Traitement de la goutte

Traitement de la goutte
Thomas Bardin
Hôpital lariboisière
Paris

Goutte
• Due au dépôt de cristaux d’urate de
sodium dans les articulations
• Résultant d’une hyperuricémie
chronique
• Arthrite la plus fréquente chez
l’homme
• Risque cardiovasculaire élevé
La goutte est une maladie curable

Goutte et accidents
cardiovasculaires
• Plusieurs études soulignent que l’hyperuricémie avec
ou sans goutte est un facteur de risque d’accidents
vasculaires cérébraux, d’IDM, d’artériopathie des
membres inférieurs et de mauvais pronostic de ces
maladies (même après ajustement)
EK Krishnan Arthritis Rheum 2006, Arch Intern Med 2008
DJ Schretlen Neurology 2007; 69: 1418-23
HK Choi. Circulation 2007; 116: 894-900
JF Baker. Angiology 2007; 58: 450-7

Goutte: traitement des maladies associées
Hypertension artérielle, obésité, diabète, dyslipémies doivent être
reconnues et traitées
But : diminuer le risque cardiovasculaire
(certains traitements réduisent aussi l’uricémie)
• Hypertension
Arrêt des diurétiques
Losartan
• Hyperlipidémie
Régime
Fénofibrate, artovastatine
• Arrêt du tabac
• Diabète
La réduction de l’hyperinsulinisme (amaigrissement, biguanides, glitazones)
diminue l’uricémie

Traitement de la Goutte
• Traitement des maladies
associées
• Traitement des accès aigus
• Traitement hypouricémiant
• Éducation des patients

Goutte : Traitement des accès aigus
• Glaçage
• Colchicine
• AINS
• Cortisoniques
• ACTH
• Anticytokines

Colchine et crises de goutte
• La tolérance de la colchicine dépend de la
dose, de la fonction rénale et des intéractions
médicamenteuses
• Terkeltaub ACR 2008
ERC comparant 2 doses données tôt (< 12h)
180 patients
1.8 mg/j (1.2 + 0.6 1h après) est aussi efficace que
4.8 mg/j (1.2 + 0.6 /h x 6) et mieux toléré
(tolérance # placebo)

% de répondeurs (douleur > 50 %) à 24 h
en fonction de la dose de colchicine
Répondeurs (%)
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Forte dose
(n = 52)
Faible dose
(n = 74)
Placebo
(n = 58)
Patients avec effets indésirables (%)
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
* * *
EI
EI gastrointestinaux
* p ≤ 0,05 en comparant
forte dose avec faible dose
et avec placebo
Diarrhée
Nausées
Forte dose (n = 52) Faible dose (n = 74) Placebo (n = 59)
Terkeltaub et al ACR 2008

Use of oral prednisolone or naproxen for
the treatment of
gout arthritis: a double-blind, randomised
equivalence trial
Hein J E M Janssens, Matthijs Janssen, Eloy H van de Lisdonk, Piet L C M van Riel,
Chris van Weel
120 patients, goutte prouvée par
MSU, randomisés en 2 groupes:
- Prednisone 35mg/j
- Naproxène 500 mg x 2/j
Pendant 5 jours
Critère principal : VAS douleur
Lancet 2008; 371: 1854-60

Cortisoniques et accès goutteux
• Voie générale
Efficaces à doses > 30 mg de prednisone
Peut aggraver une hypertension ou un diabète
Risque de rebond, automédication, aggravation goutte tophacée
Indication: patients intolérants à la colchicine et AINS
Privilégier la voie injectable (Werlen et al. Rev Rhum (Engl Ed) 1996;
63: 248-54)
• Voie intra-articulaire
Recommandations EULAR
• ACTH
Etudes ouvertes

MSU and CPPD Activate the NALP3 Inflammasome
•MSU and CPPD activate cryopyrin
•Colchicine inhibits the effects of crystals
•IL1 is a major actor of crystal-induced
inflamammation
Martinon et al, Nature 2006

Anticytokines et accès
goutteux
• Anti TNF alpha
un cas publié
• Anti-IL1: à la mode
• Les cristaux d’urate activent l’ inflammasome
– Anakinra (IL1 Ra) : case reports
– Rinolacept (recepteur soluble, Generon)
– Canakinumab ( anti-IL1 Novartis)

Traitement hypouricémiant
• Vise à obtenir la dissolution des dépôts
uratiques et à guérir la goutte
• Quelle est l’uricémie cible

Uricémie et risque de goutte
Normative Age Study
Suivi de 2046 hommes initialement sains pendant 14,9 années
360 mol/l
Campion Am J Med 1987; 82: 421-6

