Terapia antifúngica empírica en pacientes con neutropenia febril
Terapia antifúngica empírica en pacientes con neutropenia febril
Terapia antifúngica empírica en pacientes con neutropenia febril
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
<strong>Terapia</strong> <strong>antifúngica</strong> antif ngica <strong>empírica</strong> emp rica <strong>en</strong><br />
paci<strong>en</strong>tes <strong>con</strong> neutrop<strong>en</strong>ia <strong>febril</strong><br />
María El<strong>en</strong>a Santolaya<br />
Jefe Unidad Infectología<br />
Hospital Luis Calvo Mack<strong>en</strong>na<br />
Directora Departam<strong>en</strong>to Pediatría<br />
Campus Ori<strong>en</strong>te<br />
Facultad de Medicina<br />
Universidad de Chile
<strong>Terapia</strong> <strong>antifúngica</strong><br />
antif ngica<br />
Wingard, et al. Oncology 2001.
Enfermedad fúngica ngica invasora<br />
Nuestros protagonistas<br />
Candida Aspergillus
Día 4<br />
Evolución<br />
favorable<br />
Alto riesgo<br />
Neutrop<strong>en</strong>ia <strong>febril</strong><br />
Clasificación de riesgo<br />
Alto Riesgo Bajo Riesgo<br />
Tratami<strong>en</strong>to hospitalizado<br />
Día 7<br />
Evolución<br />
favorable<br />
Día 4<br />
Evolución<br />
desfavorable<br />
Re-evaluación<br />
Ajuste tratami<strong>en</strong>to<br />
Día 7<br />
Evolución<br />
desfavorable<br />
La EFI se ve <strong>en</strong> paci<strong>en</strong>tes<br />
<strong>con</strong> episodios de NF de<br />
alto riesgo de IBI,<br />
que luego de 72 horas de<br />
tto antimicrobiano<br />
ti<strong>en</strong><strong>en</strong> una evolución<br />
desfavorable.
¿Cuántos individuos<br />
que permanec<strong>en</strong> <strong>con</strong><br />
fiebre y neutrop<strong>en</strong>ia<br />
luego de 3 días de tto<br />
antimicrobiano<br />
desarrollan una EFI?<br />
• ¿todos?<br />
• ¿la mitad?<br />
• ¿25%?<br />
• ¿m<strong>en</strong>os de 25%?<br />
Impacto EFI<br />
¿Qué impacto ti<strong>en</strong>e<br />
esta EFI?<br />
- Mortalidad<br />
- Morbilidad
EFI <strong>en</strong> niños ni os <strong>con</strong> cáncer, c ncer, neutrop<strong>en</strong>ia y<br />
fiebre: <strong>en</strong>foque clínico, cl nico, de imág<strong>en</strong>es, im g<strong>en</strong>es,<br />
microbiológico microbiol gico y molecular. molecular<br />
M Villarroel, Villarroel,<br />
CL Avilés, Avil s, P Silva, Silva AM Guzmán, Guzm n, H Poggi, Poggi,<br />
AM<br />
Alvarez, Alvarez A Becker, M. O’Ryan Ryan, , C Salgado, J Tordecilla, Tordecilla,<br />
S<br />
Topelberg, Topelberg,<br />
M Varas, T Viviani, M Zubieta, Zubieta,<br />
ME Santolaya<br />
Hospital Luis Calvo Mack<strong>en</strong>na, Exequiel González Gonz lez Cortés, Cort s, San<br />
Borja Arriará, Arriar , San Juan de Dios, Roberto del Río, R o, Sótero S tero del Río. R o.<br />
Facultad de Medicina, Universidad de Chile<br />
Comité Comit de Enfermedades Infecciosas PINDA<br />
Laboratorio Micología, Micolog a, Pontificia Universidad Católica Cat lica de Chile<br />
Fundación Fundaci n Nuestros Hijos.<br />
