La desensibilizzazione sublinguale nei pazienti ... - Stallergenes

S u L L ' I M m U N O T E R A P I A S P E C I F I C A N°28 - Giugno 2008
La desensibilizzazione
sublinguale nei pazienti
pediatrici
DALLA PARTE DEL PAZIENTE
La desensibilizzazione al
polline in Europa: il
trattamento stagionale è
all’altezza delle aspettative
dei pazienti?
L'AGGIORNAMENTO
SCIENTIFICO
I meccanismi immuni
associati alla SLIT:
aggiornamento

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L’immunoterapia specifica (ITS) rientra tra i
presidi fondamentali di cura delle allergopatie
respiratorie. La prima terapia, utilizzata agli inizi
del secolo scorso, è stata quella iniettiva e la
formulazione era di tipo acquoso, efficace ma
caratterizzata da frequenti reazioni collaterali
e da schemi che richiedevano ripetute
inoculazioni settimanali. L’introduzione degli
estratti “ritardo” ha ridotto ma non eliminato
le reazioni avverse.
Agli inizi degli anni 90 alcuni ricercatori
sperimentarono la terapia sublinguale e ne
evidenziarono la validità sia nella rinite sia
nell’asma con studi controllati. Gli schemi
utilizzati ricalcarono inizialmente quelli iniettivi,
con una fase d’incremento di dose della durata
di mesi e dosaggi terapeutici analoghi alla
formulazione iniettiva. In seguito si evidenziò
come la dose efficace dovesse essere almeno
50 volte superiore a quella iniettiva e come la
fase di incremento potesse essere
notevolmente abbreviata. A queste innovazioni
degli ultimi anni, di recente in accordo con le
necessità registrative che porteranno l’ITS nel
circuito farmaceutico, si è fatta avanti
l’esigenza di utilizzare prodotti terapeutici
con allergeni singoli validati in modo EBM,
riducendo sempre più l’uso delle miscele
allergeniche. Questo approccio pragmatico
semplificherà al massimo la prescrizione e la
gestione terapeutica dell’ITS. E’ proprio verso
questo futuro, a fianco dell’allergologo,
che stiamo orientando il timone della
nostra ricerca scientifica di tipo
clinico.
Franco Frati
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Indice
DALLA PARTE DEL PAZIENTE 4
Desensibilizzazione al polline in Europa: il
trattamento stagionale è all’altezza delle
aspettative dei pazienti?
Prof. G. Passalacqua (Italia)
L’AGGIORNAMENTO CLINICO 6
La SLIT in pediatria: nuovi sviluppi clinici
promettenti nel bambino
Prof. J. de Blic (Francia)
Focus sulla SLIT nell’allergia agli acari della
polvere nei bambini
Prof.ssa J. Just (Francia)
Desensibilizzazione sublinguale nel bambino:
metodologia di uno studio di fase III
Prof. U. Wahn (Germania)
L’AGGIORNAMENTO SCIENTIFICO 9
Meccanismi immuni associati alla SLIT:
aggiornamento
Dr L. Mascarell (Francia)
Focus: La biologia delle cellule di Langerhans
della mucosa orale
Dr J.P. Allam (Germania)
FORUM 12
I pazienti polisensibili nella realtà
allergologica.
Parlano della propria esperienza
Dott.ssa M. A. Tosca (Italia)
Prof.ssa E. Ridolo (Italia)
Dott. S. Gangemi e Dott.ssa L. Ricciardi (Italia)
RASSEGNA STAMPA 14
Expressions La Funzione Comunicazione di Stallergenes
Direttore responsabile: Thibaut du Fayet. Direzione editoriale: Lise Lemonnier. Vice direzione
editoriale: Chantal Didiot. Comitato editoriale: Victor Alvà, Olivier de Beaumont, Marie David, Riad
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François Saint-Martin, Jochen Sieber, Thao Tran Xuan. Realizzato da: Ektopic. Redazione: Christiane
Mura, Arielle le Masne. Sub-editors: Lydia Almela, Catherine Huzer, Estelle Pasquier. Foto:
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Editore: Stallergènes, 6 rue Alexis de Tocqueville - 92183 Antony Cedex, Francia.
ISSN: 1952-9147 - Tiratura: 17 000 copie (diffusione in 7 lingue) - Stampa: bis'Art - Champigny.

4
Dalla parte del paziente
Desensibilizzazione al
polline in Europa:
il trattamento stagionale è all’altezza
delle aspettative dei pazienti?
Intervista con il Prof. Giovanni Passalacqua, Malattie
allergiche e respiratorie, Dipartimento di medicina interna,
Università di Genova (Italia)
Expressions: Ci può illustrare
quali sono oggi i protocolli
principali per la
desensibilizzazione
nel campo delle allergie
da polline?
PROF. G. PASSALACQUA:
Per l’allergia da polline,
i protocolli più
utilizzati nell’immunoterapiasottocutanea
(SCIT)
sono il pre-stagionale
e il pre-costagionale.
Nel primo, il trattamento
inizia alcuni mesi prima
della stagione pollinica e termina più o meno
all’inizio della stagione. Nel secondo, la somministrazione
del trattamento viene continuata
anche durante la stagione pollinica,
possibilmente con una riduzione della dose.
Expressions: Quali differenze vi sono tra
la via sottocutanea e la via sublinguale?
PROF. G. PASSALACQUA: Nella via sottocutanea,
l’estratto di allergene viene iniettato, mentre
nella via sublinguale l’allergene (in gocce o
compresse) viene tenuto sotto la lingua per
1-2 minuti e poi deglutito. La differenza principale
è sicuramente il fatto che l’immunoterapia
sublinguale (SLIT) può essere autogestita
a casa dal paziente, e non richiede una
supervisione medica in fase di mantenimento.
