Utilisation de la kétamine en soins palliatifs : revue de la littérature

Médecine palliative
Med Pal 2004; 3: 277-284
© Masson, Paris, 2004, Tous droits réservés
277
SYNTHÈSE
Utilisation de la kétamine en soins palliatifs : revue de la littérature
Sébastien Salas, Véronique Tuzzolino, Florence Duffaud, Cédric Mercier, Eric Dudoit, Roger Favre, Service d’Oncologie Médicale, Hôpital de la Timone, Marseille.
Summary
Use of ketamine in palliative care: review of the literature
Over the last ten years, ketamine has been found to be a useful
antalgesic agent. Given at doses below those used in anesthesiology,
ketamine increases the antalgesic effect of opioids. Ketamine
belongs to the family of N-methyl-D-asparatate (NMDA)
receptor antagonists. Its implication in neuropathic pain has
been demonstrated. The drug can be used as an adjuvant for
opioids in patients with refractory cancer pain. The purpose of
this review of the literature is to provide a summary of current
knowledge on the use of this anti-NMDA agent in palliative
care: indications, efficacy, administration routes, dosage, adverse
effects, complications. At the present time, the level of
proof is insufficient to confirm the formal efficacy of ketamine
in palliative care. Studies should be conducted to establish a
consensus necessary for widespread use of ketamine in this indication.
Key-words: ketamine, palliative care, neuropathic pain, review of
the literature.
Introduction
La kétamine, produit connu depuis une trentaine d’années,
a été très largement utilisée en anesthésiologie vétérinaire
et reste un produit de référence en anesthésie
pédiatrique. Cette molécule a montré depuis ces dix dernières
années son intérêt comme antalgique.
À des doses
inférieures à celles utilisées en anesthésiologie, la kétamine
augmente l’antalgie induite par les opioïdes.
Elle est disponible en France sous forme de solution
injectable en ampoules de 5 ml à 50 mg et 250 mg, com-
®
mercialisées par les laboratoires Pfizer (Kétalar ), et en
ampoules de 50 et 250 mg, distribuées par le Laboratoire
®
Panpharma (Kétamine Panpharma .). Il s’agit d’une molécule
de courte durée d’action, très liposoluble. Elle est
principalement distribuée dans les organes richement vascularisés.
Sa demi-vie d’action par voie intraveineuse est
de 7 à 11 minutes et sa demi-vie d’élimination est de 1 à
Résumé
La kétamine a montré depuis ces dix dernières années son intérêt
comme antalgique.
À des doses inférieures à celles utilisées
en anesthésiologie, la kétamine augmente l’antalgie induite par
les opioïdes. Elle appartient à la famille des antagonistes des
récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA). Son implication dans
les douleurs neuropathiques a été démontrée. Il s’agit d’un traitement
adjuvant aux opioïdes dans la prise en charge des douleurs
cancéreuses réfractaires. Cette revue de la littérature a pour
but de déterminer l’état actuel des connaissances concernant
l’utilisation de cet anti-NMDA dans le domaine des soins palliatifs
: indications, efficacité, voies d’administration, posologies,
effets secondaires, complications. Actuellement, il n’existe pas
de niveau de preuve suffisant pour pouvoir affirmer de façon
formelle l’efficacité de la kétamine en soins palliatifs. Des études
amenant à des consensus nous paraissent indispensables pour
permettre la diffusion de cette pratique.
Mots clés : kétamine, soins palliatifs, douleurs neuropathiques,
revue de la littérature.
Adresse pour la correspondance :
Salas S et al. Utilisation de la kétamine en soins palliatifs : revue de la littéra- Sébastien Salas, Unité Mobile de Soutien et de Soins Palliatifs, Service d’Oncologie
ture. Med Pal 2004; 3: 277-284.
Médicale du Professeur Favre, Hôpital de la Timone, 24, rue Saint-Pierre, 13385
Marseille Cedex 05.
e-mail : sebastien.salas@mail.ap-hm.fr
2 heures. Essentiellement métabolisée par le foie et en
particulier par le cytochrome P450, son principal métabolite
est la norkétamine qui est ensuite hydroxylée et
conjuguée avant d’être éliminée dans les urines.
La kétamine appartient à la famille des antagonistes des
récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA). Son implication
dans les douleurs neuropathiques a été démontrée par l’expérimentation
animale, par des essais sur volontaires sains
et de petits essais cliniques [1-5]. L’activation neuronale répétée
induit une hyperexcitabilité diffusant vers les neurones
voisins et réalisant une sensibilisation en tache d’huile.
Cette amplification de l’activation des neurones nociceptifs
spinaux est appelée « wind-up ». Ce phénomène est responsable
de l’allodynie. Plus la douleur persiste ou s’intensifie,
et plus ce mécanisme conduit à des modifications durables
des neurones et des synapses réalisant une mémorisation
des phénomènes douloureux. Le récepteur NMDA a un rôle
important d’activation cellulaire et de phénomène de mé-
N° 6 – Décembre 2004

SYNTHÈSE
Les modalités
d’administration
et les posologies
de la kétamine ne sont,
pour le moment,
pas standardisées.
