血管与肿瘤转移

血 管 与 肿 瘤 转 移

早 期 肿 瘤
肿 瘤 转 移
肿 瘤 增 大 并 且
生 成 血 管 和 淋 巴 管
淋 巴 管
肿 瘤 细 胞 挤 入 血 管
和 淋 巴 管 中
通 过 淋 巴
通 过 血 液
循 环 系 统 中 的
肿 瘤 细 胞
肿 瘤 细 胞
早 期 转 移
淋 巴 结 转 移 灶
淋 巴 结
肿 瘤 黏 附 于 血 管 壁 并 且 通 过 血 管 壁
进 入 血 管 以 形 成 远 处 转 移
肝 细 胞

血 管 新 生 和 血 管 生 成
未 分 化 细 胞
内 皮 细 胞
血 管 生 成
细 胞 分 裂
细 胞 分 裂
血 管 新 生
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肿 瘤 生 长 有 赖 于 新 生 血 管
灌 注 营 养 液
悬 于 眼 前 房 内 的 肿 瘤
角 膜
在 虹 膜 上 生 长
的 肿 瘤
虹 膜
晶 状 体
甲 状 腺
注 射 的 肿 瘤 细 胞 生
成 至 直 径 为 1~
2mm 时 即 停 止 生 长
肿
瘤
体
积
(mm 3 )
在 虹 膜 上 生 长
的 肿 瘤
悬 于 眼 前 房
内 的 肿 瘤
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天 数

肿 瘤 新 生 血 管
局 限 生 长 的
小 肿 瘤
肿 瘤 持 续 生 长 并
发 生 扩 散
血 管 新 生
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现 在 对 于 肿 瘤 细 胞 如 何 进 入 淋 巴 管 、 与 之 相
互 作 用 并 且 在 其 中 运 输 的 机 制 知 之 甚 少 。
起 关 键 作 用 的 是 在 肿 瘤 诱 导 的 淋 巴 管 新 生 中
的 受 体 酪 氨 酸 激 酶 VEGFR-3 及 其 配 体 VEGF-
C 和 VEGF-D。

肿 瘤 细 胞 产 生 刺 激 血 管 新 生 分 子
肿 瘤 细 胞
的 依 据
由 微 孔 纤 维 包 围 的 小 室
1. 将 含 肿 瘤 细 胞 的
小 室 置 于 动 物 皮 下
2. 小 室 外 血 管 生 长
( 新 生 血 管 )
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最 近 Sleeman 等 人 发 现 了 VEGFR-3 的 一 种 新 的
截 短 的 可 变 剪 切 体 。
目 前 正 在 研 究 : 与 全 长 VEGFR-3 蛋 白 相 比 , 这
个 新 分 子 的 信 号 转 导 特 征 和 功 能 。

VEGF 引 发 血 管 新 生 所 涉 及 的 主
要 步 骤
产 生 VEGF 的 肿 瘤 细 胞
受 体
内 皮 细 胞
信 号 转 导 蛋 白
核 内 基 因 激 活
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细 胞 增 殖
细 胞 迁 移
分 泌 基 质 金 属 蛋 白 酶
(MMPs)

通 过 抑 制 血 管 新 生 治 疗 肿 瘤
肿
瘤
体
积
(mm 3 )
天 数
内 皮 抑 素 治 疗
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天 然 血 管 抑 制 剂 的 重 要 发 现
• 血 管 内 皮 抑 制 素 , 一 种 天 然 多 肽 , 能 抑 制 血
管 生 长 , 不 仅 使 小 鼠 肿 瘤 缩 小 , 而 且 能 使 其
“ 休 眠 ”,, 即 使 在 停 药 肿 瘤 仍 无 生 长 。
• 至 少 有 11 种 抗 血 管 新 生 的 药 物 正 在 进 行 临 床
试 验 , 包 括 沙 立 度 胺 ( 又 称 “ 反 应 停 ”,, 曾 作 为
止 吐 药 用 于 临 床 , 导 致 胎 儿 畸 形 的 声 名 狼 藉
的 药 物 )。

在 肿 瘤 生 长 和 扩 散 过 程 中 血 管 生 长 抑 制
正 常 小 鼠
新 生 血 管 缺 陷 的
突 变 小 鼠
剂 的 作 用
注 射 癌 细 胞
注 射 癌 细 胞
肿 瘤 生 长
摘 除 原 发 肿 瘤
肿 瘤
很 小 或 无 肿 瘤
血 管 抑 素
几 乎 无 转 移 灶
许 多 转 移 灶
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转 移 细 胞 的 特 点
1、 、 缺 乏 接 触 抑 制
2、 、 细 胞 骨 架 改 变
3、 、 细 胞 外 基 质 (ECM(
ECM) ) 改 变
4、 、 分 泌 新 的 血 管 新 生 因 子
5、 、 防 御 机 制
6、 、 其 他 ?

