Regione Toscana Anno 2007 - Servizio Sanitario della Toscana

Gruppo di redazione:
Regione Toscana
Centro Regionale di Coordinamento e Compensazione
per le Attività Trasfusionali
Direttore: Pierluigi Liumbruno
RACCOMANDAZIONI PER
IL CORRETTO UTILIZZO DI
EMOCOMPONENTI E PLASMADERIVATI
• Giuseppe Curciarello A.S.L. 10 FIRENZE
• Daniela Del Pace CRCC
• Giancarlo Maria Liumbruno A.S.L. 6 LIVORNO
• Daniela Rafanelli A.S.L. 3 PISTOIA
• Francesco Carmelo Tornabene A.S.L. 9 GROSSETO
Coordinatore:
• Silvana Aristodemo COMITATO TECNICO CRCC
Anno 2007
1

INDICE
INTRODUZIONE 5
CONCENTRATI ERITROCITARI ( CE )
1) DEFiNIZIONE, PRODUZIONE E STANDARD QUALITATIVI 10
2) COMPATIBILITA’ ABO 11
3) INDICAZIONI PER L’USO DEI CE E DEI CE TRATTATI 11
4) TERAPIA TRASFUSIONALE NELL’ANEMIA ACUTA 14
5) TERAPIA TRASFUSIONALE NELL’ANEMIA CRONICA 14
6) TERAPIA TRASFUSIONALE NEL PAZIENTE CRITICO 15
7) TERAPIA TRASFUSIONALE IN CHIRURGIA D’ELEZIONE 15
8) TERAPIA TRASFUSIONALE IN CHIRURGIA D’URGENZA 16
9) TERAPIA TRASFUSIONALE NEL TRAPIANTO DI MIDOLLO 16
10) TERAPIA TRASFUSIONALE IN ETA’ PEDIATRIACA 17
11) EFFICACIA DELLA TERAPIA TRASFUSIONALE 18
12) REAZIONI AVVERSE ALLA TRASFUSIONE DI CE 19
13) SINTOMATOLOGIA DELLE REAZIONI TRASFUSIONALI ACUTE 19
14) BIBLIOGRAFIA 20
PLASMA FRESCO CONGELATO ( PFC )
1) DEFINIZIONE, PRODUZIONE E I E STANDARD QUALITATIVI 23
2) COMPATIBILITA’ ABO/RhD 23
3) INDICAZIONI PER L’USO DEL PFC NELL’ADULTO 24
4) INDICAZIONI PER L’USO DEL PFC IN NEONATOLOGIA 25
5) UTILIZZO INAPPROPRIATO E CONTROINDICAZIONI 26
6) REAZIONI AVVERSE ALLA TRASFUSIONE DI PFC 27
PLASMA INATTIVATO CON SOLVENTI / DETERGENTI
7) CARATTERISTICHE DEL PGF E APPROPRIATEZZA TERAPEUTICA 27
8) CRITERI PER LA DEFINIZIONE DELLE INDICAZIONI CLINICHE 27
9) BIBLIOGRAFIA 28
2

CONCENTRATI PIASTRINICI
1) DEFINIZIONE, PRODUZIONE E STANDARD QUALITATIVI 32
2) COMPATIBILITA’ ABO/RHD 32
3) INDICAZIONI PER L’USO 33
4) INDICAZIONI IN PROFILASSI 34
5) INDICAZIONI IN TERAPIA 35
6) INDICAZIONI IN NEONATOLOGIA 36
7) INDICAZIONI ALLA TRASFUSIONE DI PIASTRINE IRRADIATE 36
8) PRATICA TRASFUSIONALE 37
9) REFRATTARIETA’ 37
10) UTILIZZO INAPPROPRIATO E CONTROINDICAZIONI 38
11) REAZIONI AVVERSE ALLA TRASFUSIONE DI CP 38
12) APPENDICE 39
13) BIBLIOGRAFIA 42
ALBUMINA
1) DEFINIZIONE, PRODUZIONE E STANDARD QUALITATIVI 46
2) INDICAZIONI PER L’USO 47
3) CALCOLO DELLA DOSE 50
4) EFFETTI INDESIDERATI 50
5) BIBLIOGRAFIA 52
IMMUNOGLOBULINE E.V.
1) DEFINIZIONE, PRODUZIONE E STANDARD QUALITATIVI 55
2) INDICAZIONI PER L’USO 56
3) EFFETTI INDESIDERATI 63
4) BIBLIOGRAFIA 64
CONCENTRATI DI FATTORI DELLA COAGULAZIONE
1) DEFINIZIONE, PRODUZIONE E STANDARD QUALITATIVI 67
2) INDICAZIONI PER L’USO 69
3) SICUREZZA DEI CONCENTRATI 72
4) BIBLIOGRAFIA 73
3

CONCENTRATI DI ANTITROMBINA
1) DEFINIZIONE, PRODUZIONE E STANDARD QUALITATIVI 75
2) INDICAZIONI PER L’USO 76
3) EFFETTI INDESIDERATI 77
4) BIBLIOGRAFIA 78
CONCENTRATI DI COMPLESSO PROTROMBINICO
5) DEFINIZIONE, PRODUZIONE E STANDARD QUALITATIVI 79
6) INDICAZIONI PER L’USO 79
7) EFFETTI INDESIDERATI 81
8) BIBLIOGRAFIA 82
4

INTRODUZIONE
Negli ultimi due decenni è stato sempre più difficile per il medico seguire un comportamento
clinico organizzativo basato sulle prove scientifiche disponibili a causa delle continue nuove
conoscenze prodotte dalla ricerca e dalla tecnologia. In passato nello scegliere strategie
diagnostiche e terapeutiche, il medico si rifaceva oltre che al proprio bagaglio culturale a tradizioni,
aneddoti e citazioni di autori. Ne conseguiva una notevole variabilità di comportamenti di fronte a
problemi clinici analoghi con potenziale inappropriatezza dei livelli di cura che delegittimava la
classe medica, abbassando il livello di gradimento dell’opinione pubblica ed aumentando la
conflittualità. Da qui l’esigenza di disporre di strumenti di razionalizzazione ed ausilio alla decisioni
nella pratica medica e lo sviluppo di diversi metodi per la produzione di vari tipi di
raccomandazioni: linee guida propriamente dette, consensus conference, metodi multiprofessionali
per la produzione di criteri di di appropriatezza ( tipo metodo Rand ) e rapporti di valutazione
tecnologica (Technology Assessment ).
Secondo la definizione fornita da “Guideline for Clinical Practice: from their development to use.
National Academic Press, Washington DC” le Linee Guida sono raccomandazioni di
comportamento clinico prodotte da un gruppo di lavoro multidisciplinare e basate sulle migliori
evidenze scientifiche, con lo scopo di assistere medici e pazienti nel decidere le modalità
assistenziali più appropriate in specifiche condizioni cliniche.
Le linee guida riportano quindi un ampio volume di conoscenze scientifiche in un formato
facilmente fruibile, caratterizzato da sistematicità di elaborazione e sintesi delle nuove evidenze
scientifche. Oggi, che gli standard di evidenza stanno diventando più rigorosi ed i medici sono più
consapevoli delle conseguenze delle loro scelte, il riferimento alle linee guida costituisce un valido
aiuto.
Il Piano Sanitario Nazionale sottolinea che le linee guida rappresentano un terreno di accordo
professionale sulle migliori strategie assistenziali alla luce delle conoscenze scientifiche e, al tempo
stesso, un elemento di trasparenza nei rapporti con il pubblico L’adozione di linee guida può
rappresentare una soluzione per colmare lo squilibrio tra le limitate risorse economiche e la
crescente domanda di prestazioni sempre più costose. A livello locale si pongono talvolta anche
l’obiettivo di identificare e prendere coscienza di eventuali discontinuità tra pratica clinica corrente
e risultati delle ricerche cliniche, per colmarle attraverso verifiche di qualità. Le applicazioni
possibili sono nel campo della prevenzione, diagnosi, terapia, follow-up e riabilitazione.
Elementi metodologici essenziali per l’elaborazione di raccomandazioni ( linee guida ) fondate su
prove di efficacia nella prativa clinica sono
a) Multidisciplinarietà delle competenze degli attori del processo
b) Uso di revisioni sistematiche ( qualitative e/o quantitative – metanalisi - ) di letteratura o loro
realizzazione quando non siano già disponibili. L’attuazione di revisioni sistematiche sui trattamenti
sanitari è un passo logico nel progresso verso terapie basate su dati obiettivi.
c) Valutazione esplicita della qualità delle prove ( livelli di evidenza ) e della forza con la quale
devono essere adottate e implementate le singole raccomandazioni.
METODOLOGIA DI LAVORO DEL GRUPPO DI REDAZIONE
Tra gli obiettivi della programmazione annuale delle attività del Servizio Trasfusionale regionale,
individuati dal Centro Regionle di Coordinamento e Compensazione – CRCC -, rivestono
particolare rilevanza le strategie adottate per sostenere l’appropriatezza dei consumi di
emocomponenti e plasmaderivati.
A questo scopo negli ultimi due anni i Servizi Trasfusionali insieme con i Comitati del Buon Uso
del Sangue di ogni singola Azienda Ospedaliera e Sanitaria della Regione si sono impegnati nella
produzione e/o revisione di linee guida per il buon uso degli emocomponenti e di plasmaderivati
successivamente approvate, validate e diffuse in ogni Azienda
5

La complessità del tema, la numerosità dei prodotti trattati ( diversi emocomponenti e numerosi
plasmaderivati ), il loro diverso utilizzo in relazioni alle varie situazioni cliniche e realtà
organizzative locali, dà ragione della variabilità degli elaborati pervenuti al CRCC, pur nella
complessiva accuratezza dei lavori svolti e nella sostanziale omogeneità dei contenuti per quelle
indicazioni d’uso collaudate dalla pratica clinica e consolidate dalla letteratura scientifica.
E’ sorta spontanea pertanto l’esigenza di disporre a livello regionale di un documento unico di
raccomandazioni al buon uso di emocomponenti e plasmaderivati, da qui la decisione del Direttore
Giuliano Grazzini, ora Direttore del Centro Nazionale Sangue, e del Comitato Tecnico del CRCC di
affidare l'incarico di elaborarlo ad un Gruppo di Redazione (GdR), costituito da trasfusionisti con
particolare competenza e collaudata esperienza nel campo specifico.
Il dibattito per la formulazione del consenso sulle raccomandazioni espresse nel documento
elaborato dal GdR vuole svolgersi fra gli esperti della stessa e di altre discipline per step successivi:
Il documento è stato per primo trasmesso ai componenti del Comitato Tecnico del CRCC, da questi
è stato presentato a livello regionale ai professionisti della specialità e sottoposto alla loro
valutazione per un confronto fra pari.
Successivamente a questa revisione viene presentato al Consiglio Sanitario Regionale per un’analisi
multidisciplinare.
Per il GdR, nonostante l’attenta sorveglianza dei revisori, non sempre è stato possibile seguire in
maniera rigorosa le indicazioni metodologiche ed esprimere forza e grado della raccomandazione.
Le motivazioni sono da ricercare nella complessità delle tematiche trattate, nella disomogeneità
degli studi sperimentali, nell’ampia variabilità dei criteri di interpretazione dell’efficacia clinica,
quindi nella difficoltà di produrre risultati che soddisfino criteri di evidenza
Inoltre non sempre si sono potuti utilizzare i dati aggregati forniti dalle metanalisi: queste variabili
aumentano i margini di decisione individuale per ogni singolo medico e per ogni singolo paziente.
FORZA DELLE RACCOMANDAZIONI E LIVELLI DI EVIDENZA :
Nella dichiarazione dei gradi di raccomandazione il GdR si è riferito sostanzialmente alla
metodologia utilizzata dalla Consensus Conference dell’American College of
Chest Physicians (ACCP) del 2004 (Guyatt G., et al. Applying the Grades of Recommendation for
Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. CHEST 2004; 126:179S–187S).
Le raccomandazioni seguono il sistema di classificazione per gradi espressi in numeri arabi (1,2) in
funzione della forza e in lettere (A, B, C) in funzione dell’evidenza emersa dal tipo di studi.
L’evidenza deriva dalla revisione sistematica della letteratura scientifica e può essere classificata in
relazione al tipo, numerosità, possibili bias e punti di forza degli studi analizzati.
La classificazione convenzionale dell’evidenza si fonda su criteri matematico-statistici, assegnando
la “forza” dell’evidenza, nell’ordine, a: metanalisi, studi sperimentali randomizzati controllati,
analisi retrospettive, follow-up prospettico, studi trasversali di popolazione, reviews,
evidenza aneddotica. Ciò è corretto per quanto riguarda gli studi di natura rigorosamente clinica,
soprattuttose focalizzati su valutazioni obiettive di esito, in particolare per gli studi di tipo
terapeutico.
In questi casi la disponibilità di studi clinici eseguiti con metodologia rigorosa e con casistica
numerosa ha permesso di formulare raccomandazioni specifiche e più certe, in altri campi, dove gli
studi si basano su progetti inadeguati, con insufficiente valutazioni delle variabili, di breve durata e
risultati incerti le raccomandazioni sono invece deboli.
E’ possibile inoltre una classificazione basata sul consenso di esperti che esplicita la forza con cui è
stato espresso e la complessità del problema.
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FORZA DELLE RACCOMANDAZIONI :
• Grado 1: gli autori sono certi che i benefici sono superiori o inferiori ai costi in termini di
rischio e di costo economico. Si tratta quindi di una raccomandazione forte.
• Grado 2: gli autori sono meno certi di quanto sopra, pertanto formulano una raccomandazione
meno forte.
LIVELLI DI EVIDENZA :
• Grado A :la raccomandazione deriva dall’analisi di numerosi e consistenti studi randomizati.
• Grado C+ : le raccomandazioni derivano dall’analisi di studi clinici osservazionali ma con
risultati molto consistenti o da risultati che possono essere estrapolati senza equivoci da studi
randomizzati.
• Grado B : gli studi clinici utilizzati sono randomizzati, ma con importanti limitazioni (risultati
discordi, problemi metodologici).
• Grado C: le raccomandazioni derivano dall’analisi di studi clinici osservazionali con risultati
meno consistenti o da risultati che possono essere estrapolati con un livello inferiore di certezza
da studi randomizzati.
Si sottolinea inoltre che viene usato il verbo “raccomandare” per i gradi più alti (1A, 1C+, 1B,
1C), e il verbo “suggerire” per i gradi più deboli (2A, 2C+, 2B e 2C).
OBIETTIVO DI QUESTO DOCUMENTO
Obiettivo di questo documento è giungere ad un consenso sull'uso clinico di emocomponenti e
plasmaderivati nell'ambito della Regione Toscana per fornire agli utilizzatori uno strumento utile
all'appropriatezza d'uso. In tal senso le raccomandazioni in esso contenute non intendono sostituire
in alcun modo la valutazione clinica che il medico esegue sul singolo paziente né l'esperienza
personale del medico stesso, ma vogliono rendere disponibile uno strumento di consultazione per
una verifica della appropriatezza.
della scelta terapeutica adottata
DESTINATARI DI QUESTO DOCUMENTO
Medici ed infermieri in servizio in UUOO cliniche, case di cura, ambulatori o DH della Regione ai
quali afferiscono pazienti suscettibili di terapia trasfusionale con emocomponenti e/o
plasmaderivati.
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GRADI DI RACCOMANDAZIONE E LIVELLI DI EVIDENZA
Grado di raccomandazione Chiarezza Forza metodologica Implicazioni
e livello di evidenza
1A Chiara Trial randomizzati senza Raccomandazione forte;
importanti limitazioni si può applicare alla maggior
parte dei pazienti nella maggior
parte delle circostanze senza
riserva
1C+ Chiara Non trial clinici randomizzati Raccomandazione forte;
ma risultati di chiara forza si può applicare alla maggior
estrapolati senza equivoci da partedei pazienti nella maggior
trial clinici randomizzati o parte delle circostanze
evidenza abbondante da studi
osservazionali
1B Chiara Trial randomizzati con Raccomandazione forte;
importanti limitazioni probabilmente applicabile
(risultati discordi, alla maggior parte dei pazienti
problemi metodologici)
1C Chiara Studi osservazionali Raccomandazione di forza
intermedia può essere cambiata
nel caso che si renda disponibile
un’evidenza più forte
2A Incerta Trial randomizzati senza Raccomandazione di forza
Importanti limitazioni intermedia; la migliore azione
può essere diversa a seconda
delle circostanze o dei
valori del paziente o della
società
2C+ Incerta Non trial clinici randomizzati Raccomandazione debole;
ma risultati di chiara forza la migliore azione può essere
estrapolati senza equivoci da diversa a seconda delle
trial clinici randomizzati o circostanze o dei valori del
evidenza abbondante da studi paziente o della società
osservazionali
2B Incerta Trial randomizzati con Raccomandazione debole;
importanti limitazioni approcci alternativi
(risultati discordi, problemi probabilmente sono migliori
metodologici) in certi pazienti e in certe
circostanze
2C Incerta Studi osservazionali Raccomandazione molto
debole; altre alternative
possono essere
ugualmente ragionevoli
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CONCENTRATI ERITROCITARI (CE)
DEFINIZIONE, PRODUZIONE E STANDARD QUALITATIVI 1
Le emazie o globuli rossi concentrati possono essere ottenuti o mediante centrifugazione dell’unità
di sangue prelevato (con la centrifugazione il sangue si separa nei suoi principali componenti:
globuli rossi, plasma, piastrine), o mediante aferesi (la donazione avviene utilizzando particolari
apparecchiature denominate separatori cellulari che consentono la raccolta selettiva dei singoli
componenti ematici). I concentrati eritrocitari, preparati per separazione del plasma e dello strato
leucocitario-piastrinico (buffy-coat) dai globuli rossi, con l’aggiunta di appropriate soluzioni
nutritive, definiti concentrati eritrocitari privi di buffy-coat in soluzioni additive sono normalmente
utilizzati nella terapia delle anemie.
L’unità di concentrato eritrocitario priva di buffy-coat in soluzione additiva (di seguito indicata con
CE) contiene almeno 43 grammi di emoglobina (Hb) con un ematocrito (Htc) che oscilla tra il 65%
e il 70% circa in rapporto ai valori di Hb del donatore, al volume iniziale di sangue raccolto (450 ml
± 10%) ed alla soluzione additiva utilizzata. Il numero di leucociti di ciascuna unità di CE deve
essere inferiore a 1,2 x 10 9 (minore incidenza di reazioni febbrili post-trasfusionali). Le piastrine
devono essere inferiori a 20 x 10 9 in ciascuna unità.
I CE privi di buffy-coat sospesi in soluzione additiva possono essere sottoposti ad ulteriori
trattamenti di:
A. LEUCODEPLEZIONE MEDIANTE FILTRAZIONE
B. IRRADIAZIONE
C. LAVAGGIO
D. CONGELAMENTO
A. LEUCODEPLEZIONE MEDIANTE FILTRAZIONE
Il concentrato eritrocitario può essere leucodepleto mediante l’uso di appositi filtri che riducono i
globuli bianchi presenti a meno di 1 x 10 6 . La filtrazione può avvenire: “pre-storage”, “poststorage”
o “bedside”.
B. IRRADIAZIONE 2,3
L’irradiazione pre-trasfusionale degli emocomponenti con una dose tra 25 – 50 Gray di radiazioni
ionizzanti (raggi gamma o X) inattiva i linfociti vitali presenti.
I CE irradiati devono essere trasfusi entro 28 giorni dal prelievo nei soggetti adulti; nei casi di
trasfusione intrauterina, o a neonato, o a paziente con iperpotassiemia è necessario procedere alla
trasfusione entro 48 ore dall’irradiazione.
C. LAVAGGIO 4
Il lavaggio dell’unità di globuli rossi concentrati con soluzione fisiologica, consente la rimozione
delle proteine plasmatiche fino ad una concentrazione inferiore a 0,3 g/unità.
D. CONGELAMENTO 5
Sono CE che si preparano entro 7 giorni dal prelievo utilizzando un criopreservante idoneo.
Possono essere conservati in congelatore meccanico (tra -60°C e –80°C) o in azoto liquido (a
temperature inferiori) fino a 10 anni. Prima dell’uso vanno scongelati, lavati e risospesi in idonea
soluzione.
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COMPATIBILITA’ ABO
Gli antigeni del sistema ABO sono molecole carboidratiche presenti in TUTTE le cellule
dell’organismo. Ogni individuo è caratterizzato dalla presenza sulle proprie cellule di antigeni
carboidratici di una certa specificità e dalla contemporanea presenza di anticorpi plasmatici contro
gli antigeni assenti sulle proprie cellule.
Si vengono così a configurare 4 gruppi sanguigni in base alla presenza o assenza dei suddetti
antigeni sulle cellule e dei complementari anticorpi plasmatici (vedi tabella 1).
Tabella 1 – Compatibilità AB0 nella trasfusione di CE.
Gruppo sanguigno Antigeni cellulari Anticorpi plasmatici
A A Anti B
B B Anti A
0 Assenti Anti A, anti B
AB AB Assenti
Gli anticorpi naturali, presenti fin dai primi mesi di vita, sono in grado di determinare emolisi
gravissime: da ciò l’assoluta necessità di rispettare sempre nella terapia trasfusionale la
compatibilità ABO.
Il sistema Rh è determinato da molecole proteiche, presenti solo sui globuli rossi, che costituiscono
gli antigeni C, c, D, e, E. Altra caratteristica del sistema Rh, che lo differenzia dall’ABO, è
l’assenza di anticorpi naturali nel plasma e liquidi organici. Gli anticorpi, immuni, si formano dopo
uno stimolo antigenico quale trasfusioni o emorragie feto-materne. Dei vari antigeni del sistema Rh
il più immunogeno è il “D” la cui presenza o assenza sulle emazie fa dividere, nell’accezione
comune, la popolazione in soggetti Rh positivi (D presente sulle emazie) e Rh negativi (D assente
sulle emazie). Segue per potere immunogenico l’antigene “c” ed “E”.
Nella pratica trasfusionale si tende, compatibilmente con le scorte e l’urgenza della richiesta di
terapia, a non trasfondere sangue “D positivo” a individui “D negativi” e nel caso di donne con
potenziale gravidico a trasfondere eritrociti Rh compatibili per i suddetti antigeni.
INDICAZIONI PER L’USO
La vita media delle emazie trasfuse è di circa 50-60 giorni (100 nel soggetto normale), ma può
ridursi sino a 15-18 giorni in presenza di fattori che riducono la sopravvivenza delle emazie
medesime.
La conservazione dei CE determina un aumento del pH all’interno dell’emocomponente con
diminuzione del 2,3-Difosfoglicerato (2,3-DPG).
Il 2,3-DPG è fondamentale per la cessione di ossigeno ai tessuti 6 . Scarse quantità di 2,3-DPG
aumentano l’affinità dell’Hb per l’ossigeno (O2), diminuendo la cessione dell’ O2 stesso ai tessuti.
Al contrario, maggiori quantità di 2,3-DPG favoriscono la cessione di O2 ai tessuti. Per recuperare il
50% del 2,3-DPG, dopo la trasfusione di CE, occorrono circa 8 ore e circa 24 ore sono necessarie
per il suo completo reintegro e per una normale funzione.
I CE trasfusi pertanto non sono immediatamente operativi nella loro funzione di cessione di O2 ai
tessuti.
Una adeguata ossigenazione tissutale è data dall’equilibrio tra la capacità di trasporto e cessione di
O2 ed il suo consumo.
10

