Traitement du syndrome de l'intestin irritable - FMC-HGE

• • • • • • • •Traitement du syndromede l’intestin irritableIntroductionLe syndrome de l’intestin irritable (SII)est une affection fréquente, dont laprévalence dans la population généralese situe entre 4 à 20 % en fonctiondes critères de définition qui sontadoptés. Il se caractérise par une symptomatologiedominée par une douleurou un inconfort chronique de l’abdomen,associée à des troubles dutransit (constipation, diarrhée ou alternancedes deux), se majorant lorsdes poussées douloureuses. Selon lescritères de définition actuels, cettesymptomatologie doit évoluer depuisau moins un an et altérer la qualité devie du malade au moins un jour surquatre [1]. Les objectifs du traitementsont d’abord le soulagement de la douleurabdominale mais également l’améliorationdes troubles du transit et duballonnement abdominal, fréquent.Proposer un traitement efficace du SIIdemeure un problème fréquent en pratiquequotidienne. Cependant, aprèsplusieurs années sans avancées thérapeutiques,la situation évolue : certainsmédicaments disponibles depuis plusieursannées ont été réévalués et leursindications précisées ; de nouvellespossibilités thérapeutiques se précisentà la lumière de l’évolution de laconception physiopathologique du SIIqui ne se limite plus à un trouble moteurdigestif mais qui est devenue celled’un modèle multifactoriel impliquantà des degrés divers une hypersensibilitéviscérale, des perturbations de lamotricité digestive et des facteurs psychologiquesqui modulent l’expressionclinique des troubles sensitifs et/oumoteurs ainsi que leur vécu et quiconditionnent l’importance du recoursaux soins [2]. Dans ce modèle, les perturbationsdes communications bidirectionnellesqui existent entre le tubedigestif et le système nerveux centraljouent un rôle clé dans la genèse dessymptômes [3].Options thérapeutiqueshabituelles :quelle efficacité ?Différentes molécules sont à la dispositiondes prescripteurs depuis plusieursannées. Certaines ont fait l’objetde nouveaux essais thérapeutiquesvisant à confirmer leur efficacité symptomatique.D’autres ont fait l’objet deméta-analyses.Utilité des conseils diététiques ?Les malades atteints de SII sont particulièrementréceptifs aux conseils diététiquesqui leur sont prodigués.L’enrichissement de la ration alimentairepar des fibres est ainsi un conseilhabituel. L’analyse des résultats des20 essais d’une qualité méthodologiqueacceptable qui ont été consacrés aubénéfice apporté par un apport defibres, révèle qu’un bénéfice au maximummarginal peut être attendu de ceconseil diététique, que le bénéfice thérapeutiquene peut être espéré que dansle sous-groupe SII avec constipationet que les fibres peuvent aggraver dessymptômes comme l’inconfort abdominalou le ballonnement, notammentTirés à part : Philippe Ducrotte - ADEN EA 3234 / IFRMP 23 - Département d’Hépato-Gastroentérologie et de Nutrition, CHRU - Hôpital Charles Nicolle, 1, rue de Germont -76031 Rouen Cedex.lorsqu’elles sont apportées sous laforme de fibres insolubles telles que leson de blé [4]. Certains patients décriventune relation claire entre l’ingestionde certains aliments et la survenuede leurs symptômes. Mais aucun niveaude preuve acceptable n’existepour justifier des régimes d’exclusion[5]. Chez des malades ayant des traitsobsessionnels, tout particulièrementles ballonnés, un régime d’exclusionstrict peut avoir des effets délétères.AntispasmodiquesP. DUCROTTE(Rouen)L’utilisation d’antispasmodiques (anticholinergiques,bloqueurs des canauxcalciques) est une première option thérapeutiquefondée. Des troubles moteurs(rythme minute jéjunal, contractionsiléales de grande amplitude àpropagation colique, réponse motricerecto-sigmoïdienne à l’alimentationexcessive et/ou anormalement prolongée)existent au