Nuove prospettive sull'uso delle IVIg nelle patologie ... - CSL Behring
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XXXVII Congresso Nazionale<br />
SOCIETÀ ITALIANA DI NEUROLOGIA<br />
BARI, Fiera del Levante - 14-18 ottobre 2006<br />
<strong>Nuove</strong><br />
<strong>prospettive</strong><br />
sull’uso <strong>delle</strong> <strong>IVIg</strong><br />
<strong>nelle</strong> <strong>patologie</strong><br />
del sistema<br />
nervoso<br />
SIMPOSIO<br />
Bari, 18 ottobre 2006
XXXVII Congresso Nazionale<br />
SOCIETÀ ITALIANA DI NEUROLOGIA<br />
BARI, Fiera del Levante - 14-18 ottobre 2006<br />
SIMPOSIO<br />
<strong>Nuove</strong> <strong>prospettive</strong><br />
sull’uso <strong>delle</strong> <strong>IVIg</strong><br />
<strong>nelle</strong> <strong>patologie</strong><br />
del sistema nervoso<br />
Bari, 18 ottobre 2006<br />
Si ringraziano<br />
Grifols, Baxter, <strong>CSL</strong> <strong>Behring</strong>, Biotest Italia e Kedrion<br />
per il contributo alla pubblicazione degli atti del Simposio
2<br />
<strong>IVIg</strong>: nuove possibilità terapeutiche<br />
La somministrazione di immunoglobuline per via<br />
endovenosa (<strong>IVIg</strong>) rappresenta un importante<br />
presidio terapeutico nel trattamento di numerose<br />
condizioni patologiche, fra cui svariate malattie<br />
di interesse neurologico. Il razionale della terapia<br />
con <strong>IVIg</strong> è basato sull’osservazione che esse<br />
contengono un ampio numero di anticorpi che<br />
riflettono l’“esperienza immunologica” dell’esposizione<br />
a diversi patogeni da parte del donatore.<br />
In questo senso, l’efficacia terapeutica <strong>delle</strong> <strong>IVIg</strong><br />
è riconducibile alla loro azione immunomodulante<br />
aspecifica, che si esercita attraverso numerosi<br />
meccanismi molecolari che comprendono la<br />
regolazione degli autoanticorpi, l’inibizione dell’attivazione<br />
del complemento, la soppressione<br />
di citochine e molecole di adesione intercellulare<br />
e la modulazione della funzione dei linfociti T. È<br />
stato inoltre ipotizzato che le immunoglobuline<br />
possano influenzare il processo di remielinizzazione<br />
neuronale.<br />
L’evidenza clinica ha chiaramente indicato che il<br />
numero di condizioni di interesse neurologico in<br />
cui l’uso di <strong>IVIg</strong> ha efficacia terapeutica è continuamente<br />
crescente. Storicamente, una <strong>delle</strong><br />
prime <strong>patologie</strong> in cui le <strong>IVIg</strong> hanno trovato indicazione<br />
è rappresentata dalla sclerosi multipla<br />
(SM), una malattia demielinizzante cronica che<br />
colpisce il sistema nervoso centrale. La SM è caratterizzata<br />
da aree disseminate di demielinizzazione<br />
di tipo infiammatorio, non-vasculitico, a carico<br />
della sostanza bianca dell’encefalo e del midollo<br />
spinale e da danno assonale. Dal punto di<br />
A. FRANCIA, Roma<br />
vista patogenetico, la sclerosi multipla è una malattia<br />
immunomediata in cui il principale bersaglio<br />
dell’attacco immune è rappresentato dall’oligodendrocita.<br />
Il razionale dell’utilizzo <strong>delle</strong> <strong>IVIg</strong><br />
nel trattamento della SM è quindi rappresentato<br />
dalla soppressione aspecifica della risposta immunitaria.<br />
I primi dati provenienti da studi non<br />
controllati hanno riportato una riduzione del tasso<br />
di recidive ed un miglioramento clinico significativo<br />
valutato mediante la scala EDSS (Expanded<br />
Disability Status Scale) nei pazienti trattati<br />
con <strong>IVIg</strong>. In seguito alle prime evidenze aneddotiche,<br />
almeno sette studi clinici hanno indagato<br />
l’efficacia dell’infusione di <strong>IVIg</strong> in pazienti con<br />
sclerosi multipla di tipo “relapsing-remitting” o<br />
“progressivo-secondaria”. Una recente metaanalisi<br />
dei risultati di questi studi (Fergusson et<br />
al., Transfusion, 2005) ha dimostrato che l’infusione<br />
di <strong>IVIg</strong> determina una riduzione statisticamente<br />
significativa (P < 0.05) dei punteggi EDSS<br />
ad un anno, rispetto ai pazienti trattati con placebo.<br />
Questo effetto è più evidente nei pazienti con<br />
forme di SM di tipo “relapsing-remitting”. Per<br />
quel che concerne l’effetto <strong>delle</strong> <strong>IVIg</strong> sul tasso<br />
annuale di esacerbazioni, i dati meta-analitici<br />
hanno dimostrato che l’infusione di immunoglobuline<br />
risulta associata ad una riduzione statisticamente<br />
significativa del numero di riacutizzazioni<br />
(differenza media standardizzata -0.82, intervallo<br />
di confidenza 95%: -1.54; -0.11). Inoltre,<br />
uno studio di Achiron e collaboratori (Neurology,<br />
1998) ha chiaramente dimostrato che la sommi-
XXXVII CONGRESSO NAZIONALE SIN • SIMPOSIO<br />
nistrazione di <strong>IVIg</strong> è associata ad un periodo di<br />
remissione libero da malattia di durata maggiore<br />
(233 giorni) rispetto a quello riscontrato col placebo<br />
(82 giorni, P = 0.003). Nel loro insieme, i risultati<br />
della letteratura sembrano indicare che le<br />
<strong>IVIg</strong> possono ridurre la frequenza <strong>delle</strong> recidive<br />
e gli scores di disabilità nel trattamento di questa<br />
grave e comune patologia demielinizzante.<br />
Un’altra condizione neurologica in cui le <strong>IVIg</strong><br />
hanno mostrato efficacia terapeutica è rappresentato<br />
dalle manifestazione neuropsichiatriche<br />
del lupus eritematoso sistemico (neuro-LES). In<br />
questa condizione si verifica un danno indiretto<br />
al sistema nervoso centrale mediato dall’attacco<br />
immunologico dovuto alla presenza di anticorpi<br />
antifosfolipidi (Fig. 1). La lesione tipica riscontrabile<br />
nel neuro-LES è rappresentata dagli infarti<br />
Neuro-LES: autoanticorpi<br />
Livelli elevati di Ig sono stati rilevati nel liquor<br />
del modello murino del Neuro-LES<br />
(Sirler et al. J Neuroimm. 2005)<br />
TARGET?<br />
BEE<br />
alterata CSF LUPICO CSF NORMALE<br />
BEE: barriera ematoencefalica<br />
CSF: liquido cerebrospinale<br />
Abbott et al. Lupus 2003 De Giorgio LA et al. Nature 2001<br />
Figura 1<br />
ischemici, mentre nei casi complicati da ipertensione<br />
si possono verificare vere e proprie emorragie.<br />
Una patogenesi immunomediata nel neuro-LES<br />
è supportata da alcuni modelli sperimentali<br />
murini, con riscontro di elevati livelli di immunoglobuline<br />
liquorali, indicativa di una riduzione<br />
della funzione della barriera ematoencefalica.<br />
Numerosi casi clinici presenti in letteratura hanno<br />
