Os et développement - Version couleur

Module à option 2010-2011 

Os et développement 

Pathologie malformative des membres 

Dr Bérénice DORAY 

Service de Génétique Médicale 

Centre de Compétences Maladies osseuses 

Strasbourg

Comment construire un membre ? 

Eléments d’embryologie

Développement des membres 

• Mécanisme commun à tous les vertébrés supérieurs 

• Schéma de base + caractéristiques des espèces 

• Adaptations réussies aux multiples conditions de l’environnement 

• Processus complexes associant de manière coordonnée après induction 

• Croissance de l’axe proximo-distal 

• Stylopode (bras/cuisse) zeugopode (avant-bras/jambe) autopode 

(main/pied) 

• Polarisation 

• Pré/post-axiale (antéro-postérieure) 

• Dorso-ventrale 

• Modélisation 

• Phénomènes conjoints de prolifération et de mort cellulaires 

• Développement conjoint du squelette, des muscles, de l’innervation et de la 

vascularisation

Gènes du développement des membres 

• Codent 

• Facteurs de transcription 

• Molécules « signaux» diffusables 

• Agissent 

• Sur l’expression d’autres gènes Voies de signalisation 

• De manière concertée 

• Exprimés 

• Dans certaines régions du bourgeon 

• A des moments précis 

• Parfois dans d’autres régions embryonnaires syndromes malformatifs

Induction du bourgeon de membre 

• Membres émergent du tronc sous la forme de bourgeons 

• J26-J28 : membre supérieur 

J28-J30 : membre inférieur 

• Revêtement ectodermique épiderme du membre et annexes 

cutanés 

• Axe mésenchymateux derme, hypoderme, os, cartilage, 

aponévrose, tendon, ligament, myocytes, cellules nerveuses

Induction et localisation du bourgeon 

• Constitution du bourgeon 

• Crête apicale ectodermique (Apical Ectodermal Ridge, AER) 

• Organisateur embryonnaire («moteur ») 

• Structure distale de cellules ectodermiques différenciées qui maintient la 

prolifération des cellules de la PZ 

• Zône d’activité polarisante (ZPA) 

• Etablissement de la polarité 

• Zône du progrès (PZ) 

• Information de modélisation 

• Après avoir quitté la PZ au cours du bourgeonnement du membre, les 

cellules perdent leur capacité de croissance, commencent à se différencier, 

se condensent pour former des blastèmes pré-cartilagineux, qui se 

diversifient par la suite (branchements, segmentations)

Induction et localisation du bourgeon

Induction du bourgeon 

• Gènes de l’initiation des bourgeons 

• FGF-8 AER 

• Sécrétion par les cellules du mésoderme des pièces intermédiaires, au 

niveau des futures aires des bourgeons 

• Synthèse de FGF8 au niveau des cellules ectodermiques localisées sur une 

ligne séparant face ventrale et face dorsale de l’embryon AER 

• FGF-10 PZ 

• Produit par les cellules ectodermiques de l’AER 

• Maintient la prolifération des cellules mésenchymateuses de la PZ 

mésoderme (amélie si -/- murin) 

• TBX5 

• Membre supérieur (-/- murin amélie membre supérieur)

Localisation du bourgeon 

• Le placer à une hauteur déterminée 

• Membre supérieur : gène TBX5 si inactivation -/- : 

malformation de Sprengel 

• Détermination très précoce avant même l’apparition 

• Membre supérieur : gène TBX5 expression uniquement 

dans le bourgeon du membre supérieur 

• Membre inférieur : gène TBX4 expression uniquement 

dans le bourgeon du membre inférieur

Localisation du bourgeon 

• Malformation de Sprengel

3 axes de croissance 

• Axe proximo-distal : épaules phalanges distales 

• Axe antéro-postérieur / préaxial-postaxial : pouce Vème doigt 

• Axe dorso-ventral : dos de la main / du pied paume de la main / du pied

Croissance proximo-distale du bourgeon

Gènes de la croissance proximo-distale 

• FGF (Fibroblast growth factor) 

