2-6 antiparassitari - Scuola1024
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Farmaci Antiparassitari<br />
Due aspetti sono fondamentali quando si parla di<br />
malattie dovute a parassiti:<br />
Il numero di individui coinvolti;<br />
Le nazioni maggiormente colpite (quelle in via di<br />
sviluppo nelle quali l’incidenza può raggiungere più<br />
dell’80% della popolazione).<br />
Determinanti sono altri due aspetti riguardanti lo<br />
sviluppo di nuove terapie:<br />
L’elevato costo della ricerca;<br />
Bassa incidenza di molte infezioni parassitarie.<br />
Le malattie parassitarie sono numerose e sebbene alcune<br />
siano molto note, altre sono pressoché sconosciute.
Farmaci Antiparassitari 2<br />
Incluse tra le infezioni parassitarie troviamo molte<br />
malattie provocate da protozoi:<br />
Amebiasi;<br />
Giardiasi;<br />
Babesiasi;<br />
Tripanosomiasi;<br />
Leismhaniosi;<br />
Pneumocistosi;<br />
Malaria:<br />
Inoltre si includono come malattie parassitarie anche<br />
quelle provocate da elminti:<br />
Nematodi,<br />
Cestodi;<br />
Trematodi.<br />
Non vanno poi dimenticate la scabbia, i pidocchi e le<br />
pulci.
Malattie da protozoi<br />
Amebiasi<br />
Farmaci Antiparassitari 3<br />
Causata da ceppi patogeni di Entamoeba histolytica.<br />
È caratterizzata dal possedere una membrana cellulare<br />
molto flessibile che le consente di assumere forme<br />
diverse.<br />
Presenta due tipi di citoplasma:<br />
Più scuro – chiamato endoplasma e si trova<br />
centralmente;<br />
Più chiaro – chiamato ectoplasma ed è<br />
collocato in prossimità della membrana<br />
cellulare.<br />
L’ameba si muove spingendo<br />
l’endoplasma verso la membrana<br />
cellulare costringendo così il corpo<br />
ad estendersi e muoversi.
Farmaci Antiparassitari 4<br />
In modo analogo si nutre per fagocitosi formando dei<br />
vacuoli dove il cibo rimane sino a che non viene<br />
completamente digerito dagli enzimi contenuti nei<br />
liposomi dell’ameba.<br />
Può esistere in due forme:<br />
Mobile di trofozoita - si trova nell’intestino o<br />
sulla parete del colon e può essere espulsa con<br />
le feci;<br />
Forma silente di ciste – incapsulata dentro una<br />
parete di chitina che la protegge dall’ambiente.<br />
Condizioni di scarsa igiene personale e poche misure<br />
sanitarie facilitano la trasmissione della malattia che<br />
avviene grazie alla forma di ciste.<br />
Provoca: diarrea intermittente, fegato ingrossato e<br />
molle e dissenteria amebica acuta.
Giardiasi<br />
Farmaci Antiparassitari 5<br />
È una patologia causata da Giardia Lamblia che può<br />
installarsi nel duodeno o nell’ileo.<br />
Anche essa esiste nelle due forme:<br />
trofozoita mobile che aderisce con una ventosa<br />
ventrale alla parete intestinale e che se espulsa<br />
dal tratto gastrointestinale muore;<br />
Ciste infettiva che può sopravvivere nell’acqua<br />
per due mesi.<br />
Il paziente può essere asintomatico o sviluppare diarrea<br />
acquosa, crampi addominali, flatulenze, anoressia e<br />
vomito.<br />
Le condizioni migliorano nel giro di due-quattro<br />
settimane.
Tricomoniasi<br />
È causata da trichomonas vaginalis.<br />
Farmaci Antiparassitari 6<br />
Poiché coinvolge fondamentalmente la vagina, l’uretra e<br />
la prostata viene considerata infezione venerea.<br />
Viene trasmessa per contatto sessuale.<br />
Infezione:<br />
Asintomatica nel maschio;<br />
Nella donna si manifastano i sintomi come<br />
vaginiti, perdite abbondanti, indolenzimento e<br />
bruciore alla minzione prurito vulvare.<br />
L’identificazione avviene madiante analisi microscopica<br />
dei fluidi prelevati dagli organi infetti.
Leishmaniosi<br />
È causata da protozoi del genere Leishmania.<br />
Farmaci Antiparassitari 7<br />
Viene trasmesso mediante puntura da parte di pappataci femmine<br />
del genere Phlehotomus mentre è presente nei roditori, nei cavalli<br />
ed in altri mammiferi.<br />
Il pappatacio responsabile vive nelle regioni calde e umide ed è<br />
pertanto una tipica malattia tropicale.<br />
Il parassita presenta due forme biologiche:<br />
– forma flagellata (promastigote): (15-25 µm) flagellato libero<br />
e natante nei fluidi biologici, nel tratto gastro-intestinale dei<br />
vettori e nelle colture.<br />
• forma non flagellata (amastigote) : aflagellato intracellulare<br />
contenuto nelle cellule macrofagiche del S.R.I. (sistema<br />
reticolo-istiocitario ) dell'uomo e degli animali;
Si manifesta in modi diversi:<br />
Farmaci Antiparassitari 8<br />
Leishmanoisi viscerale – febbre nera (Kala-azar) causata da<br />
Leishmania donovani provoca febbre notturna, diarree, tosse e<br />
ingrossamento di fegato e milza. Senza trattamento provoca la<br />
morte in circa 20 mesi.<br />
è più frequente in africa e nei paesi vicino al mediterraneo.<br />
Leishmanoisi cutanea e mucocutanea – caratterizzate da lesioni<br />
cutanee singole o multiple. Sono ulcere dolenti a lenta guarigione<br />
che possono favorire infezioni batteriche secondarie.<br />
Il periodo di incubazione varia da poche settimane a diversi mesi<br />
e la guarigione può essere spontanea ma può richiedere molto<br />
tempo (anche 1-2 anni).<br />
Sono note:<br />
Leishmanoisi Topica (zona del mediterraneo, Medio Oriente<br />
, Russia e India);<br />
Leishmaniosi major (tipica delle zone deserte africane del<br />
Medio Oriente e della Russia);<br />
Leishmanoisi aethiopica (altipiani del kenia e in Etiopia);<br />
Leishmanoisi peruviana, braziliensis e panamensis (america<br />
del sud e centrale).
Pneumocisti<br />
Farmaci Antiparassitari 9<br />
L’organismo responsabile è Pneumocystis carinii che possiede<br />
caratteristiche dei protozoi ma con mRNA e DNA mitocondriale<br />
simili a quello dei funghi.<br />
Raramente colpisce individui adulti e diventa attivo solo nel caso<br />
di pazienti con sistema immunitario compromesso. Rappresenta una<br />
delle principali cause di morte per malati di AIDS.<br />
Si presenta anche in pazienti sottoposti a trattamento antirigetto<br />
con immunosoppressori od in persone trattate con farmaci<br />
antitumorali.<br />
La trasmissione della malattia avviene attraverso l’aria e causa<br />
una grave polmonite dovuta al rapido riprodursi del microorganismo<br />
solo ed esclusivamente nel tessuto polmonare.<br />
Sono noti due tipi di malattia:<br />
La malattia di Chagas;<br />
La malattia del sonno<br />
Tripanosomiasi
Farmaci Antiparassitari 10<br />
Malattia di Chagas – causata dal protozoo parassitico<br />
Tripanosoma cruzi che vive nei mammiferi dell’america<br />
meridionale ed in stati del sud degli USA.<br />
Viene trasmesso dalla cimice assassina un insetto che si<br />
infetta succhiando il sangue degli animali (è presente come<br />
tripomastigote)<br />
Nell’intestino si sviluppa in epimastigote, sferomastigote ,<br />
amastigote ed infine di nuovo come tripomastigote che viene<br />
rilasciato con le feci.<br />
Entra nel nuovo ospite attraverso ferite cutanee dove provoca<br />
lesioni infiammatorie.<br />
Sintomi iniziali sono anoressia, malessere, febbre ed edema<br />
della pelle.<br />
Dopo decenni, può anche invadere il cuore ed il paziente viene<br />
colpito da attacco cardiaco.
