Bromocriptine et inhibition de la lactation :à revoirDr Anne COUBRETLors d’un traitem<strong>en</strong>t opioïde de fond, laseule solution pharmacologiquem<strong>en</strong>t logique devantla surv<strong>en</strong>ue de paroxysmes douloureux spontanésou consécutifs à la mobilisation du pati<strong>en</strong>t ou àcertains soins est l’ajout occasionnel d’une dosesupplém<strong>en</strong>taire - dite interdose – du MÊMEprincipe actif administré sous une forme àlibération IMMEDIATE. L’ACTIQ a constituépour cette raison un indéniable progrès <strong>en</strong>thérapeutique lorsque du f<strong>en</strong>tanyl est administréau long cours sous une forme à libérationprogressive et prolongée. L’expéri<strong>en</strong>ce révèle quecontrairem<strong>en</strong>t à ce que l’on pouvait espérer,l’utilisation d’ACTIQ n’est pas toujours aisée dufait de la faiblesse du pati<strong>en</strong>t. La tolérance locale(face <strong>en</strong>dobuccale de la joue) devi<strong>en</strong>tproblématique (irritation) avec la répétition desapplications. Si ceci est maint<strong>en</strong>ant bi<strong>en</strong> établi, ladétérioration de l’état d<strong>en</strong>taire est <strong>en</strong> revanche<strong>en</strong>core très peu connue. De nouvelles formesd’administration, transmuqueuse, ont été mises aupoint ; une est commercialisée depuis peu :BREAKYL (film orodispersible). Ces autres formesdevrai<strong>en</strong>t éviter les complications d<strong>en</strong>tairesévoquées ci-dessus.C<strong>en</strong>tre Régional dePharmacovigilance et d’informationsur les médicam<strong>en</strong>ts de LimogesHôpital Dupuytr<strong>en</strong> - C.H.U.2, av<strong>en</strong>ue Martin Luther King87042 Limoges CedexTéléphone :05 55 05 67 43Télécopie :05 55 05 62 98Adresse de messagerie :pharmacovigilance@chu-limoges.frLa bromocriptine, dans l’indication del’inhibition de la lactation, a été retirée dumarché depuis 1994-1995 au Canada et aux Etats-Unis, après la surv<strong>en</strong>ue de cas d’accid<strong>en</strong>tsvasculaires cérébraux, d’infarctus du myocardeet d’hypert<strong>en</strong>sion artérielle (complicationsgraves, parfois fatales).En Europe, la bromocriptine est autoriséedans de nombreux pays. Dans certains RCPeuropé<strong>en</strong>s, il est précisé que la bromocriptine nedoit être utilisée que pour raison médicale et non<strong>en</strong> routine pour supprimer la lactation ou soulagerles symptômes de type douleurs et <strong>en</strong>gorgem<strong>en</strong>ts.Le RCP français indique «prév<strong>en</strong>tion ou inhibitionde la lactation physiologique pour raison médicale :le postpartum immédiat (ablactation), ou lepostpartum tardif (sevrage) », c'est-à-dire <strong>en</strong>dehors des situations où la mère ne souhaite pasallaiter pour des raisons personnelles.Actuellem<strong>en</strong>t <strong>en</strong> France, le rapportbénéfice /risque de la bromocriptine est <strong>en</strong>cours d’évaluation dans l’indication « inhibition dela lactation », et il est fort probable que cerapport soit jugé défavorable pour plusieursraisons : 1) il persiste des effets indésirablesgraves, ess<strong>en</strong>tiellem<strong>en</strong>t vasculaires, neurologiqueset psychiatriques, malgré un r<strong>en</strong>forcem<strong>en</strong>t du RCPdepuis 1994, 2) la non prés<strong>en</strong>tation de l’<strong>en</strong>fant ausein permet une interruption de la lactation <strong>en</strong> 1 ou2 semaines, 3) l’exist<strong>en</strong>ce d’autres alternatives nonmédicam<strong>en</strong>teuses <strong>en</strong> 1 ière int<strong>en</strong>tion(homéopathie…), et médicam<strong>en</strong>teuses <strong>en</strong> 2 èmeint<strong>en</strong>tion (lisuride, cabergoline) dans certains pays.En conséqu<strong>en</strong>ce les maternités devrai<strong>en</strong>t<strong>en</strong>visager dès à prés<strong>en</strong>t des solutionsalternatives comme, le froid, les cataplasmesd’argile, l’homéopathie… ou les médicam<strong>en</strong>tsantalgiques (paracétamol…).Retrouver notre sélection d’alertes del’ANSM sur notre site web :www.sante-limousin.fr/pharmacovigilance« Rubrique Actualités »
