Note de synthèse n°24 - Haut Comité Français pour la Défense Civile

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en début de pandémie lorsque les souches saisonnières sont présentes et créent un risque de réassortiment rendant le virus pandémique résistant à l’oseltamivir 31 . - Une épizootie d’influenza s’est produite dans une ferme en Thaïlande comportant une co-infection par un virus pandémique H1N1 2009 et un virus saisonnier H1N1 sans que l’on ait pu mettre en évidence de réassortiment entre les deux virus ni de transmission d’un des deux virus à l’homme 32 . - La protection des sujets âgés contre le virus H1N1pdm pourrait résulter d’un « antigenic sin 33 », phénomène par lequel un contact avec un antigène dans le plus jeune âge pourrait, tout au long de la vie, permettre de produire une réponse immunitaire au virus de l'enfance, même lorsque le sujet est exposé à des virus grippaux antigéniquement différents. C’est ainsi que la vaccination peut développer une protection non seulement contre le sous-type vaccinal mais aussi augmenter la protection contre le virus de l’enfance 34 . - Dans cette étude, les auteurs montrent que la mutation (H274Y) confère bien une résistance du virus H1N1pdm à l’oseltamivir in vitro et que la réplication dans les poumons des virus résistants n’est pas différente de celle des virus sensibles. La réplication des virus résistants dans les poumons de souris traitées à l’oseltamivir ou au zanamivir est efficace et la pathogénicité pulmonaire de ces virus est comparable chez le furet à celle de virus sensibles. De plus, la transmissibilité des virus résistants entre furets est comparable à celle de virus sensibles. Ainsi, les virus pandémiques résistants pourraient supplanter les virus sensibles comme cela s’est passé pour le virus H1N1 saisonnier 35 . - Cette étude concerne la transmission chez le furet d’un virus H1N1pdm porteur de la mutation H275Y 36 lui conférant une résistance à l’oseltamivir, comparée à un virus sensible dont le génome complet est identique, à part la mutation de la NA en position 275. Ces deux virus ont été isolés chez le même malade. La transmissibilité du virus résistant chez le furet par l’intermédiaire des gouttelettes respiratoires est nulle contrairement à celle du virus sensible, mais reste efficace par contact direct. Les pathologies causées par les deux virus sont 31 Matthew Peacey , Richard J. Hall, Stephanie Sonnberg, Mariette Ducatez, Shevaun Paine, Mackenzie Nicol, Jacqui C. Ralston, Don Bandaranayake, Virginia Hope, Richard J. Webby, and Sue Huang. Pandemic (H1N1) 2009 and Seasonal Influenza A (H1N1) Co-infection, New Zealand, 2009. Emerging Infectious Diseases, 2010, 16(10), October 2010 32 Sreta D, Tantawet S, Na Ayudhya SN, Thontiravong A, Wongphatcharachai M, Lapkuntod J, et al. Pandemic (H1N1) 2009 virus on commercial swine farm, Thailand. Emerg Infect Dis, [serial on the Internet]. 2010 Oct. http://www.cdc.gov/EID/content/16/10/1587.htm 33 littéralement « péché antigénique » 34 Adalja AA, Henderson DA. Original antigenic sin and pandemic (H1N1) 2009 [letter]. Emerg Infect Dis, 2010 June http://www.cdc.gov/EID/content/16/6/1028.htm 35 Kiso M, Shinya K, Shimojima M, Takano R, Takahashi K, et al. Characterization of Oseltamivir-Resistant 2009 H1N1 Pandemic Influenza A Viruses. PLoS Pathog, 2010, 6(8): e1001079. doi:10.1371/journal.ppat.1001079 36 selon la méthode de numérotation, on parle de mutation H274Y ou H275Y
comparables. La co-infection du furet par les deux virus montre que le virus résistant possède une croissance plus faible que le virus sauvage. La neuraminidase du virus résistant possède une plus faible affinité de liaison et une plus faible activité catalytique in vitro que le virus sauvage, ainsi qu’un démarrage de culture sur cellules MDCK plus lent. Ces faits expliquent au moins en partie leur transmission moins efficace 37 . - Cette autre étude des virus H1N1pdm résistants à l’oseltamivir, porteurs de la mutation H274Y, montre que, quoique ces derniers se répliquent un peu moins vite que le virus sauvage en culture (cellules MDCK), ils induisent une symptomatologie comparable chez la souris et le furet (perte de poids) et une réponse pyrétique identique chez le furet. Des titres similaires de virus sont obtenus au cours de l’infection dans les poumons de souris et les prélèvements nasaux des furets. Cependant, une inflammation péri-vasculaire pulmonaire et pleurale plus importante est observée avec le virus mutant en accord avec un taux plus élevé d’IL-6 pulmonaire et dans les ganglions lymphatiques du furet. Ainsi, le virus mutant n’est pas moins pathogène que le virus sauvage 38 . - L’immunité croisée entre un virus H1N1pdm et un virus H1N1 saisonnier reste incertaine. Cette étude montre qu’un large pourcentage de sujets qui n’avaient pas été exposés au virus H1N1pdm possèdent des titres élevés d’anticorps neutralisants contre ce virus et ce de manière corrélée avec la présence d’anticorps neutralisants pour le virus saisonnier. De plus, ces anticorps sont retrouvés à titre élevé après un vaccin saisonnier 2008-2009. Cette immunité croisée apporte une explication au moins partielle à la faible sévérité observée de la pandémie 39 . - Comprendre la signature moléculaire de la virulence des virus influenza est important dans le contexte de la pandémie actuelle ou des futures pandémies. Les auteurs ont apporté une contribution sur le rôle de la protéine PB1-F2 en étudiant des souches virales d’importance épidémiologique. Ils démontrent que la mort cellulaire induite par cette protéine est dépendante de la libération de cytochrome C par la mitochondrie (en utilisant la souche A/Puerto Rico/8/34). Ce n’est pas vrai pour le virus H1N1pdm. Cependant, les protéines PB1-F2 des 3 souches virales responsables des pandémies du XX ème siècle ainsi que du virus H5N1 hautement pathogène augmentent la réponse inflammatoire pulmonaire, ce qui n’est pas le cas des souches récentes de grippe saisonnière dont la protéine PB1-F2 a subi des amputations ou des mutations au cours de leur adaptation à l’homme. Ainsi, la 37 Duan S, Boltz DA, Seiler P, Li J, Bragstad K, et al. Oseltamivir–Resistant Pandemic H1N1/2009 Influenza Virus Possesses Lower Transmissibility and Fitness in Ferrets. PLoS Pathog, 2010, 6(7): e1001022. doi:10.1371/journal.ppat.1001022 38 Hamelin M-E, Baz M, Abed Y, Couture C, Joubert P, et al. Oseltamivir-Resistant Pandemic A/H1N1 Virus Is as Virulent as Its Wild-Type Counterpart in Mice and Ferrets. PLoS Pathog, 2010, 6(7) : e1001015. doi:10.1371/journal.ppat.1001015 39 Labrosse B, Tourdjman M, Porcher R, LeGoff J, de Lamballerie X, et al. Detection of Extensive Cross- Neutralization between Pandemic and Seasonal A/H1N1 Influenza Viruses Using a Pseudotype Neutralization Assay. PLoS ONE, 2010, 5(6): e11036. doi:10.1371/journal.pone.0011036
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