2-6 antiparassitari - Scuola1024

Farmaci Antiparassitari
Due aspetti sono fondamentali quando si parla di
malattie dovute a parassiti:
Il numero di individui coinvolti;
Le nazioni maggiormente colpite (quelle in via di
sviluppo nelle quali l’incidenza può raggiungere più
dell’80% della popolazione).
Determinanti sono altri due aspetti riguardanti lo
sviluppo di nuove terapie:
L’elevato costo della ricerca;
Bassa incidenza di molte infezioni parassitarie.
Le malattie parassitarie sono numerose e sebbene alcune
siano molto note, altre sono pressoché sconosciute.

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Incluse tra le infezioni parassitarie troviamo molte
malattie provocate da protozoi:
Amebiasi;
Giardiasi;
Babesiasi;
Tripanosomiasi;
Leismhaniosi;
Pneumocistosi;
Malaria:
Inoltre si includono come malattie parassitarie anche
quelle provocate da elminti:
Nematodi,
Cestodi;
Trematodi.
Non vanno poi dimenticate la scabbia, i pidocchi e le
pulci.

Malattie da protozoi
Amebiasi
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Causata da ceppi patogeni di Entamoeba histolytica.
È caratterizzata dal possedere una membrana cellulare
molto flessibile che le consente di assumere forme
diverse.
Presenta due tipi di citoplasma:
Più scuro – chiamato endoplasma e si trova
centralmente;
Più chiaro – chiamato ectoplasma ed è
collocato in prossimità della membrana
cellulare.
L’ameba si muove spingendo
l’endoplasma verso la membrana
cellulare costringendo così il corpo
ad estendersi e muoversi.

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In modo analogo si nutre per fagocitosi formando dei
vacuoli dove il cibo rimane sino a che non viene
completamente digerito dagli enzimi contenuti nei
liposomi dell’ameba.
Può esistere in due forme:
Mobile di trofozoita - si trova nell’intestino o
sulla parete del colon e può essere espulsa con
le feci;
Forma silente di ciste – incapsulata dentro una
parete di chitina che la protegge dall’ambiente.
Condizioni di scarsa igiene personale e poche misure
sanitarie facilitano la trasmissione della malattia che
avviene grazie alla forma di ciste.
Provoca: diarrea intermittente, fegato ingrossato e
molle e dissenteria amebica acuta.

Giardiasi
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È una patologia causata da Giardia Lamblia che può
installarsi nel duodeno o nell’ileo.
Anche essa esiste nelle due forme:
trofozoita mobile che aderisce con una ventosa
ventrale alla parete intestinale e che se espulsa
dal tratto gastrointestinale muore;
Ciste infettiva che può sopravvivere nell’acqua
per due mesi.
Il paziente può essere asintomatico o sviluppare diarrea
acquosa, crampi addominali, flatulenze, anoressia e
vomito.
Le condizioni migliorano nel giro di due-quattro
settimane.

Tricomoniasi
È causata da trichomonas vaginalis.
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Poiché coinvolge fondamentalmente la vagina, l’uretra e
la prostata viene considerata infezione venerea.
Viene trasmessa per contatto sessuale.
Infezione:
Asintomatica nel maschio;
Nella donna si manifastano i sintomi come
vaginiti, perdite abbondanti, indolenzimento e
bruciore alla minzione prurito vulvare.
L’identificazione avviene madiante analisi microscopica
dei fluidi prelevati dagli organi infetti.

Leishmaniosi
È causata da protozoi del genere Leishmania.
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Viene trasmesso mediante puntura da parte di pappataci femmine
del genere Phlehotomus mentre è presente nei roditori, nei cavalli
ed in altri mammiferi.
Il pappatacio responsabile vive nelle regioni calde e umide ed è
pertanto una tipica malattia tropicale.
Il parassita presenta due forme biologiche:
– forma flagellata (promastigote): (15-25 µm) flagellato libero
e natante nei fluidi biologici, nel tratto gastro-intestinale dei
vettori e nelle colture.
• forma non flagellata (amastigote) : aflagellato intracellulare
contenuto nelle cellule macrofagiche del S.R.I. (sistema
reticolo-istiocitario ) dell'uomo e degli animali;

Si manifesta in modi diversi:
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Leishmanoisi viscerale – febbre nera (Kala-azar) causata da
Leishmania donovani provoca febbre notturna, diarree, tosse e
ingrossamento di fegato e milza. Senza trattamento provoca la
morte in circa 20 mesi.
è più frequente in africa e nei paesi vicino al mediterraneo.
Leishmanoisi cutanea e mucocutanea – caratterizzate da lesioni
cutanee singole o multiple. Sono ulcere dolenti a lenta guarigione
che possono favorire infezioni batteriche secondarie.
Il periodo di incubazione varia da poche settimane a diversi mesi
e la guarigione può essere spontanea ma può richiedere molto
tempo (anche 1-2 anni).
Sono note:
Leishmanoisi Topica (zona del mediterraneo, Medio Oriente
, Russia e India);
Leishmaniosi major (tipica delle zone deserte africane del
Medio Oriente e della Russia);
Leishmanoisi aethiopica (altipiani del kenia e in Etiopia);
Leishmanoisi peruviana, braziliensis e panamensis (america
del sud e centrale).

Pneumocisti
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L’organismo responsabile è Pneumocystis carinii che possiede
caratteristiche dei protozoi ma con mRNA e DNA mitocondriale
simili a quello dei funghi.
Raramente colpisce individui adulti e diventa attivo solo nel caso
di pazienti con sistema immunitario compromesso. Rappresenta una
delle principali cause di morte per malati di AIDS.
Si presenta anche in pazienti sottoposti a trattamento antirigetto
con immunosoppressori od in persone trattate con farmaci
antitumorali.
La trasmissione della malattia avviene attraverso l’aria e causa
una grave polmonite dovuta al rapido riprodursi del microorganismo
solo ed esclusivamente nel tessuto polmonare.
Sono noti due tipi di malattia:
La malattia di Chagas;
La malattia del sonno
Tripanosomiasi

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Malattia di Chagas – causata dal protozoo parassitico
Tripanosoma cruzi che vive nei mammiferi dell’america
meridionale ed in stati del sud degli USA.
Viene trasmesso dalla cimice assassina un insetto che si
infetta succhiando il sangue degli animali (è presente come
tripomastigote)
Nell’intestino si sviluppa in epimastigote, sferomastigote ,
amastigote ed infine di nuovo come tripomastigote che viene
rilasciato con le feci.
Entra nel nuovo ospite attraverso ferite cutanee dove provoca
lesioni infiammatorie.
Sintomi iniziali sono anoressia, malessere, febbre ed edema
della pelle.
Dopo decenni, può anche invadere il cuore ed il paziente viene
colpito da attacco cardiaco.

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Malattia del sonno – causata dal protozoo Tripanosoma brucei
rhodesiense (africa dell’est) e gambiense (africa dell’Ovest).
L’animale responsabile è la mosca tse-tse che succhia il sangue
infetto ed inocula il protozoo nell’uomo. Il protozoo che
inizialmente è presente nello stomaco viene poi a trovarsi nelle
ghiandole salivari pronto per essere inoculato.
Si sviluppa così l’infezione che è caratterizzata da due fasi:
Fase I – caratterizzata da febbre alta che dura diversi
giorni e provoca cambiamenti ematologici e immunologici nel
paziente;
Fase II – entra nel SNC e provoca così i sintomi (sonnolenza,
interruzioni del linguaggio, sguardo fisso e tremori) che
danno il nome alla malattia.
La sola fonte d’alimentazione per l’organismo del tripanosoma è la
glicolisi e pertanto provoca ipoglicemia nel paziente.
Per poter eradicare la malattia bisognerebbe eliminare
completamente il vettore mosca.

Malaria.
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Trasmessa dalla femmina infetta della zanzara Anofele.
I protozoi responsabili appartengono al genere Plasmodium (circa
100 specie – 4 causano malattie nell’uomo).
Plasmodium Falciparum
Plasmodium vivax
Plasmudium Malariae
Plasmodium Ovale
Si stima che questa malattia colpisca circa 300 milioni di persone
con più di 2 milioni di decessi (circa 1/3 composto da bambini con
meno di 5 anni).
Oggi pressoché eradicata dalle zone temperate è tuttora
presente in molti stati africani, nell’America centrale e nel sudest
asiatico.
La malattia può causare anemia, edema polmonare, blocco renale,
itterizia, shock, malaria cerebrale e, se non curata, morte.

