Bulletin d'information - Santé en Limousin

2013N°87Bulletin d’informationEditorial 1Opioïdes et dents 1Bromocriptine et inhibition de la lactation : à revoir 2Les incrétinomimétiques et le pancréas 3Les autres effets indésirables des incrétinomimétiques 3Réponse sur le dernier petit problème de pharmacovigilance 4Nouveau petit problème de pharmacovigilance 4EditorialPr Louis MERLEDans ce bulletin, seront abordés deseffets indésirables attendus de médicaments, etd’autres, moins attendus, qualifiés de bizarres.Des effets attendus :- La bromocriptine est un dérivé de l’ergotde seigle. On connaît les propriétésvasoconstrictrices de ce champignon qui, il y a unmillénaire déjà, a été à l’origine d’intoxications, le« mal des ardents », le « feu de Saint-Antoine ».Que la bromocriptine réduise le débit sanguin danscertaines zones cérébrales n’est donc pas pournous étonner. La bromocriptine n’a pas pour seuleaction la réduction de la lactation.- Les incrétines agissent sur le pancréas.Leur potentiel pancréatotoxique n’est donc passurprenant. Toutefois, bien qu’il ait été bien établiavant octroi de l’AMM, il semble avoir été sousestimé(euphémisme) lors de la mise sur le marché.Cette situation fait l’objet de polémiquesactuellement.Des effets a priori inattendus :L’action toxique des opioïdes à absorptionbuccale sur la denture est de mécanisme moinsaisément explicable.Que les problèmes soient d’explicationfacile ou non, ils sont à signaler à un centre depharmacovigilance, le signalement étant le seulmoyen de faire progresser la connaissance sur lemédicament.Opioïdes et dentsDr Yves NOUAILLE et Pr Louis MERLELe fentanyl est un analgésique opioïde pluspuissant que la morphine, ce qui en permetl’administration transcutanée (patch). Il estindiqué dans le traitement des douleurs chroniqueset sévères. Les accès douloureux paroxystiquesd’origine cancéreuse chez l’adulte déjà traité parun opioïde peuvent être soulagés par unsupplément de fentanyl apporté par voie locale,buccale ou nasale. Ces modes d’administration seprêtent facilement au mésusage et à la répétitiondes doses. Un problème particulier est apparu avecl’ACTIQ. Cette forme d’administration « locale »se présente sous l’aspect d’une « sucette » : uncomprimé fixé avec une colle alimentaire sur unbâtonnet. Chaque « sucette » comporte, à côté dufentanyl, 2 g de glucose, 20 mg de saccharoseavec de l’acide citrique et un arôme de baies.L’addiction s’installe facilement grâce à lacommodité d’administration, à l’aspect et au goût.La prise répétée et chronique de la « sucette »d’ACTIQ, par l’apport de sucre, par la présenced’acide citrique et avec la réduction de lasécrétion salivaire, facilite la survenue de caries.Assez rapidement une chute de plusieurs dentspeut survenir. Il est donc important d’avertir lesutilisateurs d’ACTIQ et de vérifier régulièrementleur état dentaire.

Bromocriptine et inhibition de la lactation :à revoirDr Anne COUBRETLors d’un traitement opioïde de fond, laseule solution pharmacologiquement logique devantla survenue de paroxysmes douloureux spontanésou consécutifs à la mobilisation du patient ou àcertains soins est l’ajout occasionnel d’une dosesupplémentaire - dite interdose – du MÊMEprincipe actif administré sous une forme àlibération IMMEDIATE. L’ACTIQ a constituépour cette raison un indéniable progrès enthérapeutique lorsque du fentanyl est administréau long cours sous une forme à libérationprogressive et prolongée. L’expérience révèle quecontrairement à ce que l’on pouvait espérer,l’utilisation d’ACTIQ n’est pas toujours aisée dufait de la faiblesse du patient. La tolérance locale(face endobuccale de la joue) devientproblématique (irritation) avec la répétition desapplications. Si ceci est maintenant bien établi, ladétérioration de l’état dentaire est en revancheencore très peu connue. De nouvelles formesd’administration, transmuqueuse, ont été mises aupoint ; une est commercialisée depuis peu :BREAKYL (film orodispersible). Ces autres formesdevraient éviter les complications dentairesévoquées ci-dessus.Centre Régional dePharmacovigilance et d’informationsur les médicaments de LimogesHôpital Dupuytren - C.H.U.2, avenue Martin Luther King87042 Limoges CedexTéléphone :05 55 05 67 43Télécopie :05 55 05 62 98Adresse de messagerie :pharmacovigilance@chu-limoges.frLa bromocriptine, dans l’indication del’inhibition de la lactation, a été retirée dumarché