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2° Convegno Regionale sulla Sindrome di<br />
Marfan e patologie correlate<br />
Bologna, 17 Novembre 2012<br />
La Sindrome di Loeys-Dietz<br />
Anita Wischmeijer<br />
UO Genetica Medica (Seri) – <strong>Policlinico</strong> S.<strong>Orsola</strong>-<strong>Malpighi</strong> – Università di Bologna - Bologna<br />
SSD Genetica Clinica (Garavelli) - Arcispedale S. Maria nuova – IRCCS - Reggio Emilia
MFS<br />
Prof. Bart L. Loeys<br />
La Sindrome di Loeys-Dietz (LDS)<br />
La storia<br />
Department of Medical Genetics<br />
Antwerp University Hospital and<br />
University of Antwerp<br />
Antwerp, Belgium<br />
Prof. Harry C. Dietz<br />
McKusick-Nathans Institute<br />
for Genetic Medicine<br />
Howard Hughes Medical<br />
Institute<br />
Johns Hopkins University<br />
Baltimore, USA
MFS<br />
La Sindrome di Loeys-Dietz – La storia<br />
Nature Genetics, 2005
LDS type 1<br />
MFS<br />
La Sindrome di Loeys-Dietz – La storia<br />
N Engl J Med, 2006<br />
LDS type 2
La Sindrome di Loeys-Dietz<br />
PubMed search “Loeys Dietz syndrome”: 169 results (16/11/2012)<br />
MFS<br />
Eur J Hum Genet, 2006<br />
Am J Med Genet Part A, 2012<br />
Pediatrics, 2007<br />
Am J Med Genet Part A, 2012<br />
Nature Genetics, 2012<br />
Orphanet Journal of Rare Diseases 2009<br />
Circulation, 2009<br />
Hum Mut, 2008
- predisposizione alla formazione di<br />
aneurismi e/o dissezioni arterie<br />
toraciche, cerebrali e/o addominali<br />
(coinvolgimento radice aortica >=95%)<br />
- tortuosità arteriosa<br />
Dhouib, Circulation, 2012<br />
La Sindrome di Loeys-Dietz – quadro clinico<br />
Patologia cardiovascolare<br />
Drera, 2009<br />
Dhouib, Circulation, 2012<br />
Kalra, Pediatr Radiol, 2011
Loeys, N Engl J Med 2006;355:788-98.<br />
LDS “tipo1”<br />
Dilatazione/dissecazione aortica in >= 95% dei probandi<br />
Alto rischio di aneurismi e tortuosità arteriosa in altri<br />
distretti arteriosi<br />
Alto tasso di complicanze in gravidanza<br />
Petto carenato/escavato<br />
Scoliosi<br />
Lassità legamentosa<br />
Aracnodattilia<br />
Talipes equinovarus<br />
Ipertelorismo<br />
Ugola bifida/palatoschisi<br />
Craniostenosi<br />
Malar/midface hypoplasia
LDS “tipo 2”<br />
Drera, Orphanet Journal of Rare Diseases 2009, 4:24<br />
75% segni vascolari, scheletrici e craniofacciali<br />
25% segni vascolari, scheletrici e cutanei<br />
Continuum clinico<br />
-Pelle translucente<br />
-Cicatrici anomali<br />
-“Easy bruising”
La Sindrome di Loeys-Dietz<br />
Trasmissione Autosomica Dominante<br />
Espressione clinica molto variabile!<br />
A = Allele alterato a = Allele normale<br />
A a a a<br />
A a a a A a a a<br />
50% di probabilità di ereditare il gene alterato per ogni figlio
La Sindrome di Loeys-Dietz – La causa<br />
Geni TGFBR1 e TGFBR2<br />
Soprattutto mutazioni missenso con loss of function<br />
25% TGFBR1, 75% TGFBR2<br />
75% de novo<br />
Loeys, NEJM, 2006
Sospetta S. di Loeys-Dietz:<br />
La Sindrome di Loeys-Dietz<br />
