así como la disponibilidad
limitada de los recursos formativos. La idea ya tiene varios
años, surgió alrededor del año 2010 impulsada por la Dra.
María del Carmen Graziano, docente de esta carrera, quién
comenzó a delinear la estructura de la misma y la correlación
entre las materias, con la colaboración de la Dra. Nora
Graña, actual Presidenta del Comité Académico y Directora
de la Carrera y el Dr. Federico Montes de Oca, también docente
y en este momento Presidente de SAFYBI.
¿Cuáles son los contenidos fundamentales de la carrera?
Los contenidos fundamentales están basados en tres pilares:
materiales, procesos industriales y legislación. Se debe
adquirir un adecuado conocimiento de los biomateriales
48 revista safybi junio 2016

-que son los sustratos de los Productos Médicos- y de sus
dos características imprescindibles, biocompatibilidad y
propiedades mecánicas acorde al uso. Además el estudio
se orienta a comprender los aspectos funcionales y de diseño
de los Productos Médicos, pilares de su efectividad teniendo
en cuenta que no ejercen su principal actividad en
el organismo por medios farmacológicos, inmunológicos o
metabólicos, pero que podrían ser asistidos en su funcionamiento
por tales medios.
¿Cómo se contempla en la carrera el caso de la combinación
de un Producto Médico con un Producto
Farmacéutico?
Los productos resultados de esta combinación se denominan
Productos Combinados y no pueden considerarse
como “universos separados”, las nuevas tecnologías serán
“concurrentes” y es necesario que el profesional adquiera
competencia en ambas.
¿Qué antecedentes hay en otros países con respecto a
una Especialización en Productos Médicos?
En Estados Unidos hay un Magister y en Inglaterra existe
un Master of Science con una duración de 12 meses full
time, pero que no es una Especialización industrial. En
nuestro país existen cursos, por ej., para estudiar biomateriales
o carreras de ingeniería en biomateriales, cursos
sobre esterilización, tuvimos durante algunos años un
posgrado dictado en la Universidad de La Plata con clara
orientación hospitalaria, y en Mendoza, el postgrado para
especialización en Esterilización y dispositivos biomédicos,
también con orientación hospitalaria, pero entendemos
que la novedad que SAFYBI y la Universidad Kennedy han
desarrollado en materia de postgrado es realmente excepcional
y novedosa. El título puede tener el reconocimiento
del Ministerio de Salud de nuestro país como una Especialidad
de la carrera de Farmacia, concretamente en Farmacia
Industrial con orientación en Productos Médicos y sería el
primer título de postgrado en Productos Médicos reconocido
como tal. Además, una situación curiosa, es que solamente
España y la Argentina tienen reconocimiento estatal
para las Especializaciones en Farmacia.
¿Qué valor tiene el título?
El título se puede convalidar ante el Ministerio de Salud de
la Argentina ya que en el año 2013 el Ministerio de Salud
reconoce las Especialidades Farmacéuticas a través de su
Resolución 1186/13 que, entre otras, incluye la Especialidad
de “Farmacia Industrial”.
¿Qué salida laboral tiene la actividad de producción industrial
de Productos Médicos?
Debe tenerse en cuenta que la Especialización cubre la capacitación
en todas las áreas que involucra esta industria:
diseño, fabricación, almacenamiento, distribución y dispensación.
Es decir, el profesional que tenga esta Especialidad
se podrá desempeñar como Director Técnico, en planta
de producción, en los laboratorios de control de calidad
y garantía de calidad, en las actividades relacionadas con la
trazabilidad, etc.
¿Qué dimensión tiene el mercado de Productos Médicos?
Una idea del tamaño del mercado lo puede dar el hecho de
que hay más de mil empresas registradas en la ANMAT para
este rubro, que son por ejemplo aquellas que se dedican a
la elaboración de prótesis e implantes traumatológicos y
odontológicos, los ya mencionados productos combinados
que a su vez pueden ser un Producto Farmacéutico envasado
en un Producto Médico como es el caso de las jeringas
pre-llenadas o un Producto Médico recubierto por un Producto
Farmacéutico que corresponde a un stent recubierto
con un Producto Farmacéutico, existen además productos
estériles y de un solo uso, producto invasivos y no invasivos
tales como sondas, catéteres, sistemas de administración
de fluidos, etc. Este gráfico que le adjunto es de la OMS y
en ella se indica en color verde aquellos países en los cuales
los Productos Médicos están dentro de la categoría de
productos que se obtienen del estado o tienen reembolsos
gubernamentales: como se puede observar nuestro país
está dentro de ese esquema que garantiza un mejor y más
fácil acceso de la población a los mismos.
¿Qué características especiales tiene esta carrera que
pueda significar un factor crítico de elección para los
que deseen realizarla?
La carrera ha diseñado con una fuerte carga horaria en la
industria “real” además de la tradicional formación académica.
Por ejemplo, doscientas treinta y dos horas están
destinadas a las tareas prácticas y dentro de las mismas
ciento veinte horas son de práctica profesional a efectuarse
en establecimientos industriales del rubro. Algunas de
las empresas participantes son Lexel SRL, Diavamedic SAIC
y los laboratorios de ensayo de materiales del INTI.
¿Cuál ha sido el rol de la Universidad Kennedy en la implementación
de esta propuesta?
Con la Universidad Kennedy compartimos la idea de la necesidad
de tener una Especialización y se debe destacar especialmente
la participación de la Dra. María del Carmen Magariños,
actual Vicerrectora de la Universidad para concretar
el convenio de creación de esta carrera de postgrado.n
Dra. Celeste González: Farmacéutica. Especialista en Esterilización
(UBA). Especialista en transformación de polímeros plásticos (INTI-
UNSAM). Docente de la carrera de Especialista en Esterilización y
Dispositivos Médicos (U. Maza). Coordinadora y Docente de la carrera
de postgrado Especialidad en Farmacia Industrial, orientación
Productos Médicos (SAFYBI- U.K.). Miembro de la Subcomisión de
Productos Médicos de la Farmacopea Argentina y del Comité de Expertos en Productos
Médicos y Esterilización (SAFYBI). Miembro de la comisión de Esterilización de la AAFH.
Disertante y coordinadora en diversos Congresos de SAFYBI-CLAPROMEDIS y de la AAFH.
Coautora de la publicación “Modelo de practica profesional en esterilización hospitalaria” ,
revista de la AAFH, vol.2, Nº2 , noviembre 2015. Directora Técnica de LEXEL SRL.
junio 2016
revista safybi
49