Infatti l’ossigenazione tissutale dipende da vari fattori quali:
• la concentrazione di Hb;
• la saturazione di Hb, a sua volta dipendente dalla tensione di O2 e dall’affinità dell’Hb per l’
O2;
• la domanda di O2, ossia il volume di O2 necessario ai tessuti per svolgere la loro funzione
aerobia.
Molti fattori influenzano il consumo di O2, compreso l’esercizio fisico, la temperatura corporea,
l’attività simpatica e metabolica, la frequenza cardiaca e l’attività di molti farmaci tra cui gli
anestetici.
Esistono meccanismi fisiologici di adattamento all’anemia che sono:
• aumento della portata cardiaca mediante aumento della gittata sistolica e della frequenza
cardiaca;
• ridistribuzione del sangue nei vari distretti dell’organismo, in modo da privilegiare la
vascolarizzazione di organi ad elevata richiesta di ossigeno;
• aumento, nelle anemie croniche, del 2,3-DPG intraeritrocitario, con spostamento a destra
della curva di dissociazione dell’Hb, che favorisce la cessione di O2;
Varie condizioni patologiche possono alterare i meccanismi fisiologici di adattamento all’anemia: 6,8
• ridotto incremento dell’output cardiaco (ipovolemia, coronaropatie, patologie valvolari
cardiache, cardiopatia congestizia, farmaci inotropi negativi);
• diminuita possibilità di incrementare l’estrazione di O2: ARDS (Acute Respiratory Distress
Syndrome) sepsi, SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome), sindrome da ischemiariperfusione-danno
traumatico;
• alterato scambio gassoso (BPCO, ARDS);
• incremento del consumo di O2 (febbre, dolore, ansia, stress; sepsi, SIRS; sindromi da
iperventilazione).
Anche se è divenuta da tempo una pratica routinaria, manca un’evidenza scientifica che definisca
chiaramente i criteri di appropriatezza della terapia con CE: non esiste infatti consenso su
indicazioni certe al loro uso, nonostante la stesura di numerose linee guida e varie Consensus
Conferences.
Valori di Hb inferiori a 6 g/dl rendono quasi sempre necessaria la terapia trasfusionale, con valori
fra 6 e 10 g/dl è necessaria la valutazione dello stato clinico (patologie sottostanti e tipo di
emorragia) per valori superiori a 10 g/dl la trasfusione è da evitare. (Grado di raccomandazione:
1A)
Nelle tabelle 2-6 vengono riassunte le indicazioni all’uso di CE e CE trattati.
Tabella 2 – Indicazioni generali all’uso di CE
Sono indicati:
• Per aumentare l’apporto di O2 ai tessuti (l’effetto
si ottiene in media 12-16 ore dopo la trasfusione).
6, 7
Non sono indicati:
• Per espandere il volume ematico.
• In sostituzione di ematinici.
• A scopo “ricostituente"
Tabella 3 - Indicazione all’uso di CE leucodepleti (Grado di raccomandazione: 2C+)
• ridurre l’ incidenza di immunizzazione nei pazienti nei quali si preveda un supporto trasfusionale prolungato nel
tempo
• ridurre il rischio di trasmissione del CMV nei pazienti a rischio di infezione da CMV
• ridurre la probabilità di reazioni febbrili non emolitiche in pazienti che ne hanno avuto almeno una documentata.
• ridurre l’ incidenza di alloimmunizzazione HLA nei candidati al trapianto di organi solidi (escluso fegato) e di
precursori emopoietici .
11

Tabella 4 - Indicazioni all’uso di CE irradiati (Grado di raccomandazione: 2C+)
Quando:
Trasfusione intrauterina/exsanguino-trasfusione Sempre
Immaturi e neonati Fino al 6° mese di età
Immunodeficit congeniti cellulari Sempre, anche al solo sospetto
Tutti i pazienti Trasfusioni con CE donati da parenti di I e II grado
Trapianto allogenico Dall’inizio del condizionamento fino alla fine della
profilassi della GvHD (in GvHD cronica e SCID più
a lungo)
Donatore di midollo per trapianto allogenico Prima ed in corso di espianto
Autotrapianto di midollo o PBSC Dall’inizio del condizionamento fino a tre mesi dopo
il trapianto. Nei sette giorni prima della raccolta del
midollo o delle PBSC.
Linfoma di Hodgkin Sempre
Linfomi non-Hodgkin, leucemie acute ed altre Se in terapia con i nuovi analoghi purinici (es.
emopatie maligne
fludarabina); da valutare per terapie aplastizzanti
Anemia aplastica Non necessari; da valutare per chemio-
Altre neoplasie
immunoterapia
Non necessari; da valutare per terapie aplastizzanti
Trapianti di organo Non necessari; da valutare per terapie
Positività HIV
immunodepressive
Non necessari (monitorare nuove terapie)
Terapie aplastizzanti/immunodepressive Secondo valutazione
Tabella 5 - Indicazioni all’uso di CE lavati (Grado di raccomandazione: 1C+)
• Prevenzione di reazioni allergiche (orticarioidi non sensibili agli antistaminici o anafilattiche) nei
confronti delle proteine plasmatiche infuse (per es. in soggetti con storia di reazioni allergiche da
plasma o con deficit di IgA);
• Reazioni febbrili post-trasfusionali, presenti anche con eritrociti leucodepleti;
• Trasfusioni intrauterine o, talvolta, in epoca neonatale, per ridurre la somministrazione di
anticoagulante, di K + extracellulare, di prodotti del metabolismo cellulare o di anticorpi plasmatici
incompatibili (per es. anti-ABO) nei confronti di antigeni eritrocitari (per es. Ag ABO) del ricevente.
• Precedenti di porpora post-trasfusionale.
NB: Non è più giustificato il loro impiego nella terapia trasfusionale dell’emoglobinuria parossistica
notturna.
Tabella 6 - Indicazioni all’uso di CE congelati (Grado di raccomandazione: 1C+)
• Pazienti con fenotipi eritrocitari rari;
• pazienti con alloanticorpi multipli;
• pazienti immunizzati con programma di predepositi superiore a 42 giorni (periodo massimo di
conservazione di CE)
Il trattamento trasfusionale con CE varia in relazione alle modalità d’insorgenza dell’anemia, alla
condizione clinica e all’età del paziente. Si riportano di seguito le indicazioni alla terapia con CE in
corso di:
A. ANEMIA ACUTA
B. ANEMIA CRONICA
C. ANEMIA DEL PAZIENTE CRITICO
D. ANEMIA IN CHIRURGIA D’ELEZIONE
E. ANEMIA IN CHIRURGIA D’URGENZA
12

F. ANEMIA NEL TRAPIANTO DI MIDOLLO
G. ANEMIA IN ETA’ PEDIATRICA
H. ANEMIA EMOLITICA AUTOIMMUNE
A. ANEMIA ACUTA: 9,10
Il più importante fattore nel trattamento dell’emorragia acuta è la prevenzione o la correzione dello
shock ipovolemico. E’ fondamentale, per l’ossigenazione tissutale, infondere un volume liquido
(cristalloidi/colloidi) sufficiente a ristabilire rapidamente il volume circolante e a mantenere
adeguato il flusso ematico e la pressione sanguigna.
Se la perdita di volume ematico è inferiore al 15% non vi è sintomatologia, mentre la perdita fra il
15 e il 30% determina una tachicardia compensatoria. Perdite ematiche superiori al 30% danno
luogo a sintomi di shock, con stato severo di shock per perdite superiori al 40%.
Per perdite fino al 30-40% del volume ematico in soggetti sani non si richiede di norma alcuna
terapia trasfusionale ma solo il ripristino della volemia con soluzioni cristalloidi/colloidi. (Grado di
raccomandazione: 1C+)
Se esiste una patologia sottostante cardiovascolare (minore tolleranza all’anemia) può essere
necessaria la trasfusione anche per perdite inferiori al 30-40%, mentre se la perdita è superiore al
40% la trasfusione è quasi sempre improrogabile. (Grado di raccomandazione: 1C+)
E’ infatti prioritario un adeguato ripristino del volume circolante con soluzioni cristalloidi e/o
colloidi ed il ricorso alla terapia trasfusionale con CE quando i valori di Hb seriali (per evitare di
essere influenzati dall’effetto di emodiluizione) e la severità della perdita ematica (attiva,
controllata o incontrollata) lo richiedono (tabella 7). (Grado di raccomandazione: 1C+)
Tabella 7 - Indicazioni alla trasfusione di CE nell’emorragia acuta
Classe di Riduzione mL * Segni clinici e provvedimenti terapeutici:
emorragia vol. ematico
totale %
Classe I < 15 % < 750 Talora reazione vaso-vagale.
Soluzioni cristalloidi
EC non necessari, se non è preesistente un’anemia.
Classe II 15-30 % 750-1.500 Tachicardia da sforzo.
Soluzioni cristalloidi/colloidi
EC non necessari, se non è preesistente un’anemia e/o una
malattia cardiopolmonare.
Classe III 30-40 % 1.500-2000 Tachicardia da sforzo e ipotensione ortostatica, ansietà.
Soluzioni cristalloidi/colloidi
Probabile necessità di trasfondere EC.
Classe IV > 40 % > 2.000 Pressione venosa centrale, portata cardiaca e pressione
arteriosa diminuite, fame d’aria, polso rapido e filiforme,
cute fredda e sudata, oliguria, confusione. Shock grave,
letargia, coma, morte.
Necessaria infusione rapida di soluzioni cristalloidi/colloidi e
di EC.
* In persona adulta di peso corporeo di 70-kg e con volume ematico totale di 5000 ml.
B. ANEMIA CRONICA:
Nell’anemia cronica vi è un aumento del contenuto di 2,3-DPG nei globuli rossi con spostamento
verso destra della curva di dissociazione dell’Hb insieme con un aumento della gittata cardiaca e
della funzione respiratoria. Per questo motivo è rara la necessità trasfusionale (tabella 8) in pazienti
con valori di Hb superiori a 8 g/dl 11 . (Grado di raccomandazione: 1A)
Spesso i sintomi compaiono quando il valore dell’Hb scende a 4-5 g/dl.
13

Prima di intraprendere la terapia trasfusionale, salvo i casi di anemia grave e/o sintomatica, va
iniziato l’eventuale trattamento con ematinici nelle forme carenziali (ferro, B12, folati) e/o con
eritropoietina nelle forme di anemia da insufficienza renale cronica o sindromi mielodisplastiche.
In pazienti anemici in chemio o radioterapia nei quali non si può attendere l’effetto della terapia con
eritropoietina (EPO) o questa non può essere usata per la presenza di recettori EPO sulla neoplasia è
opportuno il mantenimento dell’Hb intorno a 10 g/dl per l’effetto protettivo dell’ipossia sulle
neoplasie e per evitare l’aumentato effetto tossico di alcuni chemioterapici in situazioni di anemia
12-15 . (Grado di raccomandazione: 2C+)
Tabella 8 - Indicazioni all’uso di CE nell’anemia cronica
Livello Probabilità di
medio di Hb compromissione clinica Strategia trasfusionale
≥ 10 g/dL Molto bassa
Evitare.
8-10 g/dL Bassa
Evitare; trasfondere solo se il paziente è sintomatico.
6-8 g/dL Moderata
Ridurre l’attività fisica; se il paziente rimane sintomatico,
trasfondere CE.
≤ 6 g/dL Alta
Richiede spesso trasfusione di CE.
C. ANEMIA NEL PAZIENTE CRITICO 9,16-20
Secondo alcuni studi non confermati non ci sono significative variazioni nella mortalità a 30 giorni
applicando una terapia trasfusionale con trigger di Hb < 7 g/dl rispetto a Hb = 10 g/dl (strategia
trasfusionale “restrittiva” versus strategia trasfusionale “liberale”). (Grado di raccomandazione:
1C+)
Una terapia trasfusionale “liberale” può aumentare la mortalità in questi pazienti. Una possibile
eccezione riguarda il paziente con IMA in atto.
In attesa che, nel paziente critico, vengano messe a punto metodiche di monitoraggiop continuo e
simultaneo del trasporto di O2 in più organi e tessuti 20 , si applicano gli stessi valori target espressi
nelle indicazioni generali.
D. ANEMIA IN CHIRURGIA D’ELEZIONE: 21-26
In chirurgia d’elezione l’autotrasfusione nelle forme di predeposito, recupero peri-operatorio ed
emodiluizione normovolemica e le tecniche chirurgiche ed anestesiologiche di contenimento delle
perdite, costituiscono strategie utili a diminuire l’uso di sangue omologo. (Grado di
raccomandazione: 1C+)
Esse devono essere attentamente valutate nello studio pre-operatorio di ogni singolo paziente. E’
auspicabile che presso l’Ambulatorio di Medicina Trasfusionale, per ogni paziente candidato a
interventi di chirurgia d’elezione con fabbisogno trasfusionale, venga effettuata una valutazione
ematologica (eventuale correzione di anemie carenziali e di alterazioni emocoagulative) e definito
un programma autotrasfusionale personalizzato con o senza somministrazione di eritropoietina.
In tutti i casi in cui è prevedibile e/o necessario il ricorso all’uso di sangue allogenico, dovrebbe
essere richiesto al Servizio Trasfusionale un numero di unità di CE allogenici secondo l’indicazione
MSBOS (Maximum Surgical Blood Order Schedule) stilata dall’equipe chirurgica e dai
trasfusionisti di ciascun P.O., prendendo riferimento dalle indicazioni del "British Committee for
Standards in Haematology Blood Transfusion Task Force", che riporta la richiesta massima
accettabile per i più comuni interventi chirurgici in condizioni operatorie standard 9,27
L’ MSBOS di ciascun P.O. è di ausilio anche nella definizione dei programmi autotrasfusionali, da
limitare a quegli interventi per i quali sia prevista la trasfusione di almeno due unità di sangue.
Pazienti in buone condizioni cliniche e con valori di Hb intorno a 10 g/dl, raramente richiedono
trasfusioni perioperatorie, mentre spesso le richiedono i pazienti con anemia acuta e Hb intorno a 7
g/dl (tabella 9). 21 (Grado di raccomandazione: 1C+)
14

Tabella 9 - Indicazioni alla trasfusione perioperatoria di CE
Livello di emoglobina: Decisione trasfusionale:
>10 g/dL
7 g/dL e

Doppia incompatibilità: donatore A → ricevente B, B → A
In caso di doppia incompatibilità è necessario deeritrocitare e deplasmare il midollo donato e
seguire il titolo di anti-A o anti-B nel ricevente.
G. ANEMIA IN ETA’ PEDIATRICA 32
Il Servizio Trasfusionale può allestire unità di volume ridotto (25-100 mL) per i pazienti pediatrici
frazionando una stessa unità di emazie in più aliquote che possono essere trasfuse in più volte,
diminuendo, così, il numero di donatori cui esporre il neonato. Per i prematuri o per casi selezionati
(trasfusioni intrauterine, immunodeficit congenito, exsanguinotrasfusione), l’unità deve essere
irradiata e filtrata. (Grado di raccomandazione: 2C+)
I CE per trasfusione intrauterina devono avere un Htc comprso tra 0,70 e 0, 85% e sono solitamente
preparati da unità 0 Rh-D negative.
Nel neonato il valore soglia di Hb è più elevato che nell’adulto (10 g/dL) ed ancora più alto (12-13
g/dL) nelle prime 24 ore di vita o in presenza di insufficienza cardiaca o respiratoria. Le dosi di
emazie generalmente raccomandate sono di 5–20 ml/kg
Il neonato prematuro in terapia intensiva, durante le prime due settimane di vita, riceve trasfusioni
di sangue principalmente per reintegrare le perdite dovute ai prelievi per gli esami di laboratorio.
Due situazioni particolari sono date da:
Anemia del prematuro: l’obiettivo della trasfusione di CE è il ripristino o il mantenimento di
un’adeguata ossigenazione tissutale.
Dipendenza della somministrazione di ossigeno: i neonati con patologia polmonare severa traggono
beneficio dal mantenimento dei valori di Htc superiori al 40%. Esistono evidenze che tali livelli
incrementino la liberazione di O2 nei tessuti e che il suo consumo si riduca in pazienti ossigenodipendenti
con displasia broncopolmonare.
Occorre comunque ricordare il possibile utilizzo di EPO; vi sono infatti evidenze che essa possa
ridurre il fabbisogno trasfusionale nel neonato, in particolare dopo la seconda settimana di vita, e
nel prematuro (nel quale l’anemia è associata al ritardo di produzione di EPO per sua minore
sensibilità ai bassi valori di Htc rispetto al bambino più grande e all’adulto). (Grado di
raccomandazione: 2C+)
Non esistono, attualmente, criteri EBM (Evidence Based Medicine) per la somministrazione di
eritrociti nell’età neonatale ossia identificare dei parametri trasfusionali trigger (p.e. il valore di Hb
nel sangue periferico) che da soli permettano di decidere se trasfondere o meno. La decisione di
trasfondere è infatti legata a molti altri parametri (“markers surrogati di anemia”), tra i quali si
ricordano irregolarità della respirazione (tachipnea), tachicardia, arresto o riduzione dell’incremento
ponderale, letargia, incremento dei livelli di lattato e difficoltà nell’alimentazione. Sebbene la
trasfusione di CE possa migliorare questi parametri non esiste al momento attuale una chiara
evidenza che la trasfusione riduca la mortalità o la durata dell’ospedalizzazione. Nelle tabelle 10-12
vengono indicati i volumi e i principali criteri per la trasfusione di CE in età pediatrica.
Oltre i quattro mesi di vita e nei bambini, le indicazioni alla trasfusione di emocomponenti sono
analoghe a quelle degli adulti, ovviamente tenendo presenti i differenti volumi ematici in rapporto
all’età.
In alcune anemie croniche del bambino, come ad esempio nella talassemia, vi sono protocolli
particolari, che prevedono la trasfusione di globuli rossi in regime cosiddetto ipertrasfusionale o
supertrasfusionale.
Tabella 10 - Volume di CE da trasfondere (o scambiare) in neonati e bambini
Emocomponente
Volume
Sangue intero ricostituito (Ht 0,50-0,60) per exanguinotrasfusione Neonato a termine: 80-160 mL/Kg
Neonato pretermine: 100-200 mL/Kg
Eritrociti concentrati (Hb desiderata – Hb attuale) x peso x 3
solitamente 10-20 mL/Kg
16

Tabella 11 - Valori di Hb al di sotto dei quali è indicato trasfondere nei primi 4 mesi di vita
Trasfusione di eritrociti
Hb ( o altro parametro)
Anemia nelle prime 24 ore Hb 12 g/dl
Perdita ematica in una settimana 10% volume ematico
Neonato in terapia intensiva Hb 12 g/dl
Perdita ematica acuta 10% volume ematico
Dipendenza cronica da ossigeno Hb 11 g/dl
Anemia tardiva in paziente stabile Hb 7 g/dl
Tabella 12 – Indicazioni all’uso di CE in pediatria
TRASFONDERE ( 20 ml/Kg):
Htc 20 o Hb 7 g/dl e reticolociti < 4%
Htc 25 o Hb 8 g/dl se associati a:
o episodi di apnea/bradicardia (>10/24 ore)
o tachicardia (>180 btt/min), tachipnea (>80/min)
o mancato incremento di peso corporeo per 4 giorni
o lieve Repiratory Distress Syndrome (RDS)
Htc 30 o Hb 10 g/dl e moderata RDS
Htc 35 o Hb 12 g/dl e grave RDS (ev. scompenso cardiaco e cianosi)
emorragia acuta e shock (reintegro del volume ed Htc = 40%).
H. ANEMIA EMOLITICA AUTOIMMUNE
La terapia trasfusionale delle Anemie Emolitiche Autoimmuni (AEA) deve essere affrontata
con grande cautela, essendo di norma indicata solo nei casi di gravità tale da non potersi
attendere gli effetti della terapia corticosteroidea (33).
L’impiego delle Immunoglobuline endovena resta tuttora privo di evidenza sperimentale,
mentre il trattamento con plasmaexchange può risultare utile solo quando gli auto-anticorpi sono
di classe IgM (34).
Dal punto di vista immunoematologico i principali problemi sono rappresentati:
• dalle difficoltà della tipizzazione eritrocitaria: gli eritrociti sensibilizzati possono
autoagglutinare, provocando errori nella determinazione del gruppo sanguigno
AB0/Rh, prevalentemente a carico del sistema Rh nelle AEA da Auto Anticorpi Caldi
(AAC) e del sistema AB0 nelle AEA da Auto Anticorpi Freddi (AAF). Data la particolare
suscettibilità di questi soggetti a sviluppare alloanticorpi, è prudente estendere la
tipizzazione delle emazie eluite anche ai fenotipi Rh, Kell, Duffy e Kidd al fine di
trasfondere unità antigene-compatibili (35). Se sussistono incertezze nella tipizzazione
eritrocitaria, si devono trasfondere emazie 0Rh negativo;
• dal rischio di mascheramento di allo anticorpi: soprattutto in pazienti con anamnesi
positiva per gravidanze e/o trasfusioni deve essere esclusa la copresenza di allo anticorpi,
adottando tecniche efficaci per l’eluizione delle emazie del paziente ed il successivo
autoassorbimento del siero (36);
• dalla quasi impossibilità di reperire emazie compatibili, in quanto gli AAb si comportano
di norma come panagglutinanti. La selezione di unità cosi dette meno incompatibili non
offre un comprovato beneficio e pertanto non giustifica il ritardo della terapia nelle
situazioni di emergenza (37).
17

