Élévation chronique des transaminases : que faire quand on n'a rien ...

• • • • • • • •Élévation <strong>chroni<strong>que</strong></strong><strong>des</strong> <strong>transaminases</strong> :<strong>que</strong> <strong>faire</strong> <strong>quand</strong> onn’a rien trouvé ?IntroductionAux Etats-Unis, la prévalence de l’élévation<strong>des</strong> <strong>transaminases</strong> a été récemmentévaluée à 7,9 %; dans 31 % <strong>des</strong>cas, il existait une consommationexcessive d’alcool, une infection parle virus de l’hépatite B (VHB) ou levirus de l’hépatite C (VHC) ou <strong>des</strong>signes de surcharge en fer ; dans lesautres cas (69 %), l’élévation <strong>des</strong><strong>transaminases</strong> était significativementassociée à la surcharge pondérale ouà d’autres critères du syndrome polymétaboli<strong>que</strong>,suggérant qu’une proportionélevée de ces mala<strong>des</strong> était atteintede stéatose ou de stéato-hépatitenon alcooli<strong>que</strong> [1].Une élévation <strong>des</strong> <strong>transaminases</strong> estconsidérée comme <strong>chroni<strong>que</strong></strong> lors-qu’elle a été documentée pendant plusde 6 mois. Le diagnostic étiologi<strong>que</strong>est, dans cette situation, bien codifiéet a fait l’objet de recommandationsconsensuelles [2, 3]. L’élévation <strong>chroni<strong>que</strong></strong><strong>des</strong> <strong>transaminases</strong> est dite « inexpliquée» lors<strong>que</strong> les causes habituellesont été éliminées (Tableau I) ;cette situation représente environ 10 %<strong>des</strong> cas [4-6] ; la littérature sur ce sujetest assez pauvre et les recommandationssont relativement divergentes,notamment en ce qui concerne le problème,essentiel en prati<strong>que</strong>, de l’indicationd’une biopsie hépati<strong>que</strong>. EnFrance, la prévalence et les caractéristi<strong>que</strong>s<strong>des</strong> cytolyses inexpliquéesn’ont jamais été évaluées. Nous nouslimiterons dans cet article à la prise encharge <strong>des</strong> mala<strong>des</strong> asymptomati<strong>que</strong>sayant une élévation <strong>chroni<strong>que</strong></strong> inex-TABLEAU ICRITÈRES DEVANT ÊTRE NÉGATIFS OU NORMAUX POUR DÉFINIR LE CARACTÈREINEXPLIQUÉ D’UNE ÉLÉVATION CHRONIQUE DES TRANSAMINASESConsommation d’alcool < 50 g/jIndice de masse corporelle, glycémie, HDL-cholestérolAntigène HBsAnticorps anti-VHCAnticorps anti-noyaux, anti-muscle lisse, anti-microsomes de foie et de reinAlpha-1-antitrypsinémieCéruloplasminémie, cuprurie <strong>des</strong> 24 hCoefficient de saturation de la transferrine, ferritinémieTirés à part : Jean-Claude Barbare, Service d’Hépato-gastroentérologie, Centre Hospitalier,60321 Compiègne.J.-C. BARBARE(Compiègne)pliquée <strong>des</strong> <strong>transaminases</strong>, une activité<strong>des</strong> phosphatases alcalines ne dépassantpas 1,5 fois la limite supérieure<strong>des</strong> valeurs normales (N) et en échographieni lésion tumorale ni anomalie<strong>des</strong> voies biliaires. Les buts seront :1) de rappeler et discuter les causesinhabituelles et occultes, afin de définirles élévations <strong>chroni<strong>que</strong></strong>s <strong>des</strong><strong>transaminases</strong> réellement inexpliquées ;2) de discuter le problème particulieret très fré<strong>que</strong>nt <strong>des</strong> cytolyses associéesau syndrome polymétaboli<strong>que</strong> (« fautilbiopsier tous les gros » ?) ; 3) d’essayerde définir une conduite à tenirlorsqu’un bilan étiologi<strong>que</strong> exhaustifest négatif.Causes inhabituellesd’élévation <strong>chroni<strong>que</strong></strong><strong>des</strong> <strong>transaminases</strong>Les tests diagnosti<strong>que</strong>s permettant deles reconnaître figurent dans le TableauII. Il peut s’agir de causes nonhépati<strong>que</strong>s(hyperhémolyse, atteintesmusculaires et macro-ASAT), ayant encommun de donner lieu à une élévationpréférentielle voire exclusive <strong>des</strong>31

• • • • • • • •AffectionTABLEAU IICAUSES INHABITUELLES D’ÉLÉVATION CHRONIQUE DES TRANSAMINASESHyperhémolyseAtteintes musculairesMacro-ASATHyper ou hypothyroïdieInsuffisance surrénaleMaladie cœlia<strong>que</strong>Anorexie mentale, boulimieRéalimentation, nutrition parentéraleASAT, ou d’atteintes hépati<strong>que</strong>s duesà <strong>des</strong> affections endocriniennes, digestivesou nutritionnelles [7].Causes habituellesmais occultesd’élévation <strong>chroni<strong>que</strong></strong><strong>des</strong> <strong>transaminases</strong>Infection occulte par le VHBDéfinie par l’existence d’une infectionpar le VHB en l’absence de l’AgHBs,sa réalité a été prouvée par l’existencede la transmission du VHB lors detransfusions ou de transplantations,par son rôle dans la carcinogenèsehépati<strong>que</strong> et surtout par la mise en évidencepar PCR de l’ADN du VHB chez<strong>des</strong> mala<strong>des</strong> n’ayant pas l’AgHBs [8,9] ; l’ADN du VHB est détectable chez10 % <strong>des</strong> mala<strong>des</strong> considérés comme« guéris » selon les critères sérologi<strong>que</strong>shabituels (anticorps anti-HBc et anti-HBs positifs), chez 20 à 30 % <strong>des</strong> mala<strong>des</strong>ayant un anticorps anti-HBcisolé, et chez moins de 5 % <strong>des</strong> mala<strong>des</strong>n’ayant aucune trace sérologi<strong>que</strong> d’infectionpar le VHB [10]. Une étudefrançaise a défini les caractéristi<strong>que</strong>sde ces infections occultes par le VHB :charge virale faible, activité histologi<strong>que</strong>minime, et fibrose plus sévère<strong>que</strong> chez les mala<strong>des</strong> atteints d’hépatitecryptogénéti<strong>que</strong> [11]. En prati<strong>que</strong>,une recherche de l’ADN du VHB doit<strong>faire</strong> partie de l’enquête étiologi<strong>que</strong>d’une élévation inexpliquée <strong>des</strong> <strong>transaminases</strong>.Test diagnosti<strong>que</strong>NFS, réticulocytes, haptoglobineCPKElectrophorèseTSHTest au Synacthène®Anticorps anti-endomysiumInfection <strong>chroni<strong>que</strong></strong>par le VHCEn raison de l’excellente sensibilité <strong>des</strong>tests sérologi<strong>que</strong>s actuels, sa constatation,définie par la présence de l’ARNdu VHC en l’absence d’anticorps anti-VHC, est tout à fait exceptionnelle chezles patients immunocompétents et elleest rare chez les patients hémodialysésou atteints d’immunodépression profonde[12]; parmi 247 donneurs <strong>des</strong>ang ayant une élévation <strong>des</strong> <strong>transaminases</strong>et une sérologie du VHC négative,il n’a été constaté aucune PCRpositive [13]. Toutefois, 4 étu<strong>des</strong> ontconstaté la présence d’une infectionocculte par le VHC chez 9 à 33 % depatients atteints d’hépatopathie inexpliquée[4, 14-16]; cette infectionocculte semble plus fré<strong>que</strong>nte chez lespatients ayant un anticorps anti-HBcisolé [17]. En prati<strong>que</strong>, la recherche del’ARN du VHC par PCR qualitative doit<strong>faire</strong> partie