Productos médicos
¿Quién vela por la seguridad de los
productos médicos implantables?
Farmacéutica Verónica Gerber
Luego de muchos años de trabajo, se logró concientizar a
los pacientes sobre la necesidad de garantizar la seguridad de
los medicamentos, dándoles los recursos y las herramientas
para que ellos mismos pudieran averiguar al respecto y estar
confiados en la medicación que están consumiendo.
Ahora los farmacéuticos tenemos un nuevo desafío… que
los pacientes y sus familiares sepan cuán importante es conocer
sobre el origen, las buenas prácticas de fabricación, la biocompatibilidad
(capacidad que tiene un producto médico de
mostrar una reactividad biológica aceptable durante el tiempo
de contacto con el cuerpo), la conservación y la distribución de
la prótesis o el stent que están por colocar en su organismo o
en el organismo de su ser querido.
Como profesionales, notamos cuánto se preocupa la gente
por elegir el mejor centro de salud y el mejor profesional médico
a la hora de realizarse una intervención quirúrgica, pero
no tienen en cuenta que también hay un producto que va a ser
implantado en su organismo y debe ser 100 % seguro.
Actualmente contamos con el Sistema Nacional de Trazabilidad
de Productos Médicos (Disposición ANMAT 2303/2014), un
nuevo recurso que permite que esta meta pueda alcanzarse.
Este sistema es una herramienta para validar la cadena de
distribución e implantación de estos productos, pudiendo detectar
cualquier anomalía que interfiera en su calidad. La finalidad
es incrementar la seguridad sanitaria en beneficio de los
pacientes. Su implementación optimiza los procesos de distribución
de estos productos, previene el ingreso de productos
ilegítimos al mercado, y garantiza su implantación segura, dentro
de un marco legal. Esto se está llevando a cabo de manera
progresiva en función del grado de criticidad de los productos
y es por ello que se comenzó hace un tiempo como primera
instancia con los productos médicos implantables.
Si bien esto es muy nuevo aún y falta que algunos eslabones
del sistema de trazabilidad se vayan sumando, los farmacéuticos
tenemos que aprovecharlo para instruir al paciente en que
debe asesorarse sobre esa prótesis, lente intraocular o stent
que vaya a ser implantado en su organismo, de la misma forma
que elige una clínica o sanatorio y al profesional médico
que va a realizar la intervención.
Debemos trabajar, sobre todo en los centros asistenciales,
capacitando a los profesionales médicos sobre la seguridad y
eficacia de los productos médicos, asesorándolos para que se
registren en el Sistema Nacional de Trazabilidad y de esta forma
puedan informar cada implante para poder cerrar perfectamente
todo el ciclo de comercialización del producto.
Por lo pronto es nuestra responsabilidad velar por la seguridad
de dichos productos. n
Verónica Gerber: Directora técnica en distribuidora ASIST SRL, de
productos médicos implantables. Encargada de trazabilidad y
responsable de medicación de alto costo en Farmacia del Complejo
Médico Churruca-Visca de la Policía Federal Argentina. Coordinadora
del posgrado “Especialización en farmacia industrial con orientación
en productos médicos” entre SAFYBI y la UK. Miembro y cocoordinadora
del Comité de expertos de productos médicos de SAFYBI. Docente en las
carreras de Farmacia y Bioquímica de la UK. Directora y docente de diversos cursos de
posgrado para COFYBCF, Colfarma, SAFYBI, UK, entre otras.
Entrevista a la Dra. Natalia Sygiel, Jefa de Farmacia y Esterilización del Sanatorio Mater Dei
Trazabilidad de Productos Médicos
Entrevista realizada por M. Nannei
El Sanatorio Mater Dei ha sido reconocido por varios
colegas como una institución que se ha adelantado exitosamente
en la implementación del sistema de trazabilidad
de productos médicos. ¿Cuál ha sido la razón del
éxito en la implementación de este proyecto?
Antes que nada debemos recordar la historia de estos
requerimientos. En el año 2013, el Ministerio de Salud estableció
la resolución Nº 2175, por la cual todos los que intervinieran
en la cadena de comercialización, distribución
y dispensa o aplicación profesional de productos médicos
deberían implementar un sistema de trazabilidad que permita
asegurar el control y seguimiento de los mismos. Este
sistema requería la identificación individual de cada unidad
de producto médico liberado al mercado y la ANMAT sería
la administradora de una base de datos central en la que
se registrarían los distintos pasos en la cadena de distribución,
cadena que finalizaría en el paciente. Posteriormente,
en el año 2014, la ANMAT publicó la Resolución 2303, en la
cual se indicaba un primer listado de productos médicos
implantables, en los cuales se incluían, por ej., cardiodesfibriladores/cardioversores;
estimuladores eléctricos para
la audición en la cóclea, lentes intraoculares; marcapasos
cardíacos; prótesis de mama internas, etc.
Ante esta situación, presentamos esta disposición en el
Comité de Farmacia de nuestra institución, el cual dispuso
las siguientes acciones de forma inmediata:
50 revista safybi junio 2016

Fig. 1: Diagrama de Flujo del sistema de trazabilidad
• notificación a todos los médicos que el Sanatorio cumple
con el Sistema Nacional de Trazabilidad (SNT)
• efectuar el listado de todos los profesionales médicos habilitados
en el Sanatorio para poder ser dados de alta en el SNT
• confeccionar el listado de proveedores con sus respectivos
Global Location Number (GLN) y de los productos con
los correspondientes Global Trade Ítem Number (GTIN)
¿Nos podría dar una idea de
qué actividades involucra la gestión
de trazabilidad de un producto
médico?
Le estoy incluyendo el diagrama
de flujo para ejemplificar gráficamente
las tareas que implican la
gestión del sistema de trazabilidad
para aquellos insumos que se reciben
en el sector Farmacia desde un
proveedor. Resumidamente podemos
indicar que cuando el producto
médico llega al Sanatorio, antes
de almacenarse se le da el alta en
la página del SNT de la ANMAT y en
nuestro caso hay tres posibilidades
de ingreso: Recepción del producto
de eslabón anterior, Recepción
desde paciente y Recepción desde
el médico. En una primera etapa
todo el ingreso de datos se hacía
manualmente pero luego se contrató
a un proveedor externo para
informar en tiempo real los movimientos
mediante la Implementación
de lectura de códigos de barra y datamatrix. La foto
que le muestro es un claro ejemplo de cómo ingresan algu-
En una primera etapa el Sanatorio Mater Dei (SMD) implementó
el sistema de trazabilidad para Cardiodesfibriladores
/Cardioversores, los Marcapasos cardíacos y las
Prótesis de mama internas y en una segunda etapa se extendió
el mismos para las Endoprotesis (stent) vasculares
coronarios, las Prótesis de columna y de cadera; estos tres
últimos implicaban el mayor volumen de implantes y movimientos
de transacción… pensemos que nuestra institución
tiene una media de 750 cirugías mensuales, número
que es significativo.
Pero volviendo a su pregunta, creo que una de las razones
del éxito de la implementación de un sistema tan complejo
se ha basado en primer lugar en la firme decisión de
establecer el sistema por parte de la Dirección del Sanatorio
y en segundo lugar, por el trabajo coordinado de todos
los responsables comenzando por el Comité de Farmacia,
ya que en la constitución del mismo están todos los sectores
que tienen alguna responsabilidad en este tema: la
Dirección Médica, los Jefes de Farmacia, de Clínica Médica,
de Guardia, de Terapia Intensiva, de Neonatología, de Pediatría,
de Obstetricia, de Enfermería, de Calidad y la asistencia
de especialistas en Costos y en Farmacología. También
debe hacerse notar la firme colaboración de todos los
profesionales médicos involucrados, ya que sin su efectiva
y positiva participación, no hubiera sido posible el suceso
del proyecto.
junio 2016
revista safybi
51

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Productos médicos
nos productos médicos
y da una idea del volumen
de información que
se debe manejar y el
problema que significó
en un primer momento
la enorme cantidad de
ingreso de datos en forma
manual.
¿Hay alguna característica
del sistema que
desee especialmente
resaltar?
Fig. 2: Ejemplo de ingreso de productos
Le voy a contar un
médicos en una institución asistencial
ejemplo que muestra la
fortaleza del sistema y
la protección que brinda a pacientes e instituciones con
respecto al uso de productos médicos ilegítimos. La práctica
actual hace que en los casos de prótesis, ingresen al
sanatorio distintas posibilidades de las mismas, las que
serán luego seleccionadas por el cirujano en el momento
del implante; el resto del material se devuelve. En un caso,
se cargó mal el número de GTIN por lo que el material devuelto
físicamente no se correspondía con los datos ingresados
en el SNT; el proveedor no podía habilitar la venta
del material devuelto debido al error de carga ya que el
sistema lo bloqueaba como material ya usado. Tuvimos
que notificar a la ANMAT de esta situación y cumplir una
serie de requisitos a fin de demostrar que el error había
sido en la carga de datos y que el sistema volviera a liberar
esos productos. Este ejemplo demuestra la confiabilidad
de la trazabilidad tanto a nivel del proveedor de los insumos
como a nivel de los centros asistenciales, al bloquearse
la posibilidad de nuevas transacciones en caso de uso
de un determinado GTIN, pero debo confesarle que sería
deseable agilizar el trámite de notificación de errores en
la gestión de devoluciones.
Finalizando nuestra entrevista me gustaría preguntarle
sobre los beneficios aportó este sistema al SMD
Desde un punto de vista institucional, el SNT de productos
médicos nos garantiza el uso seguro de los mismos,
evitando los riesgos de falsificación y robo y además, hemos
ordenado los circuitos internos de gestión. Desde el
punto de vista profesional, ha sido incorporado un profesional
y el control de todos los productos médicos implantables
del Sanatorio están bajo la mirada del profesional
farmacéutico. n
Dra. Natalia Sygiel: Farmacéutica, Especialista en Esterilización y
ejerce como Jefa de farmacia y esterilización en el Sanatorio Mater
Dei, habiendo realizado anteriormente esta misma función en el
Instituto Cardiovascular de Buenos Aires, la Clínica Del Sol y Clínica
Bazterrica del grupo Omint y en el Sanatorio de la Trinidad San Isidro.
Es además Directora Técnica en Empresa Importadora de productos
Médicos American Fiure. Es miembro de la comisión directiva de OFIL Argentina
(Organización Farmacéutica Ibero Latinoamericana).
mayo 2016
revista safybi
53