depuis 1994-1995 au Canada et aux Etats-Unis, après la survenue de cas d’accidentsvasculaires cérébraux, d’infarctus du myocardeet d’hypertension artérielle (complicationsgraves, parfois fatales).En Europe, la bromocriptine est autoriséedans de nombreux pays. Dans certains RCPeuropéens, il est précisé que la bromocriptine nedoit être utilisée que pour raison médicale et nonen routine pour supprimer la lactation ou soulagerles symptômes de type douleurs et engorgements.Le RCP français indique «prévention ou inhibitionde la lactation physiologique pour raison médicale :le postpartum immédiat (ablactation), ou lepostpartum tardif (sevrage) », c'est-à-dire endehors des situations où la mère ne souhaite pasallaiter pour des raisons personnelles.Actuellement en France, le rapportbénéfice /risque de la bromocriptine est encours d’évaluation dans l’indication « inhibition dela lactation », et il est fort probable que cerapport soit jugé défavorable pour plusieursraisons : 1) il persiste des effets indésirablesgraves, essentiellement vasculaires, neurologiqueset psychiatriques, malgré un renforcement du RCPdepuis 1994, 2) la non présentation de l’enfant ausein permet une interruption de la lactation en 1 ou2 semaines, 3) l’existence d’autres alternatives nonmédicamenteuses en 1 ière intention(homéopathie…), et médicamenteuses en 2 èmeintention (lisuride, cabergoline) dans certains pays.En conséquence les maternités devraientenvisager dès à présent des solutionsalternatives comme, le froid, les cataplasmesd’argile, l’homéopathie… ou les médicamentsantalgiques (paracétamol…).Retrouver notre sélection d’alertes del’ANSM sur notre site web :www.sante-limousin.fr/pharmacovigilance« Rubrique Actualités »

Les incrétinomimétiques et le pancréasDr Sabrina CREPINDepuis quelques années, une nouvelle classed’antidiabétiques est commercialisée dans lediabète de type 2, « les incrétinomimétiques » :- les agonistes du récepteur du glucagon-likepeptide-1 ou GLP-1 (analogues des incrétines :éxénatide et liraglutide)- les inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 ouDPP4 (inhibition de la dégradation du GLP-1endogène : sitagliptine, saxagliptine, vildagliptine,linagliptine).Les incrétines et les incrétinomimétiquesstimulent la sécrétion d’insuline (glucosedépendante) par le pancréas, permettant uncontrôle de la glycémie.Le risque de pancréatite aiguë a étéidentifié assez précocement pour lesincrétinomimétiques (1 ière alerte de la FDA en2007 pour l’éxénatide). Plusieurs études, que cesoit chez l’animal 1, 2 , dans les essais cliniques ou lesétudes pharmaco-épidémiologiques 3 , mettent enévidence un risque d’atteinte pancréatique.Récemment, un article de Butler etmontre, sur des pancréas humains prélevés aprèsdécès de diabétiques non insulinodépendants ettraités par incrétinomimétiques, une hyperplasiedes tissus endocrines et exocrines, desmétaplasies, des modifications cellulairesprécancéreuses (Pancreatic IntraepitheliaNeoplasia-PanIN), des microadénomes et unetumeur neuroendocrine. Ces anomalies étaient plusfréquentes dans ce groupe en comparaison auxgroupes témoins (patients non diabétiques etpatients diabétiques traités par d’autresantidiabétiques).Des récepteurs du GLP-1 sont retrouvés auniveau des cellules ductales et des cellules PanINdes pancréas humains 1 . La stimulation de cesrécepteurs induit des phénomènes inflammatoireset prolifératifs. Pour ce qui est du mécanisme desurvenue d’une pancréatite aiguë, la proliférationdes canaux pancréatiques pourrait conduire à leurocclusion (en particulier en cas de lésionsdysplasiques préexistantes). Cette occlusiongénèrerait une hyperpression qui, en agressant lescellules acineuses, les activerait et libérerait lesenzymes qu’elles contiennent. Plus que le risque depancréatite aiguë, c’est le risque de cancer dupancréas qui est préoccupant pour ces molécules.Ces médicaments agiraient en favorisant laprolifération cancéreuse par un effet « facteur decroissance ».La FDA et l’EMA ont lancé, en débutd’année, une évaluation globale du risque depancréatite et de cancer du pancréas pourl’ensemble de la classe. En attendant, aucunemodification des recommandations d’utilisation deces médicaments n’a été prise à celle déjàexistantes dans l’information du médicament.1. Gier B. et al, Diabetes 2012. Chronic GLP-1 receptoractivation by exendin-4 induces expansion of pancreatic ductglands