Chimiothérapie antivirale - Revue de Médecine Vétérinaire

Chimiothérapie antivirale
H. SEBBAG
Ecole nationale vétérinaire de Nantes, Département de Pathologie Générale, Unité de Microbiologie-Immunologie Route de Gachet - B.P. 40706 - 44307 NANTES CEDEX 03 France.
E.Mail: sebbag@vet-nantes.fr
RÉSUMÉ
En une à deux décennies, la chimiothérapie antivirale a connu de profondes
modifications, liées aux progrès des connaissances sur la multiplication
virale, mais aussi aux nouveaux moyens d’obtention et d’étude de
molécules actives et de leurs cibles, ainsi qu’aux efforts déployés dans la
lutte contre le VIH. Après quelques rappels généraux, l’auteur passe en
revue les modes d’action des principales molécules utilisées actuellement,
leur activité et leur utilisation, avant d’envisager les perspectives d’évolution
des thérapeutiques antivirales, et de leur extension éventuelle au domaine
vétérinaire, sur laquelle la médicalisation croissante des animaux des
pays industrialisés pourrait ouvrir, comme semble l’indiquer la récente disponibilité
en médecine vétérinaire de moyens thérapeutiques plus sophistiqués
(et plus coûteux), jusqu’alors réservés à l’homme, comme les interférons.
Mots-clés : thérapie antivirale - nouvelles molécules -
perspectives - usage vétérinaire.
Introduction
On entendra ici par chimiothérapie antivirale l’utilisation
thérapeutique de molécules chimiquement synthétisées
capables d’interférer avec le métabolisme du virus pour inhiber
plus ou moins complètement son cycle de multiplication
(N.B. : Nous ne traiterons pas ici des interférons, bien que
certains protocoles les associent à la chimiothérapie).
Actuellement réservée à l’homme, elle utilise surtout des
substances actives sur les virus à ADN, à l’exception -
notable- des traitements apparus suite à la mobilisation
contre l’épidémie humaine de VIH (Virus de
l’Immunodéficience Humaine).
Les possibilités sont beaucoup plus limitées que pour la
lutte antibactérienne. La particule virale libre, inerte, n’a pas
d’activité métabolique inhibable, ce qui nécessite le plus
souvent d’intervenir au niveau de son cycle cellulaire. Les
virus, à la différence des bactéries, n’ont pour la plupart pas
(ou très peu) de voies métaboliques propres: ils utilisent la
machinerie enzymatique cellulaire. Il est donc quasi-impossible
d’agir sur la multiplication des virus sans modifier le
métabolisme cellulaire, et la plupart des agents antiviraux
sont très toxiques. La limite d’acceptation de cette toxicité
dépend donc de la gravité de la maladie. Les effets cytotoxiques
se manifesteront en particulier sur les cellules en
multiplication active, ce qui est souvent une limite importante
à l’usage par voie générale, mais laisse parfois une possibilité
d’action locale.
Le principe général est cependant d’interférer avec les parties
spécifiques du métabolisme viral, donc avec l’action
d’enzymes virales spécifiques. Notons que ceci implique une
interférence très spécifique d’un virus donné, donc un diagnostic
préalable.
Revue Méd. Vét., 2005, , 5, 237-250
SUMMARY
Antiviral therapy. By H. SEBBAG.
Within ten to twenty years, antiviral therapy showed important changes,
related to knowledge progress on viral multiplication, and to new methods
to obtain and study active molecules and their targets, as much as a result of
emphasising research on HIV. After some general considerations, the author
reviews the mechanisms of action of the most used molecules, their activity,
and their therapeutic use, the possible emergence of new antiviral therapeutic
methods and the future possibility of their veterinary use, as suggested
by the growing importance of animal care in industrialised countries and
by the recent availability of more sophisticated (and expensive) therapeutics,
previously reserved to human use, such as interferons.
Keywords : antiviral therapy - new molecules - prospects
- veterinary use.
Ces différents aspects expliquent les limites d’emploi de
ces thérapeutiques :
- La nécessité d’un diagnostic virologique précis implique
des coûts et des délais, rarement compatibles avec le traitement
d’une infection aiguë, et rarement envisageables dans
le domaine vétérinaire.
- La balance entre effets thérapeutiques et toxiques les
réservera à des maladies graves.
- Les virus les mieux ciblés sont les virus à ADN disposant
de réplicases propres, ainsi que le VIH.
Des alternatives à la chimiothérapie sensu stricto, outre
l’emploi d’interférons, existent cependant :
- agir avant l’entrée du virus dans l’organisme, soit par des
antiseptiques (pour une revue en milieu hospitalier et médical,
[12] ; notons que l’emploi local de virucides serait une
voie efficace contre la transmission sexuelle du VIH [32]),
soit par le renforcement d’une immunité locale spécifique à
la porte d’entrée (moins bien maîtrisée actuellement,
quoique l’objet de recherches actives).
• Empêcher la fixation du virus par neutralisation de la particule
(par des anticorps spécifiques ou des récepteurs
solubles).
• Cibler par des méthodes de génie génétique les acides
nucléiques eux-mêmes, ou des gènes de régulation de l’activité
de la cellule infectée.
Mode d’action des molécules
employées
Pour se multiplier, la particule virale pénètre dans une cellule
: elle peut alors être neutralisée par des anticorps présents
dans l’organisme, ou par des analogues de récepteurs,

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avant qu’elle ne se lie au récepteur membranaire spécifique
d’une cellule sensible, ce qui provoque l’internalisation
(endocytose par récepteur), l’acidification de la vacuole permettant
le passage dans le cytoplasme (figure 1, encadré 1).
Pour les virus enveloppés, représentés à part, des protéines
permettent la fusion de l’enveloppe virale avec la membrane
cellulaire, libérant la nucléocapside dans le cytoplasme.