• FGF-2, -4, -8 dans AER 

• FGF-R (Fibroblast Growth Factor Receptor) 

• Arrêt de l’expression nécessaire à la formation de la 

dernière phalange 

• FGF-R ostéochondroplasies 

acrocéphalosyndactylies


• FGFR-3 et Achondroplasie


• FGFR-2 et syndrome d’Apert


• P63 (homologue régulateur du cycle cellulaire) 

• Localisation 3q27 

• Rôle ++ formation/différenciation AER, régulation apoptose 

• Code pour plusieurs isoformes 

• Expression ubiquitaire ectodermique

Anomalies de la croissance proximo-distale 

• P63 

• Pieds et mains fendus 

• Mais hétérogène (7q21, Xq26, 10q24, 3q27, 

2q31) 

• Syndrome EEC 

• Dysplasie Ectodermique 

• Ectrodactylie 

• Fente (Cleft) 

• Gène TP63 (3q27)

Polarisation du bourgeon 

• Croissance antéro-postérieure ou pré-post axiale 

• But : éviter la main en miroir 

• Intervention de la ZPA 

• Situation postérieure dans le bourgeon 

• Organisation de la partie distale du bourgeon appendiculaire 

• Greffe cellules ZPA sur la marge antérieure du bourgeon de l’aile du poulet 

duplication en miroir des doigts de l’aile 

• Agent actif principal de la ZPA : gène Sonic Hedgehog (Shh)

Polarisation antéro-postérieure 

• Voie de Shh complexe 

• Fait intervenir de nombreux régulateurs 

• Inducteurs : acide rétinoïque, FGF-4, LMBR1 

• Répresseurs : ALX4, GLI3, cholestérol … 

• Importantes interactions avec la croissance du 

bourgeon 

• Si expression ++ Shh, polarisation préaxiale ++ 

polarisation postaxiale --

Polarisation antéro-postérieure 

• Mutations de GLI3 (répresseur de Shh) 

Greig 

haploinsuffisance 

Gain de fonction 

Pallister-Hall

Polarisation dorso-ventrale 

• Cascade complexe

Polarisation dorso-ventrale 

• Mutations de LMX1b et syndrome de Nail-Patella 

• Autosomique dominant 

• Néphropathie congénitale, glaucome à ongle ouvert 

• Anomalie des ongles 

• Absence de rotule

Modélisation du bourgeon 

• Quel type ? 

• Spécificité établie avant l’apparition du bourgeon


• TBX-5 

• Expression membre supérieur et cœur 

• Mutations Syndrome de HOLT-ORAM


• Gènes architectes HOX 

• 39 gènes 4 complexes A,B,C,D 

• Membres : groupes A et D, synergie


• Hoxd-13 

• Délétion Hoxd-13 retard général de la morphogénèse des extrémités (os 

plus petits dans tous les doigts 

• Expansion de séquence répétée Synpolydactylie 

• + expansion grande + effet sévère (probablement dominant -) 

• Autres types de mutation brachydactylies D et E 

Hétérozygote 

Homozygote


• Mutation Hoxa-13 et Syndrome «Main-Pied-Génital » 

• Hypoplasie du I et du V 

• 1er métacarpien court 

• Utérus bicorne 

• Hypospadias 

• Transmission autosomique dominante


• Chondrogénèse 

• BMP (bone morphogenetic protein) 

• CDMP (cartilage derived morphogenetic protein) 

CDMP1 : Rôles 

• Chondrogénèse 

• Positionnement des articulations 

FGF4/8 

BMP/CDMP 

Noggin 

Tissus cibles


• Chondrogénèse : Noggin 

• SYNS1 

• Syndrome des synostoses multiples 

• Syndrome facio-audio-symphalangisme 

• Surdité (osselets) 

• Morphologie faciale particulière (nez large) 

• Transmission AD


• Identité des doigts Cascade complexe 

• FGF croissance phalangienne 

• BMP apoptose intra-digitale 

• Autres gènes Ihh, CDMP, Ror2, Sall1, Sall4 

FGF 8 

P3 

BMP 

IHH 

P2 

P1

Pathologies

Généralités 

• 10 pour 1000 naissances 

• 1/3 génétiques, 1/3 environnementales, 1/3 ? 

