Artrite Reumatoide - ASL n. 4 Chiavarese
Artrite Reumatoide - ASL n. 4 Chiavarese
Artrite Reumatoide - ASL n. 4 Chiavarese
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<strong>Artrite</strong> <strong>Reumatoide</strong><br />
Manifestazioni cliniche articolari e<br />
sistemiche<br />
Dott. Giovanni Verso
Definizione clinica dell’<strong>Artrite</strong> <strong>Reumatoide</strong><br />
-E’ una malattia infiammatoria cronica che colpisce<br />
prevalentemente le articolazioni diartroidali*, anche se<br />
potenzialmente può coinvolgere ogni distretto dell’organismo.<br />
A livello articolare il processo infiammatorio ha carattere<br />
erosivo e può portare alla distruzione dei capi ossei<br />
iuxtarticolari e all’anchilosi.<br />
-Il termine “artrite reumatoide” fu coniato nel 1876 da Sir<br />
Alfred Bering Garrod e adottato definitivamente dall’American<br />
Rheumatism Association (ARA) nel 1941
Epidemiologia<br />
• L’AR è diffusa in tutto il mondo e non<br />
sembra vi siano predilezioni di clima o di<br />
razza.<br />
• La Prevalenza della malattia è compresa tra<br />
lo 0.3 e il 2% della popolazione mondiale<br />
con un picco il alcune tribù di Indiani<br />
d’America.
Epidemiologia<br />
Population Prevalence<br />
High prevalence<br />
Yakima Indians, USA<br />
Pima Indians, USA<br />
Intermediate prevalence<br />
Europe<br />
North-America (Caucasians)<br />
South America and Carribean<br />
Low prevalence<br />
Asia<br />
Africa<br />
Middle-East<br />
6.0<br />
5.3<br />
0.9 - 1<br />
0.9 - 1<br />
0.6 - 1.9<br />
0.1 - 0.3<br />
0.0 - 0.3<br />
0.2 - 0.4<br />
Abdel-Nasser et al., Semin Arthritis Rheum, 1997
• Le femmine sono più colpite dei maschi con<br />
un rapporto di 4 a 1.<br />
• L’esordio della malattia può avvenire a<br />
qualsiasi età, ma è più frequente tra i 40 e<br />
60 anni.
(Persons)<br />
25<br />
20<br />
15<br />
10<br />
5<br />
0<br />
Distribution of age at disease onset for men and<br />
women with RA<br />
Male<br />
18 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 74<br />
(Age)<br />
Female<br />
Yukioka et al., Brit J Rheumatol, 1998
Artriti idiopatiche giovanili<br />
• <strong>Artrite</strong> sistemica : morbo di Still ( febbre)<br />
• Poliartrite :<br />
• - Poliartrite sieropositiva (simile alla AR)<br />
• - Poliartrite siero negativa<br />
• Oligoartrite (la più comune)<br />
• Entesoartriti (HLA B-27)<br />
• Artriti indifferenziate
Eziopatogenesi A.R.<br />
• L’eziopatogensi della AR non è ancora stata chiarita<br />
completamente. Sembra che la malattia si sviluppi quando<br />
in un individuo geneticamente predisposto agisce un<br />
antigene scatenante. Tale incontro determinerebbe<br />
un’attivazione del sistema immunitario. Una serie<br />
complessa di eventi coinvolgente sia l’immunità umorale<br />
sia quella cellulare, porterebbe allo sviluppo di un processo<br />
infiammatorio acuto e successivamente al suo<br />
automantenimento e alla cronicizzazione.
Predisposizione genetica<br />
• Con la scoperta del sistema maggiore di istocompatibilità,<br />
fu possibile dimostrare l’associazione tra AR e gli antigeni<br />
di classe II HLA-DR4 e DR1.<br />
• In particolare il DR4 sarebbe presente nel 60-70% dei pz<br />
con AR, e nel 20-30% della popolazione generale. Per i<br />
soggetti DR4 positivi è stato calcolato che il rischio di<br />
contrarre la malattia e 4-5 volte superiore dei DR4negativi.<br />
Sembra che tale antigene, oltre a essere<br />
responsabile della suscettibilità all’AR, sia anche correlato<br />
alla gravità, della malattia.
Antigene scatenante<br />
• La natura dell’antigene in grado di<br />
scatenare la malattia è ancora sconosciuta,<br />
nonostante siano stati presi in<br />
considerazione numerosi agenti esogeni ed<br />
endogeni:<br />
• - batteri e virus<br />
• - superantigeni<br />
• - autoantigeni
Batteri e Virus<br />
• Sono numerosi gli agenti infettivi chiamati in<br />
causa come possibili agenti eziologici della AR.<br />
• Tra i batteri : streptococco ,clostridi l’escherichia<br />
coli e…..<br />
• Tra i virus : rosolia, varicella, parotite e …..<br />
• Tali agenti potrebbero scatenare la malattia con un<br />
meccanismo diretto producendo una infezione<br />
articolare o, più verosimilmente,con un<br />
meccanismo indiretto, attraverso una risposta<br />
immunitaria anticorpale o attraverso la reattività<br />
crociata tra antigeni microbici e autoantigeni<br />
articolari.
