Principaux antidotes utilisés en toxicologie

ANTIDOTES, Mécanisme d’action
RIEDEL Mélanie
DESC de réanimation médical
Décembre 2008

GENERALITES
• Médicament dont l’action est spécifique
• Modifie la cinétique/dynamique du toxique
• Diminue les effets au niveau de récepteurs ou
des cibles spécifiques
• Améliore le pronostic vital et/ou fonctionnel
de l'intoxication

EPIDEMIOLOGIE
• Mortalité aux alentours des 3%, dominés par
les intoxication aux opiacés, chloroquine et les
cardiotropes
• Lopostole F et al. JEUR 1999
• Les antidotes ne sont utilisés que dans moins
de 10% des intoxication en réanimation

MECANISMES D’ACTION

SFAR 1999

MODIFIER LA TOXICOCINETIQUE
• Intérêt: diminuer de la biodisponibilité du
toxique
• Limiter la résorption du toxique par
adsorption (charbon activé) ou formation de complexes insolubles
éliminés par les fèces (neutralisation des fluorures, du baryum et du
thallium respectivement par les sels de calcium, de magnésium et le bleu
de Prusse)
• Neutraliser le toxique dans le compartiment
sanguin (chélateurs des métaux, hydroxocobalamine,
immunothérapie)

TOXICOCINETIQUE
• Saturer ou inhiber une voie métabolique
activant un métabolite toxique (fomépizole pour les
glycols et le méthanol)
• Favoriser une voie d'élimination (chélation des métaux
lourds) ou de détoxication (Nacétylcystéine, thiosulfate de
sodium)

MODIFIER LA TOXICODYNAMIQUE
• Intérêt: déplacer le toxique de son récepteur
• Par un antagoniste spécifique: naloxone, flumazénil,
bêtamimétiques, bêtabloquants, atropine
• Manipuler de constante d'affinité (oxygène
hyperbare). L'antidote agit par compétition.
• Réactivation enzymatique système des cholinestérases
(pralidoxime)

TRAITEMENT SPECIFIQUE
• L'antidote agit en aval du site d'action et
corrige les conséquences:
• Biochimiques immédiates
• Métaboliques spécifiques (glucose, oxygène, vitamine K,
calcium, complexe prothrombique [facteurs II, VII, IX, X] [PPSB]...)

CHARBON ACTIVE
Consensus SRLF
Ingestion de quantités
toxiques de produits
adsorbables par le
charbon
activé
AACT ‐ EAPCCT
Ingestion depuis moins
d'une heure de
quantités toxiques de
produits adsorbables
par le charbon activé
Les seules preuves
d'efficacité du
charbon activé
administré en une
dose unique sont des
preuves
pharmacocinétiques
obtenues chez le
volontaire sain avec
des doses non
toxiques des produits
étudiés.

ENVENIMATIONS VIPERINES
• Viperfav= F(ab’)2, AMM en 1999

SRLF 2005

Obtention des sérums
• Injecter l’antigène à un animal (cheval)
• Qui développe des Anticorps
• Sang prélevé et purifié
• Conservation pendant 3 ans sous forme
liquide ou 5 ans sous forme lyophilisée
• Existence de sérums monovalent ou
polyvalents.

SRLF 2005

Posologie et mode d’administration
• Indication: traitement des envenimations par
les vipères européennes avec stade clinique
grade > ou égal à 2
• Injecter la totalité de la dose (4ml dilué dans
250 ml de sérum isotonique sur 1h)
• Evaluation 4h après la fin de la perfusion, si
nécessaire une nouvelle injection est possible.

CHELATEURS
• EDTA
– Intox par Pb
– Formation complexe chélate stable, soluble, non ionisé,
non toxique
– Echange de Ca2+ contre le métal toxique
– Amp de 10 ml à 5% perfusion lente 1‐2 Ampoule/j
diluée dans 250 ml sérum phy, 3 cures de 5 jours séparées
par période de repos d’ une semaine

Chélateurs
• Dimercaprol
– Intox par Arsenic, Mercure, Plomb…
– Formation complexe chélate stable
– IM : 200 mg de PA ou 3‐4 mg/Kg de poids corporel
(Amp de 2 mL dans une solution à 10%)
• Desférrioxamine
– Intox Fer
– IM : 50‐100mg/j

Fomepizole
• 4 méthyl pyrazole
• Dérivé imidazolé C4H6N2
• Forme avec l’ADH un complexe tertiaire qui se
dissocie facilement
• Inhibiteur compétitif du métabolisme:
Ethanol
Ethylène glucol
Méthanol

SRLF 2005

ETHYLENE GLYCOL

Recommandation de l’AACT
• Taux EG>20 mg/dl
• Absorption connue EG avec trou osmolaire >
10 mosm/l
• Forte suspicion d’intoxication à EG avec 2 de
ces critères:
– PH

METHANOL

Schéma thérapeutique
• Traitement sur 3 à 5 jours
• Dose de charge de 15mg/kg, puis 10 mg/kg
toute les 12h.
• Métabolisme hépatique et induction
hépatique, donc augmenter les dose après la
36 ème heure (en théorie, fréquent aux USA)

Protocole français

NAC
• Une faible fraction du paracétamol
transformée par les cytochromes P450 en un
métabolite réactif (la N‐acétyl‐pbenzoquinone
imine), hépatotoxique, inactivé
par le glutathion (donneur de SH)
• NAC prend la place du glutathion comme
donneur de radicaux SH

Prédiction de l’hépatotoxicité

Le nomogramme n'est
utilisable que
• en cas d'ingestion aiguë
unique
• si le moment de
l'ingestion est connu
• si le patient n'a pas de
facteurs risques
(affection hépatique,
alcoolisme chronique,
induction du
métabolisme hépatique,
malnutrition).