Recursos Humanos
La gestión interconectadanuevas
tendencias del liderazgo
La implementación de nuevos modelos operativos flexibles, capitalizando la tecnología.
Desde las áreas de Recursos Humanos de las organizaciones es inevitable no pensar sobre
cuáles serán las competencias imprescindibles que sus líderes necesitarán tener desarrolladas
en un futuro muy cercano.
Mg. Viviana Trejo
Si consideramos que la tecnología se convertirá, si bien
en gran medida ya lo es, en un factor determinante en el
modo de buscar y atraer al personal que cumpla con las
competencias requeridas, es lógico que ello haga que no
sólo la Gestión de RRHH, sino la visión corporativa global
cambie y requiera desafíos a nivel de liderazgo. Se requerirá
un liderazgo capaz de adaptarse rápidamente al cambio,
fomentarlo e incorporarlo como una práctica habitual
y bienvenida.
La inversión en tecnología deberá ser más que un complemento
y la vida de oficina diaria, el lugar de trabajo y
las condiciones a las que estamos acostumbrados cambiarán.
El esquema mental de una oficina convencional,
donde empleados se encuentran frente a una computadora
rodeados de papeles, ya no será el mismo. En esta
misma línea, seguirá la gestión de los departamentos de
Recursos Humanos, abrazando nuevas formas del quehacer
diario.
Son muchas las áreas en las cuales la tecnología hará que
todo sea posible. Pero no son soluciones mágicas. Deben
estar bien planificadas, comprendidas y consensuadas. La
comunicación en todo el proceso es un valor determinante,
como así también el control sobre el cumplimiento de los
objetivos previamente establecidos.
Administrando el talento: repensando
el proceso de selección y el proceso de
capacitación a través de las aplicaciones
tecnológicas
Un modelo tecnológico transversal que necesita nuevas
competencias.
Un proceso de selección y de capacitación virtual generado
desde la tecnología.
Mucha tecnología ya se está aplicando en muchas empresas,
como por ejemplo mediante entrevistas virtuales, o
redes sociales. Por otro lado, numerosas capacitaciones se
brindan a través de tabletas y dispositivos tecnológicos que
cuentan con plataformas e-learning, en particular cuando
la distancia entre trainer y trainees es un desafío. Mientras
tanto, mucho queda por hacer e incorporar.
En el caso de los procesos de selección de personal vanguardistas
que poseen las empresas que consideran a la
tecnología como una herramienta imprescindible para la
transformación empresarial, poseen algunas aplicaciones
tecnológicas que permiten obtener información acerca
de la fecha en la que se debe ocupar la vacante, las tareas
a realizar por el nuevo integrante en la organización y el
perfil de requisitos del puesto de trabajo, las promociones
internas que podrían generarse a través del inicio del proceso,
como así también el suministro de información adicional
sobre los candidatos que resultan interesantes para
la organización.
En un proceso de selección basado en herramientas tecnológicas
de avanzada podemos pensar en la vinculación
sistemática de los procedimientos de organización interna,
desde la planificación operativa para la búsqueda de candidatos,
la preselección de los mismos y la contratación de
personal hasta la redacción de las comunicaciones propias
del proceso, como así también la posibilidad de incorporar
otros instrumentos de selección de personal.
La tecnología disponible que la organización posea relativa
a los sistemas de gestión de recursos humanos será
imprescindible para generar procesos eficientes y posicionarse
a la vanguardia.
Los sistemas pueden proponer candidatos adecuados
para cada vacante y, respectivamente, los puestos adecuados
para cada solicitante, gracias a comparaciones
automáticas entre perfiles de requisitos de puestos de
trabajo. En algunos sistemas de gestión existe la posibilidad
de listar los candidatos asignados a una vacante en
particular y comprobar si se adecuan a la misma, visualizando
un pequeño perfil con sus datos más importantes,
así como la documentación de la solicitud archivada en el
sistema.
Esto representa un ahorro significativo de tiempo para
el responsable de RRHH y facilita la selección de aquellos
candidatos que se desea invitar a una entrevista ya sea en
forma presencial o en forma virtual. Basta con marcarlos
en el sistema. Cuando el responsable del área ha tomado
una decisión, el sistema coloca automáticamente la lista
de candidatos seleccionados para una entrevista y efectúa
evaluaciones rigurosas y comprobaciones de eficacia sobre
los instrumentos de contratación utilizados, con los correspondientes
costos.
54 revista safybi junio 2016

Recursos Humanos
Estas aplicaciones tecnológicas permiten obtener otra
mirada sobre las competencias de los líderes, ya sean
tanto los representantes de las áreas de recursos humanos,
como los responsables de las áreas solicitantes, que
deberán gestionar el proceso de selección de nuevos colaboradores,
ya que deberá poseer un amplio dominio de la
tecnología.
Para poder aplicar estos sistemas, deben quedar claros
los requisitos de cada puesto, las expectativas de los potenciales
ocupantes, en términos de nivel de desarrollo
de cada competencia y conocimiento vinculado. Las definiciones
deben ser compartidas tanto por el área de Recursos
Humanos como por los otros departamentos de
la línea.
Catálogo de competencias
Un líder interconectado deberá poseer un catálogo de
competencias que le permitirá incorporar a su gestión un
conocimiento sobre las competencias necesarias para lograr
los objetivos empresariales.
Un catálogo de competencias de fácil manejo permitirá
conocer en forma inmediata las clases de competencias
que se requieren en las personas y los puestos de trabajo
de la empresa. Esto permite evaluar y comparar las competencias
requeridas versus las competencias actuales del
personal, como así también simular escenarios para generar
planes de carrera individuales y detectar las necesidades
de formación y desarrollo.
A partir de la generación de diferentes escenarios digitales,
se buscará potenciar el desempeño de los colaboradores,
ante la determinación de las demandas de cursos,
planificación y gestión de los mismos, asistentes y recursos,
como así también la administración de presupuestos
de formación, a través de la generación de entornos estructurados.
De este modo, se podrán realizar seguimientos en
cualquier momento.
Las competencias que se desarrollen serán un factor clave
de diferenciación en el futuro de la empresa.
Los procesos de selección, capacitación y desarrollo generados
a través de aplicaciones tecnológicas permiten
que nos detengamos a repensar las estructuras organizacionales,
los objetivos a mediano plazo y las inversiones
tecnológicas.
El apalancamiento tecnológico hará desaparecer las estructuras
jerárquicas rígidas para transformarse en estructuras
tecnológicas flexibles, donde prevalezca el ahorro de
tiempo y de costos. Un constante desafío a la que se enfrenta
continuamente la industria farmacéutica.
Cabe señalar que los nuevos horizontes que abre la
tecnología implican desafíos importantes, que deben ser
previstos. La aplicación de estas herramientas necesariamente
implica que la capacitación para poder sacar provecho
de las mismas debe considerar las distintas generaciones
que conviven en las organizaciones. La exigencia
para cada uno será distinta, y desde el área, es requisito
indispensable conocer dónde se encuentran las dificultades.
Caso contrario, conllevará frustraciones, desmotivaciones,
desánimos, distanciamientos, entre otros factores
negativos, que se contraponen al objetivo original con el
cual se encaran estos proyectos tecnológicos.
La flexibilidad debe ser promovida, acompañada e integrada
para que cada colaborador se sienta cómodo y pueda
agregar valor a la gestión.
Nuevos desafíos del líder interconectado
1 Administrar actividades, funciones y directivas a distancia
y en forma remota.
2 Resguardar la seguridad de la información.
3 Gestionar el burnout de estar expuesto 24x7 a los dispositivos
tecnológicos.
4 Reinventar las funciones tradicionales de su equipo.
5 Proteger la privacidad de los empleados.
6 Ser proactivo frente a innovaciones.
7 Conseguir resultados aún mejores que en contextos tradicionales
y conservadores.
Además de los desafíos enunciados anteriormente, a las
oportunidades que nos brinda la tecnología, las organizaciones
pertenecientes a la industria farmacéutica deberán
afrontar cambios culturales que colaboren sinérgicamente
entre los colaboradores y la tecnología y crear nuevos modelos
de empresas donde prevalezca un modelo operativo
flexible, interconectado y alineado a las expectativas de los
clientes, accionistas y empleados y con la sustentabilidad
para el éxito. ¡Hacia allá vamos! n
Mg. Viviana Trejo: Es Magíster en Administración con orientación
en Recursos Humanos (UB), y posee un Posgrado en Contabilidad,
Auditoria y Tributación Internacionales (UADE), es Contadora Pública
y Licenciada en Relaciones Industriales (UADE). Dirige su propia
consultora especializada en Human Capital “RRHH INTELIGENTE “y
lidera numerosos proyectos de consultoría en Administración, Gestión
de Recursos Humanos y Formación Gerencial en importantes instituciones y empresas.
Es docente de carreras de grado y posgrado en la UBA y en varias universidades
privadas, actuando además como Tutora de Tesis. Asesora en temas de RRHH a la Subsecretaria
de Capital Humano de la Provincia de Buenos Aires y es Miembro del Comité
de Selección de Planeamiento de Carrera del Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Es
autora del libro “Auditoria de Recursos Humanos” (EDICON- 2015) y columnista y autora
de artículos sobre temas relacionados al management y comportamiento humano en
revistas técnicas y masivas; interviene como conferencista y expositora en congresos y
seminarios nacionales e internacionales y actuó como Vicepresidente de la Comisión de
Administración de Personal del Consejo Profesional de Ciencias Económicas de la Ciudad
Autónoma de Buenos Aires.
56 revista safybi junio 2016

