Farmaci Antivirali - Sezione di Microbiologia

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GENERALITÀ. I virus, a differenza di batteri e
protozoi, sono patogeni obbligati, devono cioè
paras-sitare la cellula ospite per sfruttarne i
meccanismi replicativi. Gli agenti antivirali
devono essere in grado di colpire selettivamente le
diverse tappe della fisiologia dell’infezione virale.
Inoltre il farmaco ideale dovrebbe ridurre i sintomi
della malattia senza però modificare l’infezione
così tanto da prevenire una risposta immune
nell’ospite. In realtà è stato molto difficile
sviluppare farmaci che distinguessero i proces-si
replicativi virali da quelli dell’ospite: i primi
farmaci antivirali erano quindi tossici per
l’organismo e il loro uso è limitato ad un ristretto
numero di casi: ad esem-pio nel trattamento degli
immunodepressi. I farmaci risultano essere
importanti per quei virus per i quali NON esiste
una profilassi valida (vaccino), o non esistono
vaccini efficaci, sia per la molteplicità dei sierotipi
virali (rhinovirus), sia per la variabilità del singolo
virus infettante (influenza, HIV).
BERSAGLI. Gli studi di virologia molecolare
hanno identificato le diverse fasi del processo
infettivo virus specifico al fine di individuare i
bersagli per l’inibizione farmacologica.
Teoricamente qualsiasi stadio del ciclo replicativo
TERAPIE ANTIVIRALI
FARMACI ANTIVIRALI
virale potrebbe essere il sito d’azione per una
terapia:
• l’attacco del virus alla cellula ospite,
• lo scapsidamento del genoma virale,
• la retrotrascrizione e l'integrazione (in alcuni
virus),
• la trascrizione virale,
• la replicazione degli acidi nucleici virali,
• la traduzione di proteine virali,
• l'assemblaggio,la maturazione e il rilascio dei
virioni.
MECCANISMO D’AZIONE. I meccanismi dei vari
farmaci variano molto. Talvolta il farmaco è
attivato da enzimi cellulari prima di attivare
l’inibizione della replicazione virale; i farmaci più
selettivi sono attivati da enzimi codificati dal virus
nella cellula infettata.
CLASSI DI FARMACI. I farmaci antivirali possono
essere divisi in:
A. Analoghi dei nucleosidi
B. Analoghi dei nucleotidi
C. Inibitori della trascrittasi inversa
D. Inibitori della proteasi
Farmaco Meccanismo d'azione Spettro d'azione
Acyclovir Inibitore della polimerasi virale Herpesvirus
Amantadina Blocca il rivestimento virale Influenza A
Cidofovir Inibitore della polimerasi virale CMV, herpes simplex
Didanosina Inibitore della trascrittasi inversa HIV-1, HIV-2
Foscarnet Inibitore della polimerasi virale Herpesvirus, HIV-1, HBV
Ganciclovir Inibitore della polimerasi virale CMV
Indinavir Inibitore di proteasi dell'HIV HIV-1, HIV-2
Lamivudina Inibitore della trascrittasi inversa HIV-1, HIV-2, HBV
Nevirapina Inibitore della trascrittasi inversa HIV-1
Ribavirina Probabilmente blocca il capping dell'mRNA Virus sinciziali respiratori, influenza A e B,
Ritonavir
irale
Inibitore di proteasi dell'HIV
febbre di Lassa
HIV-1, HIV-2
Saquinavir Inibitore di proteasi dell'HIV HIV-1, HIV-2
Stavudina Inibitore della trascrittasi inversa HIV-1, HIV-2
Trifluridina ? Cheratite da herpesvirus
Valacyclovir Inibitore della polimerasi virale Herpesvirus
Vidarabina Inibitore della polimerasi virale Herpesvirus, virus vaccino, HBV
Zalcitabina Inibitore della trascrittasi inversa HIV-1, HIV-2, HBV
Zidovudina (AZT) Inibitore della trascrittasi inversa HIV-1, HIV-2, HBV
A. ANALOGHI NUCLEOSIDICI
La maggior parte degli agenti antivirali disponibili
sono nucleosidi e per lo più hanno un’azione
inibitoria nei confronti di virus herpes o di HIV.

Questi inibiscono la replicazione degli acidi
nucleici bloccando l’attività del metabolismo
delle purine e delle pirimidine o delle polimerasi.