de l’enquête étiologi<strong>que</strong>d’une élévation <strong>chroni<strong>que</strong></strong> inexpliquée<strong>des</strong> <strong>transaminases</strong>.Hépatite auto-immuneLe diagnostic d’hépatite auto-immunepeut être difficile lorsqu’il n’existe pasd’élévation franche <strong>des</strong> gamma-globulineset surtout pas de titre significatifd’auto-anticorps. Bien <strong>que</strong> la fré<strong>que</strong>nceen soit indéterminée, l’existencede ces hépatites auto-immunes séronégativesa été démontrée par la miseen évidence de caractéristi<strong>que</strong>s communesavec les hépatites autoimmunesclassi<strong>que</strong>s, en particulier ladémonstration d’un effet bénéfi<strong>que</strong> dutraitement immunosuppresseur [18] ;un score permettant de <strong>faire</strong> le diagnosticd’hépatite auto-immune avecun bon degré de certitude a été publiéen 1999 par un groupe international(Tableau III), mais son utilisation estrelativement complexe et fait appel à<strong>des</strong> critères histologi<strong>que</strong>s [19]. La miseen évidence d’anticorps anti-antigènesoluble de foie (« anti-SLA ») pourraitdéfinir un type III d’hépatite autoimmunepermettant de classer un certainnombre d’hépatites séronégatives[20] ; en fait, ces hépatites paraissenttrès proches <strong>des</strong> hépatites auto-immunesde type I (associées aux anticorpsanti-actine), et la recherche <strong>des</strong>anticorps anti-SLA ne fait pas (encore?) l’objet d’une large diffusion. Enprati<strong>que</strong> en cas de négativité de la recherche<strong>des</strong> auto-anticorps habituels,le diagnostic d’hépatite auto-immune:a) doit être évoqué en cas de débutaigu et/ou de forme sévère, en présencede maladies auto-immunes chezle patient ou sa famille, ou de phénotypesmar<strong>que</strong>urs d’auto-immunité(HLA A1/B8/DR3 ou DR4) ; et b) nécessitele recours à un examen histologi<strong>que</strong>du foie (recherche de nécroseparcellaire, d’hépatocytes géants, d’infiltrationplasmocytaire) [7].Une cholangite sclérosante primitiveau stade initial peut donner lieu à uneélévation préférentielle <strong>des</strong> <strong>transaminases</strong>.L’intérêt diagnosti<strong>que</strong> de la présenced’anticorps anti-cytoplasme depolynucléaires à un titre > à 1/50 a étésuggéré (sensibilité : 0,49, spécificité :0,89) [21] ; l’examen histologi<strong>que</strong> dufoie permet d’affirmer le diagnostic,encore <strong>que</strong> les lésions biliaires caractéristi<strong>que</strong>spuissent également man<strong>que</strong>r[22] ; dans ce cas, c’est la cholangiographie-IRM,et éventuellementla répétition de celle-ci dans le suivi,qui permettent le diagnostic.Maladie de WilsonDeux constatations récentes ont montré<strong>que</strong> les critères classi<strong>que</strong>s du diagnosticpouvaient être pris en défaut.En premier lieu, il est maintenantadmis <strong>que</strong> le diagnostic de maladie deWilson peut être fait chez <strong>des</strong> sujetsde plus de 50 voire 60 ans [23]. Ensecond lieu, les critères clinico-biologi<strong>que</strong>sman<strong>que</strong>nt de sensibilité : la présenced’anneaux de Kayser-Fleischer,32

• • • • • • • •TABLEAU IIISCORE CLINICO-BIOLOGIQUE DE L’INTERNATIONAL AUTOIMMUNEHEPATITIS GROUP [19]SexeAuto-anticorps (AAN, AML, AMFR)masculin 0 > 1/80 +3féminin + 2 1/80 +2Maladie auto-imm. associée + 2 1/40 +1Prise de médicament < 1/40 0oui – 4 Anticorps anti-mitochondries –4non + 1 HistologieAlcool Nécrose parcellaire + 3< 25 g/j + 2 Infiltr. lymphoplasmocytaire + 1> 60 g/j – 2 Rosettes + 1Mar<strong>que</strong>urs viraux Aucun de ces signes – 5absents + 3 Signes biliaires – 3présents – 3 Autres signes – 3Gamma-globulines (g/L)> 20 + 3 Autres auto-anticorps +215-20 + 2 HLA DR3 ou DR4 + 110-15 + 1< 10 0 Score >15 : diagnostic certainPAL/ASAT ou PAL/ALATScore 10-15 : diagnostic probable< 1,5N + 21,5N-3N 0 Réponse complète au traitement +2> 3N – 2 Rechute à l’arrêt + 3Score > 17 : diagnostic certainScore 12-17: diagnostic probableDeux situations posent en prati<strong>que</strong>un problème en cas d’élévation <strong>des</strong><strong>transaminases</strong>. En premier lieu, il s’agit<strong>des</strong> consommations modérées d’alcool(< 50 g/j). La méta-analyse de 15 étul’élévationde la cuprurie et la baissede la céruloplasminémie sont absentesdans respectivement 23 %, 14 % et23 % <strong>des</strong> cas ; surtout, dans 9 % <strong>des</strong>cas, aucun de ces signes n’est présent[24] ; malgré la rareté de cetteaffection, et compte-tenu <strong>des</strong> implicationsthérapeuti<strong>que</strong>s du diagnostic,il est important de répéter les dosageset surtout de mesurer la concentrationde cuivre hépati<strong>que</strong> à l’aide d’unebiopsie, surtout chez les sujets jeuneset lorsqu’un bilan exhaustif par ailleursa éliminé les autres diagnostics.Déficit en alpha-1-antitrypsinepine circulante ou l’immuno-histochimiesur la biopsie hépati<strong>que</strong> [25].Atteinte vasculaireUne insuffisance cardia<strong>que</strong> congestivepeut entraîner une élévation <strong>chroni<strong>que</strong></strong><strong>des</strong> <strong>transaminases</strong> mais il y a généralementaussi <strong>des</strong> signes biologi<strong>que</strong>s decholestase et, surtout, il est exceptionnelqu’il n’y ait pas de signe clini<strong>que</strong>évocateur [7]. Une atteinte vasculaireprimitive du foie peut se révélerpar une élévation <strong>chroni<strong>que</strong></strong> <strong>des</strong> <strong>transaminases</strong>; il peut s’agir de sclérosehépato-portale, de fibrose sinusoïdaleou de cirrhose septale incomplète,associées à l’administration de substancestoxi<strong>que</strong>s (chlorure de vinyle,arsenic, thorotrast) ou à <strong>des</strong> états prothromboti<strong>que</strong>s[26]. Seul l’examen histologi<strong>que</strong>du foie permet le diagnosticde ces affections.AlcoolIl est bien connu <strong>que</strong> le phénotype« homozygote » PiZZ est associé à <strong>des</strong>maladies du foie de l’adulte et à uneconcentration effondrée de l’alpha-1-anti-trypsine séri<strong>que</strong> ; mais il est aussiadmis <strong>que</strong> les phénotypes « hétérozygotes» PiMZ, SZ et FZ peuvent êtreassociés à l’existence d’une cirrhosedu sujet âgé ; en ce cas, la concentrationséri<strong>que</strong> d’alpha-1-antitrypsine estgénéralement à la limite inférieure <strong>des</strong>valeurs normales ; le diagnostic reposesur la caractérisation par focalisationiso-électri<strong>que</strong> de l’alpha-1-anti-trys<strong>des</strong>a montré <strong>que</strong> l’odds ratio pourl’existence d’une cirrhose est de 1,5 à3,6 pour une consommation < 50 g/j,alors qu’il est de 14 pour 50 à 100 g/jet de 45 pour plus de 100 g/j [27]. Unris<strong>que</strong> d’hépatopathie existe donc bienen cas de consommation modérée, etil est d’autant plus grand qu’il s’agitd’une femme ou s’il existe un (ou <strong>des</strong>)co-facteur(s) d’hépatopathie, notammentune obésité [28, 29].En second lieu, il y a la situation difficilede