2-5 antifungini - Scuola1024

Antifungini
I funghi sono microorganismi eucarioti che si differenziano:
• dalle alghe perchè non hanno capacità di fotosintesi;
• Dai protozoi per la mancanza di mobilità, per il possesso della
parete cellulare e per la facilità di crescita in mezzo di
coltura semplice;
• Dai batteri saprofiti per le maggiori dimensioni, per avere i
mitocondri e la membrana nucleare.
• Hanno il grande ruolo di trasformare i polimeri naturali,
lignina, chitina e cellulosa, in humus.co in decomposizione.
• Sono saprofiti sul terreno o su substrato organico in
decomposizione e diventano dannosi quando attaccano
materiali quali tessuti, cuoio, case di legno, materiali isolanti
ma soprattutto piante e derrate alimentari.

Con la parola funghi si intendono sia lieviti che muffe.
Antifungini 2
• Lieviti sono cellule sferiche, ovali o allungate che si riproducono
per gemmazione su agar e formano colonie mucoidi.
• Muffe formano colonie con diramazioni allungate o ife, colonie
allungate di ife costituiscono i miceli che su agar appaiono come
colonie secche.
Sono raggruppati in quattro grandi classi:
– Ficomiceti (simili alle alghe)
– Ascomiceti (muffe)
– Basidiomiceti (funghi mangerecci)
– Deuteromiceti (funghi imperfetti).
Si studiano in micologia anche gli actinomiceti che producono la
maggior parte degli antibiotici.

Antifungini 3
• Mentre le malattie fungine sono molto numerose nelle piante,
negli animali causano meno malettie dei virus e dei batteri.
• Le malattie fungine sono state scoperte 30 anni prima di quelle
batteriche.
• Le infezioni micotiche degli animali si dividono in:
– Dermatofitosi (infezioni epidermiche contagiose
prevalentemente provocate da funghi filamentosi)
– Candidosi (affezioni della pelle e delle mucose che
possono divenire sistemiche, non sono contagiose)
– Micosi profonde e sistemiche (non contagiose e causate
da saprofiti che si insediano per inalazione delle spore e
che invadono i polmoni, tessuti linfatici e vari organi fino
alla pelle).
• Le actinomicosi assomigliano alle micosi sistemiche.

Antifungini 4
• Molte sostanze mostrano attività antifungina in vitro, ma
poche lo sono in vivo.
Per la cura delle infezioni nelle piante bisogna provvedere
– ad agenti umettanti che consentano l’adesività alle
foglie;
– All’opportuna granulometria,
– A far si che la sostanza resista alle piogge e a
degradazioni batteriche.
Nell’uomo bisogna
– Che l’organismo con le sue difese impedisca ricadute
dopo che la sostanza è stata metabolizzata.
– Che la sostanza sia somministrata attraverso la via
giusta
– Che non sia metabolizzata troppo velocemente e che
non sia disattivata da componenti del siero.

Antifungini 5
• La terapia antimicotica si differenzia da quella antibatterica in
quanto i funghi sono eucarioti e quindi simili all’uomo ed è
difficile trovare sostanze con tossicità selettiva.
• Hanno una parete cellulare diversa da quella dei batteri e una
membrana citoplasmatica particolarmente ricca di steroli.
Infezioni cutanee contagiose (superficiali)
• La principale specie patogena per l’uomo è rappresentata dai
dermatofiti che hanno la caratteristica di limitare la loro azione
ai tessuti cheratinizzati morti (peli, unghie e strato corneo).
• Anche lieviti del genere Candida possono causare micosi
superficiali.

Antifungini 6
• L’infezione si diffonde per contatto con soggetto infetto (uomo o
animale) e con il suolo.
• I miceti devono trovare però fattori predisponenti quali
alterazione della cheratinizzazione, della secrezione sebacea o
della sudorazione.
• Al fine di evitare confusione si preferisce parlare di Tigne:
– Infezioni del pelo (tigna tricofitica, Tigna microsporica,
Kerion celsi, Tigna favosa)
– Infezioni dello strato corneo (Tigna dei piedi, dell’inguine,
del corpo, Pityriasis versicolor).
– Infezioni delle unghie
– Candidosi.

