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68 G Ital Med Lav Erg 2008; 30:1 http://gimle.fsm.it Figura 3 minore attraverso le feci; quindi la via principale ai fini della detossificazione è quella renale (Vanden Heuvel et al., 1991). Studi effettuati su ratti hanno evidenziato che l’emivita del PFOA nei maschi è di circa 6 giorni mentre nelle femmine è di sole due ore, un tempo settanta volte più breve. La differenza è data proprio dalla diversa clearance renale nei due sessi, che è influenzata dall’equilibrio fra testosterone ed estradiolo. Inoltre il fatto che la clearance renale sia significativamente ridotta dalla somministrazione di probenezid suggerisce che il PFOA venga escreto attraverso un trasportatore anionico (Kudo et al., 2002). In generale, il PFOS è maggiormente biopersistente rispetto al PFOA; infatti nelle scimmie l’emivita è di circa 200 giorni (Seacat et al., 2002b) mentre quello del PFOA è di circa un mese (Burris et al., 2002). In ambito occupazionale il PFOS e il PFOA sono stati rintracciati in operatori del settore fluorochimico anche dopo anni che questi avevano cessato la loro attività lavorativa (Burris et al., 2002). 9. Effetti del PFOS e del PFOA negli studi tossiologici in vivo La potenziale tossicità del PFOS nelle scimmie (Seacat et al., 2002b), nei ratti (Austin et al., 2003; Seacat et al., 2003; Thibodeaux et al., 2004), nei pesci (Hoff et al., 2003a e b; Martin et al., 2003a e b) e nell’uomo (Olsen et al., 1999; Olsen et al., 2003a; Olsen et al., 2003b) è stata considerata e caratterizzata in review recenti. In breve, l’esposizione sub-cronica a PFOS porta ad una significativa perdita di peso accompagnata da epatotossicità e da una riduzione dei livelli serici di colesterolo e di ormoni tiroidei (U.S. Environmental Protection Agency, 2003). In conseguenza ai risultati dei diversi studi presenti in letteratura, l’EPA Americana ha classificato il PFOA come agente cancerogeno per gli animali (Danish EPA 2005- project n° 1013), inoltre secondo Case e collaboratori il NOEL (no-observedeffect-level) per il PFOS nei conigli è di 0.1 mg/Kg/die (Case et al., 2001). Successivamente il 15 febbraio 2006 l’EPA ha diffuso il parere di un Comitato Scientifico consultivo della stessa Agenzia che a maggioranza ha classificato il PFOA come “likely carcinogen” secondo una scala di pericolosità utilizzata dall’EPA stessa (EWG, 2006). In aggiunta a tutte queste disposizioni, il Centro di Prevenzione e Controllo delle Malattie (CDC) americano ha recentemente incluso PFOS e PFOA in un piano detto “National Healt and Nutrition Examination Survey” (NHANES) in modo da permettere, in futuro, una migliore valutazione della distribuzione di questi composti chimici nella popolazione generale. Di seguito vengono riportati, in breve, i principali studi riguardanti la mutagenicità, la cancerogenicità e la teratogenicità presenti in letteratura fino ad oggi. Test di Ames fatti su Salmonella typhimurium e Saccaromices cerevisiae per determinare la mutagenicità del PFOA hanno mostrato che questa sostanza non è mutagena (Griffith and Long 1980); altri studi presenti nella letteratura più recente (Kennedy et al., 2004) hanno confermato la mancanza di attività mutagena del PFOA e del PFOS. Per studiare la cancerogenicità dei PFAS, in lavori compiuti una decina di anni fa, sono state utilizzate le cellule di Leydig che sono il sito principale di biosintesi di testosterone. Da studi fatti in vitro su queste cellule testicolari, infatti, si è evidenziato che il PFOA causa delle modificazioni a livello fisiologico come induzione dell’aromatasi (citocromo P450-19A1) con conseguente incremento della produzione di estradiolo (Biegel et al., 1995; Liu et al., 1996a e b). Uno studio sui ratti della durata di due anni ha dimostrato una modesta tendenza all’insorgenza di tumore al fegato nel gruppo esposto ad elevate dosi di PFOS (20 ppm) attraverso il cibo (Seacat et al., 2002a). In un altro studio sui ratti, l’esposizione orale a 100 ppm del fluoro polimero N-ethyl perfluoro octane sulfonamide ethanol (EtFOSE) il cui 20% viene convertito nell’organismo in PFOS, ha causato un incremento dell’insorgenza di adenoma epatocellulare nelle femmine e di adenoma delle cellule follicolari della tiroide nei maschi (Thomford et al., 2002). Studi di teratogenesi sono stati condotti da Butenhoff e collaboratori nel 2002 (Butenhoff et al., 2002): femmine di ratto sono state trattate con basse dosi di PFOS (da 0.4 a 2 mg/ Kg/die) per 42 giorni prima dell’accoppiamento e durante tutta la gravidanza; si è osservata una notevole riduzione della capacità di movimento nella prole dei due gruppi trattati alle dosi più elevate (49% e 17% rispettivamente per i trattati con 1.6 e 2 mg/Kg) e un significativo