Médecine palliative
morisation. La kétamine, en tant qu’antagoniste des récepteurs
NMDA, peut diminuer les effets de sensibilisation centrale
secondaires au « wind-up ». C’est par ce phénomène
que les anti-NMDA seraient actifs sur l’hyperalgésie.
De plus, les récepteurs NMDA semblent jouer un rôle
dans les phénomènes de tolérance aux opioïdes [6]. La
kétamine à faible dose peut partiellement rendre réversibles
ces phénomènes. Son utilisation en association avec
la morphine semble donc augmenter l’antalgie au prix
d’effets secondaires modérés [7, 8].
Actuellement, la kétamine est utilisée dans quelques
pays dont les pays scandinaves, l’Angleterre, l’Italie, la
Belgique, le Japon et l’Australie.
En France, la kétamine a fait l’objet d’une autorisation
de mise sur le marché comme agent anesthésique unique,
comme inducteur d’anesthésie avant l’administration
d’autres agents anesthésiques et comme potentialisateur
d’agents anesthésiques de faible puissance. Par ailleurs, il
s’agit d’un traitement adjuvant aux
opioïdes dans la prise en charge des
douleurs cancéreuses réfractaires.
Ainsi cette indication est avancée
dans la littérature bien qu’elle ne soit
pas documentée par des essais cliniques
de qualité, randomisés, avec un
grand nombre de patients inclus [9].
Les modalités d’administration ainsi
que les posologies de la kétamine ne
sont pas pour le moment standardisées
lorsque celle-ci est employée à
faible dose et comme traitement adjuvant des morphiniques
dans les douleurs cancéreuses [9].
Cette revue de la littérature a pour but de déterminer
l’état actuel des connaissances concernant l’utilisation de
cet anti-NMDA dans le domaine des soins palliatifs : indications,
efficacité, voies d’administration, posologies,
effets secondaires, complications.
Méthodologie
La recherche bibliographique s’est faite à partir de la
base de données MEDLINE sur National Library of Medicine
( Pubmed)
et Embase sur l’utilisation de la kétamine
comme antalgique en soins palliatifs. Les études fondamentales
chez l’homme ou chez l’animal n’ont donc pas
été retenues. Les mots clés ont été Kétamine, Kétalar, palliative
care et seuls les articles en langue anglaise ont été
cités. Les articles recensés s’échelonnent entre 1990 et décembre
2003. Les patients concernés par cette revue sont
dans la majorité des cas âgés de plus de 18 ans. Il existe
cependant un compte rendu du cas d’une enfant de douze
ans.
Utilisation de la kétamine en soins palliatifs : revue de la littérature
278
Résultats
(tableau I)
Nous avons retrouvé 11 articles en langue anglaise.
Cependant, un seul de ces articles est publié dans une revue
de soins palliatifs [10]. Nous n’avons pas retrouvé
d’articles en langue française selon cette méthodologie.
Certains articles sont publiés dans des revues spécialisées
dans la prise en charge de la douleur, comme le Journal
of Pain and Symptom management et Pain [6]. On note
également des publications dans des revues de cancérologie
comme l’European Journal of cancer [2].
Un autre article est publié dans une revue d’anesthésie.
Certains auteurs se sont donc intéressés aux molécules qui
pourraient augmenter l’effet antalgique et modifier les
phénomènes de tolérance aux opioïdes.
Compte rendus de cas
La majorité des articles sont des
comptes rendus de cas.
L’un d’eux concerne un homme porteur d’un carcinome
épidermoïde du sinus maxillaire inopérable, avec métastases
osseuses crâniennes et cervicales [11]. Des opioïdes par
voie intraveineuse, transdermique et épidurale, avaient été
utilisés sans succès sur des douleurs sévères de la face. En
revanche, un épisode d’accès douloureux a pu être immédiatement
contrôlé par l’administration de kétamine associée
à un corticoïde et de la lidocaine. Par la suite le patient
a bénéficié de perfusions de kétamine à des doses comprises
entre 100 et 200 milligrammes par heure, perfusions qui
ont permis de le soulager jusqu’à son décès. Les auteurs
concluent que cette molécule aurait une action co-analgésique
sur les accès douloureux des patients porteurs d’un
cancer à un stade avancé. Une lettre publiée en 2000 dans
Journal of Pain and Symptom management rapporte l’histoire
d’un jeune homme de 20 ans porteur d’un neurofibrosarcome
[12]. Ce patient présente des douleurs mal calmées
malgré un traitement par opiacé, anti-inflammatoire non
stéroïdien et anticonvulsivant. Le patient étant toujours algique
après une perfusion épidurale de bupivacaine, morphine,
clonidine et fentanyl, puis de morphine, gabapantine
et dexaméthasone, un protocole de kétamine orale de 50 à
100 mg toutes les 4 heures avec des doses de secours en
sous cutanée est mis en place. Seule la perfusion sous cutanée
a permis une sédation des douleurs et ainsi le patient
a pu quitter l’hôpital avec une perfusion de 1,8 gramme
par 24 heures. La kétamine a été associée à un morphinique
et au midazolam. La dose initiale a été portée à 3,2 grammes
par 24 heures dans les jours qui ont précédé le décès.