Alcuni possono essere incorporati nell’acido
nucleico e bloccare la sintesi o alterarne le
funzioni. Gli analoghi dei nucleosidi possono
inibire enzimi cellulari e virali. L’uso clinico di
questi composti deriva da un’alta razionalità
terapeutica, per cui il beneficio dell’attività
antivirale supera la tossicità intrinseca nel
farmaco. I nuovi tipi di analoghi sono quelli in
grado di inibire in modo specifico gli enzimi
codificati da genomi virali. Si selezionano mutanti
virali resistenti al farmaco (a volte anche
rapidamente). L’uso combinato di più farmaci può
ridurre la farmaco resistenza (ad es.: la triplice
terapia per HIV).
1. ACICLOVIR (acicloguanosina) e VALACICLO-
VIR
L’aciclovir è un analogo della guanosina o deossiguanosina
che inibisce fortemente diversi
herpesvirus, mentre ha un effetto minimo su altri
virus a DNA e sulle cellule ospiti. Clinicamente è
usato per trattare le infezioni da herpes simplex di
tipo 1 e 2, e da herpes zoster. Il farmaco, che è
ben tollerato, viene fosforilato dalla timidina
chinasi codificata dal virus e causa un’inibizione
della DNA polimerasi virale molto maggiore rispetto
a quella degli enzimi corrispondenti della cellula
ospite. Dopo essere stato inserito nel filamento
di DNA neosintetizzato, blocca la sintesi di
DNA. Gli herpesvirus che codificano la loro
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Farmaci antivirali
timidina chinasi (herpes simplex e varicellazoster)
sono molto più sensibili di quelli che non
la codificano (CMV e virus di Epstein-Barr). I
mutanti di herpesvirus che non codifi-cano la
timidina chinasi non fosforilano il farmaco e sono
resistenti ad esso.
L’aciclovir è attivo in vivo nei topi con encefalite da
herpes ed è efficace nel trattamento topico delle
lesioni oculari erpetiche nei conigli e delle lesioni
cutanee nelle cavie. La somministrazione topica è
efficace nel controllare le lesioni oculari erpetiche
nell'uomo e nella guarigione delle lesioni cutanee
erpetiche primarie, ma non di quelle ricorrenti. È
attivo solo contro il virus che si sta replicando,
pertanto le infezioni latenti nei gangli non sono
curate. La sommi-nistrazione parenterale di
aciclovir ha prevenuto la riattivazione di infezioni
erpetiche latenti ed è stata anche efficace nel
trattamento di lesioni erpetiche attive in pazienti
in terapia immunosoppressiva.
Un estere dell’aciclovir, il valaciclovir, ha una
mag-giore disponibilità orale. Dopo esser stato
assorbito, viene rapidamente convertito in
aciclovir, quindi ha lo stesso meccanismo
d’azione. È efficace nel tratta-mento dell’herpes
zoster.
2. DIDANOSINA ( dideossinosina, ddl )
La didanosina è un dideossinucleoide che inibisce
la trascrittasi inversa di HIV e blocca la sintesi del
DNA provirale. La forma attiva è prodotta
mediante fosforilazione da enzimi cellulari. Il
farmaco è stato approvato per la prima volta nel
1991 per il trattamento delle infezioni dell’HIV.
3. GANCICLOVIR
Il ganciclovir è un derivato della metilguanina
simile all’aciclovir. È attivo contro il
citomegalovirus, poiché inibisce la DNA polimerasi
virale e blocca l’allunga-mento della catena di
DNA virale.

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Non è attivo contro le infezioni latenti. Significativi
benefici clinici sono stati ottenuti in pazienti
trapiantati con gravi infezioni da CMV. Alcuni
pazienti con retinite da CMV hanno risposto bene.
Una formulazione per l'impianto intraoculare è
disponibile, che consente un rilascio a lungo
termine. Il Ganciclovir passa la barriera ematoencefalica
e la placenta.
4. IDOSSIURIDINA
La Idossiuridina, che è una piramidina alogenata,
inibisce la timidina chinasi ed viene incorporata
nel DNA. È stato il primo farmaco antivirale ad
essere autorizzato nell'uomo. La somministrazione
topica di idossiuridina è stata usata sull’uomo nel
trattamento di lesioni della cornea dal virus
herpes simplex. Questo farmaco è stato
largamente superato da analoghi più recenti e
meno tossici.
5. LAMIVUDINA (3TC)
La Lamivudina (3TC) è un altro analogo
nucleosidico con attività antiretrovirale. Inibisce la
trascrittasi in-versa dell’HIV ed è stato approvato
l’utilizzo nel 1995. Il farmaco è attivo anche contro
il virus dell’epatite B. Il metabolita fosforilato è il
composto attivo che inibisce la trascrittasi inversa
e la sintesi di DNA virale.
