Klas V: Membranöz Lupus Nefriti

LUPUS NEFRİTİSINIFLAMASIAnkara Üniversitesi Tıp FakültesiDr. Saba KİREMİTCİ21. Ulusal Patoloji Kongresi, İzmir 2011

Sistemik Lupus EritematozusRenal TutulumOtoimmün hastalık – immün kompleks birikimiSık renal tutulum – mortalite / morbidite ile iliĢkiliRenal biyopsi (protokol bx / çoklu bxler) TeĢhis Hasta takibi – prognostik bilgi Tedavi protokolü belirlenmesiGeniĢ spektrumda renal patolojik bulgular Glomerüler / tubülo-intersitisyel / vasküler kompartman Proliferatif / nonproliferatif / inflamatuar / sklerozanĠmmün komplekslerin glomerüllerde depolanması ĠMMÜN KOMPLEKS ARACILI GLOMERÜL HASARI

Lupus NefritiPatogenez“Lupus Nefriti”immün kompleks aracılı renal hasar ve sekeliGlomerüler hasar esas !Glomerüler Hasar PaternleriMezangial patern Endotelyal patern Epitelyal paternMezangial ĠK Subendotelyal ĠK Subepitelyal ĠK

Lupus Nefriti KlasifikasyonuTarihçe1974 Orijinal WHO Klasifikasyonu(ilk resmi LN klasifikasyon)1982 Modifiye WHO KlasifikasyonuKlasifikasyonlarfarklı glomerüler hasar paternlerive prognostik parametrelere1995 Revize WHO Klasifikasyonugöre tasarlanmıĢ !International Study of Kidney Disease in Children (ISKDC)2003 ISN/RPS LN Klasifikasyonu(International Society of Nephrology / Renal Pathology Society)

1974 Orjinal WHO KlasifikasyonuKlas I: Normal GlomerülIM, ĠFM ve EM normalKlas II: Saf Mezangial HastalıkĠFM/EM: mezangial depozitlera. normoselüler mezangiumb. mezangial hiperselülariteKlas III: Fokal Proliferatif Glomerülonefrit (

1974 Orjinal WHO KlasifikasyonuKlas I: Normal GlomerülIM, ĠFM ve EM normalKlas II: Saf Mezangial HastalıkĠFM/EM: mezangial depozitlera. normoselüler mezangiumb. mezangial hiperselülariteProliferatif klaslar arasındaniteliksel bir fark tanımlanmadıKlas III: Fokal Proliferatif Glomerülonefrit (

1982 Modifiye WHO KlasifikasyonuKlas I:Normal Glomerüla.IM, ĠFM, EM: glomerüller normal (“Nil”)b.IM: normal, ĠFM/ EM: mezangial depozitlerKlas II: Saf Mezangial Değişiklikler (Mezangiopati)a.Mezangial geniĢleme ± hafif mezangial selülariteb.Orta Ģiddette mezangial hiperselülariteKlas III: Fokal Segmental Glomerülonefrita.Aktif nekrotizan lezyonlarb.Aktif ve sklerozan lezyonlarc.Sklerozan lezyonlarKlas IV: Diffüz Glomerülonefrita.Segmental lezyon yokb.Aktif nekrotizan lezyonlarc.Aktif ve sklerozan lezyonlard.Sklerozan lezyonlarKlas V:Membranöz Glomerülonefrita.Saf Membranöz Glomerülonefritb.+ Klas II lezyonlarc.+ Klas III lezyonlard.+ Klas IV lezyonlarKlas VI: İleri Sklerozan Glomerülonefrit

1982 Modifiye WHO KlasifikasyonuKlas I:Normal Glomerüla.IM, ĠFM, EM: glomerüller normal (“Nil”)b.IM: normal, ĠFM/ EM: mezangial depozitlerKlas II: Saf Mezangial Değişiklikler (Mezangiopati)a.Mezangial geniĢleme ± hafif mezangial selülariteb.Orta Ģiddette mezangial hiperselülariteKlas III: Fokal Segmental Glomerülonefrit *a.Aktif nekrotizan lezyonlarb.Aktif ve sklerozan lezyonlarc.Sklerozan lezyonlarKlas IV: Diffüz Glomerülonefrita.Segmental lezyon yokb.Aktif nekrotizan lezyonlarc.Aktif ve sklerozan lezyonlard.Sklerozan lezyonlarKlas V: Membranöz Glomerülonefrita.Saf Membranöz Glomerülonefritb.+ Klas II lezyonlarc.+ Klas III lezyonlard.+ Klas IV lezyonlarKlas VI: İleri Sklerozan Glomerülonefrit

