Nuove prospettive sull'uso delle IVIg nelle patologie ... - CSL Behring

XXXVII Congresso Nazionale
SOCIETÀ ITALIANA DI NEUROLOGIA
BARI, Fiera del Levante - 14-18 ottobre 2006
Nuove
prospettive
sull’uso delle IVIg
nelle patologie
del sistema
nervoso
SIMPOSIO
Bari, 18 ottobre 2006

XXXVII Congresso Nazionale
SOCIETÀ ITALIANA DI NEUROLOGIA
BARI, Fiera del Levante - 14-18 ottobre 2006
SIMPOSIO
Nuove prospettive
sull’uso delle IVIg
nelle patologie
del sistema nervoso
Bari, 18 ottobre 2006
Si ringraziano
Grifols, Baxter, CSL Behring, Biotest Italia e Kedrion
per il contributo alla pubblicazione degli atti del Simposio

2
IVIg: nuove possibilità terapeutiche
La somministrazione di immunoglobuline per via
endovenosa (IVIg) rappresenta un importante
presidio terapeutico nel trattamento di numerose
condizioni patologiche, fra cui svariate malattie
di interesse neurologico. Il razionale della terapia
con IVIg è basato sull’osservazione che esse
contengono un ampio numero di anticorpi che
riflettono l’“esperienza immunologica” dell’esposizione
a diversi patogeni da parte del donatore.
In questo senso, l’efficacia terapeutica delle IVIg
è riconducibile alla loro azione immunomodulante
aspecifica, che si esercita attraverso numerosi
meccanismi molecolari che comprendono la
regolazione degli autoanticorpi, l’inibizione dell’attivazione
del complemento, la soppressione
di citochine e molecole di adesione intercellulare
e la modulazione della funzione dei linfociti T. È
stato inoltre ipotizzato che le immunoglobuline
possano influenzare il processo di remielinizzazione
neuronale.
L’evidenza clinica ha chiaramente indicato che il
numero di condizioni di interesse neurologico in
cui l’uso di IVIg ha efficacia terapeutica è continuamente
crescente. Storicamente, una delle
prime patologie in cui le IVIg hanno trovato indicazione
è rappresentata dalla sclerosi multipla
(SM), una malattia demielinizzante cronica che
colpisce il sistema nervoso centrale. La SM è caratterizzata
da aree disseminate di demielinizzazione
di tipo infiammatorio, non-vasculitico, a carico
della sostanza bianca dell’encefalo e del midollo
spinale e da danno assonale. Dal punto di
A. FRANCIA, Roma
vista patogenetico, la sclerosi multipla è una malattia
immunomediata in cui il principale bersaglio
dell’attacco immune è rappresentato dall’oligodendrocita.
Il razionale dell’utilizzo delle IVIg
nel trattamento della SM è quindi rappresentato
dalla soppressione aspecifica della risposta immunitaria.
I primi dati provenienti da studi non
controllati hanno riportato una riduzione del tasso
di recidive ed un miglioramento clinico significativo
valutato mediante la scala EDSS (Expanded
Disability Status Scale) nei pazienti trattati
con IVIg. In seguito alle prime evidenze aneddotiche,
almeno sette studi clinici hanno indagato
l’efficacia dell’infusione di IVIg in pazienti con
sclerosi multipla di tipo “relapsing-remitting” o
“progressivo-secondaria”. Una recente metaanalisi
dei risultati di questi studi (Fergusson et
al., Transfusion, 2005) ha dimostrato che l’infusione
di IVIg determina una riduzione statisticamente
significativa (P < 0.05) dei punteggi EDSS
ad un anno, rispetto ai pazienti trattati con placebo.
Questo effetto è più evidente nei pazienti con
forme di SM di tipo “relapsing-remitting”. Per
quel che concerne l’effetto delle IVIg sul tasso
annuale di esacerbazioni, i dati meta-analitici
hanno dimostrato che l’infusione di immunoglobuline
risulta associata ad una riduzione statisticamente
significativa del numero di riacutizzazioni
(differenza media standardizzata -0.82, intervallo
di confidenza 95%: -1.54; -0.11). Inoltre,
uno studio di Achiron e collaboratori (Neurology,
1998) ha chiaramente dimostrato che la sommi-