• Imagerie anténatale 

• Facteurs pronostiques 

• Avenir fonctionnel 

• Lésions associées

Approche diagnostique 

• Entretien avec les parents 

• Antécédents personnels et familiaux 

• Déroulement de la grossesse 

• Infection, médicaments, toxiques, 

• Suivi échographique 

• Examen morphologique complet 

• Examen externe approfondi de l’enfant +/- parents 

• Bilan squelettique 

• Bilan malformatif : Echographie cardiaque, abdominale, cérébrale 

• Caryotype sanguin 

• Etude moléculaire 

A discuter 

• Anomalie bilatérale et symétrique étiologie génétique ++

Classification analytique 

• Brièveté des membres ostéochondrodysplasies ++ 

• Amputation du membre 

• Anomalies réductionnelles transversales 

• Malposition du membre 

• Anomalies réductionnelles longitudinales 

• Synostoses 

• Anomalies de segmentation du membre 

• Polydactylies 

• Syndactylies

Raccourcissement des membres

Ostéochondrodysplasies 

• Nanisme micromélique atteinte de tous les segments de membre 

• Nanisme rhizomélique atteinte du segment proximal (stylopode) 

• Nanisme mésomélique atteinte du segment moyen (zeugopode) 

• Nanisme acromélique atteinte du segment distal (autopode) 

• > 200 types différents, environ 50 % léthaux 

• une dizaine 80 % des cas rencontrés 

• Approche diagnostique 

• Histoire familiale 

• Bilan squelettique complet (étude biométrique, minéralisation …) 

• Syndrome dysmorphique et syndrome malformatif

Dysplasies léthales 

• Nanisme Thanatophore 

• 0.5/10000 

• Extrême brièveté des membres 

• Thorax très étroit, de longueur normale 

• Macrocéphalie, saillie des bosses frontales, aplatissement 

de la racine du nez, yeux un peu saillants 

• Evolution spontanée MFIU, décès néonatal 

• Type I : Incurvation des os longs 

• Type II : Absence d’incurvation des os longs, crâne en trèfle 

(saillie des régions temporales) 

• Transmission AD ; cas sporadiques ++ 

• Gène FGFR3 (mutations différentes selon type I ou II)

Dysplasies léthales 

• Achondrogénèse 

• 0.2/10000 

• Défaut d’ossification enchondrale 

• Micromélie extrême, tronc court et large, thorax petit 

• Abdomen proéminent 

• Macrocrânie 

• Défaut d’ossification du crâne, du rachis et du bassin 

• Anasarque 

• Type IA : Transmission AR 

• Type IB : Transmission AR, gène DTDST (5q32-q33) 

• Type II : Mutations dominantes de COL2A1 (12q13)

Dysplasies non léthales 

• Achondroplasie 

• Chondrodysplasie non léthale la plus fréquente (1/60000) 

• Nanisme rhizomélique de diagnostic tardif 

• Fémur < 5ème percentile après 30 SA 

• Mains en trident 

• Macrocéphalie, front bombant, ensellure nasale 

• Transmission autosomique dominante 

• Gène FGFR3 

• Mutation majoritaire hétérozygote Arg380->Gly


• Achondroplasie


• Achondroplasie


• Chondrodysplasies ponctuées 

• Présence de calcifications visibles à la naissance sur 

les pièces osseuses d’origine enchondrale ou à leur 

voisinage (zones articulaires ++) 