Di conseguenza la trasfusione può risultare di scarso beneficio ed essere addirittura
complicata da:
• emoglobinuria,
• aumento di potenza dell’AAb,
• stimolo alla formazione di allo anticorpi, soprattutto nelle forme da AAC.
Dal punto di vista clinico il problema principale è quando trasfondere e con quali criteri,
al fine di controllare i rischi e garantire il beneficio possibile.
A tal fine è di estrema importanza valutare se l’anemizzazione è condizione
cronica/stabile, ovvero insorta acutamente a seguito di una crisi emolitica.
Il secondo caso è clinicamente più importante, in quanto, non essendosi ancora instaurati i
meccanismi di compenso, anche una riduzione apparentemente moderata di Hb può determinare
un’ipossia acuta.
Il paziente clinicamente stabile e senza segni di emolisi intensa/ingravescente, non deve
essere trasfuso, viceversa in costanza di caduta rapida dell’Hb, età avanzata e/o di sintomi da
ipoossia (stato soporoso, tachipnea, tachicardia,…..) si deve comunque trasfondere, anche se
manca il tempo per un corretto inquadramento immunoematologico. La terapia sostitutiva è
altresì fortemente indicata nei pazienti reticolocitopenici con iperplasia eritroide midollare
(35, 38).
Dal punto di vista pratico valgono, le seguenti regole (33) :
• limitare gli interventi trasfusionali con emazie concentrate sottoposte a leucoriduzione
prestorage per evitare l’eccesso di emolisi, il sovraccarico circolatorio e l’insorgere di
reazioni febbrili;
• durante le crisi emolitiche trasfondere unità di recente prelievo (< 15 d), per
minimizzare gli effetti della caduta del 2-3 DPG sul rilascio tissutale dell’O2;
• se si rendesse necessaria la trasfusione di plasma e/o di concentrati piastrinici,
ricorrere ad emocomponenti idonei alla prevenzione della TRALI (plasma di donatori di
sesso maschile, di grado farmaceutico, piastrine risospese in mezzo salino).
I pazienti con Sindrome da agglutinine fredde hanno raramente necessità di essere
trasfusi. Se necessaria, la trasfusione può essere più efficace che nelle AEA da AAC, grazie al
fenomeno della resistenza delle emazie omologhe all’emolisi complemento-dipendente
conseguente al legame con C3d, che, per essere frammento inattivo, blocca la successiva attivazione
della catena complementare (42). Durante la trasfusione può essere vantaggioso impiegare
idonei riscaldatori, mentre deve essere evitato il preriscaldamento delle unità (34).
Di particolare interesse per la gravità clinica sono le AEA cosi dette miste (40), nelle quali
AAb di classe IgM, reattivi a 37°C, coesistono con gli AAb di classe IgG. Possono insorgere gravi
crisi emolitiche intravascolari con conseguenti CID ed insufficienza renale. La trasfusione ha una
pericolosità proporzionale con l’intensità dell’emolisi e pertanto deve essere posposta
all’inizio della terapia corticosteroidea, di regola molto efficace. In casi estremi, potrebbe
essere utile il trattamento con plasmaexchange.
L’Emoglobinuria parossistica a frigore è oggi, pur nella sua rarità, prevalentemente
associata a infezioni virali della prima infanzia come manifestazione acuta e transitoria, che quasi
mai richiede terapia sostitutiva. Se la trasfusione si rende necessaria come intervento salvavita,
deve essere effettuata con gli stessi criteri delle altre AEA da AAF, tenendo presente che
l’emolisina bifasica non interferisce con le prove di compatibilità eseguite a 37°C (41).
18

Grande interesse rivestono le ricerche sui trasportatori di ossigeno come alternativa alla
trasfusione di globuli rossi.
Attualmente i prodotti più promettenti sono le emoglobine estratte da eritrociti umani o bovini e
successivamente sottoposte a polimerizzazione o legame con macromolecole per aumentare
l’emivita e prevenire la tossicità dell’emoglobina libera, che già hanno dimostrato efficacia in
singoli casi di pazienti con AEA che rifiutano la trasfusione (42).
EFFICACIA DELLA TERAPIA TRASFUSIONALE
INCREMENTO TEORICO DI Hb A 24 ORE (PER UNITA’ DI EMAZIE CONCENTRATE
DI 280 ± 50 ml CON Htc AL 70%) = 0,8 – 1 gr
In caso di scostamenti significativi
dall’incremento atteso valutare eventuale
presenza di:
q Emorragie occulte.
q Cause immunologiche primitive o secondarie
(anticorpi irregolari, emolisi, ittero/subittero, <
aptoglobina, test di Coombs diretto e/o indiretto
positivo).
q Splenomegalia
q Emolisi per inadeguata conservazione dei CE.
REAZIONI AVVERSE ALLA TRASFUSIONE DI CE
La trasfusione di CE può provocare varie complicanze alcune delle quali (TRALI, contaminazione
batterica e rischio infettivo) sono comuni ad altri emocomponenti (concentrati piastrinici e plasma).
In base al meccanismo di azione ed al tempo di comparsa rispetto alla trasfusione si distinguono:
Reazioni immunologiche
Reazioni non immunologiche
Immediate
Ritardate
Immediate
Ritardate
Reazioni immunologiche immediate:
q reazione emolitica acuta;
q reazione febbrile non emolitica (brivido-ipertermia);
q reazioni allergiche (anafilassi, orticaria);
q edema polmonare acuto non cardiogeno (TRALI).
Reazioni immunologiche ritardate:
q reazioni emolitiche ritardate
q graft versus host reaction (GVHR);
q effetto immunomodulatore;
q porpora post-trasfusionale;
q allo-immunizzazione.
Reazioni non immunologiche immediate:
q reazione da contaminazione batterica;
q sovraccarico di circolo;
q emolisi non immunologica;
q altro (ipotermia, tossicità da citrato, iperkaliemia, coagulopatia da diluizione).
Reazioni non immunologiche ritardate:
q sovraccarico marziale;
q trasmissione di malattie infettive.
19

SINTOMATOLOGIA DELLE REAZIONI TRASFUSIONALI ACUTE
q Reazione emolitica: dolore in sede di infusione, febbre, shock, dolore lombare, brividi, oliguria,
emoglobinuria, sanguinamento, arresto cardiaco.
q Reazione febbrile non emolitica: aumento di temperatura di 1°C o più durante o in seguito alla
trasfusione e senza nessuna altra causa.
q Reazione da contaminazione batterica dell’unità: shock, febbre elevata, coagulazione
intravascolare disseminata, insufficienza renale, delirio, vomito, diarrea, dolore muscolare.
q Reazione allergica del tipo anafilattico: shock, tosse, insufficienza respiratoria, instabilità
pressoria, nausea, dolore addominale, vomito, perdita di coscienza dopo infusione di pochi millilitri
di sangue in assenza di febbre (che può comparire 50-60 minuti dopo).
q Reazione allergica del tipo orticaria: pomfi, eritema locale, prurito.
q TRALI: insufficienza respiratoria che, nei casi conclamati, presenta un quadro clinico e
radiologico di edema polmonare non cardiogeno (simile all’ARDS ma a completa risoluzione
nell’80% dei casi entro 96 ore).
q Sovraccarico circolatorio: quadro di scompenso cardiaco acuto con edema polmonare
cardiogeno.
q Coagulopatia: quadro di coagulopatia da diluizione.
q Ipotermia: si verifica solo nelle trasfusioni massive.
q Tossicità da citrato: il citrato, utilizzato come anticoagulante, nella trafusione massiva può
determinare acidosi metabolica.
q Iperkaliemia: i CE riportano un progressivo danno da conservazione a livello della membrana
cellulare con rilascio del potassio intracellulare (p.e. emazie irradiate).
20

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22

PLASMA FRESCO CONGELATO
DEFINIZIONE, PRODUZIONE E STANDARD QUALITATIVI
Il PFC è un emocomponente che può essere preparato da sangue intero o raccolto mediante aferesi
da donatore selezionato secondo i criteri del DM 03 marzo 2005. 1-4
Le diverse preparazione di PFC sono equivalenti sia in termini di efficacia terapeutica che di effetti
collaterali. (Grado di raccomandazione:1A)
Il PFC viene congelato entro sei ore dal prelievo, a temperatura < 30° C, per preservare
adeguatamente i fattori labili della coagulazione (FV e FVIII); esso contiene livelli normali di
fattori stabili e labili della coagulazione, albumina e immunoglobuline, per una quantità totale di
proteine > 50 g/L, emazie < 6x10 9 /L, leucociti < 0,1x10 9 /L e piastrine < 50x10 9 ; il PFC per uso
clinico non deve contenere anticorpi irregolari clinicamente significativi.
Poiché il Fattore VIII è fra i più labili della coagulazione, la qualità del PFC è valutata attraverso il
dosaggio di questo fattore: in particolare il PFC deve contenere almeno il 70 % del Fattore VIII
presente al momento del prelievo (Raccomandazione Europea n° R(95) 15 :70 UI/100ml) e almeno
quantità simili degli altri fattori labili e degli inibitori 5-8
1 mL di PFC/Kg aumenta la concentrazione dei fattori della coagulazione di circa 1-2%.
Tabella 1 - Fattori plasmatici della coagulazione.
Fattore % livello emostatico
I 12-50
II 10-25
V 10-30
VII > 10
VIII 30-40
IX 15-40
X 10-40
XI 20-30
XIII < 5
AT III 80-120
Se mantenuto costantemente a temperatura inferiore a -25° C, il PFC può essere conservato per un
periodo di ventiquattro mesi.
COMPATIBILITA’ AB0/RhD 9,10
q Dovrebbe essere impiegato plasma AB0-compatibile con il ricevente (tabella 1).
q Si raccomanda di non utilizzare plasma di gruppo 0 soprattutto in pazienti pediatrici o di basso
peso non di gruppo 0, per il rischio di determinare nel ricevente emolisi passiva da anticorpi anti-A
o anti-B. (Grado di raccomandazione: 1C+)
q Il PFC può essere somministrato senza rispettare la compatibilità Rh. Non è necessaria la
profilassi anti-D in riceventi Rh D-negative che ricevano trasfusioni di PFC Rh D-positivo. (Grado
di raccomandazione: 1C+)
Tabella 2 – Compatibilità AB0 nella trasfusione di PFC.
Gruppo ABO ricevente 0 A B AB
Prima scelta 0 A B AB
alternativa A AB AB -
alternativa B - - -
alternativa AB - .- -
23

INDICAZIONI PER L’USO DEL PFC NELL’ADULTO
Risale al 1985 la pubblicazione di una Consensus Conference (JAMA 1985; 253: 551-553) 11 in
base alla quale il National Institute of Health (NIH) ha limitato l’indicazione all’uso clinico del PFC
solo alla correzione di deficit della coagulazione associati ad emorragia in atto o a grave rischio
emorragico.
Indicazioni più restrittive rispetto alla pratica clinica del momento, sono contenute anche nel
documento “Il buon uso del sangue” pubblicato nel 1993 dal Ministero della Sanità – Commissione
Nazionale per il Servizio Trasfusionale 12 .
Negli ultimi anni, sulla base delle raccomandazioni dell’OMS, 13 del Consiglio d’Europa e di
diverse Società Scientifiche sono state definite, sulla base dell’evidenza clinica, diverse altre linee
guida all’uso clinico del plasma con indicazioni più restrittive rispetto al passato. Ne è derivata una
diminuzione significativa dell’uso clinico del plasma fresco congelato (PFC). Analoga
raccomandazione viene dal Ministero della Salute - Direzione generale della Prevenzione che nel
2003 evidenzia la “necessità che i Comitati Ospedalieri per il Buon Uso del Sangue adottino
procedure di audit sull’appropriatezza della trasfusione del plasma”.
In alcuni studi retrospettivi pubblicati nell’ultimo anno è stato segnalato il persistere di un 30-40%
di indicazioni non corrette: ancora oggi il plasma è impiegato in molti pazienti in quantità
insufficienti, invece che per pochi pazienti selezionati in quantità adeguate. 14
L’utilizzo del PFC è da riservare a
1. correzione di deficit congeniti dei fattori della coagulazione per i quali non esista il concentrato
specifico o di deficit fattoriali multipli acquisiti, quando PT o aPTT siano > 1,5 volte il normale,
come nei seguenti casi:
A. Malattia epatica in presenza di sanguinamento in atto o per profilassi, in caso di chirurgia
o procedure invasive (Grado di raccomandazione: 1C+). 10,12,15-34
B. Deficit di singoli fattori della coagulazione, in assenza di concentrati specifici o di PFC
inattivato con solvente/detergente (per es. deficit di FV), in presenza di sanguinamento in atto
o per profilassi in caso di chirurgia o procedure invasive (Grado di raccomandazione:
1C+). 10,12,15-34
C. Coagulazione intravascolare disseminata acuta con sanguinamento in atto, intervenendo
allo stesso tempo sulle cause scatenanti (Grado di raccomandazione: 1C+). 35-36
D. Trasfusione massiva (> di 1 volume ematico) per correggere l’eventuale sanguinamento
microvascolare. La trasfusione di PFC può comunque essere attuata nel tentativo di arrestare
questo sanguinamento, se PT e aPTT non possono essere ottenuti in tempi ragionevoli (Grado
di raccomandazione: 1C+). 37-43
E. Terapia con antagonisti della vitamina K, in presenza di emorragia intracranica o maggiore
o in preparazione di intervento chirurgico urgente, come prima scelta terapeutica è indicato il
complesso protrombinico; il PFC è indicato solo se non è disponibile quest’ultimo. (Grado di
raccomandazione: 1C+). 44-45
2. Come liquido di sostituzione nel trattamento con plasma-exchange della porpora trombotica
trombocitopenica, della sindrome uremico-emolitica e HELLP (Grado di raccomandazione: 1A).
46-50
3. Angioedema ereditario per deficit dell’inattivatore della C1 esterasi, in assenza del
plasmaderivato specifico (di difficile reperimento) (Grado di raccomandazione: 2C+).
MODALITA’ DI SOMMINISTRAZIONE
Lo scongelamento del PFC deve avvenire a temperatura compresa fra 30° C e 37° C in bagno maria
con agitazione continua o con altra strumentazione idonea a consentire il controllo della
temperatura. Dopo lo scongelamento il plasma deve essere trasfuso al più presto possibile. Non può
essere ricongelato (Grado di raccomandazione: 1C+).
Deve essere infuso mediante filtri da trasfusione da 170 m a 200 m.
24

POSOLOGIA 3,4,7,10,12,14,15,27-29,52.
La dose tradizionale è di 10-15 mL/kg di peso corporeo. In caso di sanguinamento massivo il
dosaggio può essere aumentato fino a 20 mL/kg. E’ necessario il monitoraggio della situazione
clinica e dei parametri laboratoristici per modulare la terapia e modularne l’efficacia. (Grado di
raccomandazione: 1C+).
Tabella 3 – Indicazioni per l’uso del PFC e grado di raccomandazione
ADULTO
GRADO DI
RACCOMANDAZIONE
Pazienti con malattia epatica in presenza di sanguinamento in atto o
1C+
per prevenirlo in caso di chirurgia o procedure invasive.
Pazienti con deficit di singoli fattori della coagulazione, in assenza
1C+
di concentrati specifici (per es. deficit di FV), in presenza di
sanguinamento in atto o per prevenirlo in caso di chirurgia o
procedure invasive.
Pazienti con coagulazione intravascolare disseminata acuta con
1C+
sanguinamento in atto, purchè la causa scatenante possa altresì
essere trattata in modo efficace.
Pazienti sottoposti a trasfusione massiva (> di 1 volume ematico)
1C+
per correggere il sanguinamento microvascolare. La trasfusione di
PFC può comunque essere attuata nel tentativo di arrestare questo
sanguinamento se PT e aPTT non possono essere ottenuti in tempi
ragionevoli.
Pazienti in terapia con antagonisti della vitamina K, in presenza di
1C+
emorragia intracranica o maggiore o in preparazione di intervento
chirurgico urgente: come prima scelta terapeutica è indicato il
complesso protrombinico; il PFC è indicato solo se non è
disponibile quest’ultimo.
Come liquido di sostituzione nel trattamento aferetico della porpora
1A
trombotica trombocitopenica, della sindrome uremico-emolitica e
Hellp
Angioedema ereditario per deficit dell’inattivatore della C1 esterasi,
2C+
in assenza del plasmaderivato specifico.
INDICAZIONI PER L’USO DEL PFC IN NEONATOLOGIA 10,30,31,53-62.
I bambini di età inferiore a 6 mesi, e ancor più il neonato pretermine, hanno livelli relativamente più
bassi dei fattori vitamina K-dipendenti (FII, FVII, FIX, FX), dei 4 fattori della fase di contatto e
degli inibitori della coagulazione vitamina K-dipendenti. PT e aPTT hanno quindi valori
mediamente superiori a quelli dell’adulto senza essere necessariamente correlati ad un rischio di
sanguinamento.
Alterazioni isolate dei test di coagulazione e non particolarmente significative, in assenza di
sintomatologia o di rischio emorragico, non costituiscono un’indicazione alla trasfusione di PFC.
Il PFC è indicato nel sanguinamento da coagulazione intravascolare disseminata.
Il PFC può essere utilizzato nel trattamento delle deficienze congenite di un singolo fattore della
coagulazione per il quale non sia disponibile il relativo emoderivato.
Exsanguino trasfusione per la ricostituzione di sangue intero (utilizzo di plasma di grupo AB)
(Grado di raccomandazione: 2C).
Malattia emorragica del neonato; in casi di particolare gravità l’uso del PFC associato alla
somministrazione di vit. K e.v. può essere indicato. In alternativa anche il complesso protrombinico
può venir utilizzato con minor rischio infettivologico (Grado di raccomandazione: 2C).
25

Pazienti con ratio PT o aPTT > 1,5, non emorragici, in presenza di rischio significativo di
sanguinamento (neonato pre-termine e/o precedente emorragia peri-ventricolare). (Grado di
raccomandazione: 2C)
Iperdosaggio di anticoagulanti orali in presenza di manifestazioni emorragiche non trattabili
coonvitamina K: l’utilizzo di PFC non risulta essere trattamento ottimale, è solo parzialmente
efficace e dovrebbe essere evitato in assenza di sanguinamento severo (Grado di
raccomandazione: 2C).
Angioedema ereditario per deficit dell’inattivatore della C1 esterasi, in assenza del plasmaderivato
specifico (di difficile reperimento) (Grado di raccomandazione: 2C+).
La posologia è di circa 15 mL/kg (Grado di raccomandazione: 2C).
Tabella 4 – Indicazioni per l’uso del PFC in neonatologia e grado di raccomandazione
NEONATO GRADO DI
RACCOMANDAZIONE
COME PER L’ADULTO VEDI TABELLA
Exsanguino-trasfusione, per la ricostituzione di sangue intero. 2C
Malattia emorragica del neonato; in casi di particolare gravità l’uso
2C
del PFC associato alla somministrazione di vitamina K e.v. può
essere indicato. In alternativa anche il complesso protrombinico può
venir utilizzato con minor rischio infettivologico.
Pazienti con ratio PT o aPTT > 1,5, non emorragici, in presenza di
2C
rischio significativo di sanguinamento (neonato pre-termine e/o
precedente emorragia peri-ventricolare).
Iperdosaggio di anticoagulanti orali in presenza di manifestazioni
2C
emorragiche non trattabili coonvitamina K: l’utilizzo di PFC non
risulta essere trattamento ottimale, è solo parzialmente efficace e
dovrebbe essere evitato in assenza di sanguinamento severo.
UTILIZZO INAPPROPRIATO. 2-8,10,11,52,63,18-20,29-33,44,64.
q Espansione del volume ematico (per es. in sostituzione di soluzioni cristalloidi).
q Correzione di ipoproteinemia.
q Correzione di immunodeficit.
q Nutrizione parenterale.
o Correzione di deficit congeniti o acquisiti di fattori della coagulazione non accompagnati da
emorragia (Grado di raccomandazione: 1C+).
o Correzione di disturbi emostatici nelle epatopatie croniche in assenza di emorragie (Grado di
raccomandazione: 1C+).
o Nei pazienti con INR > 1,7, in assenza di sanguinamento, il potenziale beneficio della
trasfusione di PFC, in termini di normalizzazione dei risultati dei test di coagulazione, è minimo
(Grado di raccomandazione: 1C+).
CONTROINDICAZIONI
Scompenso cardiaco.
1. Edema polmonare.
2. Deficit congenito di immunoglobuline A (IgA).
3. Pregresse reazioni allergiche severe verso il plasma o suoi componenti.
26

REAZIONI AVVERSE ALLA TRASFUSIONE DI PFC 2-8,9-11,18-20,30,31,34-38,45,52,63,64.
Reazioni allergiche:
Lievi (orticaria): si osservano nell’1% dei pazienti
Severe e anafilattiche: si osservano in meno di 1 caso su 100.000.
Reazioni febbrili: compaiono in meno dell’1% dei pazienti trasfusi con PFC e fino al 10% dei
pazienti sottoposti a plasmaexchange.
TRALI: insufficienza respiratoria che, nei casi conclamati, presenta un quadro clinico e
radiologico di edema polmonare non cardiogeno (simile all’ARDS ma a completa risoluzione
nell’80% dei casi entro 96 ore). Come prevenzione è opportuno l’utilizzo di plasma da donatore
maschio periodico mai trasfuso e da donatrice mai trasfusa e nullipara, oppure l’impiego di
plasma inattivato con solvente/detergente. 66-68.
Sovraccarico del circolo: in particolare in pazienti con insufficienza renale o cardiopolmonare. 69
Tossicità da citrato: può comparire dopo una trasfusione rapida di grandi volumi di plasma ed é
particolarmente importante in neonati e in pazienti epatopatici.
Trasmissione di infezioni: il processo di congelamento inattiva i batteri; una contaminazione e
crescita di batteri con liberazione di endotossine prima del congelamento è estremamente
improbabile. Persiste tuttora un rischio, seppur minimo, di trasmissione di infezioni virali.
Malattia da Graft versus Host (GvHD): non sono mai stati segnalati casi di GvHD PFCassociati.
Il congelamento è linfocitolitico, pertanto non è necessario irradiare il plasma.
Comparsa di inibitori in pazienti con gravi deficit congeniti di fattori della coagulazione.
Attivazione dell’antigene “T” dei globuli rossi (Grado di raccomandazione 2 C).
L’attivazione T si può avere attraverso l’esposizione del cripto antigene T sui globuli rossi dei
neonati affetti da infezioni da clostridio, streptococco o pneumococco in condizioni come la
necrosi enterocolitica(NEC: necrotizing enterocolitis). L’anticorpo anti T si riscontra
praticamente nel plasma della quasi totalità dei donatori. Fortunatamente l’emolisi post
trasfusionale non è frequente nei neonati con NEC e T attivazione. Bisogna considerare che
plasma con basso titolo di anti T è raro ma dilazionare il trattamento potrebbe essere comunque
pericoloso per il paziente. 21,86 (Grado di raccomandazione: 2C).
PLASMA INATTIVATO CON SOLVENTE / DETERGENTE (PFC S/D). 71-83
CARATTERISTICHE.
Il plasma inattivato con solvente/detergente (PFC S/D) è un prodotto di grado farmaceutico
(pertanto sottoposto ad AIC – autorizzazione all’immissione in commercio – al pari di qualsivoglia
farmaco), con le seguenti caratteristiche:
q elevata standardizzazione lotto per lotto;
q concentrazione/attività delle proteine biologicamente attive dichiarata;
q riduzione/azzeramento dei rischi immunologici legati alla presenza di cellule (o loro
frammenti);
q inattivazione dei patogeni potenzialmente trasmissibili, o screening preliminare per gli stessi, se
clinicamente rilevanti e non inattivabili.
CRITERI PER LA DEFINIZIONE DELLE INDICAZIONI CLINICHE ALL’USO DEL PFC
S/D.
I criteri per la definizione delle indicazioni cliniche all’uso del PFC S/D si basano sulle
caratteristiche del prodotto e sull’ipotetico minore rischio infettivo e immunologico.
Nel caso di somministrazione di elevati volumi è raccomandata la determinazione basale ed
eventuale monitoraggio dell’attività della Proteina S.
Al momento non ci sono chiare evidenze che la riduzione del livello plasmatico di Proteina S abbia
un ruolo patogenetico negli eventi tromboembolici riportati.
L’utilizzo del prodotto è sconsigliato in gravidanza e durante l’allattamento.
27