• Nessun microrganismo è mai stato isolato dal<br />
liquido sinoviale o dalla membrana sinoviale dei<br />
pz affetti da AR, ne si è mai riusciti a trasmette<br />
sperimentalmente la malattia. È tuttavia possibile<br />
che l’agente funga da “MICCIA” e sia presente in<br />
ambiente articolare solo per un tempo limitato<br />
nelle fasi precoci della malattia o addirittura<br />
• “ nella fase preclinica”<br />
o che sia alterato o infine che in articolazioni<br />
giungano solo alcune componenti.
Superantigeni<br />
• I superantigeni sono molecole che si legano direttamente a<br />
ponte tra una regione esterna della molecola del MHC di<br />
classe II e la regione esterna del recettore del linfocita T.<br />
• Superantigeni perché non necessitano di essere fagocitati e<br />
presentati dalle cellule accessorie o presentanti, come<br />
accade per gli antigeni convenzionali.
Autoantigeni<br />
L’autoimmunità e sicuramente coinvolta nell’<br />
eziopatogenesi della AR , ma è probabile che gli<br />
autoantigeni intervengano non tanto nello scatenamento<br />
iniziale del processo morboso, quanto nella sua<br />
CRONICIZZAZIONE.
AUTOANTIGENI<br />
• Uno dei possibili autoantigeni è il collagene.<br />
• Questa glicoproteina può determinare la comparsa di artrite<br />
nei roditori e l’artrite indotta dal collagene è considerata un<br />
buon modello sperimentale per l’AR.<br />
• La maggior parte degli studi nell’uomo indica che gli<br />
anticorpi anti collagene di tipo II intervengono non tanto<br />
nell’inizio del processo infiammatorio sinoviale, quanto<br />
nella sua “ AMPLIFICAZIONE “.
Probabilmente la cartilagine articolare, quando è<br />
invasa dal panno sinoviale, va incontro a processi<br />
degenerativi che portano alla liberazione di alcuni<br />
epitopi del collagene, che si comportano come<br />
antigeni eterologhi stimolando la produzione di<br />
autoanticorpi e la successiva formazione di<br />
immunocomplessi.<br />
Meccanismo analogo per i proteoglicani della<br />
cartilagine articolare.
FATTORE REUMATOIDE<br />
• Un’altra proteina endogena in grado, come il collagene e i<br />
proteoglicani ,di stimolare un processo autoimmune è una<br />
• immunoglobulina di tipo G.<br />
• Gli autoanticorpi che si formano sono i ( FR ).<br />
• Ipotesi : nell’ AR vi sarebbero livelli ridotti di enzimi<br />
coinvolti nella glicosilazione delle IgG, evento che<br />
potrebbe far riconoscere come estraneo ( NON SELF ) tale<br />
antigene.
RUOLO DEGLI AUTOANTIGENI<br />
• Per gli anticorpi anticollagene , antiproteoglicani, FR e alla<br />
formazione di immunocomplessi IgG-FR è riconosciuto un<br />
ruolo nell’AMPLIFICAZIONE della risposta immunitaria<br />
e non invece nel suo innesco.<br />
• Gli anticorpi contro le proteine citrullinate, hanno assunto<br />
grande rilevanza dal punto di vista prognostico.
PATOGENESI PRIMA DEI<br />
BIOLOGICI<br />
• Sulla base di modelli sperimentali e di<br />
indagini istopatologiche in vivo sono state<br />
definite 5 fasi o tappe patogenetiche, a<br />
ognuna delle quali corrisponde un preciso<br />
stadio istopatologico, clinico e radiologico.
PATOGENESI DOPO I<br />
BIOLOGICI<br />
• Studi nel corso della risposta in vivo ai farmaci<br />
biologici, hanno profondamente modificato la<br />
teoria della patogenesi della AR, portando alla<br />
formulazione di un modello in diverse fasi, in cui<br />
l’immunità innata aspecifica e la risposta immune<br />
specifica intervengono in modo sequenziale,<br />
svolgendo un ruolo autonomo,reciprocamente<br />
esclusivo,ma con possibilità di meccanismi di<br />
interdipendenza.
Fasi patogenetiche<br />
1-Fase Fase di induzione ( della risposta immune innata).<br />
Precede il 1° dei 5 stadi.<br />
2-Fase Fase infiammatoria ( della risposta immune<br />
antigene-specifica ). Corrisponde agli stadi 1° 2°<br />
3°.<br />
3-Fase “ mesenchimale “ o distruttiva<br />
Fase “ mesenchimale “ o distruttiva.<br />
Corrisponde al 4° e 5° stadio in cui viene<br />
classicamente suddivisa la fisiopatologia e la<br />
clinica della artrite reumatoide.
1-Fase Fase di induzione<br />
• Precede il 1° dei cinque stadi in cui viene classicamente<br />
schematizzata la fisiopatologia e la clinica della sinovite<br />
reumatoide.<br />
• Risposta rapida a molteplici stimoli patogeni, spesso di<br />
origine esogena.<br />
• Le alterazioni iniziali riguardano i sinoviociti e i capillari<br />
sinoviali, evidenziati da segni di iperplasia sinoviale e<br />
depositi di fibrina.<br />
• Iperincrezione di citochine e chemochine predispongono,<br />
l’ambiente sinoviale all’infiltrazione di PMN e MNC, fra<br />
cui i linfociti T.