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Plasmodium Falciparum -incubazione di circa 1-3 settimane
– malattia terzana (sintomi a giorni
alterni)
– Brividi, febbre, sudorazione
cefalee, nausea vomito e diarree .
Plasmodium vivax -incubazione di 1-4 settimane
– terzana benigna;
– Rottura milza ed anemia
Plasmudium Malariae -incubazione di 2-4 settimane
– quartana è la forma più leggera
– Non dà luogo a ricadute).
Plasmodium Ovale -incubazione di 2-3 settimane
– terzana.

Zanzara
Ghiandole
salivari
Zigoti
Stomaco
Oocisti
Ciclo vitale dei protozoi della malaria
Sporozoiti
Sporozoit
Puntura Puntura d’insetto d insetto
Maturazione
Fegato
Gametociti
Eritrociti
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Stadio pre-eritrocitario
pre eritrocitario
asintomatico
Merozoiti Merozoiti
Merozoiti Merozoiti
Eritrociti
Stadio eritrocitario
sintomatico
Uomo

Tipi di chemioterapia antimalarica
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Schizontici tissutali - eradicano gli stadi esoeritricitari epatici del
parassita impedendone l’entrata nel sangue.
Sono utili nella profilassi.
Schizontici ematici - distruggono gli stadi eritrocitari del
parassita. E’ la fase della malaria più
facilmente curabile in quanto e facile
somministrare il farmaco nel flusso
sanguigno.
Gametocitocidi – uccidono le forme sessuate dei plasmodi e
ne impediscono la diffusione.
Sporonticidi – uccidono gli sporozoiti al momento del loro
ingresso nel sangue.
I farmaci antimalarici possono agire nei confronti di più forme
e possono essere attivi o inattivi a seconda del tipo do
plasmodio.
Vengono classificati anche in base alla struttura chimica.

Terapia antiprotozoaria
Farmaci Antiparassitari 16
L’approccio più adatto per il trattamento di Amebiasi e
Giardiasi consiste nella prevenzione e dato che il contagio
avviene per consumo d’acqua e cibo infetti bisogna evitare di
consumarli.
Nella cura della si possono utilizzare Alcaloidi derivanti dalla
medicina popolare come quelli derivanti dalla Ipecacuana.
Emetina (isolata da Pelletier nel 1817) e la 2,3-Diidroemetina
venivano estratte dalle radici polverizzate della pianta oggi
vengono sintetizzate.
L’attività e altamente vincolata alla stereochimica dato che
presenta quattro centri chirali e nessun altro stereoisomero è
così attivo
H 3CO
H 3CO
N
*
*
*
HN
*
H
OCH 3
OCH 3
H 3CO
H 3CO
N
*
HN
*
H
OCH 3
OCH 3

Farmaci Antiparassitari 16
Solo la diidroemetina la eguaglia in potenza ed è meno tossica
a livello cardiaco.
È altamente tossica e va utilizzata solo per salvare la vita
negli ascessi e nelle epatiti amebiche.
L’attività è dovuta all’inibizione della sintesi proteica in quanto
inibisce la traslocazione del peptidil-t-RNA dal sito accettore
a quello donatore del ribosoma.
La sua attività può essere aumentata, nelle forme acute
dell’infezione, associandola a bismuto ioduro (EBI).
Sono tollerate variazioni dei sostituenti sia sulla struttura
Isochinolinica che quella aromatica.
H 3CO
H 3CO
Cephaeline
N
*
*
*
HN
*
H
OCH 3
OH
H 3CO
H 3CO
N
*
HN
*
H
H
N
R = OH Tubulosine
R = H Deoxytubulosine
R

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Dall’evidenza che composti correlati all’emetina posseggono
analoga attività Grollman ha ipotizzato che l’attività possa
essere correlata all’analogia strutturale con gli antibiotici
glutarimide e (-)-Cycloheximide che hanno analoga inibizione
della biosintesi proteica.
Tra gli altri alcaloidi ricordiamo la Conessina (derivato a
struttura steroidica) componente principale dell’estratto di
Kurchi (Holarrhena antidysenterica – india e africa) utilizzato
da oltre 15 secoli.
Il suo utilizzo è cessato a causa dei problemi associati alla
sua neurotossicità.
O
H
N
O
Glutarrimide
O
H
N
O
H
O *
H
O
Cycloheximide
CH 3
CH 3
Me
N
Me
Me
Me
N
Me
Connessina

Farmaci Antiparassitari 17
Antibiotici: inseriti in terapia dopo la scoperta dell’azione
della penicillina e dei sulfamidici sulla dissenteria amebica.
non si tratta di azione diretta sull’ameba bensì sulla flora
intestinale che rappresenta il substrato alimentare.
Quelli preferiti sono le Tetracicline.
L’Anisomicina, deriva da Streptomyces e ricorda vagamente la
cicloesimide, è attivo su Trichomonas vaginalis ma oggi viene
utilizzata come pesticida agricolo.
La Puromomicina, un aminoglucoside, è utilizzata in clinica
nelle forme intestinali acute e croniche (inattiva in quelle
estraintestinali). OMe
HO
H
N
O
O
Puromomicina
Anisomicina

Farmaci Antiparassitari 18
Nitroderivati eterociclici: il farmaco di scelta è il Metronidazolo.
Viene utilizzato anche nel trattamento di giardiasi, tricomoniasi
(Tricomonas vaginalis) oltre che, come già visto, nelle infezioni
batteriche da anaerobi (Clostridium difficilis).
Meccanismo d’azione sconosciuto ma si ritiene che esso sia un
profarmaco e che attivi siano i prodotti di riduzione.
Prodotti del metabolismo epatico sono
l’Idrossimetilmetronidazolo (HM) e l’acido metronidazolacetico
(MAA).
Altri analoghi sono il Panidazolo (1) attivo nelle forme epatiche,
il Nimorazolo (2) e Tinidazolo (3) entrambi attivi nelle forme
epatiche ed intestinali.
N
O2N N
CH3 OH
CH 3
NO 2
N
H
N
HO
N
CH3 OH
O 2N
N
N
N
N
N O
N
NO2 1 2 3
OH
N
N
OH N
Metronidazolo idrossiammino HM MAA
N
CH 3
N
NO 2
O2N N
CH3 SO 2
COOH

Farmaci Antiparassitari 19
Dicloroacetamidi: derivano dalla scoperta del CAF e dal fatto che
anche il distomero L-(+) agisce sull’ameba.
L’attività venne imputata alla funzione dicloroacetica e pertanto
vennero sintetizzati numerosi composti tra cui quello più
importante fu il Diloxanide furoato .
Il Diloxanide furoato è attualmente prescritto per il
trattamento dell’amebiasi asintomatica. È inefficace sulla forma
extraintestinale.
È un profarmaco che viene idrolizzato nell’intestino a dare la
Diloxanide.
Basso costo e minima tossicità lo rendono adatto ai paesi in via
di sviluppo.
Anche la Quinfamide è stata recentemente introdotta in
terapia per l’amebiasi intestina subacuta e cronica.
O
O
O
O
N
OH
Cl
Cl
HO
Cl
Diloxanide furoato Diloxanide Quinfamide
O
N
OH
Cl
Cl
O
O
O
O
N
Cl

Terapia antileishmaniosi.
Farmaci Antiparassitari 20
La chemioterapia antileishmanica è iniziata con i derivati
antimoniali che rappresentano ancora i farmaci di scelta per il
trattamento di questa infezione.
Il primo composto utilizzato fu il tartaro emetico (tartrato di
antimonile e potassio) derivati dell’antimonio trivalente.
A causa della tossicità vennero sperimentati altri farmaci del
Sb 3+ quali Stibofene e Antiolimina (Antimonio tiomalato di Li).
Il passo determinante e stato l’uso di Sb 5+ che portò a
composti ancor oggi in uso quali lo Stibogluconato (per
leishmaniosi viscerali e cutanee) e la Meglumina per la cutanea.
NaO 3S
SO 3Na
LiOOC
LiOOC
O O
Sb
O O
S S
Sb
S
COOLi
SO 3Na
COOLi
COOLi
SO 3Na
Stibofene
COOLi
Antiolimina
Na 7 H 2O
Stibogluconato Meglumina

Farmaci Antiparassitari 21
Si ritiene che i composti dello Sb 5+ inibiscano i processi
bioenergetici del patogeno influenzando il catabolismo del glucosio
ed inibendo gli enzimi glicolitici.
Inibiscono l’enzima fosfofrutto-chinasi responsabile della
trasformazione del Fruttosio-6-Monofosfato in Fruttosio-1,6-
DiFosfato.
Inibiscono la formazione di ATP/GTP.
I derivati dell’Antimonio pentavalente non sono attivi
direttamente ma dopo riduzione a trivalenti. Qualora non
metabolizzati, l’attività è imputabile a Sb 3+ tracce
Vengono antagonizzati da derivati tiolici ed in particolare da
ditioli.