cours du SII. Lestroubles de la motricité peuvent expliquerles perturbations du transit[3, 5] mais ils ne peuvent pas résumerla physiopathologie du SII car leur présenceest inconstante et leur correspondanceavec les douleurs abdominalesest aléatoire.L’efficacité des antispasmodiques a faitl’objet de plusieurs méta-analyses.Toutes soulignent que ces essais onteu d’importantes faiblesses (critères desélection des malades mal définis, défautde puissance des essais, schémasd’études inadaptés, critères de jugementparfois imprécis, nombre deperdus de vue important). Ces méta-53

• • • • • • • •Comme cela a été souligné précédemment,les travaux visant à comprendreles mécanismes l’hypersensibilité viscéraleobservée au cours du SII ont misen lumière l’implication des perturbationsbidirectionnelles qui existententre le tube digestif et le système nerveuxcentral, le « brain-gut axis » desanglo-saxons [2, 3]. L’hypersensibilitéviscérale, résulte soit d’une sensibilianalysesne sont pas concordantes.Trois d’entre elles après l’analyse respectivementde 26, 23 et 16 essaiscontrôlés ont abouti à la conclusionque seuls certains antispasmodiques(trimébutine, pinaverium, mébévérine)étaient efficaces pour soulager la douleur(risque relatif : 2,0) alors qu’ilsétaient inefficaces pour améliorer lestroubles du transit [6-8]. La méta-analysela plus récente aboutit à desconclusions opposées, globalement négativessauf pour l’octylonium qui n’estpas disponible en France [9]. Il est cependantdémontré que les antispasmodiquesréduisent la motricité coliqueet le réflexe gastro-colique enréponse à l’alimentation. En pratique,il semble légitime de discuter l’emploide cette classe thérapeutique tout particulièrementchez les malades souffranten période post-prandiale dedouleurs abdominales et d’un besoinexonérateur impérieux. Des antispasmodiquesd’action rapide tels que lephloroglucinol sont surtout indiquéspour soulager à la demande des phénomènesdouloureux abdominauxparoxystiques.Citrate d’AlvérineLe citrate d’alvérine (Météospasmyl®)associe deux principes actifs, le citrated’alvérine (60 mg par capsule) et lasiméthicone, composé hydrosolublequi combine à de la silice à un topiquecouvrant, la diméticone. Expérimentalement,le citrate d’alvérine agit auniveau des cellules musculaires lisses,abolit les contractions grêliques induitespar les stimulations afférentesparasympathiques. Il possède égalementune action anti-nociceptive viscéralevia une action antagoniste surles récepteurs 5-HT1A de la sérotonine.L’efficacité clinique du Météospasmy®au cours du SII a été principalementévaluée dans deux essaisrandomisées en groupes parallèles,menés en double aveugle, réalisées enFrance [10, 11]. Dans ces 2 études, l’efficacitéd’une monothérapie par Météospasmyl®a été comparée à celle d’unmédicament antispasmodique, la trimébutinedans un cas [10] et la mébévérinedans l’autre [11]. Dans cesessais, le citrate d’alvérine a obtenuchez des malades définis par les cri-tères de Rome I, des résultats globalementnon différents de ceux du traitementde référence.La montmorillonitebeidellitique (BEDELIX®)L’efficacité de cette argile naturelle aété évaluée contre placebo dans unessai contrôlé mené en groupes parallèleschez 524 malades souffrant d’unSII selon les critères de Rome I [12].Dans le sous groupe des malades souffrantd’un SII avec constipation, leBédélix® a amélioré la douleur abdominaleet le confort digestif de façonsignificativement supérieure au placebo.Dans les 2 autres sous groupes(SII avec diarrhée et SII avec alternancediarrhée-constipation), l’efficacitédu Bédélix® a été meilleure quecelle du placebo mais sans atteindrela signification statistique.Autres optionsthérapeutiquesAction sur le contenu luminalAGIR SUR LA FLORE INTESTINALE ?Le rôle d’une flore endoluminale