XXXVII CONGRESSO NAZIONALE SIN • SIMPOSIO
nistrazione di IVIg è associata ad un periodo di
remissione libero da malattia di durata maggiore
(233 giorni) rispetto a quello riscontrato col placebo
(82 giorni, P = 0.003). Nel loro insieme, i risultati
della letteratura sembrano indicare che le
IVIg possono ridurre la frequenza delle recidive
e gli scores di disabilità nel trattamento di questa
grave e comune patologia demielinizzante.
Un’altra condizione neurologica in cui le IVIg
hanno mostrato efficacia terapeutica è rappresentato
dalle manifestazione neuropsichiatriche
del lupus eritematoso sistemico (neuro-LES). In
questa condizione si verifica un danno indiretto
al sistema nervoso centrale mediato dall’attacco
immunologico dovuto alla presenza di anticorpi
antifosfolipidi (Fig. 1). La lesione tipica riscontrabile
nel neuro-LES è rappresentata dagli infarti
Neuro-LES: autoanticorpi
Livelli elevati di Ig sono stati rilevati nel liquor
del modello murino del Neuro-LES
(Sirler et al. J Neuroimm. 2005)
TARGET?
BEE
alterata CSF LUPICO CSF NORMALE
BEE: barriera ematoencefalica
CSF: liquido cerebrospinale
Abbott et al. Lupus 2003 De Giorgio LA et al. Nature 2001
Figura 1
ischemici, mentre nei casi complicati da ipertensione
si possono verificare vere e proprie emorragie.
Una patogenesi immunomediata nel neuro-LES
è supportata da alcuni modelli sperimentali
murini, con riscontro di elevati livelli di immunoglobuline
liquorali, indicativa di una riduzione
della funzione della barriera ematoencefalica.
Numerosi casi clinici presenti in letteratura hanno
fornito evidenza di una efficacia delle IVIg in
pazienti con neuro-LES. A questo proposito,
Winder e collaboratori (J. Rheumatol., 1993)
hanno descritto la risoluzione clinica di un caso
di encefalite lupica trattato con infusione continua
di IVIg ogni 4 settimane per un periodo di 20
mesi, ottenendo una prolungata remissione clinica
e laboratoristica del quadro. Allo stesso modo,
Tomer et al. (Clin. Exp. Rheumatol., 1992)
hanno riportato un drammatico miglioramento di
un caso di neuro-LES in un paziente di 23 anni
con depressione e severe manifestazioni psicotiche.
Dati di tipo meta-analitico (Milestone et al.,
Clin. Rheumatol., 2005) hanno indicato che la
percentuale di risposta alle IVIg nel neuro-LES è
variabile dal 33% al 100% dei casi. In ogni
caso, è importante sottolineare che il trattamento
del neuro-LES richiede somministrazione
di IVIg a dosaggi pieni, fino a 2
g/kg/die per cinque giorni.
Un’altra condizione in cui è stata ipotizzata
una patogenesi legata a meccanismi
immunologici è rappresentata dalla malattia
di Alzheimer (AD), dove sono stati riscontrati
anticorpi sierici in grado di legare
antigeni neuronali colinergici. In un modello
murino di AD, l’immunizzazione attiva
con amiloide β-peptide ha ridotto la formazione
di placche cerebrali e i livelli liquorali
di amiloide. Inoltre, l’immunizzazione
passiva con anticorpi monoclonali
contro l’amiloide β-peptide è risultata in
un ripristino delle funzioni cognitive (Fig.
2). È interessante notare che nei preparati
di IVIg sono presenti anticorpi specifici contro
la β-amiloide che riconoscono e inibiscono i suoi
effetti neurotossici e la sua organizzazione in fibre,
necessarie alla formazione delle placche.
Partendo da questo razionale, uno studio di Dodel
et al. (J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry,
3

4
IVIg e malattia di Alzheimer
Modello murino
Immunizzazione attiva Immunizzazione passiva
contro β-amiloide con anticorpi (Ab)
in modelli murini monoclonali contro
di malattia di Alzheimer β-amiloide
Fagocitosi microglia-mediata?
Passaggio/trasporto di β-amiloide
nel sangue e successiva
degradazione di Ab-mediata
↓ β-amiloide nel liquor Ripristino delle funzioni
↓ Formazione di placche
cognitive
Figura 2
2004) ha indagato l’efficacia della somministrazione
di IVIg per un periodo di 6 mesi
in cinque pazienti affetti da AD. I risultati
hanno mostrato che dopo trattamento
con IVIg, i livelli totali di β-amiloide nel liquido
cerebrospinale si sono ridotti del
30.1% rispetto ai valori basali (P < 0.05),
mentre a livello plasmatico è stato riscontrato
un aumento di β-amiloide totale pari
al 233% (P < 0.05). L’infusione di IVIg non
ha determinato invece alcun cambiamento
significativo nei livelli di β-amiloide 1-42
nel liquido cerebrospinale e nel plasma.
Dal punto di vista clinico e cognitivo, la
somministrazione di IVIg ha prodotto un
miglioramento medio di 3.7 punti alla scala
ADAS-Cog (Alzheimer Disease Assessment
Scale-Cognitive). Alcuni punti sollevati da questo
studio richiedono comunque un ulteriore approfondimento,
come l’assenza di proporzionalità
diretta tra diminuzione dei livelli liquorali e aumento
di quelli sierici di β-amiloide, la mancata
azione sul peptide patogeno β-amiloide 1-42 e le
problematiche legate al dosaggio ottimale di IVIg
da utilizzare (Fig. 3).
Un’ulteriore condizione in cui le IVIg possono
potenzialmente essere utili è rappresentata
dal trattamento del dolore
neuropatico. Il razionale dell’immunosoppressione
nella terapia del dolore è riconducibile
al ruolo che l’infiammazione e
l’attivazione immunitaria rivestono nella
patogenesi della sintomatologia algica. Il
danno tessutale, la flogosi e le alterazioni
a carico del sistema nervoso centrale
possono causare dolore neuropatico cronico
con aumentata sensibilità agli stimoli
dolorosi (iperalgesia), percezioni di stimoli
innocui come dolorosi (allodinia) e
dolore spontaneo. La produzione di me-
È stata usata la
dose ottimale?
(0.4 gIVIg/kg/die × 3 gg
ogni 4 sett. × 6 mesi)
Ab contro peptide
β-amiloide?
→ Perché non c’è
proporzionalità diretta tra
diminuzione dei livelli liquorali
e aumento di quelli sierici
di β-amiloide?
?
... e la β-amiloide 1-42
(peptide più patogenetico?)
Azione sulla concentrazione
delle citochine?
Azione su microglia
intorno alle placche
(in modelli animali stimolo su
macrofagi e neutrofili)?
Azione sul complemento
(contenuto nelle placche)?
→ Dosi maggiori effetto
maggiore?
Figura 3
diatori infiammatori e il reclutamento delle cellule
dell’immunità possono causare attivazione
dei neuroni primari afferenti e contribuire alla
comparsa di ipersensibilità. In questi processi
possono essere coinvolte cellule dell’immunità
come mastociti, neutrofili, macrofagi e linfociti T,
come pure gli astrociti e le cellule di microglia
(Fig. 4). Esistono in letteratura almeno cinque
studi che hanno indagato la potenziale efficacia