*Ecocardiografia, angioMR cerebrale, RX colonna vertebrale (cervicale: instabilità<br />
colonna vertebrale cervicale?), esame craniofacciale, visita oculistica, e consulenza<br />
genetica con evt. test genetico TGFBR1/TGFBR2<br />
LDS confermata:<br />
Follow-up clinico-strumentale e terapia<br />
*follow-up presso centro specializzato con team multidisciplinare con cardiologo,<br />
cardiochirurgo, genetista, oculista, ortopedico, ginecologo: frequenti controlli<br />
cardiologici, angioRM “from head to pelvis”, poi in base alla clinica evt. altri<br />
controlli<br />
*Secondo parere del cardiologo terapia farmacologica (preventiva): per esempio<br />
sartani<br />
*Se indicato intervento cardiochirurgico, generalmente con buoni risultati (vedi<br />
anche Patel, Ann Thorac Surg, 2011)<br />
Dissecazione aortica a diametri più piccoli rispetto a S. di Marfan! Cave: aneurismi<br />
altrove!<br />
*Profilassi endocardite batterica, evitare il più possibile traumi (esercizio dolce)
MFS<br />
*Test genetico:<br />
-Per paziente<br />
La Sindrome di Loeys-Dietz<br />
-Per cardiologo, cardiochirurgo, altri specialisti per<br />
stabilire terapia/follow-up/timing evt intervento/etc.<br />
-Per precoce identificazione 25 Maggio di 2012 altri - familiari a rischio<br />
-Per poter escludere dal follow-up familiari negativi al<br />
test<br />
*Diagnosi Prenatale
MFS<br />
Sindrome di Loeys-Dietz<br />
Differential diagnosis<br />
Disorder Gene Discriminating features<br />
Marfan syndrome FBN1 Ectopia lentis<br />
Loeys-Dietz syndrome (LDS) TGFBR1/2 Bifid uvula/cleft palate, arterial tortuosity,<br />
hypertelorism, diffuse aortic and arterial<br />
aneurysms, craniosynostosis, clubfoot,<br />
cervical spine instability, thin and velvety skin,<br />
easy bruising<br />
Aneurysms-Osteoarthritis syndrome (LDS3?) SMAD3 Osteoarthritis, osteochondritis dissecans<br />
Syndromic TAA (LDS4?) TGFB2 Like LDS<br />
Shprintzen-Goldberg syndrome (SGS) FBN1, SKI and other Craniosynostosis, mental retardation<br />
Congenital contractural arachnodactyly (CCA) FBN2 Crumpled ears, contractures<br />
25 Maggio 2012 -<br />
Weill-Marchesani syndrome (WMS) FBN1 and ADAMTS10 Microspherophakia, brachydactyly, joint<br />
stiffness<br />
Ectopia lentis syndrome (ELS) FBN1 Lack of aortic root dilatation<br />
LTBP2<br />
ADAMTSL4<br />
Homocystinuria CBS Thrombosis, mental retardation<br />
Familial thoracic aortic aneurysm syndrome (FTAA) TGFBR1/2, ACTA2 Lack of Marfanoid skeletal features, livedo<br />
reticularis, iris, flocculi<br />
FTAA with bicupid aortic valve (BAV) --<br />
FTAA with patent ductus arteriosus (PDA) MYH11<br />
Arterial tortuosity syndrome (ATS) SLC2A10 Generalised arterial tortuosity, arterial stenosis,<br />
facial dysmorphism<br />
Ehlers-Danlos syndromes (vascular, valvular, kyphoscoliotic) COL3A1, COL1A2, PLOD1 Middle sized artery aneurysm, severe valvular<br />
insufficiency, translucent skin, dystrophic<br />
scars, facial characteristics
La Sindrome di Loeys-Dietz<br />
Nature Genetics, 2011