quantitativementanormale dans la genèsedes symptômes est envisagé depuisplusieurs années, notamment parl’équipe du Cedars-Sinai MedicalCenter, sur la base des résultats anormauxdu test respiratoire à l’hydrogèneaprès charge en lactulose. Laconviction de ces auteurs en faveur durôle d’un déséquilibre de la flore dansle SII a été renforcée par l’améliorationdes symptômes de SII après untraitement de la pullulation microbienneendo-luminale par néomycinedans un essai contrôlé mené chez 111malades [13]. Cette théorie d’une pullulationmicrobienne au cours du SIIest contestée puisque d’autres équipesn’ont pas observé cette pullulation bactérienneendoluminale dans le SII [14].La valeur diagnostique du test au lactulosepour identifier une pullulationbactérienne endo-luminale est égalementdiscutée et les résultats de l’essaicontrôlé intriguent en raison notammentde la très faible améliorationsymptomatique (11-15 %) dans legroupe placebo [15].ADMINISTRATION DE PROBIOTIQUES ?Par leur action potentielle sur la floremais également par leurs propriétésanti-inflammatoires intestinales, lesprobiotiques pourraient avoir un impactthérapeutique. Ils font l’objet d’uncertain nombre de travaux actuellement.Un cocktail de probiotiques, leVSL # 3, associant de grandes quantitésde lactobacilles et de bifidobactéries,a obtenu des résultats intéressants,dans un essai contrôlé contreplacebo, chez 25 malades avec un SIIdiarrhéique. Le cocktail a amélioré leballonnement abdominal sans avoird’effet significatif sur le transit ou ladouleur abdominale [16]. Un essaicontrôlé irlandais mené chez 77 patients,qui sera publié très prochainement,rapporte qu’un cocktail deLactobacillus salivarius et de Bifidobacteriuminfantis incorporé dans unproduit lacté a obtenu des résultats supérieursà ceux d’un placebo, notammentpour atténuer la douleur abdominale,peut être via la normalisationdu rapport cytokines anti-inflamatoires/cytokinespro-inflamatoires auniveau de la muqueuse intestinale [17].LA SOLUTION THÉRAPEUTIQUE DU SIISE TROUVE-T-ELLE DANS CERTAINS CASÉGALEMENT CHEZ L’HERBORISTE ?Pourquoi pas si on se base sur lesrésultats d’une équipe allemande quiobtient à 4 semaines, dans une étudecontrôlée, des résultats très supérieursau placebo avec deux mélanges associantrespectivement 5 et 6 plantes médicinales[18]. L’efficacité de cettesolution thérapeutique, bénéfique égalementdans la dyspepsie fonctionnelle,demande confirmation.Action sur l’axe« intestin-cerveau »54

• • • • • • • •sation des neurones afférents primairesde la paroi digestive (mise en jeu derécepteurs nociceptifs pariétaux normalementsilencieux, sensibilisationdes mastocytes présents au contact immédiatdes terminaisons nerveuses sensitivesdigestives), soit être d’originecentrale et être liée à une hyperexcitabilitédes neurones de la corne postérieurede la moelle amplifiant lesmessages sensitifs d’origine digestiveou à un trouble de l’intégration desmessages sensitifs digestifs au niveaudu système nerveux central supraspinal.L’imagerie cérébrale fonctionnelle(IRM fonctionnelle, PETscan)révèle que lors d’une distension digestive,certaines zones corticales(région limbique et cingulaire antérieure)s’activent davantage chez lesmalades SII que chez des témoins, alorsque parallèlement, les aires cérébralesnormalement impliquées dans l’inhibitionde la douleur sont moins activées.Les aspects psychologiques duSII ne peuvent être oubliés même si laprévalence des troubles psychiatriquesau cours du SII reste débattue. Le terrainpsychologique interfère avec laperception et l’intégration des informationssensitives d’origine digestive,en maintenant notamment un étatd’hypervigilance à ces stimuli. Aucours du SII par rapport à une populationcontrôle, existe un phénomèned’anticipation de la réponse douloureusequi conduit les