L’importance de la voie d’administration de l’anti-NMDA
est ainsi suggérée. Un autre article publié dans une revue
d’anesthésiologie évoque une cause particulière de cépha-
N° 6 – Décembre 2004

Med Pal 2004; 3: 277-284
© Masson, Paris, 2004, Tous droits réservés
Sébastien Salas et al.
Tableau I : Liste des articles faisant état de l’utilisation de la kétamine en soins palliatifs.
Table I: Publications on the use of ketamine in palliative care.
Compte-rendus
de cas
Revues
de la littérature
en cancérologie
Titre Année Auteurs Revue Posologie et voie
d’administration
Effective treatment of severe
cancer pain of the head using
low-dose ketamine in an opioidtolerant
patient
1995 Clark, J.L. and
G.E. Kalan
Ketamine for cancer pain. 2000 Lloyd-
Williams, M.
Retro-orbital tumour--an
uncommon cause of headache in
pregnancy
Topical ketamine in the
treatment of mucositis pain.
2001 Roberts, L.J.
and C.R.
Goucke
2003 Slatkin, N.E.
and M. Rhiner
Long-term treatment with 2001 Klepstad, P.,
ketamine in a 12-year-old girl
with severe neuropathic pain
caused by a cervical spinal tumor
et al
New approaches to pain control
in patients with cancer
Advances in cancer pain
management
Ketamine as adjuvant to opioids
for cancer pain. A qualitative
systematic review
279
J Pain Symptom
Manage
J Pain Symptom
Manage
Anaesth
Intensive Care
50 mg bolus IV suivi
de100mg/h puis 200 mg/h
en perfusion IV continue
50 à 100 mg per os toutes
les 4 heures avec bolus SC
puis 1,8 g /24 h puis
3,2 g/24 h en Perfusion SC
Pain Med Bains de bouche
J Pediatr Hematol
Oncol
1997 Ahmedzai, S. Eur J Cancer
2001 McDonnell,
F.J., J.W.
Sloan, and S.R.
Hamann
2003 Bell, R.F.,
C. Eccleston,
and E. Kalso,
Correspondances The need for ketamine. 2000 Lawlor, P.G.
and Y. Tarumi
Clinical experience with oral
ketamine
Publications Ketamine and problems
issue de revue with advanced palliative care
de soins palliatifs in the community setting
2000 Vielvoye-
Kerkmeer, A.P.,
M. van der
Weide, and
C. Mattern,
2000 Baumrucker,
S.J.
Curr Pain
Headache
J Pain Symptom
Manage
J Pain Symptom
Manage
J Pain Symptom
Manage
Am J Hosp
Palliat Care,
Dose test de 7,5 mg IV
puis 36-410 mg/ 24 h IV
4 études : 0,5 mg/kg
2 fois/j Per os
1 mg/kg/j SC
600 mg/j IV
67,2 mg/j Intrathécal
2 mg 3 fois/24 h Per os
à 8 mg/ 24 h Per os
SYNTHÈSE
www.e2med.com/mp

SYNTHÈSE
L’utilisation
de la kétamine
n’a donc pas été validée
par des études randomisées.
Médecine palliative
lées. Une femme enceinte de 31 ans, chez laquelle on découvre
une tumeur rétro-orbitaire, présente une recrudescence
de ses symptômes au décours du troisième trimestre
de grossesse. La plupart des médicaments des douleurs neuropathiques
étant contre-indiquée, un traitement à base de
morphine, de paracétamol, d’amitryptilline, de kétamine associé
à un support psychologique est mis en place avec de
bons résultats. Les auteurs insistent sur la difficulté qu’a
représentée ce cas, compte tenu des contre-indications liées
à l’état gestationnel de la patiente [13].
Une autre étude de cas concerne un mode d’utilisation
particulier de la kétamine. Une femme de 32 ans atteinte
d’un carcinome épidermoïde de la langue a réalisé des
bains de bouche à la kétamine dans le cadre d’une mucite
radio-induite. Bien entendu, l’efficacité de cette thérapeutique
reste à évaluer, y compris dans le cadre d’autres étiologies
de douleurs buccales [14].
Une observation a été rapportée chez l’enfant. Une
fillette de douze ans porteuse d’un
glioblastome responsable de douleurs
neuropathiques sévères a été calmée
par une dose test de 7,5 mg de kéta-
mine en intra veineux puis par l’association
de morphine en sous cutanée
et de kétamine en perfusion intra
veineuse. Les doses utilisées ont été
croissantes, de 36 à 410 mg par
vingt-quatre heures. Elle a bénéficié de soixante-sept
jours de ce traitement avant de décéder. La conclusion de
cet article est qu’il s’agit d’un traitement qui peut être efficace
chez l’enfant présentant des douleurs neuropathiques
ne répondant pas aux autres antalgiques. On peut
remarquer que la durée de ce traitement a été relativement
longue, poursuivie au domicile et s’inscrit bien dans un
contexte de soins palliatifs [15].