XXXVII CONGRESSO NAZIONALE SIN • SIMPOSIO
Dolore neuropatico... in periferia
NOCICETTORE
Cellula endoteliale Endotelio
MASTOCITA
NOXA PATOGENA
hist,
TNFα
TNF
Linfocita T
PMN
MIP-1α
IL-1β
PGE2,
8R, 15S
diHETE
MACROFAGO
PGE2,
TNF
TNF, IL-1, IL-6 NGF, PGE2, ATP
Schwann
PMN: polimorfonucleato; TNFα: tumor necrosis factorα; MIP-1α: proteina
inibitoria del macrofago 1α; hist: istiocita; IL: interleuchina; PGE2: prostaglandine
E2; ATP: adenosina trifosfato; NGF: nerve growth factor.
Moalem et al. Brain Res Rev. 2006
Figura 4
delle IVIg nel trattamento del dolore neuropatico.
È importante sottolineare che risultati preliminari
hanno indicato che le IVIg possono costituire
una importante opzione terapeutica in soggetti
con nevralgia trigeminale refrattaria alla
carbamazepina (Goebel et al., Neurology,
2003). Inoltre, le IVIg sono risultate l’unica opzione
terapeutica efficace nel trattamento di un
caso pediatrico di neuropatia assonale acuta
sensitivo-motoria (AMSAN) associata ad alterazioni
del sonno, calo ponderale ed ideazione
suicidaria (Rostasy et al., Neuropediatrics,
2005). Le IVIg possono migliorare inoltre la sintomatologia
dolorosa nella neuropatia sensoriale
dolorosa distale associata alla sindrome di
Sjogren e ad altre connettiviti. È possibile che le
IVIg possano essere utilizzate anche nel trattamento
della neuropatia sensoriale HIV-correlata,
una condizione che sembra essere associata
alla presenza di anticorpi circolanti anti-sulfatide
(Lopate et al., Neurology, 2005).
Le IVIg sono state utilizzate nel trattamento di diverse
forme di epilessia. Il razionale dell’utilizzo
delle immunoglobuline nelle sindromi comiziali è
dovuto al riscontro, in numerosi pazienti,
di anticorpi diretti contro la decarbossilasi
dell’acido glutammico (GAD), enzima responsabile
della sintesi del GABA (anticorpi
anti-GAD). Numerose sono le patologie
neurologiche che presentano positività
sierica e/o liquorale per gli anticorpi
anti-GAD, fra cui la Stiff Person Syndrome
(SPS), l’epilessia focale temporale,
l’atassia cerebellare idiopatica, la dermatomiosite
e la malattia di Batten. Un’ipotesi
eziologica autoimmune nelle patologie
con positività agli anticorpi anti-GAD rende
ragione della possibile efficacia del loro
trattamento con IVIg. Nella recente rassegna
di Dalakas (Clin. Rev. Allergy Immunol.,
2005) è stata analizzata la letteratura
sull’efficacia della terapia con IVIg in
16 pazienti con SPS e positività agli anticorpi anti-GAD,
in 15 pazienti con dermatomiosite resistente
alla terapia e in 19 pazienti con miosite a
corpi inclusi. I pazienti sono stati trattati con IVIg
per un periodo di 3 mesi, seguito da una fase di
wash-out, e somministrazione di placebo per altri
3 mesi. I risultati hanno mostrato che i pazienti
affetti da dermatomiosite e da SPS hanno presentato
un rilevante miglioramento clinico al terzo
mese, regredito con il passaggio al trattamento
con placebo e viceversa.
Le IVIg sono state utilizzate nel trattamento di forme
severe di epilessia infantile, come l’encefalite
di Rasmussen, la sindrome di West, la sindrome
di Lennox-Gastaut e la sindrome di Landau-Kleffner.
L’encefalite di Rasmussen è un raro disordine
progressivo caratterizzato da epilessia focale,
emiparesi e deterioramento cognitivo. Nel siero di
alcuni pazienti sono stati riscontrati anticorpi contro
un recettore del glutammato (GluR3) che possono
avere un ruolo patogenetico nella malattia.
Dati presenti in letteratura di 11 case reports hanno
suggerito l’efficacia a breve termine della somministrazione
di IVIg in questa condizione. La sin-
5

6
Epilessia temporale resistente e anti-GAD
EPILESSIA
temporale
AED: antiepilettici
Dimostrazione della presenza
di anticorpi anti-GAD nel siero e nel liquor
di pazienti con epilessia temporale
Pazienti RESISTENTI
a terapia con AED
(15-20%)
Anti-GAD nei pazienti con epilessia
temporale neuroni ippocampali
Anti-GAD nei pazienti con SPS e
atassia neuroni ippocampali con
PATTERN DIFFERENTE
Giometto et al. Lancet. 1998; Peltola et al. Neurology 2000;
Vianello et al. Exp Neurol 2006
Figura 5
drome di West e la sindrome di Lennox-Gastaut
sono caratterizzate da crisi epilettiche frequenti e
arresto dello sviluppo psicomotorio. Pazienti pediatrici
con sindrome di Lennox-Gastaut possono
avere anticorpi anti-GAD e alterata risposta immunitaria
alla emocianina. In uno studio di Van
Engelen e collaboratori (Eur. J. Pediatr., 1994), la
somministrazione di IVIg ad alte dosi (0.4 g/kg per
5 giorni, seguiti da trattamento bisettimanale per 3
mesi) ha prodotto una riduzione della frequenza
delle crisi con miglioramenti elettroencefalografici
a partire dalla 4ª-6ª settimana di trattamento. La
sindrome di Landau-Kleffner è associata
ad agnosia verbale uditiva seguita da afasia
progressiva, accompagnata da anomalie
elettroencefalografiche focali e multifocali.
In questa condizione la terapia antiepilettica
standard è in genere inefficace,
mentre alcuni pazienti rispondono alla terapia
steroidea. La presenza di autoanticorpi
diretti contro le cellule endoteliali cerebrali
supporta una patogenesi immunomediata
di questa condizione; in letteratura sono riportati
tre pazienti che hanno beneficiato
della terapia con IVIg. L’efficacia delle immunoglobuline
è stata inoltre dimostrata
nel trattamento dell’epilessia temporale
con anticorpi anti-GAD e resistente al trattamento
antiepilettico convenzionale (Giometto
et al., Lancet, 1998 – Fig. 5).
Alla luce dei dati della letteratura, il trattamento
con IVIg nelle malattie neurologiche possiede
campi di applicazione di sicura efficacia, come le
neuropatie algiche e le manifestazioni neuropsichiatriche
del lupus. Esistono inoltre buone evidenze
dell’efficacia dell’immunomodulazione con
IVIg nella sclerosi multipla e nelle epilessie resistenti
al trattamento standard. Futuri studi sono
necessari per chiarire ulteriormente l’efficacia
della terapia con IVIg nella malattia di Alzheimer
e nella modulazione delle concentrazioni sieriche
o liquorali di amiloide β-peptide.