(Leur libération impliquera un phénomène inverse, des protéines
virales s’insérant dans la membrane cellulaire et provoquant
son bourgeonnement autour de la nucléocapside
pour former l’enveloppe). Lors de la phase d’éclipse, les
enzymes spécifiques du métabolisme viral, seront les cibles
de la plupart des molécules actives, notamment lors du point
ACTION SUR L’ENTRÉE DU VIRUS DANS LA CEL-
LULE
Neutralisation du virus / Compétition pour les récepteurs
Rappelons que la présence d’anticorps neutralisants peut
empêcher le virus de se lier à son récepteur cellulaire (figure
1 et encadré 1). Diverses molécules peuvent aussi agir à ce
stade, par exemple des analogues structuraux entrant en
compétition avec le récepteur cellulaire au virus. Si certains
autres récepteurs viraux ont été également étudiés [50], c’est
le VIH qui a depuis des années suscité le plus d’investiga-
central commun à tous les virus, la réplication du génome.
Pour cette réplication, la plupart des virus à ADN (sauf
Papovaviridae et Parvoviridae) possèdent une DNA polymérase
propre, qu’on cherchera à inhiber. Les possibilités
d’action sur les autres phases dépendront étroitement des
particularités de chaque cycle viral (ex pour les
Retroviridae : synthèse d’un ADN copie du génome et intégration,
synthèses protéiques, coupure de précurseurs protéiques
par des protéases pour donner des protéines fonctionnelles,
etc.). La spécificité d’action restera toujours relative,
les enzymes virales n’étant pas très différentes des enzymes
cellulaires, d’où un risque de toxicité par voie générale par
inhibition des synthèses cellulaires.
FIGURE 1. et ENCADRÉ 1. — Schéma du cycle de multiplication cellulaire des virus et cibles des molécules anti-virales. Les étapes de multiplication propres au
métabolisme viral sont autant de cibles pour la chimiothérapie.
tions, ouvrant des perspectives séduisantes, malgré l’absence
de molécules actuellement utilisées en routine.
Anticorps neutralisants
Le danger a priori de leur usage dans le cas du VIH est
qu’ils risquent de favoriser la pénétration par opsonisation
dans les macrophages, lesquels permettent la multiplication
du virus. On envisage l’usage de fragments d’anticorps neutralisants,
dépourvus de la propriété d’opsonisation (Fab, Fv,
etc.). En outre, dans le cas du VIH, le rôle de ces anticorps ne
semble pas déterminant pour contrôler l’évolution de l’infection
installée, même si leur présence lors de la primo-infec-
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tion pourrait empêcher cette installation [3] : leur intérêt
semble surtout justifié dans l’optique de recherches vaccinales.
Il faut noter aussi que la variabilité du virus est un obstacle
à l’évaluation du pouvoir neutralisant des anticorps, qui
ne serait réalisable que sur des isolats primaires de virus, et
non sur des souches entretenues, modifiées par l’adaptation à
la culture cellulaire [3].
Compétition avec les récepteurs
L’inhibition de la fixation du VIH par l’usage de CD4
soluble (utilisé par le virus pour se lier aux lymphocytes T
auxiliaires), outre les effets possibles à terme sur le système
immunitaire du fait du rôle du CD4 dans la coopération cellulaire
et l’activation lymphocytaire, s’est pour l’instant
révélée inutilisable du fait de la trop courte demi-vie (certains
essais ont cependant été réalisés il y a quelques années).
Ce point pourrait être amélioré par la liaison par recombinaison
avec des protéines telles que des fragments Fc d’immunoglobulines,
pour constituer une véritable immunoadhésine.
Cette liaison permet en outre la traversée du placenta, et
augmente la reconnaissance immune [15], mais est-ce là un
avantage, ou cela va-t-il au contraire contribuer à l’endocytose
du virus par des cellules sensibles, comme les macrophages
? Quant aux effets immunologiques sur le ligand de
CD4 (les molécules du CMH de classe 2), on cherche pour
les éviter à utiliser plus précisément la fraction de la molécule
se liant à la gp120 du virus [16].
Parmi les voies de recherche figurent aussi celles concernant
les co-récepteurs (autres que le CD4) d’entrée du virus
[61], notamment les récepteurs de chémokines (MIP1,
RANTES, etc.). Il semble en effet que lors de l’entrée du
virus, la liaison de la gp 120 virale au récepteur cellulaire
CD4 induise une modification de conformation permettant le
contact avec ces co-récepteurs, eux-mêmes induisant l’accessibilité
à la membrane du peptide de fusion de la gp41
[3]. L’inhibition compétitive de l’entrée par des formes
modifiées de ces chémokines, (RANTES par exemple), peut
être une piste [27 , 37]. D’autres molécules étudiées inhiberaient
l’entrée du virus en se liant à la gp120 d’enveloppe
[43]. D’autres éléments peuvent bloquer la liaison du VIH au
récepteur, comme les polyanions, le dextransulfate, ou l’héparine
[16]. Mais ils semblent augmenter la libération de la
p24, à l’origine d’effets secondaires.
Inhibition de fusion membranaire
D’autres agents visent par diverses stratégies à inhiber les
fusions membranaires nécessaires à la pénétration des virus
enveloppés (figure1b). Ainsi l’enfuvirtide [11] est un polypeptide
inhibant la fusion membranaire du VIH (récemment
approuvé par la FDA), recours possible sur des souches
résistantes, malgré des inconvénients d’utilisation (coût de
production, administration parentérale obligatoire...). La suramine,
comporte des groupements chargés agissant aussi sur
l’adhésion, et les polymères sulfatés, peu toxiques mais peu
absorbés, ont des effets secondaires. Certaines lectines inhiberaient
aussi la fusion membranaire du VIH [16].