• Aspect transitoire des calcifications 

• Groupe complexe d’affection de causes très variées 

• Génétique 

• Acquises


• Chondrodysplasies ponctuées génétiques 

• Forme rhizomélique 

• Raccourcissement rhizomélique 

• Atteintes associées : cœur, œil, peau, neurologique 

• Anomalies fonctionnelles des peroxysomes 

• Pronostic sévère 

• Transmission autosomique récessive 

• Forme dominante liée à l’X 

• Atteinte cutanée ++ 

• Pronostic meilleur 

• Forme brachytéléphalangique récessive liée à l’X 

• Micromélie, brachytéléphalangie 

• Dysmorphie faciale type Binder


• Chondrodysplasies ponctuées acquises 

• Warfarine 

• Affection proche de la forme brachytéléphalangique 

• Foetopathie alcoolique 

•Atteinte prédominante des membres inférieurs et du rachis 

• Lupus érythémateux néonatal 

• Analogies avec la forme brachytéléphalangique 

• Atteinte des phalanges plus anarchique

Amputations de membre

Réductions transverses terminales 

Risque génétique 

Bilatéral 

Membres inférieurs 

Malformations associées


Traumatiques 

Choriocentèse ponction < 10 SA 

Maladie des brides amniotiques 

• Amputations à des niveaux variables 

• Œdème des membres atteints, anneau de striction 

• Intérêt du doppler in utero 

• Risque de récidive négligeable


Génétiques 

• Syndromes oro-acro-mandibulaires 

• Hypoglossie-Hypodactylie (syndrome d’Hanhart) 

• Rétrognathie 

• Ankyloglossie hydramnios 

• Amputations de sévérité variable 

• Sporadique


Génétiques 

• Syndrome d’Adams-Oliver 

• Aplasie cutanée du scalp 

• Amputations terminales des doigts de sévérité variable 

• Expressivité très variable 


• A différencier des brides amniotiques 

• Examen du scalp 

• Examen attentif des parents +++

Réductions transverses non terminales 

Tératogènes 

• Thalidomide (1956-1962) 

• 4000 enfants malformés 

• Phocomélie 

• Agénésie transverse segment moyen ou proximal 

• Sévérité variable ++

Réductions transverses non terminales 

Génétique 

• Syndrome de Roberts 

• Syndrome pseudo-thalidomide 

• Exceptionnel, habituellement léthal 

• Déficit cognitif constant 

• RCIU constant et sévère, microcéphalie 

• Fente labio-palatine 

• Anomalies des membres 

• Phocomélie partielle tétraphocomélie 

• Anomalies des OGE 

• Diagnostic cytogénétique 

• Anomalie de séparation des centromères 

• Transmission autosomique récessive (locus 8p21)

Malpositions de membre

Réductions longitudinales 

• Origine génétique ++ 

• Malposition du membre

Réductions longitudinales 

• Mains botes 

• Hypoplasie ou aplasie de l’avant-bras 

• Malformations du rayon radial (réduction pré-axiale) 

• Les plus fréquentes 

• Nombreux syndromes malformatifs 

• Malformations du rayon cubital (réduction post-axiale) 

• Rares, souvent isolées 

• Malformations du rayon médian (ectrodactylies)

Réductions pré-axiales 

Génétiques ++ 

• Nombreux syndromes géniques et chromosomiques


• Syndrome de Holt-Oram 

• Anomalies des membres 

•Hypoplasie du pouce phocomélie 

• Cardiopathies (85-90 %) 

• CIA ++ 

• CIV 

• 1/3 de cardiopathies complexes 


• Expressivité variable 

• Localisation 12q25.1 

• Gène TBX-5


• Syndrome de Nager 

• Dysostose mandibulo-faciale 

• Atteinte du rayon radial 

•Aplasie/hypoplasie du pouce (75 %) 