XXXVII CONGRESSO NAZIONALE SIN • SIMPOSIO
IVIg nelle sindromi neurologiche
paraneoplastiche
Le sindromi neurologiche paraneoplastiche
(SNP) rappresentano un gruppo eterogeneo di
patologie che possono colpire il sistema nervoso
centrale, il sistema nervoso periferico, la giunzione
neuromuscolare e il muscolo scheletrico. Esse
vengono definite come effetti remoti del tumore,
non essendo determinate da metastasi od altre
complicazioni legate alla presenza della neoplasia,
quali alterazioni metaboliche o nutrizionali,
infezioni, coagulopatie o effetti tossici del trattamento
radio- o chemioterapico. Le SNP sono
condizioni spesso disabilitanti, tanto da essere
talora esse stesse, e non la neoplasia, la causa
di morte del paziente oncologico. È quindi di
estrema importanza un corretto orientamento
diagnostico e terapeutico nei pazienti con sospetta
SNP.
Le recenti acquisizioni fisiopatologiche nell’ambito
delle SNP hanno chiaramente dimostrato
che la patogenesi di queste condizioni
è di tipo autoimmunitario. Le cellule
tumorali sono infatti in grado di esprimere
antigeni che presentano epitopi comuni
con antigeni normalmente espressi dal sistema
nervoso. Gli anticorpi onconeurali
prodotti possono cross-reagire con le proteine
espresse dai neuroni determinando il
danno a livello del sistema nervoso e lo sviluppo
clinico della sintomatologia (Fig. 1).
Gli anticorpi anti-neurone sono riscontrati
nel 60% circa dei pazienti con sindromi
paraneoplastiche e, sebbene alcuni siano
B. GIOMETTO, Treviso
stati riconosciuti in assenza di una SNP, la loro
presenza in un paziente con un quadro clinico
indicativo supporta la diagnosi ed indirizza la ricerca
di una neoplasia. Gli anticorpi anti-neurone
vengono in genere distinti in tre classi. La prima
classe comprende gli autoanticorpi diretti
contro costituenti della membrana plasmatica,
potenzialmente patogeni per il sistema nervoso.
In questa classe, gli anticorpi meglio caratterizzati
sono quelli che reagiscono con le proteinecanale
di tipo cationico, come gli anticorpi antirecettore
dell’acetilcolina (anti-AchR), associati
a timoma, e gli anticorpi anti-canali del calcio
voltaggio-dipendenti (anti-VGCC), associati a
carcinoma polmonare a piccole cellule. Il secondo
gruppo è costituito dagli autoanticorpi diretti
Sindromi neurologiche paraneoplastiche:
antigeni onco-neurali
TUMORI SISTEMICI
– Cerebrale
– Ovarico
– Polmonare
Barriera
ematocerebrale
ANTIGENI NEURALI
– Proteine che legano l’RNA nucleare neuronale
– Proteine associate alla terminazione nervosa
– Proteine citoplasmatiche di segnalazione
– Proteine della giunzione neuromuscolare
DEGENERAZIONE NEURONALE
– Cervelletto
– Neuroni del ganglio dorsale
Figura 1
7

8
contro costituenti neuronali citoplasmatici e nucleari.
Essi sono rappresentati, per esempio, dagli
anticorpi anti-cellule di Purkinje di tipo 1 (anti-
Yo o PCA 1), dagli anticorpi anti-nucleo neuronale
di tipo 1 (anti-Hu o ANNA 1) e di tipo 2 (anti-Ri
o ANNA 2) (Fig. 2). Il terzo gruppo, infine, è rappresentato
da autoanticorpi non organo-specifici,
come anticorpi anti-nucleo, anti-muscolo liscio
ed anti-mitocondri, frequentemente associati
a timoma, epatoma e melanoma.
Anti-HU
Anti-Yo →
Figura 2
Da un punto di vista clinico, le SNP rappresentano
condizioni patologiche piuttosto rare, riscontrabili
in circa il 15% dei pazienti con tumore, con
una frequenza variabile in base alla tipologia del
tumore stesso (circa 3% per il tumore a piccole
cellule del polmone e circa 50% per il mieloma
osteosclerotico). Se dunque nella pratica clinica
oncologica è raro il riscontro di una SNP, il neurologo
può trovarsi di fronte ad una condizione
clinica suggestiva di una SNP in assenza di un
tumore noto. La complessità diagnostica e la rarità
delle SNP rendono peraltro ragione della difficoltà
di realizzare estensivi studi clinici, epidemiologici
e sperimentali in singoli laboratori euro-
pei. Questa limitazione può essere risolta solo
mediante una cooperazione internazionale tra ricercatori
attivi in questo campo. A questo proposito,
la nuova classificazione clinica delle SNP,
designata dal protocollo EURONETWORK, distingue
le sindromi neurologiche paraneoplastiche
in due forme, classiche e non classiche. Dal
punto di vista diagnostico, inoltre, le SNP possono
essere classificate in definite e possibili, a seconda
della presenza o meno degli anticorpi onconeurali
e del tumore.
Le SNP classiche comprendono la degenerazione
cerebellare paraneoplastica, la
neuronopatia sensitiva subacuta, l’encefalite
limbica e l’encefalomielite paraneoplastica.
La degenerazione cerebellare paraneoplastica
configura il quadro di una sindrome
pancerebellare ad andamento subacuto
(sviluppo < 12 settimane), in assenza
di atrofia cerebellare alla RMN dell’encefalo.
Essa è di più frequente riscontro nel
sesso femminile, in associazione a neoplasie
di ovaio (34%) e mammella (18%), e risulta
caratterizzata nel 56% dei casi dalla
presenza di anticorpi anti-Yo. La neuronopatia
sensitiva subacuta (di Denny-Brown)
è una severa assonopatia ganglionare ad
esordio asimmetrico, con andamento subacuto
(< 12 settimane), caratterizzata da interessamento
degli arti superiori, grave deficit propiocettivo
e, in circa il 25% dei casi, dalla presenza
di disautonomia. Si associa nel 70% dei casi a
microcitoma polmonare e alla presenza di anticorpi
anti-Hu nell’80% dei casi. L’encefalite limbica
è una sindrome caratterizzata da deficit della
memoria a breve termine, convulsioni e disturbi
comportamentali ad andamento subacuto,
con evidenza di coinvolgimento del sistema limbico,
spesso bilaterale, alla RMN cerebrale.
Questa condizione si associa a microcitoma polmonare
(38%) e neoplasie testicolari (15%) con
riscontro, rispettivamente, di anticorpi anti-Hu ed