58 revista safybi mayo 2016

Nuestros anunciantes
Tecnologías mejoradas de entrega para
un mayor impacto al consumidor
Los estantes en el supermercado y las farmacias se están llenando cada
vez más con vitamínicos y suplementos que reclaman la atención. Con
tantas opciones disponibles, ¿cómo puede una compañía alentar a los
consumidores a elegir sus ofertas entre la competencia? Por precio y
reconocimiento de marca, pero también se puede lograr ofreciendo
nuevos beneficios preferidos y una mejorada eficacia.
Se sabe que los formuladores utilizan una variedad de
estrategias para mejorar el desempeño de los suplementos.
Un ejemplo es la aplicación de nuevas tecnologías de
formulación para ingredientes estándares, tornándolos
más fáciles o convenientes de tomar, mejorando por ejemplo
su biodisponibilidad o perfil de absorción.
La tecnología de dispersión mejorada es otro procedimiento
que se puede utilizar para hacer que los suplementos
sean más atractivos. Catalent Pharma Solutions,
por ejemplo, utiliza una mezcla optimizada de surfactantes
aprobados para alimentos combinados con mezclas calibradas
para ocultar el sabor e ingredientes antioxidantes
para mejorar la dispersión de sustancias poco solubles por
medio de la creación de gotas más pequeñas. La dispersión
subsiguiente puede luego encapsularse en un softgel.
Se pueden lograr ventajas significativas con esta tecnología,
particularmente cuando el suplemento contiene
aceites de olor penetrante (como de pescado o ajo), que a
menudo tienen un gusto desagradable — y un regusto aún
más desagradable. Dado que el aceite en cuestión ahora se
dispersará fácilmente en el estómago, en comparación con
un simple gelcap relleno de aceite, se minimiza el reflujo y,
además, se reducen en gran medida o eliminan por completo
los eructos desagradables con sabor a pescado o ajo.
Se puede mejorar tanto la absorción como la biodisponibilidad
con ingredientes cuidadosamente elegidos.
Alternativas a la gelatina
La cápsula softgel tradicional no es compatible con ciertos
consumidores, tales como los vegetarianos, dado que
la gelatina es un derivado animal. También puede entrar
en conflicto con ciertas exigencias dietéticas religiosas, que
prohíben el consumo de materiales provenientes de ciertos
animales. Y, pese al retiro de ciertos materiales bovinos
potencialmente peligrosos de la cadena alimenticia, sigue
habiendo cierta preocupación por la encefalopatía espongiforme
bovina (EEB).
Un softgel enteramente vegetal remediaría inmediatamente
estas preocupaciones. Por ejemplo, las cascarillas
Vegicaps de Catalent son libres de GMO y libres de derivados
animales, tornándolas compatibles con la promoción
del consumo de productos enteramente naturales. También
cumplen las exigencias dietéticas de los que siguen
dietas libre de gluten, y buscan reducir la cantidad de azúcares
que consumen. Pero retienen las ventajas del softgel
estándar, por el hecho de ser fáciles de tragar, y no tienen
ni olor ni gusto. También son biodegradables y respetuosas
con el medioambiente, y están disponibles en una variedad
de colores, formas, tamaños y claridad.
Las cascarillas de las cápsulas son hechas de extracto de
algas, carragenano, mezclado con un almidón de maíz modificado
y combinado con un plastificante adecuado, proporcionando
la mezcla óptima de potencia y solubilidad.
Las ventajas técnicas adicionales incluyen la habilidad de
un llenado a mayor temperatura (70 °C máximo, comparadas
con 40 °C para la gelatina) y niveles de pH más elevados.
También son compatibles con un rango más alto de
excipientes de llenado.
La tecnología de cápsulas Vegicaps es una buena manera
de diferenciar un producto creando una línea de producto
destacada, completamente vegetal (“all-vegetal”) con
por ejemplo, mezclas seleccionadas de preciosos aceites
vegetales o formulaciones más complejas con distintos
nutrientes (tales como vitaminas, minerales, extractos de
hierbas, aceites ricos en PUFA y minerales). Las cápsulas
permiten la cuidadosa selección de ingredientes para
construir un antecedente de formulación coherente “vegetal”
o “natural” para lograr el posicionamiento deseado
del producto. Y, además, las tecnologías Vegicaps pueden
utilizarse en múltiples áreas de aplicación y no limitan las
metas innovadoras del formulador: desde la salud visual
(con nutrientes bien conocidos para la vista sana como la
luteína, zeaxantina, DHA, zinc, cobre y vitaminas E/C) o la
salud capilar (aminoácidos, vitaminas, minerales y extractos
de hierbas), protección solar para la piel (carotenoides,
vitaminas, antioxidantes naturales, extractos de hierbas y
micronutrientes tales como el selenio o manganeso) a los
productos antiedad (antiageing) generales (aceites ricos en
PUFA cuidadosamente balanceados incluyendo borraja y
rosa mosqueta, y extractos de hierbas con actividad altamente
antioxidante).
Pero ¿qué de las cápsulas de dosis única diseñadas para
ser un “mecanismo de almacenamiento” para los productos
diseñados para tomarse en forma líquida? Éstos podrían ser
60 revista safybi junio 2016

particularmente útiles para dosificar a los niños y enfermos,
ya que el líquido puede ser tomado ya sea directamente o
agregado a los alimentos o bebidas. Son más livianos para
llevar que las típicas botellas con goteros y, además, si el líquido
tiene tendencia a degradarse en el aire, el encapsulado
lo protege de la atmósfera y facilita su administración.
Se logra lo mejor de ambos mundos si esa cápsula de
dosis única es fácil de abrir cortando o torciendo la punta).
Los contenidos están protegidos pero son simples y de
acceso conveniente. Un ejemplo es un producto de aceite
omega-3 comercializado en Australia que tiene forma de
pez, pero muchas otras formas y tamaños son posibles,
agregando potencial al mercado.
LO NUEVO EN
CROMATOGRAFÍA
COMO LAS
GRANDES MARCAS
DE TECNOLOGÍA
LLEGA DE COREA
Suplementos masticables
Para algunos consumidores, en particular los niños, el
concepto de un suplemento que pudieran masticar como
una golosina en vez de algo para tragar es extremadamente
atractivo y mejora el cumplimiento del tratamiento. Por
supuesto, para un producto masticable, es esencial poseer
un perfil atractivo de gusto; las nuevas cápsulas masticables
de Catalent EasyBurst ofrecen ambas propiedades de
buena masticación y enmascaramiento. Ya se han producido
diversos suplementos de aceite de pescado de esta
manera, en base a las diversas propiedades de salud del
omega-3, que incluyen DHA para impulsar al cerebro, EPA
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junio 2016
revista safybi
61