Farmaci Antiparassitari 11<br />
Malattia del sonno – causata dal protozoo Tripanosoma brucei<br />
rhodesiense (africa dell’est) e gambiense (africa dell’Ovest).<br />
L’animale responsabile è la mosca tse-tse che succhia il sangue<br />
infetto ed inocula il protozoo nell’uomo. Il protozoo che<br />
inizialmente è presente nello stomaco viene poi a trovarsi nelle<br />
ghiandole salivari pronto per essere inoculato.<br />
Si sviluppa così l’infezione che è caratterizzata da due fasi:<br />
Fase I – caratterizzata da febbre alta che dura diversi<br />
giorni e provoca cambiamenti ematologici e immunologici nel<br />
paziente;<br />
Fase II – entra nel SNC e provoca così i sintomi (sonnolenza,<br />
interruzioni del linguaggio, sguardo fisso e tremori) che<br />
danno il nome alla malattia.<br />
La sola fonte d’alimentazione per l’organismo del tripanosoma è la<br />
glicolisi e pertanto provoca ipoglicemia nel paziente.<br />
Per poter eradicare la malattia bisognerebbe eliminare<br />
completamente il vettore mosca.
Malaria.<br />
Farmaci Antiparassitari 12<br />
Trasmessa dalla femmina infetta della zanzara Anofele.<br />
I protozoi responsabili appartengono al genere Plasmodium (circa<br />
100 specie – 4 causano malattie nell’uomo).<br />
Plasmodium Falciparum<br />
Plasmodium vivax<br />
Plasmudium Malariae<br />
Plasmodium Ovale<br />
Si stima che questa malattia colpisca circa 300 milioni di persone<br />
con più di 2 milioni di decessi (circa 1/3 composto da bambini con<br />
meno di 5 anni).<br />
Oggi pressoché eradicata dalle zone temperate è tuttora<br />
presente in molti stati africani, nell’America centrale e nel sudest<br />
asiatico.<br />
La malattia può causare anemia, edema polmonare, blocco renale,<br />
itterizia, shock, malaria cerebrale e, se non curata, morte.
Farmaci Antiparassitari 13<br />
Plasmodium Falciparum -incubazione di circa 1-3 settimane<br />
– malattia terzana (sintomi a giorni<br />
alterni)<br />
– Brividi, febbre, sudorazione<br />
cefalee, nausea vomito e diarree .<br />
Plasmodium vivax -incubazione di 1-4 settimane<br />
– terzana benigna;<br />
– Rottura milza ed anemia<br />
Plasmudium Malariae -incubazione di 2-4 settimane<br />
– quartana è la forma più leggera<br />
– Non dà luogo a ricadute).<br />
Plasmodium Ovale -incubazione di 2-3 settimane<br />
– terzana.
Zanzara<br />
Ghiandole<br />
salivari<br />
Zigoti<br />
Stomaco<br />
Oocisti<br />
Ciclo vitale dei protozoi della malaria<br />
Sporozoiti<br />
Sporozoit<br />
Puntura Puntura d’insetto d insetto<br />
Maturazione<br />
Fegato<br />
Gametociti<br />
Eritrociti<br />
Farmaci Antiparassitari 14<br />
Stadio pre-eritrocitario<br />
pre eritrocitario<br />
asintomatico<br />
Merozoiti Merozoiti<br />
Merozoiti Merozoiti<br />
Eritrociti<br />
Stadio eritrocitario<br />
sintomatico<br />
Uomo
Tipi di chemioterapia antimalarica<br />
Farmaci Antiparassitari 15<br />
Schizontici tissutali - eradicano gli stadi esoeritricitari epatici del<br />
parassita impedendone l’entrata nel sangue.<br />
Sono utili nella profilassi.<br />
Schizontici ematici - distruggono gli stadi eritrocitari del<br />
parassita. E’ la fase della malaria più<br />
facilmente curabile in quanto e facile<br />
somministrare il farmaco nel flusso<br />
sanguigno.<br />
Gametocitocidi – uccidono le forme sessuate dei plasmodi e<br />
ne impediscono la diffusione.<br />
Sporonticidi – uccidono gli sporozoiti al momento del loro<br />
ingresso nel sangue.<br />
I farmaci antimalarici possono agire nei confronti di più forme<br />
e possono essere attivi o inattivi a seconda del tipo do<br />
plasmodio.<br />
Vengono classificati anche in base alla struttura chimica.
Terapia antiprotozoaria<br />
Farmaci Antiparassitari 16<br />
L’approccio più adatto per il trattamento di Amebiasi e<br />
Giardiasi consiste nella prevenzione e dato che il contagio<br />
avviene per consumo d’acqua e cibo infetti bisogna evitare di<br />
consumarli.<br />
Nella cura della si possono utilizzare Alcaloidi derivanti dalla<br />
medicina popolare come quelli derivanti dalla Ipecacuana.<br />
Emetina (isolata da Pelletier nel 1817) e la 2,3-Diidroemetina<br />
venivano estratte dalle radici polverizzate della pianta oggi<br />
vengono sintetizzate.<br />
L’attività e altamente vincolata alla stereochimica dato che<br />
presenta quattro centri chirali e nessun altro stereoisomero è<br />
così attivo<br />
H 3CO<br />
H 3CO<br />
N<br />
*<br />
*<br />
*<br />
HN<br />
*<br />
H<br />
OCH 3<br />
OCH 3<br />
H 3CO<br />
H 3CO<br />
N<br />
*<br />
HN<br />
*<br />
H<br />
OCH 3<br />
OCH 3
Farmaci Antiparassitari 16<br />
Solo la diidroemetina la eguaglia in potenza ed è meno tossica<br />
a livello cardiaco.<br />
È altamente tossica e va utilizzata solo per salvare la vita<br />
negli ascessi e nelle epatiti amebiche.<br />
L’attività è dovuta all’inibizione della sintesi proteica in quanto<br />
inibisce la traslocazione del peptidil-t-RNA dal sito accettore<br />
a quello donatore del ribosoma.<br />
La sua attività può essere aumentata, nelle forme acute<br />
dell’infezione, associandola a bismuto ioduro (EBI).<br />
Sono tollerate variazioni dei sostituenti sia sulla struttura<br />
Isochinolinica che quella aromatica.<br />
H 3CO<br />
H 3CO<br />
Cephaeline<br />
N<br />
*<br />
*<br />
*<br />
HN<br />
*<br />
H<br />
OCH 3<br />
OH<br />
H 3CO<br />
H 3CO<br />
N<br />
*<br />