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anti-Ma2. L’encefalomielite paraneoplastica, infine,
rappresenta la forma più severa di SNP, con
coinvolgimento del sistema nervoso centrale e
periferico a diversi livelli. Tale condizione si associa
al riscontro di anticorpi anti-Hu.
Per tutte le SNP il primo indirizzo terapeutico deve
essere legato al trattamento del tumore, che
nella maggior parte dei casi consente una stabilizzazione
clinica della malattia ed in alcuni casi
anche un miglioramento o la remissione del quadro
clinico. D’altra parte, il razionale del trattamento
immunoterapico (immunoglobuline endovena,
corticosteroidi, immunosoppressori o plasmaferesi)
nelle SNP si basa sulla osservazione
che in numerose sindromi paraneoplastiche
meccanismi di tipo immunitario giocano un ruolo
patogenetico fondamentale (Fig. 3).
Sindromi neurologiche paraneoplastiche
CD8 +
Tumore
CD8 +
Macrofago/Cellula dendritica
CD8 +
CD4 +
Neurone
CD4 +
CD4 +
Figura 3
In relazione alla loro patogenesi immunologica,
le SNP possono essere classificate in sindromi
dovute ad anticorpi (gruppo A) o a meccanismi
immunitari cellulo-mediati (gruppo B). Le SNP
del gruppo A comprendono la sindrome miastenica
di Lambert-Eaton (LEMS), la Miastenia gravis,
la Stiff Person Syndrome e la neuropatia au-
tonomica disimmune paraneoplastica. In relazione
alla loro genesi dovuta ad autoanticorpi, un
approccio terapeutico finalizzato alla soppressione
della risposta immune mediante IVIg risulta
efficace nella gestione clinica delle SNP del
gruppo A. In queste patologie, che possono essere
anche non paraneoplastiche ed in cui l’anticorpo
associato non distingue tra forma paraneoplastica
e non, viene ad essere colpito principalmente
il sistema nervoso periferico.
La LEMS è paraneoplastica (P-LEMS) nel 50-
60% dei casi ed è generalmente associata a carcinoma
polmonare a piccole cellule. È caratterizzata
da un disturbo presinaptico della trasmissione
neuromuscolare e del sistema nervoso autonomo,
in cui la perdita di canali voltaggio-dipendenti
del calcio (VGCC), mediata da anticorpi
specifici, è responsabile di un ridotto rilascio
di acetilcolina. La diagnosi si fonda sui
criteri clinici, elettrofisiologici e sul dosaggio
degli anticorpi sierici anti-VGCC. Questi
anticorpi hanno un ruolo patogenetico fondamentale
ed è stato ipotizzato che la loro
neutralizzazione mediante IVIg potesse
determinare un miglioramento clinico della
condizione. A questo proposito, dopo alcuni
case reports favorevoli, uno studio crossover
randomizzato, controllato in doppio
cieco di Bain et al. (Neurology, 1996) ha indagato
l’efficacia del trattamento con IVIg
(2 g/kg per due giorni) in 9 pazienti con P-
LEMS. I risultati hanno mostrato che l’infusione
di immunoglobuline era associata ad
un aumento della forza muscolare e ad una
riduzione del titolo sierico di anticorpi anticanali
del calcio. Il massimo miglioramento clinico
era raggiunto a 2-4 settimane dall’infusione e
tale effetto non era riscontrato nei soggetti trattati
con placebo (iniezioni di albumina).
La Miastenia gravis (MG) paraneoplastica è associata
a timoma nel 10% dei casi. In questa
condizione la struttura dell’antigene – il recettore
9