2-Fase Fase infiammatoria<br />
• Riguarda gli aspetti tipici della SINOVITE.<br />
• Possono entrare in gioco molteplici antigeni di derivazione<br />
esogena o nativa,costitutivi del cavo articolare o<br />
riconosciuti in periferia.<br />
• In caso di preattivazione dei sinoviociti dovuta a<br />
produzione di citochine secondaria a traumi,reazioni<br />
allergiche o infezioni, peptidi self vengono presentati ai<br />
linfociti T dalle cellule dendritiche del microambiente<br />
sinoviale.
• Tappa patogeneticamente di grande importanza,<br />
durante il processo di presentazione antigenica in situ,<br />
a livello sinoviale è un sistema di costimolazione da<br />
adesione diretta fra sinoviociti di tipo A e linfociti T.<br />
• Le cellule CD4 ( specifiche per l’antigene che ha<br />
scatenato la malattia ) una volta attivate fungono da<br />
• AMPLIFICATORI<br />
• della risposta cellulo-mediata ( linfociti T, linfociti B e<br />
monociti-magrofagi ).<br />
• Attorno ai vasi sotto la superficie della membrana<br />
sinoviale si formano caratteristici aggregati formati da<br />
linfociti circolanti.
• Le citochine rilasciate dai linfociti CD4 assieme al deficit<br />
dei linfociti CD8 determinano una attivazione delle cellule<br />
B che proliferano infiltrando la sinovia e che in parte si<br />
differenziano in cellule anticorpo-secernenti.<br />
• Una parte delle immunoglobuline prodotte sono FR.<br />
• In situ danno luogo alla formazione di<br />
Immunocomplessi<br />
• Immunocomplessi<br />
• che passano nel liquido sinoviale e attivano il sistema del<br />
complemento.<br />
• Precipitano sulla superficie della cartilagine articolare<br />
attraendo il panno sinoviale che si va via via formando.
Vasculite <strong>Reumatoide</strong><br />
• Gli immunocomplessi possono poi entrare<br />
nel torrente circolatorio e depositarsi nella<br />
parete dei vasi extrasinoviali
3-Fase Fase mesenchimale o<br />
distruttiva<br />
• Può decorrere asintomatica, evolvere in modo<br />
antigene-indipendente e non correlato con la<br />
flogosi.<br />
• La cellule mesenchimali che svolgono il ruolo<br />
principale sono i fibroblasti e i sinoviociti.<br />
• La reazione mesenchimale permetterebbe<br />
l’automantenimento e la persistenza del processo<br />
di SINOVITE , sostenuta dalla sola<br />
partecipazione dei sinoviociti di tipo A e B.
Mutazione dei Sinoviociti B<br />
• I sinoviociti di tipo B presentano aspetti di<br />
tipo trasformato,simil-tumorale,come la<br />
perdita dell’inibizione da contatto da cui<br />
deriva la denominazione di “pannociti”e la<br />
riduzione della apoptosi.
Attivazione dei sinoviociti A<br />
• Sono la quota più numerosa del lining<br />
spesso adiacenti a linfociti attivati, e sono<br />
a loro volta in uno stato di attivazione<br />
come dimostrano l’aumentata espressione<br />
dei fattori nucleari di trascrizione e dei<br />
geni che codificano per ( TNF-ALFA, IL -<br />
6).
FASE MESENCHIMALE<br />
DISTRUTTIVA<br />
• Alcune citochine,appartenenti citochine,appartenenti<br />
alla<br />
superfamiglia del TNF ,rivestono<br />
notevole importanza nella regolazione<br />
della DIFFERENZIAZIONE E<br />
ATTIVAZIONE degli OSTECLASTI
RANK-RANKL<br />
RANK RANKL<br />
• I PRECURSORI DEGLI OSTEOCLASTI CON IL<br />
LORO RECETTORE:<br />
• RECEPTOR ACTIVATOR ( RANK )<br />
• LEGANO L’AGONISTA PRODOTTO DAI<br />
LINFOCITI T DELLA MEMBRANA SINOVIALE<br />
ATTIVATI DAI SINOVIOCITI TIPO B.<br />
• L’ATTIVITA’ DI RANKL E’ ANTAGONIZZATA<br />
DALLA OSTEOPROTEGERINA.
LE EROSIONI<br />
si formano per la azione diretta degli<br />
OSTEOCLASTI<br />
che proliferano<br />
dal fronte invasivo del panno sinoviale<br />
dal versante osseo subcondrale<br />
dagli infiltrati della spongiosa ossea
Danno Cartilagineo<br />
• Il danno cartilagineo è indipendente dal<br />
precedente e deriva dalla digestione<br />
enzimatica prodotta dai polimorfonucleati e<br />
sinoviociti del PANNO SINOVIALE
Caso Clinico: gennaio 2010<br />
• Paziente femmina<br />
• di anni 45<br />
• Valutata a gennaio<br />
• Priva di deformazione alle piccole articolazione delle<br />
mani<br />
• Funzionalità articolare ancora conservata nella sua<br />
totalità<br />
• Indici di flogosi negativi<br />
• Ra test e ccp pos<br />
• Astenia e sintomi sistemici sfumati<br />
• Ma:<br />
• EROSIONI EVIDENZIATE DA RM<br />
• CLINIMETRIA DELLA PAZIENTE OGGI<br />
…
Perché le piccole articolazioni delle<br />
mani ?!?<br />
• Tra i mediatori ,è stata evidenziata la sostanza P, un<br />
neuropeptide che in vitro stimola la crescita dei sinoviociti<br />
l’esistenza di un legame tra gli eventi a livello articolare e<br />
il sistema nervoso, facendo avanzare l’ipotesi che la<br />
maggiore incidenza e maggiore gravità della<br />
compromissione di alcune articolazioni dipendano dalla<br />
ricchezza della loro innervazione.<br />
• Infatti la componente neurogena dell’infiammazione<br />
potrebbe essere mediata in parte dal rilascio di alcuni<br />
neuropeptidi, tra cui la sostanza P, dalle terminazioni<br />
periferiche delle fibre nocicettive.
