Nuovi farmaci antidepressivi
Nuovi farmaci antidepressivi
Nuovi farmaci antidepressivi
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Depressione<br />
Farmaci <strong>antidepressivi</strong><br />
Deflessione dell’umore in senso patologico dalla disforia alla malinconia<br />
tetra accompagnata da sintomi:<br />
• emotivo-affettivi<br />
• senso di colpa, inadeguatezza<br />
• neurovegetativi<br />
• alterazioni del ritmo sonno-veglia, del metabolismo, del peso<br />
corporeo, etc<br />
• psicomotori<br />
• senso di vuoto mentale, difficoltà nell’espressione verbale,<br />
alterazione della mimica<br />
• cognitivi<br />
• alterazioni dell’attenzione, della capacità di concentrazione,<br />
della memoria.<br />
NEJM, 2008
Depressione<br />
• primaria<br />
• secondaria ad eventi<br />
(disturbi dell’adattamento)<br />
• indotta da <strong>farmaci</strong><br />
• alcol<br />
• amfetamine<br />
• antagonisti H2<br />
• steroidi<br />
• causata da patologie<br />
Criteri diagnostici<br />
• ereditarietà 37% (anamnesi familiare)<br />
Farmaci <strong>antidepressivi</strong><br />
• periodicità (risoluzione spontanea, ricadute 60% entro 5 anni)<br />
• polarità (unipolare/bipolare).
NEJM, 2011
Patogenesi della depressione<br />
NEJM, 2008<br />
Deficit di monoamine (noradrenalina,<br />
serotonina > dopamina)
Patogenesi<br />
della<br />
depressione<br />
Alterazioni dell’asse<br />
ipotalamo-ipofisisurrene<br />
Aumento del rilascio di<br />
cortisolo<br />
Inibizione della sintesi di BDNF<br />
(Brain-Derived-Neurotrophic-Factor)<br />
NEJM, 2008
NEJM, 2008
Patogenesi<br />
della<br />
depressione<br />
Alterazione dei ritmi circadiani<br />
Nature Rev Drug Discov, 2010
NEJM, 2008
Farmaci <strong>antidepressivi</strong><br />
I <strong>farmaci</strong> <strong>antidepressivi</strong> inducono un aumento della disponibilità<br />
sinaptica di neurotrasmettitori con differenti meccanismi di<br />
azione:<br />
• inibizione del metabolismo<br />
• rimozione del tono inibitorio del rilascio<br />
• blocco della ricaptazione<br />
L’azione antidepressiva non è correlata all’effetto del<br />
farmaco sulla disponibilità di un singolo<br />
neurotrasmettitore, ma è il risultato di complesse<br />
interazioni tra strutture neuronali diverse con profonde<br />
modificazioni dell’equilibrio neurotrasmettitoriale
Inibitori delle monoaminossidasi (I-MAO)<br />
• Iproniazide, primo farmaco antidepressivo<br />
• Uso di questi <strong>farmaci</strong> superato dai <strong>farmaci</strong> più recenti<br />
• Importanti interazioni farmacologiche e con alimenti<br />
• crisi ipertensive<br />
• Inibitori irreversibili: tranilcipromina, fenelzina molti ed<br />
importanti effetti collaterali<br />
• Inibitori reversibili (RIMA): moclobemide, toloxatone, interazioni<br />
con alimenti meno importanti, effetti collaterali meno gravi, ma<br />
frequenti<br />
• sindrome serotoninergica<br />
• edemi periferici<br />
• neuropatie periferiche<br />
• cefalea<br />
• utilizzo in pazienti non responsivi ai triciclici.