nicotinico dell’acetilcolina (AChR) – e i meccanismi
d’azione degli anticorpi patogeni sono noti in
dettaglio. Per oltre 20 anni il dosaggio degli anticorpi
anti-AChR ha costituito il test diagnostico
standard per la MG. Tuttavia, nel caso di MG
paraneoplastica, un ruolo altamente predittivo è
rivestito dagli anticorpi anti-titina. Essi sono diretti
contro una proteina, definita MGT-30 (myasthenia
gravis titin 30 kDa), e sono riscontrabili
nel 70-90% dei pazienti
con timoma. La terapia con IVIg o
plasmaferesi è molto utile nella crisi
acuta per ottenere un rapido miglioramento
clinico della condizione, minimizzando
la necessità di trattamento
rianimatorio intensivo per crisi respiratoria
bulbare. Le IVIg si sono
inoltre dimostrate utili nel trattamento
di forme di MG resistenti ad altri tipi di
trattamento.
La Stiff Person Syndrome paraneoplastica
è un grave disordine disabilitante
caratterizzato clinicamente da
rigidità muscolare, postura anomala
e spasmi muscolari episodici. Una
patogenesi immunomediata di questa
condizione è stata ipotizzata per
la presenza di alti titoli sierici di anticorpi anti-glutammato
decarbossilasi (GAD-65). Benché sia
possibile un trattamento sintomatico con miorilassanti
come diazepam o baclofen, le forme severe
e refrattarie richiedono terapia con IVIg. In
un lavoro di Dalakas et al. (New Engl. J. Med.,
2001), sono stati valutati 16 pazienti con Stiff
Person Syndrome trattati con IVIg o placebo per
3 mesi in uno studio di tipo cross-over. Nei pazienti
che hanno ricevuto IVIg gli score di rigidità
si sono significativamente ridotti rispetto ai punteggi
basali, per poi aumentare nuovamente durante
la fase di somministrazione del placebo.
Undici pazienti che avevano ricevuto IVIg hanno
mostrato migliore capacità di deambulazione,
con o senza assistenza. Si è inoltre ridotto il numero
di cadute ed è migliorata la capacità di
svolgere lavori o mansioni manuali. La durata
dell’effetto terapeutico della terapia con IVIg è risultata
compresa fra sei settimane ed un anno. Il
titolo degli anticorpi anti-GAD-65 si è ridotto significativamente
dopo somministrazione di IVIg
ma non di placebo (Fig. 4).
IVIg nelle sindromi paraneoplastiche
Sindrome Stiff Person
Dalakas et al. N Engl J Med. 2001
Studio in doppio cieco, placebo-controllato
(16 casi)
Numero medio di aree rigide
1 2 3 4 5 6 7 8
(n=7) (n=7) (n=7) (n=7) (n=7) (n=6 ) (n=7) (n=5 )
(n=7 ) (n=7 )
Mesi
Titolo di anticorpi anti-GAD-65 dopo
trattamento di 6 pazienti randomizzati
a ricevere placebo (A) o IVIg (B)
Gli anticorpi anti GAD-65 si sono ridotti
significativamente dopo trattamento con IVIg
per tre mesi, per aumentare nuovamente
dopo cross-over con placebo (P = 0.03)
10 Figura 4
6
5
4
3
2
1
0
Placebo
IVIg wash-out
5.0
4.8
4.6
4.4
4.2
4.0
3.8
Placebo (A)
IVIg (B)
Inizio 3 mesi Wash-out
Le neuropatie disimmuni come la sindrome di
Guillain-Barré (GBS) e la polineuropatia cronica
infiammatoria demielinizzante (CIDP) raramente
possono riconoscere un’origine paraneoplastica.
L’efficacia delle IVIg è stata dimostrata in alcuni
studi randomizzati e controllati. La rapida efficacia
della infusione di immunoglobuline in queste
condizioni è probabilmente riconducibile alla
deattivazione del complemento e della funzione
macrofagica.
Le sindromi del gruppo B comprendono la encefalomielite
paraneoplastica, la degenerazione
cerebellare paraneoplastica e l’encefalite limbica.
Queste condizioni colpiscono il sistema nervoso
centrale, hanno markers paraneoplastici al-
A
B

XXXVII CONGRESSO NAZIONALE SIN • SIMPOSIO
tamente specifici e riconoscono una patogenesi
di tipo cellulo-mediato. Nelle sindromi del gruppo
B l’antigene è intracellulare e il ruolo patogenetico
degli anticorpi è quindi meno chiaro rispetto a
quelle del gruppo A. Anche i dati presenti in letteratura
sull’efficacia della somministrazione di
IVIg nelle sindromi del gruppo B sono meno univoci,
specie per la ridotta numerosità campionaria
degli studi finora condotti.
L’encefalite limbica paraneoplastica (ELP) è frequentemente
associata a carcinoma bronchiale
e rappresenta una particolare manifestazione di
encefalomielite paraneoplastica acuta o subacuta,
con coinvolgimento del sistema limbico. I pazienti
con ELP possono presentare disfunzione
cognitiva subacuta, severe amnesie, epilessia e
manifestazioni psichiatriche come depressione,
ansia e allucinazioni. In circa il 50% dei pazienti
possono essere presenti crisi epilettiche. Una
patogenesi immunomediata di questa condizione
è rappresentata dal riscontro, in taluni casi, di
anticorpi anti-Hu o anti-Ma. Uno studio di Gulte-
kin et al. (Brain, 2000) ha dimostrato che questa
condizione mostra una buona risposta ad alte
dosi di IVIg o plasmaferesi nei casi di steroidoresistenza.
In particolare, la risposta all’immunoterapia
risulta superiore nei pazienti in cui si riscontrano
anticorpi anti-Ma.
In conclusione, i dati presenti in letteratura indicano
che la terapia con IVIg può essere efficace in
numerose sindromi neurologiche paraneoplastiche
in cui è principalmente coinvolto il sistema
nervoso periferico. Nelle patologie paraneoplastiche
del sistema nervoso centrale accompagnate
da perdita neuronale (SNP del gruppo B), i dati
sulla potenziale responsività alle IVIg devono essere
ulteriormente ampliati in studi randomizzati e
controllati ed in casistiche più numerose. In generale
è possibile affermare che, nel caso di coinvolgimento
paraneoplastico del sistema nervoso
centrale, l’intervento terapeutico deve avvenire il
più precocemente possibile per evitare l’instaurarsi
di un danno neurologico permanente e per raggiungere
la stabilizzazione clinica della malattia.
11