1982 Modifiye WHO KlasifikasyonuKlas I:Normal Glomerüla.IM, ĠFM, EM: glomerüller normal (“Nil”)b.IM: normal, ĠFM/ EM: mezangial depozitlerKlas II: Saf Mezangial Değişiklikler (Mezangiopati)a.Mezangial geniĢleme ± hafif mezangial selülariteb.Orta Ģiddette mezangial hiperselülariteKlas III: Fokal Segmental Glomerülonefrit *a.Aktif nekrotizan lezyonlarb.Aktif ve sklerozan lezyonlarc.Sklerozan lezyonlarKlas IV: Diffüz Glomerülonefrita.Segmental lezyon yokb.Aktif nekrotizan lezyonlarc.Aktif ve sklerozan lezyonlard.Sklerozan lezyonlarKlas V: Membranöz Glomerülonefrita.Saf Membranöz Glomerülonefritb.+ Klas II lezyonlarc.+ Klas III lezyonlard.+ Klas IV lezyonlarKlas VI: İleri Sklerozan Glomerülonefrit

1982 Modifiye WHO KlasifikasyonuKlas I:Normal Glomerüla.IM, ĠFM, EM: glomerüller normal (“Nil”)b.IM: normal, ĠFM/ EM: mezangial depozitlerKlas II: Saf Mezangial Değişiklikler (Mezangiopati)a.Mezangial geniĢleme ± hafif mezangial selülariteb.Orta Ģiddette mezangial hiperselülariteKlas III: Fokal Segmental Glomerülonefrit *a.Aktif nekrotizan lezyonlarb.Aktif ve sklerozan lezyonlarc.Sklerozan lezyonlarKlas IV: Diffüz Glomerülonefrita.Segmental lezyon yokb.Aktif nekrotizan lezyonlarc.Aktif ve sklerozan lezyonlard.Sklerozan lezyonlarKlas V:Membranöz Glomerülonefrita.Saf Membranöz Glomerülonefritb.+ Klas II lezyonlarc.+ Klas III lezyonlard.+ Klas IV lezyonlarKlas VI: İleri Sklerozan Glomerülonefrit

1982 Modifiye WHO KlasifikasyonuKlas I:Normal Glomerüla.IM, ĠFM, EM: glomerüller normal (“Nil”)b.IM: normal, ĠFM/ EM: mezangial depozitlerKlas II: Saf Mezangial Değişiklikler (Mezangiopati)a.Mezangial geniĢleme ± hafif mezangial selülariteb.Orta Ģiddette mezangial hiperselülariteKlas III: Fokal Segmental Glomerülonefrit *a.Aktif nekrotizan lezyonlarb.Aktif ve sklerozan lezyonlarc.Sklerozan lezyonlarKlas IV: Diffüz Glomerülonefrita.Segmental lezyon yokb.Aktif nekrotizan lezyonlarc.Aktif ve sklerozan lezyonlard.Sklerozan lezyonlarKlas V: Membranöz Glomerülonefrita.Saf Membranöz Glomerülonefritb.+ Klas II lezyonlarc.+ Klas III lezyonlard.+ Klas IV lezyonlarKlas VI: İleri Sklerozan Glomerülonefrit

Klas I:1982 Modifiye WHO KlasifikasyonuNormal Glomerüla.IM, ĠFM, EM: glomerüller normal (“Nil”)b.IM: normal, ĠFM/ EM: mezangial depozitlerKlas II: Saf Mezangial Değişiklikler (Mezangiopati)a.Mezangial geniĢleme ± hafif mezangial selülariteb.Orta Ģiddette mezangial hiperselülariteKlas III: Fokal Segmental Glomerülonefrit *Subkategorilera.Aktif nekrotizanvelezyonlarmikst grupların fazlalığıb.Aktif ve sklerozan lezyonlarklinisyen – patolog iletiĢimini zorlaĢtırmıĢc.Sklerozan lezyonlarKlas IV: Diffüz Glomerülonefritklasifikasyonunuygulanabilirliği - tekrarlanabilirliğinigüçleĢtirmiĢtir !a.Segmental lezyon yokb.Aktif nekrotizan lezyonlarc.Aktif ve sklerozan lezyonlard.Sklerozan lezyonlarKlas V: Membranöz Glomerülonefrita.Saf Membranöz Glomerülonefritb.+ Klas II lezyonlarc.+ Klas III lezyonlard.+ Klas IV lezyonlarKlas VI: İleri Sklerozan Glomerülonefrit