l’alcoolisation niée par lepatient (et parfois son entourage). Lesmar<strong>que</strong>urs classi<strong>que</strong>s, rapport ASAT /ALAT > 1, VGM et Gamma-GT, man<strong>que</strong>ntde sensibilité, et, en ce quiconcerne la Gamma-GT, de spécificité(Tableau IV) [30], en particulier en casde cirrhose. Une valeur diagnosti<strong>que</strong>particulière doit être accordée à la diminutionfranche <strong>des</strong> ces anomalieslors d’un sevrage, par exemple pendantune hospitalisation. Il a été montré<strong>que</strong> le dosage de la transferrinedésialylée (ou CD-tect) avait une valeurdiagnosti<strong>que</strong> meilleure <strong>que</strong> celle<strong>des</strong> autres mar<strong>que</strong>urs de consommationà ris<strong>que</strong> (Tableau IV) [30] ; il fauttoutefois remar<strong>que</strong>r d’une part <strong>que</strong> soninterprétation nécessite de connaîtrele statut martial du patient (une carencemartiale entraîne une élévationdu CD-tect et inversement) [31], d’autrepart <strong>que</strong> la sensibilité du test est nettementdiminuée en cas de cirrhose[32]. En prati<strong>que</strong>, le CD-tect doit <strong>faire</strong>partie, en seconde intention comptetenude son coût relativement élevé,du bilan d’une élévation inexpliquée<strong>des</strong> <strong>transaminases</strong>. Il reste en fait unegrande part à l’expérience du clinicien,à la mise en confiance du maladelors d’entrevues répétées afin d’obtenirun sevrage volontaire. Il fautenfin rappeler <strong>que</strong> l’interrogatoire nedoit pas se limiter à la consommationactuelle d’alcool, mais doit aussi portersur la consommation antérieure, quipeut constituer un ris<strong>que</strong> de cirrhosemême lorsqu’elle est ancienne [33].Toxicité hépati<strong>que</strong>Schémati<strong>que</strong>ment, 4 types de substancespeuvent entraîner <strong>des</strong> lésionsdu foie, les médicaments, la phytothérapieet autres médecines « alternatives», les substances illicites et les33

• • • • • • • •TABLEAU IVVALEUR DIAGNOSTIQUE DES MARQUEURS D’ALCOOLISATION EXCESSIVE [d’après 30]Mar<strong>que</strong>urs Sensibilité SpécificitéASAT > ALAT 0,54 1Gamma-GT 0,69 0,55VGM 0,73 0,79CD-tect 0,81 0,98TABLEAU VPRINCIPAUX MÉDICAMENTS RESPONSABLES DE MALADIES CHRONIQUES DU FOIE[d’après 35]Hépatite <strong>chroni<strong>que</strong></strong> et cirrhoseAcide valproi<strong>que</strong>, amiodarone, aspirine, halothane, iproniazide, isoniazide, méthotrexate,méthyldopa, nitrofurantoine, vitamine A, papavérine, phytothérapie (germandrée,chaparral)GranulomatoseAllopurinol, carbamazépine, quinidine, sulfonami<strong>des</strong>, sels d’or, phenylbutazone,pénicillamine, dapsoneStéatose mavro-vacuolaireCorticoï<strong>des</strong>, méthotrexate, asparaginaseStéatose micro-vésiculaireAINS, acide valproi<strong>que</strong>, tétracycline, amineptine, tianeptine, aspirinePhospholipidosesAmiodarone, perhexiline, nifédipine, diltiazemStéato-hépatiteCorticoï<strong>des</strong>, diéthylstilbestrol, diltiazem, nifédipine, méthotrexate, tamoxifène, torémifènetoxi<strong>que</strong>s industriels et environnementaux[2, 3] ; faute de test diagnosti<strong>que</strong>positif, leur responsabilité est toujoursdifficile à retenir ou éliminer et le diagnosticrepose essentiellement sur uneenquête dite « policière », le suivi etl’exclusion <strong>des</strong> autres causes d’hépatopathie.L’interprétation de l’enquêteest particulièrement difficile en casd’exposition épisodi<strong>que</strong> au toxi<strong>que</strong>suspecté.La toxicité hépati<strong>que</strong> est-elle une causefré<strong>que</strong>nte d’élévation <strong>chroni<strong>que</strong></strong> inexpliquée<strong>des</strong> <strong>transaminases</strong> ? Une étuderécente a montré <strong>que</strong>, parmi 354 mala<strong>des</strong>dans cette situation, 7,6 % étaientatteints d’hépatopathie médicamenteuseet <strong>que</strong>, dans la grande majorité<strong>des</strong> cas (24/27), seule la biopsie du foieavait permis le diagnostic en montrant<strong>des</strong> signes évocateurs (cholestase, granulomes,présence d’éosinophiles, atteintemixte hépatocytaire et cholestati<strong>que</strong>)[34]. En fait, la prévalence <strong>des</strong>hépatopathies médicamenteuses a étéprobablement surestimée dans cetteétude, peut-être en raison d’un biaisde recrutement; le nombre de substancescapables d’entraîner une hépatopathie<strong>chroni<strong>que</strong></strong> est relativementréduit (Tableau V) par rapport à celui<strong>des</strong> substances entraînant <strong>des</strong> atteinteshépati<strong>que</strong>s aiguës [35] ; il est admis<strong>que</strong> seulement 5 % <strong>des</strong> atteintes hépati<strong>que</strong>smédicamenteuses sont de type<strong>chroni<strong>que</strong></strong> [36] ; enfin dans une étudefrançaise, il n’a été retrouvé aucun casd’hépatopathie médicamenteuse parmi357 cas d’hépatites <strong>chroni<strong>que</strong></strong>s [14].En prati<strong>que</strong>, le diagnostic est fait defaçon pragmati<strong>que</strong> en accordant unevaleur essentielle au suivi <strong>des</strong> anomaliesbiologi<strong>que</strong>s après retrait de l’exposition,par suppression du ou <strong>des</strong>médicaments suspectés ou par éloignementdu toxi<strong>que</strong> environnementalsupposé (changement de poste de travail).En suivant les recommandations[2, 3], les éléments importants sontdonc les suivants: établir une chronologiela plus précise possible <strong>des</strong> prisesmédicamenteuses et de leur rapportavec l’évolution <strong>des</strong> anomalies <strong>des</strong> testshépati<strong>que</strong>s, exclure les autres causesd’hépatopathie, s’informer sur les donnéesde la littérature concernant lesmédicaments suspectés (imputabilitéextrinsè<strong>que</strong>), supprimer tous les médicamentsnon essentiels pour le patientet suivre la biologie hépati<strong>que</strong>,et en ce qui concerne les médicamentsessentiels, maintenir une simple surveillancesi les anomalies restent modérées(en prati<strong>que</strong>s ALAT < 3N) ourégressent, et, si les anomalies semajorent, évaluer au mieux le rapportbénéfice–ris<strong>que</strong> pour le patient, ce quipasse nécessairement par la réalisationd’une biopsie hépati<strong>que</strong>.Stéato-hépatitenon alcooli<strong>que</strong>Connue depuis environ 20 ans et parfoisencore négligée par le clinicien,l’association, dans un contexte de syndromepolymétaboli<strong>que</strong>, de lésions inflammatoiresvoire de fibrose à une« banale » stéatose, est connue sous lenom de stéato-hépatite non alcooli<strong>que</strong>(SHNA, ou NASH <strong>des</strong> anglo-saxons) ;c’est une réalité dont l’importance,maintenant bien admise, justifie <strong>des</strong>’intéresser de près à ces mala<strong>des</strong>malgré l’absence de thérapeuti<strong>que</strong> spécifi<strong>que</strong>(« qu’est-ce <strong>que</strong> cela change enprati<strong>que</strong> pour le malade ? »).En terme de fré<strong>que</strong>nce, la SHNA atteintselon