fornito evidenza di una efficacia <strong>delle</strong> <strong>IVIg</strong> in<br />
pazienti con neuro-LES. A questo proposito,<br />
Winder e collaboratori (J. Rheumatol., 1993)<br />
hanno descritto la risoluzione clinica di un caso<br />
di encefalite lupica trattato con infusione continua<br />
di <strong>IVIg</strong> ogni 4 settimane per un periodo di 20<br />
mesi, ottenendo una prolungata remissione clinica<br />
e laboratoristica del quadro. Allo stesso modo,<br />
Tomer et al. (Clin. Exp. Rheumatol., 1992)<br />
hanno riportato un drammatico miglioramento di<br />
un caso di neuro-LES in un paziente di 23 anni<br />
con depressione e severe manifestazioni psicotiche.<br />
Dati di tipo meta-analitico (Milestone et al.,<br />
Clin. Rheumatol., 2005) hanno indicato che la<br />
percentuale di risposta alle <strong>IVIg</strong> nel neuro-LES è<br />
variabile dal 33% al 100% dei casi. In ogni<br />
caso, è importante sottolineare che il trattamento<br />
del neuro-LES richiede somministrazione<br />
di <strong>IVIg</strong> a dosaggi pieni, fino a 2<br />
g/kg/die per cinque giorni.<br />
Un’altra condizione in cui è stata ipotizzata<br />
una patogenesi legata a meccanismi<br />
immunologici è rappresentata dalla malattia<br />
di Alzheimer (AD), dove sono stati riscontrati<br />
anticorpi sierici in grado di legare<br />
antigeni neuronali colinergici. In un modello<br />
murino di AD, l’immunizzazione attiva<br />
con amiloide β-peptide ha ridotto la formazione<br />
di placche cerebrali e i livelli liquorali<br />
di amiloide. Inoltre, l’immunizzazione<br />
passiva con anticorpi monoclonali<br />
contro l’amiloide β-peptide è risultata in<br />
un ripristino <strong>delle</strong> funzioni cognitive (Fig.<br />
2). È interessante notare che nei preparati<br />
di <strong>IVIg</strong> sono presenti anticorpi specifici contro<br />
la β-amiloide che riconoscono e inibiscono i suoi<br />
effetti neurotossici e la sua organizzazione in fibre,<br />
necessarie alla formazione <strong>delle</strong> placche.<br />
Partendo da questo razionale, uno studio di Dodel<br />
et al. (J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry,<br />
3
4<br />
<strong>IVIg</strong> e malattia di Alzheimer<br />
Modello murino<br />
Immunizzazione attiva Immunizzazione passiva<br />
contro β-amiloide con anticorpi (Ab)<br />
in modelli murini monoclonali contro<br />
di malattia di Alzheimer β-amiloide<br />
Fagocitosi microglia-mediata?<br />
Passaggio/trasporto di β-amiloide<br />
nel sangue e successiva<br />
degradazione di Ab-mediata<br />
↓ β-amiloide nel liquor Ripristino <strong>delle</strong> funzioni<br />
↓ Formazione di placche<br />
cognitive<br />
Figura 2<br />
2004) ha indagato l’efficacia della somministrazione<br />
di <strong>IVIg</strong> per un periodo di 6 mesi<br />
in cinque pazienti affetti da AD. I risultati<br />
hanno mostrato che dopo trattamento<br />
con <strong>IVIg</strong>, i livelli totali di β-amiloide nel liquido<br />
cerebrospinale si sono ridotti del<br />
30.1% rispetto ai valori basali (P < 0.05),<br />
mentre a livello plasmatico è stato riscontrato<br />
un aumento di β-amiloide totale pari<br />
al 233% (P < 0.05). L’infusione di <strong>IVIg</strong> non<br />
ha determinato invece alcun cambiamento<br />
significativo nei livelli di β-amiloide 1-42<br />
nel liquido cerebrospinale e nel plasma.<br />
Dal punto di vista clinico e cognitivo, la<br />
somministrazione di <strong>IVIg</strong> ha prodotto un<br />
miglioramento medio di 3.7 punti alla scala<br />
ADAS-Cog (Alzheimer Disease Assessment<br />
Scale-Cognitive). Alcuni punti sollevati da questo<br />
studio richiedono comunque un ulteriore approfondimento,<br />
come l’assenza di proporzionalità<br />
diretta tra diminuzione dei livelli liquorali e aumento<br />
di quelli sierici di β-amiloide, la mancata<br />
azione sul peptide patogeno β-amiloide 1-42 e le<br />
problematiche legate al dosaggio ottimale di <strong>IVIg</strong><br />
da utilizzare (Fig. 3).<br />
Un’ulteriore condizione in cui le <strong>IVIg</strong> possono<br />
potenzialmente essere utili è rappresentata<br />
dal trattamento del dolore<br />
neuropatico. Il razionale dell’immunosoppressione<br />
nella terapia del dolore è riconducibile<br />
al ruolo che l’infiammazione e<br />
l’attivazione immunitaria rivestono nella<br />
patogenesi della sintomatologia algica. Il<br />
danno tessutale, la flogosi e le alterazioni<br />
a carico del sistema nervoso centrale<br />
possono causare dolore neuropatico cronico<br />
con aumentata sensibilità agli stimoli<br />
dolorosi (iperalgesia), percezioni di stimoli<br />
innocui come dolorosi (allodinia) e<br />
dolore spontaneo. La produzione di me-<br />
È stata usata la<br />
dose ottimale?<br />
(0.4 g<strong>IVIg</strong>/kg/die × 3 gg<br />
ogni 4 sett. × 6 mesi)<br />
Ab contro peptide<br />
β-amiloide?<br />
→ Perché non c’è<br />
proporzionalità diretta tra<br />
diminuzione dei livelli liquorali<br />
e aumento di quelli sierici<br />
di β-amiloide?<br />
?<br />
... e la β-amiloide 1-42<br />
(peptide più patogenetico?)<br />
Azione sulla concentrazione<br />
<strong>delle</strong> citochine?<br />
Azione su microglia<br />
intorno alle placche<br />
(in modelli animali stimolo su<br />
macrofagi e neutrofili)?<br />
Azione sul complemento<br />
(contenuto <strong>nelle</strong> placche)?<br />
→ Dosi maggiori effetto<br />
maggiore?<br />
Figura 3<br />
diatori infiammatori e il reclutamento <strong>delle</strong> cellule<br />
dell’immunità possono causare attivazione<br />
dei neuroni primari afferenti e contribuire alla<br />
comparsa di ipersensibilità. In questi processi<br />
possono essere coinvolte cellule dell’immunità<br />
come mastociti, neutrofili, macrofagi e linfociti T,<br />
come pure gli astrociti e le cellule di microglia<br />
(Fig. 4). Esistono in letteratura almeno cinque<br />
studi che hanno indagato la potenziale efficacia
XXXVII CONGRESSO NAZIONALE SIN • SIMPOSIO<br />
Dolore neuropatico... in periferia<br />
NOCICETTORE<br />
Cellula endoteliale Endotelio<br />
MASTOCITA<br />
NOXA PATOGENA<br />
hist,<br />
TNFα<br />
TNF<br />
Linfocita T<br />
PMN<br />
MIP-1α<br />
IL-1β<br />
PGE2,<br />
8R, 15S<br />
diHETE<br />
MACROFAGO<br />
PGE2,<br />
TNF<br />
TNF, IL-1, IL-6 NGF, PGE2, ATP<br />
Schwann<br />
PMN: polimorfonucleato; TNFα: tumor necrosis factorα; MIP-1α: proteina<br />
inibitoria del macrofago 1α; hist: istiocita; IL: interleuchina; PGE2: prostaglandine<br />
E2; ATP: adenosina trifosfato; NGF: nerve growth factor.<br />
Moalem et al. Brain Res Rev. 2006<br />
Figura 4<br />