转 移 :
从 一 个 地 方 到 另 一 个 地 方 ; 转 变 ; 转 化 ; 岩 石
同 质 异 形 改 变 ; 新 陈 代 谢 ; 复 数 ,
metastases; 动 词 ,metastasise, -ize, 传 递 到
机 体 的 另 一 部 位 ; 形 容 词 ,metastastic。

原 发 肿 瘤
基 板
转 移 过 程 所 涉 及 的
步 骤
细 胞 外 基 质
血 管
癌 细 胞 侵 犯
周 围 组 织 和 血 管
癌 细 胞 通 过 循 环 系
统 输 送 到 远 处 部 位
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癌 细 胞 再 侵 犯
并 在 新 的 部 位 生 长

降 解 基 板 和 细 胞 外 基 质 所 涉 及 的
蛋 白 酶
纤 溶 酶 原 激 活 剂
基 质 金 属 蛋 白 酶 前 体
纤 溶 酶 原
纤 溶 酶
基 质 金 属 蛋 白 酶
( 组 织 液 中 高 浓 度 存 在 )
降 解 细 胞 外 基 质 和 基 板
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恶 性 黑 素 瘤 细 胞 的 选 择 性 显 示 转 移
在 肺 内 形 成
少 量 转 移 灶
注 射 恶 性 黑 素
瘤 细 胞
能 力 增 强
移 除 肺 内 转 移 灶 ,
注 射 到 另 一 只 小 鼠 中
移 除 肺 内 转 移 灶 ,
注 射 到 另 一 只 小 鼠 中
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重 复 移 除 肺 内 转 移 灶 和 注 射 到
另 一 新 小 鼠 中 直 到 完 成 10 次 循
环
恶 性 黑 素 瘤 细 胞 在 肺 内
形 成 大 量 转 移 灶

肺
在 循 环 系 统 中 的 血 流
模 式
心
脏
肝
胃 肠 道 ( 胃 、 结 肠
等 )
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大 多 数 的 机 体 组 织

对 癌 细 胞 转 移 能 力 的 免 疫 识 别 的
效 应
导 入 H-2K 基 因
注 射 D122 细 胞 ( 仅 表 达 H-2D)
注 射 A9 细 胞 ( 表 达 H-2D 和 H-2K)
D122 细 胞
注 射 细 胞
转 移 灶
原 发 肿 瘤
大 量 转 移 灶
几 乎 无 转 移 灶
几 乎 无 转 移 灶
几 乎 无 直 接 抗 肿 瘤 的 细 胞 毒 性 T 淋 巴 细 胞
大 量 直 接 抗 肿 瘤 的 细 胞 毒 性 T 淋 巴 细 胞 大 量 直 接 抗 肿 瘤 的 细 胞 毒 性 T 淋 巴 细 胞
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肿 瘤 - 宿 主 相 互 作 用
内 皮 细 胞
提 供 血 液 供 应
抗 体
淋 巴 细 胞 攻 击
免 疫 细 胞
血 管 生 成 促 进 剂
血 管 生 成 抑 制 剂
肿 瘤 抗 原
免 疫 抑 制 剂
缺 乏 黏 附
黏 附 分 子
蛋 白 水 解 性 降 解
其 他 正 常 细 胞
生 长 刺 激 剂 和 抑 制 剂
运 动 刺 激 剂 和 抑 制 剂
移 动 的 屏 障
细 胞 外 基 质 和 基 板
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淋 巴 转 移
基 底 膜
输 出 淋 巴 管
输 入 淋 巴 管
淋 巴 结