Klas I:1995 Revize WHO KlasifikasyonuNormal Glomerüla.IM, ĠFM, EM: glomerüller normal (“Nil”)b.IM: normal, ĠFM/ EM: mezangial depozitlerKlas II: Saf Mezangial Değişiklikler (Mezangiopati)a.Mezangial geniĢleme ± hafif mezangial selülariteb.Orta Ģiddette mezangial hiperselülariteKlas III: Fokal Segmental Glomerülonefrit *a.Aktif nekrotizan lezyonlarb.Aktif ve sklerozan lezyonlarc.Sklerozan lezyonlarKlas IV: Diffüz GlomerülonefritSegmental Fibrinoid Nekroza.Segmental lezyon yokb.Aktif nekrotizan lezyonlarc.Aktif ve sklerozan lezyonlard.Sklerozan lezyonlarKlas III tanımlayıcı Klas V: Membranöz lezyonu ! GlomerülonefritPatogenetik farklılık (?!)Şiddetli Segmental GN(Klas III >%50)a.Saf Membranöz Glomerülonefritb.+ Klas II lezyonlarKötü prognozKlas IV’e katılmalı !Klas VI: İleri Sklerozan Glomerülonefrit

Klas I:1995 Revize WHO KlasifikasyonuNormal Glomerüla.IM, ĠFM, EM: glomerüller normal (“Nil”)b.IM: normal, ĠFM/ EM: mezangial depozitlerKlas II: Saf Mezangial Değişiklikler (Mezangiopati)a.Mezangial geniĢleme ± hafif mezangial selülariteb.Orta Ģiddette mezangial hiperselülariteKlas III: Fokal Segmental Glomerülonefrit *a.Aktif nekrotizan lezyonlarb.Aktif ve sklerozan lezyonlarc.Sklerozan lezyonlarMembranöz lezyon+Klas IV: Diffüz Glomerülonefrita.Segmental lezyon yokb.Aktif nekrotizan lezyonlarc.Aktif ve sklerozan lezyonlard.Sklerozan lezyonlarproliferatif lezyonsubendotelyal depozitKlas IV olarak sınıflanmalı !Klas V:Membranöz Glomerülonefrita.Saf Membranöz Glomerülonefritb.+ Klas II lezyonlarKlas VI: İleri Sklerozan Glomerülonefrit

WHO klasifikasyonları - klinik uyumsuzluklar (!)Non-immünkompleks aracılı patogenetik mekanizmalar (!)Tubülo-intersitisyel ve vasküler lezyonların önemi (?)Eski klasifikasyon Ģemalarının biriktirdiği klinikopatolojik vepatogenetik deneyimlerin uyumunu sağlamakTutarsızlık ve belirsizlikleri elimine etmekTanımlamaları standardize etmekUniform bir raporlama sistemi oluĢturmak2003 ISN / RPS Lupus Nefriti KlasifikasyonuWeening JJ, D’Agati VD, Schwartz MM, et al. Classification of glomerulonephritis in systemic lupuserythematosus revisited.Kidney Int 2004; 65: 521-530J Am Soc Nephrol 2004; 15: 241-250

2003 ISN / RPS KlasifikasyonuKlas I: Minimal Mezangial Lupus NefritiIM: glomerüller normal,ĠFM: mezangial immün depozitlerKlas II: Mezangial Proliferatif Lupus NefritiMezangial hiperselülarite ± mezangial matriks artıĢı + mezangial immün depozitlerKlas III: Fokal Lupus NefritiKlas III (A) Aktif lezyonlar: Fokal Proliferatif LNKlas III (A/C) Aktif ve kronik lezyonlar: Fokal Proliferatif ve Sklerozan LNKlas III (C) Skarlı kronik inaktif lezyonlar: Fokal Sklerozan LNKlas IV: Diffüz Lupus NefritiEtkilenen glomerüllerin ≥%50’sinde segmental lezyon: IV-SEtkilenen glomerüllerin ≥%50’sinde global lezyon: IV-GKlas IV-S (A) Aktif lezyonlar: Diffüz Segmental Proliferatif LNKlas IV-G (A) Aktif lezyonlar: Diffüz Global Proliferatif LNKlas IV-S (A/C) Aktif ve kronik lezyonlar: Diffüz Segmental Proliferatif ve Sklerozan LNKlas IV-S (C) Skarlı kronik inaktif lezyonlar: Diffüz Segmental Sklerozan LNKlas IV-G (C) Skarlı kronik inaktif lezyonlar: Diffüz Global Sklerozan LNKlas V: Membranöz Lupus NefritiGlobal veya segmental subepitelyal immün depozitler ± mezangial değiĢikliklerKlas VI: İleri Sklerozan Lupus Nefriti≥%90 glomerülde global skleroz (rezidüel aktivite yok)