Derivati nucleotidici
Farmaci Antiparassitari 21
La scoperta che le leishmanie non producono le purine e le
pirimidine ha portato alla scoperta di alcuni loro derivati
come composti aventi attività antileishmanica.
Tra di essi ricordiamo l’Allopurinolo del quale è attivo il
riboside (metabolita) contro la Leishmaniosi cutanea.
È un inibitore della Xantinoossigensi
Altri derivato sono il Sinefugin e la Formicina B.
Altri composti attivi:
• Nistatina e l’Anfotericina B (utilizzata nelle forme
mucocutanee resistenti agli antimoniali);
• Pentamidina (nelle forme resistenti agli antimoniali) e
Cicloguanil.
Allopurinolo
riboside
HO
N
OH
N
O
N
N
OH OH
Sinefungin NH 2
OH Formicina B
H2N
COOH
N
NH 2
N
O
N
N
OH OH
HO
N
N
O
N
N
O H OH

Pneumocisti
Farmaci Antiparassitari 22
Sulfametossazolo-Trimetoprim (Bactrim) – questa associazione è
risultata efficace sia nel trattamento che nella prevenzione
dell’infezione in pazienti affetti da AIDS.
Pentamidina isetionato (Pentam) – questo farmaco che ha azione
fungicida e antiprotozoaria viene oggi usato soprattutto per il
trattamento della Pneumocisti.
Il meccanismo d’azione di questo farmaco sembra essere
differente da organismo ad organismo. Nel caso del Pneumocisti
carinii inibisce la topoisomerasi mentre nel tripanosoma provoca la
rottura della doppia catena di DNA.
Come sale (Isetionato) è solubile in acqua quindi somministrabile
per via endovenosa (può causare gravi fenomeni tossici
tachicardia, vomito, mal di testa e affanno respiratorio) o per
aerosol (a scopo profilattico).
H 2N
NH
O
HO
O
SO 3H 2
NH
NH 2
Pentamidina isetionato

Farmaci Antiparassitari 23
Atovaquone (Mepron) – strutturalmente simile ai metaboliti
dell’Ubichinone. Attualmente viene utilizzato principalmente contro
la Pneumocisti.
Sembra inibire la catena respiratoria mitocondriale. È un inibitore
della ubichinone reduttasi a livello del citocromo bc 1 .
È presente una stereospecificità ed il composto più attivo è
l’isomero trans.
Viene scarsamente assorbito perché molto lipofilo;
Ha un forte legame con le proteine plasmatiche (94%);
Non viene metabolizzato se non in minima percentuale;
Viene escreto nelle feci per azione della bile.
Viene utilizzato nel trattamento di malati di AIDS affetti da
pneumocisti e che mostrano effetti collaterali dovuti al
trattamento con il Bactrim.
O
O
Cl
Atovaquone

NaO 3S
Tripanosomiasi.
Nella cura possono essere utilizzati:
Farmaci Antiparassitari 24
Suramina - Le ricerche sui coloranti azoici portarono alla scoperta
di questa molecola che venne introdotta in terapia negli anni ‘20.
Essa rappresenta il farmaco di prima scelta nel trattamento della
Tripanosomiasi africana.
La sua azione è molto specifica al punto che piccole modifiche
riducono drasticamente l’attività.
Inibisce la diidrofolato riduttasi e la Timidina chinasi.
A livello del T. brucei inibisce, con maggior affinità, gli enzimi
glicolitici con blocco delle fonti di energia.
NaO 3S
OH H
N O
HN O
SO 3Na
N
H
O
N
H
O
H
N
O
Suramina sodica
OH
NH
SO 3Na
SO 3Na
SO 3Na
Data l’elevata solubilità in acqua
viene somministrata per ev.
Assorbimento orale scarso.
Non passa la barriera ematoencefalica
e pertanto non è attiva
sulla malattia che ha raggiunto il
SNC

Farmaci Antiparassitari 25
Pentamidina isetionato – come già visto è usata contro diverse forme
di protozoi ma è nata per il trattamento della tripanosomiasi.
Anche questo farmaco è attivo sul T. brucei rhodiensis (africa
orientale).
Il meccanismo d’azione vede coinvolte regioni del DNA ricche di
AT e più precisamente essa si lega al N3 dell’Adenina e,
ponendosi a ponte su altre 4-5 coppie di basi, forma un legame
crociato con un’altra molecola di Adenina.
Inibisce anche la topoisomerasi II del DNA mitocondriale (ciclico)
che viene così reso lineare.
La resistenza che si manifesta sembra imputabile ad un
impedimento a raggiungere il DNA.
Eflornitina – è un prodotto introdotto recentemente nella terapia
antitripanosomica (Bacchi - 1980).
Nasce da un studio relativo a molecole in grado di inibire la
ornitina decarbossilasi, enzima coinvolto nei processi regolatori
della crescita dove sono coinvolte delle poliammine.

Farmaci Antiparassitari 26
La molecola è un classico inibitore suicida della Orinitina
decarbossilasi, enzima Piridossal fosfato dipendente.
H 2N
H 2N
H 2N
H 2N
H 2N
F 2HC
N
H
A livello di questo enzima agisce alchilando la Cys 360
blocco della sintesi della putrescina
blocca la sintesi del Tripanotione.
COOH
NH 2
NH 2
COOH
NH 2
H
N NH 2
Spermina
Eflornitina
(Difluorometil Ornitina)
DFMO
Ornitina
Putrescina
Spermidina
H
N NH 2

È efficace sul Tripanosoma
Brucei gambiense (malattia
dell’Africa occidentale) non
su quello dell’est.
Nonostante la natura
anfotera del farmaco entra
bene nel SNC (amminoacido)
e pertanto è utilizzato sia
nella fase iniziale che in
quella tardiva.
Eflornitina
Farmaci Antiparassitari 27
L’inibizione dell’enzima ODC dei mammiferi non comporta tossicità
in conseguenza di un rapido turnover dello stesso.
La Tripanotione reduttasi è un enzima critico e protettivo
presente solo nei tripanosomi.
La somministrazione può avvenire per via orale (scarso
assorbimento e rapida eliminazione lo sconsigliano) o per via
endovenosa (dosi elevate e frequenti).
Sinefungin
Melarsoprolo

Farmaci Antiparassitari 28
La resistenza può insorgere come conseguenza di un incremento di
attività della S-Adenosilmetionina decarbossilasi che porta alla
produzione (non via Ornitina) sia di spermidina che di spermina
necessarie alla divisione cellulare.
Attualmente sono in corso ricerche sulla Carnitinoacetil transferasi
in quanto è stato osservato che il Tripanosoma presenta una
elevata concentrazione intracellulare di Carnitina.
La bromoacetilcarnitina è un inibitore di questo enzima e sembra
aumentare la sopravivenza di animali infetti.
Nifurtimox – deriva dagli studi sui nitroderivati.
Esso rappresenta il primo farmaco avente utilità terapeutica nel
trattamento delle tripanosomiasi (malattia di Chagas).
Inibisce la tripanotione reduttasi causando una diminuzione della
sintesi di questo enzima critico ed unicamente presente in questi
protozoi
Br
N +
COO -
Bromoacetil carnitina O O
O2N O
S O Nifurtimox
O (LAMPIT)
N N
H 3C

Farmaci Antiparassitari 29
Melarsoprolo – deriva dagli studi sui composti arsenicali condotti in
parallelo a quelli dei coloranti.
Entrarono in terapia antitripanosomica con l’Atoxil (rivelatosi
tossico sul nervo ottico) e poi con la Triparsamide.
Essi risultarono comunque importanti per la loro capacità di
penetrare e diffondere nel liquido cefalorachidiano – attivi su
forme tardive.
Si pensò di ricorre a derivati dell’Arsenico trivalente che si
rivelarono troppo tossici.
Tra i vari tentativi per ridurne la tossicità ci si basò sugli studi
dei possibili antidoti alla Lewisite (potente gas tossico ad azione
vescicante usato nella prima guerra mondiale).
Enzimi sensibili all’arsenico si rivelarono l’acido
lipoico-ε-deidrogenasi e la alfa oxoacido
ossidasi.
Il primo presenta due residui Cys che nella
struttura terziaria risultano vicini.
NHR
As ONa
O OH
R=H Atoxil
R=CH 2 CONH 2
Triparsamide