G Ital Med Lav Erg 2008; 30:1 69 http://gimle.fsm.it ritardo nella crescita dei sopravvissuti anche nel gruppo degli esposti alle dosi più basse. Questi risultati confermano lo studio condotto su due generazioni con le stesse modalità di trattamento ma con dosi di 0.1, 0.4, 1.6 e 3.2 mg/Kg/die di PFOS. I gruppi esposti a 1.6 e 3.2 mg/Kg/die avevano una sopravvivenza della prole di un giorno di vita e una mortalità rispettivamente pari al 34% e al 100%; si è notata anche una transitoria riduzione di peso nella seconda generazione con un’esposizione materna, durante il periodo di allattamento, alla dose di 0.4 mg/Kg/die. Nessun effetto è stato determinato dall’esposizione a 0.1 mg/Kg/die (Christian et al., 1999). Nel 2003 Lau e collaboratori (Lau et al., 2003) hanno condotto uno studio su ratti, conigli e topi utilizzando i sali di potassio e di litio del PFOS, nel quale si sono osservati effetti sullo sviluppo fetale che includono riduzione di peso corporeo, palatoschisi, edema, ritardo nell’ossificazione e anomalie cardiache. Nello stesso lavoro Lau e collaboratori (Lau et al., 2003) hanno esposto un gruppo di femmine di roditore gravide a dosi di PFOS comprese tra 0 e 10 mg/Kg/die e hanno dimostrato che gli effetti sulla sopravvivenza dei neonati sono dose dipendenti. In particolare, i feti esposti alle dosi di 5 e 10 mg/Kg/die non sopravvivono oltre il primo giorno di vita (95%) e solo alcuni raggiungono la pubertà. La percentuale di sopravvivenza sale al 50% per i feti esposti a 3 mg/Kg/die. La crescita di neonati di ratto, sopravvissuti dopo la nascita, viene condizionata negativamente dall’esposizione in utero a PFOS: il peso corporeo del gruppo esposto alla dose di 2 mg/Kg/die o a dosi superiori è significativamente più basso rispetto a quello dei controlli. Nei neonati esposti a PFOS è stata notata anche ipotiroxinemia e, poiché, gli ormoni tiroidei regolano lo sviluppo del cervello, sono stati valutati come indicatore di effetto le alterazioni neurochimiche e neurocomportamentali: non sono stati riscontrati effetti sull’apprendimento e sulla memoria ma semplicemente una riduzione dell’attività della colin-acetiltransferasi (enzima indicatore dello stato degli ormoni tiroidei). L’assenza, in questo studio, di modificazioni degne di nota a carico dell’SNC, quindi, viene messa in relazione con l’estensione del disequilibrio degli ormoni tiroidei (riduzione della tiroxina ma non di triiodiotironina o di TSH) e la conseguente parziale inattività dei neurotrasmettitori, indotta dall’esposizione prenatale a PFOS. In base agli studi di Lau si è stabilito, inoltre, che l’LD 50 è di 10 mg/ Kg nei topi, mentre nei ratti è di 3 mg/ Kg. La figura 4 mette in evidenza quanto può essere differente l’effetto dell’esposizione a PFOS anche in specie molto affini come topi e ratti; infatti, questi ultimi, pur essendo entrambi roditori, se esposti alle stesse dosi di PFOS (1, 2, 3, 5, 10, 15, 20 mg/kg/die) presentano differenti tassi di sopravvivenza. Ad esempio: nei ratti alla dose di 5 mg/Kg si nota che dopo poche ore si ha un tasso di sopravvivenza quasi nullo, mentre nei topi si ha una sopravvivenza del 90%. Questi dati confermano gli studi fatti da Lau e colleghi (2003) secondo i quali i ratti sono maggiormente sensibili al PFOS rispetto ai topi. Grasty e collaboratori (Grasty et al., 2003) hanno esaminato i momenti critici del periodo di gravidanza in cui il PFOS esplica la propria tossicità, esponendo madri di ratto a dosi di 25 mg/Kg/die per un periodo di quattro giorni in differenti epoche gestazionali. La morte neonatale era Figura 4. Confronto tra percentuali di sopravvivenza di ratti e topi esposti a diverse dosi di PFOS
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