<strong>delle</strong> <strong>IVIg</strong> nel trattamento del dolore neuropatico.<br />
È importante sottolineare che risultati preliminari<br />
hanno indicato che le <strong>IVIg</strong> possono costituire<br />
una importante opzione terapeutica in soggetti<br />
con nevralgia trigeminale refrattaria alla<br />
carbamazepina (Goebel et al., Neurology,<br />
2003). Inoltre, le <strong>IVIg</strong> sono risultate l’unica opzione<br />
terapeutica efficace nel trattamento di un<br />
caso pediatrico di neuropatia assonale acuta<br />
sensitivo-motoria (AMSAN) associata ad alterazioni<br />
del sonno, calo ponderale ed ideazione<br />
suicidaria (Rostasy et al., Neuropediatrics,<br />
2005). Le <strong>IVIg</strong> possono migliorare inoltre la sintomatologia<br />
dolorosa nella neuropatia sensoriale<br />
dolorosa distale associata alla sindrome di<br />
Sjogren e ad altre connettiviti. È possibile che le<br />
<strong>IVIg</strong> possano essere utilizzate anche nel trattamento<br />
della neuropatia sensoriale HIV-correlata,<br />
una condizione che sembra essere associata<br />
alla presenza di anticorpi circolanti anti-sulfatide<br />
(Lopate et al., Neurology, 2005).<br />
Le <strong>IVIg</strong> sono state utilizzate nel trattamento di diverse<br />
forme di epilessia. Il razionale dell’utilizzo<br />
<strong>delle</strong> immunoglobuline <strong>nelle</strong> sindromi comiziali è<br />
dovuto al riscontro, in numerosi pazienti,<br />
di anticorpi diretti contro la decarbossilasi<br />
dell’acido glutammico (GAD), enzima responsabile<br />
della sintesi del GABA (anticorpi<br />
anti-GAD). Numerose sono le <strong>patologie</strong><br />
neurologiche che presentano positività<br />
sierica e/o liquorale per gli anticorpi<br />
anti-GAD, fra cui la Stiff Person Syndrome<br />
(SPS), l’epilessia focale temporale,<br />
l’atassia cerebellare idiopatica, la dermatomiosite<br />
e la malattia di Batten. Un’ipotesi<br />
eziologica autoimmune <strong>nelle</strong> <strong>patologie</strong><br />
con positività agli anticorpi anti-GAD rende<br />
ragione della possibile efficacia del loro<br />
trattamento con <strong>IVIg</strong>. Nella recente rassegna<br />
di Dalakas (Clin. Rev. Allergy Immunol.,<br />
2005) è stata analizzata la letteratura<br />
sull’efficacia della terapia con <strong>IVIg</strong> in<br />
16 pazienti con SPS e positività agli anticorpi anti-GAD,<br />
in 15 pazienti con dermatomiosite resistente<br />
alla terapia e in 19 pazienti con miosite a<br />
corpi inclusi. I pazienti sono stati trattati con <strong>IVIg</strong><br />
per un periodo di 3 mesi, seguito da una fase di<br />
wash-out, e somministrazione di placebo per altri<br />
3 mesi. I risultati hanno mostrato che i pazienti<br />
affetti da dermatomiosite e da SPS hanno presentato<br />
un rilevante miglioramento clinico al terzo<br />
mese, regredito con il passaggio al trattamento<br />
con placebo e viceversa.<br />
Le <strong>IVIg</strong> sono state utilizzate nel trattamento di forme<br />
severe di epilessia infantile, come l’encefalite<br />
di Rasmussen, la sindrome di West, la sindrome<br />
di Lennox-Gastaut e la sindrome di Landau-Kleffner.<br />
L’encefalite di Rasmussen è un raro disordine<br />
progressivo caratterizzato da epilessia focale,<br />
emiparesi e deterioramento cognitivo. Nel siero di<br />
alcuni pazienti sono stati riscontrati anticorpi contro<br />
un recettore del glutammato (GluR3) che possono<br />
avere un ruolo patogenetico nella malattia.<br />
Dati presenti in letteratura di 11 case reports hanno<br />
suggerito l’efficacia a breve termine della somministrazione<br />
di <strong>IVIg</strong> in questa condizione. La sin-<br />
5
6<br />
Epilessia temporale resistente e anti-GAD<br />
EPILESSIA<br />
temporale<br />
AED: antiepilettici<br />
Dimostrazione della presenza<br />
di anticorpi anti-GAD nel siero e nel liquor<br />
di pazienti con epilessia temporale<br />
Pazienti RESISTENTI<br />
a terapia con AED<br />
(15-20%)<br />
Anti-GAD nei pazienti con epilessia<br />
temporale neuroni ippocampali<br />
Anti-GAD nei pazienti con SPS e<br />
atassia neuroni ippocampali con<br />
PATTERN DIFFERENTE<br />
Giometto et al. Lancet. 1998; Peltola et al. Neurology 2000;<br />
Vianello et al. Exp Neurol 2006<br />
Figura 5<br />
drome di West e la sindrome di Lennox-Gastaut<br />
sono caratterizzate da crisi epilettiche frequenti e<br />
arresto dello sviluppo psicomotorio. Pazienti pediatrici<br />
con sindrome di Lennox-Gastaut possono<br />
avere anticorpi anti-GAD e alterata risposta immunitaria<br />
alla emocianina. In uno studio di Van<br />
Engelen e collaboratori (Eur. J. Pediatr., 1994), la<br />
somministrazione di <strong>IVIg</strong> ad alte dosi (0.4 g/kg per<br />
5 giorni, seguiti da trattamento bisettimanale per 3<br />
mesi) ha prodotto una riduzione della frequenza<br />
<strong>delle</strong> crisi con miglioramenti elettroencefalografici<br />
a partire dalla 4ª-6ª settimana di trattamento. La<br />
sindrome di Landau-Kleffner è associata<br />
ad agnosia verbale uditiva seguita da afasia<br />
progressiva, accompagnata da anomalie<br />
elettroencefalografiche focali e multifocali.<br />
In questa condizione la terapia antiepilettica<br />
standard è in genere inefficace,<br />
mentre alcuni pazienti rispondono alla terapia<br />
steroidea. La presenza di autoanticorpi<br />
diretti contro le cellule endoteliali cerebrali<br />
supporta una patogenesi immunomediata<br />
di questa condizione; in letteratura sono riportati<br />
tre pazienti che hanno beneficiato<br />
della terapia con <strong>IVIg</strong>. L’efficacia <strong>delle</strong> immunoglobuline<br />
è stata inoltre dimostrata<br />
nel trattamento dell’epilessia temporale<br />
con anticorpi anti-GAD e resistente al trattamento<br />
antiepilettico convenzionale (Giometto<br />
et al., Lancet, 1998 – Fig. 5).<br />
Alla luce dei dati della letteratura, il trattamento<br />
con <strong>IVIg</strong> <strong>nelle</strong> malattie neurologiche possiede<br />
campi di applicazione di sicura efficacia, come le<br />
neuropatie algiche e le manifestazioni neuropsichiatriche<br />
del lupus. Esistono inoltre buone evidenze<br />
dell’efficacia dell’immunomodulazione con<br />
<strong>IVIg</strong> nella sclerosi multipla e <strong>nelle</strong> epilessie resistenti<br />
al trattamento standard. Futuri studi sono<br />
necessari per chiarire ulteriormente l’efficacia<br />
della terapia con <strong>IVIg</strong> nella malattia di Alzheimer<br />
e nella modulazione <strong>delle</strong> concentrazioni sieriche<br />
o liquorali di amiloide β-peptide.
