Nuove prospettive sull'uso delle IVIg nelle patologie ... - CSL Behring

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XXXVII CONGRESSO NAZIONALE SIN • SIMPOSIO In alcuni casi queste ultime forme ad andamento recidivante (relapsing-remitting) possono essere difficilmente distinguibili dalla sclerosi multipla. Come vedremo, le classificazioni che abbiamo illustrato rivestono una certa importanza in funzione della prognosi e dell’efficacia del trattamento. La terapia di prima scelta durante la fase acuta, nonostante la mancanza di studi controllati, è rappresentata dalla somministrazione di steroidi ad alte dosi, generalmente 6-metilprednisolone (6-MP), secondo schemi mutuati dai protocolli in uso per la sclerosi multipla. Il razionale per l’uso dei corticosteroidi è rappresentato dall’effetto antiedemigeno e dalla riduzione dell’attivazione immunologica, che sembra avere un ruolo cruciale nel processo di demielinizzazione. Per una importante serie di ragioni abbiamo la necessità di individuare terapie alternative o complementari agli steroidi, poiché gli schemi attuali di trattamento presentano comunque delle limitazione di efficacia, di tollerabilità e di applicabilità: a) sussiste un rischio di mortalità pari a circa il 5% (variante emorragica di Hurst); b) vi è una discreta percentuale di soggetti “steroid-resistant”, che presentano gravi sequele a distanza; c) la malattia nella sua fase iniziale, quando ancora mancano gli elementi necessari per porre la diagnosi, può essere clinicamente indistinguibile da una malattia a genesi virale “diretta” che controindica l’uso del cortisone. Il ruolo dell’immunità in questa condizione, che viene innescata da un’infezione ma si sviluppa a causa di un processo autoimmunitario, rende ragione della potenziale efficacia delle IVIg ad alte dosi nel trattamento della ADEM e, in particolare, di alcune sue varianti (Fig. 2). Da alcuni anni, presso il nostro Istituto, è in corso uno studio prospettico sulle sindromi neurologiche post-infettive, di cui sono già stati pubblicati parte dei risultati (Fig. 3) e che si pone i seguenti obiettivi: a) classificare i principali quadri clinici in rapporto alla distribuzione anatomica del danno; b) definire i principali indicatori prognostici delle ricadute e dell’outcome finale; La terapia del primo episodio 6-MP 500-1.000 mg/die × 6 giorni Prednisone 1.5 mg/kg/die × 2 mesi, poi “tapering” Non immunosoppressore Figura 2 Efficacia delle immunoglobuline per via endovenosa in pazienti adulti steroido resistenti con encefalomielite acuta disseminata monofasica o ricorrente Scripps Neurological Scale 48-72 ore dopo Risposta positiva Risposta negativa 120 100 80 60 40 20 0 A1 A2* B C1# C2 D E Casi (pazienti A e C con episodi) IVIg 0.4 g/kg/die × 5 giorni Risposta Risposta positiva negativa Immunosoppressore Pretrattamento 6-MP IVIg Follow-up Marchioni E, Marinou-Aktipi K, Uggetti C, Bottanelli M, Pichiecchio A, Soragna D, Piccolo G, Imbesi F, Romani A, Ceroni M. J Neurol 2002 Figura 3 13
14 c) confrontare le caratteristiche dei pazienti affetti dalle varianti “relapsing-remitting” rispetto ad un gruppo di soggetti con sclerosi multipla; d) individuare il profilo clinico, biologico e strumentale dei pazienti “steroid-resistant”; e) verificare in questo sottogruppo l’efficacia della terapia con IVIg, una volta appurata l’inefficacia del cortisone. Lo studio si avvale di un protocollo diagnostico molto articolato che può essere consultato su richiesta degli interessati. Lo studio conferma la notevole eterogeneità dello spettro clinico dell’ADEM. I primi 60 soggetti reclutati, che hanno sviluppato una sindrome neurologica subacuta con prevalente interessamento del SNC entro 30 giorni da una infezione o vaccinazione, sono stati suddivisi in cinque categorie a seconda delle sede anatomica coinvolta: encefalite pura (E), n=12; mielite pura (M), n=14; encefalomielite (EM), n=8; mielo-radicolo-nevrite (MRN), n=10; encefalo-mielo-radicolo-nevrite (EMRN), n=16. In tutti i casi è stato escluso, con buona verosimiglianza, il ruolo diretto di un agente microbico. I pazienti sono stati trattati inizialmente con 6-MP (500-1.000 mg/die fino ad un massimo di 8 g) e le valutazioni della risposta sono state effettuate 48-72 ore dopo il termine del trattamento. Il fallimento della terapia corticosteroidea si è verificato nel 32% dei casi, quasi tutti rappresentati da MRN o EMRN. Questi pazienti sono stati successivamente sottoposti ad un ciclo di IVIg 0.4 g/kg/die per cinque giorni, eventualmente ripetuto dopo 30-40 giorni. Il trattamento si è dimostrato efficace nel 50% dei casi, che hanno presentato un recupero funzionale praticamente completo in un periodo di tempo compreso tra 2 e 10 giorni dall’ultima somministrazione (Fig. 4). È interessante notare che, in 3 pazienti, l’efficacia delle IVIg è stata osservata anche in una fase di apparente stabilizzazione del deficit funzionale (Fig. 5). Outcome 60 ADEM post-infettive – Follow up mediano: 5 anni – Coinvolgimento SNP: 43% – Varianti “recurrent”: 25% (MRN, EMRN) – Fallimento degli steroidi: 30% – Efficacia IVIg: 53% Score medio SNS 25% 12% 2% Fattori prognostici sfavorevoli: – Score all’ esordio < 40/100 (SNRS) – Età > 55 anni – Sesso femminile – Contenuto di albumina > 100 mg/dl – Mielite – Coinvolgimento SNP 60% Recupero completo Disabilità moderata Disabilità severa Decessi Marchioni E, MD; Ravaglia S, MD, PhD; Piccolo G, MD; Furione M, MD; Zardini E, BS; Franciotta D, MD; Alfonsi E, MD; Minoli L, MD; Romani A, MD; Todeschini A, MD; Uggetti C, MD; Tavazzi E, MD; Ceroni M, MD. Postinfectious inflammatory disorders. Subgroups based on prospective follow-up. Neurology, 2005 Figura 4 Efficacia delle IVIg in pazienti steroidi resistenti 100 Le sindromi con interessamento 90 del SNC e del SNP (MRN, EMRN) 80 hanno mostrato una risposta favorevole 70 Gli score SNS sono stati valutati 60 48-72 ore dopo il termine della 50 40 somministrazione di steroidi o IVIg Sindrome 30 EM (n=1) MRN (n=8) 20 10 0 EMRN (n=10) Esordio Dopo steroidi Periodo Dopo IVIg Marchioni E, MD; Ravaglia S, MD, PhD; Piccolo G, MD; Furione M, MD; Zardini E, BS; Franciotta D, MD; Alfonsi E, MD; Minoli L, MD; Romani A, MD; Todeschini A, MD; Uggetti C, MD; Tavazzi E, MD; Ceroni M, MD. Postinfectious inflammatory disorders. Subgroups based on prospective follow-up. Neurology, 2005 Figura 5
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