血 道 转 移
基 底 膜
其 他 器 官
淋 巴 结 转 移
胸 导 管
肺
输 出 淋 巴 管
肺 动 脉

基 质 顶 部
基 质 : 纤 维 界 面
癌 细 胞 转 移 模 型 : 通 过 人 工 基 质 迁 移 的 恶 性 黑 素 瘤 细 胞 X-Z 的 部 分

细 胞 互 相 黏 附 以 及 与 细 胞 外 基 质 黏
附 的 分 子 类 型
细 胞 - 细 胞 黏 附
细 胞 外 黏 附 蛋 白
细 胞 黏 附 分 子
细 胞 骨 架 蛋 白
质
膜
细 胞 - 基 质 黏
附
胶 原 纤 维
粘 多 糖
细 胞 表 面 蛋 白 聚 糖 核 蛋
白
基 质 蛋 白 聚 糖 核 蛋 白
多 黏 附 蛋 白

细 胞 外 基 质 高 分 子 的 主 要 种 类
• 粘 多 糖 (GAG(
GAG) ) 类 的 多 糖 链 , 通 常 与 蛋 白 以 蛋
白 聚 糖 的 形 式 交 联 。
• 双 功 能 的 纤 维 蛋 白 有 结 构 型 和 黏 附 型 胶 原 和 弹 性
蛋 白 ( 结 构 型 ) 纤 连 蛋 白 和 层 粘 蛋 白 ( 黏 附 型 )

细 胞 黏 附
细 胞 表 面 分 子 通 过 三 种 机 制 调 节 细 胞 - 细 胞 黏 附
嗜 同 性 结 合
嗜 异 性 结 合
通 过 细 胞 外 连 接 分 子 结 合

黏 附 分 子 的 主 要 家 族
钙 粘 蛋 白
E- 钙 粘 蛋 白 Ig- 超 家 族 细 胞 黏 附
分 子
粘 蛋 白 样 细 胞 黏 附 分 子 整 合 素
醣 类
钙 结 合 位 点
凝 集 素 结 构 区 域
Ig 结 构 域
选 择 素
纤 连 蛋 白
III 型 纤 连 蛋 白 重 复 区 域
嗜 同 性 相 互 作 用
嗜 异 性 相 互 作 用

细 胞 - 细 胞 黏 附 有 关 的 细 胞 连 接 中 的
圆 周 带
黏 附 分 子
角 蛋 白
F- 肌 动 蛋 白
接 头 蛋 白
细 胞 质
外 侧 面
钙 粘 蛋 白
细 胞 质
黏 合 连 接
桥 粒

细 胞 通 过 整 合 素 黏 附 于 细 胞 外 基
质
基 膜
整 合 素 结 合 于 细 胞 外 基 质 蛋 白
的 信 号 介 导 的 调 节
弱 黏 附 和 滚 动
( 选 择 素 依 赖 性 )
强 黏 附 和 迁 移
( 整 合 素 依 赖 性 )
血
管
白 细 胞
内 皮 细 胞
细 胞 外 基 质 蛋 白
组
织
细 胞 外 信 号
活 化 的 整 合 素
细 胞 活 化
整 合 素 活 化
基 质 结 合
失 活 的 整 合 素
信 号 受 体
细 胞 外 信 号 转 导 事 件
质
膜

细 胞 外 基 质 : 与 细 胞 骨 架 相 连
细 胞 骨 架 - 细 胞 外 基 质 相 互 作 用
通 过 整 合 素 , 肌 动 蛋 白 - 纤 连 蛋 白 相
互 作 用
纤 连 蛋 白
肌 动 蛋 白

纤 连 蛋 白 链 的 结 构
纤 维 蛋 白 ,
胶
硫 酸 肝 素
原
整 合 素
硫 酸 肝 素
纤 维 蛋
白
重 复 的 氨 基 酸 序 列
• 纤 连 蛋 白 有 单 一 基 因 编 码 , 此 基 因 接 近 50kb, 且 包 含 约 50 个 大 小 相 似 的 外 显 子
• RNA 分 子 选 择 性 剪 切 有 利 于 产 生 不 同 类 型 的 纤 连 蛋 白
• 细 胞 迁 移 、 发 育 、 创 伤 修 复 和 血 栓 形 成 有 关 的 大 分 子 糖 蛋 白
• 由 接 近 羧 基 末 端 的 一 对 二 硫 键 连 接 的 两 个 大 亚 基 组 成 了 同 二 聚 体
• 每 个 亚 基 折 叠 成 胶 原 、 细 胞 ( 整 合 素 )、 肝 素 、 纤 维 蛋 白 结 合 的 结 构 域
• 纤 连 蛋 白 的 多 种 形 式
• 可 溶 性 , 如 : 血 循 环 中 的 血 浆 纤 连 蛋 白
• 不 溶 性 , 如 : 沉 积 在 细 胞 外 基 质 中 作 为 纤 维 的 纤 连 蛋 白