Uricémie et Goutte
• La majorité des
goutteux ont une
uricémie > 416,5
• Le produit de solubilité
de l’urate de sodium
est de 408 µmol/l à 37
• Un peu plus bas dans le liquide
articulaire de goutteux
Cible du traitement hypouricémiant :
< 360 mol/l
(recommandations EULAR)

Traitement hypouricémiant
• Moyens :
– Régime
– Arrêt des médicaments hyperuricémiants (diurétiques,
ciclosporine, tracolimus)
– Médicaments hypouricémiants

Régime hypouricémiant
• Interdire :
bière,
sodas sucrés,
alcools forts
• Limiter
Viande, poissons crustacés, abats
• Encourager
Laitages maigres
Perte de poids progressive si obèse
(café et vitamine C)
Diminue l’uricémie de 10 mg (60 mol/l)

Intrication des facteurs génétiques et alimentaires
dans la pathogénie de la goutte primitive
Riche en calories
et
carbohydrates
Alimentation
hyperinsulinisme
Diminution de
l’excrétion urinaire
d’urate
Défaut génétique
Riche en
purines
Fructose
Spiritueux
Hyperproduction
d’urate
Hyperuricémie

PH Dessein et al. Ann Rheum Dis 2000;59: 539-43
• 18 hommes goutteux obèses non alcooliques
• Régime dirigé contre la résistance à l’insuline(16 sem.) :
1600 Kcal/j, 40 % carbohydrates, 30 % protéines, 30 % lipides,
enrichi en carbohydrates complexes and graisses non saturées
• amaigrissement: 7,7 kg; profil lipique amélioré;
Uricémie: - 18 %

Goutte des diurétiques
• Arrêt du diurétique si possible
• Association Diurétique-Allopurinol augmente le
risque de sd d’hypersensibilité
• Losartan
– Angiotensin II receptor antagonist
– Uricosuric (# probenecid); site of action: urate transporter URAT1
– Rapid effect, over 4 hours
– increases urinary pH
– Appealing in hypertensive gouty patients
– However inconstant effect, frequently transitory. No experience in the
management of gout

Goutte des transplantés
• Arrêt de la ciclosporine ou
• Remplacement de l’azathioprine par le
mycophénolate mofétil et allopurinol
• Si impossible : ATU benzbromarone ou
Amlodipine
• NB : l’association Fébuxostat/AZA est contre
indiquée

Médicaments hypouricémiants
• Indication discutée; non systématique
• Permet la guérison de la goutte par
élimination des dépôts uratiques
• Cible: uricémie < 360mmol (60mg)/l
• Début à distance d’une crise aiguë
• Colchicine ou AINS les premiers mois
• Ne pas arrêter l’hypouricémiant en cas de
crise
• Traitement à vie
• Education du patient

Traitement hypouricémiant : indications
Hyperuricémie
asymptomatique
Première crise
Pas de traitement
Traitement de la crise
Surveillance, régime, stop
diurétique et alcool
Crises très
espacées
Crises rapprochées
Traitement des crises
Traitement
hypouricémiant

Traitement hypouricémiant :
prévention des crises
• Dissolution des dépôts articulaires : libération
de microcristaux
• Information des patients ++
• Prévention par colchicine (0,5-1mg/j) ou AINS
efficace
• Durée discutée : 3-6 mois, + en cas de
tophus

Toxicité de la colchicine dans la prévention
Des accès goutteux
Wallace et al. J Rheumatol 1991; 18: 264-9

Arrêts des hypouricémiants
‣ Loebl, 1973 :
dans la goutte
33 arrêts, 86 semaines (14-210) après: 12 récidives
‣ Gast, 1987 :
10 arrêts (gouttes tophacées); 5 récidives en 5 à 22 mois, 10
restent guéris (18-52 mois)
‣ Lieshout-Brema, 1993 :
21 arrêts : 17 (81%) récidives des crises en 4 à 52 mois; 9
(43%) avec tophus

Médicaments hypouricémiants
• Inhibiteurs de synthèse
• Allopurinol
• Febuxostat
• Uricosuriques
• Probénécide
• Sulfinpyrazone
• Benziodarone
• Benzbromarone
• Fénofibrate
• Losartan
• Urate oxydase