12
La terapia con IVIg nelle sindromi post/para
infettive del sistema nervoso
L’encefalomielite acuta disseminata (dall’acronimo
anglosassone ADEM), secondo la definizione
classica, è una malattia monofasica, demielinizzante,
multifocale che colpisce il sistema nervoso
centrale in seguito ad infezioni o a vaccinazione
anti-vaiolosa, rabbica, morbillosa, pertossica,
influenzale o tetanica (Fig. 1). La fisiopatogenesi
è autoimmunitaria e il target antigenico è
rappresentato verosimilmente da antigeni
espressi dalla mielina degli oligodendrociti quali
la proteina basica, la proteina proteolipidica o la
glicoproteina. La lesione anatomo-patologica
della fase acuta consiste in una mielinopatia infiammatoria
perivenulare con edema perivascolare
senza coinvolgimento assonale.
La definizione classica, tuttavia, si dimostra
spesso inadeguata dal momento che sono
ben note modalità diverse di presentazione,
di decorso e di distribuzione del danno.
In conseguenza di questa eterogeneità clinica,
sono state proposte classificazioni
che tengono in considerazione l’esistenza
delle varianti in rapporto alla diversa distribuzione
del danno e al decorso.
In relazione alla distribuzione del danno,
viene operata una distinzione fra tre principali
forme:
1) la variante classica disseminata;
2) varianti “site restricted”, che colpiscono
solo una parte del sistema nervoso centrale
(encefalite, mielite, neurite ottica,
cerebellite);
E. MARCHIONI, Pavia
3) il possibile contemporaneo coinvolgimento
del sistema nervoso periferico, sotto forma di
poliradicolonevriti da lesioni demielinizzanti,
assonali o miste.
In base al decorso, Poser (1995) distingue quattro
varianti:
1) classica monofasica (ADEM);
2) bifasica, in cui si verifica una riacutizzazione
entro i primi due mesi dall’esordio della sintomatologia
(bDEM);
3) ricorrente (rDEM) in cui l’aggravamento colpisce
lo stesso distretto iniziale e avviene oltre i
primi due mesi dall’esordio;
4) multifasica (MDEM) in cui si verifica una disseminazione
spazio-temporale della malattia
oltre i primi due mesi dall’esordio.
Encefalite post-infettiva
Immagini T2-pesate
IRCCS “C. Mondino”, Pavia
Figura 1

XXXVII CONGRESSO NAZIONALE SIN • SIMPOSIO
In alcuni casi queste ultime forme ad andamento
recidivante (relapsing-remitting) possono essere
difficilmente distinguibili dalla sclerosi multipla.
Come vedremo, le classificazioni che abbiamo
illustrato rivestono una certa importanza in
funzione della prognosi e dell’efficacia del trattamento.
La terapia di prima scelta durante la fase acuta,
nonostante la mancanza di studi controllati, è
rappresentata dalla somministrazione di
steroidi ad alte dosi, generalmente 6-metilprednisolone
(6-MP), secondo schemi mutuati
dai protocolli in uso per la sclerosi
multipla. Il razionale per l’uso dei corticosteroidi
è rappresentato dall’effetto antiedemigeno
e dalla riduzione dell’attivazione
immunologica, che sembra avere un ruolo
cruciale nel processo di demielinizzazione.
Per una importante serie di ragioni abbiamo
la necessità di individuare terapie alternative
o complementari agli steroidi, poiché
gli schemi attuali di trattamento presentano
comunque delle limitazione di efficacia, di
tollerabilità e di applicabilità:
a) sussiste un rischio di mortalità pari a circa
il 5% (variante emorragica di Hurst);
b) vi è una discreta percentuale di soggetti
“steroid-resistant”, che presentano gravi
sequele a distanza;
c) la malattia nella sua fase iniziale, quando
ancora mancano gli elementi necessari
per porre la diagnosi, può essere clinicamente
indistinguibile da una malattia
a genesi virale “diretta” che controindica
l’uso del cortisone.
Il ruolo dell’immunità in questa condizione,
che viene innescata da un’infezione ma si
sviluppa a causa di un processo autoimmunitario,
rende ragione della potenziale efficacia
delle IVIg ad alte dosi nel trattamento
della ADEM e, in particolare, di alcune
sue varianti (Fig. 2).
Da alcuni anni, presso il nostro Istituto, è in corso
uno studio prospettico sulle sindromi neurologiche
post-infettive, di cui sono già stati pubblicati
parte dei risultati (Fig. 3) e che si pone i seguenti
obiettivi:
a) classificare i principali quadri clinici in rapporto
alla distribuzione anatomica del danno;
b) definire i principali indicatori prognostici delle
ricadute e dell’outcome finale;
La terapia del primo episodio
6-MP 500-1.000 mg/die × 6 giorni
Prednisone 1.5 mg/kg/die
× 2 mesi, poi “tapering”
Non immunosoppressore
Figura 2
Efficacia delle immunoglobuline
per via endovenosa in pazienti adulti
steroido resistenti con encefalomielite
acuta disseminata monofasica o ricorrente
Scripps Neurological Scale
48-72 ore dopo
Risposta positiva Risposta negativa
120
100
80
60
40
20
0
A1 A2* B C1# C2 D E
Casi (pazienti A e C con episodi)
IVIg 0.4 g/kg/die
× 5 giorni
Risposta Risposta
positiva negativa
Immunosoppressore
Pretrattamento
6-MP
IVIg
Follow-up
Marchioni E, Marinou-Aktipi K, Uggetti C, Bottanelli M, Pichiecchio A,
Soragna D, Piccolo G, Imbesi F, Romani A, Ceroni M. J Neurol 2002
Figura 3
13