Autres modes d’inhibition d’entrée
Parmi les rares substances utilisées en pratique (bien que
de manière limitée), certains, comme le zanamivir, inhibent
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l’action des neuraminidases du virus grippal, qui lors de la
diffusion et de la pénétration évitent la neutralisation des
hémagglutinines virales par le mucus [31]. Des recherches se
poursuivent sur des inhibiteurs de la neuraminidase tels que
oseltamivir et zanamivir [24], déjà autorisés selon les pays
[60]. Ils semblent cependant sélectionner des résistances par
mutation sur la neuraminidase, mais aussi sur l’hémagglutinine
[2].
L’action de l’amantadine et de la rimantadine (figure 2)
diminuerait l’acidification des vacuoles, et la fusion membranaire
permettant l’internalisation du virus (figure 1, 1b)
[25 , 57], mais on a décrit selon les doses des effets secondaires,
neuropsychiques ou digestifs [8]. L’amantadine à très
forte dose, inhiberait aussi la déformation des membranes
cellulaires lors de la fusion. Elle doit pour être efficace être
utilisée très précocement pendant la phase asymptomatique,
voire en usage préventif [64], ce qui limite son intérêt. Il
existe des phénomènes de résistance, liés à la protéine M2
[29], sur laquelle agirait la molécule [47]. Active sur les
virus de type A uniquement, présentant des effets secondaires
mineurs, utilisable surtout en prévention, elle reste
peu employée. La rimantadine, plus active et bien tolérée
selon certains auteurs, a été surtout utilisée dans les pays de
l’est.
FIGURE 2. — Inhibiteurs d’entrée du virus : Amantadine et rimantadine,
(anti-Orthomyxoviridae).
INHIBITION DES ENZYMES DE RÉPLICATION
VIRALES
C’est surtout lors de la phase d’éclipse qu’interviennent
des enzymes virales spécifiques, cibles de la chimiothérapie.
Cependant leur ciblage sans toxicité cellulaire est difficile et
nécessite un choix très précis de la dose et de la molécule par
rapport à l’enzyme (donc au virus), impliquant un diagnostic
virologique précis. Enfin les molécules inhibitrices ne le
seront que sur des virus en multiplication active (pas d’action
sur les infections latentes comme celles d’Herpesviridae
ou de Retroviridae) : l’action est uniquement virostatique.
Outre le criblage de molécules pour leurs effets antiviraux
(par tri de molécules d’origines variées, on obtient parfois
des activités antivirales potentiellement intéressantes,
comme celle d’extraits de Cyanobactéries contre l’activité
protéasique du virus grippal [66]), une méthode de plus en
plus utilisée est la conception rationnelle d’inhibiteurs à partir
de l’étude en cristallisation des enzymes virales visées,
réplicases, réverse-transcriptase des Retroviridae, ou protéases
virales [36, 52, 5].
D’une manière générale, les transcriptases virales sont des

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enzymes assez particulières, surtout pour les virus à ARN,
vu leur mode de réplication, et on peut espérer les inhiber
plus ou moins spécifiquement. Pourtant (à part le cas du
VIH), on dispose actuellement de peu de molécules, par rapport
à celles actives sur les polymérases de virus à ADN.
Dans le cas des Retroviridae, notamment du VIH, une cible
majeure est la rétrotranscriptase qui leur est propre.
Parmi les composés utilisés, beaucoup sont des analogues
de nucléosides.
Inhibition des réplicases ou transcriptases virales par
des analogues structuraux de métabolites (nucléosides et
dérivés)
Il en existe plusieurs sortes, de plusieurs générations.
Mode d’action général
Un certain nombre des agents actifs dont le mécanisme
d’action est connu sont des inhibiteurs métaboliques, en particulier
des analogues de nucléotides, qui perturbent la synthèse
d’acides nucléiques viraux (figure 3). Pour ce faire, ils
FIGURE 3. — Analogues de nucléosides ou nucléotides à sucre ou base azotées modifiés. a : composants normaux - b :
Analogues de nucléotides à sucre modifié par remplacement du ribose par arabinose - c : Analogues de nucléotides à
sucre modifié par perte de groupement OH - d : base azotée modifiée et divers.
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doivent le plus souvent être au préalable phosphorylés dans
la cellule. (une triple phosphorylation est nécessaire pour
qu’ils entrent en compétition avec les métabolites « normaux
»).
En général, ils agissent par compétition avec le substrat de
l’enzyme, inhibition stérique ou termination de la synthèse
d’ADN. Cette terminaison résulte de l’incorporation dans la
chaîne en élongation d’un analogue structural, à base azotée
ou à sucre modifié, dépourvu d’un OH en 3’ capable de se
lier avec le nucléoside suivant.
Beaucoup cumulent plusieurs de ces modes d’action. Par
exemple, la zidovudine ou AZT (figure 3) joue le rôle d’inhibiteur
compétitif au niveau du site actif de l’enzyme du
VIH, et son incorporation dans la chaîne d’acides nucléiques
inhibe l’élongation ultérieure du fait de l’absence de groupement
3’OH permettant la liaison à un autre nucléotide.
Molécules : analogues de nucléosides à base azotée ou
sucre modifiés
On trouve parmi ces composés un certain nombre de molécules
utilisées contre le VIH.
Ces substances à spectre étroit, imparfaitement spécifiques
des enzymes virales, ont souvent une certaine toxicité
pour les enzymes cellulaires. Leur activité découle de
diverses modifications :
• Substitution du sucre :
La cytarabine, cytosine-arabinoside (l’arabinose est un
analogue structural du ribose), soluble dans l’eau mais
toxique, active sur les virus herpès et varicelle-zona, est utilisable
par voie générale (figure 3). La vidarabine, adéninearabinoside
(figure 3), dérivé proche du précédent, moins
actif, moins soluble dans l’eau, est employée par voie locale
ou générale (IV lente) pour les encéphalites herpétiques et
les complications de zona, voire les hépatites virales (le couplage
à l’albumine humaine lactosaminée permet la pénétration
de l’hépatocyte [68].