纤 连 蛋 白 是 细 胞 的 大 路
紧 随 纤 连 蛋 白 “ 导 管 ” 的 纤 维 母 细 胞
Fibroblasts following
fibronectin "conduit"

纤 维 母 细 胞 留 下 “ 胶 原 轨 迹 ”
Fibroblast
纤 维 母 细 胞
Collagen "trail"
胶 原 “ 轨 迹 ”

胶 原 : 类 型 , 表 达 和 受 体
胶 原
锚 着 点
蛋 白 聚 糖
细 胞 表 面 受 体
细 胞
I
纤 连 蛋 白
软 骨 素 和 硫 酸 皮 肤 素
整 合 素
纤 维 母 细 胞
II
纤 连 蛋 白
硫 酸 软 骨 素
整 合 素
软 骨 细 胞
III
纤 连 蛋 白
硫 酸 肝 素 和 肝 素
整 合 素
静 止 的 肝 细 胞 , 上 皮 细
胞 ; 纤 维 母 细 胞
IV
层 粘 蛋 白
硫 酸 肝 素 和 肝 素
层 粘 蛋 白 受 体
所 有 上 皮 细 胞 , 内 皮 细
胞 , 新 生 的 肝 细 胞
V
纤 连 蛋 白
硫 酸 肝 素 和 肝 素
整 合 素
静 止 的 纤 维 母 细 胞
VI
纤 连 蛋 白
硫 酸 肝 素
整 合 素
静 止 的 纤 维 母 细 胞

• 蛋 白 纤 维 : 胶 原
• 纤 维 状 胶 原 (I,II,III,V 和 XI 型 )
• 绳 样 , 三 股 螺 旋 分 子 聚 合 成 长 纤 维
胶 原 纤 维 ( 丝 状 纤 维 )

纤 维 状 胶 原 结 构
α 链
三 聚 体
胶 原 微 纤 维
胶 原 分 子
胶 原 纤 维

微 纤 维 相 关 的 胶 原 分 子
IX 胶 原 分 子
II 型 胶 原 微 纤 维
微 纤 维 相 关 胶 原 分 子 (IX,XII 型 ) 影 响 胶 原 纤 维 彼 此 的 相 互 作 用

IV 型 胶 原 : 片 样 膜
肌 肉
基 膜
连 接 组 织
肌 肉 细 胞 质 膜
肾 小 球
内 腔 或 外 表 面
上 皮 细 胞
血 液
内 皮 细 胞
连 接 组 织
基
膜
上 皮 细 胞
基
膜

胶 原 IV 层 形 成
三 螺 旋 节 段
N 末 端 结 构 域
C 末 端 球 形 结 构 域
IV 胶 原 单 体
装 配
侧 向 连 接
IV 胶 原 层
C 末 端 连 接

层 连 蛋 白
• 层 连 蛋 白 是 一 种 巨 大 的 复 杂 的 细 胞 外 粘 附 分 子
• 由 3 种 多 肽 链 组 成 (B1,B2,B3(
B1,B2,B3)
• 对 于 细 胞 粘 附 核 迁 移 非 常 重 要 是 特 异 性 整 合 素
( 受 体 ) 的 配 体

层 连 蛋 白 的 结 构
A 链 (400,000 MW)
B2 链
(205,000 MW)
B1 链
(215,000 MW)
Binds
与 IV 型
to
胶 原
type
结 合
IV
Collagen
Binds 与 to 整 合 integrins
素 结 合
25 nm
硫 酸 肝 素 结 合 区
Heparin Sulfate Binding