2003 ISN / RPS KlasifikasyonuTerminolojiTanımlamalar IĢık Mikroskopi ve IFM bulgularına adapte edildiDiffüzFokalSegmentalGlobalMezangial hiperselülariteEndokapiller proliferasyonEkstrakapiller proliferasyon(selüler kresent)KaryoreksisNekrozHyalin trombiEtkilenen glomerül oranı

2003 ISN / RPS KlasifikasyonuKlas I – Minimal Mezangial LNNormal biyopsi kategorisiLN’nin en hafif formuIM: Normal glomerüllerIFM: Mezangial immün depozitlerKlinik / Lab : Renal semptom ( )

2003 ISN / RPS KlasifikasyonuKlas II – Mezangial LNIM: Mezangial proliferasyon (herhangi bir Ģiddet)fokal / diffüz, segmental / globalIFM: Mezangial immün depozitler EM: Ģiddetli mezangial prolif endokapiller prolifKlinik / Lab : Asemptomatik proteinüri / hematüri , normal renal fonksiyon

2003 ISN / RPS KlasifikasyonuKlas II – Mezangial LNSadece IFM / EM’deseyrek küçük subepitelyal / subendotelyal depozitvarsa ?1. Fokal proliferatif LN (klas III) yetersiz örneklemesi ?2. Klas III veya klas IV’e transformasyon ?Tanı:Yorum:Öneri:Klas II LNKlas III / Klas IV’e ilerleme olasılığıUygun takip

2003 ISN / RPS KlasifikasyonuKlas III / Klas IV LN - Ortak ÖzelliklerAktif LezyonlarEndokapiller hiperselülarite(±lökosit infiltrasyonu)KaryoreksisFibrinoid nekrozGlomerüler Bazal Membran rüptürüKresent(selüler / fibroselüler)Wire loopHyalin trombüsKronik LezyonlarGlomerüler skleroz (segmental / global)Fibröz yapıĢıklıklarFibröz kresentler

2003 ISN / RPS KlasifikasyonuKlas III / Klas IV LN - Ortak ÖzelliklerKlaslar net kriterler ile ayrıldıGlomerüllerin

2003 ISN / RPS Klasifikasyonu – Klas IIIC1qTrikromIgG

2003 ISN / RPS Klasifikasyonu – KLAS IVKLAS IV-SHasarlı glomerüllerin ≥%50’sindesegmental lezyonKLAS IV-GHasarlı glomerüllerin ≥%50’sindeglobal lezyonPrognoz çalıĢmaları:Segmental endokapillerSubendotelyal depozitproliferasyonHyalin depozitFibrinoid nekrozYavaĢ remisyonSurvivalYOĞUNĠMMÜN KOMPLEKS YÜKÜĠMMÜN KOMPLEKS YÜKÜ ( )* Endokapiller proliferasyon /subendotelyal depozit ( )segmental fibrinoid nekrozlarANCA (+/-)PATOGENEZFARKI ?

2003 ISN / RPS - Klas IV-SIgG2003 ISN / RPS - Klas IV-GC3

2003 ISN / RPS KlasifikasyonuKlas V – Membranöz LNMembranöz LN tanımı netleĢtirildiIM’de glomerüllerde diffüzbazal membranın >%50’de segmental / globalSUBEPĠTELYAL immün depozitler( Mezangial proliferasyon )( IFM: GBM ve mezangiumda diffüz ve global kaba/ince granüler immün depozitler )WHO Klas V subkategorileri elimine edildimembranöz LN + proliferatif LNKombine Tanı ( Klas III + Klas V )proliferatif lezyonun önemi / klinik korelasyon !Kriter:Glomerüllerin >%50’de yumağın >%50’sini kaplayansubepitelyal depozitler

2003 ISN / RPS Klasifikasyonu – Klas VTrikromPASMC1qC3

Kombine Tanı (Klas IV + V)

2003 ISN / RPS KlasifikasyonuKlas VI – İleri Sklerozan LNKlas VI tanımlaması netleĢtirildiLN olduğu bilinen olgudaglomerüllerin ≥%90’ında global skleroz !Aktif glomerüler hastalık bulgusuLupus nefriti geç dönemi !Tedavi edilebilir lezyon yok (klinik korelasyon!)(Relapslar sonrası progresif kronik tubülointersitisyel skarglobal glomerüloskleroz ve vasküler skleroz)Hangi klas’tan progresyon (?)