Nuestros anunciantes
de alta dosis y DHA para la salud cardiovascular, y formulaciones
complejas de aceite de pescado omega-3 con vitaminas
y minerales con enfoque en el bienestar ante el
agitado estilo de vida actual.
Actualmente se está desarrollando una tecnología de
cascarilla nueva y más delgada. Una formulación de ejemplo,
que aún no ha llegado al mercado, se presenta en la
forma de softgels masticables para el soporte óseo diseñados
a asegurar que los niños obtengan suficiente vitaminas
y los minerales necesarios para construir huesos sanos.
Las cápsulas se abren al masticar, liberando una formulación
líquida sabrosa que contiene calcio más vitaminas
D y K. Otra tecnología creativa que se puede aplicar a los
productos suplementarios es el SoftDrop lozenge (golosina
pequeña que contiene un medicamento) desarrollado por
Catalent en Alemania.
Esta plataforma de entrega dual tiene un centro blando
(soft) que proporciona un estallido de líquido en la boca y
la liberación controlada de un activo dentro de la matriz de
la cascarilla. Claramente, esto tiene un verdadero potencial
en el campo de estos caramelos (lozenge) para la tos, con
un centro líquido (que posiblemente también contengan
vitamina C) otorgando alivio duradero agradablemente saborizado,
con zinc incorporado a la cascarilla externa soluble
para el apoyo de un sistema inmune saludable. Los
activos entran en contacto inmediato con la mucosa de la
boca para una rápida entrega. Y aunque este producto aún
no ha llegado a los consumidores, muestra el potencial
que la tecnología tiene para crear una dosis conveniente
y atractiva sobre la marcha en el área de los suplementos.
Fidia Farmaceutici, una compañía de suplementos nutritivos,
utilizó una tecnología de entrega a la mucosa con el
producto SameFast, que contiene S-adenosil-L-metionina
(SAMe-S-adenosyl-L-methionine), ácido fólico y vitamina
B12. Esta tecnología mejora la absorción del principio activo
(SAMe) a través de la mucosa de la cavidad oral, una
estrategia que permite mejorar el bypass del primer paso
por el hígado y la absorción. Posee un valor especial en el
desarrollo de formulaciones de comprimidos.
Alimentos - cruces “VMS Crossovers”
Una nueva tendencia emergente es diferenciar los alimentos
tradicionales o comerciales agregando ingredientes
que ofrezcan beneficios adicionales para la salud o la
belleza. La compañía alemana Beauty Sweeties, por ejemplo,
ha creado una gama de golosinas que combinan los
beneficios de súper frutas con los ingredientes suplementarios
coenzima Q10, aloe vera, colágeno o biotina. Los corazones
de gelatina de fruta, pralinés de crema de yogur,
barras de chocolate blanco crujiente y golosinas frutales
tienen un atractivo obvio para los golosos, permitiéndoles
comer golosinas que proporcionan beneficios de belleza,
estilo de vida y salud.
Otro ejemplo de un producto en línea con esta nueva
tendencia de cruce o “crossover” es la formulación bebible
diseñada como un producto de belleza llamado Power
Root’s Perl capuchino instantáneo, que contiene colágeno
que promueve la salud de la piel. También ofrece una formulación
de chocolate caliente instantáneo. Estos productos
están actualmente en venta en el Oriente Medio, y es
claro el atractivo potencial a los consumidores de una bebida
caliente fácil de tomar que posee beneficios para la piel.
Dosis únicas impresas
Aunque las dosis únicas impresas y las cápsulas multicolores
no puedan ofrecer beneficios de desempeño en la
dosificación, sí ofrecen oportunidades de comercialización
significativas y una manera fácil de hacer que se destaque
un producto VMS. Por ejemplo, utilizar gelatinas de distintos
colores para hacer las dos bandas usadas para formar
la cápsula puede producir softgels bicolor. Se pueden crear
formas interesantes utilizando moldes no-estándar que
creen softgels en una multitud de morfologías, desde peces
y osos a flores. Se puede aplicar impresión a las cápsulas,
ya sea para hacerlas más atractivas o para mejorar su
identificación. La más reciente adición de Catalent en este
área son las cápsulas GraphiCaps, que permiten la impresión
superior (premium) precisa en línea para mejorar el
valor de la marca y su posicionamiento.
Elección de materia prima
La diferenciación también puede lograrse empleando
materia prima que ofrezca de alguna manera valor agregado
para el consumidor. Si una forma mejorada de una
materia prima común está disponible y con beneficios
obvios comparados a los utilizados por otros fabricantes,
puede ser utilizada para destacar una formulación de la
competencia. Algunos buenos ejemplos de diferenciación
a través de la elección de una nueva fuente para ingredientes
conocidos incluyen fuentes alternativas vegetales para
ingredientes derivados de animales (DHA de algas en comparación
con DHA de aceite de pescado, por ejemplo).
••
compuestos naturales en lugar de sintéticos para promover
naturalmente la actividad sinérgica (mezclas naturales
de carotenoides y/o tocoferoles comparados con
moléculas individuales de origen sintética)
••
nutrientes bioactivos (sales orgánicas versus inorgánicas
y factores tales como la solubilidad, biodisponibilidad y la
actividad específica requerida en el producto)
••
activos estables para reducir las interacciones con nutrientes
y evitar la degradación)
••
extractos de hierbas y botánicos bien definidos y estandarizados
••
formas novedosas de entrega que ofrezcan valor agregado
tal como mayor biodisponibilidad o liberación específica
(liposomal, recubrimiento entérico, pre-suspendidos,
tamponados, etc.).
Una consideración cuidadosa del tipo de producto y del
cliente objetivo es vital para determinar la propuesta óptima
de mercadeo para un producto. Ya sea que la diferenciación
dependa de ingredientes de valor agregado o
maravillas tecnológicas, se puede lograr que cualquier suplemento
se destaque de la competencia. n
Para más información
Claudia Valla. Gerente de Desarrollo de Productos Product Development Manager. Catalent.
Tel.: +1 877 587 1835 - info@catalent.com - www.catalent.com
62 revista safybi junio 2016

Nuestros anunciantes
Tecnología Farmacéutica
Granulación por
pulverización en lecho fluído
Los lechos fluidos se usan comúnmente en la industria farmacéutica para secar, granular y recubrir un
gran número de diferentes ingredientes farmacéuticos activos (API), excipientes o formulaciones.
El proceso de granulación en lecho fluido (también conocido
como aglomeración) implica suspender partículas
en una corriente de aire y la pulverización de un líquido
de la parte superior del sistema hacia abajo sobre el lecho
fluidizado (top spray). Las partículas en la trayectoria de la
pulverización quedan ligeramente húmedas y se vuelven
pegajosas. Las partículas unidas chocan con otras partículas
en el lecho de material y se adhieren entre ellas para
formar gránulos.
La elaboración de macropartículas en lecho fluido es de
gran interés en la industria farmacéutica, ya que este tipo
de procesos permite controlar la liberación de ingredientes
activos su estabilidad y funcionalidad mediante la formación
de pequeñas partículas sólidas.
Cuando un producto, ya sea: comprimidos, cápsulas, polvos
para reconstituir, etc. requiere de una granulación vía
humedad, generalmente se requiere de la utilización de varios
equipos e involucran varias aéreas de trabajo.
Se debe tener en cuenta que contamos como tiempos productivos,
desde la elaboración del lote en cuestión hasta la
posterior limpieza de aéreas y equipamientos involucrados.
Entonces….
¿Qué ventajas obtendríamos granulando y
secando con un mismo equipo, en la misma
área?
La granulación por lecho fluido posee entonces grandes
ventajas, como ser: acortar tiempos de producción, mayor
productividad, menos exposición del personal con el producto,
menor tiempo de limpieza y análisis, menos consumo
de energía, menor tiempo de mantenimiento y menos
inversión en infraestructura, entre otras.
El proceso de granulación en lecho fluido combina en
un solo paso la humectación y secado de polvos, teniendo
como resultado un producto granular con un tamaño de
partículas promedio entre 0.5 y 5.0 mm de diámetro.
Mecanismos de granulación presentes en una
granulación por top spray
En un lecho fluido con top spray se reconocen dos mecanismos
de granulación.
Granulación por estratificación y granulación por colisión.
• Granulación por estratificación:
Consiste en el recubrimiento de las partículas primarias
con la solución líquida seguido de solidificación a través del
secado o enfriamiento. Esto repetido un número de veces
hasta que la partícula aumente suficientemente en tamaño.
• Granulación por
colisión:
Hay un crecimiento
de partículas a
través de la aglomeración
por colisión.
Las mismas
colisionan mientras
una o ambas tienen
recubrimiento que
están en estado
plástico o pegajoso.
¿Cuáles son los
factores que
afectan la granulación en un proceso de top
spray?
Hay 7 puntos a tener en cuenta al momento de granular
en lecho fluido:
1) Temperatura del aire de fluidificación:
Este factor es crítico desde el punto de vista de la aglomeración
de partículas. Si la temperatura es demasiado baja,
se producirá humedad excesiva lo que hará que se formen
masas y grumos excesivos no deseados. Si la temperatura
es demasiado alta, la atomización tendrá un efecto de secado
y causará poca o ninguna aglomeración.
2) Altura de la boquilla:
Afecta el tamaño y resistencia del granulo a obtener,
como resultado de la poca o gran cantidad de líquido presente
en el sistema.
3) Adición de la solución granuladora:
La velocidad de adición de la solución granuladora afecta
tanto la formación de gránulos como su tamaño, debido
a que varía el grado de humedad y la adhesividad entre
partículas.
4) Grado de atomización: Solución /Dispersión:
Variando la presión de aire de atomización, se puede
controlar el tamaño de gota. Un aumento en la presión de
aire genera un spray fino esto a su vez reduce el tamaño
de los gránulos.
5) Volúmenes de fluidización de aire:
El volumen de fluidización del aire también afecta el proceso
de aglomeración, a mayores flujos de aire mayor rozamiento
y turbulencia entre partículas, esto provoca una
disminución en el tamaño de partículas.
6) Tamaño de la boquilla de atomización:
El tamaño de la boquilla afecta el rociado principal y el
64 revista safybi junio 2016

