Infection à parvovirus B19 et transplantation rénale

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articles originaux ordre d’idée, un cas de réinfection par une nouvelle souche virale, favorisée par le traitement immunosuppresseur, a été rapporté par Pillay et coll. 35 Enfin, une transmission du virus par le biais du greffon rénal est aussi envisageable comme décrit par Bertoni et coll. 36 ou Uemura. 37 Cependant, devant la faible prévalence des infections à PVB19 en transplantation rénale malgré une séroprévalence importante dans la population générale, un dépistage systématique chez les donneurs ne semble pas indiqué. ● Complications de l’infection à PVB19 en transplantation rénale La complication de loin la plus fréquente de l’infection à PVB19 après transplantation rénale est l’anémie puisqu’elle touche 100% des cas décrits (tableau I). Il s’agit d’une anémie normocytaire, normochrome, arégénérative avec réticulopénie quasi complète. Le diagnostic de l’anémie chez ces patients n’est pas sans poser de problème tant les causes d’anémie en début de transplantation rénale sont multiples avec en particulier les saignements postopératoires, le syndrome inflammatoire engendré par les décollements tissulaires, la reprise retardée de fonction rénale, les toxicités médicamenteuses, etc. Le caractère arégénératif de l’anémie avec réticulopénie quasi complète doit orienter le diagnostic et pousser à réaliser des investigations supplémentaires, en particulier un myélogramme. L’importance de l’érythroblastopénie chez ces sujets peut être majorée par l’administration d’érythopoïétine recombinante. En effet, la stimulation induite de l’érythropoïèse offre au virus une majorité de cellules érythroblastiques en activité de synthèse d’ADN ou de division, remplissant toutes les conditions pour l’obtention d’un cycle complet de réplication virale. Toutes les cellules permissives sont donc lysées laissant une moelle déplétée en précurseurs érythrocytaires. Si la lignée rouge est de loin la plus fréquemment touchée par l’infection à PVB19, les autres lignées sanguines peuvent elles aussi présenter des anomalies. La thrombopénie est expliquée par la capacité qu’a le virus à parasiter la lignée mégacaryocytaire. Bien que non permissive, cette lignée cellulaire qui exprime le globoside Gb4, subit les effets délétères de certaines protéines virales. La leucopénie et la lymphopénie, elles, sont probablement dues aux interactions entre antigènes viraux, cellules immunocompétentes et cytokines comme au cours des autres infections virales. Outre l’atteinte médullaire, de nombreuses autres complications des infections à PVB 19 après transplantation rénale ont été récemment décrites. En premier lieu viennent les atteintes rénales. La première observation remonte à 1992 lorsque Leray et coll. ont décrit un cas d’insuffisance rénale aiguë spontanément résolutive associée à une infection à PVB19 chez une ancienne toxicomane. Malheureusement, le type histologique de l’atteinte rénale n’a pas été précisé. 38 Par la suite, quatre cas de microangiopathie thrombotique (MAT) associés à une primo-infection à PVB19 après transplantation rénale ont été rapportés. 39 La coïncidence de survenue dans le temps entre MAT et infection à PVB19, la mise en évidence d’ADN viral dans les biopsies rénales de ces patients et l’existence du récepteur du PVB19 (globoside Gb4) sur les cellules endothéliales sont autant d’arguments pour une relation de cause à effet entre ces deux pathologies. 310 On note par ailleurs, un cas de « collapsing glomerulopathy » décrit en association avec une infection à PVB19 après transplantation rénale. 40 Chez le sujet non transplanté, le PVB19 a aussi été incriminé dans la survenue de « collapsing glomerulopathy ». Il a ainsi été montré par PCR que la prévalence de l’ADN du PVB19 dans les biopsies rénales de patients atteints de « collapsing glomerulopathy » est significativement plus élevée que celle d’une population témoin. En hybridation in situ, cet ADN est localisé dans les cellules épithéliales rénales (viscérales et/ou pariétales) qui sont les cellules directement impliquées dans la physiopathologie de ce type de néphropathie. Par ailleurs, cette localisation intracellulaire permet d’éliminer une contamination des biopsies par du sang circulant PVB19 positif. 