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È stato descritto che la resistenza alla lamivudina
è associata con la mutazione nel codone 184 del
gene della trascrittasi inversa. Questa mutazione
inibisce la comparsa di una mutazione nel codone
215, che è associata alla resistenza alla
zidovudina.
6. RIBAVIRINA
La Ribavirina è un nucleoside sintetico strutturalmente
simile alla guanosina che è attivo in vario
grado contro molti virus a DNA ed RNA in vitro. Il
suo meccanismo d'azione non è stato chiarito:
determina una riduzione della guanosina trifosfato,
che può alterare la sintesi (capping) degli
RNAm virali. Un sistema di somministrazione per
aerosol a piccole goccie è stato progettato per il
trattamento delle infezioni da virus influenzale e
virus respiratorio sinciziale. Il farmaco è stato
approvato per il trattamento per aerosol delle
infezioni da virus respiratorio sinciziale nei
bambini. La ribavirina per via endovenosa è stata
dimostrata essere efficace nel trattamento della
febbre di Lassa.

7. STAVUDINE ( d4T)
La Stavudina (d4T) è un analogo nucleosidico
sintetico della timidina. L’attività antivirale dipende
dalla sua fosforilazione da parte di chinasi
cellulari. Inibisce la trascrittasi inversa di HIV e la
sintesi di DNA virale. È stato approvato il suo
impiego nella infezione da HIV nel 1994.
8. TRIFLURIDINA (trifluorotimidina)
La Trifluridina è un nucleoside pirimidinico
fluorinato. Interferisce con la sintesi del DNA con
un meccansmo sconosciuto. Ha attività antivirale
contro il virus herpes simplex di tipo 1 e 2 e il
virus vaccinico. Viene impiegata nel trattamento
topico della cheratite erpetica.
9. VIDARABINA (adenina arabinoside = ARA-A)
La Vidarabina è un analogo purinico usato come
farmaco antivirale oftalmico. Il preciso meccanismo
di azione non è chiaro, ma probabilmente
blocca la sintesi di DNA virale inibendo la DNA
polimerasi virale. Ha attività antivirale contro i
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Farmaci antivirali
virus herpes simplex, varicella-zoster, CMV,
vaccinico e dell'epatite B. La Vidarabina viene
usata nel trattamento topico delle lesioni della
cornea da virus herpes simplex. Il suo impiego è
stato approvato nel 1976.
10. ZALCITABINA (dideossicitosina, ddC)
La Zalcitabina è un altro analogo nucleosidico che
inibisce la trascrittasi inversa di HIV e, dopo
fosforilazione nella cellula, blocca la sintesi di
DNA provirale. È stata approvata nel 1992 per il
trattamento delle infezioni da HIV. Ha anche una
certa attività contro il virus dell’epatite B.
11. ZIDOVUDINA ( azidotimidina, AZT)
L’AZT è un dideossinucleoside sintetico, un analogo
della timidina, che inibisce la replicazione di
HIV bloccando la sintesi del DNA provirale.
Inizialmente viene attivato nella cellula da ripetute
fosforilazioni da enzimi cellulari. La trascrittasi
inversa virale è 100 volte più sensibile all’inibizione
da AZT della DNA polimerasi cellulare. Il
farmaco viene incorporato nel DNA neosintetizzato
al posto della timidina. È anche attivo contro
l’EBV e il virus dell’epatite B. L’AZT è stato il
primo farmaco antiretrovirale approvato per la
terapia delle infezioni da HIV (1987). È stato
dimostrato che diminuisce la morbilità e la morta-

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lità in pazienti con AIDS. Le varianti virali resistenti
sono il risultato di mutazioni della trascrittasi
inversa. L’AZT è efficace nel ridurre la
trasmissione dell’infezione da HIV dalla madre al
figlio. Non è in grado di eradicare infezioni infezioni
latenti da HIV in macrofagi e cellule CD4 + né di
prevenire l’infezione. È inoltre un farmaco molto
tossico.
B. ANALOGHI NUCLEOTIDICI
1. CIDOFOVIR (HPMPC). È il primo membro della
nuova classe di analoghi nucleotidici, che differiscono
dagli analoghi nucleosidici nell’avere attaccato
un gruppo fosfato. La loro capacità di persistere
nelle cellule per lunghi periodi aumenta la
loro efficacia. Il Cidofovir è attivo contro il CMV e il
virus herpes simplex. Inibisce la DNA polimerasi
virale e arresta la sintesi delle catene di DNA. È
stato approvato per il trattamento delle retiniti da
CMV nel 1996.