HN<br />
*<br />
H<br />
H<br />
N<br />
R = OH Tubulosine<br />
R = H Deoxytubulosine<br />
R
Farmaci Antiparassitari 17<br />
Dall’evidenza che composti correlati all’emetina posseggono<br />
analoga attività Grollman ha ipotizzato che l’attività possa<br />
essere correlata all’analogia strutturale con gli antibiotici<br />
glutarimide e (-)-Cycloheximide che hanno analoga inibizione<br />
della biosintesi proteica.<br />
Tra gli altri alcaloidi ricordiamo la Conessina (derivato a<br />
struttura steroidica) componente principale dell’estratto di<br />
Kurchi (Holarrhena antidysenterica – india e africa) utilizzato<br />
da oltre 15 secoli.<br />
Il suo utilizzo è cessato a causa dei problemi associati alla<br />
sua neurotossicità.<br />
O<br />
H<br />
N<br />
O<br />
Glutarrimide<br />
O<br />
H<br />
N<br />
O<br />
H<br />
O *<br />
H<br />
O<br />
Cycloheximide<br />
CH 3<br />
CH 3<br />
Me<br />
N<br />
Me<br />
Me<br />
Me<br />
N<br />
Me<br />
Connessina
Farmaci Antiparassitari 17<br />
Antibiotici: inseriti in terapia dopo la scoperta dell’azione<br />
della penicillina e dei sulfamidici sulla dissenteria amebica.<br />
non si tratta di azione diretta sull’ameba bensì sulla flora<br />
intestinale che rappresenta il substrato alimentare.<br />
Quelli preferiti sono le Tetracicline.<br />
L’Anisomicina, deriva da Streptomyces e ricorda vagamente la<br />
cicloesimide, è attivo su Trichomonas vaginalis ma oggi viene<br />
utilizzata come pesticida agricolo.<br />
La Puromomicina, un aminoglucoside, è utilizzata in clinica<br />
nelle forme intestinali acute e croniche (inattiva in quelle<br />
estraintestinali). OMe<br />
HO<br />
H<br />
N<br />
O<br />
O<br />
Puromomicina<br />
Anisomicina
Farmaci Antiparassitari 18<br />
Nitroderivati eterociclici: il farmaco di scelta è il Metronidazolo.<br />
Viene utilizzato anche nel trattamento di giardiasi, tricomoniasi<br />
(Tricomonas vaginalis) oltre che, come già visto, nelle infezioni<br />
batteriche da anaerobi (Clostridium difficilis).<br />
Meccanismo d’azione sconosciuto ma si ritiene che esso sia un<br />
profarmaco e che attivi siano i prodotti di riduzione.<br />
Prodotti del metabolismo epatico sono<br />
l’Idrossimetilmetronidazolo (HM) e l’acido metronidazolacetico<br />
(MAA).<br />
Altri analoghi sono il Panidazolo (1) attivo nelle forme epatiche,<br />
il Nimorazolo (2) e Tinidazolo (3) entrambi attivi nelle forme<br />
epatiche ed intestinali.<br />
N<br />
O2N N<br />
CH3 OH<br />
CH 3<br />
NO 2<br />
N<br />
H<br />
N<br />
HO<br />
N<br />
CH3 OH<br />
O 2N<br />
N<br />
N<br />
N<br />
N<br />
N O<br />
N<br />
NO2 1 2 3<br />
OH<br />
N<br />
N<br />
OH N<br />
Metronidazolo idrossiammino HM MAA<br />
N<br />
CH 3<br />
N<br />
NO 2<br />
O2N N<br />
CH3 SO 2<br />
COOH
Farmaci Antiparassitari 19<br />
Dicloroacetamidi: derivano dalla scoperta del CAF e dal fatto che<br />
anche il distomero L-(+) agisce sull’ameba.<br />
L’attività venne imputata alla funzione dicloroacetica e pertanto<br />
vennero sintetizzati numerosi composti tra cui quello più<br />
importante fu il Diloxanide furoato .<br />
Il Diloxanide furoato è attualmente prescritto per il<br />
trattamento dell’amebiasi asintomatica. È inefficace sulla forma<br />
extraintestinale.<br />
È un profarmaco che viene idrolizzato nell’intestino a dare la<br />
Diloxanide.<br />
Basso costo e minima tossicità lo rendono adatto ai paesi in via<br />
di sviluppo.<br />
Anche la Quinfamide è stata recentemente introdotta in<br />
terapia per l’amebiasi intestina subacuta e cronica.<br />
O<br />
O<br />
O<br />
O<br />
N<br />
OH<br />
Cl<br />
Cl<br />
HO<br />
Cl<br />
Diloxanide furoato Diloxanide Quinfamide<br />
O<br />
N<br />
OH<br />
Cl<br />
Cl<br />
O<br />
O<br />
O<br />
O<br />
N<br />
Cl
Terapia antileishmaniosi.<br />
Farmaci Antiparassitari 20<br />
La chemioterapia antileishmanica è iniziata con i derivati<br />
antimoniali che rappresentano ancora i farmaci di scelta per il<br />
trattamento di questa infezione.<br />
Il primo composto utilizzato fu il tartaro emetico (tartrato di<br />
antimonile e potassio) derivati dell’antimonio trivalente.<br />
A causa della tossicità vennero sperimentati altri farmaci del<br />
Sb 3+ quali Stibofene e Antiolimina (Antimonio tiomalato di Li).<br />
Il passo determinante e stato l’uso di Sb 5+ che portò a<br />
composti ancor oggi in uso quali lo Stibogluconato (per<br />
leishmaniosi viscerali e cutanee) e la Meglumina per la cutanea.<br />
NaO 3S<br />
SO 3Na<br />
LiOOC<br />
LiOOC<br />
O O<br />
Sb<br />
O O<br />
S S<br />
Sb<br />
S<br />
COOLi<br />
SO 3Na<br />
COOLi<br />
COOLi<br />
SO 3Na<br />
Stibofene<br />
COOLi<br />
Antiolimina<br />
Na 7 H 2O<br />
Stibogluconato Meglumina
Farmaci Antiparassitari 21<br />
Si ritiene che i composti dello Sb 5+ inibiscano i processi<br />
bioenergetici del patogeno influenzando il catabolismo del glucosio<br />
ed inibendo gli enzimi glicolitici.<br />
Inibiscono l’enzima fosfofrutto-chinasi responsabile della<br />
trasformazione del Fruttosio-6-Monofosfato in Fruttosio-1,6-<br />
DiFosfato.<br />
Inibiscono la formazione di ATP/GTP.<br />
I derivati dell’Antimonio pentavalente non sono attivi<br />
direttamente ma dopo riduzione a trivalenti. Qualora non<br />
metabolizzati, l’attività è imputabile a Sb 3+ tracce<br />
Vengono antagonizzati da derivati tiolici ed in particolare da<br />
ditioli.