• Perte d’un groupement OH :
Elle empêche l’élongation de la chaîne d’ADN naissante,
après incorporation de la molécule.
Exemple : didéoxyinosine ou ddI, didéoxycytidine ou
ddC, didéoxyadénosine ou ddA (figure 3), lamivudine, ou
3TC (analogue lévogyre de la didéoxycytidine, utilisée
contre le virus de l’hépatite B, figure 3) ...
• Addition d’un groupement azide :
Exemple : AZT, azido-désoxythymidine, ou zidovudine
(figure 3), analogue de nucléotide, inhibiteur compétitif du
site actif de l’enzyme, et terminateur de synthèse d’ADN.
Cette molécule est une des plus employées contre le VIH
(encadré 4).
• Autres modifications :
L’idoxuridine ou 5-iodo-2-désoxyuridine (figure 3), antiherpétique
de 1e génération analogue de la thymidine (pyrimidine
halogénée), bloquant l’ADN polymérase, fut un des
premiers antiviraux utilisés (traitement local uniquement en
pommade), comme la méthisazone [30]. Des dérivés
proches (bromodéoxyuridine, trifluridine, aeduridine) ont
été utilisés pour la kératite herpétique humaine [26], voire
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dans des essais animaux [46, 28]. La méthisazone (figure 3)
a été utilisée dès 1964 dans la chimioprophylaxie de la
variole et les complications de la vaccination anti-variolique
[30, 64]. La ribavirine : (figure 3), analogue synthétique de la
guanosine, à spectre plus étendu, agit per os, et inhibe
l’ARN-polymérase de différents virus à ARN ( Spectre d’activité
: cf Encadré 2). Elle montre cependant une importante
toxicité par voie générale. Elle agirait aussi selon d’autres
voies, en diminuant la concentration en GTP et en inhibant la
formation de la coiffe des ARNm [47].
Les analogues de nucléotides avec perte de structure
cyclique
• Particularités du mode d’action
Dans ce cas (figure 4), la première des phosphorylations
intracellulaires nécessaires à l’activité ne peut être réalisée
que par des enzymes virales spécifiques des Herpesviridae :
thymidine-kinase de l’Herpes simplex ou phospho-transférase
du Cytomegalovirus. Les cellules non infectées ne sont
donc quasiment pas touchées, d’où une bien moindre toxicité,
mais aussi un spectre d’action très étroit (en outre le
virus peut muter et devenir résistant par perte de l’enzyme).
Ainsi, l’acyclovir et ses dérivés de première génération, non
phosphorylés et relativement peu toxiques, ont un spectre
d’action limité à quelques Herpesviridae possédant une
enzyme adéquate.
• Molécules
L’acyclovir, antiherpétique de 2e génération, analogue
acyclique de la guanosine (figure 4), est phosphorylé par la
thymidine-kinase virale et associe donc forte activité et toxicité
faible. En outre la molécule phosphorylée inhibe davantage
la polymérase virale que l’enzyme cellulaire et interrompt
la synthèse de l’ADN par son incorporation.
Le gancyclovir, dérivé du précédent, est phosphorylé par
la thymidine-kinase virale, mais aussi par les enzymes cellulaires,
d’où sa toxicité supérieure. Valacyclovir (figure 4) et
famcyclovir sont des dérivés à la biodisponibilité orale améliorée
par rapport aux gancyclovir et pencyclovir [3].
Analogues acycliques de nucléotides avec groupement
phosphonate
• Particularités du mode d’action
Des dérivés nucléotidiques plus récents (figure 4 : adéfovir,
cidofovir, ténofovir...) , porteurs d’un groupement phosphonate
chargé, lié à la partie acyclique par une liaison P-C
stable (non clivée par les estérases cellulaires, contrairement
à la phosphorylation dans les nucléotides « naturels ») ne
nécessitent plus la kinase virale : le groupement phosphonate
constitue un analogue du premier groupement de phosphorylation,
et ne nécessite donc que 2 phosphorylations (au lieu
de 3) pour permettre une inhibition compétitive lors de l’incorporation
à l’acide nucléique. Ils ont donc un spectre d’activité
beaucoup plus large, sur de nombreux autres virus à
ADN, notamment les Hepadnaviridae (ex : virus de l’hépatite
B), et sur les Retroviridae, dont le VIH. Sous leur forme
diphosphorylée, ils ont par ailleurs une meilleure affinité
pour les polymérases virales que pour les polymérases cellulaires
(d’où une moindre toxicité).
Leur groupement chargé rend plus difficile le passage

242 SEBBAG (H.)
FIGURE 4. — Analogues de nucléotides acycliques et à groupement phosphonate, et analogues de groupements phosphates.
a : Composants normaux - b : Analogues de nucléotides avec perte de structure cyclique. c : analogues de nucléotides à
groupement phosphonate. d : Analogues de groupement phosphate.
transmembranaire pour l’absorption orale ou la pénétration
dans les cellules, ce qui peut cependant être compensé par
l’association à des composés dipivoxil ou disoproxil permettant
l’obtention de prodrogues orales [18].
Curieusement, certaines de ces molécules, censées inhiber
l’ADN polymérase virale, sont actives sur des virus dépourvus
d’une telle enzyme spécifique (comme le cidofovir sur
les Polyomavirus et Papillomavirus. [1, 18].
• Analogues acycliques de nucléosides avec groupement
phosphonate
Adéfovir (ou PMEA, analogue de l’adénosine)
C’est un inhibiteur compétitif de la rétrotranscriptase agissant
aussi en stoppant l’élongation de la chaîne nucléotidique,
actif sur les herpèsvirus [16].
Spectre d’activité : cf Encadré 2.
Bien qu’étudié initialement pour la lutte contre le VIH, sa
néphrotoxicité est un handicap pour cette utilisation (traite-
ment à long terme). Il est cependant approuvé officiellement
pour le traitement de l’hépatite B chronique [18]. Le traitement
ne semble pas induire l’apparition de résistances.
