Nuove prospettive sull'uso delle IVIg nelle patologie ... - CSL Behring

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XXXVII CONGRESSO NAZIONALE SIN • SIMPOSIO anti-Ma2. L’encefalomielite paraneoplastica, infine, rappresenta la forma più severa di SNP, con coinvolgimento del sistema nervoso centrale e periferico a diversi livelli. Tale condizione si associa al riscontro di anticorpi anti-Hu. Per tutte le SNP il primo indirizzo terapeutico deve essere legato al trattamento del tumore, che nella maggior parte dei casi consente una stabilizzazione clinica della malattia ed in alcuni casi anche un miglioramento o la remissione del quadro clinico. D’altra parte, il razionale del trattamento immunoterapico (immunoglobuline endovena, corticosteroidi, immunosoppressori o plasmaferesi) nelle SNP si basa sulla osservazione che in numerose sindromi paraneoplastiche meccanismi di tipo immunitario giocano un ruolo patogenetico fondamentale (Fig. 3). Sindromi neurologiche paraneoplastiche CD8 + Tumore CD8 + Macrofago/Cellula dendritica CD8 + CD4 + Neurone CD4 + CD4 + Figura 3 In relazione alla loro patogenesi immunologica, le SNP possono essere classificate in sindromi dovute ad anticorpi (gruppo A) o a meccanismi immunitari cellulo-mediati (gruppo B). Le SNP del gruppo A comprendono la sindrome miastenica di Lambert-Eaton (LEMS), la Miastenia gravis, la Stiff Person Syndrome e la neuropatia au- tonomica disimmune paraneoplastica. In relazione alla loro genesi dovuta ad autoanticorpi, un approccio terapeutico finalizzato alla soppressione della risposta immune mediante IVIg risulta efficace nella gestione clinica delle SNP del gruppo A. In queste patologie, che possono essere anche non paraneoplastiche ed in cui l’anticorpo associato non distingue tra forma paraneoplastica e non, viene ad essere colpito principalmente il sistema nervoso periferico. La LEMS è paraneoplastica (P-LEMS) nel 50- 60% dei casi ed è generalmente associata a carcinoma polmonare a piccole cellule. È caratterizzata da un disturbo presinaptico della trasmissione neuromuscolare e del sistema nervoso autonomo, in cui la perdita di canali voltaggio-dipendenti del calcio (VGCC), mediata da anticorpi specifici, è responsabile di un ridotto rilascio di acetilcolina. La diagnosi si fonda sui criteri clinici, elettrofisiologici e sul dosaggio degli anticorpi sierici anti-VGCC. Questi anticorpi hanno un ruolo patogenetico fondamentale ed è stato ipotizzato che la loro neutralizzazione mediante IVIg potesse determinare un miglioramento clinico della condizione. A questo proposito, dopo alcuni case reports favorevoli, uno studio crossover randomizzato, controllato in doppio cieco di Bain et al. (Neurology, 1996) ha indagato l’efficacia del trattamento con IVIg (2 g/kg per due giorni) in 9 pazienti con P- LEMS. I risultati hanno mostrato che l’infusione di immunoglobuline era associata ad un aumento della forza muscolare e ad una riduzione del titolo sierico di anticorpi anticanali del calcio. Il massimo miglioramento clinico era raggiunto a 2-4 settimane dall’infusione e tale effetto non era riscontrato nei soggetti trattati con placebo (iniezioni di albumina). La Miastenia gravis (MG) paraneoplastica è associata a timoma nel 10% dei casi. In questa condizione la struttura dell’antigene – il recettore 9
nicotinico dell’acetilcolina (AChR) – e i meccanismi d’azione degli anticorpi patogeni sono noti in dettaglio. Per oltre 20 anni il dosaggio degli anticorpi anti-AChR ha costituito il test diagnostico standard per la MG. Tuttavia, nel caso di MG paraneoplastica, un ruolo altamente predittivo è rivestito dagli anticorpi anti-titina. Essi sono diretti contro una proteina, definita MGT-30 (myasthenia gravis titin 30 kDa), e sono riscontrabili nel 70-90% dei pazienti con timoma. La terapia con IVIg o plasmaferesi è molto utile nella crisi acuta per ottenere un rapido miglioramento clinico della condizione, minimizzando la necessità di trattamento rianimatorio intensivo per crisi respiratoria bulbare. Le IVIg si sono inoltre dimostrate utili nel trattamento di forme di MG resistenti ad altri tipi di trattamento. La Stiff Person Syndrome paraneoplastica è un grave disordine disabilitante caratterizzato clinicamente da rigidità muscolare, postura anomala e spasmi muscolari episodici. Una patogenesi immunomediata di questa condizione è stata ipotizzata per la presenza di alti titoli sierici di anticorpi anti-glutammato decarbossilasi (GAD-65). Benché sia possibile un trattamento sintomatico con miorilassanti come diazepam o baclofen, le forme severe e refrattarie richiedono terapia con IVIg. In un lavoro di Dalakas et al. (New Engl. J. Med., 2001), sono stati valutati 16 pazienti con Stiff Person Syndrome trattati con IVIg o placebo per 3 mesi in uno studio di tipo cross-over. Nei pazienti che hanno ricevuto IVIg gli score di rigidità si sono significativamente ridotti rispetto ai punteggi basali, per poi aumentare nuovamente durante la fase di somministrazione del placebo. Undici pazienti che avevano ricevuto IVIg hanno mostrato migliore capacità di deambulazione, con o senza assistenza. Si è inoltre ridotto il numero di cadute ed è migliorata la capacità di svolgere lavori o mansioni manuali. La durata dell’effetto terapeutico della terapia con IVIg è risultata compresa fra sei settimane ed un anno. Il titolo degli anticorpi anti-GAD-65 si è ridotto significativamente dopo somministrazione di IVIg ma non di placebo (Fig. 4). IVIg nelle sindromi paraneoplastiche Sindrome Stiff Person Dalakas et al. N Engl J Med. 2001 Studio in doppio cieco, placebo-controllato (16 casi) Numero medio di aree rigide 1 2 3 4 5 6 7 8 (n=7) (n=7) (n=7) (n=7) (n=7) (n=6 ) (n=7) (n=5 ) (n=7 ) (n=7 ) Mesi Titolo di anticorpi anti-GAD-65 dopo trattamento di 6 pazienti randomizzati a ricevere placebo (A) o IVIg (B) Gli anticorpi anti GAD-65 si sono ridotti significativamente dopo trattamento con IVIg per tre mesi, per aumentare nuovamente dopo cross-over con placebo (P = 0.03) 10 Figura 4 6 5 4 3 2 1 0 Placebo IVIg wash-out 5.0 4.8 4.6 4.4 4.2 4.0 3.8 Placebo (A) IVIg (B) Inizio 3 mesi Wash-out Le neuropatie disimmuni come la sindrome di Guillain-Barré (GBS) e la polineuropatia cronica infiammatoria demielinizzante (CIDP) raramente possono riconoscere un’origine paraneoplastica. L’efficacia delle IVIg è stata dimostrata in alcuni studi randomizzati e controllati. La rapida efficacia della infusione di immunoglobuline in queste condizioni è probabilmente riconducibile alla deattivazione del complemento e della funzione macrofagica. Le sindromi del gruppo B comprendono la encefalomielite paraneoplastica, la degenerazione cerebellare paraneoplastica e l’encefalite limbica. Queste condizioni colpiscono il sistema nervoso centrale, hanno markers paraneoplastici al- A B
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