Derivati nucleotidici<br />
Farmaci Antiparassitari 21<br />
La scoperta che le leishmanie non producono le purine e le<br />
pirimidine ha portato alla scoperta di alcuni loro derivati<br />
come composti aventi attività antileishmanica.<br />
Tra di essi ricordiamo l’Allopurinolo del quale è attivo il<br />
riboside (metabolita) contro la Leishmaniosi cutanea.<br />
È un inibitore della Xantinoossigensi<br />
Altri derivato sono il Sinefugin e la Formicina B.<br />
Altri composti attivi:<br />
• Nistatina e l’Anfotericina B (utilizzata nelle forme<br />
mucocutanee resistenti agli antimoniali);<br />
• Pentamidina (nelle forme resistenti agli antimoniali) e<br />
Cicloguanil.<br />
Allopurinolo<br />
riboside<br />
HO<br />
N<br />
OH<br />
N<br />
O<br />
N<br />
N<br />
OH OH<br />
Sinefungin NH 2<br />
OH Formicina B<br />
H2N<br />
COOH<br />
N<br />
NH 2<br />
N<br />
O<br />
N<br />
N<br />
OH OH<br />
HO<br />
N<br />
N<br />
O<br />
N<br />
N<br />
O H OH
Pneumocisti<br />
Farmaci Antiparassitari 22<br />
Sulfametossazolo-Trimetoprim (Bactrim) – questa associazione è<br />
risultata efficace sia nel trattamento che nella prevenzione<br />
dell’infezione in pazienti affetti da AIDS.<br />
Pentamidina isetionato (Pentam) – questo farmaco che ha azione<br />
fungicida e antiprotozoaria viene oggi usato soprattutto per il<br />
trattamento della Pneumocisti.<br />
Il meccanismo d’azione di questo farmaco sembra essere<br />
differente da organismo ad organismo. Nel caso del Pneumocisti<br />
carinii inibisce la topoisomerasi mentre nel tripanosoma provoca la<br />
rottura della doppia catena di DNA.<br />
Come sale (Isetionato) è solubile in acqua quindi somministrabile<br />
per via endovenosa (può causare gravi fenomeni tossici<br />
tachicardia, vomito, mal di testa e affanno respiratorio) o per<br />
aerosol (a scopo profilattico).<br />
H 2N<br />
NH<br />
O<br />
HO<br />
O<br />
SO 3H 2<br />
NH<br />
NH 2<br />
Pentamidina isetionato
Farmaci Antiparassitari 23<br />
Atovaquone (Mepron) – strutturalmente simile ai metaboliti<br />
dell’Ubichinone. Attualmente viene utilizzato principalmente contro<br />
la Pneumocisti.<br />
Sembra inibire la catena respiratoria mitocondriale. È un inibitore<br />
della ubichinone reduttasi a livello del citocromo bc 1 .<br />
È presente una stereospecificità ed il composto più attivo è<br />
l’isomero trans.<br />
Viene scarsamente assorbito perché molto lipofilo;<br />
Ha un forte legame con le proteine plasmatiche (94%);<br />
Non viene metabolizzato se non in minima percentuale;<br />
Viene escreto nelle feci per azione della bile.<br />
Viene utilizzato nel trattamento di malati di AIDS affetti da<br />
pneumocisti e che mostrano effetti collaterali dovuti al<br />
trattamento con il Bactrim.<br />
O<br />
O<br />
Cl<br />
Atovaquone
NaO 3S<br />
Tripanosomiasi.<br />
Nella cura possono essere utilizzati:<br />
Farmaci Antiparassitari 24<br />
Suramina - Le ricerche sui coloranti azoici portarono alla scoperta<br />
di questa molecola che venne introdotta in terapia negli anni ‘20.<br />
Essa rappresenta il farmaco di prima scelta nel trattamento della<br />
Tripanosomiasi africana.<br />
La sua azione è molto specifica al punto che piccole modifiche<br />
riducono drasticamente l’attività.<br />
Inibisce la diidrofolato riduttasi e la Timidina chinasi.<br />
A livello del T. brucei inibisce, con maggior affinità, gli enzimi<br />
glicolitici con blocco delle fonti di energia.<br />
NaO 3S<br />
OH H<br />
N O<br />
HN O<br />
SO 3Na<br />
N<br />
H<br />
O<br />
N<br />
H<br />
O<br />
H<br />
N<br />
O<br />
Suramina sodica<br />
OH<br />
NH<br />
SO 3Na<br />
SO 3Na<br />
SO 3Na<br />
Data l’elevata solubilità in acqua<br />
viene somministrata per ev.<br />
Assorbimento orale scarso.<br />
Non passa la barriera ematoencefalica<br />
e pertanto non è attiva<br />
sulla malattia che ha raggiunto il<br />
SNC
Farmaci Antiparassitari 25<br />
Pentamidina isetionato – come già visto è usata contro diverse forme<br />
di protozoi ma è nata per il trattamento della tripanosomiasi.<br />
Anche questo farmaco è attivo sul T. brucei rhodiensis (africa<br />
orientale).<br />
Il meccanismo d’azione vede coinvolte regioni del DNA ricche di<br />
AT e più precisamente essa si lega al N3 dell’Adenina e,<br />
ponendosi a ponte su altre 4-5 coppie di basi, forma un legame<br />
crociato con un’altra molecola di Adenina.<br />
Inibisce anche la topoisomerasi II del DNA mitocondriale (ciclico)<br />
che viene così reso lineare.<br />
La resistenza che si manifesta sembra imputabile ad un<br />
impedimento a raggiungere il DNA.<br />
Eflornitina – è un prodotto introdotto recentemente nella terapia<br />
antitripanosomica (Bacchi - 1980).<br />
Nasce da un studio relativo a molecole in grado di inibire la<br />
ornitina decarbossilasi, enzima coinvolto nei processi regolatori<br />
della crescita dove sono coinvolte delle poliammine.
Farmaci Antiparassitari 26<br />
La molecola è un classico inibitore suicida della Orinitina<br />
decarbossilasi, enzima Piridossal fosfato dipendente.<br />
H 2N<br />
H 2N<br />
H 2N<br />
H 2N<br />
H 2N<br />
F 2HC<br />
N<br />
H<br />
A livello di questo enzima agisce alchilando la Cys 360<br />
blocco della sintesi della putrescina<br />
blocca la sintesi del Tripanotione.<br />
COOH<br />
NH 2<br />
NH 2<br />
COOH<br />
NH 2<br />
H<br />
N NH 2<br />
Spermina<br />
Eflornitina<br />
(Difluorometil Ornitina)<br />
DFMO<br />
Ornitina<br />
Putrescina<br />
Spermidina<br />
H<br />
N NH 2
È efficace sul Tripanosoma<br />
Brucei gambiense (malattia<br />
dell’Africa occidentale) non<br />
su quello dell’est.<br />
Nonostante la natura<br />
anfotera del farmaco entra<br />
bene nel SNC (amminoacido)<br />
e pertanto è utilizzato sia<br />
nella fase iniziale che in<br />
quella tardiva.<br />
Eflornitina<br />
Farmaci Antiparassitari 27<br />
L’inibizione dell’enzima ODC dei mammiferi non comporta tossicità<br />
in conseguenza di un rapido turnover dello stesso.<br />
La Tripanotione reduttasi è un enzima critico e protettivo<br />
presente solo nei tripanosomi.<br />
La somministrazione può avvenire per via orale (scarso<br />
assorbimento e rapida eliminazione lo sconsigliano) o per via<br />
endovenosa (dosi elevate e frequenti).<br />
Sinefungin<br />
Melarsoprolo
Farmaci Antiparassitari 28<br />
La resistenza può insorgere come conseguenza di un incremento di<br />
attività della S-Adenosilmetionina decarbossilasi che porta alla<br />
produzione (non via Ornitina) sia di spermidina che di spermina<br />
necessarie alla divisione cellulare.<br />
Attualmente sono in corso ricerche sulla Carnitinoacetil transferasi<br />
in quanto è stato osservato che il Tripanosoma presenta una<br />
elevata concentrazione intracellulare di Carnitina.<br />
La bromoacetilcarnitina è un inibitore di questo enzima e sembra<br />
aumentare la sopravivenza di animali infetti.<br />
Nifurtimox – deriva dagli studi sui nitroderivati.<br />
Esso rappresenta il primo farmaco avente utilità terapeutica nel<br />
trattamento delle tripanosomiasi (malattia di Chagas).<br />