Control de proceso – Top spray
Tiempo (min)
Caudal
(m³/h)
Temperatura
Pleno (ºC)
Temperatura
Expansor (ºC)
Velocidad Bomba
Peristáltica (RPM)
Presión de
Atomización (Mpa)
0:00 40 65.2 39.8 20 0.175
6:00 40 65.0 39.9 20 0.175
60 64.9 39.9 25 0.175
17:00 70 57.5 38.4 30 0.175
27:00 90 61.1 35.6 40 0.175
37:00 110 63.2 30.7 40 0.175
tamaño de gota depende de la viscosidad de la solución
granuladora y de la velocidad de adición que se va a emplear
en el proceso.
7) Ubicación del atomizador
La ubicación del atomizador es otro factor importante en
el proceso. Se mencionó antes que a mayor temperatura,
el granulo tendía a ser menor debido al aumento en la evaporación;
esto ocurre cuando el atomizador es colocado en
la parte superior del lecho, a medida que se acerca más al
lecho y manteniendo la temperatura el tamaño de partícula
tiende a crecer.
A continuación se puede apreciar, mediante la siguiente
tabla, el proceso de granulación para una formulación de
atorvastatina.
Se procede a granular 1.5 kg de una formulación de atorvastatina
en un lecho fluido marca Comasa modelo Essicca DV.
El proceso de granulación se llevó a cabo en 37 min y se
comparó utilizando método de granulación en high shear
y secado en estufa de lecho estático. El mismo demandó
seis horas.
Granulometría:
Una de las ventajas que tiene la granulación por top spray
es la de la distribución del tamaño de partículas.
En conclusión
Ajustando las variables correctamente se pueden obtener
resultados similares y aún mejores que los obtenidos
utilizando un método de granulación convencional (roto
granuladora – estufa estática o lecho fluido) con la ventaja
de acortar notablemente los tiempos de producción. La
mala noticia es que no en todos los casos se puede obtener
un granulado adecuado con esta tecnología (características
del API y/o de la formulación) y el rendimiento del proceso
puede ser una cuestión de criticidad. n
¿Quiénes somos?
ECOVIDA es una empresa puesta al servicio de la industria farmacéutica,
veterinaria, alimenticia y cosmética, que ofrece una solución integral
a las necesidades de desarrollo, transferencia tecnológica y registro de
productos para su posterior comercialización en mercados nacionales
e internacionales, brindando soluciones tecnológicas y creatividad a los
productos de interés de nuestros clientes. Realizamos nuestros trabajos
bajo un marco de confidencialidad, know how, compromiso, responsabilidad
y transparencia.
Somos una empresa de Servicios de Desarrollo de Productos tanto
convencionales como especiales, sólidos, semisólidos y líquidos, con una
destacada experiencia de productos Multipartículas, Productos Tópicos
(Dermatológicos) y Transdermales, Tabletas Orodispersables, Tabletas
de Liberación Inmediata y Tabletas de Liberación Controlada o Programada,
entre otros.
ECOVIDA es una empresa formada por profesionales altamente capacitados
y comprometidos con actividades relacionadas con el desarrollo
galénico, asuntos regulatorios, servicios monográficos, etc., de la industria
farmacéutica y cosmética, entre otras, que requieran trabajar bajo condiciones
GMP, con experiencia tanto local como internacional, que conocen
ampliamente las exigencias de Organismos o Agencias Nacionales e Internacionales
de Regulación (INAME/ANMAT, FDA, ANVISA, INVIMA, WHO).
Desde Ecovida ofrecemos:
Capacitación y asesoría integral en procesos farmacéuticos:
• Gestión de proyectos - “Llave en mano”.
• Diseño de planta (Anteproyecto y proyecto arquitectónico)
• Cursos de capacitación on line (Plataforma web, webinar, teleconferencias)
• Capacitación en procesos con producto
• Asesoría integral en equipamiento y procesos
Desarrollo de productos:
• Desarrollo de productos nuevos
• Reformulaciones
• Solución a productos con problemas
Transferencia tecnológica:
• Adecuaciones de procesos
• Escalado
• Cambios de tecnología
Validación y calificaciones:
• Documentación (FAT – SAT)
• Calibraciones
• Calificaciones (IQ – OQ – PQ)
Para más información visite nuestro sitio web: www.ecovida-sa.com
junio 2016
revista safybi
65

Nuestros anunciantes
GS1: el lenguaje
mundial de los negocios
A través de la creación de códigos de barras, esta organización
sin fines de lucro busca simplificar las etapas operativas,
reducir costos y mejorar en eficiencia y servicio al consumidor
GS1, organización global
sin fines de lucro dedicada
al diseño e implementación
de Estándares Globales para
la identificación y captura de
información de productos,
bienes y servicios de todas las cadenas de valor, abrió las
puertas de su nuevo Centro de Desarrollo.
El mismo consta de un didáctico recorrido por la historia
de la organización en donde los visitantes pueden conocer
en detalle las soluciones de identificación y trazabilidad
que los estándares de GS1 logran. “Generamos este espacio
de experiencias interactivas para explicar de manera simple,
clara y directa las soluciones de identificación y trazabilidad
que GS1 tiene para las distintas unidades de negocios”, explicó
Rubén Calonico, Gerente General de GS1 Argentina.
GS1 Argentina se orienta y especializa por sectores de negocio
para optimizar el servicio de distintos sectores como:
• Consumo masivo
Optimizar la rentabilidad del sector y realizar estudios de
Faltantes de Mercadería en Góndola
• Transporte & Logística
Aportar visibilidad y eficiencia en toda la cadena de abastecimiento
• Cuidado de la salud
Brindar eficiencia y generar ahorros en los procesos
• Agroalimentos
Identificación de productos, automatización de procesos
y trazabilidad en toda la cadena de valor
“Los aportes de GS1 Argentina a las cadenas de valor de sus
asociados han permitido simplificar
las etapas operativas,
reducir costos y mejorar en eficiencia
y servicio al consumidor.
Como el consumidor es cada vez
más demandante y la tecnología
evoluciona día a día, trabajamos
arduamente para mantenernos
siempre en vanguardia”,
dijo Rubén Calónico, gerente
general de GS1 Argentina en
la presentación del Centro de
Desarrollo.
Código de barras: lenguaje único de
la economía globalizada
El comercio cambia constantemente buscando perfeccionar
el servicio y la relación con los clientes. La evolución
llevó al comercio desde el trueque hasta el e-commerce y,
desde el siglo pasado, pasó de la tarea manual a la automatización
de la información en todos los puntos de la cadena
de valor.
La Industria Americana de Productos Alimenticios, el 3
de abril de 1973, generaron el Código de Barras GS1 para
identificar los productos, creando así un lenguaje mundial
de negocios.
En Argentina, a través de la Cámara Argentina de Supermercados
se comenzó a gestionar en 1984 la difusión y
desarrollo del código de barras. De esta manera, en 1985
nació la Asociación Civil Argentina de Codificación de Productos
Comerciales (Código).
En 1985 la empresa Llauró e Hijos identificó su jabón en
polvo Dúplex con un código de barras, convirtiéndose en
el primer envase de consumo masivo en incorporar esta
tecnología. Hoy en día desde la ANMAT –para combatir el
comercio ilegal de medicamentos– hasta Pymes, miles de
organismos e instituciones utilizan el código de barras para
poder identificar sus productos.
Recientemente, por ejemplo, la Aduana Nacional Argentina
dispuso la utilización de los estándares GS1 en los procedimientos
utilizados en operaciones de comercio con el exterior
a fin de combatir el fraude y la falsificación marcaria.
Acerca de GS1 Argentina
GS1 Argentina es una organización global, neutral y sin
fines de lucro conducida por sus socios, dedicada específicamente
al diseño e implementación de estándares globales
y soluciones para mejorar la eficiencia y visibilidad a lo
largo de toda la cadena de valor.
A nivel mundial, GS1 cuenta con una red de Organizaciones
Miembros en más de 110 países que brindan servicio
a más de un millón de compañías asociadas. En Argentina,
cumple 30 años trabajando activamente para más
de 18.500 empresas asociadas facilitando la colaboración
entre socios comerciales con el objetivo de resolver, en
forma conjunta, los desafíos de negocio y de capitalizar
todas las oportunidades de mejora que se presenten. n
Para más información visite www.gs1.org.ar
66 revista safybi junio 2016

Virginia Gallino
Diseño gráfico y
comunicación visual
www.virginiagallino.com.ar
info@virginiagallino.com.ar
junio 2016
revista safybi
67