Cidofovir (ou HPMPC, analogue de la cytosine) :
(figure 4)
Contrairement aux dérivés de l’acyclovir, son action serait
beaucoup plus prolongée (jusqu’à 7 jours au lieu de quelques
heures). Son absorption peut être améliorée par estérification
du groupement phosphonate, augmentant l’activité contre les
Orthopoxvirus et Herpesvirus [18]. Le traitement ne semble
pas induire l’apparition de résistances (en tout cas moins que
d’autres anti-herpétiques), mais sa néphrotoxicité nécessite
des précautions lors de traitements [48].
Spectre d’activité : cf Encadré 2.
Ténofovir (ou PMPA, analogue de l’adénosine) :
Le Ténofovir (figure 4), analogue nucléotidique utilisé
(sous forme de prodrogue) comme inhibiteur de la rétrotranscriptase
du VIH (le premier approuvé en Europe [51]),
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moins toxique sur les mitochondries que d’autres analogues
nucléosidiques, est également actif contre l’hépatite B [23].
Spectre d’activité : cf Encadré 2.
Il est utilisé (généralement en association avec d’autres
antiviraux) contre le VIH. L’apparition de mutations en
cours de traitement induit une résistance à de plus fortes
concentrations de la molécule, mais ne semblerait pas empêcher
le contrôle de l’infection, ni justifier l’interruption du
traitement [18].
Analogues de groupements phosphates
L’acide phosphonoformique ou foscarnet, de même que
l’acide phosphonoacétique, inhibe l’ADN polymérase des
Herpesviridae et du virus de l’hépatite B.
Inhibiteurs non nucléosidiques de transcriptases
(INNTI)
Ces molécules agissent de manière non compétitive sur la
rétrotranscriptase des Retroviridae, notamment du VIH. Les
TIBO (tétrahydro-imidazo-benzodiazépinones, figure 5)
dérivés de benzodiazépines, à la spécificité supérieure, d’où
leur moindre toxicité, après essais cliniques, ont donné des
molécules utilisables. Ils seraient efficaces seulement sur le
VIH 1 [16].
La névirapine, issue d’un screening de molécules, (dipyridodiazépinone,
figure 5), serait synergique de l’AZT, sans
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présenter de réaction croisée avec d’autres polymérases cellulaires
[16]. Elle se lie de manière non compétitive à la
rétrotranscriptase. Elle est à présent utilisée contre le VIH
[17, 21]. Après la névirapine, d’autres molécules similaires
ont été décrites, et pour certaines employées dans les trithérapies,
telles la delavirdine ou l’efavirenz (figure 5).
INHIBITION D’AUTRES ENZYMES VIRALES
Inhibiteurs de protéases
Mode d’action
Il existe d’autres enzymes originales, pouvant constituer
des cibles de choix : ainsi beaucoup de cycles viraux montrent
une synthèse de précurseurs protéiques de grande taille,
clivés ensuite par des protéases spécifiques en produits fonctionnels,
l’exemple le plus typique étant peut-être celui des
Picornaviridae, avec un seul précurseur pour toutes les protéines
virales.
Les protéases virales sont donc des cibles potentielles
explorées dans diverses familles [31, 52], Mais c’est seulement
dans la lutte contre le VIH qu’il existe actuellement des
applications thérapeutiques ciblant la protéase, indispensable
à la synthèse fonctionnelle des enzymes codées par les
gènes POL et GAG [34] : les antiprotéases sont à présent largement
utilisées dans la trithérapie contre le VIH. Elles agissent
sur le creuset du site actif de l’enzyme ou sur les parties
mobiles qui le bordent [5].
FIGURE 5. — Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH : TIBO, tétrahydro-imidazo- benzodiazépinediones.
HEPT, hydroxyéthoxyméthylphénylthiothymines.

244 SEBBAG (H.)
Inhibiteurs de protéase du VIH
On peut citer en exemple de molécules actuellement utilisées
(figure 6) saquinavir, lopinavir, indinavir, amprenavir,
nelfinavir. Leur pharmacocinétique implique souvent plusieurs
prises quotidiennes pour éviter la sélection de résistances
par une baisse de concentration sérique entre les
prises [53]. D’autres encore sont disponibles [38] : ritonavir,
tipranavir, atazanavir.
Cependant de nouvelles molécules (ou des améliorations
des anciennes) restent l’objet de recherches continuelles, vu
l’évolutivité du virus. L’étude des supports de la spécificité
d’action sur l’enzyme (et de cette perte de spécificité par
mutation) utilise parfois des modèles de virus animaux
proches, tels celui du virus de l’immunodéficience féline
(FIV) [44].
Des voies de recherche explorent également d’autres
moyens d’inhiber la protéase du VIH, en inhibant la dimérisation
des monomères constitutifs de l’enzyme fonctionnelle,
par ciblage d’une partie présentant moins de mutations
que le site actif [5].
Inhibiteurs d’autres activités enzymatiques
L’intégrase des rétrovirus reste aussi une cible potentielle,
bien que peu souvent sujet de communications [33]. Des
FIGURE 6. — Inhibiteurs de protéases du VIH.
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CHIMIOTHERAPIE VIRALE 245
inhibiteurs d’enzymes de la morphogenèse sont également
étudiés, pour le HBV par exemple [2]. D’autres voies de
recherche explorent la possibilité d’inhiber la fonction
RNase de la transcriptase, empêchant alors la synthèse du
deuxième brin d’ADN en préalable à l’intégration du provirus.
D’autres composés peuvent agir sur la libération virale,
comme, pour le VIH, la castanospermine, inhibiteur de glycosylation
indispensable aux protéines de surface et bloquant
la sortie des virus et leur infectivité. Beaucoup, comme
celle-ci, se sont révélés parfois décevants à l’usage. Des inhibiteurs
au niveau des protéines Gag, de la myristoilation
indispensable à l’assemblage, sont aussi recherchés [16]
On envisage encore de cibler l’étape de glycosylation du
VIH, indispensable à l’acquisition de la conformation fonctionnelle
des gp 160 et gp41 [22].