Inibisce la tripanotione reduttasi causando una diminuzione della<br />
sintesi di questo enzima critico ed unicamente presente in questi<br />
protozoi<br />
Br<br />
N +<br />
COO -<br />
Bromoacetil carnitina O O<br />
O2N O<br />
S O Nifurtimox<br />
O (LAMPIT)<br />
N N<br />
H 3C
Farmaci Antiparassitari 29<br />
Melarsoprolo – deriva dagli studi sui composti arsenicali condotti in<br />
parallelo a quelli dei coloranti.<br />
Entrarono in terapia antitripanosomica con l’Atoxil (rivelatosi<br />
tossico sul nervo ottico) e poi con la Triparsamide.<br />
Essi risultarono comunque importanti per la loro capacità di<br />
penetrare e diffondere nel liquido cefalorachidiano – attivi su<br />
forme tardive.<br />
Si pensò di ricorre a derivati dell’Arsenico trivalente che si<br />
rivelarono troppo tossici.<br />
Tra i vari tentativi per ridurne la tossicità ci si basò sugli studi<br />
dei possibili antidoti alla Lewisite (potente gas tossico ad azione<br />
vescicante usato nella prima guerra mondiale).<br />
Enzimi sensibili all’arsenico si rivelarono l’acido<br />
lipoico-ε-deidrogenasi e la alfa oxoacido<br />
ossidasi.<br />
Il primo presenta due residui Cys che nella<br />
struttura terziaria risultano vicini.<br />
NHR<br />
As ONa<br />
O OH<br />
R=H Atoxil<br />
R=CH 2 CONH 2<br />
Triparsamide
Farmaci Antiparassitari 30<br />
Si giunse alla scoperta del Dimercaprolo (British Anti Lewisite<br />
BAL).<br />
Nacque così dall’unione del BAL con il Melarsen e si ottenne il<br />
Melarsoprolo (1940).<br />
Da allora fino a tutt’oggi è un farmaco di prima scelta nel<br />
trattamento dello stadio tardivo della malattia del sonno.<br />
Esso interagisce con un enzima della glicolisi inibendo la piruvato<br />
chinasi. Il blocco della glicolisi porta alla lisi cellulare e perdita<br />
di motilità.<br />
Attualmente è stato accertato che il Melarsoprolo blocca la<br />
Tripanotione reduttasi.<br />
Agisce in modo sinergico con l’Eflonitina producendo un blocco<br />
sequenziale nel sistema enzimatico.<br />
HS<br />
SH<br />
Dimercaprolo<br />
BAL<br />
OH<br />
H2N N NH2 N N<br />
HN<br />
R<br />
R =<br />
AsO 3Na 2 Melarsen<br />
S<br />
As<br />
S<br />
S<br />
As<br />
S<br />
OH<br />
COOK<br />
COOK<br />
Melarsoprol<br />
Melarsonile<br />
Potassico
Somministrazione endovenosa in dosi multiple.<br />
Farmaci Antiparassitari 31<br />
È ancora il farmaco d’elezione per le meningoencefaliti da<br />
tripanosomi (ceppi africani est ed ovest).<br />
La specificità d’azione degli arsenicali dipende dalla struttura<br />
della parte non metallica del farmaco e gioca un ruolo<br />
importante la sostituzione all’anello aromatico.<br />
Cymelarsen è un derivato con la cisteamina.<br />
Benznidazolo Trattamento morbo di Chagas e leishmaniosi<br />
muco-cutanea. Buon assorbimento orale, t 1/2 12 ore, legame PP<br />
44%, elevata biodisponibilità (91%). Metabolizzato ad amino<br />
derivato per riduzione del nitro gruppo. Eliminazione renale<br />
Altri: Megazol (nitroderivato) e Lapachol (analogo chinonico).<br />
H2N N NH2 N N<br />
HN<br />
As S<br />
S<br />
NH 2<br />
NH 2<br />
O 2N<br />
CH3 N<br />
N<br />
S<br />
N N<br />
NH 2<br />
N<br />
N<br />
NO 2<br />
Cymelarsen Megazol Benznidazolo Lapachol ββββ-Lapachone<br />
O<br />
NH<br />
O<br />
O<br />
OH<br />
O<br />
O<br />
O
ANTIMALARICI<br />
Farmaci Antiparassitari 32<br />
I primi rimedi contro la malaria sono prodotti di origine naturale:<br />
200 A.C. venne introdotta la droga “Ch’ang shan” - polvere<br />
di radice della Dichroa contenente un alcaloide<br />
(febrifugina);<br />
XVII secolo viene introdotto l’uso della corteccia di china<br />
che contiene diversi alcaloidi tra cui la chinina (isolata nel<br />
1820 da Pelletier).<br />
Febrifugina<br />
O<br />
N<br />
N<br />
O HN<br />
OH<br />
O<br />
HO<br />
N<br />
N<br />
Chinina
1 guerra<br />
mondiale<br />
Farmaci Antiparassitari 33<br />
Vennero ripresi in considerazione i coloranti ed in particolare<br />
quelli che davano specificità d’azione sulle cellule infette. Tra<br />
questi, il blu di metilene possiede attività antimalarica nell’uomo.<br />
Rielaborando dati relativi ai coloranti venne evidenziata<br />
l’importanza della catena dialchilamminoalchiliamminica.<br />
Il passo successivo fu quello di unire la struttura della chinina<br />
con questo tipo di catena.<br />
Blu di metilene<br />
Diffusione<br />
della<br />
malattia<br />
N<br />
Ricerche di nuovi<br />
chemioterapici<br />
S N +<br />
N<br />
Cl -<br />
Carenza di corteccia di<br />
china prodotta nelle<br />
indie olandesi di Giava<br />
H<br />
R<br />
N N<br />
n<br />
R<br />
Catena<br />
dialchilamino<br />
alchilamminica
Farmaci Antiparassitari 34<br />
Le ricerche portarono alla Pamachina (primo esempio di struttura<br />
correlabile alla chinina) che, sebbene in grado di prevenire le<br />
ricadute della malattia, si rivelò molto tossica.<br />
Studi successivi portarono alla Mepacrina (Chinacrina) che da<br />
allora (1933) venne usata nella prevenzione della malaria.<br />
Ricercatori tedeschi intuirono che della mepacrina la porzione<br />
importante era quella 4-amminochinolinica e si arrivò così alla<br />
Resochina o Clorochina (tutt’oggi usato per l’efficacia, basso<br />
costo ed effetti collaterali scarsi).<br />
Vennero riprese in considerazione le strutture delle 8aminochinoline<br />
andando a modificarne la catena laterale al fine di<br />
ridurne la tossicità e si così arrivò alla Primachina.<br />
MeO<br />
HN<br />
N<br />
N Et<br />
Et<br />
Si rivelò inefficace nel prevenire le ricadute<br />
della malaria da P. Falciparum vivax<br />
MeO<br />
HN<br />
N<br />
Cl<br />
Et<br />
N<br />
Et<br />
HN<br />
N Cl<br />
Pamachina Mepacrina Clorochina<br />
Primachina<br />
Et<br />
N<br />
Et<br />
MeO<br />
HN<br />
N<br />
NH 2
Farmaci Antiparassitari 35<br />
Con la 2 ° guerra mondiale si ebbe un nuovo impulso alla ricerca di<br />
nuovi derivati e i ricercatori inglesi presero lo spunto dalla<br />
struttura del sulfamidici.<br />
Si rifecero in particolare ai derivati<br />
pirimidinici ed in particolare alla<br />
Sulfametazina<br />
Pensarono di introdurre in questa molecola i gruppi funzionali<br />
farmacoforici presenti nella Chinacrina.<br />
Arrivarono così a sintetizzare la 2-p-clorofenilamino-4-(βdietilaminoetilamino)-6-metilpirimidina<br />
(1) la cui attività<br />
antimalarica venne ritenuta correlabile alla tautomeria del nucleo<br />
pirimidinico.<br />
CH3 CH3 Cl<br />
N<br />
H<br />
N<br />
1<br />
CH 3<br />
N<br />
N<br />
H<br />
Et<br />
N<br />
Et<br />
H<br />
N<br />
φ<br />
N<br />
φ<br />
N<br />
N<br />
H<br />
N<br />
N<br />
H<br />
HN R'<br />
CH 3<br />
N R'<br />
H 2N<br />
N<br />
φ<br />
N<br />
φ<br />
N<br />
N<br />
H HN R'<br />
H<br />
N<br />
N<br />
CH 3<br />
O 2<br />
S N<br />
H<br />
HN R'<br />
N<br />
CH 3<br />
N<br />
CH 3
Farmaci Antiparassitari 36<br />
Successivamente pensarono di allungare il sistema prototropico<br />
inserendo trai due anelli aromatico un nucleo guanidinico.<br />
Ottennero un composto più attivo di quello di partenza<br />