Questa è la conseguenza diretta di un ottimo
profilo di sicurezza secondo cui le reazioni sistemiche
gravi sono rare. La sicurezza della
SLIT in bambini molto piccoli è stata dimostrata
anche in ricerche post marketing.
Inoltre, per la SLIT siamo a conoscenza,
almeno in parte, della biodistribuzione e della
farmacocinetica, che invece rimangono del
tutto sconosciute per la via sottocutanea.
Probabilmente vi sono anche alcune differenze
nei meccanismi di azione, ma tali differenze
non influenzano i risultati clinici finali.
Serve ricordare che l’efficacia della SLIT, così
come quella della via sottocutanea, è oggi
sostenuta da numerose meta-analisi, con
solidi elementi di evidenze.
Expressions: Come vengono utilizzati
questi diversi protocolli in l’Europa?
Si può dire affermare che oggi c’è un
riferimento europeo in materia di desensibilizzazione?
PROF. G. PASSALACQUA: La via sublinguale è
preferita in Sud Europa (Italia, Francia,
Spagna, Grecia). Per esempio, in Italia, la
SLIT rappresenta circa il 75% delle prescrizioni
di immunoterapia. L’utilizzo della SLIT sta
aumentando costantemente anche in
Germania, mentre nel Regno Unito e in
Scandinavia, la via sottocutanea è ancora
prevalente.

Recenti trial su larga scala con compresse
hanno definitivamente aumentato l’interesse
della SLIT anche nel Nord Europa. In generale,
non è lontano un « riferimento europeo
» per l’immunoterapia. Tuttavia, vi è una
tendenza verso l’uniformizzazione dei protocolli,
soprattutto evitando le fasi induttive
complesse e utilizzando la somministrazione
una volta al giorno. Le compresse di nuova
introduzione da prendere una volta al giorno
rappresentano un significativo progresso in
questo senso.
Expressions: La compliance dei trattamenti
di desensibilizzazione è uno dei
punti chiave della loro efficacia. Cosa
si sa della compliance da parte del
paziente nel caso del trattamento
sublinguale stagionale? E nel caso del
trattamento sublinguale perenne?
PROF. G. PASSALACQUA: Si ritiene che l’immunoterapia
sottocutanea, somministrata dal
medico, garantisca una compliance del
100%, ma ciò non è vero a causa della discontinuità
causata dagli effetti collaterali. Per
la SLIT, ci sono numerose ricerche condotte
nella vita reale in adulti e in bambini, indicanti
che l’adesione dei pazienti alla SLIT è
di oltre il 75% in più dell’80% dei pazienti nel
primo anno di trattamento. Ciò si osserva,
senza differenze rilevanti, sia per gli allergeni
perenni, sia per gli allergeni stagionali.
Naturalmente, per gli allergeni perenni con un
mantenimento che dura tutto l’anno, la motivazione
del paziente deve venire rinnovata
con visite regolari. E’ stato rilevato che con
un trattamento di desensibilizzazione sublinguale
pre-costagionale si ottiene una compliance
di tre volte superiore rispetto al trattamento
annuale. Nel caso della SLIT, la
formazione e l’informazione dei pazienti è
fondamentale per ottenere una buona compliance,
così come succede per ogni trattamento
auto-somministrato.
Expressions: Cosa sappiamo oggi delle
aspettative dei pazienti allergici sulla
desensibilizzazione e della loro soddisfazione
rispetto al trattamento?
PROF. G. PASSALACQUA: Le aspettative dei
pazienti dipendono innanzitutto dalle informazioni
che ricevono da noi. Occorre spiegare
chiaramente che l’immunoterapia deve essere
utilizzata insieme ai farmaci e che il suo effetto
non è immediato ma duraturo. Un’altra aspettativa
del paziente è di avere un trattamento
facile da utilizzare e gestire. Da questo punto
di vista gli schemi di induzione lunghi e complessi
utilizzati qualche volta non sono pratici
per il paziente, così come le differenti tempis-
tiche di mantenimento con il trattamento dato
per esempio a giorni alterni o due volte alla
settimana.
Expressions: Si può affermare che le
attuali opzioni terapeutiche incontrano
queste aspettative? Quali progressi
potrebbero aumentare ulteriormente
la soddisfazione dei pazienti?
PROF. G. PASSALACQUA: Credo che il regime di
trattamento descritto, senza induzione e con
il mantenimento di una volta al giorno, risponderà
bene a queste attese. Tale regime rende
l’immunoterapia molto simile ai farmaci tradizionali
ed è generalmente ben apprezzato
dai pazienti. Probabilmente un miglioramento
significativo, dalla prospettiva del paziente,
sarebbe la possibilità di avere un unico trattamento
per più di un allergene. Un altro
punto importante sarebbe poter dimostrare
che la desensibilizzazione ai pollini mediante
SLIT mantiene i suoi effetti per lunghi periodi
dopo l’interruzione.
Intervista realizzata dal Dott.ssa A. le Masne
Una compliance
di tre volte
superiore è
stata rilevata
nel trattamento
di
desensibilizzazi
one sublinguale
precostagionale
rispetto al
trattamento
annuale.
5

L'aggiornamento clinico
La SLIT in pediatria:
Nuovi sviluppi clinici promettenti
nel bambino
Incontro con il Prof. Jacques de Blic, Dipartimento di
Allergia Respiratoria Pediatrica, Ospedale infantile Necker,
Parigi (Francia).
6
La tollerabilità
della SLIT
risulta
eccellente in
tutti gli studi
pediatrici
condotti.
Expressions: L'efficacia dell’immunoterapia
sublinguale (SLIT) è stata dimostrata
chiaramente negli adulti. Sono
necessari studi in pazienti pediatrici?