XXXVII CONGRESSO NAZIONALE SIN • SIMPOSIO<br />
<strong>IVIg</strong> <strong>nelle</strong> sindromi neurologiche<br />
paraneoplastiche<br />
Le sindromi neurologiche paraneoplastiche<br />
(SNP) rappresentano un gruppo eterogeneo di<br />
<strong>patologie</strong> che possono colpire il sistema nervoso<br />
centrale, il sistema nervoso periferico, la giunzione<br />
neuromuscolare e il muscolo scheletrico. Esse<br />
vengono definite come effetti remoti del tumore,<br />
non essendo determinate da metastasi od altre<br />
complicazioni legate alla presenza della neoplasia,<br />
quali alterazioni metaboliche o nutrizionali,<br />
infezioni, coagulopatie o effetti tossici del trattamento<br />
radio- o chemioterapico. Le SNP sono<br />
condizioni spesso disabilitanti, tanto da essere<br />
talora esse stesse, e non la neoplasia, la causa<br />
di morte del paziente oncologico. È quindi di<br />
estrema importanza un corretto orientamento<br />
diagnostico e terapeutico nei pazienti con sospetta<br />
SNP.<br />
Le recenti acquisizioni fisiopatologiche nell’ambito<br />
<strong>delle</strong> SNP hanno chiaramente dimostrato<br />
che la patogenesi di queste condizioni<br />
è di tipo autoimmunitario. Le cellule<br />
tumorali sono infatti in grado di esprimere<br />
antigeni che presentano epitopi comuni<br />
con antigeni normalmente espressi dal sistema<br />
nervoso. Gli anticorpi onconeurali<br />
prodotti possono cross-reagire con le proteine<br />
espresse dai neuroni determinando il<br />
danno a livello del sistema nervoso e lo sviluppo<br />
clinico della sintomatologia (Fig. 1).<br />
Gli anticorpi anti-neurone sono riscontrati<br />
nel 60% circa dei pazienti con sindromi<br />
paraneoplastiche e, sebbene alcuni siano<br />
B. GIOMETTO, Treviso<br />
stati riconosciuti in assenza di una SNP, la loro<br />
presenza in un paziente con un quadro clinico<br />
indicativo supporta la diagnosi ed indirizza la ricerca<br />
di una neoplasia. Gli anticorpi anti-neurone<br />
vengono in genere distinti in tre classi. La prima<br />
classe comprende gli autoanticorpi diretti<br />
contro costituenti della membrana plasmatica,<br />
potenzialmente patogeni per il sistema nervoso.<br />
In questa classe, gli anticorpi meglio caratterizzati<br />
sono quelli che reagiscono con le proteinecanale<br />
di tipo cationico, come gli anticorpi antirecettore<br />
dell’acetilcolina (anti-AchR), associati<br />
a timoma, e gli anticorpi anti-canali del calcio<br />
voltaggio-dipendenti (anti-VGCC), associati a<br />
carcinoma polmonare a piccole cellule. Il secondo<br />
gruppo è costituito dagli autoanticorpi diretti<br />
Sindromi neurologiche paraneoplastiche:<br />
antigeni onco-neurali<br />
TUMORI SISTEMICI<br />
– Cerebrale<br />
– Ovarico<br />
– Polmonare<br />
Barriera<br />
ematocerebrale<br />
ANTIGENI NEURALI<br />
– Proteine che legano l’RNA nucleare neuronale<br />
– Proteine associate alla terminazione nervosa<br />
– Proteine citoplasmatiche di segnalazione<br />
– Proteine della giunzione neuromuscolare<br />
DEGENERAZIONE NEURONALE<br />
– Cervelletto<br />
– Neuroni del ganglio dorsale<br />
Figura 1<br />
7
8<br />
contro costituenti neuronali citoplasmatici e nucleari.<br />
Essi sono rappresentati, per esempio, dagli<br />
anticorpi anti-cellule di Purkinje di tipo 1 (anti-<br />
Yo o PCA 1), dagli anticorpi anti-nucleo neuronale<br />
di tipo 1 (anti-Hu o ANNA 1) e di tipo 2 (anti-Ri<br />
o ANNA 2) (Fig. 2). Il terzo gruppo, infine, è rappresentato<br />
da autoanticorpi non organo-specifici,<br />
come anticorpi anti-nucleo, anti-muscolo liscio<br />
ed anti-mitocondri, frequentemente associati<br />
a timoma, epatoma e melanoma.<br />
Anti-HU<br />
Anti-Yo →<br />
Figura 2<br />
Da un punto di vista clinico, le SNP rappresentano<br />
condizioni patologiche piuttosto rare, riscontrabili<br />
in circa il 15% dei pazienti con tumore, con<br />
una frequenza variabile in base alla tipologia del<br />
tumore stesso (circa 3% per il tumore a piccole<br />
cellule del polmone e circa 50% per il mieloma<br />
osteosclerotico). Se dunque nella pratica clinica<br />
oncologica è raro il riscontro di una SNP, il neurologo<br />
può trovarsi di fronte ad una condizione<br />
clinica suggestiva di una SNP in assenza di un<br />
tumore noto. La complessità diagnostica e la rarità<br />
<strong>delle</strong> SNP rendono peraltro ragione della difficoltà<br />
di realizzare estensivi studi clinici, epidemiologici<br />
e sperimentali in singoli laboratori euro-<br />
pei. Questa limitazione può essere risolta solo<br />
mediante una cooperazione internazionale tra ricercatori<br />
attivi in questo campo. A questo proposito,<br />
la nuova classificazione clinica <strong>delle</strong> SNP,<br />
designata dal protocollo EURONETWORK, distingue<br />
le sindromi neurologiche paraneoplastiche<br />
in due forme, classiche e non classiche. Dal<br />
punto di vista diagnostico, inoltre, le SNP possono<br />
essere classificate in definite e possibili, a seconda<br />
della presenza o meno degli anticorpi onconeurali<br />
e del tumore.<br />
Le SNP classiche comprendono la degenerazione<br />
cerebellare paraneoplastica, la<br />
neuronopatia sensitiva subacuta, l’encefalite<br />
limbica e l’encefalomielite paraneoplastica.<br />
La degenerazione cerebellare paraneoplastica<br />
configura il quadro di una sindrome<br />
pancerebellare ad andamento subacuto<br />
(sviluppo < 12 settimane), in assenza<br />
di atrofia cerebellare alla RMN dell’encefalo.<br />
Essa è di più frequente riscontro nel<br />
sesso femminile, in associazione a neoplasie<br />
di ovaio (34%) e mammella (18%), e risulta<br />
caratterizzata nel 56% dei casi dalla<br />
presenza di anticorpi anti-Yo. La neuronopatia<br />
sensitiva subacuta (di Denny-Brown)<br />
è una severa assonopatia ganglionare ad<br />
esordio asimmetrico, con andamento subacuto<br />
(< 12 settimane), caratterizzata da interessamento<br />
degli arti superiori, grave deficit propiocettivo<br />