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• Negli stati europei e negli Stati Uniti l’incidenza della malattia è
del 10% ma nei paesi tropicali rappresentano un grave problema.
Infezioni sistemiche
• Sono molto più rare di quelle superficiali.
• Sono causate da funghi opportunisti (lieviti e muffe) e spesso gli
stessi organismi possono svilupparsi nell’una o nell’altra forma in
virtù delle condizioni ambientali.
• Alcuni antifungini inibiscono il passaggio da fungo a muffa.
• Sono saprofiti del terreno che invadono l’organismo animale
attraverso le vie aeree: unica eccezione le infezioni da Candida
che sono parte della normale flora gastrointestinale e vaginale.
• Le manifestazioni cliniche causate da questi funghi includono
granulomi cronici con necrosi ed ascessi.

Tossiemie alimentari
Antifungini 8
• Sono muffe che crescono su fieno conservato in ambiente umido
e producono tossine.
• Queste tossine a basso peso molecolare possono causare
discrasie ematiche, cirrosi e carcinomi epatici, allucinazioni e
dermatiti.
Terapie
• Non è stato possibile escogitare terapie specifiche per queste
infezioni in quanto le cellule fungine sono eucariote e pertanto
simili a quelle animali.
• Bisogna eseguire uno screening antifungino.

Antimicotici topici
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• Fino all’avvento dei moderni antimicotici e soprattutto degli
azoici si utilizzavano i metodi tradizionali
Preparato dermacomitosi t. versicolor candidosi
Alcool iodato + +
Ung. Solfosalicilato + + +
Fucsina tintura + +
Violetto genziana tintura + +
Povidone iodato + +
8-ossichinolina + +
Acido undecilico + +
Selenio solfuro +
Iposolfito di sodio +

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• Il successo degli antibiotici come farmaci agenti sulla parete
cellulare ha spinto a studiare la composizione della parete
cellulare dei funghi come potenziale bersaglio.
• Normalmente essa è composta da glucani (polimeri del glucosio
circa 1500) e chitine (polimeri di N-acetil-D-glucosamina) che
formano l’intelaiatura e da mannoproteine che formano la
matrice responsabile della porosità della parete.
• Nei funghi il principale steroide è l’Ergosterolo che differisce
notevolmente dal colesterolo delle cellule mammifere.
H O
H
H
H
H O
H
H
H
H

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• L’ergosterolo viene biosintetizzato , analogamente al colesterolo,
a partire dallo Squalene.
O
Sq u a le n e e p os s ida s i
O s s is q ua len e
c ic la s i
H O
L an o s te ro lo
H O
H
H
H
Ergosterolo

Inibitori della Squalene ossidasi
Antifungini 12
• TOLNAFTATO e TOLCICLATO sono composti particolarmente
attivi sia in vitro che in vivo nelle dermatofitosi ma inattivi
verso la maggior parte di funghi e batteri.
• Inibisce la squalene epossidasi e così facendo il fungo
accumula squalene e diminuisce la produzione di ergosterolo.
• Il metile sull’azoto è indispensabile per l’attività
• Il metile sull’anello aromatico può essere sostituito con OH o
OMe ma non con gruppi elettron attrattori (carbossi, nitro,
alogeno).
• L’anello aromatico a sua volta può essere vicariato da un α- o
β- naftile.
S
H 3 C N O
C H 3
S
H 3 C N O
C H 3

CH3 N
H 3 C C H 3
C H 3 C H 3
N
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• La Naftifina (per uso topico), Butenafina e la Terbinafina
(attiva per os) sono derivati con catena basica insatura in
grado di inibire la squale epossidasi.
• Sono efficaci nel trattamento delle infezioni fungine
dermatofitiche.
• La Terbinafina è poco attiva sulla squalene epossidasi di
mammifero (circa 2000 volte meno attiva) e perciò meglio
tollerata.
• Entrambi sono attivi anche contro batteri Gram-pos e Gramneg.
CH3 N
H 3C CH3
CH 3

GRISEOFULVINA
H 3CO
OCH 3
Antifungini 14
• Prodotto di origine naturale (da Penicillum Griseotum) la cui
stereochimica è fondamentale per l’attività può esistere in 4
possibili forme isomeriche ma solo quello naturale è attivo.
• Si può sostituire Cl con F o Br senza perdita di attività.
• Si possono eliminare i metossili del nucleo aromatico.
• Il metossile in β-al carbonile può essere sostituito con gruppi
più lipofili come il propilossi e il butilossi ottenendo un
incremento dell’attività.
• Il cheto gruppo non sembra essere essenziale all’attività e può
essere eliminato.
• Nessun suo analogo è risultato essere superiore per il
trattamento sistemico delle micosi.
Cl
O
O
H3C OCH 3
O