Nuestros anunciantes
Producción con base en células CHO
de una proteína modelo secretada
usando el nuevo BIOSTAT ® A
Nicole Imseng*, Christian Löffelholz*, Regine Eibl*, Dieter Eibl*,
Sönke Rosemann**, Karl-Heinz Scheibenbogen**
* Universidad de Zúrich de Ciencias Aplicadas (ZHAW), Waedenswil, Suiza
** Sartorius Stedim Biotech GmbH, August-Spindler-Str.11, 37079 Goettingen, Alemania
Introducción
Con BIOSTAT ® A, Sartorius ha introducido un nuevo biorreactor
de nivel básico para un fácil control del cultivo celular
y de fermentación microbiana. El nuevo diseño compacto
y una interfaz de manejo intuitivo permiten que incluso los
usuarios sin experiencia logren un rápido progreso. Todas
las líneas de gas se controlan automáticamente y de forma
continua con un control constante y estricto de pH y OD. Los
ajustes manuales de medidores de flujo de gas ya no son
necesarios para cumplir con la demanda de OD.
La selección de los modos de funcionamiento preconfigurados
permite el uso de cualquiera de los UniVessel de
vidrio o el UniVessel ® desechable. El uso de dispositivos de
control móviles modernos y de funcionamiento de varias
unidades en paralelo asegura la máxima comodidad y el
mejor uso posible de la zona de trabajo.
Esta nota de aplicación evalúa un proceso de cultivo de células
de mamíferos representativa realizada con un BIOSTAT ®
A y confirma los parámetros de rendimiento comparables a
otros sistemas para bancos de pruebas como BIOSTAT ® B.
En este trabajo describimos un protocolo para la producción
con base en células CHO (Células de Ovario de
Hamster Chino) del modelo de proteína fosfatasa alcalina
secretada (SEAP), con uso de un recipiente de vidrio de 2 litros.
El modelo de proteína SEAP se produce por células en
suspensión CHO XM 111-10 (Colección de cultivos de Suiza)
que crecen y producen en medio de cultivo mínimo definido
químicamente (MEM).
En la Universidad de Zúrich de Ciencias Aplicadas (ZHAW)
se realizan, periódicamente, experimentos de crecimiento
celular y producción de proteínas con este modelo de línea
celular (establecida originalmente por el grupo del Prof.
Dr. Martin Fussenegger, ETHZ). En este contexto, diferentes
tipos de biorreactores y escalas ya han demostrado su
idoneidad para esta aplicación de cultivo celular. El procedimiento
sugerido comprende una fase de crecimiento celular
y producción de proteína con cambio de temperatura,
que también es el caso típico de los procesos de producción
de proteínas industrial.
Era nuestro objetivo lograr resultados similares a los obtenidos
previamente en los sistemas BIOSTAT ® B.
Estamos encaminados a una densidad de células viables de
> 6 × 106 células y actividad de proteína de > 8 unidades/ml.
Además hemos querido demostrar que los valores de
kLa de 10/ pudieron ser localizados en velocidades de impulsor
por debajo de 1 m/s.
1. Equipos y materiales
• BIOSTAT ® A (Sartorius Stedim Biotech GmbH)
• UniVessel ® 2 L, de vidrio, pared sencilla, dos impulsores
de segmento de 3 palas o paletas inclinadas (ángulo =
30º) montado a una distancia de 70 mm entre paletas y
micro sparger de 20 µm de porosidad (Sartorius Stedim
Biotech GmbH)
• Sensor de pH (Endress & Hauser)
• Sensor de oxígeno (Endress & Hauser)
• Medios CHOMaster ® HP-1/HP-5 (Tecnologías de cultivo
celular GmbH)
• Línea celular CHO XM 111-10 (Colección de Cultivos de
Suiza, N.º 837)
• Cedex HiRes (Roche Diagnostics)
• Analizador Bioprofile 100 ml (NovaBiomedical)
• Matraces de agitación de 1000 ml (Corning)
• Incubadora de agitación (Infors HT)
2. Programa y métodos
Por lo general, el mantenimiento del cultivo de células en
suspensión CHO XM 111-10 se realiza en frascos T (75 cm 2 )
con uso de medio ChoMaster ® FMX-8.
El inóculo para la producción en biorreactor agitado se prepara
primero en (1000 mL single use)con uso de medio Cho-
Master ® HP-1 con el fin de adaptar las células a la agitación.
2.1 Caracterización de Ingeniería
Se estudiaron antes las transferencia SEAP y la mezcla de
la producción de oxígeno de BIOSTAT ® A. Los valores kLa se
determinaron utilizando el método de formación de gases
de salida con base en las directrices DECHEMA [1]. Las me-
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diciones se llevaron a cabo en una solución de NaCl 1% con
volumen de trabajo máximo de 2 litros y una temperatura
de 37,0 °C. Se investigaron la tasa de aireación de 0,03 vvm y
una velocidad punta de entre 0,43 y 0,63 m/s. La concentración
de oxígeno disuelto se midió con un sensor de Endress
y Hauser (Oxymax COS22D) con un tiempo de respuesta de
15,5 s (Un 63% de la señal según directrices DECHEMA). Todas
las investigaciones del kLa se repitieron cinco veces para
cada conjunto de condiciones de funcionamiento.
Se determinó el tiempo de mezclado con uso del método
de decoloración (según directrices DECHEMA) en el máximo
volumen de trabajo de 2 litros y una velocidad punta de
entre 0,43 y 0,63 m/s [1]. Todas las investigaciones tiempo
de mezclado se repitieron cinco veces para cada conjunto
de condiciones de funcionamiento.
2.2 Programa
Día 1: Establecimiento del cultivo de inóculo (densidad de
siembra de 0,5x106 cel viables /mL) en matraces de agitación
(1000 ml) con suspensión de células CHO XM 111-10
caracterizadas por un crecimiento logarítmico y tiempos de
duplicación ≤ 24 horas.
Día 2: La alimentación del cultivo del inóculo con el medio
de crecimiento ChoMaster ® HP-1 (vea sección 2.4).
Día 3: Alimentación del cultivo de inóculo con el medio de
crecimiento ChoMaster ® HP-1 (vea sección 2.4).
Preparación del recipiente de cultivo UniVessel ® :
- Calibración de pH y sensores DO.
- Gas de entrada y de salida conectado a filtros de gas de
escape.
- Esterilización (121°C/30 minutos).
- Esterilidad y sensores de pruebas con adición de 1 litro de
medio ChoMaster ® HP-1 y empezar todos los lazos de control.
Día 4: The BIOSTAT ® A 2 litros se inoculó con 0,8 litros de
suspensión de células (0,5x106 células viables/mL) con uso
del medio de crecimiento ChoMaster HP-1.
Día 5 y 6: Muestreo (vea sección 2.6), alimentación sucesiva
de medio de crecimiento ChoMaster ® (primera alimentación
con 400 ml ChoMaster HP-1, alimentación posterior
con 600 ml de medio de crecimiento ChoMaster HP-5) y
aumento de la velocidad del agitador.
Día 7: Muestreo e intercambio de soporte posterior (sustitución
del medio de crecimiento por medio de producción).
Día 8: Muestreo, cambio de temperatura posterior inferior
a 31 °C e incremento de la velocidad del agitador.
Día 9-x: Muestreo y cese del cultivo después de que la viabilidad
celular se redujo por debajo del 30%.
2.3 Medios
Químicamente definido, se utilizó un medio mínimo Cho-
Master ® HP-1 para la producción de inóculo y el inicio del
cultivo en el recipiente de vidrio UniVessel ® conectado a
BIOSTAT ® A. El medio ChoMaster ® HP-1 fue suplementado
con 2,0 g/l de Pluronic F-68 y 2,5 mg/L de tetraciclina. La
alimentación se realizó con medio de crecimiento ChoMaster
® HP-5 (suplementado con Pluronic F-68 y tetraciclina).
Las líneas celulares CHO XM 111-10 incluyen el sistema Tet-
Off para la expresión controlada de SEAP. La secreción de
SEAP fue inducida mediante el cambio de medio a medio
de producción tetraciclina libre ChoMaster ® de HP-5.
2.4 Preparo del inóculo
Matraces de agitación de single use de 1000 ml se usaron
para la producción de inóculo. La propagación de células
en los matraces de agitación se inicia con una densidad
de células viables de 37,0 ± 0.5°C en 100 ml de suspensión
(uso de ChoMaster ® HP-1). Las células se incuban en una
incubadora de agitación a 37,0 ± 0.5°C con una frecuencia
de agitación de 120 rpm, amplitud de 25 mm, humedad relativa
del 70% RELH y un nivel de CO2 del 7,5%. Después de
24 y 48 horas, se agregan 50 ml y 100 ml de ChoMaster ®
HP-1 para proporcionar a las células glucosa y diluir los metabolitos
intoxicantes.
Tres horas antes de la inoculación, se agruparon todas
las células del inóculo y se añadió la misma cantidad de