PROF. J. DE BLIC: Occorre condurre studi scientifici
nei bambini per due motivi:
• primo, i bambini presentano reazioni allergiche
più “pure” di quelle degli adulti, cioè
non legate a co-fattori come l'esposizione
industriale o il fumo. I bambini sono meno frequentemente
polisensibilizzati, quindi rispondono
meglio alla desensibilizzazione;
• secondo, la desensibilizzazione è l'unico
metodo oggi disponibile che offre speranze
di modificare la storia naturale della malattia
allergica. Tale storia naturale è caratterizzata
da due fenomeni correlati: la progressione
dalla rinite allergica all'asma (nei bambini
il rischio è di 7 volte maggiore [1]) e la
progressione dalla monosensibilizzazione
alla polisensibilizzazione,
che compare nel 67% dei
bambini non desensibilizzati [2].
Expressions: In cosa differiscono
gli studi sui pazienti
pediatrici da quelli sugli
adulti?
PROF. J. DE BLIC: Gli studi attuali
si basano su un confronto contro
placebo, che è ancora accettabile
in assenza di altri trattamenti
codificati, o su un confronto con
la via sottocutanea, che sta
diventando sempre meno accettabile
dato che l’iniezione provoca
dolore. I criteri dei risultati
sono gli stessi di quelli utilizzati
negli studi sugli adulti: una riduzione
del punteggio di utilizzo di
medicinali e del punteggio dei
sintomi. D’altro lato, i parame-
tri secondari devono contemplare un follow up
di 3-6 anni per valutare la persistenza nel
tempo dell’effetto della SLIT e il suo effetto preventivo
sullo sviluppo dell’asma e sulla comparsa
della polisensibilizzazione.
Il meccanismo di azione della SLIT è lo stesso
nei bambini e negli adulti. L’assorbimento
dell’allergene per via sublinguale è altrettanto
buono, se non migliore, nei bambini e vengono
utilizzate le stesse dosi.
Expressions: Alla fine degli anni ’90 vi è
stato un boom nello sviluppo della SLIT
in pediatria. Quali sono stati gli studi più
significativi in questo settore?
PROF. J. DE BLIC: Gli studi più significativi sono
stati probabilmente nel campo della rinocongiuntivite
da polline perché è più facile misurare
con punteggi i sintomi nasali rispetto a
quelli asmatici.
L’efficacia nel medio-lungo termine è stata
dimostrata da numerosi studi condotti all’inizio
dell’ultimo decennio [2-4].
Uno studio di recente pubblicazione [5], che
ha valutato l’efficacia a lungo termine della
SLIT in bambini asmatici, ha indicato un
migliore controllo dell’asma con la desensibilizzazione
e ha riportato che la terapia di corticosteroide
inalato poteva essere sospesa
nel 52% dei bambini contro il 9% dei bambini
che non erano stati desensibilizzati. Inoltre,
l’effetto continuava per due anni.
La tolleranza alla SLIT è risultata eccellente in
tutti gli studi condotti in ambito pediatrico.
Non sono stati riferiti shock anafilattici e solo
all’inizio del trattamento è stato osservato un
formicolio localizzato minimo, che poi spariva
rapidamente.
Expressions: Quali ulteriori sviluppi ci si
aspetta nel campo della SLIT pediatrica?
PROF. J. DE BLIC: Una delle difficoltà che si presentano
utilizzando la SLIT in bambini piccoli
è di far loro tenere la soluzione sotto la lingua
per due minuti. Lo sviluppo di estratti desensibilizzanti
in compresse sarebbe un grande
aiuto a questo proposito perché è più facile

tenere sotto la lingua una compressa che una
soluzione liquida.
Uno sviluppo ancora più importante sarebbe
la dimostrazione che un bambino molto piccolo
sensibilizzato, che abbia un test cutaneo
o un RAST positivo ma che sia asintomatico,
possa evitare di sviluppare l’asma o la
sintomatologia allergica grazie alla SLIT. Se
ciò venisse provato, sarebbe un risultato piuttosto
rivoluzionario perché al momento non si
conoscono i modificatori della storia naturale
dell’asma.
Dopo anni di lavoro dedicato alla farmaco-terapia,
è giunta l’era della desensibilizzazione.
I progressi nella standardizzazione
dei prodotti, la buona tolleranza
e una migliore conoscenza delle indicazioni
hanno reso la SLIT un strada promettente
per i nuovi trattamenti in pediatria.
Intervista con la Prof.ssa Jocelyne Just,
Ospedale Trousseau, Parigi (Francia)
Expressions: Quali sono le indicazioni per l’immunoterapia
sublinguale (SLIT) per gli acari della
polvere?
PROF.SSA J. JUST: Le indicazioni più certe sono la
rinite allergica persistente da moderata a grave,
anche associata con asma leggera intermittente o
persistente. L’asma causata dagli acari della polvere
può comparire in età molto giovane, dai 4-5 anni, ma
per la rinite l’esordio è generalmente più tardi.
Expressions: Quali estratti utilizzate?
PROF.SSA J. JUST: Utilizziamo allergeni degli acari
della polvere che si trovano principalmente nella polvere
di casa. Il Dermatophagoides pteronyssinus e il
Dermatophagoides farinae sono somministrati separatamente
o insieme, a seconda dei risultati dei test.
Expressions: Qual è la durata media di un trattamento
di desensibilizzazione in un bambino?
PROF.SSA J. JUST: La durata dipende dall’efficacia,
valutata dopo un anno per il polline e dopo un periodo
da sei mesi a un anno per gli acari della polvere.
Quando la desensibilizzazione è efficace, deve essere
mantenuta per almeno 3-5 anni. Più è stato lungo il
trattamento di desensibilizzazione, più lungo è l’effetto
che rimane dopo l’interruzione della cura.
Expressions: Quale posizione occupa la SLIT
tra le misure per eliminare la patologia?