les pays de 10 à 24 % de lapopulation, et représente environ 30 %<strong>des</strong> cas d’élévation <strong>des</strong> <strong>transaminases</strong>,10 % <strong>des</strong> indications de biopsie hépati<strong>que</strong>,une part importante <strong>des</strong> cas decirrhose cryptogénéti<strong>que</strong> ou de mortalitépar cirrhose [37-41] ; on estime<strong>que</strong> la SHNA est un motif de consultation2 fois plus fré<strong>que</strong>nt <strong>que</strong> l’hépatitedue au VHC.En terme de gravité, <strong>des</strong> lésions de fibrosesont constatées dans 66 % <strong>des</strong>cas, <strong>des</strong> lésions de fibrose au moinsseptale dans 25 % <strong>des</strong> cas, une cirrhosedans 15 % <strong>des</strong> cas [37] ; de plus,il s’agit de lésions potentiellement évolutives:dans 2 séries de patients suivispendant 8 ans, 10 à 16 % ont développéune cirrhose [42]. Sur un planprati<strong>que</strong>, la mise en évidence chez unmalade de lésions de fibrose sévère estune donnée pronosti<strong>que</strong> importante,renforce la nécessité d’une prise encharge efficace du problème métaboli<strong>que</strong>,et surtout impli<strong>que</strong> la mise enplace d’un dépistage systémati<strong>que</strong> ducarcinome hépatocellulaire et de l’hypertensionportale, ainsi <strong>que</strong> la prise en34

• • • • • • • •TABLEAU VICRITÈRES DIAGNOSTIQUES DU SYNDROME POLYMÉTABOLIQUE [d’après 43]La présence de 3 critères définit le syndrome polymétaboli<strong>que</strong>Tour de taille ≥ 102 cm chez l’homme, ≥ 88 cm chez la femmePression artérielle ≥ 130/85 mmHgTriglycéridémie ≥ 1,69 mmol/LGlycémie à jeun ≥ 6,1 mmol/LHDL-cholestérol < 1,04 mmol/L chez l’homme, < 1,29 mmol / L chez la femmecompte <strong>des</strong> co-facteurs de ris<strong>que</strong> d’hépatopathie(alcool, virus, surcharge enfer, tabac ?).Les caractéristi<strong>que</strong>s de ces mala<strong>des</strong> sontbien connues et rendent en théorie lediagnostic positif facile lors<strong>que</strong> s’associent4 types d’arguments [37, 39,41] : 1) une obésité sévère associée àun diabète de type 2 et/ou un syndromepolymétaboli<strong>que</strong> avéré (Tableau VI)[43] ; 2) une consommation d’alcool 1,64) sont <strong>des</strong> moyens diagnosti<strong>que</strong>sreconnus, mais peu utilisables en prati<strong>que</strong>,pour <strong>faire</strong> le diagnostic d’étatd’insulinorésistance [44, 45]. On doitavoir aussi à l’esprit les performancesde l’échographie pour <strong>faire</strong> le diagnosticde SHNA : sensibilité : 0,89 à0,95, spécificité : 0,85 à 0,89 [37, 46].Ces difficultés diagnosti<strong>que</strong>s ont bienété mises en évidence dans diversesétu<strong>des</strong>: dans l’une, la valeur prédictivepositive <strong>des</strong> données clinicobiologi<strong>que</strong>spour le diagnostic de stéatosen’était <strong>que</strong> de 56 % [47] ; dansune autre, sur 24 mala<strong>des</strong> considérésavant biopsie du foie comme ayantune SHNA, 3 avaient en fait un foienormal et 1 une cholangite sclérosante[6]. Ces données ont conduit de nombreuxauteurs à considérer <strong>que</strong> seulela biopsie du foie permettait d’affirmeren toute rigueur le diagnostic de SHNA[37, 42, 45, 48]. Dixon et coll. ont proposéun index HAIR (Hypertension,ALAT et insulinorésistance) ayant unespécificité de 0,80 et une spécificité de0,89 pour le diagnostic de SHNA [49].D’autre part, il est admis <strong>que</strong> les donnéesclinico-biologi<strong>que</strong>s et morphologi<strong>que</strong>ssont insuffisantes pour différencierstéatose pure et SHNA, etsurtout pour évaluer l’existence de lésionsde fibrose [37, 39, 41, 42, 45, 48].Trois étu<strong>des</strong> ont mis en évidence <strong>des</strong>facteurs prédictifs non-invasifs defibrose permettant de guider l’indicationde la biopsie du foie, exposés dansle Tableau VII [49-51]. Il est toutefoisdifficile d’adopter à la lettre ces critèrespour la prati<strong>que</strong>: les facteurs prédictifssont en partie différents d’uneétude à l’autre, il s’agissait d’étu<strong>des</strong>rétrospectives, 1 seule concernait <strong>des</strong>mala<strong>des</strong> européens, 1 concernait exclusivement<strong>des</strong> mala<strong>des</strong> atteints d’obésitémajeure et les résultats n’ont pasété validés par d’autres équipes. Dansles recommandations et textes d’experts,il existe <strong>des</strong> nuances sur lesindications de la biopsie hépati<strong>que</strong>.Pour certains, la mise en évidence defacteurs prédictifs de fibrose peut aiderà identifier les mala<strong>des</strong> chez qui labiopsie peut fournir le plus d’informationsà caractère pronosti<strong>que</strong> [37] ;pour d’autres, la biopsie est recommandéelorsqu’un contexte évocateurn’est pas clairement identifié ou lors<strong>que</strong>l’élévation <strong>des</strong> <strong>transaminases</strong> persiste(plus de 6 mois ?) malgré tentative <strong>des</strong>uppression <strong>des</strong> facteurs de ris<strong>que</strong> identifiés[41] ; pour d’autres encore, unpatient jeune, asymptomati<strong>que</strong> et sanssigne d’hépatopathie sévère peutd’abord <strong>faire</strong> l’objet d’une surveillance<strong>des</strong> tests biologi<strong>que</strong>s pendant unepériode de tentative de traitement<strong>des</strong> facteurs de ris<strong>que</strong> (réduction pondéraleet exercice quotidien) [45].En prati<strong>que</strong>, il semble raisonnabled’adopter les propositions <strong>des</strong> expertsfrançais : en cas de suspicion de SHNAune biopsie du foie est recommandée:1) s’il existe <strong>des</strong> signes d’hépatopathie<strong>chroni<strong>que</strong></strong> sévère sur les critères clini<strong>que</strong>sbiologi<strong>que</strong>s et morphologi<strong>que</strong>shabituels; 2) lorsqu’il n’y a pas d’aspectévoquant une stéatose en échographie; 3) lors<strong>que</strong> le diagnostic <strong>des</strong>yndrome polymétaboli<strong>que</strong> n’est pasclairement établi ; 4) lorsqu’il existeune autre cause d’hépatopathie ;5) lorsqu’il n’est pas constaté d’améliorationnette <strong>des</strong> <strong>transaminases</strong> aprèsune période de prise en charge adaptéedu contexte métaboli<strong>que</strong> (6 mois ?) ;la présence d’un ou a fortiori deplusieurs facteurs prédictifs de fibroserenforce l’indication de la biopsie hépati<strong>que</strong>(âge > 50 ans, IMC > 28, diabètede type 2, ALAT > 2N, ASAT/ALAT > 1) [39, 48].TABLEAU VIIFACTEURS PRÉDICTIFS DE FIBROSEAU COURS DES STÉATO-HÉPATITESNON ALCOOLIQUESDixon et al. [49]Hypertension artérielleALAT > NC-peptide > NRatziu et al. [51]Age > 50 ansIMC > 28Triglycéri<strong>des</strong> > NALAT > 2NAngulo et al. [50]Age > 45 ansObésitéDiabèteASAT > ALAT35