Farmaci Antiparassitari 30
Si giunse alla scoperta del Dimercaprolo (British Anti Lewisite
BAL).
Nacque così dall’unione del BAL con il Melarsen e si ottenne il
Melarsoprolo (1940).
Da allora fino a tutt’oggi è un farmaco di prima scelta nel
trattamento dello stadio tardivo della malattia del sonno.
Esso interagisce con un enzima della glicolisi inibendo la piruvato
chinasi. Il blocco della glicolisi porta alla lisi cellulare e perdita
di motilità.
Attualmente è stato accertato che il Melarsoprolo blocca la
Tripanotione reduttasi.
Agisce in modo sinergico con l’Eflonitina producendo un blocco
sequenziale nel sistema enzimatico.
HS
SH
Dimercaprolo
BAL
OH
H2N N NH2 N N
HN
R
R =
AsO 3Na 2 Melarsen
S
As
S
S
As
S
OH
COOK
COOK
Melarsoprol
Melarsonile
Potassico

Somministrazione endovenosa in dosi multiple.
Farmaci Antiparassitari 31
È ancora il farmaco d’elezione per le meningoencefaliti da
tripanosomi (ceppi africani est ed ovest).
La specificità d’azione degli arsenicali dipende dalla struttura
della parte non metallica del farmaco e gioca un ruolo
importante la sostituzione all’anello aromatico.
Cymelarsen è un derivato con la cisteamina.
Benznidazolo Trattamento morbo di Chagas e leishmaniosi
muco-cutanea. Buon assorbimento orale, t 1/2 12 ore, legame PP
44%, elevata biodisponibilità (91%). Metabolizzato ad amino
derivato per riduzione del nitro gruppo. Eliminazione renale
Altri: Megazol (nitroderivato) e Lapachol (analogo chinonico).
H2N N NH2 N N
HN
As S
S
NH 2
NH 2
O 2N
CH3 N
N
S
N N
NH 2
N
N
NO 2
Cymelarsen Megazol Benznidazolo Lapachol ββββ-Lapachone
O
NH
O
O
OH
O
O
O

ANTIMALARICI
Farmaci Antiparassitari 32
I primi rimedi contro la malaria sono prodotti di origine naturale:
200 A.C. venne introdotta la droga “Ch’ang shan” - polvere
di radice della Dichroa contenente un alcaloide
(febrifugina);
XVII secolo viene introdotto l’uso della corteccia di china
che contiene diversi alcaloidi tra cui la chinina (isolata nel
1820 da Pelletier).
Febrifugina
O
N
N
O HN
OH
O
HO
N
N
Chinina

1 guerra
mondiale
Farmaci Antiparassitari 33
Vennero ripresi in considerazione i coloranti ed in particolare
quelli che davano specificità d’azione sulle cellule infette. Tra
questi, il blu di metilene possiede attività antimalarica nell’uomo.
Rielaborando dati relativi ai coloranti venne evidenziata
l’importanza della catena dialchilamminoalchiliamminica.
Il passo successivo fu quello di unire la struttura della chinina
con questo tipo di catena.
Blu di metilene
Diffusione
della
malattia
N
Ricerche di nuovi
chemioterapici
S N +
N
Cl -
Carenza di corteccia di
china prodotta nelle
indie olandesi di Giava
H
R
N N
n
R
Catena
dialchilamino
alchilamminica

Farmaci Antiparassitari 34
Le ricerche portarono alla Pamachina (primo esempio di struttura
correlabile alla chinina) che, sebbene in grado di prevenire le
ricadute della malattia, si rivelò molto tossica.
Studi successivi portarono alla Mepacrina (Chinacrina) che da
allora (1933) venne usata nella prevenzione della malaria.
Ricercatori tedeschi intuirono che della mepacrina la porzione
importante era quella 4-amminochinolinica e si arrivò così alla
Resochina o Clorochina (tutt’oggi usato per l’efficacia, basso
costo ed effetti collaterali scarsi).
Vennero riprese in considerazione le strutture delle 8aminochinoline
andando a modificarne la catena laterale al fine di
ridurne la tossicità e si così arrivò alla Primachina.
MeO
HN
N
N Et
Et
Si rivelò inefficace nel prevenire le ricadute
della malaria da P. Falciparum vivax
MeO
HN
N
Cl
Et
N
Et
HN
N Cl
Pamachina Mepacrina Clorochina
Primachina
Et
N
Et
MeO
HN
N
NH 2

Farmaci Antiparassitari 35
Con la 2 ° guerra mondiale si ebbe un nuovo impulso alla ricerca di
nuovi derivati e i ricercatori inglesi presero lo spunto dalla
struttura del sulfamidici.
Si rifecero in particolare ai derivati
pirimidinici ed in particolare alla
Sulfametazina
Pensarono di introdurre in questa molecola i gruppi funzionali
farmacoforici presenti nella Chinacrina.
Arrivarono così a sintetizzare la 2-p-clorofenilamino-4-(βdietilaminoetilamino)-6-metilpirimidina
(1) la cui attività
antimalarica venne ritenuta correlabile alla tautomeria del nucleo
pirimidinico.
CH3 CH3 Cl
N
H
N
1
CH 3
N
N
H
Et
N
Et
H
N
φ
N
φ
N
N
H
N
N
H
HN R'
CH 3
N R'
H 2N
N
φ
N
φ
N
N
H HN R'
H
N
N
CH 3
O 2
S N
H
HN R'
N
CH 3
N
CH 3

Farmaci Antiparassitari 36
Successivamente pensarono di allungare il sistema prototropico
inserendo trai due anelli aromatico un nucleo guanidinico.
Ottennero un composto più attivo di quello di partenza
Cl
N
H
NH
N
H
N
CH 3
N
N
H
Et
N
Et
L’apertura dell’anello pirimidinico portò al Clorguanile (Proguanile)
un ottimo antimalarico (5 mg/kg proteggono per diversi mesi
contro i 4 ceppi cloroguanide sensibili).
La catena laterale, indispensabile nei derivati della chinolina per
la complessazione agli acidi nucleici, non è più determinante per
l’attività di questi nuovi composti in quanto è diverso il loro
meccanismo d’azione (diventano inbitori della diidrofolico
riduttasi).
Vennero scoperti il Cicloguanil e successivamente la Pirimetamina
e con essa l’uso delle associazioni con sulfamidici
(Sulfametopirazina o Sulfadiossina).
Cl
N
H
NH
N
H
NH
N
H
Clorguanide
o Proguanile
Cl
N
Cl
N
H
N
H2N N NH2 H
N
NH
N
N
CH 3
HN R'
Cl
Cicloguanil N Pirimetamina
Cl
Et
N
H2N N NH2 N
NH 2
HN
N
CH 3
HN R'

Farmaci Antiparassitari 37
Lo comparsa di ceppi resistenti ai farmaci fino ad ora descritti,
spronò l ricerca di nuove molecole e i ricercatori si indirizzarono
nuovamente alla struttura delle 4-amminochinoline e scoprirono
così l’Amodiachina e poi la Mefluochina.
Sempre basandosi sul meccanismo d’azione della chinina e delle
aminochinoline (che si ipotizzava intercalassero le basi del DNA)
vennero studiati degli aminoalcoli fenantridinici e da questi studi
emerse la Alofantrina.
Tra i composti più recenti entrati in terapia abbiamo l’Artemisina e i
suoi derivati. Essa è un sesquiterpene lattonico estratto dalla
Artemisia annua avente attività antimalarica con un differente
meccanismo d’azione.
Cl
HN
N
OH
N Et
Et
HO
Amodiachina Mefluochina
N
F 3C
OH
Cl
Cl
CF 3
N
HN
CF 3
O
H
O
CH3 Alofantrina Artemisina
O
H 3C
O
O
H
CH 3
H