Antidepressivi triciclici (TCA)<br />
• Imipramina, composto derivato dalle fenotiazine<br />
• Amine terziarie (imipramina ed amitriptilina) e secondarie (desipramina,<br />
nortriptilina)<br />
• Bloccano con varia potenza la ricaptazione di NA e 5-HT<br />
• Sono molto meno efficaci sulla ricaptazione di DA<br />
• Bloccano con diversa potenza recettori muscarinici, istaminici (H1) ed α1adrenergici<br />
post-sinaptici molti e frequenti effetti collaterali<br />
• Stimolano i recettori α2-adrenergici presinaptici inibizione del rilascio<br />
di NA<br />
• Fenomeni di adattamento in seguito a somministrazione cronica:<br />
• il rilascio di NA tende a ritornare ai livelli basali<br />
• i recettori α1-adrenergici inizialmente bloccati recuperano la<br />
sensibilità alla NA effetti cardiovascolari<br />
• ridotta espressione di recettori GABA B e NMDA<br />
• stimolazione AMPc PKA CREB BDNF<br />
• L’emivita prolungata permette una sola somministrazione quotidiana<br />
• Gli effetti collaterali compaiono prima degli effetti <strong>antidepressivi</strong> che cominciano ad<br />
apparire dopo 2-3 settimane difficoltà nella compliance<br />
• Controindicati in: ipertrofia prostatica, glaucoma, cardiopatie.
Inibizione NET: desipramina > mirtazapina<br />
Ki (nM)<br />
Selettività NET/SERT: oxaprotilina > maprotilina<br />
TCA
Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)<br />
• Alle dosi terapeutiche bloccano selettivamente il trasportatore<br />
SERT con scarsi effetti sui trasportatori di NA e DA<br />
• Maggiore disponibilità di 5-HT che stimola i recettori effetti<br />
collaterali<br />
• Effetti su altri recettori meno pronunciati rispetto ai triciclici<br />
• Fenomeni di adattamento in seguito a somministrazione cronica:<br />
• down-regulation e desensitizzazione degli autorecettori<br />
presinaptici 5-HT 1A e 5-HT 1D che inibiscono la trasmissione<br />
serotoninergica<br />
• down-regulation dei recettori 5-HT 2A post-sinaptici eccitatori<br />
• iponatriemia (alterata secrezione ADH) più frequente che con i<br />
triciclici p.anziani, sonnolenza e confusione mentale.
Inibizione SERT: paroxetina > bupropione (inibisce DAT)<br />
Selettività SERT/NET: citalopram<br />
Ki (nM)
Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)<br />
Farmacocinetica e modalità di somministrazione<br />
• metabolizzazione epatica con formazione di metaboliti attivi<br />
(fluoxetina, sertralina, citalopram)<br />
• diverse emivite fluoxetina a giorni alterni<br />
• inibizione con varia potenza delle isoforme del CYP da cui<br />
vengono metabolizzati aumento dell’emivita e delle<br />
concentrazioni plasmatiche aggiustamento delle dosi<br />
• biodisponibilità aumentata di citalopram e paroxetina nei pazienti<br />
anziani (> 65 anni) riduzione della dose<br />
• interazioni farmacocinetiche: inibizione del metabolismo di altri<br />
<strong>farmaci</strong> (TCA e neurolettici).
Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)<br />
BMJ, 2010
Antidepressivi atipici<br />
• Antagonisti dei recettori α 2 –adrenergici presinaptici delle terminazioni<br />
adrenergiche e serotoninergiche (mianserina, mirtazapina)<br />
• stimolazione del rilascio di NA e 5-HT<br />
• ridotto blocco di recettori istaminergici ed adrenergici post-sinaptici<br />
• aumento ponderale<br />
• Inibitori selettivi della ricaptazione di NA e 5-HT (SNRI, venlafaxina,<br />
duloxetina)<br />
• nessuna affinità con i recettori istaminergici, adrenergici, muscarinici<br />
• effetti collaterali simili agli SSRI<br />
• duloxetina approvata da FDA per il trattamento del dolore muscoloscheletrico.
Antidepressivi atipici<br />
• Antidepressivi serotoninergici (trazodone, nefazodone)<br />
• blocco della ricaptazione di serotonina, antagonismo dei recettori<br />
5-HT 2 stimolazione della trasmissione serotoninergica<br />
• scarsi effetti su altri recettori.<br />
• Inibitori selettivi della ricaptazione di NA e DA (bupropione)<br />
• meno effetti collaterali degli SSRI<br />
• alternativa terapeutica in p. non responsivi agli SSRI<br />
• indicato nel trattamento per la cessazione del fumo<br />
• Inibitori selettivi della ricaptazione di NA (NRI, viloxazina, reboxetina)<br />
• selettività sul NET<br />
• nessuna affinità con i recettori istaminergici, adrenergici, muscarinici<br />
• alternativa terapeutica in p. non responsivi agli SSRI.