Essais
Aucun essai clinique n’a été mené en soins palliatifs.
L’utilisation de la kétamine dans ce domaine n’a donc pas
été validée par des études randomisées.
Revue de la littérature en cancérologie
On retrouve également dans ce travail des revues de
la littérature sur l’utilisation de la kétamine en cancérologie.
Ahmadzai, dans l’European Journal of Cancer de
juillet 1997, passe en revue les différents traitements de
la douleur cancéreuse et leurs effets secondaires : morphine,
méthadone, hydromorphone, patch de fentanyl,
strontium 89 et biphosphonate dans les douleurs de mé-
Utilisation de la kétamine en soins palliatifs : revue de la littérature
280
tastases osseuses. La kétamine à petite dose fait partie de
son arsenal thérapeutique pour traiter les douleurs réfractaires
et neuropathiques [16].
Un autre auteur en 2001 analyse les différents traitements
antalgiques en oncologie et en soins palliatifs, dont
les anti-inflammatoires non stéroïdiens, la méthadone, la
kétamine et les biphosphonates, et souligne l’importance
de la balance entre les influences excitatrices et inhibitrices
du système nerveux central [17].
Une revue systématique de la littérature a été publiée
en septembre 2003 dans Journal of Pain and Symptom
Management.
L’auteur, à l’aide d’une méthodologie rigoureuse,
étudie les différents articles portant sur l’utilisation
de la kétamine comme traitement adjuvant des opioïdes
dans les douleurs réfractaires en cancérologie [9]. Son travail
sur Medline, Embase, Cancerlit, The Cochrane Library
analyse quatre études randomisées. Dans ces études, la
population est définie comme présentant des douleurs
cancéreuses résistantes à la morphine ou aux anti-inflammatoires
non stéroïdiens, des douleurs liées à la pathologie
cancéreuse en phase terminale ou des douleurs réfractaires
aux opiacés chez des patients présentant un
Karnofsky supérieur à 50 %. Un autre critère d’utilisation
de la kétamine dans ces essais est le caractère neuropathique
ou mixte de la douleur. Le mode d’administration
de la molécule diffère selon l’étude : orale, épidurale, intrathécale,
sous-cutanée ou intraveineuse.
Les doses utilisées diffèrent également d’une étude à
l’autre : 0,5 mg/kg 2 fois par jour per os, 1 mg/kg/j en
sous cutanée, 600 mg/j en intraveineux et 67,2 mg/j par
voie intrathécale.
Deux essais sont des études en cross over [18, 19]. Sur
les quatre essais, un seul compare la kétamine à un placebo,
les trois autres comparent la kétamine à la morphine. Deux
essais sont considérés dans cette revue comme non fiables
au niveau méthodologique [20, 21]. Les deux autres concluent
que la kétamine permettrait de réduire l’intensité des
douleurs cancéreuses d’origine neuropathique et la consommation
de morphine [18, 19]. Cependant, ces études
concernent un faible effectif de patients, le type de douleur
n’est pas décrit et la stratégie de prise en charge des accès
douloureux n’est pas exposée. Pour l’auteur, il est donc nécessaire
de faire des études contrôlées randomisées sur un
plus grand nombre de patients en homogénéisant le mode
d’administration de la kétamine.
Correspondances
On trouve également deux lettres questions-réponses.
Dans la première, qui correspond à un commentaire d’un
compte rendu de cas, Peter Lawlor rappelle l’importance
d’une prise en charge globale et multidisciplinaire et met
N° 6 – Décembre 2004

en garde contre l’augmentation systématique des doses de
morphiniques comme réponse à toute douleur. L’auteur
fait remarquer également que la mise en place de protocoles
utilisant la kétamine n’est pas une solution exclusive
et que la douleur peut avoir de multiples facettes. Dans
sa réponse, Perry G. Fine reconnaît la nécessité d’une prise
en charge globale de la douleur, mais refuse d’attribuer
les douleurs intenses à la somatisation d’une détresse psychologique
et trouve donc tout à fait justifiée l’introduction
de petites doses de kétamine [22]. Cet échange est
assez proche des questionnements qui existent en soins
palliatifs.
Dans une autre lettre, Ans P.E.Vielvoye-Kerkmeer parle
de son expérience de l’utilisation de la kétamine orale chez
des patients cancéreux, douloureux malgré les opioïdes, ou
chez ceux qui présentent des effets secondaires morphinoinduits.
Il débute à petites doses 2 mg 3 fois par jour en
augmentant progressivement si besoin à 6 puis à 8 mg 3 à
4 fois par jour. Le but est de trouver une dose efficace sans
entraîner d’effets secondaires neuropsychiques pouvant entraver
la relation du patient avec son entourage. L’auteur
se demande si la différence des doses de kétamine utilisées
(faibles dans son expérience et élevées chez H. Hayes) pourrait
venir de la différence de populations : patients cancéreux
douloureux et patients douloureux chroniques non
cancéreux [23]. Dans sa réponse, Helen Hays confirme que
sa série concernait des patients présentant une douleur
chronique non cancéreuse chez lesquels la kétamine orale
a été utilisée à fortes doses et poursuivie chez 4 de ces patients.