malades à rapporterune sensation douloureuse pourdes stimuli de moindre intensité.L’emploi d’antidépresseurs à faiblesdoses et le recours à une approche psychothérapiquenon médicamenteusesont les deux approches thérapeutiquesnon exclusives possibles actuellementpour agir sur cet axe cerveau-tube digestif.Le recours à des médicamentsagissant sur les récepteurs de la sérotonineet qui sont déjà disponibles danscertains pays tels que les USA, seravraisemblablement possible dans unproche avenir en France.UNE ALTERNATIVE ANCIENNEREMISE À L’ORDRE DU JOUR :LES ANTIDÉPRESSEURSLe recours aux antidépresseurs est unepremière alternative thérapeutique quise justifie pour agir non seulement surd’éventuelles perturbations thymiquesmais aussi sur la sensibilité viscérale.Les antidépresseurs tricycliques, àfaible dose sont déjà employés dansd’autres douleurs telles que la migraine,les douleurs thoraciques non angineuses,les douleurs neuropathiquesou les douleurs cancéreuses. Leur mécanismed’action (effet au niveau desnerfs périphériques et/ou action centrale)demeure hypothétique. L’effetobjectif des tricycliques sur la sensibilitéviscérale est également controversé.Mais une action sur l’humeurn’est pas nécessaire pour rendre cesmolécules efficaces puisque des dosesfaibles, inférieures à celles préconiséesdans la dépression, obtiennent un bénéficethérapeutique qui s’installe dansles deux premières semaines mais quin’apparaît parfois qu’après le premiermois de traitement [4].Le bénéfice mis en évidence initialementdans des études ouvertes avaitété contesté par une première métaanalyseportant sur les essais réalisésavant 1996 [19]. Mais les méta-analysesincluant des essais contrôlés plusrécents montrent que la probabilitéd’amélioration sous tricycliques est supérieureà celle observée sous placebo,avec un risque relatif variant selon lesméta-analyses de 2.6 [20] à 4.0 [21]. Laprincipale cible thérapeutique paraîtêtre le groupe des malades souffrantrégulièrement de douleurs abdominalesmodérées à sévères, en rapport avecun SII avec diarrhée. La dose efficacedoit être atteinte progressivement. Leseffets secondaires du traitement sonthabituellement mineurs aux doses utilisées.Un essai thérapeutique de 1 à3 mois semble légitime avant deconclure à l’inefficacité de cette classe.En cas d’efficacité, une diminution progressivedes doses peut être envisagéeau bout de 6 mois de traitement.Les conclusions des méta-analyses doiventêtre pondérées par les résultatsde l’essai contrôlé le plus récent réaliséavec les standards actuels requispour les essais thérapeutiques au coursdu SII [22]. Cet essai a testé chez 201malades souffrant d’un trouble fonctionnelintestinal (SII dans 80 % descas), l’efficacité thérapeutique de ladésipramine donnée pendant 12 semainesà la dose journalière de150 mg/j, atteinte progressivement, parpaliers de 50 mg sur les 3 premièressemaines de traitement. Cette dose progressivementcroissante était proposéepour limiter les effets secondaires. Enanalyse en intention de traiter, le bénéficeapporté par la désipramine n’apas été significativement supérieur auplacebo mais il est devenu significatiflors de l’analyse per-protocole, surtoutlorsque les malades avec désipraminémieindétectable (donc probablementnon compliants au traitement)ont été exclus. L’adhésion du maladeà ce type de traitement est probablementun point critique.L’utilisation d’antidépresseurs agissantpar inhibition sélective du transporteurassurant la recapture de la sérotonine(IRS) est une seconde optionséduisante pour 3 raisons : 1) les effetsneuromodulateurs de la sérotonine surle tube digestif, 2) l’efficacité de cesinhibiteurs dans le traitement desséquelles de traumatismes psychologiquesgraves, situation vécue par certainsmalades souffrant de TFI, 3) lamoindre fréquence des