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79) Pamphilon, D.H. (2000) Viral inactivation of FFP. British Journal of Haematology, 109, 680–
693.
80) Solheim, B.G., Rollag, H., Svennevig, J., Arafa, O., Fosse, E. & Bergerud, U. (2000) Viral
Safety of solvent/detergent treated plasma. Transfusion, 40, 84–90.
81) Solheim, B.G. & Hellstern, P. (2003) Composition, efficacy, and safety of S/D-treated plasma
(letter). Transfusion, 43, 1176–1178.
82) Williamson, L.M., Llewelyn, C.A., Fisher, N.F., Allain, J.-P., Bellamy, M.C., Baglin, T.P.,
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83) Flamholz R et al: Study of thre patient with thrombotic thrombocytopenic purpura exchanged
with solvent/detergent-treated plasma. is it decreased protein s activity related to their development
of deep venous thromboses? J Clin Apheresis 2000; 15: 169.
31

CONCENTRATI PIASTRINICI
DEFINIZIONE, PRODUZIONE E STANDARD QUALITATIVI 1-6 .
I concentrati piastrinici (CP) contengono piastrine (PLT) terapeuticamente efficaci ai fini
trasfusionali e possono essere ottenuti a partire da:
q una donazione di sangue intero fresco sottoposta a centrifugazione;
q una donazione in aferesi.
Il contenuto di PLT è diverso in relazione al tipo di prodotto:
q CP da sangue intero*: contenuto minimo 0,6x10 11 .
q CP da pool di buffy coat*: contenuto minimo 2,5 x10 11 .
q CP da aferesi multicomponent*: contenuto minimo 2x10 11 .
q CP da aferesi monocomponent*: contenuto minimo 3x10 11 .
La dose terapeutica di PLT in un adulto è pari a circa 3x10 11 e pertanto, in caso di utilizzo di CP
derivati da sangue intero, è necessario utilizzare 5-8 unità di CP, singolarmente o in pool.
I pool di CP da sangue intero e i CP da aferesi contengono all’incirca la stessa quantità di PLT;
studi comparativi hanno dimostrato la loro equivalenza terapeutica, in termini di incremento di PLT
post-trasfusionale e di efficacia emostatica, se trasfusi freschi, e la simile incidenza di effetti
collaterali dopo trasfusione. I CP da pool, rispetto a quelli da aferesi, espongono il ricevente ad un
maggiore numero di donatori.
Le specifiche di prodotto non sono causa di differenza nell’efficacia clinica; esistono invece
differenze di indicazione relativamente a trattamenti speciali (leucodeplezione, lavaggio e
irradiazione).
*NB: le indicazioni descritte in queste linee guida presuppongono la leucodeplezione dei
concentrati piastrinici :
q CP da pool: globuli bianchi residui < 0,2x10 6 .
q CP da aferesi: globuli bianchi residui < 0,1x10 6 .
La leucodeplezione assicura:
q una forte riduzione del rischio di immunizzazione contro gli antigeni leucocitari HLA
(prevenzione della refrattarietà piastrinica);
q l’annullamento del rischio di trasmissione trasfusionale di virus a localizzazione
intraleucocitaria, fra i quali il virus CMV.
COMPATIBILITA’ AB0/RhD 5-10 .
q I CP trasfusi dovrebbero essere AB0-identici per una resa efficace o, almeno, AB0-compatibili
(tabella 1 in appendice).
q I CP compatibili e non identici possono essere trasfusi se negativi per anti-A/A,B ad alto titolo
[titolo critico (in gel-test) di anti-A/A,B: IgM ≥1:64 e/o IgG ≥ 1:256] o risospesi in soluzioni
additive/conservanti (Grado di raccomandazione: 1C+).
q I CP AB0 incompatibili hanno un’efficacia ridotta e il loro uso dovrebbe essere evitato.
q I pazienti Rh-negativi, e in particolare le donne in età fertile, dovrebbero ricevere, se possibile,
CP RhD-negativi (Grado di raccomandazione: 1C).
q In caso di trasfusione di CP RhD-positivo a una donna RhD-negativa, in età fertile, dovrebbero
essere somministrate 250 U.I. (50 μg) di Ig-anti-D, dose in grado di assicurare copertura per la
trasfusione di 5 dosi terapeutiche di CP in 6 settimane (Grado di raccomandazione: 1C).
32

INDICAZIONI PER L’USO 1 .
La decisione di trasfondere concentrati piastrinici non deve basarsi esclusivamente su un basso
conteggio piastrinico. Indicazione assoluta deve essere considerata una severa piastrinopenia
accompagnata da emorragie clinicamente rilevanti. Tutte le altre indicazioni sono più o meno
relative e dipendono dalle condizioni cliniche del paziente.
Nel trattamento dei pazienti immunizzati possono essere utilizzate PLT HPA e/o HLA compatibili.
Si raccomanda di non utilizzare PLT da aferesi prelevate a congiunti dei pazienti o altri individui
HLA compatibili che sono potenziali donatori di cellule staminali emopoietiche.
Per la prevenzione dell’infezione da CMV, i CP da aferesi, leucodepleti secondo una procedura
validata, rappresentano un’accettabile alternativa a concentrati piastrinici CMV negativi.
La finalità della terapia trasfusionale con CP consiste nell’aumento del numero di PLT circolanti ad
un livello tale da consentire di evitare il rischio emorragico e/o da indurre la cessazione delle
manifestazioni emorragiche:
Conta PLT/μL
Rischio emorragico
q > 50.000 Sanguinamento altamente improbabile.
q 10.000-50.000 Sanguinamento probabile per traumi, procedure invasive, ulcere.
q 5.000-10.000 Aumento del rischio di emorragie spontanee.
q < 5.000 Elevatissimo rischio di emorragie spontanee.
Nei pazienti con piastrinopenia iporigenerativa di carattere medico, l’indicazione alla trasfusione
piastrinica è consolidata e di sicura efficacia come intervento terapeutico, ma l’indicazione è
possibile, talora inevitabile, anche come intervento profilattico, per piastrinopenie molto spinte.
La soglia al di sotto della quale la trasfusione piastrinica è attualmente raccomandata è di 10.000
PLT/μL nei pazienti clinicamente stabili, cioè in assenza di tutte le seguenti comorbilità:
o febbre > 38,5° C,
o sindrome settica,
o aspergillosi invasiva,
o terapia con amfotericina B,
o disordini plasmatici della coagulazione,
o cefalea importante,
o alterazioni/modifica dello stato di coscienza,
o deficit neurologici,
o alterazioni visus
o emorragie minori recenti
o rapido calo del conteggio piastrinico,
o GB > 75.000.
Eccezioni sono rappresentate da:
• leucemia acuta, esclusa la promielocitica (FAB M3), quando il rischio di alloimmunizzazione
e/o refrattarietà piastrinica è particolarmente elevato, nella quale la soglia raccomandata è di 5.000
PLT/μL;
• leucemia acuta, esclusa la promielocitica (FAB M3), in presenza di condizioni di instabilità
clinica, nella quale si raccomanda di innalzare la soglia a 20.000 PLT/μL.
• Neoplasie vescicali o tumori necrotici, durante il trattamento attivo e aggressivo, soglia
raccomandata di 20.000 PLT/μL.
Nel paziente chirurgico, invece, si suggerisce il seguente approccio:
• Per interventi di chirurgia maggiore o manovre invasive quali rachicentesi, anestesia epidurale,
biopsia transbronchiale ed epatica, EGDS con biopsia, posizionamento di CVC, si suggerisce di
portare la conta piastrinica sopra le 50.000/μL.
• Per interventi chirurgici in sedi critiche, in oculistica e neurochirurgia, si suggerisce una soglia
trasfusionale di 100.000 PLT/μL.
33

INDICAZIONI IN PROFILASSI 5-7,11-41 .
CONDIZIONE
SOGLIA
PLT/μL
GRADO DI
RACCOM.
Leucemia acuta, esclusa la promielocitica (FAB M3), in 20.000
paziente instabile.
1C+
Leucemia acuta in fase di stabilità clinica, esclusa la 10.000
promielocitica acuta (FAB M3).
1A
Leucemia acuta, esclusa la promielocitica acuta (FAB M3), 5.000*
quando il rischio di alloimmunizzazione e/o refrattarietà
piastrinica è particolarmente sentito.
1B
Leucemia promielocitica acuta (FAB M3). Vedi nota @ 2C
Aplasia midollare e mielodisplasie, in paziente instabile o 10.000
durante trattamento attivo.
2C+
Aplasia midollare e mielodisplasie in fase di stabilità. Vedi nota # 2C+
Trapianto di midollo osseo allogenico. 10.000 2C+
Trapianto di midollo autologo da PBSC 10.000 $ 2C+
Neoplasie vescicali o tumori necrotici, durante il trattamento 20.000
attivo e aggressivo.
1C+
Neoplasie solide durante il trattamento attivo. 10.000 2C+
Interventi di neurochirurgia o oculistica in elezione. 100.000 2C
Interventi di chirurgia maggiore, con altri fattori di rischio. 50-100.000 § 2C+
Interventi di chirurgia maggiore, sedi non critiche. 50.000 2C+
Puntura lombare, anestesia epidurale.
2C+
EGDS con biopsia.
Posizionamento di CVC.
Broncoscopia con biopsia transbronchiale.
Biopsia epatica.
50.000
Biopsia osteo-midollare e aspirato midollare
Legenda:
Soglia non prevista 2C+
*: Questa soglia più bassa è adottabile qualora il Laboratorio Analisi di riferimento sia in grado di
garantire accettabili coefficienti di variazione (intra-test e inter-test) in condizioni di piastrinopenia
estrema.
@
: A causa delle concomitanti alterazioni dell’emostasi che spesso complicano la LMA M3
all’esordio, una volta dominata la coagulopatia possono essere prese a riferimento le indicazioni per
le altre leucemie.
#
: Le trasfusioni profilattiche a lungo termine andrebbero evitate, dal momento che questi pazienti
sono spesso stabili anche per conteggi inferiori a 5-10.000/μL e c’è un inaccettabile rischio di alloimmunizzazione.
$
: Si suggerisce l’adozione di questa soglia limitatamente al paziente clinicamente instabile.
§
: L’indicazione alla trasfusione di PLT a pazienti chirurgici con una conta piastrinica compresa tra
50- e 100.000/μL è data dal rischio complessivo di sanguinamento che è legato al tipo e
all’estensione dell’intervento, all’abilità nel controllare il sanguinamento intraoperatorio, alle
conseguenze di un sanguinamento non controllato e alla presenza di fattori che possono alterare la
funzionalità piastrinica (circolazione extracorporea, insufficienza renale, l’assunzione di farmaci)
e/o altre comorbilità.
34

INDICAZIONI IN TERAPIA (SANGUINAMENTO IN ATTO) 5-7,12,14,16,18,27,31,32,35,40-44 .
La necessità di CP, in presenza di piastrinopenie (PLT < 100.000/μL) o di altri difetti funzionali
(anche iatrogeni) delle PLT, dipende dalla natura e dalla sede del sanguinamento, dalla presenza o
meno di coagulopatia, dai trattamenti intercorrenti, oltre che dalle condizioni cliniche del paziente
(tabella 2 in appendice).
q Nei pazienti sottoposti a trapianto autologo da cellule staminali periferiche, purchè in
condizioni di stabilità clinica e con disponibilità di CP 24h/24h, può essere adottata una strategia
trasfusionale terapeutica (emorragie di grado II WHO o superiore – tabella 3 in appendice),
indipendentemente dalla conta piastrinica. (Grado di raccomandazione: 2C+).
q Il paziente chirurgico con sanguinamento in atto richiede usualmente la trasfusione di PLT se
la conta piastrinica è < 50.000/μL e raramente la richiede se la conta piastrinica è > 100.000/μL
(Grado di raccomandazione: 2B).
q Durante le trasfusioni massive, quando siano trasfusi globuli rossi concentrati per un volume
approssimativamente doppio di quello ematico, è atteso un valore di PLT di 50.000/μL; si
suggerisce quindi una soglia trasfusionale di 75.000/μL in quei pazienti con emorragia in atto, per
garantire loro un margine di sicurezza e impedire che le PLT scendano sotto le 50.000/μL, soglia
critica per l’emostasi. Una conta piastrinica più elevata è stata raccomandata per i pazienti con
politraumi subiti in incidenti con elevata velocità o con lesioni che interessano il sistema nervoso
centrale (Grado di raccomandazione: 2C).
q Circolazione extracorporea: si raccomanda di riservare la trasfusione piastrinica a pazienti
che, a fine intervento, presentano un’emorragia non correlabile a cause chirurgiche o ad altre
coagulopatie (Grado di raccomandazione: 1A).
La conta piastrinica non è indicativa in questi casi, in quanto si tratta di pazienti con alterazioni
funzionali piastriniche secondarie e la decisione di trasfondere PLT può essere guidata dal criterio
clinico (sanguinamento microvascolare e eccessiva anemizzazione post-chirurgica) (Grado di
raccomandazione: 2C).
q Nella CID acuta, in presenza di emorragia importante e piastrinopenia, in aggiunta al
trattamento della malattia di base e al ripristino di normali livelli di fattori della coagulazione. E’
necessario monitorare la conta piastrinica e i test di screening della coagulazione (PT, aPTT,
fibrinogeno, AT). Non c’è consenso sulla conta piastrinica target, ma in presenza di emorragia
importante, può essere ragionevole mantenerla intorno alle 50.000/μL, analogamente a quanto si fa
nella trasfusione massiva (Grado di raccomandazione: 2C).
q Deficit funzionali piastrinici (congeniti o acquisiti): le trasfusioni piastriniche sono indicate,
solo in presenza di emorragia perioperatoria (Grado di raccomandazione: 2C).
In caso di refrattarietà alla trasfusione piastrinica per pazienti affetti da Tromboastenia di
Glanzmann è indicata la terapia con fattore VII ricombinante (Grado di raccomandazione: 1C+.
q Trombocitopenia autoimmune: le trasfusioni piastriniche sono riservate ai soli episodi di
emorragia maggiore e/o pericolosa (per es. gravi emorragie intestinali, emorragie endocraniche,
emorragie endoculari) (Grado di raccomandazione: 2C).
q Porpora post-trasfusionale: i CP possono essere usati solo nel tentativo di trattare gravi
emorragie in fase acuta, particolarmente nel perioperatorio e in attesa della risposta alle Ig endovena
(Grado di raccomandazione: 2C).
35

INDICAZIONI IN NEONATOLOGIA 5,32,45-51 .
q Trombocitopenia neonatale alloimmune: trasfusioni con CP di donatori privi dell’antigene in
causa (eventualmente della madre; in questo caso, lavate e irradiate e risospese in plasma ABO
compatibile con il neonato). La soglia piastrinica suggerita per la trasfusione è di 30.000/μL
(Grado di raccomandazione: 2C).
q PLT < 30.000/μL: considerare la trasfusione profilattica in ogni caso (Grado di
raccomandazione: 2C).
q PLT 30 - 49 x 10 9 /L: considerare la trasfusione profilattica nei seguenti casi (Grado di
raccomandazione: 2C):
o in neonati con peso alla nascita ≤ 1.000 g nella prima settimana di vita;
o pregressa emorragia cerebrale intraventricolare/parenchimale (48-72 h);
o coagulopatia concomitante;
o neonato critico (con sepsi o pressione arteriosa fluttuante);
o in corso di procedura invasiva.
q PLT 50 - 99 x 10 9 /L in neonati con sanguinamento (Grado di raccomandazione: 2C).
q Non trasfondere per valori ≥ 100 x 10 9 /L (Grado di raccomandazione: 2C).
(tabella 5 in appendice).
INDICAZIONI ALLA TRASFUSIONE DI PIASTRINE IRRADIATE 2,5,52 .
(Grado di raccomandazione: 2C+)
I linfociti contenuti nei CP sono inattivati con l’irradiazione pretrasfusionale con una dose di raggi γ
o X di 25-50 Gy; i linfociti vitali contenuti nell’emocomponente trasfuso possono causare una grave
forma di GvHD-ta (Graft versus Host Disease-trasfusione associata), in soggetti gravemente
immunocompromessi o in altri pazienti a rischio per questa rara complicanza.
Le PLT possono essere irradiate in qualsiasi momento dopo la loro produzione, senza che
intervengano variazioni nella data di scadenza dell’emocomponente (tabella 4 in appendice).
q Trasfusione intrauterina/exsanguino-trasfusione, per immaturi e neonati (fino al 6° mese di età).
q Immunodeficit congeniti cellulari.
q Trasfusione con emocomponenti donati da parenti di I° e II° grado, o HLA simile.
q Trapianto allogenico (fino alla fine della profilassi della GvHD, o al raggiungimento di linfociti
> 1 x 10 9 /L).
q Donazione di midollo per trapianto allogenico (emocomponenti allogenici trasfusi al donatore
prima ed in corso di espianto).
q Autotrapianto di midollo o PBSC (nei 7 gg. prima della raccolta del midollo o delle PBSC e
fino a 3 mesi dopo il trapianto – 6 mesi per i pazienti sottoposti a irradiazione totale).
q Linfoma di Hodgkin e pazienti trattati con analoghi delle purine (fludarabina, cladribine e
deoxicoformicina).
q Per i pazienti sottoposti a chemioterapia, l’utilizzo di emocomponenti irradiati dovrà essere
deciso caso per caso, tenendo conto dell’intensità dell’immunosoppressione.
Non è necessario irradiare routinariamente gli emocomponenti trasfusi a:
q Pazienti con infezione da HIV.
q Pazienti con anemia aplastica.
q Pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi.
q Pazienti sottoposti a chemioterapia per linfomi non-Hodgkin, leucemie acute e neoplasie solide.
36

PRATICA TRASFUSIONALE 5,12,41,53-63 .
q Nei pazienti piastrinopenici un incremento del’Htc intorno al 30% può ridurre il rischio
emorragico (Grado di raccomandazione: 1C+).
Dose media di CP per ogni trasfusione:
q Paziente pediatrico: 0,5x10 11 PLT/10 kg (1 CP da sangue intero ogni 10 Kg)
q Paziente adulto: 3x10 11 PLT (1 CP da aferesi o 1 CP da pool di 5-8 CP da sangue intero).
Calcolo della dose di piastrine da trasfondere
La dose di PLT da trasfondere può essere calcolata utilizzando la seguente formula:
PI x BV x 1,5
Dose piastrinica (x 10 11 ) = ---------------
100
Controllo di efficacia trasfusionale
Il monitoraggio dell’efficacia della trasfusione piastrinica è fondamentale come guida per eventuali
successive trasfusioni piastriniche; a tale scopo si rileva la conta piastrinica prima, dopo 1 ora e
dopo 20 – 24 ore dalla trasfusione, calcolando il cosiddetto incremento corretto (CCI):
CP -POST – CP-PRE
CCI = ----------------------------- x BSA
N° PLT trasfuse (x 10 11 )
Legenda:
PI = incremento piastrinico desiderato (x10³/µL)
BV = Volume ematico del paziente (L) (= Sup. corp. in m 2
x 2,5, oppure kg di peso corporeo x 0,8)
1,5 = Fattore di correzione (per il sequestro splenico)
Legenda:
CP-POST = conta piastrinica post-trasfusione (PLT/µL)
CP-PRE = conta piastrinica pretrasfusione (PLT/µL)
CCI = incremento corretto (corrected count increment)
BSA = superficie corporea in m 2
L’incremento corretto deve essere superiore a 7.500 alla I a ora e a 4.500 alla 20 a - 24 a ora.
REFRATTARIETÀ 8,43,64-68 .
Un incremento corretto ridotto già alla prima ora (

Trattamento dei pazienti refrattari
(Grado di raccomandazione:2C+)
q Trasfusione di PLT fresche (donate da meno di 24-48 ore).
q Attendere due ore dall’infusione di amfotericina B.
q Trasfusione di PLT compatibili selezionate da:
o Donatori compatibili con prova di compatibilità.
o Donatori HLA-compatibili.
La trasfusione di PLT HLA-compatibili, per i pazienti con refrattarietà da cause immunologiche,
non è da considerarsi una strategia di prima linea, dal momento che sarebbe necessario disporre di
un pool di donatori di PLT da aferesi di 1.000 o più persone.
REAZIONI AVVERSE ALLA TRASFUSIONE DEI CONCENTRATI PIASTRINICI 1 .
q Reazioni trasfusionali non-emolitiche (in genere caratterizzate da brivido, febbre, orticaria).
L’incidenza di tali reazioni può essere efficacemente ridotta dall’inpiego di PLT leucodeplete.
q Alloimmunizzazione nei riguardi degli antigeni HLA e HPA; se si usano PLT leucodeplete il
rischio di immunizzazione anti-HLA viene ridotto, se anche gli altri emocomponenti trasfusi sono
sottoposti a leucodeplezione.
q Trasmissione della sifilide.
q Trasmissione di malattie virali (epatiti, HIV, ecc.), molto rara, ma possibile.
q Trasmissione di protozoi (in particolare, malaria), molto rara ma possibile.
q Sepsi, per contaminazione batterica accidentale del sangue; l’incidenza di questa complicanza è
relativamente più elevata rispetto alla trasmissione di agenti virali, a causa del fatto che le PLT sono
conservate a temperatura ambiente e questo favorisce la proliferazione batterica.
q Porpora post-trasfusionale.
q TRALI (Transfusion Realated Acute Lung Injury).
q Trasmissione di altri agenti patogeni non conosciuti o non testati.
UTILIZZO INAPPROPRIATO E CONTROINDICAZIONI 5,11,12,27,32,42,69,70 .
q Porpora Trombotica Trombocitopenica (PTT) ed altre microangiopatie : Sindrome Emolitico
Uremica (SEU), Haemolysis Elevated Liver Enzymes low platelets (HELLP): la trasfusione di PLT
è controindicata (dal momento che essa si associa ad aggravamento della patologia), salvo la
presenza di emorragia a rischio di vita per il paziente.
q Trombocitopenia da eparina (HIT), al di fuori di gravi episodi di sanguinamento che pongono a
rischio di vita il paziente .
q Trombocitopenia autoimmune (PTI), al di fuori di gravi episodi di sanguinamento che pongono
a rischio di vita il paziente .
q CID “cronica” in assenza di sanguinamento.
q Profilassi durante circolazione extracorporea.
q Profilassi durante trasfusione massiva.
38