Antifungini 15
• La Griseofulvina si assorbe bene per somministrazione orale e si
concentra selettivamente negli strati cheratinici della pelle. L’uso
topico (unguenti o lozioni) è occasionale.
• Ha azione è rapida, ma il trattamento deve essere protratto a
lungo: 1-2 mesi, se è interessata solo la cute; 3-6 mesi se
interessa anche i capelli o le unghie.
• Gli effetti collaterali interessano il sistema nervoso centrale
(cefalea, vertigini) e l’apparato digerente (nausea, diarrea);
inoltre determina fotosensibilizzazione
• Ideale per trattamento sistemico di micosi derivate da varie
specie di dermatofiti ma non è attivo contro funghi a spore.
• E’ un fungistatico più che un fungicida.
• La sua azione si esplica a livello di RNA con inibizione della
sintesi delle pareti cellulari delle ife e con malformazioni dei fusi
e dei microtubuli citoplasmatici.
• A dosi massicce negli animali ha azione teratogena e
cancerogena.

Antimicotici attivi nelle micosi
sistemiche
POLIENI
• Prodotti da Actinomiceti e
caratterizzati dalla presenza di un
anello lattonico macrociclico.
• Gli eptaeni sono 10 volte più attivi dei
pentaeni e tetraeni e meno dannosi
per le membrane cellulari.
• Agiscono legandosi agli steroli della
membrana cellulare alterandone la
permeabilità.
• Si legano molto più con l’ergosterolo
delle cellule fungine che con il
colesterolo (principale sterolo nelle
membrane cellulari dei mammiferi).
Antifungini 16

• gli antibiotici polienici sono riferibili al gruppo dei macrolidi ma
si differenziano da essi per un numero maggiore di atomi
nell’anello (26-38) e per la presenza di 4 doppi legami coniugati.
• Hanno un meccanismo d’azione di membrana. Si combinano agli
steroli della membrana dei funghi (ergosterolo) modificandone
le proprietà osmotiche interferendo sugli scambi esternointerno
della cellula (pori di 8 Å uscita di ioni K).
• Quindi sono attivi su tutti gli organismi provvisti di steroli sulla
membrana (lieviti, alghe, protozoi, vermi piatti e cellule di
mammiferi) non su batteri (insensibili).
• Mancanza di resistenza come conseguenza del meccanismo
d’azione.
• Attivi verso funghi, protozoi (no Schizomycetes).
Antifungini 17

Antifungini 18
• La loro interazione con l’ergosterolo crea canali idrofili che
compromettono la permeabilità, l’integrità e la funzionalità
della membrana.
Fosfolipidi
Steroli
Anfotericina A

Antifungini 19
Caratterizzati da un macro anello lattonico (26-38) e di doppi
legami coniugati:
– Tetraeni: Nistatina, Netamicina;
– Pentaeni: Filipina, fungicromina;
– Esaeni: dermostatina
– Eptaeni: Anfotericina B, Candidina,
• Caratterizzati dalla presenza di Micosamina, un amino zucchero,
legato in coda alla catena polienica e da una funzione
carbossilica.
• La molecola e composta da due parti una idrofila ed una lipofila
che le impartiscono un’azione tensioattiva.
• Sono instabili al calore e alla luce come conseguenza di fenomeni
ossidativi che danneggiano la parte polienica.
• La N-acetilazione stabilizza le molecole ma le rende meno
attive.
• L’esterificazione del carbossile non comporta perdita di attività
ed i cloridrati risultano più solubili in acqua e meno tossici.
HO
CH 3
NH 2
O
OH
OH
Micosamina