Cl<br />
N<br />
H<br />
NH<br />
N<br />
H<br />
N<br />
CH 3<br />
N<br />
N<br />
H<br />
Et<br />
N<br />
Et<br />
L’apertura dell’anello pirimidinico portò al Clorguanile (Proguanile)<br />
un ottimo antimalarico (5 mg/kg proteggono per diversi mesi<br />
contro i 4 ceppi cloroguanide sensibili).<br />
La catena laterale, indispensabile nei derivati della chinolina per<br />
la complessazione agli acidi nucleici, non è più determinante per<br />
l’attività di questi nuovi composti in quanto è diverso il loro<br />
meccanismo d’azione (diventano inbitori della diidrofolico<br />
riduttasi).<br />
Vennero scoperti il Cicloguanil e successivamente la Pirimetamina<br />
e con essa l’uso delle associazioni con sulfamidici<br />
(Sulfametopirazina o Sulfadiossina).<br />
Cl<br />
N<br />
H<br />
NH<br />
N<br />
H<br />
NH<br />
N<br />
H<br />
Clorguanide<br />
o Proguanile<br />
Cl<br />
N<br />
Cl<br />
N<br />
H<br />
N<br />
H2N N NH2 H<br />
N<br />
NH<br />
N<br />
N<br />
CH 3<br />
HN R'<br />
Cl<br />
Cicloguanil N Pirimetamina<br />
Cl<br />
Et<br />
N<br />
H2N N NH2 N<br />
NH 2<br />
HN<br />
N<br />
CH 3<br />
HN R'
Farmaci Antiparassitari 37<br />
Lo comparsa di ceppi resistenti ai farmaci fino ad ora descritti,<br />
spronò l ricerca di nuove molecole e i ricercatori si indirizzarono<br />
nuovamente alla struttura delle 4-amminochinoline e scoprirono<br />
così l’Amodiachina e poi la Mefluochina.<br />
Sempre basandosi sul meccanismo d’azione della chinina e delle<br />
aminochinoline (che si ipotizzava intercalassero le basi del DNA)<br />
vennero studiati degli aminoalcoli fenantridinici e da questi studi<br />
emerse la Alofantrina.<br />
Tra i composti più recenti entrati in terapia abbiamo l’Artemisina e i<br />
suoi derivati. Essa è un sesquiterpene lattonico estratto dalla<br />
Artemisia annua avente attività antimalarica con un differente<br />
meccanismo d’azione.<br />
Cl<br />
HN<br />
N<br />
OH<br />
N Et<br />
Et<br />
HO<br />
Amodiachina Mefluochina<br />
N<br />
F 3C<br />
OH<br />
Cl<br />
Cl<br />
CF 3<br />
N<br />
HN<br />
CF 3<br />
O<br />
H<br />
O<br />
CH3 Alofantrina Artemisina<br />
O<br />
H 3C<br />
O<br />
O<br />
H<br />
CH 3<br />
H
Farmaci Antiparassitari 38<br />
Attualmente nella ricerca di nuovi composti ad azione antimalarica<br />
vengono studiati composti inibitori della Farnesil transferasi.<br />
Aminoalcoli e Chinina<br />
In questa classe rientrano composti correlabili alla struttura della<br />
Chinina che presentano un anello policiclico aromatico legato ad<br />
una catena carbinolica portante, in α o β un gruppo amminico<br />
terziario.<br />
Chinina – viene estratta dalla corteccia di Cinchona (ledgeriana,<br />
calysaia e rubra) con altri alcaloidi chinolinici recanti il nucleo<br />
chinuclidinico.<br />
Venne inserita nella London Pharmacopoeia già nel 1677.<br />
La molecola presenta 4 centri chirali nella catena chinuclidinica<br />
in posizione 3, 4, 8 e 9.<br />
Chinina (-)-8S;9R R 1 = OCH3;<br />
Chinidina (+)-8R;9S R 1 = OCH3;<br />
9-epi-Chinina (-)-8S;9S R 1 = OCH3;<br />
9-epi-Chinidina (+)-8R;9S R 1 = OCH3;<br />
Cinconina (+)-8R;9S R 1 = H;<br />
Cinconidina (-)-8S;9R R 1 = H;<br />
R 1<br />
HO<br />
N<br />
9 8<br />
N<br />
3<br />
4
Studi sulla stereochimica hanno evidenziato che:<br />
Farmaci Antiparassitari 39<br />
I centri chirali in 3 e 4 non sono essenziali all’attività<br />
antimalarica e in tutti gli alcaloidi presentano la stessa<br />
configurazione.<br />
Per contro, la stereochimica dei centri 8 e 9 influenza la<br />
disposizione dell’ossidrile rispetto all’atomo di azoto<br />
chinuclidinico e diventa determinante per l’attività del farmaco.<br />
I composti attivi sono quelli della serie eritro nei quali la<br />
distanza tra l’ossidrile e l’atomo di azoto è di circa 3 Å e<br />
consente la formazione del legame idrogeno intramolecolare. I<br />
derivati treo risultano inattivi.<br />
Q<br />
OH<br />
C<br />
N<br />
Q<br />
OH<br />
C<br />
N<br />
Chinina Chinidina 9-epichinina 9-epichinidina<br />
Q<br />
OH<br />
C<br />
N<br />
Q<br />
OH<br />
C<br />
N<br />
Q = chinolina<br />
C = Chiniclidina
Farmaci Antiparassitari 40<br />
La catena idrossimetilchinuclidinica può essere sostituita con<br />
una catena idrossimetilpiperidinica senza effetti negativi<br />
sull’attività (Meflochina).<br />
Per quanto concerne il metossile in 6’ della chinolina va detto<br />
che non è essenziale per l’attività. Per contro, migliora<br />
l’attività con l’introduzione in 6’ e/o in 8’ dello stesso nucleo un<br />
atomo di alogeno<br />
Il sito d’azione del metabolismo umano è la posizione 2’ della<br />
chinolina dove avviene l’idrossilazione che comporta riduzione<br />
dell’attività.<br />
Bloccando la posizione 2 con un sostituente si ottiene un<br />
innalzamento dell’attività (Meflochina).<br />
MeO<br />
HO<br />
N<br />
N<br />
OH<br />
HO<br />
CF 3<br />
N<br />
N<br />
H<br />
CF 3<br />
Meflochina
Chinoline 4-sostituite<br />
Farmaci Antiparassitari 41<br />
Oltre alla Chinina e alla Chinidina troviamo la Clorochina,<br />
l’Idrossichinolina, la Meflochina e l’Alofantrina.<br />
Si pensa che questi composti abbiano meccanismi d’azione<br />
simili, siano attivi sullo stesso stadio del parassita e mostrino<br />
lo stesso tipo di resistenza.<br />
Sono stati ipotizzati ben tre meccanismi d’azione:<br />
1. A livello del DNA - prevedeva l’intercalazione della molecola<br />
piana tra le basi del DNA (guanina) rafforzata dal legame<br />
ionico della catena con i residui fosfati dell’elica. Eccezione è<br />
la Meflochina.<br />
Cl<br />
Con questo meccanismo si pensava agissero gli schizonticidi<br />
rapidi che sviluppano resistenze lentamente.<br />
Questa ipotesi fu scartata abbastanza velocemente.<br />
HN<br />
N<br />
N<br />
Cl<br />
HN<br />
N<br />
N OH<br />
Clorochina Idrossichinolina Meflochina Alofantrina<br />
HO<br />
CF 3<br />
N<br />
N<br />
H<br />
CF 3<br />
Cl<br />
HO<br />
N
Farmaci Antiparassitari 42<br />
2. Il parassita della malaria possiede vacuoli all’interno dei quali<br />
viene degradata l’emoglobina. L’interno di questi vacuoli<br />
presenta un pH ~ 5,2 (molto simile a quello dei liposomi dei<br />
mammiferi) mentre il fluido extracellulare presenta un pH 7,4.<br />
Venne ipotizzato che l’accumulo di questi composti, tutti basi<br />
deboli, all’interno dei vacuoli digesti provocasse un<br />
innalzamento del pH bloccando così gli enzimi preposti alla<br />
digestione dell’emoglobina.<br />
In base a questa ipotesi, tutte le basi deboli, aventi un profilo<br />
di pKa simile alla Clorochina, avrebbero dovuto possedere<br />
attività antimalarica.<br />
È stato dimostrato che il semplice innalzamento del pH dei<br />
vacuoli non basta a giustificare la selettività d’azione della<br />
Clorochina.<br />
L’assorbimento della Clorochina e suoi analoghi dipende dalla<br />
loro struttura e non solamente dalla loro pKa.<br />
Infatti, l’alcalinizzazione dell’interno dei vacuoli avviene solo a<br />
concentrazione superiori di 1-2 ordini di grandezza rispetto<br />
alla IC 50 .