• La sostanza P<br />
• indurrebbe il rilascio<br />
• da parte dei monociti<br />
• di TNF e IL-6<br />
• da parte dei sinoviociti<br />
• di prostaglandine e proteasi.<br />
• Homunculus motorius<br />
• rappresentazione somatotopica<br />
• periferia motrice
CLINICA DELLE 5 TAPPE<br />
FISIOPATOLOGICHE<br />
• Stadio 1<br />
• Riconoscimento immunitario privo di<br />
manifestazioni cliniche ( asintomatica).<br />
• Stadio 2<br />
• Il tessuto sinoviale è il bersaglio<br />
• Coesistono fenomeni di natura infiammatoria con<br />
le caratteristiche della fase acuta e fenomeni di<br />
differenziazione e proliferazione ,espressione di<br />
una fase cronica.
• Caratterizzano la fase 2 sintomi come malessere<br />
generale e astenia ( citochine IL-1 TNF ),rigidità<br />
mattutina e di reperti obiettivi quali lieve tumefazione<br />
e dolorabilità alla digitopressione ( rx ispessimento<br />
capsule articolari ).<br />
• STADIO 3<br />
• Caratterizzato dall’aumento della gravità dei<br />
fenomeni dello stadio 2.<br />
• Oltre ai sintomi generali e alla rigidità mattutina<br />
compare il dolore articolare e si fanno più evidenti la<br />
tumefazione e il calore.<br />
• Inizia la limitazione funzionale per accumulo di<br />
liquido e la proliferazione dei tessuti molli nel cavo<br />
articolare.<br />
• Rx : ispessimento capsule articolari.
STADIO 4<br />
• Lo stadio 4 è caratterizzato da un’ulteriore<br />
accentuazione dei segni di flogosi e da una ><br />
limitazione funzionale delle articolazioni colpite.<br />
• Si assiste alla organizzazione del processo<br />
proliferativo sinoviale con invasione e distruzione<br />
della cartilagine ialina articolare dei tendini e<br />
dell’osso subcondrale.<br />
• Rx : riduzione spazio articolare e segni di o.p.<br />
periarticolari.
STADIO 5<br />
• Le articolazioni si deformano perdono<br />
ulteriormente funzione e compare la<br />
limitazione ai movimenti anche passiva.<br />
• Frequente in questo stadio la comparsa di<br />
manifestazioni extrarticolari.<br />
• Rx : compaiono le erosioni.
• <strong>Artrite</strong> settica<br />
Diagnosi differenziale<br />
• Artriti sieronegative<br />
• Spondilite anchilosante *<br />
• Le connettivopatie<br />
• Polimialgia reumatica<br />
• Artriti microcristalline<br />
• Osteo artrosi erosiva
Score<br />
18<br />
16<br />
14<br />
12<br />
10<br />
8<br />
6<br />
4<br />
2<br />
0<br />
EVOLUZIONE DELL’AR<br />
0 2,5 5 7,5 10 12,5 15 20<br />
Anni<br />
Articol. Tumefatte<br />
N. di erosioni<br />
Indice di deformità<br />
Wolfe e Sharp, A&R, 1998
Evoluzione “naturale” della malattia<br />
Disabilità<br />
• Il 40% dei pazienti ha un decorso benigno (13% in<br />
remissione), il 44% sviluppa un certo grado di disabilità, il<br />
16% grave disabilità o morte (Young et al, 2000)<br />
• Dopo 10 anni il 25% dei pazienti non è in grado di<br />
continuare l’attività lavorativa che esercitava prima della<br />
malattia (Wolfe et al, 1994)<br />
• Dopo 2 anni un certo grado di disabilità lavorativa si<br />
verifica nel 42% dei pazienti (Doeglas et al, 1995)<br />
• Disabilità lavorativa grave del 44% dopo 10 anni di malattia<br />
(Sokka et al, 1999)
Meccanismi patogenetici dell’AR<br />
Early Rheumatoid Arthritis<br />
Neutrophils<br />
Neutrophil<br />
Hyperplastic<br />
Synovial<br />
Membrane<br />
Capillary Formation<br />
Hypertrophic<br />
Synoviocyte<br />
T Cells B Cells<br />
Adapted with permission from:<br />
Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. Med.<br />
2001;344:907–<br />
2001;344:907<br />
916.<br />
Copyright © 2001 Massachusetts Medical Society.<br />
All rights reserved. reserved<br />
Normal knee Joint<br />
Established Rheumatoid Arthritis<br />
Neutrophils<br />
Plasma Cell<br />
Synovial Villi<br />
Extensive<br />
Angiogenesis<br />
Eroded Bone<br />
Bone<br />
Cartilage<br />
Capsule<br />
Synovial<br />
Membrane<br />
Synoviocytes<br />
Pannus
L’era dei farmaci biologici<br />
• Nel 1999 si inizia la sperimentazione dei<br />
farmaci biologici anti TNF-alfa in Italia<br />
con il cosiddetto uso “ compassionevole “.<br />
• 1999 Infliximab.<br />
• 2000 Etanercept.