STRATEGIES D’UTILISATION
DES MOLECULES
CHOIX EN FONCTION DE L’ACTIVITÉ
Etendue du spectre d’activité
Rappelons que l’action s’exerce uniquement de manière
virostatique, sur les virus en multiplication. Le spectre est
Revue Méd. Vét., 2005, 156, 5, 237-250
ENCADRÉ 2. — Molécules à spectre large.
variable, depuis un spectre « large » (qui reste très relatif)
pour ribavirine, ou foscarnet (actif sur les Herpesviridae, le
virus de l’hépatite B, et dans une certaine mesure sur le
VIH), « moyen » pour l’acyclovir (sur les Herpes Simplex 1
et 2, et le virus de la varicelle-zona) voire très étroit (TIBO et
VIH 1).
La majorité des molécules ont donc un spectre très limité,
nécessitant un diagnostic virologique précis. Les composés
acycliques à groupement phosphonate font figure d’exception,
avec un spectre très étendu pour certains : celui, exceptionnel,
du cidofovir sur de nombreux virus à ADN , ainsi
que ceux des composés voisins sont rassemblés dans l’ encadré
2. Les encadrés suivants indiquent les molécules
employées contre quelques virus ciblés chez l’homme.
Résistance acquise
N.B. Comme pour l’antibiorésistance des bactéries, il
existe des souches virales résistantes à la chimiothérapie.
Les résistances peuvent être acquises par mutation, d’autant
plus que les réplicases virales sont souvent moins fidèles que
les enzymes cellulaires, source importante d’erreur de réplication.
On citera la résistance à l’acyclovir, le plus souvent
par perte de la thymidine-kinase virale (TK-), ou par perte
d’affinité de la TK ou de l’ADN polymérase pour la molécule,
ou la résistance à l’AZT par mutation sur la rétrotranscriptase.
Pour les inhibiteurs de protéases du VIH, la sélection de

246 SEBBAG (H.)
mutants à résistance augmentée est fréquente. Selon les inhibiteurs,
elle peut (ou non) faire intervenir une succession
précise dans le temps de mutations bien identifiées et caractérisables
par génotypage de la souche virale [13]. Les résistances
sont souvent croisées entre molécules dans ce cas
(ex : résistance à l’indinavir croisant avec ritonavir et nelfinavir).
Dans le cas du VIH, le suivi à long terme de l’évolution ou
le choix du traitement après échec pourraient faire une place
croissante aux tests de résistance aux molécules utilisées,
malgré les limites de ces tests (manque de standardisation,
faible sensibilité lors de basse charge virale, ou de présence
de variants mineurs).
ENCADRÉ 3. — Molécules à spectre plus restreint.
Evaluation de la sensibilité ou de la résistance
Elle implique soit des tests génotypiques mettant en évidence
la présence de mutations de résistance connues [14 ,
9], soit des tests phénotypiques, évaluant in vitro les concentrations
inhibitrices de la multiplication virale [13]. Ceci
peut être réalisé in vitro (évaluation de la baisse de la multiplication
virale par mesure d’une CI 50% ou CI 90%), ou in
vivo (mais la spécificité d’espèce des virus nécessiterait de
tester cela sur une espèce sensible (problèmes d’éthique chez
l’homme). Elle peut notamment aider au suivi de l’activité
des inhibiteurs de protéase du VIH.
Notons qu’une résistance constatée in vitro ne justifiera
pas forcément d’arrêter le traitement. Précisons aussi que
Revue Méd. Vét., 2005, 156, 5, 237-250

CHIMIOTHERAPIE VIRALE 247
l’évaluation de la charge virale plasmatique dans le cas du
VIH est également un bon indicateur de l’évolution des
patients [34].
STRATÉGIES D’EMPLOI
Association de molécules
Elle peut rechercher :
• Une synergie d’action (ex : foscarnet + gancyclovir sur le
Cytomegalovirus)
• Une baisse de toxicité (ex : AZT + ddI ou ddC)
• Une diminution de sélection de résistance par mutation,
selon le même principe que certaines associations d’antibiotiques
dans la lutte antibactérienne (ex : AZT + ribavirine).
On sait que dans le cas du VIH, une telle association est
indispensable - cas des « trithérapies » - vu les capacités de
mutation du virus
• Voire une potentialisation par action pharmacocinétique
(voir plus loin la notion de « boosting »).
Pour certaines indications, l’association avec l’interféron
α s’est montrée intéressante (voir encadré sur les hépatites
virales, et essais sur les rétroviroses et la péritonite infectieuse
félines).
Mode d’administration
La voie générale expose à la toxicité des molécules.
Revue Méd. Vét., 2005, 156, 5, 237-250
ENCADRÉ 4.— Molécules contre le V.I.H. ( et autres retroviridae).
Lorsque l’administration locale est possible (selon localisation
de l’infection), elle permet de limiter les effets secondaires
généraux (ex : pommade ophtalmique ou cutanée pour
les herpèsviroses humaines, voire inhalation pour les viroses
respiratoires).
Certains [56] envisagent comme une perspective d’utiliser
aussi le transport rétroaxonal propre à la toxine tétanique
pour procéder à la délivrance in situ de principes actifs dans
le système nerveux central, et peut-être même, à terme, de
permettre une compétition pour les récepteurs cellulaires
(qui sont les mêmes) entre le fragment C et le virus rabique,
dans le cadre d’un traitement de la rage, permettant d’envisager
d’entraver la dissémination du virus.