e, in circa il 25% dei casi, dalla presenza<br />
di disautonomia. Si associa nel 70% dei casi a<br />
microcitoma polmonare e alla presenza di anticorpi<br />
anti-Hu nell’80% dei casi. L’encefalite limbica<br />
è una sindrome caratterizzata da deficit della<br />
memoria a breve termine, convulsioni e disturbi<br />
comportamentali ad andamento subacuto,<br />
con evidenza di coinvolgimento del sistema limbico,<br />
spesso bilaterale, alla RMN cerebrale.<br />
Questa condizione si associa a microcitoma polmonare<br />
(38%) e neoplasie testicolari (15%) con<br />
riscontro, rispettivamente, di anticorpi anti-Hu ed
XXXVII CONGRESSO NAZIONALE SIN • SIMPOSIO<br />
anti-Ma2. L’encefalomielite paraneoplastica, infine,<br />
rappresenta la forma più severa di SNP, con<br />
coinvolgimento del sistema nervoso centrale e<br />
periferico a diversi livelli. Tale condizione si associa<br />
al riscontro di anticorpi anti-Hu.<br />
Per tutte le SNP il primo indirizzo terapeutico deve<br />
essere legato al trattamento del tumore, che<br />
nella maggior parte dei casi consente una stabilizzazione<br />
clinica della malattia ed in alcuni casi<br />
anche un miglioramento o la remissione del quadro<br />
clinico. D’altra parte, il razionale del trattamento<br />
immunoterapico (immunoglobuline endovena,<br />
corticosteroidi, immunosoppressori o plasmaferesi)<br />
<strong>nelle</strong> SNP si basa sulla osservazione<br />
che in numerose sindromi paraneoplastiche<br />
meccanismi di tipo immunitario giocano un ruolo<br />
patogenetico fondamentale (Fig. 3).<br />
Sindromi neurologiche paraneoplastiche<br />
CD8 +<br />
Tumore<br />
CD8 +<br />
Macrofago/Cellula dendritica<br />
CD8 +<br />
CD4 +<br />
Neurone<br />
CD4 +<br />
CD4 +<br />
Figura 3<br />
In relazione alla loro patogenesi immunologica,<br />
le SNP possono essere classificate in sindromi<br />
dovute ad anticorpi (gruppo A) o a meccanismi<br />
immunitari cellulo-mediati (gruppo B). Le SNP<br />
del gruppo A comprendono la sindrome miastenica<br />
di Lambert-Eaton (LEMS), la Miastenia gravis,<br />
la Stiff Person Syndrome e la neuropatia au-<br />
tonomica disimmune paraneoplastica. In relazione<br />
alla loro genesi dovuta ad autoanticorpi, un<br />
approccio terapeutico finalizzato alla soppressione<br />
della risposta immune mediante <strong>IVIg</strong> risulta<br />
efficace nella gestione clinica <strong>delle</strong> SNP del<br />
gruppo A. In queste <strong>patologie</strong>, che possono essere<br />
anche non paraneoplastiche ed in cui l’anticorpo<br />
associato non distingue tra forma paraneoplastica<br />
e non, viene ad essere colpito principalmente<br />
il sistema nervoso periferico.<br />
La LEMS è paraneoplastica (P-LEMS) nel 50-<br />
60% dei casi ed è generalmente associata a carcinoma<br />
polmonare a piccole cellule. È caratterizzata<br />
da un disturbo presinaptico della trasmissione<br />
neuromuscolare e del sistema nervoso autonomo,<br />
in cui la perdita di canali voltaggio-dipendenti<br />
del calcio (VGCC), mediata da anticorpi<br />
specifici, è responsabile di un ridotto rilascio<br />
di acetilcolina. La diagnosi si fonda sui<br />
criteri clinici, elettrofisiologici e sul dosaggio<br />
degli anticorpi sierici anti-VGCC. Questi<br />
anticorpi hanno un ruolo patogenetico fondamentale<br />
ed è stato ipotizzato che la loro<br />
neutralizzazione mediante <strong>IVIg</strong> potesse<br />
determinare un miglioramento clinico della<br />
condizione. A questo proposito, dopo alcuni<br />
case reports favorevoli, uno studio crossover<br />
randomizzato, controllato in doppio<br />
cieco di Bain et al. (Neurology, 1996) ha indagato<br />
l’efficacia del trattamento con <strong>IVIg</strong><br />
(2 g/kg per due giorni) in 9 pazienti con P-<br />
LEMS. I risultati hanno mostrato che l’infusione<br />
di immunoglobuline era associata ad<br />
un aumento della forza muscolare e ad una<br />
riduzione del titolo sierico di anticorpi anticanali<br />
del calcio. Il massimo miglioramento clinico<br />
era raggiunto a 2-4 settimane dall’infusione e<br />
tale effetto non era riscontrato nei soggetti trattati<br />
con placebo (iniezioni di albumina).<br />
La Miastenia gravis (MG) paraneoplastica è associata<br />
a timoma nel 10% dei casi. In questa<br />
condizione la struttura dell’antigene – il recettore<br />
9
nicotinico dell’acetilcolina (AChR) – e i meccanismi<br />
d’azione degli anticorpi patogeni sono noti in<br />
dettaglio. Per oltre 20 anni il dosaggio degli anticorpi<br />
anti-AChR ha costituito il test diagnostico<br />
standard per la MG. Tuttavia, nel caso di MG<br />
paraneoplastica, un ruolo altamente predittivo è<br />
rivestito dagli anticorpi anti-titina. Essi sono diretti<br />
contro una proteina, definita MGT-30 (myasthenia<br />
gravis titin 30 kDa), e sono riscontrabili<br />
nel 70-90% dei pazienti<br />
con timoma. La terapia con <strong>IVIg</strong> o<br />
plasmaferesi è molto utile nella crisi<br />
acuta per ottenere un rapido miglioramento<br />
clinico della condizione, minimizzando<br />
la necessità di trattamento<br />
rianimatorio intensivo per crisi respiratoria<br />
bulbare. Le <strong>IVIg</strong> si sono<br />
inoltre dimostrate utili nel trattamento<br />
di forme di MG resistenti ad altri tipi di<br />
trattamento.<br />
La Stiff Person Syndrome paraneoplastica<br />
è un grave disordine disabilitante<br />
caratterizzato clinicamente da<br />
rigidità muscolare, postura anomala<br />
e spasmi muscolari episodici. Una<br />
patogenesi immunomediata di questa<br />
condizione è stata ipotizzata per<br />
la presenza di alti titoli sierici di anticorpi anti-glutammato<br />
decarbossilasi (GAD-65). Benché sia<br />
possibile un trattamento sintomatico con miorilassanti<br />
come diazepam o baclofen, le forme severe<br />
e refrattarie richiedono terapia con <strong>IVIg</strong>. In<br />
un lavoro di Dalakas et al. (New Engl. J. Med.,<br />
2001), sono stati valutati 16 pazienti con Stiff<br />