Tous ont reçu une dose test de kétamine IV de
0,4 mg/kg après un bolus de midazolam de 0,05 mg/kg
pour prévenir les effets secondaires. S’il existait une diminution
des douleurs, la kétamine était passée sous forme
orale. H. Hays reprend aussi les différentes posologies de
kétamine utilisées ainsi que les différentes voies d’administration
selon les auteurs. Sa conclusion est que les patients
douloureux non cancéreux demandent une approche différente
et que d’autres études doivent être faites dans les
deux populations pour cibler les doses efficaces et les effets
secondaires pour chacune d’elle.
Publication issue d’une revue
de soins palliatifs
Baumrucker, dans American Journal of Hospice and
Palliative Care,
parle des difficultés rencontrées pour faire
accepter à la communauté médicale les avancées thérapeutiques
en soins palliatifs. Cet article est la seule publication
parue dans une revue de soins palliatifs sur ce sujet.
Pour Baumrucker, la kétamine a une multitude d’indications
et représenterait un produit révolutionnaire en
soins palliatifs.
Med Pal 2004; 3: 277-284
© Masson, Paris, 2004, Tous droits réservés
Sébastien Salas et al.
Toutefois, dans son institution, son utilisation est réservée
à l’anesthésie. Il est primordial pour l’auteur d’éduquer
la communauté médicale sur l’utilisation de tous les
traitements qui pourraient améliorer les patients en soins
palliatifs et vaincre les résistances qui entourent la fin de
vie [10].
Discussion
Malgré les convictions de nombreux auteurs, dans
l’état actuel de nos connaissances, il est impossible de
conclure de façon formelle à l’efficacité de la kétamine
en soins palliatifs. La kétamine est un antagoniste des récepteurs
NMDA. De nombreux travaux pré-cliniques, chez
l’animal et le volontaire sain, ont permis de le prouver [1-
5]. Cette molécule est déjà utilisée dans les douleurs cancéreuses
dans de nombreux pays et il existe un très grand
nombre de publications sur l’utilisation
de la kétamine en algologie [9].
Toutefois, il y en a peu concernant
son utilisation de façon spécifique en
soins palliatifs. Ces publications sont
en effet pour la plupart des rapports
de cas et il n’existe pas pour le mo-
ment d’essai clinique randomisé de
bonne qualité avec une puissance
suffisante, issu de services de soins
palliatifs. Les populations actuellement étudiées correspondent
à des patients, suivis dans des services de cancérologie
qui diffèrent par leur pathologie, leur prise en
charge et leur stade. On se heurte aux difficultés d’évaluation
sur une population hétérogène en raison de l’âge,
des pathologies très différentes et de la poly-médication.
Très souvent, ces patients présentent une insuffisance rénale,
hépatique, respiratoire ou des troubles des fonctions
supérieures et ne forment donc pas des groupes réellement
homogènes.
De plus, faut-il utiliser la voie orale, la voie sous-cutanée,
la voie intraveineuse ? Faut-il utiliser la perfusion
continue ? Les bolus sont-ils efficaces ? La posologie à
utiliser reste elle-même à discuter, même si les faibles doses
semblent plus souvent utilisées. Les effets secondaires
ainsi que l’efficacité ne sont également pas évalués. Si
l’action de la kétamine sur les douleurs neuropathiques
ne peut se discuter, le gain qu’elle pourrait apporter sur
le confort et la qualité de vie des malades en soins palliatifs
reste un mystère. Par ailleurs, une question encore
plus fondamentale persiste : quelle est l’indication exacte
de la kétamine ?
Dans notre expérience, nous l’utilisons pour les patients
au stade terminal d’une pathologie cancéreuse présentant
des douleurs réfractaires au traitement morphini-
281
SYNTHÈSE
La mise en place
de protocoles utilisant
la kétamine
n’est pas une solution
exclusive.
www.e2med.com/mp

SYNTHÈSE
La forme transdermique
serait une voie idéale.
Médecine palliative
que et aux traitements actuellement validés dans les
douleurs neuropathiques.
Voies d’administration
Notre voie d’administration préférentielle reste la voie
intraveineuse, ceci parce que nos patients sont tous porteurs
d’une voie centrale. Notre choix ne s’est pas fait en
fonction du mode d’administration le plus efficace mais
du plus pratique. Cependant, les patients de services de
soins palliatifs n’ont pas toujours un accès veineux aussi
confortable. La voie orale et la voie sous-cutanée restent
à explorer [7, 24, 25]. D’autres voies comme la voie intrathécale,
la voie transdermique méritent une attention
particulière [26, 27]. Pour mémoire, citons l’utilisation de
la kétamine par voie intra-rectale et intra-nasale. Il
n’existe pas actuellement d’études comparatives permettant
de privilégier l’une ou l’autre de ces voies. La voie
sous-cutanée est facilement accessible, semble peu douloureuse,
mais les doses utilisées par cette voie ne sont
pas définies. La forme orale permettrait d’élargir les prescriptions.