Farmaci Antiparassitari 38
Attualmente nella ricerca di nuovi composti ad azione antimalarica
vengono studiati composti inibitori della Farnesil transferasi.
Aminoalcoli e Chinina
In questa classe rientrano composti correlabili alla struttura della
Chinina che presentano un anello policiclico aromatico legato ad
una catena carbinolica portante, in α o β un gruppo amminico
terziario.
Chinina – viene estratta dalla corteccia di Cinchona (ledgeriana,
calysaia e rubra) con altri alcaloidi chinolinici recanti il nucleo
chinuclidinico.
Venne inserita nella London Pharmacopoeia già nel 1677.
La molecola presenta 4 centri chirali nella catena chinuclidinica
in posizione 3, 4, 8 e 9.
Chinina (-)-8S;9R R 1 = OCH3;
Chinidina (+)-8R;9S R 1 = OCH3;
9-epi-Chinina (-)-8S;9S R 1 = OCH3;
9-epi-Chinidina (+)-8R;9S R 1 = OCH3;
Cinconina (+)-8R;9S R 1 = H;
Cinconidina (-)-8S;9R R 1 = H;
R 1
HO
N
9 8
N
3
4

Studi sulla stereochimica hanno evidenziato che:
Farmaci Antiparassitari 39
I centri chirali in 3 e 4 non sono essenziali all’attività
antimalarica e in tutti gli alcaloidi presentano la stessa
configurazione.
Per contro, la stereochimica dei centri 8 e 9 influenza la
disposizione dell’ossidrile rispetto all’atomo di azoto
chinuclidinico e diventa determinante per l’attività del farmaco.
I composti attivi sono quelli della serie eritro nei quali la
distanza tra l’ossidrile e l’atomo di azoto è di circa 3 Å e
consente la formazione del legame idrogeno intramolecolare. I
derivati treo risultano inattivi.
Q
OH
C
N
Q
OH
C
N
Chinina Chinidina 9-epichinina 9-epichinidina
Q
OH
C
N
Q
OH
C
N
Q = chinolina
C = Chiniclidina

Farmaci Antiparassitari 40
La catena idrossimetilchinuclidinica può essere sostituita con
una catena idrossimetilpiperidinica senza effetti negativi
sull’attività (Meflochina).
Per quanto concerne il metossile in 6’ della chinolina va detto
che non è essenziale per l’attività. Per contro, migliora
l’attività con l’introduzione in 6’ e/o in 8’ dello stesso nucleo un
atomo di alogeno
Il sito d’azione del metabolismo umano è la posizione 2’ della
chinolina dove avviene l’idrossilazione che comporta riduzione
dell’attività.
Bloccando la posizione 2 con un sostituente si ottiene un
innalzamento dell’attività (Meflochina).
MeO
HO
N
N
OH
HO
CF 3
N
N
H
CF 3
Meflochina

Chinoline 4-sostituite
Farmaci Antiparassitari 41
Oltre alla Chinina e alla Chinidina troviamo la Clorochina,
l’Idrossichinolina, la Meflochina e l’Alofantrina.
Si pensa che questi composti abbiano meccanismi d’azione
simili, siano attivi sullo stesso stadio del parassita e mostrino
lo stesso tipo di resistenza.
Sono stati ipotizzati ben tre meccanismi d’azione:
1. A livello del DNA - prevedeva l’intercalazione della molecola
piana tra le basi del DNA (guanina) rafforzata dal legame
ionico della catena con i residui fosfati dell’elica. Eccezione è
la Meflochina.
Cl
Con questo meccanismo si pensava agissero gli schizonticidi
rapidi che sviluppano resistenze lentamente.
Questa ipotesi fu scartata abbastanza velocemente.
HN
N
N
Cl
HN
N
N OH
Clorochina Idrossichinolina Meflochina Alofantrina
HO
CF 3
N
N
H
CF 3
Cl
HO
N

Farmaci Antiparassitari 42
2. Il parassita della malaria possiede vacuoli all’interno dei quali
viene degradata l’emoglobina. L’interno di questi vacuoli
presenta un pH ~ 5,2 (molto simile a quello dei liposomi dei
mammiferi) mentre il fluido extracellulare presenta un pH 7,4.
Venne ipotizzato che l’accumulo di questi composti, tutti basi
deboli, all’interno dei vacuoli digesti provocasse un
innalzamento del pH bloccando così gli enzimi preposti alla
digestione dell’emoglobina.
In base a questa ipotesi, tutte le basi deboli, aventi un profilo
di pKa simile alla Clorochina, avrebbero dovuto possedere
attività antimalarica.
È stato dimostrato che il semplice innalzamento del pH dei
vacuoli non basta a giustificare la selettività d’azione della
Clorochina.
L’assorbimento della Clorochina e suoi analoghi dipende dalla
loro struttura e non solamente dalla loro pKa.
Infatti, l’alcalinizzazione dell’interno dei vacuoli avviene solo a
concentrazione superiori di 1-2 ordini di grandezza rispetto
alla IC 50 .

Farmaci Antiparassitari 43
3. Ferriprotoporfirina IX – il plasmodio utilizza l’emoglobina come
fonte di amminoacidi. Come sottoprodotto della digestione
dell’emoglobina si forma Ferriprotoporfirina IX che induce
emolisi degli eritrociti e lisi del parassita della malaria.
Il parassita detossifica la FPIX mediante conversione in
emozoina un sottoprodotto non tossico.
Inizialmente venne ipotizzato che FPIX fosse il presunto
recettore della Clorochina e che il complesso FPIX-clorochina
risultasse ancora tossico per il parassita.
Più recentemente è stata isolata dal P. falciparum una
polimerasi in grado di convertire l’eme in emozoina. I derivati
della chimnolina 4-sostituita agiscono inibendo l’azione di
questo enzima che risulta presente nella frazione insolubile
degli eritrociti infetti e non di quelli sani. Il substrato di
questo enzima è la FPIX.
Si ritiene che quest’ultimo sia il reale meccanismo d’azione di
questi farmaci.

Farmaci Antiparassitari 44
Applicazioni terapeutiche delle
chinoline 4-sostituite
Sono tutte schizonticidi ematici ad
azione rapida ed agiscono nello
stadio eritrocitario del plasmodio.
Come farmaco di prima scelta
abbiamo la clorochina ma sono
ormai frequenti i casi di ceppi
resistenti.
In questi casi si deve ricorrere
alla Chinina ed in alternativa alla
Meflochina ed alla Alofantrina.
Questi farmaci possono essere
utilizzati nella profilassi di tipo
soppressiva in quanto distruggono i
parassiti presenti negli eritrociti
ma non sono attivi sulle forme
epatiche.

Farmaci Antiparassitari 45
Il meccanismo della resistenza a questi farmaci sembra essere
imputabile ad una mutazione genetica spontanea che porta a
facilitare il deflusso del farmaco e quindi una più rapida
eliminazione.
CHININA – abbiamo già discusso le caratteristiche strutturali di
questa molecola che viene metabolizzata nel fegato ad opera del
CYP3A4 per ossidazione in posizione 2 dell’anello chinolinico. Solo il
10% viene escreto inalterato.
Viene somministrata per via orale in quanto per via parenterale
può provocare emolisi. Si lega alle proteine plasmatiche per il 90%
e pertanto è ben diffusa in tutto l’organismo
Emivita del farmaco circa 11 ore.
Come reazioni avverse abbiamo disturbi della vista e dell’udito
(tinnito).
Viene usata in associazione con sulfamidico o con tetraciclina per il
trattamento delle infezioni da ceppi di P. falciparum resistenti alla
Clorochina.
CHINIDINA – più attiva ma con effetti indesiderati a livello
cardiaco.

Farmaci Antiparassitari 46
CLOROCHINA – è il farmaco più efficace soprattutto per la
profilassi e la cura di attacchi acuti di P. falciparum.
La presenza sulla chinolina dell’atomo di cloro in posizione 7 ne
accresce l’attività mentre l’eventuale introduzione di gruppi alchilici
in 3 e 8 la diminuisce.
Possiede un centro chirale nella catena ma viene somministrata
come racemo.
L’ossidazione di uno dei due gruppi etilici presenti in catena porta
alla Idrosiclorochina (non più usato oggi).
Somministrata per ev, im e per os. In quest’ultimo caso viene ben
assorbita nel tratto gastrointestinale (rapido e completo). Mostra
un legame con le proteine plasmatiche del 50% e viene ben
trattenuta dai tessuti (polmone, fegato e reni) dai quali viene
eliminata lentamente (mesi e anni).
Cl
HN
N
N
Poiché la resistenza sembra correlata al suo
metabolismo, si consiglia la somministrazione
con inibitori del CYP2D6 e CYP3A4 enzimi che
ne determinano la N-dealchilazione.