Person Syndrome trattati con <strong>IVIg</strong> o placebo per<br />
3 mesi in uno studio di tipo cross-over. Nei pazienti<br />
che hanno ricevuto <strong>IVIg</strong> gli score di rigidità<br />
si sono significativamente ridotti rispetto ai punteggi<br />
basali, per poi aumentare nuovamente durante<br />
la fase di somministrazione del placebo.<br />
Undici pazienti che avevano ricevuto <strong>IVIg</strong> hanno<br />
mostrato migliore capacità di deambulazione,<br />
con o senza assistenza. Si è inoltre ridotto il numero<br />
di cadute ed è migliorata la capacità di<br />
svolgere lavori o mansioni manuali. La durata<br />
dell’effetto terapeutico della terapia con <strong>IVIg</strong> è risultata<br />
compresa fra sei settimane ed un anno. Il<br />
titolo degli anticorpi anti-GAD-65 si è ridotto significativamente<br />
dopo somministrazione di <strong>IVIg</strong><br />
ma non di placebo (Fig. 4).<br />
<strong>IVIg</strong> <strong>nelle</strong> sindromi paraneoplastiche<br />
Sindrome Stiff Person<br />
Dalakas et al. N Engl J Med. 2001<br />
Studio in doppio cieco, placebo-controllato<br />
(16 casi)<br />
Numero medio di aree rigide<br />
1 2 3 4 5 6 7 8<br />
(n=7) (n=7) (n=7) (n=7) (n=7) (n=6 ) (n=7) (n=5 )<br />
(n=7 ) (n=7 )<br />
Mesi<br />
Titolo di anticorpi anti-GAD-65 dopo<br />
trattamento di 6 pazienti randomizzati<br />
a ricevere placebo (A) o <strong>IVIg</strong> (B)<br />
Gli anticorpi anti GAD-65 si sono ridotti<br />
significativamente dopo trattamento con <strong>IVIg</strong><br />
per tre mesi, per aumentare nuovamente<br />
dopo cross-over con placebo (P = 0.03)<br />
10 Figura 4<br />
6<br />
5<br />
4<br />
3<br />
2<br />
1<br />
0<br />
Placebo<br />
<strong>IVIg</strong> wash-out<br />
5.0<br />
4.8<br />
4.6<br />
4.4<br />
4.2<br />
4.0<br />
3.8<br />
Placebo (A)<br />
<strong>IVIg</strong> (B)<br />
Inizio 3 mesi Wash-out<br />
Le neuropatie disimmuni come la sindrome di<br />
Guillain-Barré (GBS) e la polineuropatia cronica<br />
infiammatoria demielinizzante (CIDP) raramente<br />
possono riconoscere un’origine paraneoplastica.<br />
L’efficacia <strong>delle</strong> <strong>IVIg</strong> è stata dimostrata in alcuni<br />
studi randomizzati e controllati. La rapida efficacia<br />
della infusione di immunoglobuline in queste<br />
condizioni è probabilmente riconducibile alla<br />
deattivazione del complemento e della funzione<br />
macrofagica.<br />
Le sindromi del gruppo B comprendono la encefalomielite<br />
paraneoplastica, la degenerazione<br />
cerebellare paraneoplastica e l’encefalite limbica.<br />
Queste condizioni colpiscono il sistema nervoso<br />
centrale, hanno markers paraneoplastici al-<br />
A<br />
B
XXXVII CONGRESSO NAZIONALE SIN • SIMPOSIO<br />
tamente specifici e riconoscono una patogenesi<br />
di tipo cellulo-mediato. Nelle sindromi del gruppo<br />
B l’antigene è intracellulare e il ruolo patogenetico<br />
degli anticorpi è quindi meno chiaro rispetto a<br />
quelle del gruppo A. Anche i dati presenti in letteratura<br />
sull’efficacia della somministrazione di<br />
<strong>IVIg</strong> <strong>nelle</strong> sindromi del gruppo B sono meno univoci,<br />
specie per la ridotta numerosità campionaria<br />
degli studi finora condotti.<br />
L’encefalite limbica paraneoplastica (ELP) è frequentemente<br />
associata a carcinoma bronchiale<br />
e rappresenta una particolare manifestazione di<br />
encefalomielite paraneoplastica acuta o subacuta,<br />
con coinvolgimento del sistema limbico. I pazienti<br />
con ELP possono presentare disfunzione<br />
cognitiva subacuta, severe amnesie, epilessia e<br />
manifestazioni psichiatriche come depressione,<br />
ansia e allucinazioni. In circa il 50% dei pazienti<br />
possono essere presenti crisi epilettiche. Una<br />
patogenesi immunomediata di questa condizione<br />
è rappresentata dal riscontro, in taluni casi, di<br />
anticorpi anti-Hu o anti-Ma. Uno studio di Gulte-<br />
kin et al. (Brain, 2000) ha dimostrato che questa<br />
condizione mostra una buona risposta ad alte<br />
dosi di <strong>IVIg</strong> o plasmaferesi nei casi di steroidoresistenza.<br />
In particolare, la risposta all’immunoterapia<br />
risulta superiore nei pazienti in cui si riscontrano<br />
anticorpi anti-Ma.<br />
In conclusione, i dati presenti in letteratura indicano<br />
che la terapia con <strong>IVIg</strong> può essere efficace in<br />
numerose sindromi neurologiche paraneoplastiche<br />
in cui è principalmente coinvolto il sistema<br />
nervoso periferico. Nelle <strong>patologie</strong> paraneoplastiche<br />
del sistema nervoso centrale accompagnate<br />
da perdita neuronale (SNP del gruppo B), i dati<br />
sulla potenziale responsività alle <strong>IVIg</strong> devono essere<br />
ulteriormente ampliati in studi randomizzati e<br />
controllati ed in casistiche più numerose. In generale<br />
è possibile affermare che, nel caso di coinvolgimento<br />
paraneoplastico del sistema nervoso<br />
centrale, l’intervento terapeutico deve avvenire il<br />
più precocemente possibile per evitare l’instaurarsi<br />
di un danno neurologico permanente e per raggiungere<br />
la stabilizzazione clinica della malattia.<br />
11
12<br />
La terapia con <strong>IVIg</strong> <strong>nelle</strong> sindromi post/para<br />
infettive del sistema nervoso<br />
L’encefalomielite acuta disseminata (dall’acronimo<br />
anglosassone ADEM), secondo la definizione<br />
classica, è una malattia monofasica, demielinizzante,<br />
multifocale che colpisce il sistema nervoso<br />
centrale in seguito ad infezioni o a vaccinazione<br />
anti-vaiolosa, rabbica, morbillosa, pertossica,<br />
influenzale o tetanica (Fig. 1). La fisiopatogenesi<br />
è autoimmunitaria e il target antigenico è<br />
rappresentato verosimilmente da antigeni<br />
espressi dalla mielina degli oligodendrociti quali<br />
la proteina basica, la proteina proteolipidica o la<br />
glicoproteina. La lesione anatomo-patologica<br />