C. INIBITORI NON-NUCLEOSIDICI DELLA
TRASCRITTASI INVERSA.
1. NEVIRAPINA. È il primo membro della classe
degli inibitori non nucleosidici della trascrittasi
inversa. Non richiede fosforilazione per essere
attivato e non compete con i nucleosidi trifosfato,
ma agisce legandosi direttamente alla trascrittasi
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inversa e rompendo il sito catalitico dell’enzima.
La Nevirapina inibisce la trascrittasi inversa dell’HIV.
I mutanti virali resistenti aumentano rapidamente,
quindi il suo uso è raccomandato nelle
terapie combinate. È stato approvato nel 1996.
D. INIBITORI DELLE PROATEASI
1. INDINAVIR. Indinavir è un inibitore delle
proteasi, approvato nel 1996 per il trattamento
delle infezioni da HIV. Inibisce le proteasi sia di
HIV-1 che di HIV-2. Il meccanismo d’azione è lo
stesso del saquinavir.
2. NEFLINAVIR. Inibitore delle proteasi usato
contro le infezioni da HIV.
3. RITONAVIR. Il Ritonavir è un inibitore delle
proteasi con una migliore biodisponibilità, approvato
nel 1996 per il trattamento delle infezioni da
HIV. È un inibitore competitivo sia delle proteasi
di HIV-1 che di HIV-2. Il meccanismo d’azione è lo
stesso del saquina-vir. Sono stati identificati ceppi
virali resistenti.
4. SAQUINAVIR. Il Saquinavir è stato il primo
inibitore delle proteasi ad essere approvato (1995)
per il trattamento delle infezioni da HIV. È stato
disegnato al computer come una molecola che
sarebbe entrata nel sito attivo della proteasi dell’HIV.
La sintesi del composto è un processo lungo
e complicato, che rende il farmaco molto costoso.
Il Saquinavir inibisce la proteasi virale, che è
richiesta nella fase terminale del ciclo replicativo
per tagliare le proteine strutturali virali necessarie
per formare il core maturo del virione e per
attivare la trascrittasi inversa che sarà usata nel
ciclo successivo dell’infezione. L’inibizione della
proteasi rende le particelle virali non infettive.

Gli inibitori delle proteasi sono spesso usati in
combinazione con altre classi di farmaci antiretrovirali,
un protocollo terapeutico molto efficace
nel ridurre la carica virale e nell'aumentare la
sopravvivenza dei pazienti infettati. Esistono ceppi
mutanti resistenti. Non c’è resistenza incrociata
tra inibitori delle proteasi ed inibitori della
trascrittasi inversa, perché sono coinvolti diversi
enzimi bersaglio.
A. ALTRI TIPI DI AGENTI ANTIVIRALI
Alcuni altri tipi di composti possiedono una certa
attività antivirale in alcune condizioni.
1. AMANTADINA E RIMANTADINA. La Amantadina,
una amina sintetica, inibisce specificamente
il virus A dell’influenza, bloccando lo
scapsidamento virale. Quando somministrato a
scopo profilattico, ha nell’uomo un significativo
effetto protettivo contro l’influenza di tipo A, ma
non contro l’influenza B o altri virus.
La Rimantadina è un derivato dell’amantadina con
lo stesso spettro di attività antivirale, ma meno
tossico.
2. FOSCARNET (acido fosfonoformico, PFA)
Il Foscarnet è un analogo organico del pirofosfato
inorganico. Inibisce la replicazione della maggior
parte degli Herpes virus (CMV, herpes simplex,
varicella-zoster, EBV e herpes virus umano 6) e, in
minor grado, la polimerasi del virus dell’epatite B
e dei retrovirus. Il Foscarnet inibisce in maniera
selettiva le DNA polimerasi virali e le trascrittasi
inverse nel sito di legame per il pirofosfato, mentre
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Farmaci antivirali
non agisce sulle DNA polimerasi cellulari. Il
farmaco non richiede fosforilazione per essere
attivato. È consigliato per il trattamento delle retiniti
da CMV e di certe infezioni da herpes simplex.
3. METISAZONE
Il Metisazone è un inibitore di interesse storico del
virus del vaiolo ed è stato il primo agente antivirale
ad essere stato descritto, ma, poichè il
vaiolo è stato eradicato, non è più in uso. Il
Metisazone era altamente virus-specifico e non
alterava il normale metabolismo cellulare. Bloccava
lo stadio tardivo della replicazione virale con
la formazione di particelle virali immature e non
infettive.
Aggiornato 17 gennaio 2006