APPENDICE
Tabella 1 - Terapia trasfusionale scelta del fenotipo ABO delle unità da trasfondere.
EMOCOMPONENTE FENOTIPO ABO
DEL RICEVENTE
CONCENTRATI
PIASTRINICI
q O
q A
q B
q AB
FENOTIPO ABO
DEL DONATORE (e scelta alternativa)
q O
q A, AB (O deplasmate)*
q B, AB (O deplasmate)*
q AB, A, B, (O deplasmate)*
In caso di utilizzo di concentrati piastrinici da singola unità è preferibile rispettare la compatibilità
AB0 e, laddove questo non sia possibile, è opportuno valutare il grado di contaminazione
eritrocitaria delle singole unità.
Legenda:
*: Oppure negative per anti-A/A,B ad alto titolo.
Tabella 2 – Indicazioni in terapia.
Indicazione Quando Grado di
raccomandazione
Trapianto autologo di cellule staminali In condizioni di stabilità clinica, 2C+
periferiche
con disponibilità di CP 24h/24h,
per emorragie di grado II WHO o
superiore
Paziente chirurgico con sanguinamento Sempre se PLT < 50.000/μL.
2B
in atto
Raramente se PLT > 100.000/μL
Trasfusione massiva Con emorragia in atto per evitare
che le PLT scendano sotto le
50.000/μL
2C
Circolazione extra-coprporea Emorragia post-intervento 1A
noncorrelabile a cause chirurgiche
o coagulopatie
CID acuta In presenza di emorragia 2C
importante e piastrinopenia, oltre
al trattamento della patologia di
base; può essere ragionevole
mantenere
50.000/μL
le PLT intorno a
Deficit funzionali congeniti o acquisiti In presenza di emorragia 2C
delle PLT
perioperatoria
Trombocitopenia autoimmune In presenza di emorragia maggiore
e/o a rischio di vita
2C
Porpora post-trasfusionale Solo per tarttare gravi emorragie
in fase acuta, nel perioperatorio e
in attesa di risposta alle IVIG
2C
39

Tabella 3 – Criteri W.H.O. per la definizione della gravità dell’emorragia.
Grado 0:
q nessuna.
Grado I (emorragie minori):
q petecchie/ecchimosi;
q epistassi o sanguinamento orofaringeo < 1 ora;
q sangue occulto nelle feci (da tracce a 1+);
q emoglobinuria (da tracce a 1+);
q emorragia retinica senza riduzione del visus;
q minimo sanguinamento vaginale.
Grado II (emorragie lievi):
q melena, ematemesi, emottisi, ematuria, ematochezia e sanguinamento vaginale anomalo che non
richiedono supporto trasfusionale o aumento dello stesso rispetto al fabbisogno trasfusionale usuale;
q epistassi o sanguinamento orofaringeo > 1 ora;
q sangue occulto nelle feci (moderato o da 2+ in su);
q emoglobinuria (moderata o da 2+ in su);
Grado III (emorragie maggiori):
q melena, ematemesi, emottisi, ematuria, sanguinamento vaginale anomalo, ematochezia,
epistassi, e sanguinamento orofaringeo che richiedono la trasfusione di una o più unità di emazie
concentrate/die;
q sanguinamento del sistema nervoso centrale rilevato alla TAC senza conseguenze cliniche;
q sanguinamento da siti di venipuntura o di inserzione di vie venose centrali o di cateteri che
richieda supporto trasfusionale.
Grado IV (emorragie maggiori invalidanti):
q emorragia retinica con riduzione del visus;
q emorragia del sistema nervoso centrale con segni e sintomi neurologici;
q sanguinamento all’interno di organi vitali (emorragia intrapericardica o polmonare);
q emorragia massiva con compromissione emodinamica;
emorragia fatale indipendentemente dalla sede.
40

Tabella 4 – Indicazioni alla trasfusione di PLT irradiate.
Indicazione A chi trasfondere e/o quando trasfondere
PLT irradiate
Trasfusione intrauterina/exsanguino-trasfusione Immaturi e neonati (fino al 6° mese di età)
Immunodeficit congeniti cellulari Tutti i pazienti
PLT donate da parenti di I° e II° grado, o HLA Tutti i pazienti
simile
Trapianto allo genico Tutti i pazienti, fino alla fine della profilassi
della GvHD, o al raggiungimento di linfociti > 1
x 10 9 /L)
Donazione di midollo per trapianto allo genico Al donatore, prima ed in corso di espianto
Autotrapianto di midollo o di cellule staminali
periferiche
Linfoma di Hodgkin e altre emopatie trattate con
analoghi delle purine (fludarabina, cladribine e
deoxicoformicina)
Tabella 5 – Indicazioni alla trasfusione di PLT in neonatologia.
Tutti i pazienti, nei 7 gg. prima della raccolta del
midollo o delle PBSC e fino a 3 mesi dopo il
trapianto (6 mesi per i pazienti sottoposti a
irradiazione totale)
Pazienti sottoposti a chemioterapia Valutare caso per caso
Iinfezione da HIV Non necessario
Anemia aplastica Non necessario
Trapianto di organi solidi Non necessario
Chemioterapia per linfomi non-Hodgkin, Non necessario
leucemie acute e neoplasie solide
Tutti i pazienti con linfoma di Hodgkin e altri
pazienti durante trattamento con analoghi delle
purine
Indicazione Soglia PLT/μL Strategia terapeutica
Grado di
raccomandazione
Trombocitopenia neonatale
alloimmune
30.000 Profilassi 2C
30.000 Profilassi sempre 2C
Profilassi per:
1) neonati con peso alla nascita < 1.000 g
nella prima settimana di vita;
2C
Piastrinopenia
30.000-50.000
2) pregressa emorragia cerebrale
intraventricolare/parenchimale
(48-72h);
3) neonato critico;
4) procedure invasive.
50.000-99.000 Terapia di emorragie in atto 2C
Conta piastrinica ≥ 100.000 Soglia non prevista Non terapia trasfusionale con PLT 2C
41

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45

ALBUMINA
DEFINIZIONE,PRODUZIONE E STANDARD QUALITATIVI 1-15
Le discussioni sull’uso clinico appropriato dell’albumina umana sono iniziate con il suo ingresso in
terapia negli anni ’40 e sono state promosse sia dal costo elevato rispetto a possibili alternative,
quali i colloidi non proteici e varie soluzioni di cristalloidi (ad esempio, Ringer lattato, fisiologica
salina, glucosata al 5%), sia dalla constatazione che l’utilizzo clinico non sempre si basa su
evidenze di efficacia.
Per soluzioni di colloidi non proteici si intendono tutte le soluzioni di destrano (es. PLANDER) di
destano e glucosio, di poligelina (es. EMAGEL, GELPLEX), di succigelina e di idrossietil-amido
(HAESTERIL).
L’albumina è il principale fattore determinante la pressione oncotica del sangue e quindi la
regolazione del volume plasmatico e il bilancio tissutale dei fluidi. Inoltre interviene nel trasporto di
numerose sostanze endogene, come la bilirubina non coniugata o gli ormoni, ed esogene, come i
farmaci, in quanto, nonostante la sua carica negativa, può legare sia anioni che cationi ed anche
molecole prive di carica.
I livelli fisiologici di albumina (40-50 g/L di plasma) sono responsabili del 60-80% della normale
pressione osmotica dei colloidi del plasma o pressione oncotica (26-28 mm-Hg).
Non è chiaramente definito se vi sia un livello soglia di concentrazione dell’albumina al di sotto del
quale la sua funzione oncotica viene compromessa in misura clinicamente rilevante. In base a studi
condotti a livello polmonare si ritiene che l’attività oncotica sia mantenuta a livelli fisiologicamente
adeguati se rimane al di sopra dei 12 mmHg (circa 50% del normale), che dovrebbero corrispondere
a 20 g/L di albumina ed a 35 g/L di proteine totali. Tuttavia, in condizioni di alterata permeabilità
capillare, la pressione oncotica perde importanza, mentre la pressione idrostatica diviene elemento
determinante dei movimenti trans-membrana.
L’infusione di albumina umana determina entro pochi minuti il passaggio di fluidi dallo spazio
interstiziale al circolo, che però è scarso o assente in pazienti disidratati. Studi in volontari sani in
ipovolemia acuta da salasso hanno messo in evidenza che dopo 1-1,5 ore dalla infusione di
albumina l’aumento del volume plasmatico è di 14-24 mL/g di albumina infusa. Aumenti più ridotti
(9,4 mL/g) sono stati riscontrati in pazienti sottoposti ad interventi chirurgici.
L’emivita dell’albumina è di circa tre settimane, con un tasso di degradazione proporzionale alla
concentrazione plasmatica.
L’albumina umana è una proteina plasmatica che contiene 584 residui di amminoacidi. Il suo peso
molecolare varia, a seconda del metodo di determinazione, da 66.300 a 69.000 Daltons. Le
soluzioni di albumina vengono preparate da plasma di donatori sani, testati per ALT, HBsAg,
anticorpi anti-HBV, HCV, HIV1/2, NAT per HBV, HCV, HIV. L’albumina è successivamente
sottoposta a pastorizzazione a 60° C per 10 ore. Non contiene isoagglutinine né altri anticorpi, né
fattori della coagulazione; può essere infusa indipendentemente dal gruppo sanguigno del ricevente.
Sono in commercio preparazioni al 5% e preparazioni al 20% ed al 25%: le ultime due
sono a carico del SSN. Le soluzioni di albumina umana al 5% hanno una pressione
osmotica che è pressappoco equivalente a quella del plasma normale. Quelle al 20-25%
sono iperosmotiche. Entrambe ritengono liquidi nello spazio intravascolare e contribuiscono ad un
aumento della concentrazione di albumina negli spazi intra ed extravascolari.
Tutte le preparazioni contengono 130-160 mEq di sodio per litro e si considerano dotate delle
stesse caratteristiche.
In uno studio condotto in 15 centri ospedalieri universitari degli Stati Uniti, il 76% delle
prescrizioni di albumina erano non coerenti con le linee guida elaborate in una precedente
Consensus Conference nazionale di esperti e diffuse negli stessi centri. Questa frequenza di
impieghi inappropriati di albumina giustifica un riesame delle prove della efficacia di questa
terapia. Due meta-analisi, pubblicate sulla Cochrane Library e sul British Medical Journal,
dimostravano che, nelle condizioni con ipovolemia acuta da perdita di sangue, plasma o liquidi
(critically ill patients), l’uso dell’albumina era associato ad un più elevato rischio di mortalità.
46

La prima meta-analisi, che includeva 37 studi, riportava un eccesso di mortalità del 4% con l’uso di
colloidi (e tra questi dell’albumina al 5% o più concentrata) rispetto alle soluzioni cristalloidi,
prevalentemente Ringer lattato, in pazienti traumatizzati, sottoposti a interventi chirurgici, con
ustioni estese, con shock settico o ipovolemico.
La seconda meta-analisi, che includeva 30 studi, riportava un eccesso di mortalità del 6% con l’uso
di albumina al 5% o più concentrata, rispetto all’assenza di trattamento infusionale o all’impiego di
soluzioni cristalloidi in pazienti con “malattie critiche“ ed ipovolemia da trauma o post-chirurgica, o
dopo ustioni; l’eccesso di mortalità è confermato in ognuna di queste categorie.
Alcune considerazioni fisiopatologiche possono rendere conto di questi risultati sfavorevoli
inaspettati:
Il richiamo di liquidi dallo spazio interstiziale a quello intravascolare determinato dall’albumina può
causare o favorire lo scompenso cardiaco.
Il passaggio di albumina e liquidi nello spazio interstiziale polmonare, se vi è alterata permeabilità
capillare o nella sindrome da capillary-leak, può determinare edema polmonare.
L’effetto negativo su emostasi ed aggregabilità piastrinica può esporre al rischio di emorragie postchirurgiche
e post-traumatiche.
Infine, in pazienti con gravi ustioni con volemia inizialmente mantenuta con infusioni di cristalloidi,
il passaggio alla infusione di albumina ha determinato una significativa riduzione della filtrazione
glomerulare.
Tuttavia, successive revisioni della Cochrane e più recenti meta-analisi non hanno confermato
questi dati. Emerge invece, dai vari studi, l’evidenza che, nel paziente “critico”, l’albumina non è
più efficace dei cristalloidi nel migliorare le condizioni cliniche dei pazienti, mentre è sicuramente
più costosa.
Sulla base di questi studi la FDA Nordamericana e la MCA inglese sono state investite dalla
responsabilità di riesaminare l’efficacia dell’albumina, ma non vi sono ancora risposte conclusive.
Sembra quindi utile considerare le linee guida per l’uso dell’albumina umana, dei colloidi non
proteici e delle soluzioni di cristalloidi compilate nel 1995 dalla Consensus Conference del
University Hospital Consortium USA, e tenere conto delle indicazioni del trattato Therapeutic
Drugs edito da Dollery.
1.
INDICAZIONI PER L’USO 16-46,48-52
Le evidenze cliniche (tabella 1) individuano due gruppi di condizioni nelle quali l’impiego
dell’albumina è indicato:
1. Condizioni acute nelle quali è necessaria l’espansione di volume ed il mantenimento del
circolo.
2. Condizioni croniche con bassa albuminemia.
1. CONDIZIONI ACUTE NELLE QUALI È NECESSARIA L’ESPANSIONE DI VOLUME
ED IL MANTENIMENTO DEL CIRCOLO.
a. SHOCK EMORRAGICO: le soluzioni di cristalloidi devono essere considerate il trattamento
iniziale di scelta quando il volume ematico si riduce oltre il 15%, mentre l’uso associato di colloidi
può essere appropriato, per una riduzione del 30-40%, quando non siano disponibili
immediatamente sangue od i suoi componenti. Sulla base del rapporto costo/efficacia si deve
favorire l’impiego di colloidi non proteici rispetto a quello dell’albumina, fatta eccezione per i casi
nei quali è richiesta una restrizione del sodio (albumina al 20% diluita al 5% con glucosata al 5%) e
laddove i colloidi non proteici siano controindicati (gravidanza e allattamento, periodo perinatale e
prima infanzia, insufficienza renale di grado medio/elevato, pazienti in trattamento dialitico,
insufficienza epatica acuta, deficit dell’emostasi, emorragia intracranica e ipersensibilità).
Le soluzioni di cristalloidi e di colloidi non devono essere considerate quali sostituti del sangue o
dei suoi componenti quando è ridotta la capacità di trasporto dell’ossigeno o quando esiste un
fabbisogno di fattori della coagulazione o di piastrine.(1A).
47

. SHOCK NON EMORRAGICO: le soluzioni di cristalloidi devono essere considerate il
trattamento di prima scelta. L’efficacia delle soluzioni di colloidi nel trattamento della sepsi non è
dimostrata da studi clinici; tuttavia in presenza di “capillary leak“ con edema polmonare e/o
periferico, o dopo somministrazione di almeno due litri di soluzione di cristalloidi senza comparsa
di effetti favorevoli, possono essere usati colloidi non proteici; l’albumina solo nel caso di
controindicazioni di quest’ultimi. (1A)
c. INTERVENTI DI CHIRURGIA MAGGIORE: nel caso di una resezione che interessi più
del 40% del fegato, si raccomanda l’uso di soluzioni cristalloidi per il controllo della volemia.
L’impiego di soluzioni di colloidi non proteici e di albumina potrebbe essere appropriato quando
richiesto dalla funzionalità del fegato residuo e dallo stato emodinamico; in questi casi il rapporto
costo/efficacia raccomanda l’uso di colloidi non proteici, l’uso di albumina può essere indicato nei
soggetti con albuminemia inferiore a 20 g/L dopo la normalizzazione della volemia. Per qualunque
altro tipo di intervento l’uso immediato di albumina nel post-operatorio è sempre sconsigliato.(1A)
d. USTIONI: il trattamento iniziale (prime 24 ore) si deve basare sull’impiego di soluzioni di
cristalloidi; la somministrazione, in associazione ai cristalloidi, di colloidi è giustificata solo se le
ustioni interessano più del 50% della superficie corporea, se sono trascorse almeno 24 ore dal
momento in cui sono avvenute le ustioni, se il trattamento con cristalloidi non ha corretto
l’ipovolemia. Salvo il caso di controindicazioni al loro impiego, il rapporto costo/efficacia
raccomanda l’uso di colloidi non proteici. (1A)
e. ISCHEMIA CEREBRALE: le soluzioni di colloidi (albumina e colloidi non proteici) non
devono essere usate nell’ischemia cerebrale acuta e nell’emorragia subaracnoidea, in quanto non
esiste dimostrazione della loro utilità e vi è uno sfavorevole rapporto costo/beneficio. I pazienti con
livello di ematocrito elevato devono essere trattati con soluzioni di cristalloidi ipertonici al fine di
aumentare il volume intravascolare e determinare ipervolemia ed emodiluizione (ematocrito di circa
il 30% per favorire la perfusione cerebrale). (1C)
f. CARDIOCHIRURGIA: la somministrazione di soluzioni di cristalloidi costituisce il
trattamento di prima scelta nel caso di “cardiopulmonary bypass pumps”; l’associazione con
colloidi non proteici può essere preferibile quando sia molto importante evitare l’accumulo di
liquidi nell’interstizio polmonare; i colloidi non proteici possono essere efficaci per ridurre un
edema sistemico. I cristalloidi rappresentano il trattamento di prima scelta per l’espansione postoperatoria
della volemia, i colloidi non proteici quello di seconda scelta e l’albumina la terza scelta..
(1A)
g. IPERBILIRUBINEMIA DEL NEONATO: I cristalloidi ed i colloidi non proteici non legano
la bilirubina e non possono quindi essere considerati sostituti dell’albumina. Quest’ultima tuttavia
non deve essere somministrata in associazione alla fototerapia, se non per valori di bilirubina non
controllati dalla fototerapia stessa. L’albumina non deve essere utilizzata da sola prima di una
eventuale exsanguino-trasfusione, ma solo in associazione a quest’ultima (1A).
h. TRAPIANTI D’ORGANO: le soluzioni di cristalloidi sono la prima scelta; non esiste
dimostrazione conclusiva che la somministrazione di albumina e/o di colloidi non proteici sia
efficace durante e/o dopo trapianto di rene. La somministrazione di albumina può essere utile nel
periodo post-operatorio di un trapianto di fegato, per il controllo dell’ascite e dell’edema periferico,
solo quando sono presenti tutte le seguenti condizioni: livelli di albumina sierica < a 25 g/L,
pressione nei capillari polmonari < a 12 mmHg, ematocrito > al 30%. In questi casi, l’impiego di
albumina potrebbe essere utile per rimpiazzare la perdita di liquido ascitico da catetere di
drenaggio. (1C)
i. PLASMAEXCHANGE: l’impiego di albumina è appropriato nello scambio di volumi di
plasma superiore a 20 mL/Kg in una seduta o 20 ml/Kg/sett. in sedute successive. Nel caso vengano
scambiati piccoli volumi di plasma è bene considerare, per motivi costo/efficacia, l’impiego di
soluzioni cristalloidi o della associazione albumina/cristalloidi. (1A).
48

2. CONDIZIONI CRONICHE CON BASSA ALBUMINEMIA.
a. CIRROSI EPATICA:
L’albumina è stata usata ampiamente sin dagli anni ’50 nel trattamento della cirrosi epatica e
dell’ascite, pur in assenza di studi clinici controllati-randomizzati utili a validarne l’efficacia..
Al momento non esiste consenso sull’uso di albumina nella patologia epatica avanzata, ma
disponiamo di alcune evidenze che supportano tale uso nelle seguenti condizioni:
1) Ascite trattata con diuretici;
2) Paracentesi di grandi volumi;
3) Peritonite batterica spontanea;
4) Sindrome epatorenale.
1) Ascite in trattamento diuretico.
Si tratta dell’indicazione più controversa ed attualmente non recepita da linee guida e rassegne
correnti.
I soggetti ascitici sono esposti al rischio di iponatriemia diuretico-indotta e di deterioramento della
funzione renale. L’albumina può migliorare la risposta diuretica e prevenire le complicanze relative
al trattamento, favorendo il passaggio di liquido dallo spazio peritoneale a quello vascolare. I
pazienti che beneficiano del trattamento sono soprattutto quelli in condizioni cliniche più precarie,
con ipovolemia ed ascite di difficile trattamento: in questi l’albumina dovrebbe essere utilizzata
anche se l’albuminemia è superiore ai 25 g/L. (1C+)
2) Prevenzione della Disfunzione Circolatoria post-paracentesi.
La paracentesi “large volume” è considerata il trattamento di scelta nei soggetti con ascite tesa o
“refrattaria”, sulla base di numerosi studi randomizzati di confronto con i diuretici.
Il posizionamento di shunt porto-cavale per via transgiugulare ( TIPS ), da molti autori ritenuto
trattamento elettivo dell’ascite refrattaria, è effettuabile solo in casi selezionati. La paracentesi di
grande volume può comportare in alcuni casi (27-40%) ipovolemia e modificazioni emodinamiche
particolarmente sfavorevoli (si parla allora di “disfunzione circolatoria post-paracentesi”).
Al momento attuale il solo metodo di comprovata efficacia nella prevenzione della disfunzione
circolatoria, per paracentesi superiori ai 5 L, è l’albumina alla dose di 8g/L di liquido rimosso, in
un’unica somministrazione al termina della paracentesi. Per paracentesi di volume inferiore a 5 L
anche altri plasma-expander sono risultati efficaci. Non è noto, per mancanza di studi, se l’aggiunta
di vasocostrittori possa migliorare l’efficacia dell’albumina.
In sintesi:
8 g di albumina per litro di liquido rimosso in un’unica somministrazione al termine di paracentesi
superiori ai 5 litri, può prevenire la disfunzione circolatoria post-paracentesi. (1C+).
Per paracentesi inferiore ai 5 litri è sufficiente la somministrazione di 10-20g complessivamente.
3) Terapia della peritonite batterica spontanea (SBP)
La SBP è complicanza comune e grave della cirrosi ascitica, presentandosi in circa il 20-30% dei
casi e può portare allo sviluppo di Sindrome Epatorenale (30% dei casi).
L’aggiunta al trattamento antibiotico della peritonite batterica virale di albumina, alla dose di 1,5
g/Kg alla diagnosi e 1,0 g/Kg dopo 2 giorni, riduce lo sviluppo di Sindrome Epatorenale e la
mortalità. (1C+)
4) Trattamento della Sindrome Epatorenale (SER)
La SER consiste in un deterioramento della funzione renale su base funzionale, che si manifesta nel
10% dei soggetti con cirrosi avanzata ed ascite.
Il trattamento di scelta è rappresentato dal trapianto epatico.
Il trattamento medico è costituito da associazione di vasocostrittori ed albumina ad alte dosi.
Recenti rassegne raccomandano la somministrazione di albumina 1g/kg il primo giorno, seguito da
20-40 g/die per 5-15 gg, fino alla riduzione della creatinina sotto 1,5 mg/dl. (1C+)
49