della fase acuta consiste in una mielinopatia infiammatoria<br />
perivenulare con edema perivascolare<br />
senza coinvolgimento assonale.<br />
La definizione classica, tuttavia, si dimostra<br />
spesso inadeguata dal momento che sono<br />
ben note modalità diverse di presentazione,<br />
di decorso e di distribuzione del danno.<br />
In conseguenza di questa eterogeneità clinica,<br />
sono state proposte classificazioni<br />
che tengono in considerazione l’esistenza<br />
<strong>delle</strong> varianti in rapporto alla diversa distribuzione<br />
del danno e al decorso.<br />
In relazione alla distribuzione del danno,<br />
viene operata una distinzione fra tre principali<br />
forme:<br />
1) la variante classica disseminata;<br />
2) varianti “site restricted”, che colpiscono<br />
solo una parte del sistema nervoso centrale<br />
(encefalite, mielite, neurite ottica,<br />
cerebellite);<br />
E. MARCHIONI, Pavia<br />
3) il possibile contemporaneo coinvolgimento<br />
del sistema nervoso periferico, sotto forma di<br />
poliradicolonevriti da lesioni demielinizzanti,<br />
assonali o miste.<br />
In base al decorso, Poser (1995) distingue quattro<br />
varianti:<br />
1) classica monofasica (ADEM);<br />
2) bifasica, in cui si verifica una riacutizzazione<br />
entro i primi due mesi dall’esordio della sintomatologia<br />
(bDEM);<br />
3) ricorrente (rDEM) in cui l’aggravamento colpisce<br />
lo stesso distretto iniziale e avviene oltre i<br />
primi due mesi dall’esordio;<br />
4) multifasica (MDEM) in cui si verifica una disseminazione<br />
spazio-temporale della malattia<br />
oltre i primi due mesi dall’esordio.<br />
Encefalite post-infettiva<br />
Immagini T2-pesate<br />
IRCCS “C. Mondino”, Pavia<br />
Figura 1
XXXVII CONGRESSO NAZIONALE SIN • SIMPOSIO<br />
In alcuni casi queste ultime forme ad andamento<br />
recidivante (relapsing-remitting) possono essere<br />
difficilmente distinguibili dalla sclerosi multipla.<br />
Come vedremo, le classificazioni che abbiamo<br />
illustrato rivestono una certa importanza in<br />
funzione della prognosi e dell’efficacia del trattamento.<br />
La terapia di prima scelta durante la fase acuta,<br />
nonostante la mancanza di studi controllati, è<br />
rappresentata dalla somministrazione di<br />
steroidi ad alte dosi, generalmente 6-metilprednisolone<br />
(6-MP), secondo schemi mutuati<br />
dai protocolli in uso per la sclerosi<br />
multipla. Il razionale per l’uso dei corticosteroidi<br />
è rappresentato dall’effetto antiedemigeno<br />
e dalla riduzione dell’attivazione<br />
immunologica, che sembra avere un ruolo<br />
cruciale nel processo di demielinizzazione.<br />
Per una importante serie di ragioni abbiamo<br />
la necessità di individuare terapie alternative<br />
o complementari agli steroidi, poiché<br />
gli schemi attuali di trattamento presentano<br />
comunque <strong>delle</strong> limitazione di efficacia, di<br />
tollerabilità e di applicabilità:<br />
a) sussiste un rischio di mortalità pari a circa<br />
il 5% (variante emorragica di Hurst);<br />
b) vi è una discreta percentuale di soggetti<br />
“steroid-resistant”, che presentano gravi<br />
sequele a distanza;<br />
c) la malattia nella sua fase iniziale, quando<br />
ancora mancano gli elementi necessari<br />
per porre la diagnosi, può essere clinicamente<br />
indistinguibile da una malattia<br />
a genesi virale “diretta” che controindica<br />
l’uso del cortisone.<br />
Il ruolo dell’immunità in questa condizione,<br />
che viene innescata da un’infezione ma si<br />
sviluppa a causa di un processo autoimmunitario,<br />
rende ragione della potenziale efficacia<br />
<strong>delle</strong> <strong>IVIg</strong> ad alte dosi nel trattamento<br />
della ADEM e, in particolare, di alcune<br />
sue varianti (Fig. 2).<br />
Da alcuni anni, presso il nostro Istituto, è in corso<br />
uno studio prospettico sulle sindromi neurologiche<br />
post-infettive, di cui sono già stati pubblicati<br />
parte dei risultati (Fig. 3) e che si pone i seguenti<br />
obiettivi:<br />
a) classificare i principali quadri clinici in rapporto<br />
alla distribuzione anatomica del danno;<br />
b) definire i principali indicatori prognostici <strong>delle</strong><br />
ricadute e dell’outcome finale;<br />
La terapia del primo episodio<br />
6-MP 500-1.000 mg/die × 6 giorni<br />
Prednisone 1.5 mg/kg/die<br />
× 2 mesi, poi “tapering”<br />
Non immunosoppressore<br />
Figura 2<br />
Efficacia <strong>delle</strong> immunoglobuline<br />
per via endovenosa in pazienti adulti<br />
steroido resistenti con encefalomielite<br />
acuta disseminata monofasica o ricorrente<br />
Scripps Neurological Scale<br />
48-72 ore dopo<br />
Risposta positiva Risposta negativa<br />
120<br />
100<br />
80<br />
60<br />
40<br />
20<br />
0<br />
A1 A2* B C1# C2 D E<br />
Casi (pazienti A e C con episodi)<br />
<strong>IVIg</strong> 0.4 g/kg/die<br />
× 5 giorni<br />
Risposta Risposta<br />
positiva negativa<br />
Immunosoppressore<br />
Pretrattamento<br />
6-MP<br />
<strong>IVIg</strong><br />
Follow-up<br />
Marchioni E, Marinou-Aktipi K, Uggetti C, Bottanelli M, Pichiecchio A,<br />
Soragna D, Piccolo G, Imbesi F, Romani A, Ceroni M. J Neurol 2002<br />
Figura 3<br />
13
14<br />
c) confrontare le caratteristiche dei pazienti affetti<br />
dalle varianti “relapsing-remitting” rispetto<br />
ad un gruppo di soggetti con sclerosi multipla;<br />
d) individuare il profilo clinico, biologico e strumentale<br />
dei pazienti “steroid-resistant”;<br />
e) verificare in questo sottogruppo l’efficacia<br />
della terapia con <strong>IVIg</strong>, una volta appurata<br />
l’inefficacia del cortisone.<br />
Lo studio si avvale di un protocollo diagnostico<br />
molto articolato che può essere consultato<br />
su richiesta degli interessati. Lo studio<br />
conferma la notevole eterogeneità dello<br />
spettro clinico dell’ADEM. I primi 60 soggetti<br />
reclutati, che hanno sviluppato una sindrome<br />