Clorochina
Farmaci Antiparassitari 47

Farmaci Antiparassitari 48
MEFLOCHINA – è l’analogo sintetico della chinina dove manca l’anello
chinuclidinico sostituito con l’anello cicloesanico.
Nasce, come già detto, con l’intento di limitare il processo
metabolico a carico della chinolina (CF 3 è un gruppo stabile). La
molecola infatti subisce un processo metabolico differente che
porta alla formazione della Carbossimeflochina (CYP3A4).
È disponibile solo in formulazioni orali in quanto, grazie alla sua
lipofilia, viene ben assorbita e soprattutto si lega fortemente ai
tessuti mostrando una bassa clearance (vita media circa 20 giorni,
ma non si osserva accumulo di farmaco).
Si lega molto bene alle membrane eritrocitarie e risulta attiva
anche contro forme esoeritrocitarie di P. vivax e P. falciparum.
Risulta inattivo contro le forme sessuate del parassita.
HO
CF 3
* *
N
N
H
CF 3
CF 3
O OH
N
CF 3
Effetti collaterali di tipo neuropsichiatrico
(convulsioni e manie suicide), gastrointestinali
(nausea e vomito), dermatologici (prurito e
orticarie) e cardiovascolari (bradicardia,
aritmie e extrasistole).

Farmaci Antiparassitari 49
D,L eritro-α-2-piperidil-2,8-trifluorometil-4-chinolinmetanolo
A
B
Meflochina

Farmaci Antiparassitari 50
Per tutti i derivati 4 sostituiti possiamo dire che la catena laterale
Novoldiammina può:
portare doppi o tripli legami senza alterazione dell’attività;
Essere sostituita con un p-idrossi-m-dialchilaminometilbenzene
ottenendo un derivato attivo l’Amodiachina. Essa mantiene
inalterata la distanza di 4 atomi di c tra i due atomi di N.
Deririvati fenantrenici
ALOFANTRINA – composto derivato dai 9-fenantrenmetanoli
studiati durante la II guerra mondiale i cui capostipiti furono
WR-33,063 e WR-122,455.
H 2N
N
Cl
HN
Novoldiammina Amodiachina Alofantrina
N
OH
N
Br
HO
WR-33,063
*
Cl
N
HO
*
N
HO
Cl
WR-122,455
N
H

Farmaci Antiparassitari 51
Possiede un centro chirale ma non sussistono notevoli differenze
d’attività tra gli isomeri.
Viene ad accumularsi all’interno dei globuli rossi infetti dove
raggiunge concentrazioni superiori del 60% rispetto a quelle dei
non infetti.
Il metabolismo, ad opera del CYP3A4, conduce al derivato monodealchilato
all’azoto che mostra possedere un’attività maggiore.
Dopo somministrazione orale viene eliminato nelle feci come
conseguenza di uno scarso assorbimento. L’assorbimento migliora
dopo un pasto abbondante e ricco di grassi.
La tossicità è minima a basse dose (vomito, nausea etc…) e diventa
grave ad alte dosi (ipotensione ortostatica ed effetti a livello
cardiaco).
Cl
Alofantrina
HO
*
N
Cl
HO
Desbutil
Alofantrina
*
NH

Chinoline 8-sostituite
Farmaci Antiparassitari 52
Vennero introdotte per il trattamento della malaria nel 1926 con
la Pamachina (plasmochina) che venne poi sostituita dalla
Primachina.
Quest’ultima è attiva contro le forme latenti di P- vivax e P.
falciparum e contro gli stadi epatici (schizonticida tissutale). È
inattiva contro gli stadi eritrocitari mentre mostra attività
gametocida contro tutti i tipi di plasmodio.
Un suo isomero il Chinocid venne usato ampiamente nell’Europa
dell’est e nell’Unione sovietica.
La Primachina viene classificata come farmaco d’elezione nel
trattamento delle recrudescenze della malaria dovute alle forme
Vivax e ovale.
MeO
HN
N
N
MeO
HN
Pamachina Primachina Chinocid
N
NH 2
MeO
HN
N
NH 2

Farmaci Antiparassitari 53
Non è adatta per trattamenti a lungo termine per la sua tossicità
potenziale e per il pericolo di sensibilizzazione.
Questa sensibilità si presenta nei pazienti che mostrano una
deficienza dell’enzima glucosio-6-fosfato deidrogenasi.
Sintesi di
Skraup
Sintesi

Farmaci Antiparassitari 54
Le vie metaboliche della Primachina (CYP3A4 per il 99%) portano a
formazione della carbossiprimachina associata a tracce di
acetamido derivato.
Il meccanismo d’azione sembra attribuibile alla formazione di
derivati chinonici in grado di interferire con sistemi ossidoriduttivi.

Altri farmaci antimalarici
Farmaci Antiparassitari 55
Pirimetamina – Schizoticida ematico ed è un classico inibitore della
diidrofolato reduttasi specifico per quella del Plasmodio (1:1000).
Viene usato in associazione con Sulfadoxina con blocco sequenziale
della sintesi dell’acido tetraidrofolico.
Questa associazione viene utilizzata in combinazione con la chinina
per il trattamento delle infezioni dovute a plasmodi resistenti alla
Clorochina.
Artemisine – nasce dalla medicina cinese che utilizzava le fronde
delle piante di Artemisia annua.
L’Artemisina ed i suoi derivati Artemeter e Arteflene (sintetico)
sono attivi per la presenza di un perossido nella struttura
molecolare.
O
H 3C
O
H
O
O
O
H
CH 3
H
CH 3
H 3C
O
H 3C
O
H
O
O
O
H
CH 3
H
CH 3
F 3C
CF 3
H 3C
O O
Artemisina Artemeter Arteflene
H
CH 3
O

Farmaci Antiparassitari 56
Sembrano agire non tanto in quanto generino ossigeno reattivo
bensì in virtù della loro capacità di generare radicali liberi.
Essendo di natura idrofobica, si accumulano nella membrana del
plasmodio e posseggono attività gametocidica.
Sono inoltre attivi negli stadi tardivi dell’infezione e contro i
trofozoiti.
Tetracicline – usate in associazione con la chinina danno un effetto
sinergico (tetraciclina, doxicillina e minocillina).
Clindamicina – attiva contro P. berghei resistenti alla clorochina.
Usata in associazione sempre con chinina ma meno usata delle
tetracicline in virtù della tossicità della molecola stessa.
Eritromicina – anche in questo caso si utilizza l’associazione con
clorochina. Per un sinergismo d’azione la miscela è utilizzata per
combattere ceppi resistenti alla clorochina stessa. Mostra azione
antagonista alla chinina.

Inibitori della farnesiltransferasi (FTasi)
Farmaci Antiparassitari 57
È stato dimostrato che la crescita dei parassiti protozoari è
drasticamente impedita del blocco della farnesilazione delle
proteine.
È stata isolata la protein farnesil transferasi (PFT) di protozoo.
Essa è un eterodimero come la FTasi umana.
Anche essa è in grado di riconoscere la sequenza C-terminale
CAAX delle proteine
FTasi
• La proteina farnesilata
viene traslocata e
ancorata alla membrana
plasmatica.
• Tale ancoraggio è
rafforzato a volte da
palmitoilazione di altri
residui di Cys adiacenti.

• La FTasi umana è una zinco-proteina eterodimerica:
– Subunità a (48 Kda);
– Subunità b (46 Kda);
Farmaci Antiparassitari 58
• È stato dimostrato che lo Zn++
è solo implicato sia nella
interazione con il substrato
peptidico che nel meccanismo
catalitico di prenilazione.
• Essa è in grado di legare sia il
Farnesil pirofosfato (legame
necessario al fine della
formazione del prodotto della
reazione) che la proteina
substrato. In entrambi i casi
non si formano legami covalenti.

Farmaci Antiparassitari 59
• La struttura 3D dell’enzima ha evidenziato che lo ione Zn++ è
coordinato a tre residui aa (Asp-57b, Cys-353a, His-68b) ed
una molecola di H 2 O posti alla congiunzione tra la superficie
idrofilica della subunità a e quella idrofobica, caratterizzata da
un’elevata concentrazione di residui aromatici, della subunità b.
Cys-353a
H
O
O
Asp-57b
O
S
H
Zn ++
N
N
H
His-68b
• È ragionevole pensare
che nella zona
adiacente lo Zn++ siano
situati entrambi i siti
di legame dell’enzima.
• La FTasi riconosce
specificatamente la
sequenza terminale
CA1A2X.