medio fresco ChoMaster ® HP-1, sin agitación, para permitir
la sedimentación de las células hacia abajo.
Después de 3 horas, se retiró el sobrenadante y las células
se transfieren al recipiente de vidrio sometido a autoclave.
2.5 Configuración para el cultivo
El sensor de pH se calibró mediante la realización de una
calibración de dos puntos con tampón de pH 4,01 y tampón
pH 7,00.
Antes de la esterilización en autoclave, el recipiente de
vidrio se llenó con 1 litro de PBS e insertaron los sensores
de pH y OD (ambos Endress y Hauser, Alemania). Después
de la esterilización del recipiente a 121°C durante 30 minutos,
el PBS se reemplazó con 1000 ml de medio ChoMaster ®
HP-1 bajo una campana de seguridad. Los contenedores
de medios de crecimiento y producción ChoMaster ® HP-5
(FlexBoy ® 3 L, Sartorius Stedim Biotech) se conectaron a
través del biorreactor LuerLock. Además, la solución antiespumante
(3000 ppm Antiespumante, Sigma Aldrich) se conectó
al recipiente de vidrio a través de un conector Luer-
Lock. El recipiente de vidrio se transfirió a la unidad de control,
donde se iniciaron y monitorearon para confirmación
de las 24 horas de retención estéril y un funcionamiento sin
problemas de los sensores antes de comenzar el cultivo experimental
en condiciones de temperatura, agitación y pH.
2.6 Muestreo y análisis
Todos los días una muestra de 4 ml se toma mediante
la conexión de una jeringa de 10 ml estéril a través de un
adaptador de clave. El control, durante el proceso se realizó
mediante un contador de células CedexHiRes (densidad de
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células viables, viabilidad) y Analizador BioPro 100Plus (concentración
de metabolitos y sustrato) una vez al día (4 ml).
Además, se determinó el valor pH fuera de línea por medidor
de pH (Mettler Toledo). Actividad de la SEAP expresado
se midió por reacción enzimática a para-nitrofenol fosfato
de para-nitrofenol causando un cambio de color del
preparado sobrenadante [2].
2.7 Condiciones de cultivo
Vol. inicial de cultivo 0,8 L
Vol. final de cultivo 1,8 L
Vel. de agitación
100 – 220 rpm (incremento
escalonado)
DO 30% controlado por flujo de aire y O 2
pH 7,2
Temperatura
37 °C (crecimiento)
31 °C (producción de proteína)
Vel. aireación
máx. 0,02 vvm (oxígeno de burbujeo)
Densidad celular inicial 0,5 + 106 células viable/ml
Tiempo de cultivo 14 días (3 días fase de crecimiento y
11 días de fase de producción)
Figura 1: Coeficientes volumétricos de transferencia de
masa determinada y tiempos de mezcla en el reutilizable
UniVessel® 2L controlado con BIOSTAT® A
Figura 3: Perfiles de sustratos y metabolitos en el
UniVessel ® 2L reutilizable controlado con BIOSTAT ® A
3. Resultados
3.1 Caracterización de ingeniería
La Figura 1 representa el tiempo obtenido experimentalmente
de mezcla (θm) y el coeficiente de transferencia de
Figura 4: Perfiles de medición de pH en línea y fuera de
línea, velocidad de flujo de CO2 y la medición de oxígeno
disuelto en el BIOSTAT ® A.* = recalibración requerida
masa volumétrica (ELK) para el BIOSTAT ® A 2 litros, que se
representa como una función de la velocidad punta (UTIP).
La turbulencia aumenta a medida que aumenta la velocidad
de punta, por lo tanto, esto conduce directamente
a una disminución en el tiempo de mezcla y aumenta el
coeficiente de transferencia de masa volumétrica. Aunque
se requieren aproximadamente 13 s para lograr la homogeneización
al 95% a la velocidad de punta más baja (0,43
m/s), solo se requieren aproximadamente 8 s con la máxima
velocidad de punta usada (0,63 m/s). Además, se determinaron
un kLa mínimo de aproximadamente 8,5 1/h (0,43
m/s) y un máximo de 11 1/h (0,63 m/s).
Figura 2: Perfiles de densidad celular viable y totales,
viabilidad y actividad SEAP en el UniVessel® 2L
reutilizable controlado con BIOSTAT® A
3.2 Células CHO con base en crecimiento y
producción SEAP
Se obtuvo un buen crecimiento celular durante la fase
de crecimiento y al inicio de la fase de producción. Se inició
con una densidad celular inicial de 0,4x106 cél/mL, densi-
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dad máxima de células viables de 7,09x106 cél/mL que se
obtuvo ~144 horas después de la inoculación.
La tasa media de crecimiento específico durante la fase
de crecimiento fue de 0,037 ± 0,013 que corresponde a un
tiempo de duplicación de 20,4 ± 6,1 horas.
La formación del producto se incrementó después de la
inducción de la expresión SEAP. La actividad SEAP final y
máxima fue de 17,0 ± 0,13 U/ml.
Los sustratos (glucosa y glutamina) disminuyeron a medida
que la densidad de células viables aumentaba. La glucosa se
consume por completo después de ~168 horas de cultivo. En
contraste, la glutamina se agotó dentro de las 24 horas después
de la inoculación, cada alimentación o cambio de medio.
Ambos metabolitos, lactato y amonio, acumulados en
forma de glucosa y glutamina fueron consumidos.
La acumulación de amonio aumentó después de cambio de
medio y alcanzó una concentración máxima de 4,74 mmol/l.
Una regulación de pH bajo consumo de CO 2
trabajó excelente
(parámetro PID estándar) y el pH nunca excedió el punto
de ajuste de pH de 7,2 durante un largo tiempo. Las mediciones
de pH en línea y fuera de línea corresponden bien.
Los ajustes de recalibración de pH solo tuvieron lugar
cuando la diferencia entre las mediciones en línea y fuera
de línea eran mayores que 0,1.
Durante todo el proceso, el sensor de pH solo fue necesario
para volver a calibrar tres veces indicando medición
sólida y fiable de la sonda de pH estándar.
El oxígeno disuelto inicialmente se dejó caer durante las
primeras 24 horas al 30% debido al crecimiento celular. Después,
la DO fluctuó en torno al 30% para el resto de ~264 horas
que indican parámetros no optimizados PID. Hacia el final
del experimento el DO aumentó, que indica la disminución
de la viabilidad celular y respiración celular. La ruptura de DO
después de 72 horas fue causada por el desacoplamiento del
recipiente de la unidad de control (cambio de medio).
4. Conclusión
El BIOSTAT ® A es fácil de usar y proporciona una solución
autónoma fiable para el control de los cultivos de células
de mamíferos. Se pudo demostrar que requiere la transferencia
de oxígeno para alcanzar altas densidades celulares
(ELK> 10 / h) se alcanzó ya a 220 rpm (velocidad punta 0,6
m/s). Debido a la corta frecuencia de muestreo de datos de
un segundo, el análisis de los valores de DO para la determinación
kLa podría hacerse perfectamente.
En un experimento de cultivo celular con uso de suspensión
de células CHO XM 111-10, los datos en términos de
viabilidad y densidad de células viables con 7,1x106 cél/mL
son totalmente comparables con otros sistemas de cultivos.
Además, la actividad SEAP obtenida de 17,0 U/ml superó los
valores esperados para los recipientes de agitación de vidrio
y confirma el excelente desempeño de BIOSTAT ® A para los
procesos de cultivo de células de mamíferos. Estos resultados
también podrían ser verificados en una segunda pasada.
Un control estable de la temperatura, pH y DO ya se logró
con los parámetros de PID estándar. La optimización
de los parámetros de control de OD y pH PID llevará a nuevas
mejoras en los procesos.
El protocolo presentado puede servir de modelo para el
cultivo y la producción de proteínas que usan otras líneas
de células animales tales como insectos o células en suspensión
HEK-(Sf-9 o High Five) con uso de BIOSTAT ® A. n
Referencias
1 Meusel, W., Löffelholz, C., Husemann, U., Dreher, D., Greller, G., Kauling, J., Bauer, I., Eibl, D. (2015), Empfehlung zur verfahrenstechnischen Charakterisierung von Single-Use Bioreaktoren
und Single-Use Mischsystemen mittels experimenteller Methoden, DECHEMA, in press.
2 Eibl, R., Löffelholz, C. and Eibl, D., Disposable Bioreactors for Inoculum Production and Protein Expression, in Animal Cell Biotechnology, R. Pörtner, Editor. 2014, Humana Press. p. 265-284.
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