effets secondairesavec les IRS qu’avec les tricycliques[23]. Les résultats obtenus avecces IRS sont moins convaincants queceux des tricycliques [24]. L’essai testantl’efficacité de la fluoxétine aabouti à des conclusions négatives.Celles-ci sont peut être liées à uneerreur de 2 e ordre, puisque seulement40 malades ont participé à l’étude.D’autre part, un bénéfice thérapeutiqueavec une réduction de la douleur dansle groupe des sujets hypersensibles aété démontré alors qu’il n’est pasapparu dans le sous groupe des maladesnormosensibles [25]. La paroxétine,autre médicament de cette classe,a comme intérêt potentiel d’avoir égalementun effet anticholinergique pouvantaméliorer les spasmes abdominaux.Dans un essai multicentriqueréalisé chez 81 malades sélectionnéspour ne pas avoir été améliorés parl’enrichissement de leur alimentationpar un minimum de 25 g de fibres parjour, la paroxétine, à une posologievariant de 10 à 40 mg/j, a seulementamélioré les troubles du transit, réduitl’urgence du besoin et les difficultésd’exonération mais n’a pas eu d’effetsur la douleur. L’amélioration globaledu confort obtenu avec la paroxétine55

• • • • • • • •s’est expliquée surtout par l’améliorationdes troubles de l’humeur [26]. Tousles essais ne sont pas aussi négatifs :dans une étude contrôlée menée dansle nord de l’Angleterre, la paroxétine(20 mg/j pendant 3 mois) a été supérieureà 3 mois, en intention de traiter,à une prise en charge classique pouraméliorer les paramètres de la dimensionphysique du score de qualité devie SF36 chez des malades avec un SIIsévère [27]. L’absence de relation entreeffet antalgique et effet antidépresseurest confirmée par l’échec de ces inhibiteurssélectifs de la recapture de lasérotonine pour soulager la douleuralors que les troubles thymiques sontaméliorés. Des études complémentairesapparaissent donc nécessaires poursavoir si les IRS ont une place dans lastratégie thérapeutique des TFI, notammentdans les formes sévères.MÉDICAMENTS AGISSANT SURLES RÉCEPTEURS DE LA SÉROTONINELa sérotonine est un important neurotransmetteurainsi qu’une molécule àeffet paracrine au niveau digestif. Lasérotonine libérée par les cellules entérochromaffinesa des effets périphériquespéristaltiques, sécrétoires, vasculaireset nociceptifs. Les communicationsbidirectionnelles système nerveuxentérique-SNC comportent égalementdes communications sérotoninergiques.Parmi les sous types connusde récepteurs de la sérotonine, quatre(5HT1, 5HT2, 5HT3 et 5HT4) ont étéparticulièrement étudiés au niveaudigestif et des médicaments agissantsur les récepteurs 5HT3 et 5HT4 ontété développés pour le traitement desSII [28].Des antagonistes des récepteurs 5-HT3[5-HT3 (-)] ont été d’abord développés.Ces 5-HT3 (-) bloquent la transmissiondu message sensitif et ralentissent letransit. Ils sont donc particulièrementindiqués au cours des SII avec diarrhée.Six larges essais multicentriquescontrôlés, regroupant au total 1 762malades contre 1 356 dans le groupeplacebo, ont été menés avec l’alosétron,premier 5-HT3 (-). La méta-analysede son efficacité révèle que dansle sous-groupe des femmes souffrantd’un SII avec diarrhée, la probabilitéd’amélioration est de 1.81 avec la nécessitéde traiter 7 malades pour ob-tenir chez un malade un effet supérieurau placebo [29]. Le développementdu médicament a cependant étéstoppé par son efficacité incertainechez les hommes, l’installation d’uneconstipation en cours de traitementchez 1 malade sur 4 mais surtout parla survenue de plusieurs cas de colitesischémiques imputables au médicament[30]. L’alosétron, retiré par le laboratoirequi le développait, est réapparusur le marché US, sous la pressiondes associations de malades, avec detelles mentions restrictives qu’il apparaîtune option thérapeutique désormaisaccessoire dans la stratégie