Farmaci Antiparassitari 60
• Si pensa che il meccanismo catalitico sia composto da due fasi:
I. il tetrapeptide C-terminale CA 1 A 2 X si trova in
conformazione extended con il –SH deprotonato che
interagisce con lo Zn++.
II.A questa partecipano solo i tetrapeptidi in grado di
assumere la conformazione folded stabilizzata
dall’interazione del –COOH con lo ione metallico.
• Per quanto riguarda la natura degli amminoacidi A1 e A2 :
– se sono ingombranti impediscono la farnesilazione del
prodotto;
– Se a basso peso molecolare sia apolari (Val, Ile e Leu)
che polari (Gln, Thr e Met) consentono sia l’interazione
che la farnesilazione.
Le subunità della PFT dei T. Brucei sono più grandi e consentono
l’inserimento di numerosi segmenti peptidici.
La specificità di substrato della PFT di T. Brucei differisce da
quella umana e mostra una maggiore preferenza verso la Met o
la Gln.

Farmaci Antiparassitari 61
Questi inibitori della PFT
sono attivi solo in vitro e
non in vivo probabilmente
a causa della mancata
penetrazione all’interno
della cellula del
parassita.

Antielmintici
Farmaci Antiparassitari 62
Le infezioni da elminti sono quelle prevalenti in tutto il mondo (circa
un quarto della popolazione è infetta) e possono causare serie
complicanze.
Per motivi ancora non noti essi risultano in grado di eludere le difese
dell’organismo umano e pertanto tendono a diventare croniche
(sovente per tutta la vita dell’ospitante).
Phyla
Phylum Classe
Platelminti
Ascelminti
(nematodi)
cestodi (vermi a anastro)
Trematodi (schistosomi)
Vermi cilindrici rotondi,
uncinati a spillo e a frusta.

Nematodi
Farmaci Antiparassitari 63
Anchilostomiasi (Verme uncinato) – lei infezioni da vermi uncinati più
comuni sono due:
Americano (Necator americanus);
Del vecchio mondo (Anchilostoma duodnale).
Infezione avviene tramite larva che si trova nel terreno e che
penetra attraverso la pelle o per ingestione orale.
Entrata nel circolo ematico, viene trasportata attraverso l’albero
respiratorio fino all’intestino dove matura e vive (sino a 15 anni)
se non curata.
Essi si alimentano del tessuto intestinale e di sangue.
Provocano lesioni a livello polmonare, ulcerazioni intestinali ed
anemia oltre che reazioni cutanee.
Prevalgono nelle zone con temperature calde (25-35°C), con piogge
abbondanti e terreni sabbiosi.

Farmaci Antiparassitari 64
Ossiuri (vermi a spillo)
Vivono nel lume dell’intestino dove si attaccano con la bocca.
Hanno dimensioni di circa 1 cm.
La femmina per deporre le uova si sposta nel retto (notte) con
insorgenza del classico prurito perianale. Le uova così deposte
contaminano le lenzuola, la pelle e gli indumenti. Resistono
all’essiccazione pertanto se presenti nella polvere possono
contaminare altre persone.
Sono tipici delle zone temperate.
Ascariasi o infezione da vermi rotondi
Tipici dei paesi in via di sviluppo.
Sono vermi che raggiungono i 25-30 cm di lunghezza e si localizzano
nell’intestino tenue.
Spesso sono asintomatiche mentre a volte causano dolori addominali.
Le uova sono presenti nel terreno dove sopravvivono a lungo (6 anni).
Una volta ingerita la larva penetra nell’intestino ed entra nel
torrente circolatotio.

Farmaci Antiparassitari 65
Dal sangue giungono ai polmoni e lì la larva passa attraverso
l’apparato respiratorio (bronchioli, bronchi e trachea) per poter
essere poi inghiottita e tornare nell’intestino.
Questa fase della malattia dura 10 giorni circa.
La prevenzione è la miglior terapia.
Trichiuriasi o infezione da verme a frusta
Dovute alla ingestione delle uova del parassita contenute nei cibi e
nelle bevande.
Le uova schiuse liberano le larve che si insediano nella parete
intestinale. I vermi poi migrano nel grande intestino dove maturano
raggiungendo anche 5 cm di lunghezza.
Sono infezioni che, se non curate, durano diversi anni (5).
Diarrea, gonfiore, dolore addominale ed infiammazione della mucosa
intestinale sono i sintomi.

Trichinosi o infezione da Trichina
Farmaci Antiparassitari 66
Questo verme produce infezioni sia intestinali che sistemiche.
La larva si trova annidata nella carne del muscolo sotto forma di
ciste.
Dopo ingestione le larve vengono liberate e migrano nella mucosa
intestinale.
Dopo maturazione e riproduzione, la larva nuova penetra nella parete
della mucosa e si distribuisce in tutto il corpo andando a localizzarsi
nei muscoli scheletrici.
La malattia si manifesta durante lo stadio intestinale con diarrea,
nausea e dolori intestinali.
I sintomi della forma muscolare sono dolore, debolezza muscolare,
edema, congiuntiviti.
Filariasi
Raggruppa tutte le infezioni di Filarioidea ma in particolare quelle
residenti nel sistema linfatico (Wuchereria bancrofti, Brugia malyi e
Brugia timori).

Farmaci Antiparassitari 67
La malattia più comunemente associata alla filariasi è l’elefantiasi.
Raggiungono lunghezze variabili dai 6 a 50 cm e durata
dell’incubazione da 2 a 12 mesi.
Ricordiamo il verme oculare e della cecità fluviale.
Cestopodi e Trematodi
Cisticercosi o infezioni da vermi a nastro:
Tenia bovina – verme lungo oltre 5 m e formato da 100
segmenti/metro tutti autosufficienti per la riproduzione;
Tenia porcina – presente nella carne del maiale può
infettare l’uomo dove raggiunge lunghezze di 5 metri e
sopravvive per diversi anni.
Tenia nana – si trasmette da uomo a uomo e colpisce
soprattutto i bambini (lunghezza max 3-4 cm);
Botriocefalo – è il più lungo (10 m) e si attacca alle pareti
dell’intestino e sottrae sostanze nutritive ma soprattutto
vitamina B12 e acido folico. Le uova passano nelle feci e
propagano l’infezione.

Farmaci Antiparassitari 68
Schistosomi ematici (schistosomiasi)
Sull’uomo agiscono tre specie:Schistoma hemtobiu, S. mansoni e S.
Japonicum.
Le cercarie vitali (in grado di muoversi) penetrano attraverso la pelle
sana grazie all’aiuto di secrezioni enzimatiche.
Le cercarie si sviluppano fino alla forma pre-adulta sia nella pelle
che nei polmoni.
Migrano quindi a coppie fino ai tessuti attraverso il sangue. La
femmina del verme adulto (2 cm) deposita le uova vicino ai letti
capillari dove causano granulomi.
Alcune uova finiscono nell’intestino e nella vescica e pertanto vengono
rilasciate per continuare il ciclo tramite opportuno vettore
(serpente). Nell’uomo l’infezione può durare dai 5-10 anni.
Inizialmente causano mal di testa, affaticamento, febbre, disturbi
intestinali.
Successivamente fibrosi epatiche e asciti.

Farmaci Antiparassitari 69
Gli schistosomi resistono agli attacchi del sistema immunitario
grazie alla struttura della loro membrana cellulare costituita da un
doppio bistrato lipidico che presenta tempi di rinnovo differenziati.
strato esterno emivita di 1,5 ore
Strato interno con andamento bifasico di rinnovo (12 minuti
e 17 ore).
Questo doppio strato consente comunque il passaggio dei nutrienti
grazie ad un trasportatore presente nel siero umano.
Antielmintici
Il primo passo nella terapia antielmintica fu fatto con l’osservazione
che alcuni tioxantoni possedevano attività nelle infezione sul topo.
Si arrivò cosi ad una serie di composti chiamati Miracil.
R 3
R 1 R2
X
HN
CH 3
N
R 1 R 2 R 3 X
O H O
O Cl O
H OH H O
O H S
Miracil
A
B
C
D Lucantone

Farmaci Antiparassitari 70
Il Lucantone è stato il primo antischistosomico non organometallico
somministrabile per os ma che presentava effetti collaterali
abbastanza gravi e frequenti.
Si scopri ben presto che l’attività era associata alla struttura della
p-toluidina presente nel composto e venne isolato un suo metabolita
attivo l’Icantone.
Questa molecola agisce sulle forme adulte ed impedisce la
deposizione delle uova da parte delle femmine inducendo il
disaccoppiamento dei vermi.
Cambiamenti degenerativi spingono il verme verso il fegato dove
muore.
Meccanismo d’azione – a livello delle strutture nervose trattiene la
serotonina provocando un effetto eccitatorio. Stimola l’attività
motoria del verme con meccanismo anticolinergico.
Agisce anche a livelo del DNA impedendo
l’incorporazione di Purine.
Icantone
R 3
R 1 R2
S
HN
H 2C
OH
N

Antielmintici
Farmaci Antiparassitari 71
Vista la variabilità delle infezioni troviamo farmaci che possono
essere ad ampio spettro o a spettro ristretto.