Farmaci Antiparassitari 43<br />
3. Ferriprotoporfirina IX – il plasmodio utilizza l’emoglobina come<br />
fonte di amminoacidi. Come sottoprodotto della digestione<br />
dell’emoglobina si forma Ferriprotoporfirina IX che induce<br />
emolisi degli eritrociti e lisi del parassita della malaria.<br />
Il parassita detossifica la FPIX mediante conversione in<br />
emozoina un sottoprodotto non tossico.<br />
Inizialmente venne ipotizzato che FPIX fosse il presunto<br />
recettore della Clorochina e che il complesso FPIX-clorochina<br />
risultasse ancora tossico per il parassita.<br />
Più recentemente è stata isolata dal P. falciparum una<br />
polimerasi in grado di convertire l’eme in emozoina. I derivati<br />
della chimnolina 4-sostituita agiscono inibendo l’azione di<br />
questo enzima che risulta presente nella frazione insolubile<br />
degli eritrociti infetti e non di quelli sani. Il substrato di<br />
questo enzima è la FPIX.<br />
Si ritiene che quest’ultimo sia il reale meccanismo d’azione di<br />
questi farmaci.
Farmaci Antiparassitari 44<br />
Applicazioni terapeutiche delle<br />
chinoline 4-sostituite<br />
Sono tutte schizonticidi ematici ad<br />
azione rapida ed agiscono nello<br />
stadio eritrocitario del plasmodio.<br />
Come farmaco di prima scelta<br />
abbiamo la clorochina ma sono<br />
ormai frequenti i casi di ceppi<br />
resistenti.<br />
In questi casi si deve ricorrere<br />
alla Chinina ed in alternativa alla<br />
Meflochina ed alla Alofantrina.<br />
Questi farmaci possono essere<br />
utilizzati nella profilassi di tipo<br />
soppressiva in quanto distruggono i<br />
parassiti presenti negli eritrociti<br />
ma non sono attivi sulle forme<br />
epatiche.
Farmaci Antiparassitari 45<br />
Il meccanismo della resistenza a questi farmaci sembra essere<br />
imputabile ad una mutazione genetica spontanea che porta a<br />
facilitare il deflusso del farmaco e quindi una più rapida<br />
eliminazione.<br />
CHININA – abbiamo già discusso le caratteristiche strutturali di<br />
questa molecola che viene metabolizzata nel fegato ad opera del<br />
CYP3A4 per ossidazione in posizione 2 dell’anello chinolinico. Solo il<br />
10% viene escreto inalterato.<br />
Viene somministrata per via orale in quanto per via parenterale<br />
può provocare emolisi. Si lega alle proteine plasmatiche per il 90%<br />
e pertanto è ben diffusa in tutto l’organismo<br />
Emivita del farmaco circa 11 ore.<br />
Come reazioni avverse abbiamo disturbi della vista e dell’udito<br />
(tinnito).<br />
Viene usata in associazione con sulfamidico o con tetraciclina per il<br />
trattamento delle infezioni da ceppi di P. falciparum resistenti alla<br />
Clorochina.<br />
CHINIDINA – più attiva ma con effetti indesiderati a livello<br />
cardiaco.
Farmaci Antiparassitari 46<br />
CLOROCHINA – è il farmaco più efficace soprattutto per la<br />
profilassi e la cura di attacchi acuti di P. falciparum.<br />
La presenza sulla chinolina dell’atomo di cloro in posizione 7 ne<br />
accresce l’attività mentre l’eventuale introduzione di gruppi alchilici<br />
in 3 e 8 la diminuisce.<br />
Possiede un centro chirale nella catena ma viene somministrata<br />
come racemo.<br />
L’ossidazione di uno dei due gruppi etilici presenti in catena porta<br />
alla Idrosiclorochina (non più usato oggi).<br />
Somministrata per ev, im e per os. In quest’ultimo caso viene ben<br />
assorbita nel tratto gastrointestinale (rapido e completo). Mostra<br />
un legame con le proteine plasmatiche del 50% e viene ben<br />
trattenuta dai tessuti (polmone, fegato e reni) dai quali viene<br />
eliminata lentamente (mesi e anni).<br />
Cl<br />
HN<br />
N<br />
N<br />
Poiché la resistenza sembra correlata al suo<br />
metabolismo, si consiglia la somministrazione<br />
con inibitori del CYP2D6 e CYP3A4 enzimi che<br />
ne determinano la N-dealchilazione.
Clorochina<br />
Farmaci Antiparassitari 47
Farmaci Antiparassitari 48<br />
MEFLOCHINA – è l’analogo sintetico della chinina dove manca l’anello<br />
chinuclidinico sostituito con l’anello cicloesanico.<br />
Nasce, come già detto, con l’intento di limitare il processo<br />
metabolico a carico della chinolina (CF 3 è un gruppo stabile). La<br />
molecola infatti subisce un processo metabolico differente che<br />
porta alla formazione della Carbossimeflochina (CYP3A4).<br />
È disponibile solo in formulazioni orali in quanto, grazie alla sua<br />
lipofilia, viene ben assorbita e soprattutto si lega fortemente ai<br />
tessuti mostrando una bassa clearance (vita media circa 20 giorni,<br />
ma non si osserva accumulo di farmaco).<br />
Si lega molto bene alle membrane eritrocitarie e risulta attiva<br />
anche contro forme esoeritrocitarie di P. vivax e P. falciparum.<br />
Risulta inattivo contro le forme sessuate del parassita.<br />
HO<br />
CF 3<br />
* *<br />
N<br />
N<br />
H<br />
CF 3<br />
CF 3<br />
O OH<br />
N<br />
CF 3<br />
Effetti collaterali di tipo neuropsichiatrico<br />
(convulsioni e manie suicide), gastrointestinali<br />
(nausea e vomito), dermatologici (prurito e<br />
orticarie) e cardiovascolari (bradicardia,<br />
aritmie e extrasistole).