Cette voie est possible avec une solution réalisée
à partir de la préparation à destination systémique. Et
comme le souligne le docteur Jean Vibes, dans la première
édition de l’ Abrégés Masson sur les douleurs neuropathi-
ques de 2002 [28], elle nécessite des
doses beaucoup plus élevées –300 à
360 mg/jour, en partie à cause d’un
index thérapeutique faible. Les effets
secondaires sont donc ici très majorés,
contraignant, une fois sur deux,
à l’arrêt du traitement. La voie intra-thécale reste une voie
d’exception, mais pourrait avoir des indications pour les
patients présentant de volumineuses tumeurs sousdiaphragmatiques
responsables de douleurs neuropathiques.
La forme transdermique serait une voie idéale, mais
elle est loin d’être d’utilisation courante. Enfin, la voie
intramusculaire ne paraît pas vraiment adaptée à un patient
en fin de vie car il s’agit d’une voie particulièrement
douloureuse et les patients sont souvent porteurs de troubles
de la coagulation.
Modes d’administration
De notre point de vue, l’administration continue sans
bolus semble la plus adaptée [11].
Son utilisation en bolus est sans fondement théorique
même si certains praticiens peuvent initier le traitement
par des flashs de 0,25 mg/kg [18].
Posologies
Les doses utilisées varient de 0,5 mg/kg 2 à 3 fois par
jour jusqu’à 60 mg 6 fois par jour per os, de 0,05 mg/kg/h
à 4,8 grammes/24 heures en sous-cutanée, de 0,1 mg/kg
à 500 mg par 24 heures en intraveineux, et jusqu’à
Utilisation de la kétamine en soins palliatifs : revue de la littérature
282
67,2 mg/24 heures en intrathécal. Tous les auteurs s’accordent
pour utiliser la kétamine à doses infra-anesthésiques
sans qu’il y ait de véritable consensus. Les faibles
doses de 0,5 mg/kg/24 heures à 1 mg/kg/24 heures sont
des posologies que nous adoptons.
Indications
Les indications même de l’utilisation de la kétamine
ne sont pas formalisées. Elle a été utilisée avec succès dans
les douleurs post-opératoires, dans les douleurs chroniques,
et les douleurs cancéreuses. Mais il semblerait que
les doses efficaces soient différentes selon qu’il s’agisse
d’une douleur cancéreuse ou non [23]. Il est donc légitime
de se demander si la prise en charge des douleurs en service
d’oncologie médicale est la même qu’en unité de
soins palliatifs, et de s’interroger sur le type de populations
concernées en fonction du recrutement de ces services
respectifs. Ces populations sont-elles semblables ?
N’existe-t-il pas des différences qui pourraient entraîner
des variations d’efficacité et d’effets secondaires ?
De plus, il semble difficile actuellement d’affirmer le
rôle propre de la kétamine comme antalgique en soins
palliatifs. En effet, elle a toujours été utilisée en association
avec d’autres molécules en cas d’échec thérapeutique
ou en cas d’effets secondaires morphino-induits trop gênants.
Selon les études, elle a été associée à tous les morphiniques
dont la méthadone, mais aussi avec les antiinflammatoires,
les antidépresseurs, les antiépileptiques,
les biphosphonates dans les douleurs de métastases osseuses.
Par ailleurs, dans plusieurs séries, des traitements actifs
tels que radiothérapie, chimiothérapie, radio-isotopes
ont été poursuivis. On voit donc toutes les difficultés qui
existent pour affirmer l’exclusivité du rôle de la kétamine
dans l’amélioration des douleurs. On peut donc raisonnablement
placer la kétamine comme co-antalgique en soins
palliatifs, la prescrire pour les patients présentant à la fois
une douleur neuropathique sous opiacés et une douleur
réfractaire aux antiépileptiques et/ou aux antidépresseurs.
Contre-indications
Il existe peu de contre-indications à l’utilisation de la
kétamine hormis l’hypersensibilité reconnue et la porphyrie.
Effets secondaires
En soins palliatifs, les effets secondaires pourraient
être relativisés par rapport aux avantages qu’elle procurerait.
En anesthésiologie, on retrouve fréquemment tachycardie,
hypo ou hypertension artérielle, phénomènes
d’arythmie, de dépression respiratoire en cas d’injection
intraveineuse rapide. On peut également noter des mouvements
anormaux et des phénomènes de diplopie et nystagmus.
En fait, l’effet le plus problématique aux doses
N° 6 – Décembre 2004

utilisées en soins palliatifs est la psychodyslepsie, responsable
de perturbations des sensations visuelles et auditives,
de sensation de mort imminente, de troubles de l’humeur
et de l’image corporelle. Des épisodes d’anxiété, de
délire aigu, de sensation de flottement, de dépersonnalisation,
de rêves éveillés voire d’hallucinations sont possibles.