PROF.SSA J. JUST: Le patologie allergiche sopravvengono
in una situazione genetica particolare, come
1. Burgess JA, Walters EH, Byrnes GB et al. Childhood allergic
rhinitis predicts asthma incidence and persistence to middle
age: a longitudinal study. J Allergy Clin Immunol
2007;120:863-9.
2. Pajno GB, Morabito L, Barberio G, Parmiani S. Clinical and
immunologic effects of long-term sublingual immunotherapy in
asthmatic children sensitized to mites: a double-blind, placebocontrolled
study. Allergy 2000;55:842-9.
3. Pajno GB, Barberio G, De Luca F, Morabito L, Parmiani S.
Prevention of new sensitizations in asthmatic children
monosensitized to house dust mite by
specific immunotherapy. A six-year
follow-up study. Clin Exp Allergy
2001;31:1392-7.
4. Novembre E, Galli E, Landi F et al.
Coseasonal sublingual immunotherapy
reduces the development
of asthma in children with allergic
rhinoconjunctivitis.
J Allergy Clin Immunol 2004;114:851-7.
5. Ozdemir C, Yazi D, Gocmen I et al. Efficacy of
long-term sublingual immunotherapy as an adjunct to
pharmacotherapy in house dust mite-allergic children with
asthma. Pediatr Allergy Immunol 2007;18:508-15.
Focus sulla SLIT nell’allergia agli acari
della polvere nei bambini
risposta a fattori ambientali che inducono la produzione
di IgE specifiche. E’ quindi logico che il primo
passo da intraprendere sia il controllo dell’ambiente.
Parallelamente al trattamento con farmaci, la riduzione
del carico allergenico permette una riduzione
dei sintomi. Una volta che si è così ottenuto il controllo
della malattia, la desensibilizzazione può iniziare con
la massima possibilità di buona tollerabilità. Per il
bambino asmatico, è necessario garantire non
solo il controllo dei sintomi clinici, ma anche lo
stato normale degli esami funzionali respiratori
prima dell’inizio della desensibilizzazione.
Expressions: Quali risultati di efficacia avete
riscontrato?
PROF.SSA J. JUST: L’efficacia della SLIT per gli acari
della polvere è ben consolidata nella rinite allergica;
mancano invece studi sulla sua efficacia nell’asma
infantile. Nella mia esperienza clinica, la SLIT viene
riservata a forme di allergie respiratorie persistenti,
anche se leggere. Per ottenere migliori risultati è
importante iniziare il trattamento il più presto possibile,
senza attendere la comparsa di allergie multiple
o il remodeling delle vie aeree.
Occorre condurre altri studi pediatrici
per dimostrare che con la desensibilizzazione
per via sublinguale si ottengono i
medesimi risultati ottenuti per via sottocutanea,
cioè una riduzione del rischio di
passaggio da rinite ad asma e di polisensibilizzazione.
7

8
L'aggiornamento clinico
Uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato
contro placebo è stato condotto con una valida
metodologia, garantendo così risultati affidabili.
Visita 1
Arruolamento
Settimana -4
Desensibilizzazione
sublinguale nel bambino:
Metodologia di uno studio di Fase III
Visita 2 Visita 3
Inizio V2 +
del 2
trattamento settimane
L’efficacia e la tollerabilità delle compresse per la
desensibilizzazione sublinguale nella rinocongiuntivite
allergica al polline di graminacee sono
ben consolidate negli adulti. Al fine di estendere
l’indicazione di trattamento alla popolazione
pediatrica, nel 2007 è stato condotto sui bambini
uno studio multicentrico di Fase III, in 28 centri
partecipanti distribuiti in 5 paesi europei
(Danimarca, Francia, Germania, Polonia, Spagna).
Questo studio randomizzato in doppio cieco,
controllato contro placebo, valutava l’efficacia e
la tollerabilità delle compresse di allergeni da
polline di graminacee somministrate per via
sublinguale su base giornaliera a bambini affetti
da rinocongiuntivite allergica al polline di graminacee
da almeno due stagioni polliniche.
Lo studio includeva 280 maschi e femmine
tra i 5 e i 7 anni, separati in due gruppi di trattamento,
140 con l’immunoterapia e 140 con
placebo.
Visita 4
3 settimane
prima della
stagione
Estratto di allergene di polline di graminacee 300IR
Placebo
Data stimata
di inizio della stagione
Visita 5
A metà
della
stagione
Visita 6
Alla fine
della
stagione
Screening Periodo di trattamento
Follow-up
Circa 4 mesi
Stagione del polline di graminacee
Data stimata
di fine della stagione
Visita 7
Fine
dello studio
V6+2-4 settimane
Protocollo dello studio
Lo studio condotto su un periodo di 7-8 mesi,
comprendeva tre fasi successive e 7 visite per
paziente (v. figura sotto).
• La fase di selezione dei pazienti è iniziata circa
5 mesi prima dell’inizio della stagione
pollinica.
• La fase di trattamento (da 6 a 7 mesi) iniziava
4 mesi prima dell’inizio presunto della
stagione pollinica (visita n. 2) e si terminava alla
fine della stagione pollinica (visita n. 6). Nei
primi tre giorni di questa fase, la dose iniziale
di 100 IR veniva gradualmente aumentata
fino a raggiungere un massimo di 300 IR. In
seguito i pazienti ricevevano o una
compressa desensibilizzante o placebo al
giorno fino alla visita n. 6.
• La fase di follow-up durava due settimane
dopo la visita n. 6.
Le compresse utilizzate per la desensibilizzazione
contenevano un mix di pollini di 5 graminacee
(Dactylis glomerata, Poa pratensis, Lolium
perenne, Anthoxanthum odoratum e Phleum
pratense) in dosi di 100 e 300 IR.
Un’analisi, effettuata sia all’arruolamento, sia
alla fine del trattamento, consisteva nel dosaggio
di IgE e IgG4 e nel prick test cutaneo specifico
per il polline di graminacee.