PROGETTO ANTARES<br />
• Progetto ministeriale che abilita alla<br />
somministrazione dei farmaci biologici<br />
solamente alcuni centri specialistici sul<br />
territorio italiano imponendo:<br />
• Criteri inclusione pazienti<br />
• Modalità di somministrazione<br />
• Mantenimento in terapia.
Centri Antares<br />
• La sperimentazione è condotta sul<br />
territorio nazionale dal 2001 al 2004<br />
• Adalimumab
• Nel 2007 diversi studi clinici dimostrano che un<br />
trattamento precoce è in grado di modificare in<br />
modo sostanziale l’evoluzione e il decorso della<br />
malattia.<br />
• Si sviluppa il concetto di<br />
“ window of oppurtunity”
Window of opportunity<br />
• Un periodo iniziale di malattia<br />
particolarmente sensibile all’azione dei<br />
• Disease Modifying Anti-reumatic Drugs<br />
• (DMARDS) durante il quale sembra<br />
possibile incidere significativamente sulla<br />
progressione della malattia.
Early inflammatory<br />
polyarthritis<br />
• Può evolvere verso un LES, una artrite psoriasica<br />
(AP), una AR o risolversi senza lasciare esiti.<br />
• L’AR a sua volta può andare incontro a<br />
remissione o trasformarsi in forma persistente<br />
aggressiva e non.<br />
• Le early inflammatory polyarthritis possono<br />
evolvere nel 50% dei casi in artriti infiammatorie<br />
indifferenziate, nel 15-25% dei casi in AR e nel<br />
25-35% in altre forme di artriti.
• Le artriti indifferenziate a loro volta<br />
possono in oltre il 50% dei casi risolversi<br />
spontaneamente senza lasciare esiti e nel<br />
10-15% evolvere in AR.<br />
• In conclusione le EIP possono<br />
autolimitarsi, oppure evolvere verso forme<br />
infiammatorie persistenti erosive e non.
• Il concetto di diagnosi viene<br />
superato e si identifica con il<br />
concetto di evoluzione o<br />
“outcome” e quello di prognosi<br />
viene sostituito da quello di<br />
previsione dell’outcome.
Criteri ARA/ACR (1987) classificazione<br />
A.R.<br />
• Rigidità articolare mattutina di almeno 1<br />
ora<br />
• Tumefazione di 3 o più articolazioni<br />
osservata da un medico<br />
• Tumefazione delle IPP,MCP e dei polsi<br />
• Tumefazione simmetrica<br />
• Noduli Reumatoidi<br />
• Positività del FR<br />
• Erosioni e/o osteoporosi articolari alle<br />
mani e/o ai polsi rilevate con la radiografia<br />
• * I primi 4 criteri devono persistere per almeno 4<br />
settimane e sono necessari almeno 4 criteri
Meccanismi patogenetici dell’AR<br />
Early Rheumatoid Arthritis<br />
Neutrophils<br />
Neutrophil<br />
Hyperplastic<br />
Synovial<br />
Membrane<br />
Capillary Formation<br />
Hypertrophic<br />
Synoviocyte<br />
T Cells B Cells<br />
Adapted with permission from:<br />
Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. Med.<br />
2001;344:907–<br />
2001;344:907<br />
916.<br />
Copyright © 2001 Massachusetts Medical Society.<br />
All rights reserved. reserved<br />
Normal knee Joint<br />
Established Rheumatoid Arthritis<br />
Neutrophils<br />
Plasma Cell<br />
Synovial Villi<br />
Extensive<br />
Angiogenesis<br />
Eroded Bone<br />
Bone<br />
Cartilage<br />
Capsule<br />
Synovial<br />
Membrane<br />
Synoviocytes<br />
Pannus
ERA<br />
Early Rheumatoid<br />
Arthritis
• In realtà, che cosa si intende con il termine di<br />
ERA?<br />
• In quale momento e per quanto tempo l’AR può<br />
essere considerata early?<br />
• Qual è la differenza tra ERA e very early<br />
reumathoid arthritis (VERA)?<br />
• Quando l’AR all’esordio dà luogo all’AR?<br />
• Possiamo predire l’AR in uno stadio di artrite<br />
all’esordio o indifferenziata?
Definizione basata sul tempo<br />
• Attualmente ( 2007), non è possibile<br />
definire l’AR all’esordio basandoci sui<br />
meccanismi patogenetici ossia prima che si<br />
instaurino irreversibili danni strutturali e<br />
meccanismi di immunoflogosi.
Classificazione dell’ERA effettuata sulla<br />
base del tempo<br />
• Very early RA (VERA) durata < 3mesi<br />
• Early RA (ERA) durata < 1 anno<br />
• Late RA durata da 1 a 5 anni<br />
• Very late RA durata > 5 anni
CONSEGUENZA<br />
Inadeguatezza dei criteri della<br />
American College Of Rheumatology<br />
(ACR)<br />
Per la diagnosi di artrite reumatoide<br />
all’esordio.