. SINDROME NEFROSICA: frequente inutilità dell’infusione di albumina che tra l’altro è
rapidamente escreta; tuttavia l’infusione a breve termine di albumina concentrata in associazione ai
diuretici è appropriata nei pazienti con albuminemia < a 20 g/L con ipovolemia marcata e/o con
edema polmonare acuto e/o insufficienza renale acuta . (1A).
c. EMODIALISI: l’albumina viene impiegata per il trattamento dell’ipotensione, ma è risultata
utile solo nel 3% dei casi. (1C)
d. SINDROMI DA IPONUTRIZIONE: l’albumina esogena è stata largamente impiegata per
ristabilire i normali livelli albuminemici in caso di malnutrizione, ma non vi sono basi
fisiopatologiche né studi clinici osservazionali, che giustifichino questo impiego. Per fini
nutrizionali deve essere sostituita dalla nutrizione enterale, usando formulazioni basate su peptidi o
dalla nutrizione parenterale totale. (1C)
Tuttavia, nei pazienti con diarrea associata ad intolleranza alla nutrizione enterale la
somministrazione di albumina può essere utile se coesistono tutte le seguenti condizioni: volume
della diarrea > 2 L/die; albumina sierica < a 20 g/L, prosecuzione della diarrea nonostante la
somministrazione di peptidi a catena corta e formulazioni di minerali; nessuna altra causa che
giustifichi la diarrea. (1A)
CALCOLO DELLA DOSE
Ogni flacone di albumina al 20% in 50 ml, contiene 10 g di albumina
Dose da somministrare:
(2,5 gr/dl – Albumina attuale) x (Kg x 0,8) = gr.totali
Dove 2,5 è il valore di albumina da raggiungere e (Kg x 0,8) è la formula per ottenere il volume
plasmatico.
EFFETTI INDESIDERATI 46
Reazioni immediate di tipo allergico con febbre, brividi, nausea, vomito, orticaria, ipotensione,
aumento della salivazione, effetto sulla respirazione e sulla frequenza cardiaca.
Rapida caduta della pressione arteriosa media (da 20 mm-Hg fino al collasso cardiocircolatorio) in
corso di infusione molto rapida (20-50 mL/minuto) per la presenza di attività attivante la
precallicreina ed i frammenti di fattore di Hageman.
Rischio di precipitare uno scompenso cardiaco in soggetti anziani e in quei pazienti che potrebbero
sviluppare insufficienza cardiaca congestizia; in questi pazienti sono più pericolose le soluzioni di
albumina al 20-25%.
50

Tabella 1 – Indicazioni per l’uso dell’albumina.
INDICAZIONI INAPPROPRIATE PER L’USO DELL’ALBUMINA
§ Albuminemia > 2,5g/dl § Enteropatie protido-disperdenti e § Pancreatiti acute e croniche
§ Malnutrizione § malassorbimento
§ Cicatrizzazione delle ferite
Shock emorragico
Shock non emorragico
Intervento di chirurgia
maggiore
Ustione
Ischemia cerebrale
Cardiochirurgia
Ittero neonatale grave
INDICAZIONI PER L’USO DI ALBUMINA
1^ scelta: soluzioni di cristalloidi; per perdite fino al 30% del volume ematico
2^ scelta: soluzioni di colloidi non proteici. per perdite >30%
L’albumina, in genere controindicata, può essere usata solo:
• se necessaria una restrizione di Na (albumina al 20% diluita al 5% con soluzione glucosata);
• se documentata sensibilizzazione ai colloidi non proteici.
1^ scelta: soluzioni di cristalloidi;
2^ scelta: soluzioni di colloidi non proteici in caso di edema polmonare e/o periferico e in assenza di risposta dopo
infusione di almeno 2 litri di cristalloidi.
Albumina solo se documentata sensibilizzazione ai colloidi non proteici.
1^ scelta: soluzioni di cristalloidi;
2^ scelta: soluzioni di colloidi non proteici.
E’ sconsigliato l’uso immediato post-intervento di albumina.
Unica indicazione all’uso albumina: albuminemia 30%.
Plasma-exchange Albumina per scambi >20 ml/Kg in una seduta o >20 ml/Kg/settimana in sedute successive.
Cirrosi epatica ascitica Albumina generalmente inefficace, se non in pazienti con albuminemia

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54

CONCENTRATI DI IMMUNOGLOBULINE ENDOVENA (IVIg)
DEFINIZIONE, PRODUZIONE E STANDARD QUALITATIVI 1-16
In Italia le indicazioni registrate per le immunoglobuline comprendono un range di utilizzo
estremamente limitato rispetto alle applicazioni, molto più ampie, riscontrate nella pratica clinica. A
fronte di utilizzi pienamente giustificati dalla letteratura, si riscontrano usi che rientrano in una zona
più grigia ed incerta di razionalità. Da qui l’esigenza di analizzare le evidenze scientifiche per le
quali le immunoglobuline umane per somministrazione endovena (IVIg) vengono utilizzate. Le
IVIg, così come tutti gli altri plasmaderivati, vengono preparate utilizzando pool di plasma umano
proveniente da non meno di 2000 diversi donatori. Circa l’80% del plasma utilizzato nella
produzione deriva da plasmaferesi, mentre soltanto il 20% è ricavato da donazioni di sangue intero.
Tutto ciò comporta una significativa e ricercata diversità idiotipica all’interno del flacone di
prodotto finito, che garantisce una più alta copertura anticorpale al ricevente. Queste preparazioni
contengono molecole immunoglobuliniche strutturalmente e funzionalmente intatte, con normale
emivita e proporzione di sottoclassi. Non contengono immunocomplessi ad alto peso molecolare e
contaminanti quali peptidi vasomotori, endotossine o agenti infettivi (virus in particolare). Le Ig
vengono isolate dal plasma utilizzando il processo di frazionamento Cohn-Oncley, mediante il
quale, con aggiunta di ulteriori passaggi, è possibile ottenere un prodotto privo di contaminanti e di
aggregati ad alto peso molecolare, responsabili in passato di importanti effetti collaterali.
Al fine di incrementarne il margine di sicurezza, sono state seguite varie strategie: rigorose norme
di selezione e controllo sui donatori mediante visita medica e screening anticorpale per HBV,
HCV, HIV, ricerca dei loro costituenti genetici (NAT), manipolazione industriale e inattivazione
chimica e fisica di batteri e virus. Negli ultimi anni non sono mai stati segnalati casi di trasmissione
del virus HIV tramite somministrazione di Ig. Tali procedure di in attivazione, validate utilizzando
virus-modello, sono risultate efficaci per HBV, HIV e HCV, ma di valore limitato contro virus
privi di involucro, quali l’HAV e il parvovirus B19. La possibilità di trasmissione degli agenti delle
encefalopatie spongiformi (malattia di Creutzfeld-Jacob, malattia di Gerstmann Straussler-
Scheinker e l’insonnia familiare fatale), non può essere esclusa con i metodi di inattivazione
standard.
Dopo somministrazione endovena (e.v.), le Ig umane normali sono immediatamente e
completamente biodisponibili nella circolazione del ricevente: il picco del livello sierico correla con
la dose. Esse si distribuiscono in maniera relativamente rapida tra il plasma ed i fluidi
extravascolari, l’equilibrio tra compartimenti intra ed extravascolari viene raggiunto
approssimativamente dopo 3-5 giorni. L’iniziale decremento sierico è espressione non solo della
redistribuzione extravascolare, ma anche di altri fattori tra cui il metabolismo delle molecole
denaturate e la clearance dei complessi immuni formatisi dopo l’interazione con l’antigene.
L’emivita delle immunoglobuline è stimata approssimativamente in 18-32 gg, simile a quella delle
IgG native. Vi è comunque una considerevole variabilita’ individuale che riflette diversi fattori tra
cui il livello delle immunoglobuline prima dell’infusione, il picco dopo l’infusione, la presenza di
infezioni o ustioni.
Gli approcci utilizzati per la validazione dell’efficacia clinico-biologica delle IVIg sono
rappresentati da:
1) studi in vitro
2) valutazione dell’efficacia clinica
3) utilizzo di modelli sperimentali.
Le IVIg sono dotate di una potente azione immunomodulatrice ed anti-infiammatoria, anche se i
meccanismi mediante i quali tali attività si verificano in vivo sono ancora in parte sconosciuti.
55

Nelle immunodeficienze, specie nelle forme umorali, il meccanismo d’azione è ovvio: le Ig
somministrate per via endovenosa rimpiazzano quelle mancanti a causa del difetto di produzione.
Nei disordini disregolativi del sistema immunitario (quali le malattie sistemiche autoimmuni, la
Porpora Trombotica Trombocitopenica Idiopatica, l’anemia emolitica autoimmune, ecc.) sono stati
di volta in volta chiamati in causa diversi meccanismi:
1) L’interazione del frammento Fc con i recettori specifici (FcγR)
2) Controllo della cascata complementare e attivazione di meccanismi di solubilizzazione degli
immunocomplessi circolanti.
3) Interazione con il network idiotipo anti-idiotipo.
4) La modulazione della produzione di alcune citochine e di loro antagonisti.
5) Incremento del catabolismo delle IgG.
6) Apoptosi delle cellule B e cellule T mediante l’attivazione di Fas (CD95).
7) Blocco del legame cell.T-superantigeni.
8) Controllo dell’autoreattività e dell’induzione della tolleranza al “self”.
9) Inibizione della differenziazione e maturazione delle cellule dendritiche.
INDICAZIONI PER L’USO 20-49
A. DEFICIT ANTICORPALI
L’uso delle IVIg per il trattamento di pazienti con deficit anticorpali primitivi o secondari è stato
autorizzato negli USA fin dal 1981. Il loro uso ha permesso, rispetto ai precedenti trattamenti a base
di immunoglobuline im., di somministrare più alte dosi tanto da permetterne la normalizzazione dei
livelli ematici: obiettivo della terapia è il mantenimento delle IgG sieriche (misurato prima della
successiva infusione) al valore almeno 4-6 g/l.
Il raggiungimento di questo obiettivo permette al paziente di avere un minor numero di episodi
febbrili e, in generale di infezioni ricorrenti, di ridurre i giorni di ricovero ospedaliero e quelli di
antibiotico-terapia, di aumentare gli indici di funzionalità respiratoria, di aumentare il peso
corporeo. La terapia con IVIg è indicata se il livello delle IgG è inferiore a 4 g/l. E’ da tenere
presente che dopo l’inizio della terapia sono necessari da 3 a 6 mesi per il raggiungimento
dell’equilibrio. La dose di partenza raccomandata è di 0,4-0,8 g/Kg di peso corporeo, seguita da
almeno 0,2 g/Kg ogni 3 settimane. Una volta raggiunto lo stato stazionario l’intervallo di dosaggio
varia tra 2 e 4 settimane, aggiustando la dose sulla base dei livelli plasmatici di IgG. La terapia
sostitutiva è indicata nelle forme di immunodeficienza primaria con deficit umorale, quali
l’agammaglobulinemia legata al cromosoma X, immunodeficienza comune variabile,
immunodeficienza con iper IgM, ipogammaglobulinemia transitoria dell’infanzia, deficit delle
sottoclassi IgG (con o senza deficit di IgA), in tutti i tipi di immunodeficienza combinata, quali la
sindrome di Wiskott-Aldrich, atassia teleangectasia, nanismo ad arti corti, disordine
linfoproliferativo legato al cromosoma X, e nelle immunodeficienze secondarie, quali certi tipi di
neoplasie con deficit anticorpale, tra cui il mieloma multiplo e la LLC (Tab.1). Nei casi di mieloma
o LLC con grave ipogammaglobulinemia e infezioni ricorrenti, così come in bambini con AIDS e
infezioni ricorrenti la dose raccomandata è di 0,2-0,4 g/Kg ogni 3 settimane.
56

TABELLA I – IMMUNODEFICIENZE NELLE QUALI L’UTILIZZO DELLE IVIG PUÒ ESSERE DI
BENEFICIO. 5
IImmuunnooddeeffi icci ieennzzee
uumoorraal li i
IImmuunnooddeeffi icci ieennzzee
ccoombbi innaat tee
IImmuunnooddeeffi icci ieennzzee
sseeccoonnddaarri iee
Agammaglobulinemia legata al cromosoma X
Immunodeficienza comune variabile
Immunodeficienza con iper IgM
Ipogammaglobulinemia transitoria dell’infanzia (talvolta)
Deficit delle sottoclassi IgG (talvolta + o – deficit di IgA)
Tutti i tipi di immunodeficienza grave combinata
Sindrome di Wiskott-Aldrich
Atassia-Teleangectasia
Nanismo ad arti corti
B. IMMUNOMODULAZIONE
Disordine linfoproliferativo legato al cromosoma X
Neoplasie con deficit anticorpale (es.: mieloma multiplo, LLC, ecc.)
Enteropatia protidodisperdente con ipogamma-globulinemia
Sindrome nefrosica con ipogammaglobulinemia
Sindrome da immunodeficienza acquisita dell’infanzia
Pazienti in terapia intensiva (per traumatismi, chirurgia o shock)
Periodo successivo a un trapianto (di organo o di midollo)
Ustioni estese
Prematurità
Da alcuni anni le IVIg hanno trovato applicazione anche nella terapia immunomodulante: ad alte
dosi le IVIg hanno azione immunosoppressiva ed antiflogistica, così da entrare nei protocolli di
trattamento di patologie autoimmunitarie e/o infiammatorie. Da diversi studi è emerso che il
dosaggio minimo efficace, a prescindere dalle indicazioni, è di 0,15g/Kg di peso corporeo, mentre
la dose standard è 0,4 g/Kg. Dosaggi piu’ elevati di Ig comportano, ovviamente, il raggiungimento
di più alti livelli sierici, ma alcuni studi hanno mostrato che dosaggi elevati non corrispondono ad
una maggiore efficacia.
A fronte di un uso massiccio, le uniche indicazioni riconosciute sono costituite dalla Porpora
Trombocitopenica Idiopatica, la M. di Kawasaki e la S. di Guillan-Barrè.
La Tabella 2, tratta dal n° 260 del 6/11/2002 della Gazzetta Ufficiale, riporta in sintesi le
indicazioni e i dosaggi raccomandati per queste patologie. In particolare nel caso della Porpora
trombocitopenica idiopatica, il ricorso alle IVIg è comunque successivo al fallimento di altre terapie
farmacologiche, ad eccezione di episodi acuti associati a manifestazioni emorragiche o in
previsione di interventi chirurgici, per cui in tali casi si raccomandano 0,8-1 g/Kg il primo giorno,
ripetibile per una volta entro 3 giorni, oppure 0,4 g/Kg/die per 2-5 giorni.
Nella S. di Guillain Barré il dosaggio è di 0,4 g/Kg/die per 3-7 giorni.
In corso di M. di Kawasaki la dose raccomandata è di 1,6-2 g/Kg in dosi frazionate nel corso di 2-5
giorni o 2 g/Kg come dose singola. E’ raccomandato il trattamento concomitante con ASA.
57

Tabella 2: Indicazioni riconosciute delle IVIg (G.U. n° 260 del 06/11/2002)
Terapia sostitutiva Dose Frequenza di somministrazione
Terapia sostitutiva nella dose iniziale: 0,4-0,8g/Kg ogni 2-4 settimane per ottenere
immunodeficienza primaria mantenimento: 0,2-
0,8g/Kg
un livello di IgG di almeno 4-6g/l
Terapia sostitutiva nella ogni 3-4 settimane per ottenere
0,2-0,4g/Kg
immunodeficienza secondaria
un livello di IgG di almeno 4-6g/l
Bambini con AIDS 0,2-0,4g/Kg ogni 3-4 settimane
Immunomodulazione
Porpora trombocitopenica 0,8-1,0g/Kg al giorno 1, possibilmente ripetuto
idiopatica (ITP) o Sindrome di
Werlhof
oppure
una sola volta entro 3 giorni
0,4g/Kg/die per 2-5 giorni
Sindrome di Guillain Barrè 0,4g/Kg/die per 3-7 giorni
Morbo di Kawasaki 1,6-2g/Kg in più dosi per 2-5 giorni in
associazione con a. acetilsalicilico
Trapianto allogenico di
midollo osseo:
2g/Kg
oppure
in un'unica dose in associazione
con ac. acetilsalicilico
Trattamento delle infezioni e
profilassi della malattia da ogni settimana dal giorno 7 fino a 3
trapianto contro ospite 0,5g/Kg mesi dopo il trapianto
Persistente deficit di sintesi
di anticorpi
ogni mese fino al ritorno alla
norma
0,5g/Kg del livello degli anticorpi
Le IVIg vengono impiegate in numerose altre patologie dove tuttavia l’uso non è raccomandato, se
non in alternativa ad altri presidi (es. plasma-exchange).
Nella Tabella 3 si riportano le patologie nelle quali le IVIg sono impiegate sulla base del loro
meccanismo d’azione, di singoli trial clinici non controllati, di opinioni autorevoli basate
sull'esperienza clinica, di studi descrittivi o single case report, in assenza di raccomandazioni al loro
utilizzo (uso “off label”).
58

Tabella 3- Indicazioni per l’uso delle IVIG
CONDIZIONI CLINICHE Indicazioni e dosaggi
Aplasia pura della serie rossa
Anemia emolitica autoimmune
Malattia emolitica neonatale
(MEN)
Neutropenia immunomediata
Refrattarietà alla trasfusione
piastrinica
Trombocitopenia neonatale
alloimmune
Trombocitopenia
Autoimmune (ITP)
Porpora post-trasfusionale
EMATOLOGIA
L’uso routinario delle IVIG non è raccomandato.
Le IVIG possono essere usate in pz. con documentata
infezione da Parvovirus B19 e anemia grave.
0,4 g/Kg ogni 28 gg..
L’uso routinario delle IVIG non è raccomandato.
Le IVIG possono avere un ruolo in pz. con anemia
emolitica autoimmune da Ab caldi non responsivi a
corticosteroidi o a splenectomia, o nei quali i suddetti
trattamenti sono controindicati.
0,4 g/Kg/die per 5 gg..
L’uso routinario delle IVIG non è raccomandato.
Le IVIG sono raccomandate in neonati con grave MEN
(0.5-1g/Kg/die per tre dosi), al fine di evitare
l’exanguino-trasfusione se altri provvedimenti non
hanno avuto successo o non sono stati tollerati o sono
controindicati. Le IVIG date alla madre prima del parto
possono essere prese in considerazione per evitare
sequele debilitanti se altri provvedimenti non hanno
avuto successo o non sono stati tollerati o sono
controindicati.
L’uso routinario delle IVIG non è raccomandato.
Le IVIG possono avere un ruolo in pz. nei quali altri
provvedimenti non hanno avuto successo o non sono
stati tollerati o sono controindicati.
L’uso routinario delle IVIG non è raccomandato.
Le IVIG possono avere un ruolo in pz. nei quali altri
provvedimenti non hanno avuto successo o non sono
stati tollerati o sono controindicati.
L’uso routinario delle IVIG non è raccomandato.
Le IVIG sono raccomandate in neonati sintomatici, ad
alto rischio di sviluppare un’emorragia intracranica, se
altri provvedimenti non hanno avuto successo o non
sono stati tollerati o sono controindicati.
Le IVIG prima del parto possono essere usate in madri
ad alto rischio, con storia di trombocitopenia neonatale
alloimmune e trombocitopenia fetale o neonatale.
1g/Kg per settimana (alla madre).
L’uso routinario di IVIG non è raccomandato.
Le IVIG sono raccomandate in pazienti sintomatici, ad
alto rischio di sviluppare una emorragia intracranica o in
previsione di interventi chirurgici, se altri provvedimenti
non hanno avuto successo o non sono stati tollerati o
sono controindicati.
0,4 g/ Kg / die per 5 gg.
Le IVIG possono essere considerate la terapia in
pazienti severamente affetti.
2C+
22C
22C+
22C
22C
22C
22C+
22C
59

Neonati prematuri ad alto rischio
(profilassi delle infezioni)
Profilassi per il CMV nel trapianto
di organi solidi
Infezione da HIV (bambino)
Malattia di Kawasaki
Epilessia intrattabile della infanzia
Sindrome di Guillain-Barrè
Polineuropatia demielinizzante
infiammatoria cronica
Miastenia grave
Sindrome di Lambert-Eaton
Neuropatia multifocale motoria
MALATTIE INFETTIVE
L’uso routinario delle IVIG non è raccomandato.
La profilassi con IVIG può avere un ruolo nel neonato
di basso peso alla nascita (< 1500 g) o in presenza di
gravi infezioni
L’uso routinario delle IVIG non è raccomandato.
Le IVIG possono essere usate in riceventi CMVnegativi
di organi CMV-positivi.
0,4 g/Kg ogni 28 gg..
L’uso routinario delle IVIG non è raccomandato.
La profilassi con IVIG può avere un ruolo di
prevenzione delle infezioni opportunistiche nei bambini
HIV positivi con ipogammaglobulinemia.
0,4 g/Kg ogni 28 gg..
Le IVIG sono raccomandate in associazione con
l’aspirina nei pazienti severamente affetti.
2 g / Kg in unica somministrazione.
NEUROLOGIA
L’uso routinario delle IVIG non è raccomandato.
Le IVIG possono avere un ruolo in alcune sindromi (ad
esempio: West, Lennox-Gastaut) come ultima risorsa,
specialmente nei casi che possono essere candidati alla
resezione chirurgica.
Le IVIG sono raccomandate, come alternativa
equivalente alla plasmaferesi terapeutica, in bambini e
adulti. 0,4 g /Kg / die per 5 gg.
Le IVIG sono raccomandate come alternativa
equivalente alla plasmaferesi terapeutica in bambini e
adulti.Attualmentre l’impiego nel trattamento cronico è
suggerito solo da studi osservazionali.
0,4 g/Kg/die per 5 gg..
L’uso routinario delle IVIG non è raccomandato.
Le IVIG possono essere considerate in pazienti con
miastenia grave di grado severo se altri provvedimenti
non hanno avuto successo o non sono stati tollerati o
sono controindicati. 0.4g/Kg/die x 5 gg o 2g/Kg x 2 gg
L’uso routinario delle IVIG non è raccomandato.
Le IVIG possono essere considerate in pazienti con
sindrome di Lambert-Eaton di grado severo se altri
provvedimenti non hanno avuto successo o non sono
stati tollerati o sono controindicati.
0,4 g/Kg/die per 5 gg..
L’uso routinario delle IVIG non è raccomandato.
Le IVIG possono essere considerate in pazienti che
hanno una neuropatia multifocale motoria progressiva e
sintomatica, diagnosticata sulla base di reperti
elettrofisiologici che escludano altre possibili condizioni
22C+
22C+
22C+
11A
22C
11A
11A
22C
22C+
22C+
22C+
60