• Pouce triphalangé, pouce bifide 

•Aplasie/hypoplasie radiale quasi-constante 

• Synostose proximale radio-cubitale (25 %) 

• Atteinte faciale 

• Surdité (85 %) 

• Sporadique 

• Mais formes AD 

• Examen des parents +++ 

•Absence de gène identifié

Réductions centrales 

Origine vasculaire 

• Syndrome de Poland 

• Thorax 

• Grand pectoral 

• Seins 

• Côtes 

• Membre supérieur ipsilatéral 

• Brachydactylie 

• Syndactylie 

• Oligodactylie 


• Origine vasculaire ?

Réductions centrales 

Génétiques ++ 

• Syndromes avec ectrodactylies 

• Syndromes EEC 

• Ectrodactylie 85 % 

• Ectodermal anomalies 75 % 

• Clefting 70 % 

• Autosomiques dominants 

•Nombreux gènes dont TP63

Réductions post-axiales 

• Syndrome de Cornelia de Lange 

• RCIU, microcéphalie 

• Dysmorphie faciale 

• Retard cognitif 

• Anomalies des membres (27 %) 

• Hernie diaphragmatique 

• Gène : NIPBL (5p13)

Réductions post-axiales 

• Syndrome FFU 

• Hypoplasie fémorale 

• Péroné ou rayon péronier 

• Cubitus ou rayon cubitus 

• Lésions asymétriques 

• Unilatéral souvent 


• Transmission AD avec pénétrance incomplète 

et expressivité variable 

• Etiologie environnementale 

• 1980 région Lyonnaise incrimination d’un pesticide

Synostoses du coude et du poignet 

• Synostoses radio-cubitales /radio-humérales 

• Anomalies des gonosomes (XXX, XXXY) 

• Syndrome des synostoses multiples

Synostoses du coude et du poignet 

• Syndrome d’Antley-Bixler 

• Crâniosténose 

• Atrésie des choanes 

• Synostose radio-humérale 

• Mutations de FGFR2 

• Exposition tératogène au fluconazole

Anomalies de segmentation

Anomalies de segmentation 


• Syndactylies 

• Fréquemment associées (poly-syndactylies) 

• Malformation mineure 

• Mais risque génétique ++ si 

• bilatérale 

• lésion associées 

caryotype, avis génétique

Anomalies de segmentation 


• Post-axiales le + souvent, formes AD 

• Pré-axiales + rarement, souvent syndromiques 

• Sévérité variable 

• ébauche rudimentaire 

• doigts surnuméraires complets aux 4 extrémités

Anomalies de segmentation - Polydactylie 

• Pathologie chromosomique et polydactylie 

• Trisomie 13 

• 1/5000 

• Post-axiale, volontiers bilatérale 

• Malformations associées 

• Cérébrales (holoprosencéphalie) 

• Oculaires 

• Fente faciale 

• Cardiaque

Anomalies de segmentation - Polydactylie 

• Pathologie génique et polydactylie 

• Syndrome de Bardet-Biedl 

• Polydactylie post-axiale 

• Obésité 

• Rétinopathie pigmentaire 

• Déficit cognitif 

• Hypogénitalisme 


• Hétérogénéité moléculaire

Anomalies de segmentation - Syndactylie 

• Pathologie chromosomique et syndactylie 

• Triploïdie (syndactylie III/IV) 

• Trisomie 13 

• Trisomie 18


• Pathologie génique et syndactylie 

• Acrocéphalosyndactylies 

• Exemple : Syndrome d’Apert


• Pathologie génique et syndactylie 

• Syndrome de Smith-Lemli-Opitz 

• Retard de croissance, microcéphalie 

• Retard sévère des acquisitions 

• Syndactylie II-III des orteils 

• Anomalies génitales 


• Gène 7-déhydrocholestérol réductase (répresseur de Shh)

Os et développement - Version couleur

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