14
c) confrontare le caratteristiche dei pazienti affetti
dalle varianti “relapsing-remitting” rispetto
ad un gruppo di soggetti con sclerosi multipla;
d) individuare il profilo clinico, biologico e strumentale
dei pazienti “steroid-resistant”;
e) verificare in questo sottogruppo l’efficacia
della terapia con IVIg, una volta appurata
l’inefficacia del cortisone.
Lo studio si avvale di un protocollo diagnostico
molto articolato che può essere consultato
su richiesta degli interessati. Lo studio
conferma la notevole eterogeneità dello
spettro clinico dell’ADEM. I primi 60 soggetti
reclutati, che hanno sviluppato una sindrome
neurologica subacuta con prevalente interessamento
del SNC entro 30 giorni da
una infezione o vaccinazione, sono stati
suddivisi in cinque categorie a seconda delle
sede anatomica coinvolta: encefalite pura
(E), n=12; mielite pura (M), n=14; encefalomielite
(EM), n=8; mielo-radicolo-nevrite
(MRN), n=10; encefalo-mielo-radicolo-nevrite
(EMRN), n=16. In tutti i casi è stato escluso,
con buona verosimiglianza, il ruolo diretto
di un agente microbico.
I pazienti sono stati trattati inizialmente con
6-MP (500-1.000 mg/die fino ad un massimo
di 8 g) e le valutazioni della risposta sono
state effettuate 48-72 ore dopo il termine
del trattamento. Il fallimento della terapia
corticosteroidea si è verificato nel 32%
dei casi, quasi tutti rappresentati da MRN o
EMRN.
Questi pazienti sono stati successivamente
sottoposti ad un ciclo di IVIg 0.4 g/kg/die
per cinque giorni, eventualmente ripetuto
dopo 30-40 giorni. Il trattamento si è dimostrato
efficace nel 50% dei casi, che hanno
presentato un recupero funzionale praticamente
completo in un periodo di tempo
compreso tra 2 e 10 giorni dall’ultima somministrazione
(Fig. 4).
È interessante notare che, in 3 pazienti, l’efficacia
delle IVIg è stata osservata anche in una fase
di apparente stabilizzazione del deficit funzionale
(Fig. 5).
Outcome
60 ADEM post-infettive
– Follow up mediano: 5 anni
– Coinvolgimento SNP: 43%
– Varianti “recurrent”: 25% (MRN, EMRN)
– Fallimento degli steroidi: 30%
– Efficacia IVIg: 53%
Score medio SNS
25%
12% 2%
Fattori prognostici sfavorevoli:
– Score all’ esordio < 40/100 (SNRS)
– Età > 55 anni
– Sesso femminile
– Contenuto di albumina > 100 mg/dl
– Mielite
– Coinvolgimento SNP
60%
Recupero completo
Disabilità moderata
Disabilità severa
Decessi
Marchioni E, MD; Ravaglia S, MD, PhD; Piccolo G, MD; Furione M, MD;
Zardini E, BS; Franciotta D, MD; Alfonsi E, MD; Minoli L, MD; Romani A, MD;
Todeschini A, MD; Uggetti C, MD; Tavazzi E, MD; Ceroni M, MD.
Postinfectious inflammatory disorders. Subgroups based on prospective
follow-up. Neurology, 2005
Figura 4
Efficacia delle IVIg in pazienti steroidi
resistenti
100
Le sindromi con interessamento
90
del SNC e del SNP (MRN, EMRN)
80
hanno mostrato una risposta
favorevole
70
Gli score SNS sono stati valutati
60
48-72 ore dopo il termine della
50
40
somministrazione di steroidi o IVIg
Sindrome
30
EM (n=1)
MRN (n=8)
20
10
0
EMRN (n=10)
Esordio Dopo steroidi
Periodo
Dopo IVIg
Marchioni E, MD; Ravaglia S, MD, PhD; Piccolo G, MD; Furione M, MD;
Zardini E, BS; Franciotta D, MD; Alfonsi E, MD; Minoli L, MD; Romani A, MD;
Todeschini A, MD; Uggetti C, MD; Tavazzi E, MD; Ceroni M, MD.
Postinfectious inflammatory disorders. Subgroups based on prospective
follow-up. Neurology, 2005
Figura 5

XXXVII CONGRESSO NAZIONALE SIN • SIMPOSIO
Le altre caratteristiche dei soggetti “steroidresistant”
sono l’età media > 55 anni, la
prevalenza del sesso femminile, la presenza
di alta disabilità all’esordio e di un marcato
danno della barriera ematoencefalica.
Le variabili neuroradiologiche non hanno
dimostrato particolare rilevanza nel condizionare
l’outcome.
I risultati del nostro studio suggeriscono
che la terapia con immunoglobuline potrebbe
essere proposta come prima scelta,
contemporaneamente o alternativamente
agli steroidi, nei casi con associazione di
un coinvolgimento del sistema nervoso
centrale e periferico (MRN, EMRN).
I meccanismi d’azione attraverso cui le IVIg
esercitano la propria efficacia terapeutica nei pazienti
con mieloradicolonevrite o encefalomieloradicolonevrite
post-infettiva potrebbero essere i
seguenti:
a) effetti sinergici con gli steroidi;
b) modulazione dell’espressione e della funzione
del frammento Fc delle immunoglobuline
c) interferenza con l’attivazione del complemento;
Possibile meccanismo di azione delle IVIg
nella MRN e nella EMRN
• Effetti sinergici di IVIg e 6-MP
• Modulazione dell’espressione e della funzione dei recettori Fc
• Interferenza con l’attivazione del complemento
• Approvvigionamento di anticorpi anti-idiotipo
Figura 6
d) approvvigionamento di anticorpi anti-idiotipo
(Fig. 6).
Riteniamo che, sulla base dei nostri risultati,
potrebbero essere proposti degli studi controllati
e randomizzati per verificare l’efficacia delle
IVIg in questi sottogruppi selezionati di pazienti
affetti da complicanze neurologiche post-infettive.
15

Elaborazione testi a cura di Enzo Emanuele
Ferdinando Maggio: Direzione Medica
CIC Edizioni Internazionali
Coordinamento editoriale: Enrica Tomai
Progetto grafico: Grazia Mannoni
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La massima cura possibile è stata prestata per la corretta indicazione
dei dosaggi dei farmaci eventualmente citati nel testo, ma
i lettori sono ugualmente pregati di consultare gli schemi posologici
contenuti nelle schede tecniche approvate dal Ministero della
Salute.
Finito di stampare nel mese di marzo 2007
dalla Litografica ’79 - Roma