neurologica subacuta con prevalente interessamento<br />
del SNC entro 30 giorni da<br />
una infezione o vaccinazione, sono stati<br />
suddivisi in cinque categorie a seconda <strong>delle</strong><br />
sede anatomica coinvolta: encefalite pura<br />
(E), n=12; mielite pura (M), n=14; encefalomielite<br />
(EM), n=8; mielo-radicolo-nevrite<br />
(MRN), n=10; encefalo-mielo-radicolo-nevrite<br />
(EMRN), n=16. In tutti i casi è stato escluso,<br />
con buona verosimiglianza, il ruolo diretto<br />
di un agente microbico.<br />
I pazienti sono stati trattati inizialmente con<br />
6-MP (500-1.000 mg/die fino ad un massimo<br />
di 8 g) e le valutazioni della risposta sono<br />
state effettuate 48-72 ore dopo il termine<br />
del trattamento. Il fallimento della terapia<br />
corticosteroidea si è verificato nel 32%<br />
dei casi, quasi tutti rappresentati da MRN o<br />
EMRN.<br />
Questi pazienti sono stati successivamente<br />
sottoposti ad un ciclo di <strong>IVIg</strong> 0.4 g/kg/die<br />
per cinque giorni, eventualmente ripetuto<br />
dopo 30-40 giorni. Il trattamento si è dimostrato<br />
efficace nel 50% dei casi, che hanno<br />
presentato un recupero funzionale praticamente<br />
completo in un periodo di tempo<br />
compreso tra 2 e 10 giorni dall’ultima somministrazione<br />
(Fig. 4).<br />
È interessante notare che, in 3 pazienti, l’efficacia<br />
<strong>delle</strong> <strong>IVIg</strong> è stata osservata anche in una fase<br />
di apparente stabilizzazione del deficit funzionale<br />
(Fig. 5).<br />
Outcome<br />
60 ADEM post-infettive<br />
– Follow up mediano: 5 anni<br />
– Coinvolgimento SNP: 43%<br />
– Varianti “recurrent”: 25% (MRN, EMRN)<br />
– Fallimento degli steroidi: 30%<br />
– Efficacia <strong>IVIg</strong>: 53%<br />
Score medio SNS<br />
25%<br />
12% 2%<br />
Fattori prognostici sfavorevoli:<br />
– Score all’ esordio < 40/100 (SNRS)<br />
– Età > 55 anni<br />
– Sesso femminile<br />
– Contenuto di albumina > 100 mg/dl<br />
– Mielite<br />
– Coinvolgimento SNP<br />
60%<br />
Recupero completo<br />
Disabilità moderata<br />
Disabilità severa<br />
Decessi<br />
Marchioni E, MD; Ravaglia S, MD, PhD; Piccolo G, MD; Furione M, MD;<br />
Zardini E, BS; Franciotta D, MD; Alfonsi E, MD; Minoli L, MD; Romani A, MD;<br />
Todeschini A, MD; Uggetti C, MD; Tavazzi E, MD; Ceroni M, MD.<br />
Postinfectious inflammatory disorders. Subgroups based on prospective<br />
follow-up. Neurology, 2005<br />
Figura 4<br />
Efficacia <strong>delle</strong> <strong>IVIg</strong> in pazienti steroidi<br />
resistenti<br />
100<br />
Le sindromi con interessamento<br />
90<br />
del SNC e del SNP (MRN, EMRN)<br />
80<br />
hanno mostrato una risposta<br />
favorevole<br />
70<br />
Gli score SNS sono stati valutati<br />
60<br />
48-72 ore dopo il termine della<br />
50<br />
40<br />
somministrazione di steroidi o <strong>IVIg</strong><br />
Sindrome<br />
30<br />
EM (n=1)<br />
MRN (n=8)<br />
20<br />
10<br />
0<br />
EMRN (n=10)<br />
Esordio Dopo steroidi<br />
Periodo<br />
Dopo <strong>IVIg</strong><br />
Marchioni E, MD; Ravaglia S, MD, PhD; Piccolo G, MD; Furione M, MD;<br />
Zardini E, BS; Franciotta D, MD; Alfonsi E, MD; Minoli L, MD; Romani A, MD;<br />
Todeschini A, MD; Uggetti C, MD; Tavazzi E, MD; Ceroni M, MD.<br />
Postinfectious inflammatory disorders. Subgroups based on prospective<br />
follow-up. Neurology, 2005<br />
Figura 5
XXXVII CONGRESSO NAZIONALE SIN • SIMPOSIO<br />
Le altre caratteristiche dei soggetti “steroidresistant”<br />
sono l’età media > 55 anni, la<br />
prevalenza del sesso femminile, la presenza<br />
di alta disabilità all’esordio e di un marcato<br />
danno della barriera ematoencefalica.<br />
Le variabili neuroradiologiche non hanno<br />
dimostrato particolare rilevanza nel condizionare<br />
l’outcome.<br />
I risultati del nostro studio suggeriscono<br />
che la terapia con immunoglobuline potrebbe<br />
essere proposta come prima scelta,<br />
contemporaneamente o alternativamente<br />
agli steroidi, nei casi con associazione di<br />
un coinvolgimento del sistema nervoso<br />
centrale e periferico (MRN, EMRN).<br />
I meccanismi d’azione attraverso cui le <strong>IVIg</strong><br />
esercitano la propria efficacia terapeutica nei pazienti<br />
con mieloradicolonevrite o encefalomieloradicolonevrite<br />
post-infettiva potrebbero essere i<br />
seguenti:<br />
a) effetti sinergici con gli steroidi;<br />
b) modulazione dell’espressione e della funzione<br />
del frammento Fc <strong>delle</strong> immunoglobuline<br />
c) interferenza con l’attivazione del complemento;<br />
Possibile meccanismo di azione <strong>delle</strong> <strong>IVIg</strong><br />
nella MRN e nella EMRN<br />
• Effetti sinergici di <strong>IVIg</strong> e 6-MP<br />
• Modulazione dell’espressione e della funzione dei recettori Fc<br />
• Interferenza con l’attivazione del complemento<br />
• Approvvigionamento di anticorpi anti-idiotipo<br />
Figura 6<br />
d) approvvigionamento di anticorpi anti-idiotipo<br />
(Fig. 6).<br />
Riteniamo che, sulla base dei nostri risultati,<br />
potrebbero essere proposti degli studi controllati<br />
e randomizzati per verificare l’efficacia <strong>delle</strong><br />
<strong>IVIg</strong> in questi sottogruppi selezionati di pazienti<br />
affetti da complicanze neurologiche post-infettive.<br />
15
Elaborazione testi a cura di Enzo Emanuele<br />
Ferdinando Maggio: Direzione Medica<br />
CIC Edizioni Internazionali<br />
Coordinamento editoriale: Enrica Tomai<br />
Progetto grafico: Grazia Mannoni<br />
© Copyright 2007<br />
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La massima cura possibile è stata prestata per la corretta indicazione<br />
dei dosaggi dei farmaci eventualmente citati nel testo, ma<br />
i lettori sono ugualmente pregati di consultare gli schemi posologici<br />
contenuti <strong>nelle</strong> schede tecniche approvate dal Ministero della<br />
Salute.<br />
Finito di stampare nel mese di marzo 2007<br />
dalla Litografica ’79 - Roma