EULAR 16 GIUGNO 2010<br />
Nuovi criteri ARA per la<br />
diagnosi<br />
<strong>Artrite</strong> <strong>Reumatoide</strong>
I criteri si basano su un punteggio che deve essere uguale o maggiore di<br />
6 per poter classificare una artrite come artrite reumatoide.<br />
• Essi si basano sui seguenti parametri:<br />
Impegno articolare con articolazione dolente e tumefatta<br />
- 1 grossa articolazione 0<br />
- 2-10 grosse articolazioni 1<br />
- 1-3 piccole articolazioni 2<br />
- 4-10 piccole articolazioni 3<br />
- più 10 piccole articolazioni 5<br />
• Fattore <strong>Reumatoide</strong> e anticorpi anti peptici citrullinati ciclici<br />
- FR e CC-P negativi 0<br />
- FR ++ e CC-P ++ 2<br />
- FR +++ e CC-P +++ 3<br />
• Durata della malattia<br />
- inferiore a 6 settimane 0<br />
- più di 6 settimane 1<br />
• Proteina C reattiva e Velocità di Eritrosedimentazione<br />
- PCR e VES nella norma 0<br />
- PCR e VES aumentata 1
• Da notare che rispetto ai precedenti criteri ACR del 1987<br />
la mancanza del criterio radiologico in quanto nella<br />
discussione della lettura si è osservato la non<br />
completa definizione dell’erosione radiologica e il suo<br />
valore predittivo nel tempo.<br />
Inoltre, altro aspetto clinico diverso rispetto ai precedenti è<br />
quello di aver accomunato, e non separato come era in<br />
precedenza, le articolazioni dolenti e tumefatte.<br />
Nella classificazione, inoltre, sono comparsi gli anticorpi<br />
anti peptici citrullinati ciclici il cui valore diagnostico è<br />
ormai riconosciuto.
• Nella seconda lettura del congresso il Prof J<br />
Smolen ha illustrato le raccomandazioni del<br />
management dell’artrite reumatoide per l’uso di<br />
glucocorticoidi DMARD e terapie biologiche,<br />
sintetizzando il lavoro pubblicato su Ann Rheum<br />
Dis 2010 ; 69:964-75.<br />
Le raccomandazioni si basavano su 5 reviews<br />
sistematiche della letteratura, ed erano sintetizzate<br />
e discussi con il Delphi round.
• 1) una terapia con DMARD che deve portare alla remissione o alla<br />
bassa attività di malattia deve essere iniziata non appena la diagnosi è<br />
fatta<br />
• 2) La remissione o la bassa attività di malattia deve essere l’obbiettivo<br />
della terapia con rivalutazione periodica ogni 3 mesi del paziente<br />
• 3) Il methotrexate con dosi variabili da 7,5 a 25-30 mg deve essere il<br />
farmaco di prima scelta<br />
• 4) Leflunomide, Salazopyrin e Sali d’oro devono essere utilizzati come<br />
alternativa al methotrexate, l’ idrossiclorochina deve essere utilizzata<br />
in associazione<br />
• 5) I DMARD possono essere utilizzati da soli o in combinazione, i dati<br />
di quest’ultimi sono inficiati dalla presenza nelle combinazioni di<br />
corticosteroidi<br />
• 6) I glucocorticoidi presentano attività non solo antinfiammatoria ma<br />
anche proprietà di DMARD con inibizione del danno radiologico<br />
• 7) La presenza di Fattore <strong>Reumatoide</strong> e CC-P elevati, di DAS28<br />
elevato e la comparsa precoce di erosioni deve essere un fattore di<br />
scelta per un cambiamento di DMARD o per il passaggio alla terapia<br />
con farmaci biologici
• 8) Anti TNFalpha e Tocilizumab possono essere iniziati in pazienti che<br />
falliscono la terapia con DMARD<br />
• 9) Abataceopt, Rituximab e Tocilizumab mostrano evidenze di efficacia in<br />
pazienti che hanno fallito la terapia con anti TNFalpha<br />
• 10) Azathioprina , ciclosporina e ciclofosfamide possono essere utilizzati<br />
tenendo conto della loro tossicità in pazienti che hanno fallito le terapie con<br />
DMARD o farmaci biologici<br />
• 11) Intense strategie di trattamento anche con associazione tra methotrexate<br />
farmaci biologici e corticosteroidi e con uno stretto controllo del paziente<br />
ogni tre mesi devono essere eseguite dal reumatologo<br />
• 12) Paziente che soddisfano la remissione possono scalare la terapia<br />
biologica mantenendo il DMARD<br />
• 13) In caso di persistente remissione dopo aver interrotto i corticosteoridi è<br />
possibile interrompere la terapia con DMARD, con cautela e a discrezione<br />
del reumatologo non esistendo delle evidenze<br />
• 14) L’uso di farmaci biologici in prima scelta in pazienti naive da DMARD e<br />
in particolare da methotrexate non è raccomandato<br />
• 15) Aggiustamento del dosaggio deve essere fatto sulla base di fattori<br />
prognostici negativi in particolare sulla progressione del danno articolare
• Infine, gli aspetti economici. Tutte le raccomandazioni,<br />
fatta eccezione della 14, sono da considerarsi costeffectiveness.<br />
A tuttoggi l’uso di farmaci biologici in<br />
pazienti early e naive da methotrexate non è da<br />
considerarsi cost-effectiveness nel trattamento dell’artrite<br />
reumatoide.