Réanimation 15 (2006) 383–389

Schémas de traitement
• Par voie veineuse (Prescott): dose initiale de charge
150 mg/kg (sur 15 min), puis 50 mg/kg sur 4h, puis
100 mg/kg sur 16h. Dose totale 300 mg/kg; durée
totale 20h.
Prescott LF, Illingworth RN, Critchley JA, Stewart MJ, Adam RD, Proudfoot
AT:Intavenous N.acetylcysteine –the treatment of choice for paracetamol
poisoning. Br Med J ii: 1097‐1100, 1979.

Schémas
• Par voie veineuse (Smilkstein): dose initiale de charge
140 mg/kg, puis 70 mg/kg toutes les 4h, à répéter 12
fois. Dose totale 980 mg/kg; durée totale 48h.
Smilkstein MJ, Bronstein AC, Linden C, Augenstein WL, Kulig KW, Rumack BH:
Acetaminophen overdose a 48‐hour intravenous N‐acetylcysteine
treatment protocol. Ann Emerg Med 20: 1058‐63, 1991

Schémas
• Par voie orale (Rumack): dose initiale de charge 140
mg/kg, puis 70 mg/kg toutes les 4 h, à répéter 17
fois. Dose totale 1330 mg/kg; durée totale 68 h.
Rumack BH, Peterson RG: Acetaminophen overdose ‐ incidence, diagnosis, and
mangement in 416 patients. Pediatrics 62(5 pt 2 suppl.): 898‐903, 1978.

NALOXONE
• Antagonisme compétitif des récepteurs
morphiniques
• Déplace rapidement de leur récepteur toute
les molécules de l’opiacé
• Affinité maximale pour les récepteurs de type
μ, plus faible pour les récepteurs de type κ et
σ
• Inefficace sur la Buprémorphine

Protocole
• Obtention d’une FR > à 10/minute.
• Titrer la naloxone : dilution de 0,4 mg (une ampoule) dans
10 ml soit une concentration de 0,04 mg/ml. 1ml toutes les 2
à 3 minutes avec un contrôle de la FR
• Courte demi‐vie de la naloxone; relais IVSE à une posologie
(en mg/heure) proche de celle (en mg) ayant permis le
contrôle de la FR du patient.
• Cette posologie est ensuite décroissante en fonction de
l'évolution de la fréquence respiratoire.
• L'observation des patients doit se poursuivre au moins
6heures au décours de ce traitement.

PRALIDOXIME
• Utilisés dans les intoxications aux
organophosphorés (IOP, NOP)
• Les OP se fixent sur les cholinestérases
(Acétylcholinestérase et Pseudo
cholinestérase); lésion biochimique par
phosphorilation
• Empêche l’hydrolyse physiologique de
l’acétylcholine et entraine son accumulation
Conférence d’actualisation de la SFAR 1999

Mécanisme d’action des Oximes
• Hydrolyse la liaison entre les OP et la
cholinestérase (réactivant alors l’enzyme)
• Hydrolyse de l’OP lui‐même
• Traitement précoce
• Car la phosphorylation de l’acétylcholine par
les OP devient irréversible;
• Phénomène de vieillissement de l'enzyme, qui
n’est plus fonctionnelle, et plus réactivable.

Protocole
• Contrathion®
• Les posologies sont de 7,5 mg/kg en
intramusculaire ou intraveineuse
• Chez l'adulte, on utilise des doses de 200 à
400 mg en intraveineux direct ou en perfusion
dans du sérum glucosé à 5 % ou salé à 0,9 %, à
renouveler environ 30 minutes plus tard, puis
toutes les 4 à 6 heures, ou en continu.

GLUCOSE‐INSULINE
• Propriété inotrope de l’insuline
• Effet sur principal sur hypoTA et acidose,
moindre sur les tb conductifs
Fath‐Ordoubadi F Circulation 1997

SRLF2005

Mécanismes d’action de l’insuline
• La perfusion d’insuline permet:
• De compenser le déficit de sécrétion
d’insuline
• De majorer l’entrée intracellulaire du glucose
• D’améliorer les propriétés contractiles des
myocytes et des cellules musculaires lisses
vasculaires.

Mécanisme d’action de
l’insuline
• D’augmenter l’oxydation des lactates
• De réduire la production d’acides gras,
optimisant ainsi le profil métabolique du
myocarde face au stress.
Mégarbane B, Karyo S, Baud FJ. The role of insulin and glucose therapy in
acute calcium channel antagonist and betablockerpoisoning. Toxicol Rev
2004; 23:215‐22.

Protocole
• Insuline: bolus de 1UI/kg puis IVSE de 0.5 à 2
UI/kg/h
• Associé à des perfusions de glucose pour une
euglycémie (glycémie/h)
• Perfusion jusqu’au sevrage des amines
• Contrôle K+
Yuan TH J Toxicol Clin Toxicol 1999;37:463–74.
Greene SL Intensive Care Med 2007 Nov;33(11):2019‐24.

BLEU DE METHYLENE
• Stimule le système de la NADPH
méthémoglobine réductase
• Mécanisme physiologique de réduction de la
méthémoglobine in vivo
Réanimation 2006

Posologie
• Indication: présence de symptômes d’hypoxie
et/ou d’un taux de méthémoglobine supérieur
ou égal à 30 %
• 1 à 2 mg/kg par voie IV, si l’hypoxie persiste
2 nd perfusion possible sans dépasser les
7mg/kg

GLUCAGON
• Aucune étude clinique randomisée contrôlée
démontrant l’efficacité du glucagon lors
d’intoxications aiguë par bêtabloquants ou
inhibiteurs calciques