Protocoles d’emploi
Le « boosting » (par exemple par le ritonavir à faibles
doses dans le traitement anti-VIH) est une méthode qui permet
d’améliorer les caractéristiques pharmacocinétiques des
inhibiteurs de protéase (par association avec une autre molécule)
en augmentant les concentrations plasmatiques résiduelles
et maximales, au risque parfois d’augmenter en
même temps les effets secondaires. Pour certains inhibiteurs,
la prise du repas elle-même peut jouer ce rôle de « boosting »
[53].
Dans le cadre de l’infection par le VIH, au vu de la toxicité
des antiviraux actuellement utilisés et de l’impossibilité de
l’élimination du virus par leur usage, diverses autres voies

248 SEBBAG (H.)
sont explorées, outre la recherche de nouveaux traitements,
on évalue aussi le bénéfice de l’interruption momentanée du
traitement, classiquement prescrit à vie (notamment dans le
cas de primo-infection), ou de l’association avec d’autres
méthodes destinées à rétablir le taux des lymphocytes CD4
et la réponse aux infections opportunistes, telles que l’immunothérapie
par des cytokines (IL2, IFNα, ...), ou par des candidats
vaccins à visée thérapeutique [58].
QUELQUES VOIES DE RE-
CHERCHE OU DE REFLEXION
AUTRES VOIES THÉRAPEUTIQUES DANS LA LUTTE
CONTRE LE VIH
On sait les abondantes recherches dont le VIH (et son traitement)
a fait et fait encore l’objet. On ne sera donc pas surpris
de le voir cité comme principal exemple ici. Cependant
certains principes sont utilisables pour d’autres virus, et des
essais ont parfois été faits.
Moyens immunologiques et immunomodulation
Une possibilité est la destruction sélective des cellules
infectées, par exemple à l’aide d’immunotoxines, ou de
toxines liées, dans le cas du VIH, à la molécule CD4, mais
elle nécessite une détection précoce de la cellule infectée
avant que le virus n’ait réalisé son cycle ; or la plupart des
antigènes protéiques viraux ne sont exprimés à la surface
cellulaire qu’à un stade assez tardif. En outre il y a le risque
lors d’usage du CD4, de tuer les cellules de l’organisme présentant
son ligand physiologique, aux fonctions immunologiques
importantes. Une éventualité serait une action « préventive
» sur des cellules cibles saines modifiées.
Précisons enfin les voies de recherche concernant l’immunomodulation
contre le VIH, soit en vue d’un vaccin (prophylactique
ou thérapeutique), soit par utilisation de diverses
cytokines (IL2, IFNα,...) en parallèle ou en alternance avec
l’emploi des molécules antivirales (l’IFNα seul semble d’un
intérêt limité, du fait de sa toxicité, mais il peut être employé
avec l’AZT), dans le but de restaurer les populations immunitaires
(lymphocytes CD4 notamment) et/ ou de favoriser la
réponse contre le VIH (l’IL3 peut être utile pour combattre la
leucocytopénie résultant de l’infection) et son élimination à
terme [58]. De telles stratégies peuvent aussi être associées
aux possibilités offertes par le génie génétique et la thérapie
génique sur les cellules cibles du virus.
Biologie moléculaire et thérapie génique
L’immunisation cellulaire consiste à conférer (par introduction
de gènes) une résistance particulière contre le virus
aux cellules infectées (en particulier à l’aide de cellules
immunocompétentes modifiées) [40]. On peut introduire des
protéines virales mutées non fonctionnelles, entrant en compétition
avec les protéines natives régulatrices, comme tat et
rev, structurales comme env et gag, ou enzymatiques comme
la protéase, ou encore des molécules interférant avec les
acides nucléiques viraux, notamment les ARNs. Outre des
ARNs leurres, entrant en compétition avec l’ARN viral, on
envisage l’usage d’ARN anti-sens ou de ribozymes.
Interaction avec les acides nucléiques viraux
ARN anti-sens : Un ARN complémentaire de l’ARN
viral, introduit dans les cellules (atteintes ou cibles potentielles
du virus), pourrait s’y apparier et le neutraliser, voire
être couplé à des séquences favorisant sa dégradation. De
tels ARNs, à faible pénétration intracellulaire, devraient être
produits par la cellule elle-même, par introduction d’un
gène.
Ribozymes : Ces fragments d’ARN sont capables de
reconnaître spécifiquement et de couper enzymatiquement
certaines séquences nucléotidiques. Des essais dans ce sens
ont été faits (ribozyme dirigé contre le gène gag, ou ARN
sens codant pour TAR, la cible de la protéine Tat, destiné à
piéger cet activateur). Le problème résiderait dans la délivrance
de ces molécules in situ.
L’utilisation d’ARN interférence [6] apparaît comme une
variante où un ARN bicaténaire interagit avec des ARNs
cibles de séquence homologue pour favoriser leur dégradation,
indépendamment d’une action interférogène, dans le
cas du VIH1.
Interaction avec les protéines virales
On recherche aussi par criblage des inhibiteurs de certaines
protéines régulatrices, comme Tat, protéine activatrice
(incorporation d’un mutant de Tat, inhibant la transactivation
du LTR), ou Rev, transporteur d’ARNm (l’incorporation
d’un gène mutant du gène Rev inhiberait par compétition sa
fonction normale de transport des ARNms viraux du noyau
au cytoplasme), ou des protéines de nucléocapside intervenant
dans la dimérisation et l’encapsidation du génome .
L’introduction d’un gène de CD4 soluble (ou d’un anticorps
monoclonal neutralisant les protéines d’enveloppe)
s’inscrit aussi dans le cadre de telles stratégies (le gène de
synthèse intracellulaire du CD4 piégerait la gp120 dans les
cellules et inhiberait ainsi la fusion avec les membranes
d’autres cellules et leur infection).