Sclerosi multipla
Stiff-person Syndrome
LES
Vasculiti sistemiche
Dermatomiosite, polimiosite
non rispondenti a questo trattamento.
0,4 g/Kg/die per 5 gg..
L’uso routinario delle IVIG non è raccomandato.
Le IVIG possono essere considerate in pazienti con
manifestazioni di grado moderato o severo di sclerosi
multipla in ricaduta-remissione per i quali altri
provvedimenti non hanno avuto successo o non sono
stati tollerati o sono controindicati.
L’uso delle IVIG si è rivelato efficace in uno studio
clinico randomizzato (16 pazienti).2 g/Kg/mese.
REUMATOLOGIA
L’uso routinario delle IVIG non è raccomandato.
Le IVIG possono essere usate in pazienti con LES attivo
e di grado severo nei quali altri provvedimenti non
hanno avuto successo o non sono stati tollerati o sono
controindicati.
L’uso routinario delle IVIG non è raccomandato.
Le IVIG possono essere usate in pazienti con malattia
attiva e di grado severo, particolarmente in quelli con
vasculiti ANCA-positive o altre vasculiti sistemiche, nei
quali altri provvedimenti non hanno avuto successo o
non sono stati tollerati o sono controindicati.
L’uso routinario delle IVIG non è raccomandato.
Le IVIG possono essere usate in pazienti con malattia
attiva e di grado severo nei quali altri provvedimenti non
hanno avuto successo o non sono stati tollerati o sono
controindicati. 0,4 g/Kg/die per 5 gg..
Anemia aplastica
MISCELLANEA
L’uso delle IVIG non è raccomandato. 22C
Anemia di Diamone-Blackfan L’uso delle IVIG non è raccomandato. 22C
Adrenoleucodistrofia L’uso delle IVIG non è raccomandato. 22C
Inibitori acquisiti del FVIII L’uso delle IVIG non è raccomandato. 22C
Malattia di von Willebrand L’uso delle IVIG non è raccomandato. 22C
acquisita
S.L.A. L’uso delle IVIG non è raccomandato. 22C
Malattia di Beh et L’uso delle IVIG non è raccomandato 22C
Cardiomiopatia acuta L’uso delle IVIG non è raccomandato. 22C
Sindrome da fatica cronica
L’uso delle IVIG non è raccomandato. 2C
Arresto cardiaco congenito L’uso delle IVIG non è raccomandato. 11A
Fibrosi cistica L’uso delle IVIG non è raccomandato. 11A
Dermatosi bollose autoimmuni L’uso delle IVIG non è raccomandato. 22C
Diabete mellito L’uso delle IVIG non è raccomandato. 22C
Disautonomia acuta idiopatica L’uso delle IVIG non è raccomandato. 22C
Encefalopatia acuta disseminata L’uso delle IVIG non è raccomandato. 22C
Endotossiemia L’uso delle IVIG non è raccomandato. 22C
Reazione emolitica trasfusionale L’uso delle IVIG non è raccomandato. 22C
PTT e HUS L’uso delle IVIG non è raccomandato. 22C
22C
22B
22C+
22C+
22C+
61

Sindrome emofagocitica L’uso delle IVIG non è raccomandato. 22C
Leucemia linfoblastica acuta L’uso delle IVIG non è raccomandato. 11A
Asma bronchiale L’uso delle IVIG non è raccomandato. 11A
Aborti ricorrenti L’uso delle IVIG non è raccomandato. 11A
Artrite reumatoide giovanile L’uso delle IVIG non è raccomandato. 11A
Sindrome
inferiore
del motoneurone L’uso delle IVIG non è raccomandato. 22C
Mielosa multiplo
L’uso delle IVIG non è raccomandato eccetto nei 11A
pazienti con malattia stabile e ipogammaglobulinemia
Sclerosi multipla L’uso delle IVIG non è raccomandato. 22C
Mielopatia associata a HTLV-1 L’uso delle IVIG non è raccomandato. 22C
Sindrome nefritica L’uso delle IVIG non è raccomandato. 22C
Sindrome nefrosica L’uso delle IVIG non è raccomandato. 11A
Chirurgia/traumatologia in L’uso delle IVIG non è raccomandato. 22C
profilassi
Ustioni in profilassi L’uso delle IVIG non è raccomandato. 22C
Oftalmopatia eutiroidea L’uso delle IVIG non è raccomandato. 22C
Opsonoclono-mioclono L’uso delle IVIG non è raccomandato. 22C
Otite media ricorrente L’uso delle IVIG non è raccomandato. 22C
Miosite a corpi inclusi L’uso delle IVIG non è raccomandato. 11A
Degenerazione
cerebellare
paraneoplastica L’uso delle IVIG non è raccomandato. 22C
Neuropatia paraproteinemica L’uso delle IVIG non è raccomandato. 22C
Infezione da Parvo-virus (in L’uso delle IVIG non è raccomandato. 22C
generale)
Sindrome POEMS L’uso delle IVIG non è raccomandato. 22C
(polineuropatia, organo-megalia,
endocrinopatia, proteina M,
alterazioni cutanee)
Flebopatia lombo-sacrale
progressiva
L’uso delle IVIG non è raccomandato. 22C
Radicoloneurite di Lyme L’uso delle IVIG non è raccomandato. 22C
Sindrome di Rasmussen
L’uso delle IVIG non è raccomandato. 2C
Sindrome di Reiter L’uso delle IVIG non è raccomandato. 22C
Insufficienza renale acuta L’uso delle IVIG non è raccomandato. 11A
Trombocitopenia non
immunologica
L’uso delle IVIG non è raccomandato. 22C
Shock settico da streptococco
L’uso delle IVIG non è raccomandato. 2C
Uveite L’uso delle IVIG non è raccomandato. 22C
Sindrome di Vogt-Koyanagi-
Harada
L’uso delle IVIG non è raccomandato. 22C
Sindrome di Lyell L’uso delle IVIG non è raccomandato. 22C
Malattie infiammatorie L’uso delle IVIG non è raccomandato. 22C
dell’intestino (morbo di Crohn,
colite ulcerosa)
62

EFETTI INDESIDERATI 49-53
Compaiono in un range variabile tra l’1-15% dei pazienti trattati, sono variabili per gravità, ma
generalmente di modesta importanza clinica.
Cefalea, brividi, ipertermia, febbre, reazioni allergiche, nausea, vomito, artralgie, ipotensione
fino allo shock anafilattico, anche in pazienti che non hanno mostrato ipersensibilità nel corso di
precedenti somministrazioni. Sebbene l’eziologia rimanga incerta, sembra possano essere implicati
aggregati di IgG, IgG-dimeri e l’attivazione della cascata complementare. Gli aggregati che si
formano durante il processo di frazionamento sono in grado di attivare il complemento anche in
assenza dell’antigene. I pazienti con deficit anticorpale hanno più frequenti reazioni, talora anche di
tipo anafilattico: l’infusione lenta sembra avere effetto preventivo. Comunque la maggior parte di
queste reazioni può risolversi con la temporanea interruzione dell’infusione o con la riduzione della
sua velocità, ovvero può essere prevenuta con la somministrazione di ASA, paracetamolo od
antistaminici prima del trattamento e/o di idrocortisone in concomitanza dello stesso. L’industria ha
provveduto, con l’aggiunta di vari step, alla rimozione di questi contaminanti con il risultato che
l’incidenza di queste reazioni si è notevolmente ridotta, anche se non completamente abolita.
Pertanto sono stati chiamati in causa anche altri fattori: pazienti con infezioni croniche possono
avere con l’infusione di IVIg la formazione in eccesso di complessi immuni, da qui l’attivazione
della callicreina, di citochine pro-infiammatorie e di sostanze vasoattive in grado di determinare il
quadro clinico.
Gravi reazioni anafilattiche si sono verificate in pazienti con deficit di IgA. Sebbene il contenuto
di IgA nelle preparazioni di IVIg sia modesto e comunque variabile nei vari prodotti, piccole
quantità possono condurre a reazioni fatali, specialmente in pazienti con IgE anti-IgA.
Eventi tromboembolici sono stati riportati soprattutto negli anziani, in pazienti con pregressi di
ischemia cerebrale o cardiaca ed in pazienti sovrappeso marcatamente ipovolemici o costretti
all’immobilizzazione. La comparsa di una sindrome da iperviscosità, particolarmente in pazienti
affetti da crioglobulinemia, ipergammaglobulinemia ed ipercolesterolemia, aumenta il rischio di
eventi tromboembolici. Questo è probabilmente il meccanismo responsabile di quei rari casi di
stroke o di embolia polmonare in pazienti trattati con IVIg. Tale complicanza richiede pertanto
un’attenta valutazione clinico-laboratoristica, una velocità di infusione standardizzata ed
un’idratazione efficace del paziente.
Meningite asettica reversibile dopo somministrazione di IVIg con incidenza correlata alla dose
(pazienti affetti da patologie neurologiche e neuromuscolari trattati con IVIg ad alte dosi). I sintomi
compaiono entro 6-24 ore dalla fine dell’infusione e regrediscono senza reliquati nel giro di 3-5
giorni. I meccanismi fisiopatologici rimangono sconosciuti. La comparsa di meningite asettica è
comunque indipendente dal tipo di prodotto commerciale, dalla velocità di infusione e dall’età del
paziente, sembra invece essere correlata ad anamnesi positiva per cefalea.
Aumento della creatinina e/o insufficienza renale acuta, raramente osservata, soprattutto in
pazienti con preesistenti malattie renali o che assumono farmaci nefrotossici o in condizioni che
inducono una deplezione di volume, come può verificarsi in pazienti anziani, diabetici o
scarsamente idratati. Sebbene l’eziologia non sia completamente chiarita, è ipotizzabile che la
nefrotossicità da IVIg (il cui substrato anatomopatologico è costituito dalla vacuolizzazione delle
cellule epiteliali del tubulo prossimale renale) sia dovuta ad uno squilibrio osmotico causato da
livelli elevati di saccarosio usato come “stabilizzante” nei diversi preparati.
63

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66

CONCENTRATI DEI FATTORI DELLA COAGULAZIONE
DEFINIZIONE, PRODUZIONE E STANDARD QUALITATIVI
I concentrati dei fattori della coagulazione sono di due tipi: A) Concentrati plasma-derivati di
origine plasmatica B) Concentrati ricombinanti,ottenuti con metodiche di ingegneria genetica.
Il frazionamento del plasma rappresenta ancora oggi una fonte insostituibile per la produzione dei
fattori della coagulazione. L’applicazione delle moderne biotecnologie (NAT) allo screening delle
donazioni di sangue e l’implementazione dei metodi virucidi hanno determinato un significativo
abbattimento del rischio di trasmissione di malattie infettive, anche se non hanno definitivamente
risolto il problema, in quanto i virus con involucro proteico, resistenti ai metodi di in attivazione,
possono ancora oggi essere trasmessi tramite i concentrati.
A) I concentrati plasma-derivati originano da pool di migliaia di donatori di plasma e i singoli
fattori della coagulazione vengono purificati dal plasma mediante metodiche di frazionamento,
dando origine a prodotti di diversa purezza. I plasma-derivati sono tutti sottoposti a metodiche di
inattivazione virale. Recentemente è stato introdotto l’obbligo (EMEA) di usare 2 metodiche di
inattivazione virale per ogni prodotto, associando così il metodo fisico (calore) al metodo chimico
(solvente/detergente) o alla nanofiltrazione.
Sono plasma-derivati i concentrati di fattore VIII, IX, XI vWF, i concentrati del complesso
protrombinico attivati e non, i concentrati di fibrinogeno, fattore VII, fattore XIII.
I concentrati di fattore VIII e IX presentano gradi diversi di purezza a seconda delle tecniche
impiegate per la purificazione; si distinguono 3 gruppi di prodotti: 1) a intermedia purezza (ottenuti
usando tecniche convenzionali di precipitazione-assorbimento); 2) a elevata purezza (ottenuti
mediante cromatografia); 3) purificati con l’impiego di anticorpi monoclonali (1).
Nelle tabelle A e B sono presentati i concentrati di FVIII e IX, di origine plasmatica, attualmente
registrati in Italia, nella tabella C i concentrati di FVIII, IX e VII ricombinanti.
Concentrati di Fatt. VIII da plasma attualmente registrati in Italia
DITTA NOME ORIGINE METODO
PURIFICAZIONE
AVENTIS
BEHRING
HAEMATE P PLASMA
UMANO
Precipitazione
multipla
INATTIVAZIONE
VIRALE
PASTEURIZZAZIONE
60°C, 10 ore
ATTIVITA’
SPECIFICA
INTERMEDIA PUREZZA U/mg prot. tot.
40
ELEVATA PUREZZA
BAXTER-
IMMUNO
IMMUNATE
STIM PLUS
PLASMA
UMANO
GRIFOLS ALPHANATE PLASMA
UMANO
KEDRION EMOCLOT D.I. PLASMA
UMANO
GRIFOLS FANHDI PLASMA
UMANO
AVENTIS
BEHRING
MONOCLONALI
BAXTER-
IMMUNO
BERIATE P PLASMA
UMANO
HEMOFIL M PLASMA
UMANO
Cromatografia a
scambio anionico
Cromatografia di
affinità
Cromatografia a
scambio ionico
Cromatografia di
affinità
Cromatografia a
scambio ionico
Cromatografia di
immunoaffinità
con Mab
Polysorbato 80 +
VAPORE CALDO
60 °C, 10 ore
Polysorbato 80 +
calore secco 80°C 72
ore
TNBP/Polysorbato 80 +
100°C , 30 min.
Polysorbato 80 +
calore secco 80°C 72
ore
PASTEURIZZAZIONE
60°C, 10 ore
50-150
140
>100
125-175
100-250
TNBP/Triton X > 2000
67

Concentrati di Fatt. IX da plasma attualmente registrati in Italia
DITTA DENOMINAZIONE ORIGINE METODO
PRODUTTRICE
PURIFICAZIONE
DITTA NOME ORIGINE METODO
PURIFICAZIONE
KEDRION AIMAFIX D.I
BAXTER -
IMMUNO
IMMUNINE
GRIFOLS ALPHANINE SD
ZLB BEHRING MONONINE
PLASMA
UMANO
PLASMA
UMANO
PLASMA
UMANO
PLASMA
UMANO
cromatografia a
scambio ionico
Cromatografia
anionica
DEAE Cromat. +
cromat. Affinità
cromatografia
immunoaffinità
INATTIVAZIONE ATTIVITA’
VIRALE SPECIFICA
INATTIVAZIONE ATTIVITA’
VIRALE U/mg SPECIFICA prot. tot.
Solv./Det. + 30
min. a 100°C
Det. + Vapore 10
ore 60°C, 1ora
80°C
S/D +
Nonofiltrazione
Sodio tiocianato
Ultrafiltrazione
B) I concentrati ricombinanti vengono invece prodotti in colture cellulari grazie alle tecniche di
ricombinazione genica e sono comunque anch’essi sottoposti a metodiche di inattivazione virale
Sono ricombinanti i concentrati di fattore VIII, IX e VII
TABELLA C: CONCENTRATI FATTORI VIII, IX e VII RICOMBINANTI
KOGENATE F VIII Bayer Solvente/detergente
HELIXATE NEX GEN F VIII Aventis Behring Solvente/detergente
RECOMBINATE F VIII Baxter Solvente/detergente
ADVATE F VIII Baxter Solvente/detergente
REFACTO F VIII Wyeth Lederle Solvente/detergente
BENEFIX F IX Baxter Nanofiltrazione
NOVOSEVEN F VII Novo Nordisk Solvente/detergente
150-200
Tutti questi prodotti, sia plasmatici che ricombinanti, sono forniti in forma liofilizzata e stabile nel
tempo.
> 40
50-150
150-250
68

INDICAZIONI
La terapia sostitutiva ancora oggi rappresenta il presidio terapeutico di prima linea per curare
numerosi difetti congeniti e di supporto per alcune patologie acquisite La terapia sostitutiva
riguarda tutti i trattamenti con concentrati dei fattori della coagulazione ad azione procoagulante
(singoli fattori o complessi di fattori) o anticoagulante (Antitrombina, Proteina C), che hanno lo
scopo di normalizzare i livelli circolanti dei fattori carenti.
1) Concentrati di F VIII: sia plasmatici che ricombinanti, sono indicati per la terapia sostitutiva
dell’EMOFILIA A. (1C+)
2) Concentrati di F IX: sia plasmatici che ricombinanti, sono indicati per la terapia sostitutiva
dell’EMOFILIA B. (1A)
Di seguito si propone una tabella, con indicazioni delle dosi, in rapporto alla sede e alla entità della
emorragia; è comunque raccomandato di consultare un Centro specialistico per le malattie
dell’emostasi, per consentire una continuità terapeutica, evitando di somministrare al paziente un
prodotto diverso da quello usato in precedenza. (1A)
Nel caso di un paziente con inibitori del F VIII o F IX è fondamentale la consulenza del Centro
specialistico.
Terapia sostitutiva – dosaggio
Emofilia A e B
Per quanto riguarda la MALATTIA di von WILLEBRAND è importante conoscerne il Tipo, poiché
la terapia può non essere necessariamente di tipo sostitutivo con emoderivati. Infatti secondo le
recenti linee guida pubblicate da AICE nel 2002, la terapia della Malattia di von Willebrand può
essere schematizzata nel modo seguente:
69

Tipo M di von Willebrand Terapia di scelta Terapia alternativa
Tipo 1 DDAVP (1C+) Antifibrinolitici/ estrogeni
Tipo 2A F VIII- F vW
Tipo 2B F VIII- F vW
Tipo 2M F VIII- F vW
Tipo 2N DDAVP (1C+)
Tipo 3 F VIII- F vW DDAVP-Concentrati di PLT
Tipo 3 con inibitori F VIII ricombinante
Nel caso della MALATTIA di von WILLEBRAND la scelta del concentrato di F VIII deve
ricadere su quei prodotti ad alto contenuto di F vW come : HAEMATE P (Aventis Behring),
FANDHI (Grifols), ALPHANATE (ALPHA Therapeutic Italia).
3) Concentrato di Fibrinogeno
⇒ Fibrinogeno Um.TIM3 (Baxter), disponibile in flaconi da 1 gr, inattivato mediante
trattamento al vapore.
⇒ Haemocomplettan P (Aventis Behring), inattivato mediante pastorizzazione, non registrato
in Italia, ma disponibile a scopo compassionevole.
Rappresenta il prodotto di scelta nel deficit congenito di F XIII (2C), in sua assenza può essere
usato il plasma fresco congelato (2C) o, se disponibile, il plasma virus-inattivato alla dose di 15-20
ml/Kg.
4) Concentrato di F XIII
⇒ Fibrogammin P (Aventis Behring), inattivato mediante pastorizzazione, non registrato in
Italia, ma disponibile a scopo compassionevole.
Rappresenta il prodotto di scelta nel deficit congenito di F XIII (2C), in sua assenza può essere
usato il plasma fresco congelato (2C) o, se disponibile, il plasma virus-inattivato alla dose di 15-20
ml/Kg.
5) Concentrato di F VII
⇒ Provertin-Um TIM3 (Baxter-Immuno), disponibile in flaconi da 500 UI è di origine
plasmatica ed è inattivato mediante trattamento al vapore. Viene somministrato in base alla
carenza e alla gravità clinica, considerando che 10-20 U/dl sono sufficienti per l’emostasi e che
possono essere conseguiti e mantenuti somministrando 30-40 U/Kg ogni 12 h (2C).
⇒ Novoseven, rFVIIa (Novo Nordisk), disponibile in flaconi da 60 KUI (1,2 mg/ml), è di
natura ricombinante e trattato con solvente/detergente.
L’avvento del prodotto ricombinante ha sostanzialmente sostituito l’uso del prodotto plasmatico,
che per altro mantiene invariata la sua indicazione terapeutica nei deficit congeniti di FVII.
Nella seconda metà degli anni ’80 è stato prodotto il fattore VII ricombinante (rFVIIa) allo scopo di
trattare gli eventi emorragici in pazienti Emofilici A o B con inibitori, ai quali non è possibile
somministrare concentrati di fattore VIII o IX con le comuni modalità. Successivamente il suo
impiego è stato esteso al trattamento di pazienti con emofilia acquisita e in anni più recenti è stato
utilizzato come “agente emostatico universale” in situazioni emorragiche diverse: deficit
congenito di FVII, disordini qualitativi e quantitativi piastrinici, epatopatia e trapianto di fegato,
chirurgia maggiore e traumatologia.
Esistono ad oggi delle indicazioni correntemente approvate e altre applicazioni non codificate e
definite “off label”.
70