• • • • • • • •Et <strong>quand</strong> on a vraimentrien trouvé, <strong>que</strong> <strong>faire</strong> ?Au fait, il s’agissait du titre de l’article,mais il a paru important de rappelerles éléments qui définissent actuellementles élévations « réellement » inexpliquées<strong>des</strong> <strong>transaminases</strong>.Un premier moyen d’appréhender leproblème est d’analyser les publicationsconcernant les affections hépati<strong>que</strong>sconsidérées comme cryptogénéti<strong>que</strong>s.Il est en fait difficile de se<strong>faire</strong> une opinion sur les caractéristi<strong>que</strong>s<strong>des</strong> cirrhoses cryptogénéti<strong>que</strong>spour 2 raisons : en premier lieu, lespublications sont rares et de ce fait trèsétalées dans le temps, de sorte <strong>que</strong> lescritères diagnosti<strong>que</strong>s ont notablementévolué entre les différents travaux (apparition<strong>des</strong> mar<strong>que</strong>urs virologi<strong>que</strong>sdirects, découverte de l’identité SHNA) ;en second lieu, les résultats sont trèsdivergents : pour certains, les cirrhosescryptogénéti<strong>que</strong>s ne ressemblent ni à<strong>des</strong> hépatopathies auto-immunes ni à<strong>des</strong> cirrhoses virales [52], pour d’autres,il existe <strong>des</strong> arguments en faveur d’uneorigine virale du fait d’antécédents detransfusion [53], pour d’autres encore,il s’agit en grande majorité d’hépatopathiesauto-immunes [18] ou deSHNA évoluées [54]. Dans une sériefrançaise, 3,6 % <strong>des</strong> hépatites <strong>chroni<strong>que</strong></strong>sétaient d’étiologie indéterminéeet il existait dans 69 % de ces cas <strong>des</strong>arguments en faveur d’une origine virale(transfusion ou origine méditerranéenne)[14]. Ces discordances correspondentcertainement à <strong>des</strong> biaisde recrutement.Le second moyen est de s’intéresseraux publications évaluant les résultatsde la biopsie du foie chez les mala<strong>des</strong>ayant une élévation <strong>chroni<strong>que</strong></strong> inexpliquée<strong>des</strong> <strong>transaminases</strong>. Il a été publié,entre 1989 et 2003, 9 articles suffisammentdocumentés traitant de cesujet, [4- 6, 34, 47, 55-58]. La compilationde leurs résultats suggèrent lescaractéristi<strong>que</strong>s suivantes : au total,1 174 mala<strong>des</strong> ont été inclus (130 parétude en moyenne, écarts : 36 à 354) ;cette situation représentait 10 % (7 à13 %) <strong>des</strong> élévations <strong>chroni<strong>que</strong></strong>s <strong>des</strong><strong>transaminases</strong> ; lors de la biopsie, lefoie était normal dans 7 % <strong>des</strong> cas(0 à 11 %), il existait <strong>des</strong> lésions defibrose dans 36 % <strong>des</strong> cas (10 à 67 %),et <strong>des</strong> lésions de fibrose sévère (aumoins F3) dans 13 % <strong>des</strong> cas (3 à34 %) ; le diagnostic final a été celuide stéatose ou de SHNA dans 53 % <strong>des</strong>cas (16 à 90 %) ; une modification dela prise en charge <strong>des</strong> mala<strong>des</strong> après labiopsie a eu lieu, d’après 4 étu<strong>des</strong>, dans12,5 % <strong>des</strong> cas (8 à 18 %).Mais l’analyse attentive de ces articles,et en particulier du chapitre « mala<strong>des</strong>et métho<strong>des</strong> », montre <strong>que</strong> ces donnéesne s’appli<strong>que</strong>nt en fait pas à la situationactuelle <strong>des</strong> cytolyses inexpliquées ;en effet, 3 étu<strong>des</strong> ont été réalisées alors<strong>que</strong> les mar<strong>que</strong>urs sérologi<strong>que</strong>s de l’infectionpar le VHC n’étaient pas encoredisponibles [47, 55, 56], dans 1 étude,28 % <strong>des</strong> mala<strong>des</strong> avaient en fait uneinfection occulte par le VHB ou le VHCreconnue a posteriori par PCR [4], dans3 étu<strong>des</strong> ont été inclus <strong>des</strong> mala<strong>des</strong>symptomati<strong>que</strong>s voire atteints d’hépatopathiesévère [4, 5, 55], et surtout,dans 8 étu<strong>des</strong> sur 9, les critères du syndromepolymétaboli<strong>que</strong> ne constituaientpas un motif de non-inclusion. Cesconstatations expli<strong>que</strong>nt probablementpourquoi plus de la moitié <strong>des</strong> mala<strong>des</strong>avait une SHNA, avec un pourcentageélevé de lésions de fibrose et faible defoies normaux, et peut-être aussi lafaible proportion de modifications dela prise en charge.Le seul travail où les critères du syndromepolymétaboli<strong>que</strong> étaient <strong>des</strong>motifs de non-inclusion est une étudeespagnole récente concernant 101 mala<strong>des</strong>[4] ; lors de l’examen histologi<strong>que</strong>,il a été constaté <strong>des</strong> anomaliesnon-spécifi<strong>que</strong>s dans 33 % <strong>des</strong> cas,une SHNA dans 16 % <strong>des</strong> cas, une hépatite<strong>chroni<strong>que</strong></strong> ou une cirrhose dansrespectivement 39 % et 13 % <strong>des</strong> cas ;mais là non plus il n’est pas possibled’extrapoler ces résultats à notre problémati<strong>que</strong>,car 28 % <strong>des</strong> patientsavaient une infection virale occulte et11 % étaient atteints de cirrhose décompensée.Finalement, le groupe demala<strong>des</strong> le plus proche du titre denotre article est celui <strong>des</strong> 74 patientsde cette étude ayant une recherche négativede l’ADN du VHB et de l’ARN duVHCpar PCR ; lors de l’examen histologi<strong>que</strong>,il y avait <strong>des</strong> lésions non spécifi<strong>que</strong>sdans 38 % <strong>des</strong> cas, une SHNAdans 19 % <strong>des</strong> cas, une hépatite <strong>chroni<strong>que</strong></strong>ou une cirrhose dans respectivement36 % et 7 % <strong>des</strong> cas ; ce sontles seules données de la littérature donnantune idée de ce <strong>que</strong> l’on peutattendre <strong>des</strong> résultats de la biopsiehépati<strong>que</strong> « <strong>quand</strong> on a rien trouvé ».A quoi peut-on s’attendre sur le planétiologi<strong>que</strong> après la biopsie ? Peud’étu<strong>des</strong> ont détaillé ce point et lesrésultats sont discordants ; en résumé,le diagnostic final de maladie alcooli<strong>que</strong>du foie a été retenu dans 3 à 34 %<strong>des</strong> cas, celui d’hépatite <strong>chroni<strong>que</strong></strong> présuméevirale dans 8 à 24 % <strong>des</strong> cas,celui d’atteinte hépati<strong>que</strong> médicamenteuseévalué à 7,6 % dans uneétude, à 4 % dans une autre et à 0 dansles 2 autres ; environ 20 % <strong>des</strong> casconstituent une rubri<strong>que</strong> « divers » oùfigurent principalement <strong>que</strong>l<strong>que</strong>s casde surcharge en fer, d’hépatite autoimmune,de maladies <strong>des</strong> voies biliairesintra-hépati<strong>que</strong>s ou de granulomatoses[6, 34, 47, 56].On attend donc avec un particulièreimpatience les résultats d’une étudemulticentri<strong>que</strong> française dénommée« Etude prospective observationnellefrançaise <strong>des</strong> cytolyses <strong>chroni<strong>que</strong></strong>sinexpliquées » coordonnée actuellementpar Victor de Lédinghen et Jean-François Cadranel.Que <strong>faire</strong> en prati<strong>que</strong> ?Muni de ces microscopi<strong>que</strong>s informationssur le sujet, <strong>que</strong> <strong>faire</strong> en dehors<strong>des</strong> protocoles de recherche clini<strong>que</strong>et si le bilan initial ne conduit pas àproposer d’emblée une biopsie du foie ?Se référer à l’attitude classi<strong>que</strong> voulant<strong>que</strong> toute cytolyse inexpliquéeconstitue par définition une indicationde biopsie hépati<strong>que</strong> ? C’est aller àcontre-courant de l’évolution actuelleen hépatologie qui est de restreindre lesindications de la biopsie aux cas oùelle est jugée indispensable pour déterminerla prise en charge du malade ;au cours de l’hémochromatose ou del’infection par le VHC, on dispose decritères évitant le recours systémati<strong>que</strong>à la biopsie hépati<strong>que</strong>, mais on attendà l’évidence la validation <strong>des</strong> mar<strong>que</strong>ursnon-invasifs de fibrose au cours<strong>des</strong> cytolyses inexpliquées. Suivre lesrecommandations ? Elles sont bienlaconi<strong>que</strong>s à propos de cette situation ;36