thérapeutique.Le cilansétron, est un second 5-HT3(-) en phase finale d’évaluation. Unessai multicentrique international adémontré chez plus de 700 maladessouffrant d’un SII à forme diarrhéique,qu’à la dose quotidienne de 2 mg × 3,il apporte sur 6 mois un bénéfice thérapeutiquesupérieur au placebo sanseffet secondaire grave [31]. Le bénéficethérapeutique de ces 5-HT3 (-) au coursdu SII diarrhéique est démontré. Leproblème crucial pour cette classe thérapeutiqueest de savoir si les colitesischémiques observées avec l’alosétronsont dues à la structure chimique duproduit ou représentent un effet declasse thérapeutique. La question d’uneffet promoteur d’une ischémie coliquese pose avec d’autant plus d’acuité quela prévalence de la colite ischémiquepourrait être plus élevée, dans un rapport3 pour 1, chez les malades souffrantd’un SII par rapport à la populationgénérale [32].La deuxième grande classe médicamenteuseagissant sur les récepteursde la sérotonine sont les agonistes desrécepteurs 5 HT4 [5-HT4 (+)] qui améliorentde façon dose dépendante lasensibilité viscérale en stimulant parallèlementle péristaltisme [28].L’indication élective de cette classe,essentiellement représentée actuellementpar le tégasérod, est le SII avecconstipation. Une revue des 8 essaiscontrôlés réalisés avec cette moléculemontrent que son efficacité est dosedépendante (supérieure avec 12 mg/jqu’avec 4 mg), que la probabilitéd’amélioration est de 1,19 par rapportau placebo et que le nombre de maladesà traiter est de 14 avec 12 mg/j[33]. Le dernier essai non inclus danscette revue et réalisé en Asie, rapporteun gain de 19 % par rapport au placebole 1 er mois de traitement avec unbénéfice thérapeutique dès la fin de la1 ère semaine et un gain de 14 % sur latotalité de l’essai de 3 mois [34]. Lafréquence des effets secondaires, dominéspar les céphalées, a été faibledans ces différents essais et leur gravitémineure. Le cisapride, autre 5-HT4(+) a été retiré du marché en raisondes troubles du rythme ventriculairequ’il induisait. La revue des donnéesélectrocardiographiques chez 2 516malades de 3 essais contrôlés n’amontré aucun trouble du rythme pharmacologiquementinduit [35]. Uneéquipe de Dallas vient cependant derapporter un cas d’infarctus du myocardesurvenu dès la 2 e prise d’un compriméde 6 mg [36].LA PRISE EN CHARGE PSYCHOLOGIQUEElle peut s’envisager selon différentesmodalités : séances de relaxation oud’hypnose, psychothérapie cognitivocomportementale.Les émotions, lesévènements de vie (divorce, deuil, histoired’abus sexuel qui est identifiéechez près des 30 % des malades), l’expositionrégulière à des stress dans lemilieu familial ou professionnel, uncomportement anormal face à la maladiejouent un rôle maintenant bienétabli dans l’apparition et l’évolutiondes symptômes. Des études basées surl’IRM fonctionnelle ou le PETscan ontrévélé que l’activation des zones cérébraleslors d’une stimulation digestiveest affectée par l’état psychologiquedu malade et que la mise en jeuinhabituelle de certaines zones est réversibleavec un traitement psychothérapique[37]. Ces données rendentlogique une approche psychothérapiquedans la prise en charge, notammentpour les malades les plus sévères.Plusieurs études ont apporté récemmentdes éléments objectifs en faveurd’une telle attitude même si toutessouffrent d’une part de l’absence d’unvrai groupe contrôle et d’autre part del’impossibilité avec ce type d’approchede mener une étude en double aveugle.Enfin, beaucoup des résultats disponiblesdans la littérature proviennentd’une seule équipe [20]. Dans son étude56