Proyecto FONDECYT 1040907
Probada<br />
N= 3<br />
26/103<br />
25 %<br />
810 episodios NF<br />
EFI= 26<br />
Alto riesgo<br />
N=563<br />
Episodios<br />
<strong>febril</strong>es > 72 hrs<br />
N=116<br />
Probable<br />
N= 11<br />
26/563<br />
5 %<br />
Posible<br />
N= 12<br />
Sin EFI<br />
N= 77<br />
563/810<br />
70 %<br />
116/563<br />
20 %<br />
Excluidos<br />
N= 13<br />
26/810<br />
3 %
Infecciones <strong>en</strong> 170 TPH<br />
alog<strong>en</strong>eico vs autólogo aut logo<br />
Infección Autólogo<br />
32<br />
Alogénico<br />
138<br />
Neutrop<strong>en</strong>ia Febril 26 119 0,579<br />
Aislami<strong>en</strong>to<br />
Microbiológico<br />
5 47 0,070<br />
Shock Septico 6 18 0,404<br />
Infeccion fúngica<br />
posible, probable<br />
y probada<br />
PCR y/o Ag CMV<br />
positiva<br />
0 11 0,045<br />
0 45
Profilaxis…flu<strong>con</strong>azol<br />
Profilaxis flu<strong>con</strong>azol<br />
- Reduce incid<strong>en</strong>cia EFI y la tasa de mortalidad <strong>en</strong> TPH<br />
alogénico (A1)<br />
- Se recomi<strong>en</strong>da <strong>en</strong> paci<strong>en</strong>tes <strong>con</strong> Ca hematológico, QT<br />
int<strong>en</strong>siva (duración e int<strong>en</strong>sidad neutrop<strong>en</strong>ia)<br />
- No se recomi<strong>en</strong>da <strong>en</strong> paci<strong>en</strong>tes <strong>con</strong> QT <strong>con</strong>v<strong>en</strong>cional<br />
(Nivel C1)<br />
- Dosis bajo 400 mg/día no han probado ser efectivas<br />
(C1)<br />
Cornely O. y cols Hematol (2003) 82 (supl 2) :s 186-200
Profilaxis <strong>antifúngica</strong> antif ngica <strong>en</strong> NF<br />
Problemas derivados de profilaxis<br />
<strong>antifúngica</strong> actual (flu<strong>con</strong>azol):<br />
- Selección de Candida R a flu<strong>con</strong>azol<br />
- No cobertura: Aspergillus sp, otros hongos<br />
filam<strong>en</strong>tosos
Uso de vori<strong>con</strong>azol
Posa<strong>con</strong>azol vs vs Flu<strong>con</strong>azol,<br />
Flu<strong>con</strong>azol,<br />
- Posa<strong>con</strong>azol (200 mg<br />
3x/d) vs<br />
- Flu<strong>con</strong>azol (400 mg/d)<br />
- EICH (agudo II-IV o<br />
crónico) y/o tto<br />
inmunosupresor<br />
int<strong>en</strong>sivo<br />
- EFI probada o probable<br />
profilaxis TPH<br />
Ullmann et al. N Engl J Med 2007; 356: 335-47
Posa<strong>con</strong>azol vs Flu<strong>con</strong>azol o<br />
Itra<strong>con</strong>azol <strong>en</strong> LMA y SMD<br />
- LMA o SMD<br />
- Posa<strong>con</strong>azol<br />
200 mg 3x/d vs<br />
- Flu<strong>con</strong>azol<br />
400 mg/d o<br />
- Itra<strong>con</strong>azol<br />
200 mg 2x/d<br />
Cornelly OA et al, N Engl J Med 2007; 348:359
Anfo liposomal inhalatoria vs vs<br />
N = 271 paci<strong>en</strong>tes<br />
ABL Placebo<br />
6/139 18/132<br />
(4%) (14%)<br />
OR 0,26.<br />
IC 95% 0,09-0,72<br />
P = 0,005<br />
placebo
<strong>Terapia</strong> <strong>antifúngica</strong><br />
antif ngica<br />
Wingard, et al. Oncology 2001.