6,41 Une association entre PVB19 et purpura rhumatoïde a aussi été évoquée 42 et plusieurs cas de glomérulonéphrite proliférative endocapillaire ont été décrits. 43,44 Enfin, chez l’animal, des cas de néphrites interstitielles sans atteinte glomérulaire ont été rapportés au cours d’infection à parvovirus. 45 Les infections à PVB19 après transplantation rénale sont aussi à l’origine d’atteintes hépatiques allant de la simple perturbation biologique du bilan hépatique à une hépatite fulminante. 46-49 De plus, un cas d’hépatite cholestatique fibrosante associée au PVB19 a été rapporté. 50 En dehors du cadre de la transplantation rénale, d’autres complications liées au PVB19 ont été signalées. Plusieurs cas de myocardite aiguë ont ainsi été décrits dans la population générale 26 et après transplantation cardiaque 51 dont certains ont abouti au décès des patients. Enfin, le PVB19 a été associé à de nombreuses maladies systémiques: périartérite noueuse, 24 maladie de Wegener, 52 lupus érythémateux. 53 ■ Diagnostic de l’infection à PVB19 La mise en évidence des particules virales dans le sérum ou la moelle osseuse n’est pas d’usage courant. En effet, la culture du PVB19 n’est obtenue que par inoculation des prélèvements sur des cellules fraîches de moelle humaine provenant de donneur sain. C’est une technique lourde et coûteuse réservée à la recherche. Le diagnostic direct de l’infection par le PVB19 va donc reposer sur des techniques de biologie moléculaire qui mettent en évidence la présence de l’ADN viral. L’hybridation moléculaire selon la technique de dot blot permet de détecter la présence d’environ 10 6 particules virales par millilitre de sérum. La mise en évidence directe du PVB19 dans les tissus atteints est possible par l’hybridation in situ. La PCR utilise des amorces qui permettent d’amplifier un fragment du gène codant pour les protéines structurales virales. Elle permet de détecter jusqu’à dix particules virales par millilitre de sérum. Le diagnostic indirect de l’infection à PVB19 repose sur la sérologie qui fait appel à des techniques d’immunocapture ou d’immunofluorescence avec révélation isotopique ou enzymatique. Des anticorps IgG et IgM sont détectables par ces tests. La présence d’IgM spécifiques témoigne d’une primo-infection récente (moins de six mois), tandis que la présence d’IgG seule signe une infection ancienne. Néphrologie Vol. 24 n° 6 2003
● Stratégie diagnostique Chez le sujet immunocompétent, le dosage des IgG et IgM du PVB19 ainsi que celui de l’ADN du PVB19 par PCR sont à ce jour les techniques de référence. 54 (fig. 1). La détection de l’ADN est le plus facilement réalisée dans la moelle osseuse du fait du tropisme du virus pour les précurseurs érythroïdes. Cependant, la sensibilité des PCR est parfois trop élevée et il n’est pas clairement établi que la présence d’ADN du PVB19 dans la moelle osseuse soit toujours en relation avec des anomalies cliniques. 55 A l’inverse, la détection d’ADN dans le sérum est pathologique et synonyme de virémie. Fig. 1: Méthodologies diagnostiques d’une primo-infection par le PVB 19. Le virus ne peut être mis en évidence que pendant peu de temps, quelques jours après la primo-infestation, soit par visualisation des particules virales en microscopie électronique, soit par détection de l’ADN par Dot blot ou southern blot. La PCR, plus sensible, permet une détection plus prolongée. Les anticorps, eux, apparaissent plus tardivement (d’après Morinet et coll., Médecine Science 1991; 7: 127-37. Chez le sujet immunodéprimé, en particulier le transplanté rénal, le diagnostic est rendu difficile en raison du déficit de la réponse humorale induit par le traitement immunosuppresseur. Dans tous les cas, la synthèse des immunoglobulines spécifiques est anormale. Celle des IgM est