Valutazione dell’efficacia e della
tollerabilità
L’efficacia veniva valutata in base alla riduzione
dei sintomi e alla diminuzione nel ricorso ai farmaci
al bisogno.
Il principale criterio di valutazione è stato stabilito
sulla base del RTSS (Rhinoconjunctivitis
Total Symptom Score - punteggio dei sintomi
totali nella rinocongiuntivite) (starnutazione,
rinorrea, prurito nasale, congestione nasale,
prurito oculare, lacrimazione).
I criteri secondari includevano lo score di farmaci
(ricorso a terapie sintomatiche), il punteggio
combinato (punteggio dei sintomi + punteggio
del consumo di farmaci), i punteggi individuali
dei sei sintomi della rinocongiuntivite, la proporzione
di giorni privi di sintomi e la valutazione
complessiva del paziente.
La tollerabilità è stata valutata sull’incidenza
degli effetti avversi, sull’esame clinico e
sull’analisi dei parametri biologici ematici.
I risultati di questo ampio studio pediatrico,
su cui vi è grande aspettativa,
saranno comunicati e pubblicati prossimamente.
Prof. U. Wahn, Berlin (Germania)

L'aggiornamento scientifico
Meccanismi immuni associati
alla SLIT:
aggiornamento
Una migliore comprensione della biologia delle cellule dendritiche
sublinguali / orali offre nuove prospettive sui meccanismi di azione
associati alla SLIT e fornisce le basi per lo sviluppo di vaccini antiallergici
di seconda generazione.
I meccanismi della SLIT
L’immunoterapia sublinguale allergene-specifica
(SLIT) è un trattamento delle allergie respiratorie
IgE-mediate sicuro, efficace e di lunga durata,
sia negli adulti, sia nei bambini [1-2]. I meccanismi
immuni associati alla SLIT sono in via di
definizione e suggeriscono che le risposte delle
cellule T allergene-specifiche sono fondamentali
nell’induzione della tolleranza per via sublinguale
[3]. Gli studi hanno mostrato che durante
l’immunizzazione sublinguale, l’allergene viene
catturato dalle cellule dendritiche di Langerhans
della mucosa orale che possiedono proprietà
tolerogeniche uniche [4-5]. In questo contesto,
presentiamo una dettagliata caratterizzazione di
tali Cellule Dendritiche (DCs) orali/sublinguali in
topi BALB/c.
Caratterizzazione dei
sottogruppi delle cellule
dendritiche tolerogeniche in
tessuti orali dai topi
Sono state condotte analisi di immunoistologia
e citometria di flusso utilizzando
anticorpi diretti contro vari marker
di superficie delle DC. Sono stati
identificati tre sottogruppi di DC orali
che presentavano una differente distribuzione
di tessuto (figura 1, parte
sinistra), tra i quali:
• CD207+ DC Langerhans situati nella
stessa mucosa;
• una sotto-popolazione predominante
di DC mieloidi CD11b+/CD11c- e
CD11b+/CD11c+, nell’interfaccia
mucosa/sottomucosa (figura 1);
• DC plasmocitoidi B220+/120G8+
trovate nei tessuti della sottomucosa.
Le DC orali mieloidi o plasmocitoidi, isolate
dopo trattamento con collagenasi dei tessuti
orali e purificate dalla selezione cellulare, mantengono
la loro capacità di catturare, processare
e presentare l’allergene ai linfociti T
CD4+ in vitro. Queste cellule DC orali sono in
grado di orientare le risposte dei linfociti T
CD4+ verso la produzione di interferone
gamma (IFNγ) e di interleuchina 10 (IL10) (cioè
una risposta delle cellule Th1 e probabilmente
delle cellule T regolatorie). Le DC orali mieloidi
CD11b+/CD11c+ e plasmocitoidi
B220+/120G8+ mostrano un profilo di espressione
del recettore di tipo Toll like receptor
(TLR) esteso, simile a quello osservato nelle
loro omologhe spleniche. E’ interessante
■ Figura 1. Caratterizzazione delle DC mieloidi orali
muscolo
Selezione cellulare
Tessuti orali
sottomucosa
mucosa CD11b
Quantità relativa / β-actin
16
14
12
10
8
6
4
2
0
TLR1/6
TLR2
TLR3
TLR4
TLR5
TLR7
TLR9
TLR1/6
TLR2
TLR3
TLR4
TLR5
TLR7
TLR9
CD11b+, Milza CD11b+ Oral
Le DC
CD11b+/CD11cesprimono
livelli
significativament
e alti di
TLR2, 4, 5 e 7.
9

10
L'aggiornamento scientifico
notare che le DC CD11b+/CD11c-, che rappresentano
sul piano quantitativo il principale
sottogruppo delle cellule orali che presentano
antigeni, esprimono livelli molto alti di
TLR2, 4, 5 e 7 (figura 1, parte destra).
E’ significativo che, come esposto di seguito
da J.P. Allam, le DC orali di Langerhans,
quando sono stimolate dall’intermediario dei
TLR4, stimolano anche la produzione di IFNγ
e di IL10 da parte delle cellule T CD4+, suggerendo
che questa potrebbe essere una
proprietà generale delle DC orali [5]. Per questi
motivi, i sistemi di delivery che puntano alle DC
orali così come una selezione degli agonisti dei
TLR utilizzati come adiuvanti, in combinazione
con gli allergeni, possono entrambi
essere di interesse per migliorare l’induzione
della tolleranza durante la SLIT.
Implicazioni cliniche per
l’immunoterapia sublinguale
Abbiamo testato varie formulazioni e adiuvanti
in un modello murino di immunoterapia
sublinguale. In questo modello, topi BALB/c
vengono sensibilizzati all’ovalbumina (OVA) e
mostrano così una iperreattività delle vie aeree
(AHR) immediatamente identificabile associata
ad elevati valori di Penh (misurati con una
pletismografia del corpo intero) quando
confrontata con topi sani (figura 2). Dopo la
SLIT con OVA solubile, si osserva una minore
riduzione nell'AHR (figura 2).