<strong>Terapia</strong> <strong>empírica</strong> emp rica<br />
Pro<br />
- Anfotericina B ha<br />
mostrado algún<br />
efecto <strong>en</strong> disminución<br />
de mortalidad<br />
relacionada a NF<br />
( Cochrane Library)<br />
Contra<br />
- Inm<strong>en</strong>so<br />
sobretratami<strong>en</strong>to<br />
- Toxicidad (m<strong>en</strong>or <strong>con</strong><br />
equinocandinas y nuevos<br />
azoles)<br />
- Costo<br />
- Aus<strong>en</strong>cia de dg<br />
- Desequilibrio terapéutico
Sin embargo<br />
- Ag<strong>en</strong>cias regulatorias y Sociedades ci<strong>en</strong>tíficas<br />
apoyan esta indicación<br />
- Todas las reuniones del tema a nivel mundial:<br />
cuestionami<strong>en</strong>to de esta <strong>con</strong>ducta<br />
- <strong>Terapia</strong> anticipada: <strong>en</strong> investigación<br />
- <strong>Terapia</strong> <strong>empírica</strong>: Práctica estándar, al m<strong>en</strong>os <strong>en</strong><br />
paci<strong>en</strong>tes de alto riesgo de EFI
IDSA 2002 guidelines for <strong>febril</strong>e neutrop<strong>en</strong>ia
<strong>Terapia</strong> <strong>antifúngica</strong><br />
antif ngica<br />
Wingard, et al. Oncology 2001.
<strong>Terapia</strong> anticipada<br />
- Paci<strong>en</strong>tes de alto riesgo (LMA, otros Ca hematológicos,<br />
HSCT), <strong>con</strong> fiebre persist<strong>en</strong>te, neutrop<strong>en</strong>ia + ... Algo<br />
“Algo”<br />
- Signos clínicos<br />
- Imág<strong>en</strong>es: TAC<br />
- Ecocardiografía<br />
- Búsqueda dirigida: LBA, <strong>en</strong>doscopía, biopsia<br />
- Hallazgos microbiológicos: Cultivos<br />
- Determinación de antíg<strong>en</strong>os (+):<br />
- GM<br />
- Determinación de ADN fúngico<br />
- RPC
Fiebre + ?<br />
Ag Aspergillus (Maert<strong>en</strong>s et al, 2004)<br />
• 136 episodios NF alto riesgo<br />
• GM diario (+) dos determinaciones > 0.5<br />
– 4170 muestras (promedio 31/paci<strong>en</strong>te)<br />
– 19 casos de aspergilosis id<strong>en</strong>tificados<br />
– M<strong>en</strong>os de 25% de los episodios que calificaban para tto empírico<br />
recibieron terapia <strong>antifúngica</strong><br />
– 10 episodios id<strong>en</strong>tificados <strong>en</strong> paci<strong>en</strong>tes que no calificaban para terapia<br />
<strong>empírica</strong> (corticoides, co-infecciones)<br />
– No hubo aspergilosis detectada <strong>en</strong> autopsias
Características Caracter sticas clínicas cl nicas y<br />
demográficas<br />
demogr ficas<br />
Características Probada/Probable Posible Improbable P<br />
N=14 N=12 N=77<br />
Edad, años 8.6 + 4.9 10 + 4.6 7.3 + 4.8 0.12<br />
Gén masculino 71% 42% 65% 0.23<br />
Tipo de cáncer<br />
Leuc/linfoma 71% 58% 58% 0.53<br />
Rec leuc/linf 21% 17% 21% 1.0<br />
Tumor Sólido 7% 25% 21% 0.45<br />
CVC implantable 79% 100% 75% 0.11<br />
Ds de fiebre 13.9 + 9.8 12+ 4.1 7.6 + 4.9
Dg de EFI <strong>en</strong> 103 niños ni os <strong>con</strong> NFAR<br />
> 72 horas <strong>febril</strong><br />