2003 ISN / RPS Klasifikasyonu1. PodositopatilerNon-immün AracılıGN FormlarıMinimal DeğiĢiklik HastalığıKollapsing FSGS2. Amiloidoz3. IgM Nefropati4. Ġnce Bazal Membran Hastalığı5. Hipertansif NefrosklerozVasküler Lezyonlar1. Asemptomatik - unkomplikevasküler immün depozitler2. Lupus vaskülopatisi3. Trombotik mikroanjiyopati(akut / kronik)*EM (subendotelyal elektronlucent geniĢleme)4. Nekrotizan vaskülit Kapiller duvarda immün depozit , Nefrotik sendrom ile prezentasyon Lupus Podositopati( Patogenetik bağımlılık – T hücredisfonksiyonu )Proliferatif klaslarESRD riski

2003 ISN / RPS Klasifikasyonu1. PodositopatilerNon-immün AracılıGN FormlarıMinimal DeğiĢiklik HastalığıKollapsing FSGS2. Amiloidoz3. IgM Nefropati4. Ġnce Bazal Membran Hastalığı5. Hipertansif NefrosklerozVasküler Lezyonlar1. Asemptomatik - unkomplikevasküler immün depozitler2. Lupus vaskülopatisi3. Trombotik mikroanjiyopati(akut / kronik)*EM (subendotelyal elektronlucent geniĢleme)4. Nekrotizan vaskülit Kapiller duvarda immün depozit , Nefrotik sendrom ile prezentasyon Lupus Podositopati( Patogenetik bağımlılık – T hücredisfonksiyonu )Proliferatif klaslarESRD riski

2003 ISN / RPS KlasifikasyonuRaporlamaDetaylı Mikroskopik Tarif: IM bulguları (nicelik/nitelik) IFM / EM bulgularTanı: Klas? (birden fazla klas olabilir – Kombine tanı) ġiddetli aktif lezyonlu glomerül (fibrinoid nekroz / kresent) % Aktif ve kronik lezyonlu glomerül % Tubüler atrofi, intersitisyel fibrozis derecesi Ġntersitisyel inflamasyon ve vasküler hastalık Non-immün aracılı glomerülonefrit formları

2003 ISN / RPS KlasifikasyonuAvantajlar“Normal biyopsi” kategorisi ve“Klas V subkategorileri”nineliminasyonu• Tanımlamaların standartizasyonu• Klas kriterlerinin netleĢmesi• Overlap vakalar ve sklerotikglomerüllere yaklaĢımın netleĢmesi• Sık tekrarlayan %50 kriteri• Aktivite – kronisite kodlamasıklinikkorelasyonDünyanın her yerindeuniform bir raporlama sistemi sağlandıĠntraobserverĠnterobserveruyumYeni çalıĢmalar için uygun çerçeve sağlandı(hasta takibi / medikal literatür)Patolog–klinisyeniletiĢimPrognoz ve tedaviyiyönlendirebilecek detaylar içermesiMedikal literatürekatkı

2003 ISN / RPS KlasifikasyonuZayıf Yönleri - SorularAktivite ve kronisite tayini için ne kadar aktif ve kronik lezyon gerekli?Agresif tedavi yüksek aktiviteĠntersitisyel inflamasyon, fibrozis, tubüler atrofi derecelendirilmemiĢ !Aktivite ve kronisite indeksi kullanımına ihtiyaç devam ediyorKlas III ve Klas IV’de subendotelyal depozitlerin önemi (!)VakaIM: endokapiller proliferasyon ve subendotelyal depozitIFM/EM: dikkat çeken ölçüde subendotelyal depozit (+)Tanı:Eğer subendotelyal depozitler;glomerüllerin

2003 ISN / RPS KlasifikasyonuZayıf Yönleri - SorularKlas IV-S ve IV-G subkategorileri, WHO’nun Klas III>%50 ve Klas IVkategorilerine paralel oluĢturulmuĢ (????)WHO klasifikasyonundaki önemli klinik ve patogenetik farklılıklarISN/RPS’ye göre klasifiye edince kayboluyor !Schwartz ve ark, 2008

Teşekkürler ...