■ Figure 2. Valutazione delle diverse formulazioni
sublinguali e adiuvanti in topi sensibilizzati OVA.
Indice di Penh (%)
100
80
60
40
20
0
Sani Sensibilizzati
OVA
SLIT con
OVA solubile
SLIT con
OVA
solubile
+ TLR2
SLIT
con
OVA
solubile
+ TLR4
SLIT
con OVA
solubile
+ TLR2/4
SLIT
con
OVA/PSC
E' significativo osservare che indirizzando
l'OVA verso le DC orali con nanoparticelle di
polisaccaridi (PSC) mucoadesive o somministrando
l'antigene con agonisti dei TLR2 o
TLR4 (per esempio Pam3CSK4, OM-294-
BA-MP, o probiotici selezionati come il
Lactobacillus plantarum) migliora enormemente
l'induzione della tolleranza tramite la via
sublinguale (figura 2) [6-8]. In concomitanza
con questi miglioramenti, tali sistemi di delivery
agonisti TLR favoriscono anche la produzione
di IFNγ/IL10 da parte di cellule T “naive”,
drenando linfonodi cervicali dopo la SLIT
[7-8].
I nostri dati confermano che le DC sublinguali/orali
sono orientate verso l'induzione
della tolleranza, inducendo risposte Th1
e probabilmente delle cellule T tipo Tr 1. Di
conseguenza, occorre sviluppare specificatamente
vaccini sublinguali di seconda
generazione per indirizzare gli allergeni
verso le DC orali nel contesto di segnali
mediati dai TLR, al fine di potenziare la
produzione di IFNγ/IL10 da parte delle
cellule T CD4+.
Dr L. Mascarell, Antony (Francia)
1. Wilson DR, Lima MT, Durham SR. Sublingual immunotherapy
for allergic rhinitis: systematic review and meta-analysis.
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4. Allam JP, Novak N, Fuchs C, et al. Characterization of
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sublingual route. Vaccine 2007;26:108-18.

Focus: La biologia della
cellule di Langerhans della
mucosa orale
Intervista al Dr Jean Pierre ALLAM, Università di Bonn (Germania)
Expressions: E' corretto affermare che,
riferendosi alla risposta immunitaria, la
mucosa orale è un organo molto particolare?
DR J.P. ALLAM: Sì, le sue caratteristiche immunitarie
la rendono unica e distinta dalle altre
mucose dell’organismo. Due tipi di risultati indicano
chiaramente che la mucosa orale è in
grado di indurre tolleranza agli allergeni.
• primo, nonostante la microflora orale sia caratterizzata
da una colonizzazione microbica
molto abbondante, le infezioni batteriche
acute sono rare e molto meno gravi che in
qualunque altra cavità;
• secondo, la frequenza delle reazioni allergiche
nella cavità orale è molto bassa in confronto ad
altre superfici epiteliali del corpo, come la pelle,
la mucosa nasale e l'epitelio polmonare.
Expressions: Quali sono le principali
differenze tra le cellule di Langerhans
della mucosa orale (oLc) e le cellule di
Langerhans epidermiche?
DR J.P. ALLAM: Le differenze non risiedono solo
nella distribuzione di immuno-recettori acquisiti,
come i recettori ad alta affinità per l'immunoglobulina
E (Fc epsilon R1), ma riguardano anche
i recettori caratteristici del sistema immunitario
innato come i recettori Toll like receptor 4 (TLR4).
Expressions: Che ruolo giocano i TLR4?
DR J.P. ALLAM: L'espressione dei TLR4 sulla
superficie delle oLc rende possibile a quest'ultime
di rispondere ai diversi allergeni batterici
presenti nella microflora orale, in particolare i
lipopolisaccaridi delle membrane batteriche.
Il comportamento immunologico delle oLc è
stato studiato utilizzando i ligandi del TLR4. E'
stato dimostrato che quando i TLR4 vengono
attivati, queste cellule acquisiscono un fenotipo
tolerogenico che esprime dei marker coinvolti
nell'induzione della tolleranza, come il B7
H1 e il B7 H3. Viene inoltre stimolata la produzione
di interleuchina.
Esperimenti con co-colture di oLc e linfociti T
hanno mostrato che l'attivazione dei TLR4 è
all’origine dell’induzione di cellule T tolerogeniche
che non solo producono alti livelli di TGFbeta
ma esprimono anche il fattore di trascrizione
Foxp3.
Attraverso l'azione dei recettori TLR4, alcuni
componenti batterici della microflora orale
potrebbero esercitare un effetto regolatorio
negativo della risposta immunitaria. Di conseguenza,
i ligandi dei TLR4 potrebbero rappresentare
una strada interessante nello sviluppo
di adiuvanti per l’ottimizzazione dell'immunoterapia
sublinguale.
Expressions: Quali sono gli effetti
dell'attivazione dei recettori Fc epsilon
R1?
DR J.P. ALLAM: Sugli effetti vi è ancora scarsa
conoscenza. Tuttavia, risultati preliminari mostrano
che l'attivazione di questi recettori caratteristici
del sistema immunitario acquisito può:
• scatenare la produzione di citochine tolerogeniche
come l'interleuchina 10 (IL 10) e il TGF
beta;
• stimolare il reclutamento di linfociti T regolatori,
tramite la produzione di chemochine
come CCL17 e CCL22.
La combinazione di queste proprietà
legate ai recettori Fc epsilon R1 e TLR4
rendono le cellule di Langerhans della
mucosa orale importanti agenti immunitari
particolarmente adatti a catturare e
trasportare gli antigeni nel corso dell'immunoterapia
sublinguale.