Les incrétinomimétiques et le pancréasDr Sabrina CREPINDepuis quelques années, une nouvelle classed’antidiabétiques est commercialisée dans lediabète de type 2, « les incrétinomimétiques » :- les agonistes du récepteur du glucagon-likepeptide-1 ou GLP-1 (analogues des incrétines :éxénatide et liraglutide)- les inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 ouDPP4 (inhibition de la dégradation du GLP-1<strong>en</strong>dogène : sitagliptine, saxagliptine, vildagliptine,linagliptine).Les incrétines et les incrétinomimétiquesstimul<strong>en</strong>t la sécrétion d’insuline (glucosedép<strong>en</strong>dante) par le pancréas, permettant uncontrôle de la glycémie.Le risque de pancréatite aiguë a étéid<strong>en</strong>tifié assez précocem<strong>en</strong>t pour lesincrétinomimétiques (1 ière alerte de la FDA <strong>en</strong>2007 pour l’éxénatide). Plusieurs études, que cesoit chez l’animal 1, 2 , dans les essais cliniques ou lesétudes pharmaco-épidémiologiques 3 , mett<strong>en</strong>t <strong>en</strong>évid<strong>en</strong>ce un risque d’atteinte pancréatique.Récemm<strong>en</strong>t, un article de Butler etmontre, sur des pancréas humains prélevés aprèsdécès de diabétiques non insulinodép<strong>en</strong>dants ettraités par incrétinomimétiques, une hyperplasiedes tissus <strong>en</strong>docrines et exocrines, desmétaplasies, des modifications cellulairesprécancéreuses (Pancreatic IntraepitheliaNeoplasia-PanIN), des microadénomes et unetumeur neuro<strong>en</strong>docrine. Ces anomalies étai<strong>en</strong>t plusfréqu<strong>en</strong>tes dans ce groupe <strong>en</strong> comparaison auxgroupes témoins (pati<strong>en</strong>ts non diabétiques etpati<strong>en</strong>ts diabétiques traités par d’autresantidiabétiques).Des récepteurs du GLP-1 sont retrouvés auniveau des cellules ductales et des cellules PanINdes pancréas humains 1 . La stimulation de cesrécepteurs induit des phénomènes inflammatoireset prolifératifs. Pour ce qui est du mécanisme desurv<strong>en</strong>ue d’une pancréatite aiguë, la proliférationdes canaux pancréatiques pourrait conduire à leurocclusion (<strong>en</strong> particulier <strong>en</strong> cas de lésionsdysplasiques préexistantes). Cette occlusiongénèrerait une hyperpression qui, <strong>en</strong> agressant lescellules acineuses, les activerait et libérerait les<strong>en</strong>zymes qu’elles conti<strong>en</strong>n<strong>en</strong>t. Plus que le risque depancréatite aiguë, c’est le risque de cancer dupancréas qui est préoccupant pour ces molécules.Ces médicam<strong>en</strong>ts agirai<strong>en</strong>t <strong>en</strong> favorisant laprolifération cancéreuse par un effet « facteur decroissance ».La FDA et l’EMA ont lancé, <strong>en</strong> débutd’année, une évaluation globale du risque depancréatite et de cancer du pancréas pourl’<strong>en</strong>semble de la classe. En att<strong>en</strong>dant, aucunemodification des recommandations d’utilisation deces médicam<strong>en</strong>ts n’a été prise à celle déjàexistantes dans l’information du médicam<strong>en</strong>t.1. Gier B. et al, Diabetes 2012. Chronic GLP-1 receptoractivation by ex<strong>en</strong>din-4 induces expansion of pancreatic ductglands in rats and accelerates formation of dysplastic lesionsand chronic pancreatitis in the KrasG12D mouse mode.2. Nachnani JS et al, Diabetologia 2010. Biochemical andhistological effects of ex<strong>en</strong>din-4 (ex<strong>en</strong>atide) on the ratpancreas..3. Singh S et al, JAMA Intern Med 2013. Glucagon like peptide1-based therapies and risk of hospitalization for acutepancreatitis in type-2 diabetes mellitus.4. Butler AE et al. Diabetes 2013. Marked expansion ofexocrine and <strong>en</strong>docrine pancreas with incretin therapy inhumans with increased exocrine pancreas dysplasia and thepot<strong>en</strong>tial for glucagon-producing neuro<strong>en</strong>docrine tumors.Ghost pancreasLes autres effets indésirables desincrétinomimétiquesDr Sabrina CREPINEn plus du risque d’atteinte du pancréas,d’autres effets indésirables communs à l’<strong>en</strong>sembledes incrétinomimétiques ou plus « spécifiques »des agonistes des récepteurs du GLP-1 ou desinhibiteurs des DPP4 sont rapportés :Pour les incrétinomimétiques :- une mauvaise tolérance gastro-intestinaleess<strong>en</strong>tiellem<strong>en</strong>t <strong>en</strong> début de traitem<strong>en</strong>t(diarrhées, vomissem<strong>en</strong>ts,…),- une insuffisance rénale aiguë, surv<strong>en</strong>ant souv<strong>en</strong>trapidem<strong>en</strong>t après l’introduction du médicam<strong>en</strong>t(déshydratation liée à la mauvaise tolérancegastro-intestinale, association avec d’autresmédicam<strong>en</strong>ts ayant un ret<strong>en</strong>tissem<strong>en</strong>t sur lafonction rénale comme les diurétiques, lesIEC/sartans).