Bulletin d'information - Santé en Limousin

Les incrétinomimétiques et le pancréasDr Sabrina CREPINDepuis quelques années, une nouvelle classed’antidiabétiques est commercialisée dans lediabète de type 2, « les incrétinomimétiques » :- les agonistes du récepteur du glucagon-likepeptide-1 ou GLP-1 (analogues des incrétines :éxénatide et liraglutide)- les inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 ouDPP4 (inhibition de la dégradation du GLP-1endogène : sitagliptine, saxagliptine, vildagliptine,linagliptine).Les incrétines et les incrétinomimétiquesstimulent la sécrétion d’insuline (glucosedépendante) par le pancréas, permettant uncontrôle de la glycémie.Le risque de pancréatite aiguë a étéidentifié assez précocement pour lesincrétinomimétiques (1 ière alerte de la FDA en2007 pour l’éxénatide). Plusieurs études, que cesoit chez l’animal 1, 2 , dans les essais cliniques ou lesétudes pharmaco-épidémiologiques 3 , mettent enévidence un risque d’atteinte pancréatique.Récemment, un article de Butler etmontre, sur des pancréas humains prélevés aprèsdécès de diabétiques non insulinodépendants ettraités par incrétinomimétiques, une hyperplasiedes tissus endocrines et exocrines, desmétaplasies, des modifications cellulairesprécancéreuses (Pancreatic IntraepitheliaNeoplasia-PanIN), des microadénomes et unetumeur neuroendocrine. Ces anomalies étaient plusfréquentes dans ce groupe en comparaison auxgroupes témoins (patients non diabétiques etpatients diabétiques traités par d’autresantidiabétiques).Des récepteurs du GLP-1 sont retrouvés auniveau des cellules ductales et des cellules PanINdes pancréas humains 1 . La stimulation de cesrécepteurs induit des phénomènes inflammatoireset prolifératifs. Pour ce qui est du mécanisme desurvenue d’une pancréatite aiguë, la proliférationdes canaux pancréatiques pourrait conduire à leurocclusion (en particulier en cas de lésionsdysplasiques préexistantes). Cette occlusiongénèrerait une hyperpression qui, en agressant lescellules acineuses, les activerait et libérerait lesenzymes qu’elles contiennent. Plus que le risque depancréatite aiguë, c’est le risque de cancer dupancréas qui est préoccupant pour ces molécules.Ces médicaments agiraient en favorisant laprolifération cancéreuse par un effet « facteur decroissance ».La FDA et l’EMA ont lancé, en débutd’année, une évaluation globale du risque depancréatite et de cancer du pancréas pourl’ensemble de la classe. En attendant, aucunemodification des recommandations d’utilisation deces médicaments n’a été prise à celle déjàexistantes dans l’information du médicament.1. Gier B. et al, Diabetes 2012. Chronic GLP-1 receptoractivation by exendin-4 induces expansion of pancreatic ductglands in rats and accelerates formation of dysplastic lesionsand chronic pancreatitis in the KrasG12D mouse mode.2. Nachnani JS et al, Diabetologia 2010. Biochemical andhistological effects of exendin-4 (exenatide) on the ratpancreas..3. Singh S et al, JAMA Intern Med 2013. Glucagon like peptide1-based therapies and risk of hospitalization for acutepancreatitis in type-2 diabetes mellitus.4. Butler AE et al. Diabetes 2013. Marked expansion ofexocrine and endocrine pancreas with incretin therapy inhumans with increased exocrine pancreas dysplasia and thepotential for glucagon-producing neuroendocrine tumors.Ghost pancreasLes autres effets indésirables desincrétinomimétiquesDr Sabrina CREPINEn plus du risque d’atteinte du pancréas,d’autres effets indésirables communs à l’ensembledes incrétinomimétiques ou plus « spécifiques »des agonistes des récepteurs du GLP-1 ou desinhibiteurs des DPP4 sont rapportés :Pour les incrétinomimétiques :- une mauvaise tolérance gastro-intestinaleessentiellement en début de traitement(diarrhées, vomissements,…),- une insuffisance rénale aiguë, survenant souventrapidement après l’introduction du médicament(déshydratation liée à la mauvaise tolérancegastro-intestinale, association avec d’autresmédicaments ayant un retentissement sur lafonction rénale comme les diurétiques, lesIEC/sartans).