Quadro Clinico<br />
• Dominato dalle manifestazioni articolari e<br />
pararticolari.<br />
• L’interessamento extrarticolare è più raro<br />
ma deve essere considerato poiché alcune<br />
sue manifestazioni sono particolarmente<br />
gravi * e possono condizionare la prognosi<br />
dei pazienti.
Compressione del nervo mediano al polso<br />
(Sindrome del Tunnel Carpale)
AR e rachide cervicale<br />
Il rachide cervicale è interessato<br />
nel 40 % dei casi<br />
Nella maggior parte dei casi, compare entro<br />
i primi 2 anni di malattia<br />
Può interessare<br />
L’articolazione atlanto-epistrofea<br />
Le articolazioni uncovertebrali<br />
Le articolazioni interapofisarie
Modalità di Esordio<br />
• POLIARTRITE:<br />
• caratteristiche : distribuzione simmetrica andamento<br />
centripeto carattere aggiuntivo.<br />
• IFP mani<br />
• MCP<br />
• Polsi<br />
• MTP<br />
• IFP piedi<br />
• Ginocchia<br />
• C.Cervicale *
Altre modalità di esordio<br />
• Monoarticolare (più raro)<br />
• Oligoarticolare (più raro)<br />
• Sistemico ( febbre astenia perdita di peso<br />
mialgie rash cutanei)<br />
• Palindromico ( durata fugace di 2/3 giorni)<br />
• Simile alla Polimialgia reumatica ( senile)
• Il Dolore ,spontaneo e continuo, aumentato dal<br />
movimento e dal carico.<br />
• La Rigidità articolare (morning stiffness)<br />
generalmente di lunga durata una 2-3 ore.<br />
• Presente debolezza e facile stancabilità dovuti alla<br />
sinovite e al versamento.<br />
• Tumefazione articolare sostenuta dal versamento<br />
dalla ipertrofia-iperplasia membrana sinoviale e<br />
dall’edema tessuti molli periarticolari.<br />
• La tumefazione ( sulla superficie estensoria )
• Rossore e calore della cute soprastante<br />
l’articolazione.<br />
• Questi sintomi nella fase iniziale o nelle sinovite a<br />
bassa espressione flogistica acuta possono<br />
mancare o essere poco evidenti.<br />
• Ricercheremo la dolorabilità suscitata dalla<br />
digitopressione o dalla mobilizzazione attiva o<br />
passiva della articolazione.<br />
• Limitazione funzionale ( sinovite)
Forme no responder<br />
• Deformità articolari<br />
• Anchilosi .
<strong>Artrite</strong> reumatoide<br />
Mano a colpo di vento<br />
• Sinovite MCF, sfiancamento della<br />
capsula articolare, allungamento dei<br />
legamenti collaterali<br />
• Erniazione dorsale della capsula con<br />
dislocazione ulnare del t. estensore<br />
• Atrofia dei mm intrinseci radiali<br />
• Tenosinovite dei flessori superficiali<br />
con MCF atteggiate in flessione ed<br />
ulteriore spinta ulnare estensori<br />
• Sublussazione delle MCF con<br />
dislocazione ulnare delle dita
<strong>Artrite</strong> reumatoide<br />
Deformità “en boutonniere”<br />
- Flessione IFP<br />
- Iperestensione IFD<br />
1. Rottura del fascetto mediano dell’estensore<br />
2. Spostamento delle bandelette laterali<br />
3. Retrazione del legamento retinacolare<br />
4. Iperestensione della 3° falange<br />
5. Retrazione della placca palmare dell’IFP
Cause<br />
1. Aumentata trazione del sistema<br />
estrinseco<br />
Conseguenze<br />
1. Spostamento dorsale dell’asse di<br />
trazione del sistema estensore<br />
2. Flessione della falange distale<br />
<strong>Artrite</strong> reumatoide<br />
Deformità a “collo di cigno”<br />
2. Aumentata trazione del sistema intrinseco<br />
3. Aderenze nella guaina dell’estensore della<br />
falange prossimale<br />
4. Rottura del flessore superficiale<br />
3. Retrazione del leg. retinacolare obliquo<br />
4. Spostamento delle forze di trazione del<br />
sistema intrinseco<br />
- Iperestensione dell’IFP<br />
- Flessione di MCF ed IFD
Piede reumatoide
Piede triangolare reumatoide<br />
Valgismo dell’alluce<br />
Valgismo di 2°-3°-4° dito<br />
Varismo del 5° dito<br />
Meccanismi<br />
• Varismo del 1° metatarso<br />
• Squilibrio tra ab/adduttori 1° dito<br />
• Sinovite delle MTF causa di lassità<br />
capsulo-legamentosa<br />
• Atrofia dei mm intrinseci delle dita<br />
(interossei e dei lombricali)<br />
• Sublussazione plantare di 2°-3°-4°<br />
MTF con caduta dell’arcata<br />
matatarsale ed estensione delle IFP<br />
• Calzature inadeguate<br />
• Patologia del retropiede<br />
• Azione dei m. estensori corti delle<br />
dita nel determinare la deviazione<br />
peroneale di 2°, 3°, 4° dito: non<br />
agisce sul 5° dito
Instabilità dei ligamenti collaterali<br />
Ipotrofia del quadricipite
<strong>Artrite</strong> reumatoide<br />
Rottura di cisti con pseudo-tromboflebite
AR: vasculite<br />
Un coinvolgimento vascolare diretto è usualmente dovuto alla deposizione di<br />
immunocomplessi e complemento, a volte sono presenti crioglobuline<br />
• Arterite distale (dagli ‘splinters alla gangrena acrale)<br />
• Dalla neuropatia sensoriale alla mononeurite multipla<br />
• Ulcerazioni cutanee talora simil pioderma<br />
• Porpora palpabile ( farmaci e crioglobuline)<br />
• Arterite viscerale (identica alla PAN)
Manifestazioni pararticolari<br />
• La malattia può colpire tendini guaine<br />
tendinee e borse sierose.<br />
• Le tenosinoviti possono rappresentare il 1°<br />
sintomo della malattia.<br />
• Borsiti (trocanterica).