I ligandi dei
TLR4
potrebbero
rappresentare
una strada
promettente
nello sviluppo
di adiuvanti per
l’ottimizzazione
dell'immunoterapia
sublinguale.
11

12
FORUM
Acari-Parietaria,
i due principali
allergeni
responsabili di
sintomi
respiratori nel
Sud d'Italia.
I pazienti polisensibili nella
realtà allergologica.
Parlano della propria esperienza
Dott.ssa Maria Angela Tosca,
Centro Malattie Allergiche, UO di Pneumologia, Istituto
G.Gaslini, Genova.
Prof.ssa Erminia Ridolo,
Ambulatorio di Allergologia, Dipartimento di Scienze
Cliniche Università degli Studi di Parma.
Dott. Sebastiano Gangemi e Dott.ssa Luisa Ricciardi,
U.O.C. e Scuola di Allergologia e Immunologia Clinica.
Dipartimento di Patologia Umana. Policlinico
Universitario "G.Martino, "Messina.
Expressions : Nella sua pratica clinica
in quale percentuale vede pazienti
polisensibilizzati?
DOTT.SSA TOSCA: L’atopia, ovvero la predisposizione
alla malattie allergiche, è geneticamente
determinata ma anche influenzata da
fattori ambientali che mantengono o amplificano
la risposta immunitaria in senso Th2.
L’età pediatrica è un periodo cruciale per
l’orientamento immunitario verso un assetto
Th1, quindi protettivo verso l’ allergia, oppure
Th2. Studi recenti effettuati presso l’Istituto
Gaslini di Genova hanno rilevato che tra i
bambini presentatisi al Centro Malattie
Allergiche, all’età di 3 anni il 60% presenta
sensibilizzazione allergica. Una polisensibilizzazione
è presente nel 20% dei casi, ma la
percentuale sale al 42% a 7 anni e al 60%
a 11 anni. In un altro studio su bambini valutati
per disturbi respiratori, la sensibilizzazione
allergica si riscontra nel 24% dei soggetti
a 1 anno, nel 53% a 2 anni e nel 64%
a 7 anni. All’età di 1 anno non è presente polisensibilizzazione,
che si manifesta invece
negli anni successivi fino a una percentuale
del 57% a 7 anni. Queste osservazioni
confermano studi precedenti che avevano
riportato che il numero di bambini con polisensibilizzazione
tende ad aumentare con
l’età, fino a raggiungere percentuali anche del
65% tra i 10 e i 17 anni e che la tendenza a
passare dalla monosensibilizzazione alla poli-
sensibilizzazione si manifesta già prima dei
5 anni. Da tali dati emerge chiaramente come
la monosensibilizzazione costituisca solo
l’esordio, in età pediatrica, dell’atopia che si
estrinseca poi in successive sensibilizzazioni
fino a configurarsi nel quadro della polisensibilizzazione
tipico dell’adulto.
Expressions : per la sua esperienza, i
pazienti polisensibili hanno quadri clinici
più gravi dei monosensibili?
PROF.SSA RIDOLO: Secondo la mia esperienza,
che trova conferma nei risultati dello studio
POLISMAIL, nei soggetti polisensibilizzati
l’esposizione allo stimolo allergenico prolungato
e persistente è la causa di quadri clinici
di asma e rinite più gravi per intensità e
durata, rispetto a quelli evidenziabili nei soggetti
monosensibili. Inoltre più spesso sono
presenti un rilevante peggioramento della
qualità di vita e comorbilità come rinosinusite
ed alterazioni del sonno.

Expressions : Quali sono gli allergeni
maggiormente implicati nelle polisensibilizzazioni?
DOTT. GANGEMI: Le polisensibilizzazioni possono
variare in base agli allergeni maggiormente
presenti nelle diverse aeree geografiche.
Per quanto concerne la nostra area i
dati riguardano non solo al parte nord-orientale
della Sicilia ma un bacino di utenza più
ampio che comprende anche la Calabria
Meridionale. In questa zona la più frequente
polisensibilizzazione è rappresentata dall'associazione
Acari-Parietaria, i due principali
allergeni responsabili di sintomi respiratori nel
Sud d'Italia. A questi due allergeni si associano
spesso anche le Graminacee. Segue l'associazione
Acari-Parietaria-Graminacee-Olivo e
quella Acari-Parietaria-Olivo.
Expressions : che approccio terapeutico
viene considerato nel caso di polisensibilizzazioni?
Quando viene prescritta
l’immunoterapia specifica?
DOTT.SSA RICCIARDI: Il paziente viene trattato come
il monosensibile con la prescrizione dei farmaci
richiesti dal caso e consigliando
l'"allergen avoidance" nel caso di sensibilizzazione
agli acari, micofiti e derivati epidermici
di animali. L'Immunoterapia specifica
viene consigliata quando dal punto di vista
clinico è possibile individuare l'allergene che
maggiormente incide sulla sintomatologia
(p.es. ITS per Parietaria se i sintomi compaiono
in Febbraio-Marzo e continuano fino
all'autunno o per Acari se i sintomi prevalgono
in autunno e nel periodo invernale e
così via). E' stato inoltre riportato in letteratura,
anche dal nostro gruppo, che l'ITS
riduce l'eventualità di nuove sensibilizzazioni;
il trattamento, quindi, dei polisensibili
con immunoterapia specifica per gli estratti
allergenici considerati clinicamente rilevanti
potrebbe agire bloccando il trend verso ulteriori
nuove sensibilizzazioni in questi pazienti,
evidentemente, particolarmente predisposti.
13

14
RASSEGNA STAMPA
L
’immunoterapia specifica è l'unico trattamento
in grado di modificare la progressione naturale
della malattia nell'asma e nella rinite allergica.
L'immunoterapia sublinguale (SLIT) sembra avere
un profilo di tollerabilità migliore della via sottocutanea,
un fatto che potrebbe estendere le indicazioni
d'uso a bambini piccoli per esempio.