• • • • • • • •bicentrique récente, Drossman a comparéles résultats d’une psychothérapie(une séance hebdomadaire d’une heurependant 12 semaines) à ceux obtenuspar de simples séances d’explicationsur les symptômes et la physiopathologiedu SII d’une durée équivalente[22]. La psychothérapie s’est révéléesupérieure à cette seule informationavec un nombre de malades à traiterde 3. Les résultats de la psychothérapieont été légèrement supérieurs à ceuxobtenus par la désipramine dans unautre bras de traitement. Une secondeétude contrôlée réalisée en Angleterrea démontré qu’une psychothérapie faisanttravailler le malade sur ces émotionset les relations entre émotions etsymptômes obtenait des résultatssymptomatiques équivalents à 3 moiset meilleurs à 1 an que ceux obtenuspar la paroxétine [27]. A New York,l’équipe du Mount Sinai School a démontréqu’une approche thérapeutiquecombinée (psychothérapie + traitementmédicamenteux) obtenait des résultatssupérieurs au seul traitement médicamenteux[38]. Les arguments montrantl’utilité d’une prise en charge psychothérapique,notamment chez les maladessévères, s’additionnent. Restentdeux difficultés à résoudre : organiseren pratique cette prise en charge psychothérapiqueet convaincre les maladesde l’accepter.L’hypnose est une autre alternative nonmédicamenteuse. Son effet a été essentiellementévalué par une équipede Manchester qui a démontré de façonconvaincante la supériorité symptomatiquede cette technique par rapportà une psychothérapie de soutienou l’absence pure et simple de traitement[39, 40]. Cet effet symptomatiques’associe à une amélioration objectivede la sensibilité viscérale. Pour que lepraticien soit réellement convaincu, ilparaît cependant nécessaire qued’autres équipes, moins hyper-spécialisées,confirment cet effet symptomatique.ConclusionsLes données concernant l’efficacité destraitements actuellement disponiblessont plus précises. De nouvelles molé-cules, essentiellement les médicamentsagissant sur les récepteurs de la sérotoninedevraient bientôt être disponibles.D’autres molécules sont dansle pipe-line. La recherche fondamentalea permis d’identifier de nombreuxagents susceptibles d’agir sur les voiesde la sensibilité viscérale. Certaines deces molécules, comme par exemple lesantagonistes des tachykinines, en sontdéjà au stade d’essais cliniques chezl’homme [3]. Il est donc probable queles médicaments agissant sur les récepteursde la sérotonine ne résumerontpas, dans un avenir plus ou moinsproche, nos nouveaux moyens pharmacologiquesd’action sur les communicationsbidirectionnelles tubedigestif – système nerveux central etque d’autres médicaments viendronts’ajouter à notre arsenal thérapeutique.Les essais cliniques détermineront égalementsi la prise en charge thérapeutiquedes TFI repose sur une monothérapieou sur des combinaisonsmédicamenteuses ou sur l’associationd’un traitement médicamenteux etd’une prise en charge psychologique.Enfin, il est difficile d’oublier que lesdifférences individuelles à un traitementdonné sont génétiquement déterminées.Cette susceptibilité génétiqueexplique que, pour une dosedonnée d’un médicament, un individuréponde de façon satisfaisante ou nonau traitement et qu’il soit exposé ounon aux effets secondaires du mêmemédicament. L’essor de la pharmacogénomique[41] devrait permettre demieux définir les types de malades apparaissantles meilleurs candidats pourles différentes classes thérapeutiquesactuelles et en développement.RÉFÉRENCES1. Drossman DA, Corazziari E, Talley NJ,Thompson WG, Whitehead WE. Rome II:a multinational consensus document onfunctional gastrointestinal disorders.Gut 1999, 45 (suppl II): 1-81.2. Camilleri M, Talley NJ. Pathophysiologyas a basis for understanding symptomcomplexes and therapeutic targets.Neurogastroenterol Mot 2004 ; 16: 135-42.3. Mulak A, Bonaz B. Irritable bowel syndrome:a model of the brain-gut interactions.Med Sci Monit 2004; 10:RA55-62.4. Bijkerk CJ, Muris JWM, Knottnerus JA,Hoes AW, De Wit NJ. Systematic review:the role of different types of fibrein the treatment of irritable bowel syndrome.Aliment Pharmacol Ther 2004;19: 245-51.5. Mertz HR. Irritable bowel syndrome.N Engl J Med 2003; 349: 2136-46.6. Poynard T, Naveau S, Mory B, ChaputJC. 