Antifungini 20
• Impiegati per via orale per le micosi del tratto gastroenterico e
per via topica per le forme dermatologiche e ginecologiche.
• Unico poliene somministrato per via parenterale è l’Anfotericina
B per il trattamento di micosi sistemiche profonde.
• La Nistatina è la più usata dei macrolidi antifungini ed è usata
per candidosi orali e gastrointestinali.
• Si differenzia dalla Anfotericina per l’assenza di un doppio
legame (il quinto) che la rende un tetraene.
OH
HO
HOOC
CH 3
NH 2
O
OH
OH
O
O
OH
OH
OH
OH
OH
O
O
CH 3
OH
CH 3
HOOC
NH2 OH
Nistatina A OH
Anfotericina B
HO
CH 3
O
OH
O
O
OH
OH
OH
OH
OH
O
O
CH 3
OH
CH 3

Antifungini 21
• Anfotericina B si differenzia dalla Nistatina per il doppio
legame in 28-29 e per la posizione dei sostituenti.
• Presenta un indice terapeutico compatibile con l’uso parenterale
nel caso di micosi profonde (sotto stretto controllo medico).
• Natamicina è un tetraene usato in preparati dermatologici e
spesso associato a corticosteroidi.
• È impiegato anche nell'industria casearia in alcuni tipi di
formaggio come il provolone.
O H
H O
H O O C
C H 3
N H 2
O
O H
O H
O
O
O H
O
O
O
R
Natamicina R= Me
Lucensomicina R = n-But

• Antimicotici attivi nelle micosi sistemiche
FLUCITOSINA
O
N
NH 2
N
H
F
Antifungini 22
• Concepita come antileucemico, non possiede attività citotossica
sulle cellule di mammiferi mentre presenta una azione
antifungina selettiva.
• I ceppi di funghi sensibili al farmaco sono in grado di
convertirla (tramite l’ enzima specifico Citosina-deaminasi) in
5-fluorouracile che possiede attività citotossica in quanto
viene convertita successivamente in acido 5-fluoro-2’desosssiuridilico
(inibitore della timidilato sintetasi) che blocca
la sintesi del DNA e la sintesi proteica.
O
HN
O
N
H
F
-- -- O3PO O
HN
O
OH
O
N
F

Antifungini 23
• Le cellule umane difficilmente deaminano la citosina e pertanto
è poco tossica.
• Viene ben assorbita dal tratto gastrointestinale, penetra nel
fluido cerebrale dove ha l’ottima capacità di concentrasi.
• La sua attività e comparabile con quella dell’Anfotericina B ma
contrariamente a questa può essere somministrata oralmente.
• E’ attiva su pochi ceppi: Candida, Cryptococcus, Torulopsis.
• L’impiego di Flucitosina da sola è limitato dalla rapida
insorgenza di resistenze e spesso si utilizza la combinazione
con Amfotericina B

Derivati Azolici
Antifungini 24
• I derivati azolici rappresentano la più importante classe di
agenti antifungini.
• Essi interferiscono nella biosintesi dell’Ergosterolo andando ad
inibire la demetilazione del C14 del Lanosterolo.
• Si accumula così lo steroide 14a-metilato che interrompe così
le sue funzioni a livello cellulare.
• Salvo che a elevate concentrazioni sono degli agenti
fungistatici.
HO
Lanosterolo
C 14 Demetilasi (ERG11)
HO

Antifungini 25
• La proteina bersaglio (C14 demetilasi meglio nota come CYP51)
è un enzima citicromo P450 che svolge la sua funzione
mediante tre idrossilazioni mediate da radicali.
• Studi spettroscopici hanno evidenziato che il nucleo imidazolico
o triazolico dell’inibitore si lega ai sei siti di legame dello ione
ferroso. il resto della molecola instaura legami con
l’apoproteina riconoscendola in modo specifico.
• Anche nelle cellule animali è presente un analogo enzima
deputato alla demtilazione del C14 del lanosterolo ma risulta
essere 100-1000 volte meno sensibile all’inibizione.
• Inoltre, tale inibizione dell’enzima fungino è di tipo non
competitivo mentre l’inibizione dell’analogo enzima presente
nelle cellule animali è di tipo competitivo.