La maggior parte degli studi condotti specificatamente
in pediatria hanno dato prova dell’efficacia
clinica della SLIT. Tuttavia circa il 29% di tali studi non
permettono di rilevare l’efficacia tramite un miglioramento
nel punteggio dei sintomi e dell’utilizzo di farmaci
nel primo anno di trattamento. Inoltre, nonos-
Cox L.
Curr Allergy Asthma Rep 2007;7:410-20.
L'immunologia sublinguale nell'asma e nella
rinite allergica del bambino
Moingeon P, Hrabina M, Bergmann KC et al.
Int Arch Allergy Immunol 2008;146:338-42.
tante questa efficacia sia stata osservata con diverse
dosi di allergeni, non è stata definita la dose ideale.
La tollerabilità della SLIT è buona anche in età molto
giovane. Questo rapporto riferisce tuttavia due casi
di anafilassi.
La SLIT è un trattamento promettente in pediatria,
che potrebbe ampliare il campo delle indicazioni
di desensibilizzazione, grazie in particolare
alla buona tollerabilità che rende possibile la
somministrazione a casa. Alcune questioni, come
la dose ottimale, rimangono tuttavia ancora da
chiarire.
Interesse di un mix di pollini di
5 graminacee in immunoterapia
I
n Europa, i pazienti sono esposti simultaneamente
a pollini multipli di varie
specie di graminacee. A causa della
sovrapposizione dei calendari di pollinazione
e della rassomiglianza
morfologica dei granuli pollinici, le
conte polliniche non permettono
di identificare con precisione
l’esposizione.
Inoltre, la significativa immunogenicità
crociata tra gli allergeni
maggiori dei pollini di graminacee,
a causa dell’alto livello di corrispondenza
delle sequenze di amminoacidi,
mostra che né il dosaggio di
IgE, né i prick test cutanei permettono
di identificare le specie di graminacee coinvolte
nella sensibilizzazione dei pazienti.
Tuttavia, gli allergeni del polline contengono anche
epitopi specie-specifici, riconosciuti dalle cellule T e B,
ed esistono differenze quantitative sostanziali nella
composizione degli allergeni dei pollini delle varie specie
di graminacee.
In questo contesto, è stata validata una combinazione
di pollini di graminacee comuni, che include
l’Anthoxanthum odoratum, la Dactylis glomerata,
il Lolium perenne, il Phleum pratense e la Poa
pratensis. In effetti:
• la sua efficacia e tollerabilità clinica sono state
stabilite;
• la combinazione riflette le condizioni di esposizione
naturale e sensibilizzazione dei pazienti;
• la composizione costante e ben bilanciata di
allergeni maggiori permette l’estensione della
gamma di epitopi presenti nel vaccino.

Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio
cieco, controllato contro placebo è stato realizzato
per valutare l’efficacia e la tollerabilità dell’immunoterapia
sublinguale in compresse per la
rinite allergica stagionale e per determinare
la dose ottimale.
Tra dicembre 2004 e settembre 2005,
sono stati inclusi nello studio 628
pazienti di 42 centri in 10 paesi europei
che presentavano una rinocongiunivite
allergica da polline di graminacee.
Hanno ricevuto, nella
formulazione di una compressa al giorno,
o un mix standardizzato di 5 pollini di graminacee
(100 IR, 300 IR, or 500 IR) o un placebo.
Il trattamento è iniziato 4 mesi prima della stagione pollinica
ed è continuato per tutta la stagione.
I risultati hanno confermato l’efficacia e la tollerabilità
Didier A, Malling HJ, Worm M et al.
J Allergy Clin Immunol 2007;120:1338-45.
Le compresse di desensibilizzazione
sublinguale nella rinite allergica stagionale
Demoly P, Didier A, Mathelier-Fusade M et al.
Allergy 2008 (in press)
dell’immunoterapia sublinguale nelle dosi 300IR e
500IR durante la stagione pollinica. Il punteggio generale
mediano dei sintomi migliorava significativamente
a 37% (300 IR) e a 35% (500 IR) rispetto ai
pazienti trattati a placebo. Questa efficacia
non è stata riscontrata però con la
dose da 100 IR.
L’analisi dei criteri di efficacia secondaria
(punteggio di ognuno dei sintomi,
ricorso a trattamenti sintomatici,
qualità di vita) conferma l’efficacia
delle dosi di 300 IR e 500 IR. Non
sono stati riportati casi di gravi effetti
secondari.
In conclusione, il rapporto rischio/beneficio da
questo studio è in favore dell’utilizzo nella pratica
clinica delle compresse in dosi di 300 IR.
Come è percepita a rinite allergica?
Il punto di vista dei pazienti e dei medici
L
o scopo di questa ricerca era fornire una “fotografia”
delle percezioni del trattamento della
rinite allergica e dell’immunoterapia specifica (ITS),
attraverso la doppia prospettiva di un campione rappresentativo
di pazienti allergici (n=453) e di medici
(n = 400).
Sembra che la ITS sia nota a circa la metà dei pazienti.
Tra loro, il 56% ha una immagine positiva della ITS, che
considerano correlata a un miglioramento della qualità
di vita e di benessere.
Quando vi è una percezione negativa, questa nasce
dalla durata e dalle costrizioni del trattamento e dall’in-
certezza sull’esito. Più della metà dei pazienti a cui è
stata suggerita la ITS ha accettato il trattamento e
circa il 60% ne è rimasto soddisfatto. La disponibilità
futura di compresse sublinguali di desensibilizzazione
è stata percepita positivamente sia dai pazienti, sia dai
medici.
Tuttavia, questa ricerca indica che troppi pazienti
sono ancora rassegnati al loro destino in termini di
rinite allergica e che tentano di conviverci senza
ricorrere al medico.
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