• • • • • • • •lement <strong>des</strong> causes rares non hépati<strong>que</strong>sou d’orienter d’emblée la suite <strong>des</strong> investigations(adiposité abdominale,forme sévère ou à début aigu orientantvers une hépatite auto-immune,rapport ASAT/ALAT > 1 orientant versune hyperhémolyse, une atteinte musculaireou une alcoolisation <strong>chroni<strong>que</strong></strong>).Qu’une orientation étiologi<strong>que</strong> ait étéconstatée ou non, l’existence d’argumentsclini<strong>que</strong>s, biologi<strong>que</strong>s ou morphologi<strong>que</strong>sen faveur d’une hépatopathiesévère conduit à conseiller laréalisation d’une biopsie hépati<strong>que</strong>.2. En cas d’incertitude diagnosti<strong>que</strong>persistante, expli<strong>que</strong>r au patient, entenant compte de caractères individuelsliés au terrain (âge, pathologiesévère associée, contexte psychologi<strong>que</strong>,qui peuvent rendre secondairel’évaluation de la cytolyse), et en insistantsur le fait qu’il n’y a aucuneurgence à prendre une décision quantà la suite <strong>des</strong> investigations :– qu’il s’agit d’une situation de dépistageet non d’une maladie du foieavérée ;– <strong>que</strong> dans l’état actuel <strong>des</strong> connaissances,la situation pose le problèmede l’indication d’une biopsie du foieen précisant <strong>que</strong> l’examen a peu dechances de répondre au problèmeétiologi<strong>que</strong>, mais <strong>que</strong> c’est le seulmoyen de déterminer la sévérité <strong>des</strong>lésions, qu’il y a dans cette situationune grande proportion de lésions minimesou nulles dans le foie (par définition,2,5 % <strong>des</strong> sujets normaux ontune élévation modérée <strong>des</strong> transamidansun texte d’expert, il est recommandéde <strong>faire</strong> une biopsie hépati<strong>que</strong>si l’élévation <strong>des</strong> <strong>transaminases</strong> dépasse2 N [3] et d’exercer une surveillanceclinico-biologi<strong>que</strong> rapprochéedans les autres cas ; cette attitudea été confortée par les résultats d’uneétude française [57] mais une étudeanglaise récente suggère <strong>que</strong> le ris<strong>que</strong>de fibrose est identi<strong>que</strong> si les ALATsont ou non supérieures à 2N [58] ;dans un autre texte (Recommandationsde l’American GastroenterologicalAssociation), une simple surveillanceet la correction d’éventuels facteurs deris<strong>que</strong> sont recommandées si le patientest asymptomati<strong>que</strong> [2].Faute de mieux et en particulier dedonnées objectives de la littérature, onfera les propositions suivantes :1. Définir aussi rigoureusement <strong>que</strong>possible chez un malade donné lecaractère inexpliqué de l’élévation <strong>des</strong><strong>transaminases</strong> ; cela suppose un interrogatoirepointilleux, et si possiblerépété, sur les événements récents etpassés concernant l’alcool, la famille,les médicaments, le poids, un examenclini<strong>que</strong> à visée hépatologi<strong>que</strong>, (car <strong>des</strong>patients venant pour hypertransaminasémiepeuvent très bien repartir avecle diagnostic quasi-certain de cirrhosesur <strong>des</strong> critères clini<strong>que</strong>s et biologi<strong>que</strong>ssimples !), une échographie hépatobiliaire,un bilan biologi<strong>que</strong> exhaustif(Tableau VIII) dont il convient peutêtrede garder un exemplaire sur lebureau de consultation (moi, c’est fait !)et qui peut permettre d’éliminer facinases!)et très peu de changementsd’attitude thérapeuti<strong>que</strong> après labiopsie, mais qu’il y a aussi une proportionplus faible de cas où la biopsierévèle <strong>des</strong> lésions plus importantesnécessitant une modification de la priseen charge, sans oublier bien sûr unexposé, appuyé par un document écrit,sur les modalités et les complicationsde la biopsie.Il n’existe dans la littérature aucunedonnée concernant le devenir de cesmala<strong>des</strong>; faute de mieux encore, et ense fondant sur le bon sens et les recommandationsconcernant d’autressituations, on peut conseiller un suiviclinico-biologi<strong>que</strong> (semestriel ?) auxpatients ayant <strong>des</strong> lésions histologi<strong>que</strong>snulles ou minimes et envisager unenouvelle biopsie hépati<strong>que</strong> 3 à 5 ansplus tard pour les patients ayant <strong>des</strong>lésions de fibrose modérée.Au fond, il s’agit de <strong>faire</strong> implicitementpart au patient <strong>des</strong> incertitu<strong>des</strong>qui nous conduisent à considérer, avecun certain regret sans doute, qu’il estdifficile de ne pas recommander actuellementune biopsie du foie danscette situation. Moralité, en consultationd’hépatologie, il faut prendre dutemps, celui d’expli<strong>que</strong>r au patient nosrecommandations, celui permettantd’explorer le cas du patient de façonméthodi<strong>que</strong> et rigoureuse et de suivrel’évolution <strong>des</strong> anomalies et celui,enfin, donnant au malade la possibilitéd’exercer son choix de façon«éclairée». Finalement, <strong>que</strong> <strong>faire</strong> <strong>quand</strong>on a rien trouvé ? Beaucoup de chosesencore...TABLEAU VIIIPROPOSITION DE BILAN « TYPE » EN CAS D’ÉLÉVATION CHRONIQUEDES TRANSAMINASES INEXPLIQUÉE (SELON LES CRITÈRES DU TABLEAU I)Tour de taille, pression artérielleTriglycéridémieNFS-pla<strong>que</strong>ttes, réticulocytes, haptoglobineElectrophorèse <strong>des</strong> proti<strong>des</strong>, dosage pondéral <strong>des</strong> immunoglobulinesCPKTSHAnticorps anti-HBc et anti-HBsCD-tectAnticorps anti-endomysium et anti-cytoplasme de polynucléairesTest au Synacthène®ADN-VHB et ARN-VHC (PCR)Recherche d’anneaux de Kayser-Fleischer, répéter céruloplasminémie et cuprurieRÉFÉRENCES1. Clark JM, Brancati FL, Dielh AM. Theprevalence and etiology of elevatedaminotransferase levels in the UnitedStates. Am J Gastroenterol 2003 ; 98 :960-967.2. AGA technical review on the evaluationof liver chemistry tests. Gastroenterology2002 ; 123 : 1367-84.3. Pratt DS, Kaplan MM. Evaluation ofabnormal liver-enzyme results inasymptomatic patients. N Engl J Med2000 ; 342 : 1266-71.37