Benzimidazoli
Farmaci Antiparassitari 72
Sono farmaci scoperti negli anni 60 attivi contro elminti del tratto
gastrointestinale.

Essi agiscono sulla fumarato
reduttasi enzima presente
negli elminti ed implicato
nella ossidazione del NADH
a NAD.
In questo modo viene ad
essere impedita la
fosforilazione ossidativa
determinante per la
produzione di ATP
Meccanismo d’azione
Farmaci antiparassitari 73
Legame dei farmaci con la
tubulina. Viene ad essere
impedita la polimerizzazione
della tubulina a formare i
microtubuli. Sono farmaci
selettivi per la tubulina degli
elminti verso i quali risultano
particolarmente tossici.
Diversa farmacocinetica?
Sono molecole poco solubili in acqua e pertanto scarsamente
assorbiti nel tratto gastrointestinale.
Ciò rappresenta un vantaggio dato che viene utilizzato per le
forme intestinali.
La frazione assorbita, maggiore se somministrata dopo un pasto
ricco di grassi) viene metabolizzata nel fegato ed eliminata con
la bile.

Albendazolo
Mebendazolo
Tiabendazolo
CYP3A4
CYP1A2
Principale
Farmaci antiparassitari 74
Prevalentamente metabolizzati da enzimi ossidativi a livello
epatico (citocromo P450 e monossigenasi flavinica).
Ambedue gli antipodi del metabolita solfossido sono attivi.
Eliminazione prevalentemente renale.

Farmaci antiparassitari 74
Dato che Mebendazolo e Albendazolo posseggono un ampio
spettro d’azione contro i nematodi intestinali sono efficaci nei
casi di infezioni miste.
Essendo teratogeni nei ratti non vanno usati nei primi mesi di
gravidanza.
Il tiabendazolo è usato comunemente in veterinaria.
Dietilcarbamazina (DEC)
È un farmaco particolarmente efficace contro la filariasi scoperto
nel 1940.
H3C Studi successivi misero in evidenza l’attività posseduta anche dalla
sola piperazina (questa fu usata a lungo).
La Carbamazina è attiva contro la filaria e la microfilaria.
La piprazina è attiva contro i nematodi.
N
N
O
N
HN
Citrato NH Citrato

Tre meccanismi d’azione ipotizzati:
Farmaci Antiparassitari 75
Interazione farmaco-piastrine e antigene della filaria;
Inibizione della polimerizzazione dei microtubuli e distruzione
di quelli preformati;
Interferenza con il metabolismo dell’acido arachidonico (questo
giustificherebbe l’azione antiinfiammatoria da loro posseduta
dovuta a blocco della cicloossigenasi).
il metabolismo porta alla formazione del N-ossido e al prodotto
deetilato.
Ivermectina
Ivermectina – rappresenta la miscela di
lattoni macrociclici B1A e B1b prodotti
per idrogenazione del doppio legame in
C22-C23 delle avermectine A1A e A1b
che sono prodotti dall’Actinomiceto del
suolo Streptomices avermitilis

Farmaci Antiparassitari 76
Il meccanismo d’azione ipotizzato e più plausibile sembra
quello del blocco della motilità della microfilaria che così
viene attaccata dalle cellule citotossiche dell’ospite. Agirebbe
sia da GABA agonista che da induttore di influsso di ioni
cloruro con iperpolarizzazione e paralisi muscolare del
parassita.
Si pensa sia in grado di ridurre il rilascio di microfilaria dalla
femmina e contemporaneamente ne riduce la fertilità.
Viene rapidamente assorbita legandosi in gran parte alle
proteine plasmatiche.
L’alcol incrementa la velocità d’assorbimento.
Vengono escrete tal quali o demetilate.
Viene utilizzata contro una notevole varietà di micro filaria
ed agisce anche contro la cecità fluviale, il verme dell’occhio
e le infezioni della pelle.
Può essere usata in una sola dose una volta all’anno (150
µg/Kg).

Farmaci Antiparassitari 77
Oxamnichina – derivato della tetraidrochinolina commercializzato
come racemo.
Farmaco di seconda scelta per il trattamento della
schistosomiasi da Schistosoma mansoni.
Meccanismo d’azione
Sconosciuto. Provoca la migrazione del parassita dalle vene
mesenteriche al fegato dove il maschio muore mentre la
femmina diviene incapace di deporre le uova.
E’ stato ipotizzato che il composto venga convertito dai
parassiti maschi in un estere che genera specie elettrofile
che alchilano il DNA.
Possiede una parziale azione anticolinergica. Viene
rapidamente assorbito e subisce la metabolizzazione epatica a
derivati meno attivi in particolare ad acido 6 carbossilico.
H O
O 2N
H
N
N
H

R 1
Farmaci Antiparassitari 77
Niclosamide – da considerarsi il farmaco di seconda scelta contro
tutte le specie di vermi piatti. Fa parte delle salicilamidi e
deriva da studi volti alla ricerca di composti antimuffa dei
tessuti.
SAR importanza dell’alogeno in para all’ossidrile fenolico.
Tribromsalan (1), Dibromsalan (2) e Metabromsalan (3)
entrarono in terapia come antielmintici ed antisettici.
Blocca la fosforilazione anaerobica dell’ADP da parte dei
mitocondri del parassita.
Levamisolo - antipodo (S) del tetramisolo avente attività
antielmintica.
L’azione antielmintica è attribuibile ad una:
stimolazione ganglionica con conseguente rapida paralisi,
Inibizione della fumarato riduttasi e della fosfatasi alcalina.
OH
Br
O
N
H
R 2
1 R 1 = Br R 2 = Br
2 R 1 = H R 2 = Br
3 R 1 = Br R 2 = H
R 1 = Br R 2 = CF 3
OH
Cl
O
N
H
Cl
Niclosamide
NO 2
H
N S
N
Levamisolo

Praziquantel (PZQ) – attivo è l’isomero levo (R).
Farmaci Antiparassitari 78
È un derivato della tetraidroisochinolina (pirazinoisochinolina).
Attivo contro cestodi e trematodi ma non contro i nematodi.
Il meccanismo d’azione dipende dal parassita:
Se l’elminta si trova nel lumen esso, penetra nel
tegumento e da qui nelle cellule muscolari dove provoca
contrazioni tetaniche con paralisi e consente l’espulsione.
Nel caso di schistosomi intravascolari arreca danno al
tegumento del parassita tale per cui gli antigeni degli
elminti diventano soggetti ad attacco da parte degli
anticorpi con morte del parassita.
Viene rapidamente assorbito e subisce la metabolizzazione
epatica a derivati meno attivi.
Il Praziquantel è un farmaco di scelta
nel trattamento della Schistosomiasi.
*
O
N
N
O

Farmaci Antiparassitari 79
Pirantel Pamoato – nato dallo studio su derivati etilenici per il
trattamento antielmintico è stato approvato dalla FDA per il
combattere gli Ascaridi.
La configurazione del doppio legame deve essere trans per
ottenere la massima attività. Il gruppo basico è un eterociclo a
6 termini ma può essere anche una piridina (Tiempidina) o un
gruppo amidinico non ciclico.
È pressoché insolubile e pertanto poco assorbito.
Anche esso blocca la giunzioni neuromuscolare che attiva i
recettori nicotinici ed inibisce l’acetilcolina esterasi portando
alla paralisi del verme.
OH
OH
COOH
COOH
N
N
S
2
N +
S

Nematodi Intestinali
Vermi cilindrici
Vermi a uncino
Tricovermi
Mebendazolo
Pirantel
Levamisolo
Piperazina
Nematodi Tissutali
Filaria
Ivermectina
Dietilcarbamazina
Meccanismo d’azione dei farmaci antielmintici
Farmaci Antiparassitari 80
Platelminti
Trematodi
Schistozomi
Praziquantel
Cestodi
Vermi piatti
Praziquantel
Miclosamide