in rats and accelerates formation of dysplastic lesionsand chronic pancreatitis in the KrasG12D mouse mode.2. Nachnani JS et al, Diabetologia 2010. Biochemical andhistological effects of exendin-4 (exenatide) on the ratpancreas..3. Singh S et al, JAMA Intern Med 2013. Glucagon like peptide1-based therapies and risk of hospitalization for acutepancreatitis in type-2 diabetes mellitus.4. Butler AE et al. Diabetes 2013. Marked expansion ofexocrine and endocrine pancreas with incretin therapy inhumans with increased exocrine pancreas dysplasia and thepotential for glucagon-producing neuroendocrine tumors.Ghost pancreasLes autres effets indésirables desincrétinomimétiquesDr Sabrina CREPINEn plus du risque d’atteinte du pancréas,d’autres effets indésirables communs à l’ensembledes incrétinomimétiques ou plus « spécifiques »des agonistes des récepteurs du GLP-1 ou desinhibiteurs des DPP4 sont rapportés :Pour les incrétinomimétiques :- une mauvaise tolérance gastro-intestinaleessentiellement en début de traitement(diarrhées, vomissements,…),- une insuffisance rénale aiguë, survenant souventrapidement après l’introduction du médicament(déshydratation liée à la mauvaise tolérancegastro-intestinale, association avec d’autresmédicaments ayant un retentissement sur lafonction rénale comme les diurétiques, lesIEC/sartans).

Pour les agonistes des récepteurs du GLP-1(éxénatide et liraglutide) :- un ralentissement important du transit gastrointestinalvoire une occlusion intestinale.Pour les inhibiteurs des DPP4 (sitagliptine,saxagliptine, vildagliptine, linagliptine) :- des effets cutanés avec notamment lespemphigoïdes bulleuses, les DRESS,- des œdèmes ou angio-oedèmes.Réponse sur le dernier petit problème depharmacovigilanceDr Marie-Laure LAROCHEDans le précédent bulletin nous évoquionsle problème du dopage intellectuel avec laconsommation de psychostimulants.Le neuroenhancement est un conceptanglo-saxon qui consiste pour un sujet sain àprendre des psychotropes psychostimulants(neuroenhancers, nootropes) pour améliorer sesfonctions cognitives. Les neuroenhancers sont leplus souvent des amphétamines, leméthylphénidate ou le modafinil. La pharmacologiedes psychostimulants repose sur le principe de la« courbe en U inversé ». Les performancescognitives sont optimales à des concentrationsintermédiaires de catécholamines dans le cortexpré-frontal. Ainsi, à dose insuffisante ou à doseélevée de psychostimulant, on observe unecapacité cognitive insuffisante. De plus, onobserve que, plus les performances cognitives sontdéjà hautes, moins l’efficacité des produits estimportante. C’est ainsi que l’efficacité despsychostimulants semble modeste surl’amélioration des performances cognitives(discordance entre les évaluations objectives etsubjectives). Il faut garder en tête que l’un desprincipaux risques avec les psychostimulants est ladépendance.Le neuroenhancement touche jusqu’à untiers des étudiants aux Etats-Unis, mais aussi despersonnes en activité professionnelle.L’Association Américaine de Neurologie a publiédes recommandations pratiques, considérant qu’ilest « éthiquement acceptable de prescrire desneuroenhancers ».Ceci étant dit, le neuroenhancementsoulève de nombreuses questions éthiques,morales et sociétales. Certains n’hésitent pas àparler de « dopage intellectuel » et donc derupture d’équité. En France, ces pratiques ne sontpas reconnues et la prescription depsychostimulants en vue d’améliorer lesperformances cognitives est hors AMM et engagela responsabilité du prescripteur en cas deproblème.Ref : Michoulaud-Franchi JA et al. Therapie 2012 ; 67(3) :213-221Nouveau petit problème depharmacovigilancePr Louis MERLE, Dr Yves NOUAILLEUn culturiste prend un anabolisantstéroïdien, via internet, pour améliorer sonesthétique. Une gynécomastie survient. Pour fairedisparaître cette anomalie disgracieuse et malvécue, il se fait prescrire du tamoxifène(inhibiteur de la liaison de l’œstradiol sur sesrécepteurs). Indépendamment du caractère illicitede ce « traitement », quelles en sont les raisonspharmacologiques ?Le Centre de Pharmacovigilance et d’Information sur les médicaments a pour mission de répondre à vosquestions sur les médicaments.Les professionnels de santé doivent déclarer au Centre Régional de Pharmacovigilance tout effet indésirablesuspecté d’être dû à un médicament dont ils ont connaissance (loi n°2011-2012 du 29 décembre 2011).