基 膜 种 IV 胶 原 、 层 连 蛋 白 和 整 合 素 之 间
的 空 间 关 系
副 层 粘 蛋 白
串 珠 素
IV 型 胶 原
层 连 蛋 白
串 珠 素
层 连 蛋 白
副 层 粘 蛋 白
质
膜
IV 型 胶 原
整 合 素

基 膜 ( 基 底 膜 )
基
板
毛 细 血 管 内 腔

基 板 ( 基 底 膜 )
• 这 个 区 域 曾 被 称 为 基 底 膜 。
• 然 而 , 它 并 不 是 一 层 膜 , 因 此 不 再 采 用 这 种 命 名 法 。
• 最 里 层 细 胞 被 称 为 透 明 板 , 因 为 其 外 观 清 晰 。
• 透 明 板 下 层 是 致 密 板 , 该 层 有 更 多 交 织 的 纤 维 。
• 前 一 张 幻 灯 片 显 示 上 皮 细 胞 静 息 于 完 整 基 膜 上 。
• 下 一 个 区 域 是 毛 细 血 管 , 显 示 出 肾 上 皮 和 毛 细 血 管 内 皮 细 胞
的 基 膜 。

细 胞 外 基 质 : 蛋 白 酶
• 基 质 降 解 是 通 过 :
• 细 胞 外 蛋 白 酶
• 金 属 蛋 白 酶
• 血 清 蛋 白 酶 ( 受 到 紧
密 调 控 )
有 功 能 性 蛋 白 酶 受 体 的 细 胞
uPA 受 体
蛋 白 酶 受 体 被 阻 断 的 细 胞
• 蛋 白 酶 通 过 局 部 降 解 在
基 质 中 产 生 通 路 。
• 癌 细 胞 转 移 是 利 用 蛋 白
酶 实 现 的 。
活 化 的 蛋 白 酶 (uPA)
肿 瘤 生 长 和 转 移
失 活 的 蛋 白 酶 ( 成 熟 uPA)
肿 瘤 生 长 但 不 转 移

基 质 金 属 蛋 白 酶 (MMPs) 及 其 底 物
MMP ( 亚 型 )
MMP-1
MMP-2
MMP-3
MMP-7
MMP-8
MMP-9
MMP-10
MMP-11
家 族 (Family)
胶 原 酶
Collagenase 1
白 明 胶 酶 A
Gelatinase A
基 质 裂 解 -1
Stromelysin 1
间 质 酶
Matrilysin
中 性 粒 细 胞 胶 原 酶
Neutrophil collagenase
白 明 胶 酶 B
Gelatinase B
基 质 裂 解 素 -2
Stromelysin 2
基 质 裂 解 素 -3
Stromelysin 3
底 物 (Substrates)
胶 原 I, II, III
胶 原 IV
胶 原 IV/
纤 连 Fibronectin/
层 粘 Laminin
连 接 素 -1(-
( 肺 )
Syndecan-1 1 (lung)
胶 原 I
胶 原 IV, V
纤 连 蛋 白
Fibronectin
α1- - 蛋 白 酶 抑 制 剂
alpha1-proteinase
proteinase
inhibitor ,( 非 细 胞 外 基 质 )
注 :MMP-(4~6) 不 存 在
Nagase et al., Matrix Suppl. 1: 421-424, 1992

基 质 金 属 蛋 白 酶 (MMP)
• 基 质 金 属 蛋 白 酶 (MMP) 包 含 至 少 28 个 能 产 生 和 降 解 各 种 细 胞 外 基 质 蛋 白 的 分
泌 性 或 跨 膜 的 酶 家 族 。
• 迄 今 为 止 , 至 少 在 人 类 组 织 中 发 现 了 22 种 MMP 的 表 达 。
• MMP 蛋 白 质 序 列 同 源 性 较 高 , 已 确 定 其 结 构 域 结 构 。
• 基 于 它 们 的 结 构 特 性 ,MMP 分 为 : 分 泌 性 MMP 或 膜 锚 定 MMP( 进 一 步 分 为 8
个 不 同 亚 组 )。
• 基 质 结 合 蛋 白 (MMP) 和 它 们 的 抑 制 剂 是 调 控 肿 瘤 中 细 胞 外 基 质 合 成 和 分
解 的 重 要 元 素 。
• 它 们 的 产 物 和 活 化 受 到 细 胞 因 子 的 调 控 , 如 TNF( 肿 瘤 坏 死 因 子 )。

