Séance académique - Académie Nationale de Pharmacie

ACADÉMIE NATIONALE DE PHARMACIESANTÉ PUBLIQUE - MÉDICAMENT - PRODUITS DE SANTÉ - BIOLOGIE - SANTÉ ET ENVIRONNEMENTFondée le 3 août 1803 sous le nom de Société de Pharmacie de ParisReconnue d’utilité publique le 5 octobre 1877Séance académique« ACTUALITÉS THÉRAPEUTIQUES »Mercredi 7 novembre 2012Amphithéâtre Rouvillois, École de Santé du Val-de-Grâce1, place Alphonse Laveran, 75005 ParisOrdre du jour1. ACCUEILPr Jean-Paul CHIRON, Président de l’Académie nationale de PharmacieCONFÉRENCE HYGIA À 14 h 00« NOUVELLES MÉTHODOLOGIES ANALYTIQUESPOUR LA DÉCOUVERTE DE PRODUITS BIOACTIFS NATURELS »Pr Jean-Luc WOLFENDERPhytochimie et Produits Naturels BioactifsÉcole de Pharmacie, Université de Lausanne, Université de GenèveLes produits naturels (PNs) ont été à l’origine du développement de nombreux médicaments et restent uneimportante source de molécules bioactives pour une utilisation thérapeutique soit en tant que substances pures soitsous forme de phytopréparations. Leur succès est probablement lié aux rôles qu’ils jouent sur des cibles spécifiquesdans les systèmes biologiques dont ils sont issus et qui se sont affinés au cours de l’évolution. L'espace chimiqueoccupé par les PNs est important et est directement lié à une forte variabilité de leurs propriétés physico-chimiquesintrinsèques qui rendent leur séparation, détection et caractérisation difficile au sein de matrices biologiquescomplexes. Afin d'identifier ces différents métabolites rapidement, il est essentiel de développer des méthodes deprofilage des extraits bruts de plantes qui soient efficaces. Ceci nécessite des méthodes fournissant une hauterésolution chromatographique pour un profilage détaillé ou un haut débit pour l’acquisition d’empreintesmétaboliques. De plus, ces approches analytiques doivent générer des informations spectroscopiques en ligne pourl'identification de chaque métabolite à des fins de déréplication. À cet égard, les techniques couplées telles que LC-MS et LC-RMN ont joué un rôle clé au cours des trois dernières décennies. En particulier, l’introduction récente dela chromatographie en phase liquide à ultra haute performance (UHPLC) qui implique l’utilisation de colonnes àtrès fine particules (sub 2-µm) et de systèmes fonctionnant à des pressions très élevées, a permis une diminutionnotable du temps d'analyse et l'augmentation de la capacité de pics, de la sensibilité et de la reproductibilité parrapport aux méthodes HPLC classiques. L’utilisation d’un spectromètre de masse à temps de vol (TOF)-MS coupléà l’UHPLC permet d’obtenir en ligne des informations de masse exacte pour la détermination des formules brutesdes PNs, ce qui est un élément clé pour leur identification rapide. Pour l'identification de novo des produitsinconnus en ligne, la LC-RMN, introduite au début des années 90, a évolué vers des techniques plus sensiblescomme la RMN capillaire permettant la mesure de spectres riches en informations structurales avec uniquementquelque µg de substances. La combinaison de ces informations avec des données chimio-taxonomiques permet uneidentification rapide de PNs déjà à l’échelle du microgramme.OJ / séance du 7 novembre 2012 VF du 2012.10.26 SG Page 1/4

De telles méthodologies couplées à des tests d’activité biologiques novateurs tels que le modèle du Zebrafish, quipermet de faire des tests in-vivo au niveau de plaque microtitre 96 puits, ouvrent de nombreuses nouvellespossibilités pour l’étude de PNs bioactifs. Ceci est notamment le cas dans le cadre de micro-fractionnementsbioguidés rapides ou pour l’identification de biomarqueurs dans le cadre d’études métabolomiques. Différentsexemples d’application de ces nouvelles approches, leur potentiel et leurs limites, ainsi que leur impact sur larecherche de composé naturel bioactifs seront discutés.Références :Wolfender, J. L.; Queiroz, E. F. Chimia 2012, 66, 324-329.Eugster, P.; Guillarme, D.; Rudaz, S.; Veuthey, J. L.; Carrupt, P. A.; Wolfender, J. L. JAOAC 2011, 94, 