Antifungini 26
• Nascono dalla somiglianza isosterica del benzimidazolo con le
purine.
• L’attività antifungina del benzimidazolo venne associata alla sua
funzione di aintimetabolita antagonizzata da guanina e adenina.
• Ciò portò alla scoperta del Clormidazolo attivo su lieviti,
dermatofiti e batteri gram-pos.
• L’eliminazione dell’anello aromatico condensato portò ai derivati
dell’Imidazolo sostituito in posizione 1 (Clotrimazolo)
Benzim
idazolo
N
N
H
N
N
N
N
N
N
H
N
NH 2
N
N
N
H
H 2N
HN
O
N
N
N
H
Purina Adenina Guanina
Cl
Clormidazolo Clotrimazolo
N
N
Cl

N
N
'60 '70 '80
'90
2000
Clormidazolo
Cl Cl
Clotrimazolo
N
N
Cl
Cl
N
O
N
Cl
Cl
Cl
Miconazolo
Derivati azolici
N
N
Cl
N
Cl
O
N
O
Cl
O
Cl
O
Ketoconazolo
Econazolo
N
N
N O
Cl
N N
Cl
O
O
O
N
OH
N
N N
N N
F
F
N N N
Itraconazolo
Fluconazolo
Antifungini 27
O
N
N

Antifungini 28
• Clotrimazolo ha un ampio spettro di attività antifungina che
comprende dermatofiti, lieviti patogeni ed alcuni batteri.
• Non può essere somministrato oralmente per gli effetti
secondari indesiderati.
• Dall’esame di alcuni derivati b-feniletilimidazolici venne
evidenziata, dai ricercatori Janssen, l’attività del Miconazolo,
caratterizzato dall’avere un ponte etereo che lega la catena
benzilica, e successivamente dell’Econazolo.
• Molecole che hanno un comportamento farmaco-terapeutico
analogo.
Cl
N
N
Cl
O
Cl
Cl
Miconazolo
Cl
N
N
Cl
O
Cl
Econazolo
Cl
N
N
Cl
O
S
Fenticonazolo

Antifungini 29
• La svolta venne data con l’introduzione di un maggior numero di
funzioni etere idrofile nella catena.
• Ciò fu ottenuto ossidando a chetone la funzione alcolica della
catena e facendone poi degli opportuni derivati.
• Nella struttura base di derivati acetofenonici venne incorporato
l’anello diossolanico e si arrivò così al Ketoconazolo un ottimo
antifungino dotato in vitro di un ampio spettro ed attivo contro
infezioni fungine superficiali e sistemiche (1981).
• Esso si rivelò un’ottima alternativa orale all’uso di Amfotericina
B in quanto meno tossico. Per 10 anni risultò l’unico azolo
disponibile a questo scopo.
N
Cl
N
O
Cl
O
O
N N
O

Antifungini 30
• La dissoluzione e l’assorbimento del Ketoconazolo sono pH
dipendenti (se acido si ha una miglior biodisponibilità del
composto).
• Ha evidenziato, come effetti collaterali in caso di trattamento
sistemico, una certa tossicità epatica ed un effetto
antiormonale con blocco della sintesi steroidica a livello
surrenale (sfruttata nel trattamento del cancro prostatico).
• Una svolta importante nelle ricerche venne data dalla scoperta
che il nucleo imidazolico poteva essere sostituito dall’anello
triazolico.
• Si scoprì così che tale nucleo dava una maggior selettività nei
confronti dell’enzima C14-demetilasi fungina associata ad una
maggior stabilità metabolica.

Antifungini 31
• Si arrivò così all’Itraconazolo della Janssen (1991) che, data
l’elevata insolubilità della molecola, rappresentò una vera sfida di
tipo tecnologico per trovare l’opportuna formulazione sia per le
somministrazioni orali (soluzione con ciclodestrine 1997) che per
quelle parenterali (soluzione endovenosa 1999).
• La scoperta del Fluconazolo (Pfizer) fu il risultato di
un’interessante studio di ottimizzazione delle proprietà molecolari.
La stabilità metabolica conferita dai nuclei triazolici rende
possibile trattare le candidosi con dose orale unica di Fluconazolo
N
N
N O
Cl
Cl
O
O
N N N
Itraconazolo Fluconazolo
O
N
N
N
OH
N
N N
N N
F
F

Principali azoli antifungini
N
N
X
R3 C R2 R1 X = CH; o N
Antifungini 32
Innanzitutto va detto che in tutti i derivati l’eterociclo azotato non
possiede sostituenti ad eccezione dell’atomo di N-1 che ha un
atomo di C mono, bi o trisostituito.
Possiamo suddividerli in vari gruppi.
a) Molecole dove l’atomo di C in 1 è legato direttamente ad un
arile.
N
Cl
N
C
N
N
N
CH
Clotrimazolo Bifonazolo