Induction de la destruction des cellules infectées
Une stratégie assez proche de la précédente consisterait en
l’introduction d’un gène d’IFN β, ou d’un gène suicide
codant pour une toxine, à l’expression déclenchée par l’infection
virale, ou encore l’introduction du gène de la thymidine-kinase
herpétique, capable de convertir une molécule
comme l’acyclovir en substance active. Ce gène, introduit
sous le contrôle du LTR, lui-même peu actif seul, serait
exprimé en présence de la protéine virale Tat, lors d’infection
de la cellule, rendant celle-ci sensible à l’acyclovir, et induisant
sa destruction. Une telle stratégie utiliserait une autogreffe
génétiquement modifiée de cellules médullaires précurseurs
des cellules hématopoïétiques cibles du virus, qui
resteraient alors fonctionnelles et se « suicideraient » dès
qu’infectées.
Enfin, l’emploi de cellules dendritiques (présentatrices
d’antigène) liées à des peptides conservés du VIH pourrait
induire des lymphocytes T CD8+ cytotoxiques nouveaux
chez des individus infectés [40].
Si ces stratégies multiples apparaissent séduisantes, les
obstacles à vaincre restent encore nombreux, depuis le choix
des cibles virales et des gènes les plus efficaces jusqu’à celui
des cellules cibles, des vecteurs, en tenant compte d’effets
secondaires imprévus sur les patients. De telles stratégies
sont évidemment à spécificité d’action très étroite (de par les
Revue Méd. Vét., 2005, 156, 5, 237-250

CHIMIOTHERAPIE VIRALE 249
modes d’inductions ciblés sur la régulation du cycle viral),
mais le principe pourrait être appliqué à d’autres virus. La
réalisation pratique reste complexe.
POSSIBILITÉS D’APPLICATIONS À D’AUTRES VIRUS
ET/OU AU DOMAINE VÉTÉRINAIRE
Outre les recherches concernant les virus VIH, diverses
molécules sont encore explorées pour des activités sur
quelques autres virus, dont certains d’intérêt vétérinaire :
Sur le virus BVDV, le composé 1453 inhiberait la réplication
in vitro [59]. Sur le virus de la varicelle-zona, des analogues
à spectre étroit (inactifs sur d’autres Herpesviridae)
de la N—méthylbenzyl-N’-arylthiourée ont montré une activité
inhibant la réplication et/ou l’assemblage, par interaction
avec la protéine orf54 [62].
Parmi les molécules déjà étudiées, les essais ou le tri sur
l’activité vis-à-vis d’autres virus que les cibles actuelles peuvent
se révéler intéressants, voire ouvrir des perspectives
d’utilisation vétérinaire, comme l’a montré l’emploi récent
chez le cheval de l’acyclovir contre l’EHV1 [65], ou des
essais plus anciens d’idoxuridine (contre les herpèsviroses
de chat), de ribavirine (en combinaison avec l’interféron,
dans la péritonite infectieuse féline), ou de l’AZT dans les
rétroviroses félines [63, 46, 28].
L’adénine-arabinoside, active sur les Retroviridae, serait
aussi [19] active in vitro sur le virus de la stomatite vésiculeuse
et le virus de la rage.
L’AZT, déjà citée, est aussi active sur d’autres
Retroviridae que le VIH, comme le virus du Visna des ovins,
de même que la suramine [4].
L’étude de molécules contre le VIH utilise parfois des
modèles de virus animaux proches, tels celui du FIV pour les
antiprotéases [44] ou du Visna-Maedi [18]. Bien qu’éloignées
des objectifs de ces recherches, des applications vétérinaires
pourraient un jour en résulter, d’autant que , contrairement
à l’usage des antibiotiques dans la lutte antibactérienne,
on peut penser que la spécificité d’espèce de ces virus
évitera les problèmes de sélection chez les animaux de résistances
susceptibles d’interférer avec les traitements destinés
à l’homme. Bien entendu, un examen prudent des risques
s’impose avant tout emploi à grande échelle.
Bien que le coût d’une chimiothérapie antivirale reste dans
ce domaine un obstacle, les quelques (rares) essais de molécules
à usage humain cités plus haut se sont révélés encourageants.
Reste aussi à savoir, depuis la récente disponibilité
d’interféron ω félin sur le marché vétérinaire, quelle possibilité
pourrait s’avérer la plus intéressante, thérapeutiquement
et économiquement.
Enfin, certaines des stratégies sophistiquées envisagées
contre le VIH sont aussi utilisables contre d’autres cibles.
Dans le cadre de l’immunomodulation, citons la lactoferrine,
récemment créditée d’une activité anti-hantavirus [49].
A aussi été décrite l’action in vitro sur divers virus de la limitine,
un analogue des interférons α et β, utilisant leurs récepteurs,
mais ne possédant pas leurs effets sur la prolifération
cellulaire. Ce pourrait constituer une voie d’avenir [35].
De même, les stratégies utilisant l’ARN interférence pour
cibler les ARN viraux homologues pourraient aussi s’appliquer
à d’autres infections, comme la dengue, la poliomyélite,
l’hépatite C... [6].
Revue Méd. Vét., 2005, 156, 5, 237-250
Conclusion
Au total, la multiplication des virus est si étroitement
dépendante de la machinerie cellulaire qu’il est difficile
d’empêcher l’une sans léser l’autre, ce qui explique le peu de
possibilités de traitements spécifiques. Ces dernières décennies
ont vu en médecine de l’homme progresser tant les
connaissances fondamentales que le choix de molécules
actives (et moins toxiques), mais ces progrès restent limités,
par les quelques virus particulièrement ciblés, par une toxicité
néanmoins encore importante, et par un prix de revient
élevé. Malgré tout, l’emploi de modèles animaux pour les
études humaines, les essais vétérinaires réalisés, et l’évolution
du contexte de la pratique vétérinaire elle-même (avec
une médicalisation croissante des animaux de compagnie)
permettront peut-être d’envisager d’employer une thérapeutique
antivirale chez nos animaux domestiques.
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