51-70.Wolfender, J. L.; Marti, G.; Queiroz, E. F. Curr. Org. Chem. 2010, 14, 1808-1832.2. ACTIVITÉS ADMINISTRATIVES DE L’ACADÉMIE Approbation du procès verbal de la séance du 19 septembre 2012 (document joint) Informations du Président Lecture de la correspondance et informations du Secrétaire Général Élections :• Membre titulaire de la 1 ère section- 1 ère ligne : Yongmin ZHANG- 2 ème ligne : Benoît DEPREZ, Elian LATI• Membre titulaire de la 3 ème section- 1 ère ligne : Jean-Louis BEAUDEUX- 2 ème ligne : Luc CYNOBER, Dominique BARRAUD• Membre titulaire de la 3 ème section- 1 ère ligne : Alain PUISIEUX- 2 ème ligne : Thierry BROUSSEAU, Hervé LEBREC• Membre correspondant de la 1 ère section- Marcel HIBERT, Marc André LEFEBVRE, Alain MARSURA• Membre correspondant de la 2 ème section- Sylvie MICHEL, Frédéric DORANDEU• Membre correspondant de la 4 ème section- Jean-Noël COLIN, Françoise FALHUN, Patricia MAILLÈRE, Patricia RAFIDISON, Bruno STRIGINI,• Correspondant européen- Carmine CARDILLO (Italie), Emili ESTEVE SALA (Espagne), Juan M. IRACHE (Espagne)• Correspondant à titre étranger- Ahmet ARAMAN (Turquie), Mikhail UGRUMOV (Russie)• Membre(s) associé(s)3. TRAVAUX SCIENTIFIQUES & PROFESSIONNELS3.1 EXPOSÉS (20 min)« Traitement médical du cancer de la prostate : "du désert à la profusion de bonnes nouvelles" »Pr Karim FIZAZI, Chef du Département de Médecine Oncologie, Institut de Cancérologie Gustave Roussy –VillejuifL’acétaté d’abiratérone est un inhibiteur sélectif de CYP 17, une enzyme clef de la biosynthèse desandrogènes. Développé par Johnson & Johnson, il a été agrée par la FDA en avril 2011 puis en juillet de lamême année par l’EMEA sous le nom de Zitiga® Il est indiqué en association avec la prednisone ou laprednisolone dans le traitement du cancer métastatique de la prostate résistant à la castration chez les hommesadultes dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de docétaxel.Rappelons qu’avec plus de 70 000 nouveaux cas par an, le cancer de la prostate est la deuxième cause demortalité par cancer chez l'homme.Le Pr Karim FIZAZI a coordonné en France une vaste étude internationale de phase III randomisée quicomparait en première ligne de traitement, l'acétate d'abiratérone (1000 mg/j) associé à de la prednisone (10OJ / séance du 7 novembre 2012 VF du 2012.10.26 SG Page 2/4

mg/jour) à l'association placebo et prednisone chez 1195 patients atteints de cancer de prostate métastatiquerésistant à la castration, et prétraités par docétaxel.Les résultats de cette étude qui a été présentée lors du 48 ème congrès de l’ASCO à Chicago en juin 2012, ontmontré un bénéfice en termes de survie sans progression et de survie globale, quelque soit l’âge avecl’abiraterone. Avec un suivi de 20,2 mois, la durée médiane de traitement a été de 8 mois dans le brasabiratérone contre 4 mois dans le bras placebo. La survie sans progression a été augmentée de 57 % avecl’abiratérone et la survie globale de 25 %.Globalement, le taux d'adhésion au traitement par acétate d'abiratérone a été élevé et les effets secondaires ontété facilement gérés. Les plus fréquents constatés avec l'acétate d'abiratérone sont la fatigue, l'oedèmepériphérique, l'hypokaliémie, l'hypertension et l'infection des voies urinaires.«L’association abiraterone-prednisone pourrait devenir le nouveau standard de traitement en première lignechez ces patients » selon le Pr FIZAZI qui a souligné que cette actualisation n'a pas mis en évidence de donnéesnouvelles en termes de tolérance (œdème des membres inférieurs, hypokaliémie).Résumé par Claude MONNERET, membre de l’Académie nationale de Pharmacie« -Le Belatacept® ou Nulojix (Bristol-Myers-Squibb) une nouvelle molécule originale,immunosuppressive en transplantation d’organe »Pr Antoine DURRBACH, Service de Néphrologie, GHU Paris-Sud, Hôpital de BicêtreRésumé à venir« Vandetanib dans le traitement du cancer de la thyroïde »Pr Jean-Michel BIDART, Institut de Cancérologie Gustave-Roussy, Paris, Université de Paris Sud, Faculté dePharmacieLes thérapies ciblées constituent