inhabituellement prolongée, parfois avec des disparitions ou des diminutions intermittentes. Celle des IgG est faible ou intermittente. On peut ainsi avoir une véritable infection à PVB19 sans détection d’anticorps anti- PVB19 (IgG et/ou IgM) 56 (tableau I). Les sérologies peuvent aussi être modifiées par les transfusions sanguines et l’administration d’immunoglobulines polyvalentes (IvIg) riches en anticorps anti- PVB19. Tous ces faux positifs ou négatifs imposent la réalisation du diagnostic par PCR dans ce contexte d’immunosuppression. La PCR est préférable à la technique de dot blot car la virémie chez ces patients peut être de titre faible et seule une technique très sensible en permettra la détection. Une aide supplémentaire peut être apportée par l’analyse de la moelle osseuse lorsque celle-ci montre une hypoplasie de la lignée érythroïde et un blocage de maturation après le stade des proérythroblastes. ■ Traitement des infections par le PVB19 Il n’existe pas de traitement antiviral spécifique dirigé contre le PVB19. Chez le sujet sain, la primo-infection ne nécessite aucun traitement. Chez le sujet transplanté rénal, du fait de l’immunosuppression et des complications potentiellement graves des infections à PVB19, une prise en charge plus agressive est nécessaire. Une réduction du traitement immunosuppresseur, si elle est possible, est d’une aide importante en restaurant en partie la réponse immune naturelle. C’est ce qui a été réalisé par Shimmura et coll. L’arrêt des inhibiteurs de synthèse des bases puriques a permis la résolution rapide de l’infection par le PVB19 chez trois patients. 57 L’intérêt d’une diminution de l’immunosuppression a été confirmé chez un de ces patients par une tentative de réintroduction du mycophénolate mofétil après normalisation du taux d’hémoglobine qui s’est soldée par une rechute de l’infection à PVB19. Si cette stratégie thérapeutique est efficace sur le plan virologique, elle n’est pas dénuée de risque. Ainsi, deux des trois patients décrits par Shimmura ont présenté des épisodes de rejet aigu sévère suite à la baisse de l’immunosuppression. Une autre alternative pour le traitement des infections par le PVB19 chez le transplanté rénal est l’utilisation d’IvIg même si leur utilisation doit rester prudente, surtout après transplantation rénale, du fait de leur potentielle néphrotoxicité. 58 En effet, la prévalence de l’infection par le PVB19 étant très élevée dans la population générale adulte, les IvIg sont naturellement riches en anticorps anti-PVB19. Sur les vingt-huit cas décrits dans la littérature, vingt-deux ont été traités par IvIg. Il n’existe pas de recommandation quant à la posologie à employer, ce qui fait que les doses utilisées dans la littérature sont extrêmement variables allant de 1g/kg pendant deux jours à 0,5g/kg pendant dix jours (tableau I). Dans vingt cas, l’évolution a été favorable, avec une normalisation du taux d’hémoglobine après un délai moyen de 8,3 semaines (1- 48 semaines). Dans les deux cas restants, le traitement par IvIg n’a pas entraîné d’amélioration des anomalies biologiques. Ces deux patients étaient traités par tacrolimus et c’est le changement d’inhibiteur de la calcineurine pour la ciclosporine qui a permis une normalisation. 40,59 Enfin, trois patients ont guéri spontanément. 2,32,60 Ces trois patients étaient tous traités par ciclosporine. En ce qui concerne l’appréciation de l’efficacité du traitement, le suivi se fait principalement sur des critères biologiques simples comme la réapparition de réticulocytes suivie d’une réascension progressive de l’hémoglobine. Le suivi par PCR est difficile, les patients pouvant rester virémiques pendant plusieurs mois après traitement sans pour autant présenter de nouvelles anomalies cliniques ou biologiques (fig. 2). 12 Fig. 2 : Positivité de l’ADN du PVB19 détectée par PCR dans le sérum de patients après une primo-infection. Musiani et coll. JID 1995; 172; 1360. Néphrologie Vol. 24 n° 6 2003 311 articles originaux
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