N
N
X
R 1
R 2
X = CH; o N
Antifungini 33
b) Molecole dove la catena si allunga di un atomo di C e uno degli
arili diventa benzilossi. Capostipite è il Miconazolo (X = CH).
Il sostituente R 2 è un alogeno mentre il gruppo R 1 è un
benzilossi (alo- o tio-sostituito) o un suo isostero.
Anche l’ossigeno etereo della catena può essere sostituito da
un suo isostero.
Cl
N
N
Cl
O
Cl
Cl
Cl
Miconazolo
N
N
Cl
O
S
Cl
Fenticonazolo
N
N
Cl
O
Cl
S
Tioconazolo
Cl
N
N
Cl
S
S
Cl
N
N
Cl
Cl
Sertaconazolo
S
Cl
Sulconazolo

N
N
X
Antifungini 34
c) Molecole dove è presente una catena fenacilica che possiamo
pensare risultante dall’ossidazione della precedente catena
alcolica eterificata.
La funzione chetonica presente può essere:
O
X = CH; o N
– chetalizzata con glicerolo monoetere (Ketoconazolo);
– Trasformata in Ossima eterificata (Oxiconazolo);
– Trasformata in fenilidrazone (Zinoconazolo).
N
Cl
N
O
Cl
O
O
N N
O
N
Cl
R 2
N
Cl
N O
Cl
Cl
N
Cl
N
Cl
N N
H Cl
Cl

Antifungini 35
• A questa classe di sostanze appartengono anche i derivati
triazolici (i più recenti derivati antifungini) quali l’Itraconazolo
(A), Terconazolo (B) (analogo del Ketoconazolo ma più lipofilo,
usato nel trattamento topico) e Saperconazolo (C) (migliore contro
dermatofiti e lieviti sia per via orale, topica e parenterale).
N
N
N O
Cl
Cl
O
O
N
N
N O
F
F
A
N N N
O
O
C
O
N N N
O
N
N
N O
Cl
Cl
O
O
B
N N

Antifungini 36
d) Molecole dove è sempre presente l’anello triazolico e la
funzione alcolica terziaria. Tra questi ricordiamo il Fluconazolo
(A) (derivato bis-triazolico).
Tra questi derivati troviamo composti nei quali l’ossidrile è
impegnato in un legame etereo che porta alla formazione di un
eterociclo.
Attualmente sono sotto indagine FDA nuovi azoli quali
Voriconazolo (B) (mostra un profilo farmacocinetico simile al
fluconazolo) e Ravuconazolo (C) (potente quanto il precedente e
attivo oralmente e con elevata emivita)
N
N
N
OH
F
N
N
F
A
N
N
N
N
F
OH
F
B
F
N N
N
OH
N
N
F S
F
C
N
CN

Antifungini 37
• In tutti queste classi di derivati il nucleo azolico è legato
sempre con l’atomo di N-1 e mai con il C in quanto questi
isomeri sono pressoché inattivi.
• L’attività sistemica aumenta passando dai derivati eterei
(Miconazolo) ai chetali (ketoconazolo) e diventa una
caratteristica dei derivati metilencarbinolici terziari.
• Nel caso dei derivati chetalici l’isomero attivo è sempre il Cis.

Cl Cl Cl Cl
Cl
R
R = H; Cl
R
Cl
Cl
Cl
O
Cl
Principali metodi di sintesi
Ac 2O
AlCl 3
Cl
N
NaH
N
OH
Cl
N
O
N
Miconazolo R = Cl
Econazolo R = H
Br 2
NaBH 4
Cl
Cl
O
Cl
HN
O
Cl
Antifungini 38
Br
N
N
N

Cl
Cl
O
O
Cl
Cl
O
Br
N
O
O
N
Principali metodi di sintesi
HO OH
OH
O
O
OH
Br
PTSOH Cl Cl
Cl Cl
- H2O KOH
Ac O
2O
HN N OH N N OH
Cl
O
Cl
O
N
OH
N
O
Cl
Mesilcloruro
Cl
NaH
DMSO
Cl
O
O
Cl
O
O
N
O
Br
O
OMes
N
O O
Cl
O
N
N
Antifungini 39
HN
N
N
KI
DMA
N
O