Ki (nM)<br />
Anti-muscarinici: amitriptilina > clomipramina > trimipramina > paroxetina<br />
Anti-H1: mirtazapina > doxepina > trimipramina > amitriptilina<br />
Anti-alfa1: doxepina > trimipramina > amitriptilina > clomipramina > imipramina
BIF, 2001
BIF, 2001
Linee guida per una terapia antidepressiva<br />
1. Il trattamento di un disturbo depressivo deve essere iniziato con un<br />
farmaco antidepressivo<br />
2. Il medico che effettua la terapia deve avere esperienza clinica<br />
nell’utilizzo di almeno due o tre <strong>farmaci</strong><br />
3. Il trattamento va iniziato a basso dosaggio (minimizzare gli effetti<br />
collaterali) e portato a dose piena in una settimana circa<br />
4. Intense variazioni individuali della concentrazione plasmatica<br />
causate da differenze genetiche del metabolismo<br />
5. Se non c’è una risposta clinica entro 2-3 settimane di trattamento si<br />
può valutare il cambiamento di molecola, il trattamento con due<br />
<strong>farmaci</strong> con diverso meccanismo di azione oppure l’aggiunta di<br />
<strong>farmaci</strong> come litio o antipsicotici atipici<br />
6. I potenziali effetti collaterali vanno discussi con il paziente prima<br />
dell’inizio della terapia<br />
7. Valutare la possibile comparsa di ideazione suicidaria per il precoce<br />
miglioramento della fase psicomotoria rispetto ai sintomi umorali<br />
8. Riduzione graduale della somministrazione per evitare la sindrome<br />
da interruzione del trattamento.
Scelta del farmaco<br />
antidepressivo<br />
NEJM, 2005
Durata del trattamento in<br />
terapia antidepressiva<br />
1. Fase acuta 6-10<br />
settimane<br />
2. Fase di continuazione<br />
6-9 mesi dalla<br />
remissione<br />
sintomatologica <br />
l’eventuale cessazione<br />
della terapia va fatta<br />
gradatamente<br />
3. Fase di mantenimento<br />
con lo stesso farmaco<br />
1-3 anni riduce il<br />
rischio di ricadute del<br />
60-70%.
Altre indicazioni cliniche dei <strong>farmaci</strong> <strong>antidepressivi</strong><br />
1. Disturbo ossessivo-compulsivo<br />
2. Disturbo post-traumatico da stress<br />
3. Disturbo di panico (fobia sociale, agorafobia)<br />
4. Enuresi notturna del bambino e dell’anziano<br />
5. Disturbo da deficit dell’attenzione nel bambino e nell’adulto<br />
6. Disturbi psicosomatici associati a patologie internistiche
<strong>Nuovi</strong> <strong>farmaci</strong> <strong>antidepressivi</strong>: agomelatina<br />
Nature Rev Drug Discovery, 2010
<strong>Nuovi</strong> <strong>farmaci</strong> <strong>antidepressivi</strong>: agomelatina<br />
• approvato da EMA nel 2009 per la depressione moderata-grave<br />
• agonista dei recettori della melatonina (Gi) regolazione del ritmo<br />
circadiano<br />
• antagonista dei recettori 5-HT 2C stimolazione della trasmissione<br />
dopaminergica ed adrenergica
<strong>Nuovi</strong> <strong>farmaci</strong> <strong>antidepressivi</strong>: agomelatina
Farmacologia clinica<br />
<strong>Nuovi</strong> <strong>farmaci</strong> <strong>antidepressivi</strong>: agomelatina
Farmacologia clinica<br />
<strong>Nuovi</strong> <strong>farmaci</strong> <strong>antidepressivi</strong>: agomelatina<br />
• 25 mg/os per die prima di dormire<br />
• fino a 50 mg se non ci sono miglioramenti in 2 settimane<br />
• controllare la funzionalità epatica ogni 6 mesi<br />
• sembra non dare sindrome da interruzione del trattamento né<br />
disturbi sessuali<br />
• effetti collaterali moderati che in genere scompaiono dopo le prime<br />
settimane: emicrania, sonnolenza, nausea, diarrea<br />
• CI in insufficienza epatica<br />
• la fluvoxamina e la ciprofloxacina inibiscono il metabolismo della<br />
agomelatina.
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