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• • • • • • • •Traitement duSyndrome del’Intestin IrritablePhilippe Ducrotté(CHU Rouen)AntispasmodiquesCandidat idéal :Malade avec douleur abdominale-d’intensité modérée-intermittente et déclenchée par les repasFMC-HGE 2005Syndrome de l’Intestin IrritableDEFINITION :Douleur / inconfort chronique (>1 an) del’abdomen associé(e) à des troubles du transitqui se majorent lors des poussées douloureusesEnrichissement du régimeavec des fibres20 essais analysables (1966-2002)•Efficacité globale•Effet sur la douleur: NS: NS•Fibres insolubles : aggravent la douleur•Bénéficiaire potentiel : SII avec diarrhéeBijkerk CJ Aliment Pharmacol Ther 2004;19:245Antispasmodiques :Résultats des méta-analysesEssais Gain vs placebo(N) (%)Poynard 26 19 % mébévérine, pinavérium(APT1994)trimébutine.Jailwala 16 15 – 67 % pinaverium, trimébutine(Am J Med 2000)Poynard 23 22 % mébéverine, pinavérium(APT 2001)trimébutine.Lebros 12 NS -(APT 2004)59

• • • • • • • •Montmorillonite bedellitique(Bedelix ®)Ducrotté P. Aliment Pharmacol Ther 2005524 SII (Rome I); MG + HGE libérauxMalades répondeurs (%)10080p = 0.126040Drossman Gastro 2003p = 0.006200DES PLA DES PLAcompliantsCortex préfrontal-Comportementface auxsymptômes-Inquiétude-Souvenir desépisodesdouloureuxAmygdaleHypothalamusCortexcingulaireAntidépresseurs et SII•Inefficacité des IRSHypersensibilitéFacteurs corticauxAmplification limbiqueHypersensibilité périphériqueTubeDigestifCorne postérieurede la moëlle•Pas de relation entre efficacitéantalgique et effet sur l’humeurNoradrénalineSérotonineOpioidesNMDA…ANTIDEPRESSEURSJ Psychiatry Neurosci 2001Traitement antidépresseur :en pratique•Faible dose initiale (tricyclique),•Prise vespérale,•Paliers tous les 4 à 5 jours,•Doses nonantidépressives (30 – 50 mg/j),•Essai de 1 à 3 mois,•Si succès, décroissance après 6e mois.MEDICAMENTS AGISSANT SUR LES RECEPTEURS DE LA SEROTONINEImipramine, Amitryptiline (NNT : 4.1)Effets secondaires : 20 %Mauvaise compliance : 40 %Antagonistes 5-HT3SII avec diarrhéeAgonistes 5-HT4SII avec constipation60

• • • • • • • •SII : Traitement par AlosétronDOULEURIMPERIOSITEGain par rapport placebo : 12 – 17 % ( NNT : 7.6)Efficacité : chez les Femmes ; Hommes : ?Colite ischémique : 1 / 350Constipation sévère : 1 / 1000Agoniste 5HT4 : TegaserodPLACEBORRTEGASERODB307Lefkowitz (1999)Muller-Lissner (2001)Novick (2002)Kellow (2003).5 .7 1 1.5 2Alternatives nonmédicamenteuses•Psychothérapie•Relaxation•Hypnose•….EVENEMENTSDE VIE DOULOUREUXSTRESSDEPRESSION«COPING»PERTURBEInformationssensitivesCOMPORTEMENTANORMALFACE AUXSYMPTOMESDIGESTIFS61

• • • • • • • •100Psychothérapie et SIIRépondeurs (%) Drossman DA Gastro 2003806040200DES PLA PSY EDU(n=135) (n=66) (n=135) (n=66)Prévalence des troubles psychologiquesau cours du SIIConsultantsoccasionnelsConsultants régulierspour symptômes rebellesTroublespsychologiques12 – 32 % 60 %Traitements non médicamenteuxConsultantsréguliersTroubles psychologiquesRésultats des traitementsnon médicamenteuxTALLEY (1996)NSLACKNER (2004)RR : 12NNT : 2CONCLUSIONS (1)CLASSEEFFICACITE (Grade)AntispasmodiquesBMontmorilloniteBTricycliquesBIRSNON5HT3 (-); 5HT4 (+)AAltermatives nonA/BmédicamenteusesHypnose et SII :Résultats sur la douleurScoreAvant Après 5 ans70INTENSITEFREQUENCE6050ns nsns ns4030** ** ** **20100Répondeurs Non répondeurs Répondeurs Non répondeursGonsalkorale WM Gut 2003SII - intermittentsAntispasmodiquesMontmorillonite…EchecCONCLUSIONS (2)Alternatives non médicamenteuses(psychothérapie,hypnose, relaxation)SII - continus?TricycliquesEchec??5-HT3 (-)5-HT4 (+)62