基 质 金 属 蛋 白 酶 (MMP)
的 结 构 依 赖 型 亚 组 :
(a)MMP 可 变 结 构 域 . 所 有 MMP 有 信 号
肽 , 其 靶 向 MMP 的 分 泌 ,
一 个 前 肽 的 结 构 域 ( 有 保 守 半 胱 氨 酸 残 基 )
和 催 化 结 构 域 。
所 有 区 域 / 特 征 显 示 出 家 族 内 的 修 饰 。
(b) 基 于 结 构 性 结 构 域 的 亚 组 。 多 数
MMP( 除 了 MMP-7,MMP-23A/B
和 MMP-26) 含 有 C 末 端 血 液 结 合 素 结 构 域
和 一 个 绞 链 区 。 其 他 MMP
亚 组 含 有 独 特 的 特 征 如 一 个 跨 膜 结 构 域 ,
细 胞 质 尾 和 一 个 膜 型 环
(MT1-,MT2-,MT3-,MT5-MMP); 分 别 也
是 已 知 的 MMP-14,MMP-15,
MMP-16 和 MMP-24。 一 个 糖 基 磷 脂 酰 肌 醇
(GPI) 锚 (MT4-MMP 和
MT6-MMP, 分 别 也 是 MMP-17 和 MMP-
25); 一 个 碱 性 氨 基 酸 蛋 白 酶
识 别 位 点 (MT-MMP 和 MMP-11,-21,-
23A/B 和 -28); 纤 连 蛋 白 II 型
重 复 序 列 (MMP-2 和 -9); 和 一 个 N 末 端
信 号 锚 , 一 个 半 胱 氨 酸 序 列
如 Ig 样 结 构 域 (MMP-23)

MMP 由 巨 噬 细 胞 释 放 , 造 成 纤 维 帽 减 弱 并 且 易 于 破 裂 。
MMP-9 是 MMP 家 族 最 常 见 的 成 员 , 事 实 上 所 有 活 化 的 巨 噬
细 胞 都 可 以 表 达 。
MMP 以 酶 原 形 式 分 泌 , 活 化 后 能 降 解 所 有 细 胞 外 基 质 成 分 。

血 浆 细 胞
巨 噬 细 胞
干 扰 素 -γ
滑 膜
破 骨 细 胞
纤 维 母 细 胞
软 骨 细 胞
金 属 蛋 白 酶 和 其 他 效 应 分 子 的 产 生
多 核 白 细 胞 迁 移
侵 蚀 骨 和 软 骨

补 体 、 自 身 抗 体 和 细 胞 因 子
活 化 肥 大 细 胞
组 胺 或 TNF-α 活 化 的 软 骨 细 胞 促 进
基 质 金 属 蛋 白 酶 和 PGE2 合 成 增 加
刺 激 T 细 胞 和 B 细 胞 促
进 自 身 抗 体 和 细 胞 因
子 的 合 成
组 胺 、TNF-α、 前 列 腺
素 D2 和 白 三 烯 释 放
降 解 酶 和 前 列 腺 素
的 产 生 增 加
巨 噬 细 胞 激 活 促 进 细 胞
因 子 表 达
基 质 细 胞 激 活 促 进 蛋
白 酶 和 PGE2 的 渐 生

MMPs 举 例 : 基 质 裂 解 素
活 化 的 MMP-3 至 少 能 降 解 软 骨 蛋 白 聚 糖 , 白 明 胶 ,IV 型 胶
原 , 层 连 蛋 白 , 纤 连 蛋 白 和 IX 型 胶 原 。
此 外 ,MMP-3 降 解 纤 维 蛋 白 原 和 纤 维 蛋 白 ,IL-1β, 核 心 蛋 白
聚 糖 , 尿 激 酶 型 纤 溶 酶 原 激 活 剂 , 纤 溶 酶 原 激 活 剂 抑 制 剂
(PAI-1)。