INDICAZIONI CORRENTEMENTE APPROVATE
1) TRATTAMENTO DI EPISODI EMORRAGICI E/O PREVENZIONE DI EMORRAGIE
CHIRURGICHE
⇒ Pazienti con inibitori del fattore VIII o IX (1C+)
⇒ Deficit congenito di fattore VII (1C+)
⇒ Tromboastenia di Glazmann (1C+)
APPLICAZIONI “OFF LABEL”
1) TRATTAMENTO DI EPISODI EMORRAGICI E/O PREVENZIONE DI EMORRAGIE
CHIRURGICHE
⇒ Disordini piastrinici qualitativi e quantitativi
⇒ Epatopatia (cirrosi, trapianto di fegato, epatite acuta fulminante)
⇒ Chirurgia maggiore e trauma
⇒ Altro: vWD tipo III, deficit FXI, Emorragie da Warfarin, ecc.)
Dosaggio del Fattore VII ricombinante (16-31)
a) Emofilia congenita o acquisita con inibitori verso i fattori VIII e IX
⇒ 90 g/Kg (4.5KUI/Kg) in bolo, seguito dopo 2-3-h da una dose di 60-120 g/Kg (3-
6KUI/Kg) in base al tipo e alla gravità dell’evento emorragico. Successivamente,
nella necessità di continuare la terapia, l’intervallo di somministrazione può essere
aumentato a 4, 6, 8, 12h
b) Deficit congenito di fattore VII
⇒ 20-25 g/Kg
c) Tromboastenia di Glanzmann
⇒ 50-100 g/Kg (in associazione o meno agli antifibrinolitici).
d) Patologia epatica, ostetrica, urologica, neurochirurgia, cardiochirurgia,
traumatologia
⇒ 20-120 g/Kg.
Limitatamente all’impiego del rFVIIa nel paziente critico traumatizzato con emorragia massiva in
atto, sono state recentemente pubblicate linee guida dalla Task Force Israeliana con le seguenti
raccomandazioni:
- Precoce somministrazione del rFVIIa, se la terapia convenzionale fallisce nell’arresto
dell’emorragia.
- Terapia combinata con trasfusione di emazie concentrate (8-10 unità ?).
- Presenza di livelli di Fibrinogeno fra 50-100mg/dl e conta piastrinica fra 50-100.000/ l.
- Correzione del PH a > 7.2.
- Dose iniziale media 120 g/Kg (100-140 g/Kg) somministrata e.v. in 2-5 min.
- Dose successiva: dopo 15-20’ se persiste l’emorragia somministrare 100 g/Kg.
- In assenza dell’arresto dell’emorragia, rivedere le condizioni di base e associare trattamento
con PFC e Piastrine.
Sebbene non esista al momento una chiara evidenza scientifica sulla efficacia e sicurezza del rFVIIa
nel trattamento delle emorragie da eccesso di warfarina, il suo impiego anche in questo campo sta
diventando sempre più frequente.
Secondo la Federazione dei Centri per la diagnosi della trombosi e la Sorveglianza delle terapie
antitrombotiche (FCSA), l’impiego del rFVIIa “può essere considerato in sostituzione dei CCP
qualora non disponibili”.
Il dosaggio orientativamente indicato è fra 15-90 g/Kg.
71

SICUREZZA DEI CONCENTRATI (2-11,15,32,33)
a) trasmissione di infezioni virali
Relativamente ai concentrati disponibili sul mercato e largamente usati, bisogna sottolineare che
nell’ultimo decennio non sono stati segnalati casi di trasmissione del virus HIV. Le metodiche di
inattivazione virale adottate sono risultate sicuramente efficaci nei confronti del virus HIV, non
altrettanto efficaci per virus come HCV e HBV, responsabili di casi di epatite B e C, risalenti agli
anni 90, ma di cui non si sono verificati nuovi casi di trasmissione dopo il 1993. E’ noto inoltre che
queste metodiche di inattivazione virale non hanno effetto su virus privi di envelope lipidico, come
l’HAV e il Parvovirus B19, la cui trasmissione attraverso i concentrati plasma-derivati rappresenta
un rischio ancora attuale.
b) insorgenza di inibitori
L’impiego della terapia sostitutiva, sia con plasma-derivati che con prodotti ricombinanti, comporta
l’insorgenza di inibitori contro il fattore VIII o IX, con una prevalenza rispettivamente del 14% e
4%, come risulta dai dati del Registro Nazionale dell’Emofilia. I pazienti a maggior rischio di
sviluppare inibitori sono i bambini con emofilia grave che vengono per la prima volta esposti al
trattamento sostitutivo.
c) rischio trombotico
I concentrati di fattori della coagulazione, dai concentrati di complesso protrombinico attivati e non
(aCCP e CCP), ai concentrati di F XI, IX, VII ricombinante, comportano il rischio di eventi
tromboembolici come trombosi venosa profonda, embolia polmonare, infarto del miocardio, DIC. Il
potenziale trombotico dei concentrati sembra attribuirsi alla presenza di tracce di fattori attivati
della coagulazione o comunque alla presenza di materale pro-trombotico, eventualemte associato a
fattori favorenti come un trattamento prolungato nel tempo, un allettamento protratto, interventi
chirurgici recenti, pregresse malattie cardiovascolari, epatopatia, associazione con farmaci
antiemorragici e antifibrinolitici.
d) sicurezza del rFVIIa
L’impiego del rFVIIa è stato associato a numerose segnalazioni di eventi tromboembolici sia
arteriosi che venosi. Mancano ancora oggi trials clinici controllati e randomizzati che possano
definire il livello di sicurezza di questo farmaco.
Per quanto siano considerati rari gli eventi tromboembolici nei pazienti emofilici con inibitori, non
è altrettanto chiara l’incidenza di eventi avversi di tipo tromboembolico quando il rFVIIa è
impiegato nei casi “off label”.
Dai dati della letteratura disponibili sembra di poter affermare: a) che il rFVIIa, per la sua capacità
a mantenere circoscritto alla sede del danno vascolare il suo potenziale procoagulante, comporta un
minor rischio trombotico, rispetto ad altri concentrati di fattori della coagulazione e b) appare sicuro
ed efficace in un ampio range di disordini emorragici in pazienti senza preesistente coagulopatia.
72

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74

CONCENTRATI DI ANTITROMBINA
DEFINIZIONE, PRODUZIONE E STANDARD QUALITATIVI 1-16
L’Antitrombina, in passato denominata Antitrombina III (AT III), è una glicoproteina a sintesi
epatica, di PM 58.000 Da presente nel plasma ad una concentrazione di 150 g/ml.
L’Antitrombina (AT) è un inibitore delle proteasi, appartenente alla grande famiglia delle “Serpine”
o inibitori delle serin-proteasi; in quanto inibitore naturale della coagulazione, esplica la sua attività
anticoagulante inibendo prevalentemente la trombina e il fattore Xa (FXa) ed in misura minore
anche altri fattori attivati della coagulazione (FIXa, FXIa, FXIIa). La velocità del complesso di
inattivazione trombina-antitrombina (TAT) è enormemente accelerata dalla presenza di eparina o
eparansolfato presente alla superficie delle cellule endoteliali.
Accanto ad un’attività inibitoria della coagulazione, l’antitrombina possiede anche proprietà antiinfiammatorie.
Essa attraverso il legame ai glicosaminoglicani eparinosimili, presenti sulle cellule endoteliali,
favorisce la liberazione di prostacicline da parte delle stesse cellule endoteliali. Questa maggiore
disponibilità di prostaciclina riduce la liberazione di citochine dai monociti attivati e dei radicali
dell’ossigeno dai granulociti e inibisce l’adesione e l’aggregazione piastrinica.
I valori normali di attività dell’AT nel plasma sono compresi fra 80 e 120%. L’emivita biologica è
di 1,5-2,5 giorni in condizioni normali, ma, in presenza di eparina e soprattutto nelle carenze
acquisite l’emivita può notevolmente ridursi fino anche a poche ore.
1) Carenza congenita.
Esistono due diversi tipi di carenza congenita di AT, che si trasmettono con carattere autosomico
dominante:
TIPO I (difetto quantitativo) in cui si verifica una riduzione sia della concentrazione antigenica che
dell’ attività funzionale.
TIPO II (difetto qualitativo) caratterizzato da livelli antigenici normali in presenza di ridotta
attività funzionale.
Rispetto alla popolazione generale il deficit congenito ha una prevalenza stimata di 1/2000-5000;
rispetto ad una popolazione selezionata di pazienti con eventi trombotici, la prevalenza è del 2-3% .
I soggetti eterozigoti presentano generalmente livelli di AT compresi tra il 40% ed il 70% del
normale; in tali soggetti il rischio di sviluppare trombosi venosa è presente sin dalla giovane età ed
aumenta significativamente dopo i 30 anni. Il rischio maggiore o minore di eventi trombotici è
legato alla contemporanea eredità di altri difetti genetici che predispongono alla trombosi, dal tipo
di mutazione, dalla contemporanea presenza di altri fattori di rischio trombotico (quali uso di
contraccettivi, gravidanza, interventi chirurgici, traumi, febbre.ecc.).
2) Carenza acquisita
diverse condizioni cliniche sono associate ad uno stato di carenza acquisita di AT:
1) ridotta sintesi:
- cirrosi epatica (associata ad uno stato di CID, subclinica a cui può contribuire il deficit di
AT) e cirrosi ascitica
- neonati prematuri (immaturità epatica)
- farmaci (L-asparaginasi)
2) aumentata escrezione/perdita:
- enteropatia proteina-disperdente
- sindrome nefrosica
- ustioni
3) diluizione:
- trasfusione massiva
- plasmaexchange
- circolazione extracorporea
75

4) aumentato consumo:
- coagulazione intravascolare disseminata
- chirurgia maggiore
- infusione di eparina
- politraumi
- sepsi severa/shock settico
- tromboembolismo severo
- sindrome emolitica uremica
- preeclampsia
I concentrati di AT attualmente in commercio sono ottenuti da plasma umano liofilizzato; essi sono
ricostituiti in acqua sterile e infusi in bolo per via endovenosa in 10 – 20 minuti subito dopo la
ricostituzione o al massimo entro 8 h dalla ricostituzione. I flaconi sono conservati a temperatura fra
+2°C e +8°C e non possono essere congelati.
Sono disponibili in commercio concentrati di varie ditte:
ANTITROMBINA III (Immuno), flaconi da 500-1000-1500 UI, sottoposto a pasteurizzazione;
AT III (Kedrion), flaconi da 500-1000-2000 UI, sottoposto a pasteurizzazione e nanofiltrazione;
KYBERNIN P (ZLB Behring) flaconi da 500 e 1000 UI, sottoposto a pasteurizzazione.
INDICAZIONI PER L’USO 17-23
A) PAZIENTI CON DEFICIT CONGENITO DI AT:
La carenza congenita, in assenza di sintomatologia o fattori di rischio, non costituisce indicazione
alla terapia sostitutiva con concentrati di AT. Da considerare che i pazienti con deficit congenito di
AT e pregressi e ripetuti episodi di trmboembolismo devono essere tutti tenuti in terapia
anticoagulante orale ( TAO ) a tempo illimitato
L’indicazione e il motivo della richiesta può essere dovuta a:
profilassi della trombosi venosa profonda e del tromboembolismo in situazioni ad alto rischio:
interventi di chirurgia maggiore, procedure ostetriche (quali parto o aborto), traumi,
immobilizzazione
trattamento di manifestazioni trombotiche in atto in associazione alla terapia anticoagulante con
eparina o eparina a basso peso molecolare.
B) PAZIENTI CON DEFICIT ACQUISITO DI AT:
Non esiste al momento attuale evidenza di indicazioni terapeutiche diverse dal deficit congenito.
Dall’analisi della letteratura risulta che il trattamento con AT non è indicato (non prove di efficacia
clinica) nelle seguenti patologie, caratterizzate da valori di AT < al 50%:
epatopatia acuta o cronica
sindrome nefrosica
carenza per perdita gastroenterica
preeclampsia
sindrome da distress respiratorio neonatale
politrauma in assenza di CID
postoperatorio in assenza di CID
Sono necessari ulteriori studi per quanto riguarda l’uso di concentrati di AT in caso di:
CID associata a sepsi severa, in cui l’impiego di alte dosi, non associate a eparina, sembra
migliorare la sopravvivenza dei pazienti. (2A)
CID associata a trauma, ustioni, gravidanza.
neonati da madri carenti o con severa storia familiare di tromboembolismo venoso
trombosi in atto con bassi livelli di AT e resistenza all’eparina
tromboembolismo acuto in corso di terapia con L-asparaginasi
76

circolazione extracorporea
trombosi dell’arteria epatica dopo trapianto ortotopico di fegato
malattia veno occlusiva dopo trapianto di midollo
CALCOLO DELLA DOSE
Non c’è alcuna evidenza clinica che livelli sopranormali di AT garantiscano una migliore
protezione rispetto ai livelli fisiologici.
Prima di iniziare la terapia sostitutiva con concentrato specifico, è consigliato eseguire un dosaggio
plasmatico di AT usando un metodo funzionale, biologico (cromogenico) e non immunologico.
Sulla base di questo risultato è possibile calcolare la dose da somministrare secondo le seguenti
modalità.
In considerazione del fatto che la somministrazione di 1 UI/Kg di peso aumenta l’attività della AT
plasmatica di 1,5 %, il calcolo delle unità da somministrare è il seguente:
Unità richieste: Peso corporeo (Kg) x (livello desiderato-attività dosata(%)) /1.5
Es. 60Kg x (100-38%) /1.5 = 2480 UI
La dose iniziale da somministrare in bolo è pari a 30-50 UI/Kg.
La dose e il timing delle successive somministrazioni sono legate al monitoraggio dell’attività
plasmatica dell’AT ogni 12-48 h
EFFETTI INDESIDERATI
In genere l’infusione di AT è ben tollerata; sono possibili comunque reazioni di tipo allergico e
febbrili. Non sono riportati casi in letteratura di sviluppo di anticorpi anti-AT.
Non sono stati riportati casi di infezione (epatite o AIDS) da attribuirsi direttamente all’uso di AT.
La contemporanea somministrazione di concentrati di AT ed eparina aumenta il rischio di
emorragia, dal momento che l’effetto dell’antitrombina è fortemente potenziato dall’eparina.
Pertanto, in un paziente con aumentato rischio emorragico, la contemporanea somministrazione dei
due farmaci deve essere attentamente controllata dal punto di vista clinico e laboratoristico
(monitoraggio AT)
77

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following bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1997, 20(10),871-8.
22) Haire WD, et al: A prospective randomized double-blind trial of antithrombin III concnetrate in
the treatment of multiple-organ dysfunction syndrome during hematopoietic stem cell
transplantation. Biol Blood Marrow Transplant, 1998, 4(3),142-50.
78

CONCENTRATI DI COMPLESSO PROTROMBINICO
DEFINIZIONE, PRODUZIONE E STANDARD QUALITATIVI -3
I Concentrati di Complesso Protrombinico (CCP) contengono i fattori del complesso
protrombinico, il Fattore II o Protrombina (FII), il Fattore VII (FVII), il Fattore IX (FIX) e il
Fattore X (FX) ad azione procoagulante, nonché inibitori naturali e fisiologici della coagulazione
come la proteina C, la proteina S e tracce di antitrombina, eparina e vitronectina. I fattori della
coagulazione in essi contenuti possono essere attivati e non attivati. I CCP si ottengono per
frazionamento dal plasma fresco congelato (PFC) e sono tutti sottoposti a metodiche di
inattivazione virale, sia fisiche (riscaldamento o vapore), sia chimiche [impiego di solventedetergente
(S/D)].
Non esistono trial clinici randomizzati e controllati di dichiarata evidenza sull’impiego dei CCP, ma
solo studi osservazionali o retrospettivi, sulla base dei quali sono state formulate le seguenti
raccomandazioni; si fa riferimento inoltre alle linee guida dell’AICE (Associazione Italina Centri
Emofilici) e della FCSA (Federazione Centri per la diagnosi della trombosi e la Sorveglianza delle
terapie Antitrombotiche).
CCP NON ATTIVATI
• Uman-Complex (Kedrion) disponibile in flaconi da 200-500 UI, inattivato mediante
riscaldamento e trattamento con S/D.
• Protromplex TIM 3 (Baxter) disponibile in flaconi da 200-500 UI, inattivato al vapore.
CCP ATTIVATI
• FEIBA TIM 3 (Baxter) disponibile in flaconi da 500-1000 UI, inattivato al vapore.
Il CCP va conservato a temperatura compresa fra + 2°- 8°C. Il componente liofilizzato va disciolto
secondo le modalità indicate dalla casa produttrice e usato immediatamente, non può essere
congelato. La somministrazione avviene per via e.v., lentamente, non in flebo, ma direttamente in
bolo dalla siringa di preparazione.
INDICAZIONI PER L’USO
Il CCP è impiegato solo in caso di documentato deficit congenito o acquisito dei singoli fattori II,
IX e X in presenza di emorragia, oppure per la prevenzione di complicanze emorragiche in corso di
interventi o manovre chirurgiche invasive.
A) DEFICIT CONGENITI 2
Per la terapia degli stati di carenza congenita dei fattori del complesso protrombinico è
raccomandabile, laddove possibile, la collaborazione con Centri specialistici per il trattamento delle
malattie dell’emostasi.
Nel caso di deficit congenito di FIX (Emofilia B), si ricorre al CCP solo in assenza di concentrati di
FIX, in presenza di emorragia.
Il CCP non attivato rappresenta il farmaco di seconda scelta nel trattamento dell’Emofilia A con
inibitori, in presenza di emorragia.
IL CCP attivato (FEIBA TIM3), può rappresentare il farmaco di prima scelta nel trattamento
dell’Emofilia A con inibitori, in presenza di emorragia, anche se nei pazienti non infetti, si
preferisce il concentrato di rFVIIa.
Fattore carente
Grado della raccomandazione
FII 2C
FX 2C
FIX (Emofilia B), se non disponibili concentrati di FIX 2C
FVIII (Emofilia A) con inibitori (FEIBA TIM3) 2C
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B) DEFICIT ACQUISITI 3-14
Quando sono disponibili solo test di screening coagulativi (PT/INR, aPTT), la decisione di
impiegare il CCP deve essere riservata esclusivamente a eventi emorragici in urgenza, per i quali la
situazione clinica e/o l’anamnesi orientano chiaramente verso un deficit selettivo dei fattori del
complesso protrombinico e altre possibilità diagnostiche non siano disponibili in tempo utile.
Nei deficit acquisiti dei fattori del complesso protrombinico [grave epatopatia, riduzione da perdita,
diluizione, o da terapia anticoagulante orale (TAO)] il CCP può essere somministrato, in presenza di
emorragia, da solo o in associazione col PFC (alla dose di 15 ml/Kg, associato o meno a diuretici
per il controllo del sovraccarico circolatorio).
In caso di TAO, il CCP può essere il farmaco di prima scelta anche se, a seconda della causa,
localizzazione ed estensione di una emorragia manifesta o potenziale, occorre valutare l’utilizzo di
altri presidi terapeutici, come la Vitamina K e/o il PFC o il rFVIIa.
La somministrazione di CCP è indicata:
1) In pazienti con deficit singoli o multifattoriali del complesso protrombinico, quando l’attività
residua dei FII, IX e X è < al 30%, in presenza di emorragia, o come profilassi perioperatoria
(Grado della raccomandazione 2C).
2) In presenza di limitazioni all’uso del PFC per rischio di sovraccarico del circolo o per necessità
di emostasi immediata, nelle seguenti situazioni:
• patologia epatica severa con grave emorragia o in preparazione di interventi chirurgici
programmati con rischio di emorragia (trapianto di fegato) (Grado della raccomandazione
2C);
• carenza di Vitamina K (da terapia antibiotica, diarrea persistente, malassorbimento) in
presenza di emorragie a rischio di vita (Grado della raccomandazione 2C).
3) Per correggere un eccesso di anticoagulazione da dicumarolici o per interrompere una TAO in
situazioni di emergenza (emorragia acuta maggiore, intervento chirurgico indifferibile) (Grado
della raccomandazione 2C+).
La FCSA definisce “emorragie maggiori” le seguenti:
• Emorragia intracranica.
• Ematoma retroperitoneale.
• Emoperitoneo (spontaneo/post traumatico).
• Emotorace (spontaneo/post traumatico).
• Ematoma spinale.
• Ematemesi/melena.
• Emartri (in articolazioni maggiori).
• Shock emorragico da qualunque causa.
• Tutte le emorragie con perdita acuta di almeno 2g/dl di Hb.
• Tutte le emorragie per le quali è richiesto il ricorso a chirurgia o manovre invasive.
DOSAGGIO E MODALITÀ DI SOMMINISTRAZIONE 2,15,18
A) Deficit congeniti
Per il deficit congenito di FII o FX, le linee guida dell’AICE indicano un dosaggio di 20-30 UI/Kg,
a seconda della gravità, localizzazione ed estensione dell’emorragia. Una volta somministrata la
dose iniziale, è necessario monitorare il livello dei singoli fattori carenti, per poter decidere sulla
dose di mantenimento successiva, considerando che il livello minimo emostatico richiesto per il FII
è 20-30 U/dL e per il FX è 10-15 U/dL.
E’ consigliabile inoltre la consulenza o collaborazione di un Centro specialistico per il trattamento
delle malattie dell’emostasi, in modo particolare per i pazienti con emofilia A o B.
80

B) Deficit acquisiti
I dosaggi e la durata della terapia sostitutiva vanno regolati in base alla severità dell’alterazione
emostatica, della localizzazione, dell’estensione della emorragia e della situazione clinica.
Prima della somministrazione di CCP vanno eseguiti test dell’emostasi, compatibilmente con
l’urgenza clinica (PT/INR, aPTT e, se possibile, il dosaggio dei fattori del complesso
protrombinico), per decidere dosi e durata della terapia.
⇒ Per emorragie gravi o interventi chirurgici maggiori, somministrare un bolo iniziale di 20-25
UI/Kg e mantenere attività fattoriali del 50-60%.
⇒ Per emorragie lievi o piccoli interventi è sufficiente mantenere attività fattoriali del 20-40%.
Dopo una prima somministrazione del farmaco occorre controllare a distanza di 30-60’ il PT/INR,
per poter valutare se proseguire la terapia e a quale dosaggio.
Correzione dell’eccesso di anticoagulazione da TAO
In caso di “emorragie maggiori” occorre:
a) Sospendere la TAO in corso.
b) Eseguire controllo INR.
c) Somministrare Vitamina K1 (Konakion) 10 mg/100 ml di soluzione fisiologica, lentamente e.v.
in circa 30’.
d) Infondere CCP ai seguenti dosaggi, lentamente, in circa 10-15’:
• per INR < 2 somministrare 20 UI/Kg
• per INR fra 2-4 somministrare 30 UI/Kg
• per INR > 4 somministrare 50 UI/Kg
e) Ripetere l’INR dopo la fine dell’infusione e accertarsi che sia < 1,5; in caso contrario ripetere la
somministrazione di CCP, secondo lo schema precedente.
In alternativa e, soprattutto se il CCP non è disponibile, somministrare PFC alla dose di 15-20
mL/Kg.
Il CCP non deve essere usato per correggere un INR elevato e fuori range terapeutico, in assenza di
emorragie maggiori o se non c’è necessità di intervento chirurgico urgente.
Il CCP non deve essere usato neppure per il trattamento delle “emorragie minori” per sovradosaggio
della TAO (ecchimosi, ematomi, epistassi, emorragia congiuntivale, gengivorragie, emorragia
postestrattiva, otorragia, proctorragia, ematuria, menorragia/metrorragia, emospermia); in questo
tipo di emorragie, infatti, può essere sufficiente la riduzione o la sospensione della TAO e/o la
somministrazione di Vitamina K1 per os o e.v.
CONTROINDICAZIONI
q Coagulazione intravascolare disseminata.
q Gravidanza e allattamento, in questi casi l’impiego deve essere attentamente valutato.
EFFETTI INDESIDERATI 15-17
q Complicanze tromboemboliche.
q Reazioni allergiche e anafilattiche.
q Rialzi febbrili.
q Produzione di anticorpi anti-fattori della coagulazione presenti nel CCP.
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