Allopurinol
• Inhibiteur de la xanthine oxydase
• Utilisable quelque soit l’uricurie
• Efficacité dose-dependante
• Posologie initiale : 100mg/j, augmentée toutes les 2/3 semaines jusqu’à
atteindre l’uricémie cible (< 60mg ou 360 mol/L)
• Est perçu comme capable de contrôler la grande majorité des gouttes
lorsque les patients le prennent
• Echecs de l’allopurinol ;
Non compliance
Insuffisance rénale et réduction des doses
Interactions médicamenteuses : association à azathioprine ou mercaptopurine
contre indiquée
Intolerance
Limitation à 300mg dans les gouttes sévères

Effets indésirables de l’allopurinol
Peau et muqueuse
Tube digestif et foie
Système nerveux
Rein
Cellules sanguines
Eruption maculopapuleuse
Dermatose bulleuse (syndrome de Lyell (a) )
Nausées, vomissements
Diarrhée (stéatorrhée)
Hépatite (a)
Céphalées
Neuropathies périphériques (b)
Nécrose tubulaire aiguë (a)
Eosinophilie, leucopénie
Thrombopénie
Agranulocytose
(a)
Complication mortelle décrite ; (b) Administration prolongée

Syndrome d’hypersensibilité à
l’allopurinol
• Facteurs de risque
– Insuffisance rénale, diurétique
– Posologie élevée
– Antécédent d’intolérance cutanée à l’allopurinol
• Facteurs de gravité
– Age élevé
– Insuffisance cardiaque
– Réintroduction

Recommended dosage of allopurinol as a
function of creatinine clearance
creatinine clearance
> 20 ml/mn
10 à 20 ml/mn
< 10 ml/mn
allopurinol dosage
Normal
100 à 200 mg/d
100 mg/d or larger intervals
Vazquez-Mellado : no increase in the prevalence of adverse
reactions in patients who received higher doses than
recommended. (Ann Rheum Dis. 2001; 60: 981-3)

Comment traiter un patient intolérant
à l’allopurinol
• Reconsidérer l’indication : goutte sévère
• Régime, perte de poids, vit C
• Si uricurie élevée
Desensibilisation
Urate oxydase
• Si uricurie normale:
probénécide or fénofibrate
En cas d’échec
Benzbromarone (ATU)
Desensibilisation
urate oxydase

Inefficacité de l’allopurinol
• Mésusage
Posologie insuffisante
Mauvaise adhérence
• Insuffisance rénale

Allopurinol dans un essai randomisé double aveugle
vs placebo (et febuxostat)
Schumacher et al
Arthritis Care Res
2008; 11: 1150-8

Gout in the UK and Germany
Annemans L et al ARD 2008
Persistance with allopurinol
is low.
Most patients are prescribed
300 mg/d or less

Médicaments hypouricémiants
• Inhibiteurs de synthèse
• Allopurinol
• Febuxostat
• Uricosuriques
• Probénécide
• Sulfinpyrazone
• Benziodarone
• Benzbromarone
• Fénofibrate
• Losartan
• Urate oxydase

Fébuxostat
• Inhibiteur non purinique de la
xanthine oxydase
• Métabolisme non influencé par
l’insuffisance rénale
• Posologie : 80 ou 120 mg/j
• Efficacité prouvée contre
placébo et allopurinol
• Intolérances hépatiques et
cardiovasculaire

EFFICACITE
Uricémie 1 an
Uricémie
à 2 sem
Tophus
P= ns
Accès aigus goutteux
P= ns
Prophylaxie :
6 mois
Becker NEJM
2006

Urate Oxydases
Rasburicase (Fasturtec*)
AMM : syndrome de lyse tumorale
Coût élévé
Voie IV
Gouttes tophacées sévère et
rebelles
PEG uricase
En cours de développement
allopurinol
rasburicase
B Yim et al. Ann Pharmacotherapy
2003; 37 : 1047
Sundy, ACR 2008

Traitement de la Goutte
• Traitement des maladies
associées
• Traitement des accès aigus
• Traitement hypouricémiant
• Éducation des patients

Inappropriate management of acute gout in the
USA
T Neogi et al. J Rheumatol 2006;33: 104-9

Traitement de la goutte :
Éducation des patients
Améliore l’observance et l’efficacité du ttmt
Nature de l’information
• Explications sur la maladie, sa relation avec
l’hyperuricémie, sa nature curable
• Distinction entre traitement des cises aiguës et
traitement hypouricémiant
• Cible uricémie < 60 mg (360 mol)/l
• Dissolution des tophus induit des crises aiguës
• Traitement à vie

Traitement de la goutte en
2009
• Prise de conscience du risque CV
• Meilleures informations sur le régime
• La colchicine est efficace à petites
doses, les anti IL-1 se développent
• La cible des hypouricémiants est une
uricémie < 360 mol/l
• Le fébuxostat n’est toujours pas là