Il semblerait que les facteurs favorisants soient le
sexe féminin et l’injection intraveineuse rapide. La majorité
des auteurs sont d’accord pour dire que ces effets sont
doses-dépendants et que l’utilisation de midazolam ou de
diazépam, ou encore d’halopéridol, les fait nettement diminuer
voire disparaître. Dans notre expérience, nous
n’avons pas eu d’effets secondaires nous obligeant à interrompre
la perfusion de kétamine.
Kétamine et législation
En raison de ses effets psycho-actifs, la kétamine a été
détournée à des fins toxicomaniaques. Elle fait donc l’objet
depuis l’arrêté du 16.08.2001 d’un classement à la famille
des stupéfiants ; mais les conditions de détention de
la kétamine ne diffèrent en rien des autres médicaments
d’anesthésie non classés comme tels. L’utilisation de la kétamine
n’est pas plus contraignante que celle de la morphine
et la législation ne doit pas être un frein à son utilisation.
Essais cliniques et kétamine
Comme nous l’avons vu, la grande majorité des articles
concluent à l’efficacité de la kétamine sur la douleur
cancéreuse. Toutefois la qualité méthodologique est souvent
critiquable. En effet, il n’existe que peu d’études contre
placebo ; la plupart des procédés de randomisation ne
sont pas décrits et il y a très peu de descriptions des caractéristiques
de la douleur ; celle-ci est qualifiée de
« cancéreuse », « rebelle », « neuropathique », « à composante
franchement neuropathique » ou encore « réfractaire
». L’intensité de la douleur n’est pas toujours évaluée
par une échelle. Il est dit que la douleur diminue, s’améliore
ou disparaît, mais elle est très rarement quantifiée.
Il est difficile de suivre l’évolution et l’évaluation d’une
douleur quand les composantes de celle-ci ne sont pas
clairement définies. De plus, les conclusions des différentes
études peuvent être discordantes. Certains auteurs concluent
à l’efficacité de la kétamine en tant que co-antalgique
; d’autres affirment qu’elle diminue de façon
significative la tolérance aux morphiniques ainsi que les
douleurs induites par les morphiniques ; mais il est difficile
d’éliminer dans ces cas-là une augmentation des douleurs
due à l’évolution de la pathologie cancéreuse.
D’autre part, aucune étude ne mesure la qualité de vie
des patients sous kétamine et le bénéfice réel ressenti par
le patient. Nous mesurons toutes les difficultés à mener
des études sur des patients en soins palliatifs, c’est-à-dire
Med Pal 2004; 3: 277-284
© Masson, Paris, 2004, Tous droits réservés
Sébastien Salas et al.
fragilisés, présentant des cancers et des stades différents.
Ils peuvent être porteurs de pathologies autres que des
pathologies cancéreuses, comme l’insuffisance cardiaque
par exemple. Les groupes de patients sont donc très souvent
hétérogènes, les traitements antalgiques utilisés
avant la kétamine différents par leur nature, leur posologie
et leur voie d’administration. Ce type d’essai sur un
grand nombre de patients en phase terminale est bien
entendu difficile à mettre en œuvre et à conduire.
Pourtant, pour pouvoir réellement conclure à l’efficacité
de la kétamine, il serait indispensable de faire des
études randomisées à grande échelle sur ce type de patients
avec des groupes le plus homogène possible.
Conclusion
Il n’existe pas de niveau de preuve suffisant dans la
littérature pour pouvoir affirmer de façon formelle l’efficacité
de la kétamine en soins palliatifs.
Tous les articles concluent de façon prudente à la probable
efficacité de la kétamine en association aux opioïdes
dans les douleurs cancéreuses. Ce sont pour la plupart des
« case reports » ou comptes rendus de
cas décrivant une amélioration de
l’analgésie avec l’association de ces
molécules.
Il est primordial de mener des essais
randomisés contrôlés de qualité,
sur des groupes de patients nombreux
et homogènes. Pour pouvoir
progresser, la médecine palliative a
besoin, comme les autres disciplines,
de l’étude de nombreux médicaments dans un cadre scientifique.
Il ne faut pas perdre de vue que le confort des
patients reste la priorité absolue. Tous les essais qui respectent
ce principe éthique sont à notre sens autorisés.
Nous utilisons la kétamine chez des patients en soins
palliatifs et présentant des douleurs non calmées par l’arsenal
thérapeutique existant. Son utilisation en deuxième
intention nous semble licite, mais des essais amenant à
des consensus sur les indications, les posologies, les voies
d’administration et la prévention des effets secondaires
nous paraissent indispensables pour permettre la diffusion
de cette pratique en soins palliatifs.
Références
1. Fisher K, Coderre TJ, Hagen NA. Targeting the N-methyl-
D-aspartate receptor for chronic pain management. Preclinical
animal studies, recent clinical experience and future
research directions. J Pain Symptom Manage 2000 ; 20 :
358-73.
283
SYNTHÈSE
Il existe peu de contreindications
à l’utilisation
de la kétamine hormis
l’hypersensibilité.
www.e2med.com/mp

SYNTHÈSE
Médecine palliative
2. Kissin I, Bright CA, Bradley EL Jr. The effect of ketamine on
opioid-induced acute tolerance: can it explain reduction of
opioid consumption with ketamine-opioid analgesic combinations?