• • • • • • • •41. Younossi ZM, Diehl AM, Ong JP.Nonalcoholic fatty liver disease: anagenda for clinical research. Hepatology2002 ; 35 : 746-52.42. De Ledinghen V. Faut-il <strong>faire</strong> uneponction-biopsie hépati<strong>que</strong> au cours<strong>des</strong> cytolyses <strong>chroni<strong>que</strong></strong>s dites « inexpliquées» ? Gastroenterol Clin Biol2002; 26: 724-7.43. Balkau B, Charles MA, Drivsholm T,Borch-Johnsen K, Wareham N, et al.For The European Group For TheStudy Of Insulin Resistance (EGIR).Fre<strong>que</strong>ncy of the WHO metabolicsyndrome in European cohorts, andan alternative definition of an insulinresistance syndrome. Diabetes Metab2002 ; 28 : 344-76.44. Chitturi S, Abeygunasekera S, FarellGC, Holmes-Walker J, Hui JM, Fung C,et al. NASH and insulin resistance: insulinhypersecretion and specific associationwith the insulin resistance syndrome.Hepatology 2002 ; 35 : 373-9.45. Neuschwander-Tetri BA, Caldwell SH.Nonalcoholic steatohepatitis: summaryof an AASLD single topic conference.Hepatology 2003 ; 37 : 1202-19.46. Reid AE. Nonalcoholic steatohepatitis.Gastroenterology 2001 ; 121 : 710-23.47. Van Ness MM, Diehl AM. Is liverbiopsy useful in the evaluation ofpatients with chronically elevated liverenzymes? Ann Intern Med 1989 ; 111 :473-8.48. Deugnier Y. Entretien. GastroenterolClin Biol 2003 ; 27 : 814-6.49. Dixon JB, Bhatal PS, O’Brien PE.Nonalcoholic fatty liver disease: predictorsof nonalcoholic steatohepatitisand liver fibrosis in the severely obese.Gastroenterology 2001 ; 121 : 91-100.50. Angulo P, Keach JC, Batts KP, LindorKD. Independent predictors of liver fibrosisin patients with nonalcoholicsteatohepatitis. Hepatology 1999 ; 30 :1356-62.51. Ratziu V, Giral P, Charlotte F, BruckertE, Thibault V, Theodorou I, et al. Liverfibrosis in overweight patients. Gastroenterology2000 ; 118 : 1117-23.52. Greeve M, Ferrell L, Kim M, Combs C,Roberts J, Ascher N, et al. Cirrhosis ofundefined pathogenesis: absence ofevidence for unknown viruses or autoimmuneprocess. Hepatology 1993 ;17 : 593-8.53. Kodali VP, Gordon SC, Silverman AL,McCray DG. Cryptogenic liver diseasein the United States: further evidencefor non-A, non-B, and non-C hepatitis.Am J Gastroenterol 1994 ; 89 :1836-9.54. Caldwell SH, Oelsner DH, Iezzoni JC,Hespenheide EE, Battle EH, DriscollCJ. Cryptogenic cirrhosis: clinical characterizationand risk factors for underlyingdisease. Hepatology 1999 ;29 : 664-9.55. Hay JE, Czaja AJ, Rakela J, Ludwig J.The nature of unexplained chronicaminotransferase elevations of a mildto moderate degree in asymptomaticpatients. Hepatology 1989 ; 9 : 193-7.56. Hultcrantz R, Glaumann H, LindbergG, Nilsson LH. Liver investigation in149 asymptomatic patients with moderatelyelevated activities of serumaminotransferases. Scand J Gastroenterol1986 ; 21 : 109-13.57. De Ledinghen V, Combes M, TrouetteH, Winnock M, Amouretti M, DeMascarel A, et al. Faut-il <strong>faire</strong> uneponction-biopsie hépati<strong>que</strong> lors dubilan de cytolyses <strong>chroni<strong>que</strong></strong>s inexpliquées(résumé)? Gastroenterol ClinBiol 1999 ; 23 : 971.58. Ryder Sd, Aithal G, James PD. Liverbiopsy for seronegative ALT less thantwice normal: findings in 249 patients(abstract). Hepatology 2003 ; 38 (Suppl1) : 691A.Élévation <strong>chroni<strong>que</strong></strong> <strong>des</strong> <strong>transaminases</strong> :<strong>que</strong> <strong>faire</strong> <strong>quand</strong> on a rien trouvé ?Continuer à chercher ?Surveiller ?PBF ?Rien ?39

• • • • • • • •Définition• Élévation <strong>des</strong> <strong>transaminases</strong> (> N)• Pendant au moins 6 mois• Activité <strong>des</strong> PAL ≤ 1,5 N• Patient asymptomati<strong>que</strong>• Échographie normale(voies biliaires, vaisseaux, tumeur)• Inexpliquée...Élévation <strong>chroni<strong>que</strong></strong>inexpliquée <strong>des</strong> <strong>transaminases</strong> :tests normaux ou négatifs• Consommation d’alcool < 50 g/j• Ag HBs, anticorps anti-VHC• FAN, AML, AMT, anti-microsomes• Alpha-1-anti-trypsine• Céruloplasmine, cuprurie• Saturation de la Tf, ferritinémiePlan• Rappel <strong>des</strong> causes inhabituelles etoccultes d’élévation <strong>chroni<strong>que</strong></strong> <strong>des</strong><strong>transaminases</strong>• Stéatose et stéato-hépatite nonalcooli<strong>que</strong> (SHNA)• Enquête (désespérément) négativeAffectionCauses inhabituelles d’élévation<strong>chroni<strong>que</strong></strong> <strong>des</strong> <strong>transaminases</strong>Test diagnosti<strong>que</strong>HyperhémolyseNFS, réticulocytesAtteintes musculaires CPKMacro-ASATÉlectrophorèseHyper ou hypothyroïdie TSHInsuffisance surrénale T. au Synacthène ®Maladie cœlia<strong>que</strong>Anti-endomysiumDéfinition de la LSN <strong>des</strong> <strong>transaminases</strong>nm-2 DS+ 2 DSLSNCauses occultes d’élévation<strong>chroni<strong>que</strong></strong> <strong>des</strong> <strong>transaminases</strong>AffectionInfection virale B ou CHépatite auto-immuneTest diagnosti<strong>que</strong>PCRScore, PBFCholangite sclérosanteBili-IRM, PBFWilson, déficit alpha-1-ATPBFAtteinte vasculaireÉcho cœur, PBFAlcool (< 50 g/j, déni)Interr, CD-tect, PBF2,5 %ALATToxicitéChronologie, exclusionlittérature, +/- PBFFacteurs d’élévation <strong>des</strong><strong>transaminases</strong> chez <strong>des</strong> sujets sains• Interférence analyti<strong>que</strong>• Sexe masculin• Repas, exercice• Alcool, médicaments• Garrot• Age 18 - 45 ans• IMCStéatose et SHNA, causes inexpliquéesd’élévation <strong>des</strong> <strong>transaminases</strong> ?• Histologie : NASH # ASH• Fré<strong>que</strong>nce :– 10 - 24 % de la population– 30 % <strong>des</strong> élévations <strong>des</strong> <strong>transaminases</strong>– 10 % <strong>des</strong> PBF• Gravité :– Fibrose : 66 %– Fibrose septale : 25 %– Cirrhose : 15 %– Développement d’une cirrhose : 10 - 15 % en 8 ans40

• • • • • • • •SHNAL’existence et l’importance de la fibrosedéterminent :– le pronostic– la prise en charge de l’étiologie et <strong>des</strong> cofacteursd’hépatopathie– le dépistage de l’hypertension portale etdu carcinome hépatocellulaireSHNA, un diagnostic facile• Obésité, diabète, syndrome polymétaboli<strong>que</strong>en l’absence d’autre cause• Consommation d’alcool < 30 g/j (H) ou 20 g/j (F)• Foie hyperéchogène• Tableau habituel : hépatomégalie +/ douleursALAT > ASAT, GGT, ferritinémie...SHNA, un diagnostic histologi<strong>que</strong> ?• Syndrome polymétaboli<strong>que</strong> incomplet« état d’insulino-résistance »• Échographie : Se et Sp ≈ 0,90• VPP du diagnostic clini<strong>que</strong> : 0,56 *• Diagnostic de SHNA :clini<strong>que</strong>histologi<strong>que</strong>24 / 36 20 / 36 **19 / 90 17 / 90 ** Van Ness. Ann Intern Med 1989 ** Sorbi. Am J Gastroenterol 2000.Critères diagnosti<strong>que</strong>sdu syndrome polymétaboli<strong>que</strong>• Tour de taille ≥ 102 cm (H), ≥ 88 cm (F)• Pression artérielle ≥ 130 / 85 mmHg• Triglycéridémie ≥ 1,69 mmol / L• Glycémie à jeun ≥ 6,1 mmol / L• HDL-cholestérol < 1,04 (H), < 1,29 (F) mmol / LDiagnostic si ≥ 3 critères41