Procedimi<strong>en</strong>to Probada/Probable Posible Aus<strong>en</strong>te P<br />
(n=14) (n=12) (n=77)<br />
TAC paranasal 6/9 (67%) 6/7 (86%) 4/14 (29%) 0.10<br />
TAC pulmonar 9/12 (75%) 7/8 (87%) 5/17 (29%) 0.01<br />
TAC Abd/pelvis 2/8 (25%) 1/6 (17%) 1/20 (0.5%) 0.18<br />
Ecocardio 3/11 (27%) 0/10 1/40 (2%) 0.02<br />
Fondo de ojo 0/6 0/4 0/9<br />
Biopsia 1/2 0/2 ND<br />
LBA 1/4 0/2 0/5<br />
Cultivo Positivo 5/14 0/12 2/77 < 0.001<br />
GM<br />
(+) día 4 11/13 (85%) 2/9 (22%) 8/71 (11%) < 0.001<br />
(+) día 6 7/12 (58%) 3/7 (43%) 3/46 (7%) < 0.001<br />
> 2 muestras (+) 8/12 (67%) 3/15 (20%) 0/40 < 0.001<br />
RPC Panfúngica<br />
(+) 72 horas 0/12 1/8 (12%) 3/53 (6%) 0.40<br />
(+) día 5 1/12 (8%) 0/7 4/36 (11%) 1.0
Discusión Discusi<br />
• Estudio prospectivo, criterios dg<br />
estrictos, incid<strong>en</strong>cia global EFI 5%<br />
(26/563) y 25% (26/103) <strong>en</strong> NF > 72 hrs<br />
fiebre<br />
• Ningún paci<strong>en</strong>te < 72 hrs fiebre tuvo EFI<br />
• Sólo 3/26 episodios: probado<br />
• 11/26: Probable, refleja dificultad dg.<br />
Espacio para mejorar
Discusión Discusi<br />
• Enfoque integrado permitió:<br />
• Evitar tto 45/77 (58%) episodios<br />
improbables, a pesar de fiebre<br />
prolongada<br />
• Retirar tto innecesario 16/56 (29%)<br />
2-8 días inicio<br />
• Inicio tto antes del día 5 <strong>en</strong> 7/26<br />
(27%) <strong>con</strong> exám<strong>en</strong>es positivos
Fiebre día d a 4<br />
- Re evaluación clínica (posibles focos)<br />
- Fondo de ojo<br />
- Imág<strong>en</strong>es: TAC<br />
- Ecocardiografía<br />
- LBA, <strong>en</strong>doscopía, biopsia<br />
- Cultivos<br />
- GM<br />
- *Biología molecular
<strong>Terapia</strong> <strong>antifúngica</strong><br />
antif ngica<br />
� Cuándo?<br />
� Cuánto tiempo?<br />
� Cuál droga?<br />
---para la discusión
Anfotericina B<br />
deoxicolato<br />
Equinocandinas<br />
<strong>Terapia</strong> <strong>antifúngica</strong><br />
antif ngica<br />
Tratami<strong>en</strong>to antifúngico<br />
Anfotericina,<br />
Formulaciones<br />
lipídicas<br />
Azoles
Reflexión Reflexi n <strong>en</strong> el manejo de EFI<br />
- Enfr<strong>en</strong>tami<strong>en</strong>to más global<br />
- Prev<strong>en</strong>ción: Lavado manos, aire protegido,<br />
uso racional antibacterianos<br />
- Diagnóstico:<br />
- Sospecha, imág<strong>en</strong>es, procedimi<strong>en</strong>tos invasores<br />
(LBA, bp, <strong>en</strong>doscopia), <strong>en</strong> 24 horas<br />
- Rol laboratorio Microbiología<br />
- Rol Anatomía patológica<br />
- Equilibrio: Evitar tratami<strong>en</strong>tos<br />
innecesarios, mayor precocidad <strong>en</strong> los<br />
necesarios
Trabajo colaborativo<br />
- Comité Infectología PINDA<br />
- Hospital Luis Calvo Mack<strong>en</strong>na, F Medicina<br />
Universidad de Chile<br />
- Departam<strong>en</strong>to Pediatría<br />
- Servicio Oncología<br />
- Unidad TPH<br />
- Unidad Infectología<br />
- Laboratorio Microbiología<br />
- Laboratorio Biología molecular<br />
- Farmacia clínica
Change language