不 同 MMP
第 二 种 人 类 基 质 裂 解 素 ,MMP-10( 基 质 裂 解 素 -2), 是 从 风 湿 病 滑
膜 纤 维 母 细 胞 种 克 隆 得 到 。
其 他 人 类 细 胞 , 如 角 化 细 胞 ,T 淋 巴 细 胞 , 成 软 骨 细 胞 , 成 骨 细 胞 和 破
骨 细 胞 也 产 生 MMP-10。
其 他 MMP:
人 类 MMP-12, 也 称 巨 噬 细 胞 金 属 蛋 白 酶 , 主 要 表 达 在 肺 泡 巨 噬 细 胞
通 常 , 在 正 常 成 人 组 织 中 不 能 检 测 到 它 的 表 达 。
然 而 ,MMP-12 受 炎 症 刺 激 后 能 被 诱 导 表 达 , 如 内 毒 素 , 或 像 胎 盘 样 重
构 组 织 。

MMP-19
MMP-19 表 达 于 :
• 血 液 中 单 核 细 胞 、 淋 巴 细 胞 的 表 面 (Sedlacek et al. 1998),
• 血 管 (Kolb et al. 1997, 1999),
• 正 常 乳 腺 组 织 , 良 恶 性 乳 腺 病 损 组 织 (Djonov et al. 2001),
• 肺 纤 维 母 细 胞 和 骨 髓 细 胞 的 表 面 (Mauch et al. 2002)
MMP-19 能 够 降 解 :
• 白 明 胶 (Sedlacek et al. 1998),
•IV 型 胶 原 , 层 粘 蛋 白 , 副 层 连 蛋 白 , 生 腱 蛋 白 -C, 纤 连 蛋 白 ,I 型 白 明 胶
(Stracke et al. 2000b),
• 软 骨 aggrecan 和 寡 聚 物 基 质 蛋 白 (COMP)(Stracke et al. 2000a)

炎 症 反 应 中 细 胞 因 子 的 作 用
抗 炎
促 炎

前 MMP 活 化
前 血 管 生 成 因 子 释 放 或 活 化
细 胞 外 基 质 降 解
细 胞 表 面 分 子 修 饰
细 胞 表 面 分 子
整 合 素 修 饰 / 相 互 作 用
整 合 素 异 二 聚 体
抗 血 管 生 成 的
隐 蔽 位 点 / 分 子
抗 血 管 生 成 因 子 产 生
/ 隐 蔽 位 点 暴 露
血 管 新 生 中 基 质 金 属 蛋 白 酶 已 确 定 和 可 能 的 作 用
血 管 新 生 中 基 质 金 属 蛋 白 酶 已 确 定 的 和 可 能 的 作 用 。 现 已 了 解 MMP 不 仅 在 细 胞 外 基 质 重 构 和 细 胞 侵 袭 中 起 作 用 , 而 且 在 细 胞
外 生 态 系 统 的 建 立 中 同 样 有 作 用 , 包 括 控 制 细 胞 生 长 、 分 化 和 凋 亡 相 关 因 子 的 生 物 活 性 。 在 血 管 新 生 中 , 其 作 用 包 括 :
(1) 细 胞 表 面 分 子 的 修 饰
(2) 前 血 管 生 成 因 子 的 释 放 或 活 化
(3) 前 MMP 的 活 化
(4) 细 胞 外 基 质 的 降 解
(5) 整 合 素 修 饰 / 相 互 作 用
(6) 抗 血 管 生 成 因 子 产 生 / 隐 蔽 位 点 的 暴 露 。
这 些 效 应 可 由 多 种 MMP 执 行 —— 除 了 上 述 的 MT1-MMP( 细 节 见 正 文 )。

T 细 胞 和 活 化 的 内 皮 细 胞 的 起 始 结 合 和
紧 密 结 合
白 细 胞
白 细 胞 锚 定 ( 选 择 素 )
白 细 胞 活 化
(PAF 活 化 整 合 素 )
选 择 素 配 体
( 特 异 性 醣 类 )
PAF 受 体
细 胞 间 黏 附 分 子 -1
内 皮 细 胞
整 合 素
内 皮 细 胞 活 化
P 选 择 素
含 P 选 择 素 的 囊 泡
PAF 合 成
白 细 胞 黏 附
( 整 合 素 和 ICAM-1 结 合 )
从 血 管 内 渗 出

调 节 MMP 活 性 的 细 胞 因 子 的 作 用
抗 炎
免 疫 系 统
促 炎