• • • • • • • •SHNA, un diagnostic histologi<strong>que</strong> ?• Syndrome polymétaboli<strong>que</strong> incomplet« état d’insulino-résistance »• Échographie : Se et Sp ≈ 0,90• VPP du diagnostic clini<strong>que</strong> : 0,56 *• Diagnostic de SHNA :clini<strong>que</strong>histologi<strong>que</strong>24 / 36 20 / 36 **19 / 90 17 / 90 *Élévation <strong>chroni<strong>que</strong></strong> <strong>des</strong> <strong>transaminases</strong> :<strong>que</strong> <strong>faire</strong> <strong>quand</strong> on a rien trouvé ?Données de la littérature* Van Ness. Ann Intern Med 1989 ** Sorbi. Am J Gastroenterol 2000.SHNA, un diagnostic histologi<strong>que</strong>• Pour affirmer le diagnostic• Pour différencier stéatose et SHNA• Pour évaluer la fibrose• Pour évaluer (traiter ?) la surcharge en ferAngulo. N Engl J Med 2002 Reid. Gastroenterology 2001De Lédinghen. GCB 2002 Roblin. GCB 2003Élévation <strong>chroni<strong>que</strong></strong> <strong>des</strong> <strong>transaminases</strong> :<strong>que</strong> <strong>faire</strong> <strong>quand</strong> on a rien trouvé ?Données de la littérature• Étiologie <strong>des</strong> cirrhoses ou <strong>des</strong> hépatites<strong>chroni<strong>que</strong></strong>s cryptogénéti<strong>que</strong>s• Résultats de la PBF en cas d’élévationinexpliquée <strong>des</strong> <strong>transaminases</strong>SHNA : facteurs prédictifs de fibroseAngulo Ratziu DixonHy 1999 Gy 2000 Gy 2001> 45 ans > 50 ans HTAObésité IMC > 28 ALAT > NDiabète 2 TG > N C-pept. > NASAT > ALAT ALAT > 2NCirrhoses cryptogénéti<strong>que</strong>sÉtiologie• Publications rares et divergentes• Virus non-A non-E ?• Hépatites auto-immunes ?• SHNA ?Suspicion de SHNA : indications de la PBF• Signes d’hépatopathie <strong>chroni<strong>que</strong></strong>• Échographie normale• S. polymétaboli<strong>que</strong> non avéré• Autre cause d’hépatopathie• Absence d’amélioration après prise en charge• Facteurs prédictifs de fibrose :> 50 ans diabète 2 obésitéASAT > ALAT ALAT > 2N• Signes de surcharge en fer (vs IRM)PBF en cas d’élévationinexpliquée <strong>des</strong> <strong>transaminases</strong>• 9 étu<strong>des</strong> (1989 - 2003) 1174 mala<strong>des</strong>• 10 % <strong>des</strong> cytolyses <strong>chroni<strong>que</strong></strong>s• Foie normal : 7 %• Fibrose : 36 %• F3 - F4 : 13 %• Stéatose ou SHNA : 53 %• Modification prise en charge : 12 %42

• • • • • • • •PBF en cas d’élévationinexpliquée <strong>des</strong> <strong>transaminases</strong>Analyse criti<strong>que</strong>• 2 abstracts• Sérologie VHC non faite : 3 étu<strong>des</strong>• PCR (VHB ou VHC) + : 28 % dans 1 étude• Mala<strong>des</strong> symptomati<strong>que</strong>s : 3 étu<strong>des</strong>• Syndrome polymétaboli<strong>que</strong> non exclu : 8 étu<strong>des</strong>PBF en cas d’élévation inexpliquée <strong>des</strong><strong>transaminases</strong>, SHNA excluesBerasain. Gut 2000. N = 101• Anomalies non-spécifi<strong>que</strong>s : 33 %• SHNA : 16 %• Hépatites <strong>chroni<strong>que</strong></strong>s (virales ?) : 39 %• Cirrhoses : 13 %• MAIS :– PCR ( VHB et/ou VHC) + : 28 %– Cirrhoses décompensées : 11 %PBF en cas d’élévation inexpliquée <strong>des</strong><strong>transaminases</strong>, SHNA et virus exclusBerasain. Gut 2000. N = 74• Anomalies non-spécifi<strong>que</strong>s : 38 %• SHNA : 19 %• Hépatites <strong>chroni<strong>que</strong></strong>s (virales ?) : 36 %• Cirrhoses : 7 %Élévation <strong>chroni<strong>que</strong></strong> inexpliquée <strong>des</strong> <strong>transaminases</strong>Étiologie retenue après PBF4 étu<strong>des</strong>• Stéatose et SHNA : 16 - 63 %• Alcool : 3 - 34 %• Hépatite <strong>chroni<strong>que</strong></strong> présumée virale : 8 - 24 %• Toxicité médicamenteuse : 0 - 7,6 %• Divers : ≈ 20 %(surcharge en fer, hépatite auto-immune,cholangite sclérosante, granulomatoses…)43

• • • • • • • •Élévation <strong>chroni<strong>que</strong></strong> <strong>des</strong> <strong>transaminases</strong> :qu’est-ce qu’il ne faut pas <strong>faire</strong><strong>quand</strong> on a rien trouvé ?• Rien• PBF demain matinQue <strong>faire</strong> ?• Définir le caractère « inexpliqué »– interrogatoire (famille, alcool, poids, médicaments…)– examen clini<strong>que</strong>– échographie– TP, EP, pla<strong>que</strong>ttes, immunoglobulines– éléments d’orientation ?– bilan biologi<strong>que</strong> « exhaustif »Que <strong>faire</strong> ?• Expli<strong>que</strong>r, en tenant compte du contexte– dépistage– incertitu<strong>des</strong>– PBF ?• étiologie :peu probable• sévérité de l’atteinte hépati<strong>que</strong> : oui• lésions minimes : 50 %• lésions sévères : 10 %• modification de prise en charge : 10 %• information +++Surveillance après PBFPropositions...• Aucune donnée dans la littérature• F0 - F1 : surveillance• F2 - F3 : nouvelle PBF dans 5 ans (?)• F4 (F3?) : dépistage CHC et HTPÉléments d’orientation ?• Signes (clini<strong>que</strong>s, biologi<strong>que</strong>s ou morphologi<strong>que</strong>s)d’hépatopathie <strong>chroni<strong>que</strong></strong> : PBF• IMC, tour de taille, PA, glycémie, lipi<strong>des</strong>,échographie : cf SHNA• ASAT > ALAT :– hyperhémolyse– muscles– alcool• Formes sévères ou à début aigu : HAI ? = PBF• Bilan cardiologi<strong>que</strong>Proposition de bilan• Triglycéridémie, HDL-cholestérol(+/- insulino-résistance)• CPK, NFS, réticulocytes, TSH• CD-tect• Anti-HBc, anti-HBs (+/- PCR VHB et VHC)• A. de Kayser-Fleischer, cérulo. et cuprurie• Anti-endomysium, ANCA, +/- anti-SLA• Test au Synacthène ®Conclusions• Ne pas oublier la clini<strong>que</strong> et la biologie « simple »Conclusions• Ne pas oublier la clini<strong>que</strong> et la biologie « simple »• Prendre le temps d’explorer, surveiller, expli<strong>que</strong>r44

• • • • • • • •Conclusions• Ne pas oublier la clini<strong>que</strong> et la biologie « simple »• Prendre le temps d’explorer, surveiller, expli<strong>que</strong>r• Conseiller la PBF, par « précaution »Conclusions• Ne pas oublier la clini<strong>que</strong> et la biologie « simple »• Prendre le temps d’explorer, surveiller, expli<strong>que</strong>r• Conseiller plutôt la PBF, par « précaution »• Étude CYTOL 2002 :« Étude prospective observationnelle française<strong>des</strong> cytolyses <strong>chroni<strong>que</strong></strong>s inexpliquées »Lire...• Valla DC. Augmentation <strong>chroni<strong>que</strong></strong> inexpliquée <strong>des</strong><strong>transaminases</strong>.HEPATO-GASTRO 2003;10:257-263.• De Lédinghen V. Faut-il <strong>faire</strong> une ponction-biopsiehépati<strong>que</strong> au cours <strong>des</strong> cytolyses <strong>chroni<strong>que</strong></strong>s dites« inexpliquées » ?Gastroenterol Clin Biol 2002;26:724-727.• Pratt DS et al. Evaluation of abnormal liver-enzymeresults in asymtomatic patients.N Engl J Med 2000;342:1266-71.45