un réel progrès médical dans la prise en charge des patients porteurs detumeurs dont les anomalies moléculaires sont caractérisées. Le carcinome médullaire de la thyroïde (CMT) estune tumeur rare de la thyroïde qui survient de façon sporadique dans environ 70-80 % des cas, mais aussi dansun contexte familial. Les formes familiales sont liées à la présence de mutations activatrices de l’oncogène RET,récepteur membranaire à activité tyrosine-kinase. Des mutations somatiques de RET sont aussi trouvées dans untiers des formes sporadiques, ainsi que des mutations de l’oncogène RAS. Le pronostic du CMT estessentiellement lié à la présence ou non d’un envahissement ganglionnaire initial : la survie globale à 10 ans estestimée à 95 % en cas de forme localisée, mais à moins de 30 % en cas de CMT métastatique. Le vandetanib ouZD6474 appartient à la famille des anilinoquinazolines ; il agit comme un inhibiteur compétitif de l’ATP,ciblant plus particulièrement les récepteurs RET, VEGFR2, et EGFR. Les résultats des études cliniques dephase 2/3 du vandetanib dans le CMT mettent en évidence des réponses partielles objectives durables, unallongement significatif de la survie sans progression et un contrôle de la maladie chez les patients traités aveccet inhibiteur. Les effets secondaires les plus fréquents sont les diarrhées, le rash, les nausées, l'hypertension etles maux de tête. Après une Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU) nominative en juillet 2010, levandetanib (Caprelsa*, AstraZeneca) a obtenu une autorisation de mise sur le marché européenne centralisée enfévrier 2012 pour le traitement des CMT agressif et symptomatique chez des patients avec une maladielocalement avancée non opérable ou métastatique. En France, la dispensation du vandetanib est soumise à uneprescription hospitalière émanant d'un oncologue, l’Afssaps recommandant une surveillance particulièrependant le traitement. Le lien entre présence de la cible, l’oncogène RET, et l’efficacité thérapeutique ainsi queles relations entre RET et RAS demeurent des questions à résoudre. Enfin, la découverte récente d’unréarrangement chromosomique impliquant RET dans certains cancers du poumon ouvre la voie pour letraitement de ce sous-type moléculaire de tumeur.« La fidaxomicine un nouvel antibiotique pour le traitement des infectionsà Clostridium difficile (ICD) »Pr Luc DUBREUIL, Doyen de la Faculté de Pharmacie, Université de Lille 2 et Service Régional Universitairedes Maladies Infectieuses et du Voyageur, Hôpital Dron, TourcoingLuc Dubreuil Faculté de Pharmacie, Université de Lille 2 et Service Régional Universitaire des MaladiesInfectieuses et du Voyageur, Hôpital Dron, Tourcoing.L’infection à Clostridium difficile (ICD)C. difficile appartient à la flore intestinale de l’homme et des animaux. Seule les souches qui possèdent dans leurgénome un ilot de pathogénicité codant pour les toxines A et B sont potentiellement pathogènes. 3 % des adultessains sont porteurs de souches toxinogènes tandis que ce taux augmente entre 15 à 25 % en cas de diarrhéesOJ / séance du 7 novembre 2012 VF du 2012.10.26 SG Page 3/4

post-antibiotiques et jusque 95 à 100 % en cas de colite pseudomembraneuse (CPM) ; 10 % de diarrhéesnosocomiales sont dues à Clostridium difficile (CD).La symptomatologie des ICD va de la simple diarrhée antibiotique cessant à l’arrêt de ce dernier à la CPMvoire à ses complications mégacôlon toxique, perforation digestive, choc septique. En cas de colite le patient seplaint de diarrhée profuse, de fièvre (75 %) et douleurs abdominales (70 %).La physiopathologie se résume ainsi, le patient hospitalisé ou institutionnalisé va acquérir la souche dansl’environnement sous l’effet d’un traitement antibiotique qui a supprimé la flore de barrière. Si le patientpossède des anticorps antitoxine, il sera colonisé de façon asymptomatique, s’il n’a pas d’anticorps il développel’infection à CD.Les facteurs de risque sont l’âge de plus de 65 ans, l’hospitalisation et la prise de traitement modifiant la