Impegno extrarticolare AR<br />
• PRIMO GRUPPO.<br />
• Localizzazione del processo reumatoide in<br />
sedi diverse dalle articolazioni.(frequenza<br />
bassa).<br />
• Sierositi<br />
• Noduli( FR)<br />
• Vasculite(FR)
• SECONDO GRUPPO.<br />
• Comprende alcune complicanze:<br />
• Amiloidosi (raramente causa disturbi<br />
clinici).<br />
• Osteoporosi.<br />
• TERZO GRUPPO.<br />
• Sindrome sicca. ( xeroftalmia)<br />
• QUARTO GRUPPO.<br />
• Complicanze della terapia.
Varianti cliniche<br />
• Sindrome di Caplan : pneumopatia nodulare<br />
in pz con AR esposti polveri di silice.<br />
• Sindrome di Felty : manifestazioni tipiche<br />
della AR (noduli ) splenomegalia e<br />
neutropenia.<br />
• L’AR maligna : erosiva vasculite più colpiti<br />
i maschi decorso rapidamente evolutivo.<br />
• Morbo si Still dell’adulto.
Colonna cervicale<br />
• Localizzazione rara<br />
• Il quadro più temibile è la sinovite<br />
atlodontoidea con conseguente possibile<br />
erosione del dente dell’epistrofeo e lassità<br />
del legamento trasverso del dente.
Decorso<br />
• L’AR è una malattia eterogenea.<br />
• Subset di pz con tipi di decorsi differenti.<br />
• Esordi con varie modalità.<br />
• Decorso con fasi di attività e di remissione.<br />
• Brevi o lunghi periodi di remissione.<br />
• Diversi gradi di attività gravità e<br />
progressione
Prognosi<br />
• La prognosi quoad valetudine è severa.<br />
• L’impegno articolare ha carattere rapidamente<br />
evolutivo.<br />
• Entro il 1° anno si possono osservare erosioni<br />
nell’80% dei pazienti.<br />
• Dopo 10 anni il 50% dei pazienti presenta una<br />
importante compromissione della funzione<br />
articolare e deve sospendere definitivamente<br />
l’attività lavorativa.
Prognosi<br />
• La prognosi quoad vitam è valutata in una<br />
riduzione della aspettativa di vita di 7 anni<br />
negli uomini e di 3 anni nelle donne.<br />
• La mortalità risulta particolarmente elevata<br />
nei paziente con interessamento<br />
extrarticolare e articolare severo.
DISEASE ACTIVITY SCORE<br />
(DAS)<br />
L’American College of Rheumatology (ACR) e la European League<br />
against rheumatism (EULAR) hanno stabilito il DAS come indice<br />
composito di valutazione della malattia che si esprime mediante uno<br />
score continuo da 0 a 10 e permette la misurazione precisa sia della<br />
attività attuale di malattia sia delle modificazioni della stessa nel<br />
tempo.<br />
Secondo i criteri EULAR la risposta al trattamento può essere definita<br />
come: assente(1,2).<br />
EXS. DAS>2,2=la malattia è attiva<br />
DAS3,7=AR particolarmente attiva
• Ves (0-100)<br />
• SJC (0-44)<br />
• TJC<br />
• RAI (0-78)<br />
Calcolo per il DAS<br />
• VAS-GH-paziente (0-100)<br />
• Swollen joint count<br />
(N°articolazioni tumefatte 44)<br />
• Tender joint count<br />
• (N° articolazioni dolenti 47)<br />
• Richie Articular Index<br />
• (pressione manuali su<br />
articolazioni signal)<br />
• Visual Analogue Scale(scale<br />
analogiche di valutazione del<br />
dolore secondo il paziente e<br />
secondo il medico) e del<br />
Global Health (attività globale<br />
di malattia secondo il<br />
paziente e secondo il medico)
DAS 28<br />
• Nella pratica clinica viene spesso utilizzata<br />
una versione facilitata del Das,ristretta a 28<br />
articolazioni.<br />
• IL DAS 28 ha lo stesso range (0-10) ma<br />
fornisce valori più elevati rispetto al Das<br />
originale.
Caso clinico ottobre 2010<br />
• Donna di 40 anni<br />
• Tumefazione da Sinovite alle MCP 2° 3° bil<br />
• Dolore riferito modico<br />
• Modico calore<br />
• Rossore assente<br />
• ASTENIA<br />
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ASTENIA<br />
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