MFS<br />
La Sindrome di Loeys-Dietz<br />
Int J Cardiol, 2012<br />
Nature Genetics, 2012
La Sindrome di Loeys-Dietz<br />
TGF-beta pathway<br />
Lindsay & Dietz, 2011
Age (y)/<br />
Sex (M/F)<br />
Casistica LDS Genetica Bologna e Reggio Emilia<br />
Clinical features Gene Mutation Familial<br />
(+/-)<br />
3, F Bulbo aorta ↑, CP, ipertelorismo, aracnodattilia, camptodattilia, pectus<br />
excavatum, piede torto bil.<br />
TGFBR2 L402P -<br />
48, F Aneurisma aorta in gravidanza, pelle translucente e rete venosa evidente TGFBR2 I510S +<br />
25, F Aneurisma cerebrale TGFBR2 I510S +<br />
1, M Bulbo aorta ↑, DIV , ugola bifida, pectus excavatum, piede torto bil. ,<br />
iperlassità legamentosa<br />
TGFBR2 D446N -<br />
17, F Bulbo aorta ↑, CP, ipertelorismo, aracnodattilia, alta statura e scoliosi TGFBR1 G217V -?<br />
17, M Dilatazione aorta, polmonare, succlavia ds e tripoide celiaco + displ<br />
valvola aortica, epilessia, pectus excavatum, extra capezzolo, aplasia<br />
cutis, strie cutanee<br />
34, M Dissezione aorta tipo A, rete venosa evidente, cute morbida, strie<br />
cutanee, cicatrice anomala<br />
TGFBR1 R487Q -<br />
TGFBR2 C396Y +<br />
35, F Dissezione A. coronaria sx, ematoma cerebrale a 9 anni, ipertelorismo TGFBR2 R479W +<br />
36, M1 Miocardite acuta, alterato percorso A. vertebrale, ipertelorismo TGFBR2 R479W +<br />
59, F Tortuosità carotidi, lieve scoliosi, ipertelorismo TGFBR2 R479W +<br />
61, F Aneurisma bulbo aorta e cerebrale, ipertelorismo TGFBR2 R479W +<br />
36, M2 Doppia A. renale sx TGFBR2 R479W +<br />
1, M Aneurisma ascendente, tortuosità, ipertelorismo, ernia inguinale, piedi<br />
piatti, ugola anomala<br />
SMAD3 S391AfsX7 +<br />
30, F Bulbo aorta ↑, piedi piatti, tortuosità, strie cutanee SMAD3 S391AfsX7 +<br />
27, M Aneurisma ascendente, piedi piatti, strie cutanee, ectasia durale SMAD3 S391AfsX7 +<br />
4, M DIA, genu valgum, piedi piatti SMAD3 S391AfsX7 +<br />
58, M Aneurisma ascendente, ernia disco SMAD3 S391AfsX7 +
Tutti i pazienti, familiari e colleghi!<br />
UO Genetica Medica AOU di Bologna<br />
-Prof. Marco Seri<br />
-Dr.ssa T Giada Tortora<br />
SSD Genetica Clinica/Centro Spoke RE<br />
-Dr.ssa Livia Garavelli<br />
-IP Marie Claude Menozzi<br />
-Dr.ssa Teresa Grimaldi (cardiologia)<br />
-Dr.ssa Erika Conte (oculistica)<br />
Centro Hub Bologna<br />
-Prof. Marco Bonvicini<br />
-Sig.ra Tania Fornaciari<br />
-Dr.ssa Elisabetta Mariucci<br />
-Dr. Luigi Lovato<br />
Bologna<br />
La Sindrome di Loeys-Dietz<br />
Ringraziamenti<br />
Divisione Biologia e Genetica,<br />
Università di Brescia<br />
-Prof.ssa Marina Colombi<br />
-Dr. Marco Ritelli<br />
Genetica Medica,<br />
Università di Parma<br />
-Dr. Davide Martorana<br />
Center for Medical Genetics,<br />
University of Antwerp and<br />
Antwerp University Hospital,<br />
Antwerp, Belgium<br />
-Prof. Bart Loeys<br />
-Dr. Lut van Laer<br />
-Dr. Eugenio Di Ruscio<br />
-Dr.ssa Elisa Rozzi<br />
-Dr. Matteo Volta
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