flore debarrière (antibiotiques, néoplasiques etc.).Les facteurs favorisant la transmission sont la diarrhée et la contamination de l’environnement, la promiscuitédes patients, la pression antibiotique, la pression de colonisation.En cas de CPM ou d’infection sévère le patient sera traité par les antibiotiques reconnus efficaces mais enabsence de réponse immunitaire, il est possible que le patient rechute. Le taux de rechute avoisine actuellementles 20 %.Le coût par an de l’ICD pour l'Union Européenne a été estimé à 3 milliards d'euro.La prévention de l’infection passe par l’isolement des patients, le cohorting, le lavage des mains et l’emploid’un sporicide : l’eau de Javel.Le traitement de l’infection à Clostridium difficile (ICD)Il se fait classiquement par le métronidazole (recommandé en première intention). La vancomycine est unealternative en cas d’infections sévères (définies par des critères de gravité) ou de souches de sérotype 027répondant moins bien au métronidazole.Problématique de l’ICD, place pour une nouvelle molécule : des souches résistantes au métronidazoleémergent, certains sérotypes bien que sensibles au métronidazole répondent mal au traitement et sontresponsables de récidives plus fréquentes. Lorsque la vancomycine est employée de façon systématique, elle aconduit à la sélection dans le tube digestif de souches d’entérocoques résistants à la vancomycine trèsépidémiques.La fidaxomicine (FDX)Antibiotique macrocyclique fabriqué par le laboratoire américain Optimer Pharmaceutical. Son spectreantibactérien est dirigé contre les bactéries à Gram positif. Le principe actif de Dificlir® la fidaxomicine, est unantibiotique appartenant à la nouvelle classe des antibiotiques macrocyliques. Lorsqu’il est avalé, la majeurepartie de ce principe actif n’est pas absorbée par la circulation sanguine mais agit localement au niveauintestinal. Il agit en bloquant l’enzyme bactérienne ARN polymérase qui produit l'ARN dont les bactéries ontbesoin pour fabriquer des protéines.L'opinion positive du CHMP se base sur des études cliniques de Phase III qui ont comparé l'innocuité etl'efficacité de 400 mg/jour de fidaxomicine (200 mg b.i.d) à celles de 500 mg/jour de vancomycine (125 mgq.i.d) par voie orale pendant 10 jours chez des sujets souffrant d'ICD. Sur la guérison de l'infection, les résultatsétaient comparables, avec 88,2 % de patients guéris avec la fidaxomicine et 85,8 % avec la vancomycine. Parcontre le taux de récidive a été nettement plus faible dans le groupe fidaxomicine (15,4 % vs 25,3 %, soit unebaisse de 45 % du risque).Les taux d'effets secondaires étaient similaires avec les deux agents (nausées, hypokaliémies, céphalées,vomissements et crampes d'estomac). Le Dificlir® ciblant spécifiquement C. difficile son impact sur la floreintestinale est minimal.Le CHMP a estimé que Dificlir® s’est avéré efficace dans le traitement des infections à C. difficile,généralement bien toléré tout en présentant des effets indésirables similaires à ceux de la vancomycine. LeCHMP a cependant relevé qu’il existe des incertitudes concernant les effets de Dificlir® dans certains groupesde patients, tels que ceux atteints de problèmes au foie et aux reins et a recommandé que des étudessupplémentaires soient réalisées dans ces groupes. Compte tenu de la gravité des infections à C. difficile et desinconvénients des traitements actuels, le CHMP a conclu que les bénéfices de Dificlir® sont supérieurs à sesrisques et a recommandé l’octroi d’une autorisation de mise sur le marché pour ce médicament.RéférencesLouie TJ, Miller MA, et coll. Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection (La fidaxomicine par rapport à lavancomycine pour l'infection à Clostridium difficile). N Engl J Med. 2011 ; 364 : 422-31.Mullane KM, Gorbach S. Fidaxomicin: first-in-class macrocyclic antibiotic (La fidaxomicine : le tout premier antibiotiquemacrocyclique). Expert Rev Anti Infect Ther. 2011 ; 9 : 767-77.4. SÉANCE RESTREINTE* **OJ / séance du 7 novembre 2012 VF du 2012.10.26 SG Page 4/4