Anesth Analg 2000 ; 91: 1483-8.
3. Reeves M, et al. Adding ketamine to morphine for patientcontrolled
analgesia after major abdominal surgery: a double-blinded,
randomized controlled trial. Anesth Analg
2001 ; 93 : 116-20.
4. Laulin JP, et al. The role of ketamine in preventing fentanylinduced
hyperalgesia and subsequent acute morphine tolerance.
Anesth Analg 2002 ; 94 : 1263-9.
5. Bossard AE, et al. Interaction of a combination of morphine
and ketamine on the nociceptive flexion reflex in human
volunteers. Pain 2002 ; 98 : 47-57.
6. Mao J, P.e.a. Mechanisme of hyperalgesia and morphone tolerance:
a current view ot their possible interactions. Pain
1995 ; 62 : 259-74.
7. Bell RF. Low-dose subcutaneous ketamine infusion and
morphine tolerance. Pain 1999 ; 83 : 101-3.
8. Fine PG. Low-dose ketamine in the management of opioid
nonresponsive terminal cancer pain. J Pain Symptom Manage
1999 ; 17 : 296-300.
9. Bell RF, Eccleston C, Kalso E. Ketamine as adjuvant to
opioids for cancer pain. A qualitative systematic review. J
Pain Symptom Manage 2003 ; 26 : 867-75.
10. Baumrucker SJ. Ketamine and problems with advanced palliative
care in the community setting. Am J Hosp Palliat
Care 2000 ; 17 : 369-71.
11. Clark JL, Kalan GE. Effective treatment of severe cancer pain
of the head using low-dose ketamine in an opioid-tolerant
patient. J Pain Symptom Manage 1995 ; 10 : 310-4.
12. Lloyd-Williams M. Ketamine for cancer pain. J Pain Symptom
Manage 2000 ; 19 : 79-80.
13. Roberts LJ, Goucke CR. Retro-orbital tumour--an uncommon
cause of headache in pregnancy. Anaesth Intensive
Care 2001 ; 29 : 276-80.
14. Slatkin NE, Rhiner M. Topical ketamine in the treatment of
mucositis pain. Pain Med 2003 ; 4 : 298-303.
15. Klepstad P, et al. Long-term treatment with ketamine in a
12-year-old girl with severe neuropathic pain caused by a
cervical spinal tumor. J Pediatr Hematol Oncol 2001 ; 23 :
616-9.
Utilisation de la kétamine en soins palliatifs : revue de la littérature
284
16. Ahmedzai S. New approaches to pain control in patients
with cancer. Eur J Cancer 1997 ; 33 Suppl 6: S8-14.
17. McDonnell FJ, Sloan JW, Hamann SR. Advances in cancer
pain management. Curr Pain Headache Rep 2001 ; 5 : 265-
71.
18. Mercadante S, et al. Analgesic effect of intravenous ketamine
in cancer patients on morphine therapy: a randomized,
controlled, double-blind, crossover, double-dose study. J
Pain Symptom Manage 2000 ; 20 : 246-52.
19. Yang CY, et al. Intrathecal ketamine reduces morphine requirements
in patients with terminal cancer pain. Can J
Anaesth 1996 ; 43 : 379-83.
20. Lauretti GR, et al. Oral ketamine and transdermal nitroglycerin
as analgesic adjuvants to oral morphine therapy for
cancer pain management. Anesthesiology 1999 ; 90 : 1528-
33.
21. Lauretti GR, et al. Low doses of epidural ketamine or neostigmine,
but not midazolam, improve morphine analgesia in
epidural terminal cancer pain therapy. J Clin Anesth 1999 ;
11 : 663-8.
22. Lawlor PG, Tarumi Y. The need for ketamine. J Pain Symptom
Manage 2000 ; 19 : 1-3.
23. Vielvoye-Kerkmeer AP, van der Weide M, Mattern C. Clinical
experience with oral ketamine. J Pain Symptom Manage
2000 ; 19 : 3-4.
24. Eide PK, Stubhaug A. Relief of glossopharyngeal neuralgia
by ketamine-induced N-methyl-aspartate receptor blockade.
Neurosurgery 1997 ; 41 : 505-8.
25. Fitzgibbon EJ, et al. Low dose ketamine as an analgesic adjuvant
in difficult pain syndromes: a strategy for conversion
from parenteral to oral ketamine. J Pain Symptom Manage
2002 ; 23 : 165-70.
26. Koinig H, et al. Analgesic effects of caudal and intramuscular
S(+)-ketamine in children. Anesthesiology 2000 ; 93 :
976-80.
27. Azevedo VM, et al. Transdermal ketamine as an adjuvant for
postoperative analgesia after abdominal gynecological surgery
using lidocaine epidural blockade. Anesth Analg 2000 ;
91 : 1479-82.
28. Nelson KA, et al. High-dose oral dextromethorphan versus
placebo in painful diabetic neuropathy and postherpetic
neuralgia. Neurology 1997 ; 48 : 1212-8.
N° 6 – Décembre 2004