Farmaci Antiparassitari 49<br />
D,L eritro-α-2-piperidil-2,8-trifluorometil-4-chinolinmetanolo<br />
A<br />
B<br />
Meflochina
Farmaci Antiparassitari 50<br />
Per tutti i derivati 4 sostituiti possiamo dire che la catena laterale<br />
Novoldiammina può:<br />
portare doppi o tripli legami senza alterazione dell’attività;<br />
Essere sostituita con un p-idrossi-m-dialchilaminometilbenzene<br />
ottenendo un derivato attivo l’Amodiachina. Essa mantiene<br />
inalterata la distanza di 4 atomi di c tra i due atomi di N.<br />
Deririvati fenantrenici<br />
ALOFANTRINA – composto derivato dai 9-fenantrenmetanoli<br />
studiati durante la II guerra mondiale i cui capostipiti furono<br />
WR-33,063 e WR-122,455.<br />
H 2N<br />
N<br />
Cl<br />
HN<br />
Novoldiammina Amodiachina Alofantrina<br />
N<br />
OH<br />
N<br />
Br<br />
HO<br />
WR-33,063<br />
*<br />
Cl<br />
N<br />
HO<br />
*<br />
N<br />
HO<br />
Cl<br />
WR-122,455<br />
N<br />
H
Farmaci Antiparassitari 51<br />
Possiede un centro chirale ma non sussistono notevoli differenze<br />
d’attività tra gli isomeri.<br />
Viene ad accumularsi all’interno dei globuli rossi infetti dove<br />
raggiunge concentrazioni superiori del 60% rispetto a quelle dei<br />
non infetti.<br />
Il metabolismo, ad opera del CYP3A4, conduce al derivato monodealchilato<br />
all’azoto che mostra possedere un’attività maggiore.<br />
Dopo somministrazione orale viene eliminato nelle feci come<br />
conseguenza di uno scarso assorbimento. L’assorbimento migliora<br />
dopo un pasto abbondante e ricco di grassi.<br />
La tossicità è minima a basse dose (vomito, nausea etc…) e diventa<br />
grave ad alte dosi (ipotensione ortostatica ed effetti a livello<br />
cardiaco).<br />
Cl<br />
Alofantrina<br />
HO<br />
*<br />
N<br />
Cl<br />
HO<br />
Desbutil<br />
Alofantrina<br />
*<br />
NH
Chinoline 8-sostituite<br />
Farmaci Antiparassitari 52<br />
Vennero introdotte per il trattamento della malaria nel 1926 con<br />
la Pamachina (plasmochina) che venne poi sostituita dalla<br />
Primachina.<br />
Quest’ultima è attiva contro le forme latenti di P- vivax e P.<br />
falciparum e contro gli stadi epatici (schizonticida tissutale). È<br />
inattiva contro gli stadi eritrocitari mentre mostra attività<br />
gametocida contro tutti i tipi di plasmodio.<br />
Un suo isomero il Chinocid venne usato ampiamente nell’Europa<br />
dell’est e nell’Unione sovietica.<br />
La Primachina viene classificata come farmaco d’elezione nel<br />
trattamento delle recrudescenze della malaria dovute alle forme<br />
Vivax e ovale.<br />
MeO<br />
HN<br />
N<br />
N<br />
MeO<br />
HN<br />
Pamachina Primachina Chinocid<br />
N<br />
NH 2<br />
MeO<br />
HN<br />
N<br />
NH 2
Farmaci Antiparassitari 53<br />
Non è adatta per trattamenti a lungo termine per la sua tossicità<br />
potenziale e per il pericolo di sensibilizzazione.<br />
Questa sensibilità si presenta nei pazienti che mostrano una<br />
deficienza dell’enzima glucosio-6-fosfato deidrogenasi.<br />
Sintesi di<br />
Skraup<br />
Sintesi
Farmaci Antiparassitari 54<br />
Le vie metaboliche della Primachina (CYP3A4 per il 99%) portano a<br />
formazione della carbossiprimachina associata a tracce di<br />
acetamido derivato.<br />
Il meccanismo d’azione sembra attribuibile alla formazione di<br />
derivati chinonici in grado di interferire con sistemi ossidoriduttivi.
Altri farmaci antimalarici<br />
Farmaci Antiparassitari 55<br />
Pirimetamina – Schizoticida ematico ed è un classico inibitore della<br />
diidrofolato reduttasi specifico per quella del Plasmodio (1:1000).<br />
Viene usato in associazione con Sulfadoxina con blocco sequenziale<br />
della sintesi dell’acido tetraidrofolico.<br />
Questa associazione viene utilizzata in combinazione con la chinina<br />
per il trattamento delle infezioni dovute a plasmodi resistenti alla<br />
Clorochina.<br />
Artemisine – nasce dalla medicina cinese che utilizzava le fronde<br />
delle piante di Artemisia annua.<br />
L’Artemisina ed i suoi derivati Artemeter e Arteflene (sintetico)<br />
sono attivi per la presenza di un perossido nella struttura<br />
molecolare.<br />
O<br />
H 3C<br />
O<br />
H<br />
O<br />
O<br />
O<br />
H<br />
CH 3<br />
H<br />
CH 3<br />
H 3C<br />
O<br />
H 3C<br />
O<br />
H<br />
O<br />
O<br />
O<br />
H<br />
CH 3<br />
H<br />
CH 3<br />
F 3C<br />
CF 3<br />
H 3C<br />
O O<br />
Artemisina Artemeter Arteflene<br />
H<br />
CH 3<br />
O
Farmaci Antiparassitari 56<br />
Sembrano agire non tanto in quanto generino ossigeno reattivo<br />
bensì in virtù della loro capacità di generare radicali liberi.<br />
Essendo di natura idrofobica, si accumulano nella membrana del<br />
plasmodio e posseggono attività gametocidica.<br />
Sono inoltre attivi negli stadi tardivi dell’infezione e contro i<br />
trofozoiti.<br />
Tetracicline – usate in associazione con la chinina danno un effetto<br />
sinergico (tetraciclina, doxicillina e minocillina).<br />
Clindamicina – attiva contro P. berghei resistenti alla clorochina.<br />
Usata in associazione sempre con chinina ma meno usata delle<br />
tetracicline in virtù della tossicità della molecola stessa.<br />
Eritromicina – anche in questo caso si utilizza l’associazione con<br />
clorochina. Per un sinergismo d’azione la miscela è utilizzata per<br />
combattere ceppi resistenti alla clorochina stessa. Mostra azione<br />
antagonista alla chinina.
Inibitori della farnesiltransferasi (FTasi)<br />
Farmaci Antiparassitari 57<br />
È stato dimostrato che la crescita dei parassiti protozoari è<br />
drasticamente impedita del blocco della farnesilazione delle<br />
proteine.<br />
È stata isolata la protein farnesil transferasi (PFT) di protozoo.<br />
Essa è un eterodimero come la FTasi umana.<br />
Anche essa è in grado di riconoscere la sequenza C-terminale<br />
CAAX delle proteine<br />
<br />
FTasi<br />
• La proteina farnesilata<br />
viene traslocata e<br />
ancorata alla membrana<br />
plasmatica.<br />
• Tale ancoraggio è<br />
rafforzato a volte da<br />
palmitoilazione di altri<br />
residui di Cys adiacenti.
• La FTasi umana è una zinco-proteina eterodimerica:<br />
– Subunità a (48 Kda);<br />
– Subunità b (46 Kda);<br />
Farmaci Antiparassitari 58<br />
• È stato dimostrato che lo Zn++<br />
è solo implicato sia nella<br />
interazione con il substrato<br />
peptidico che nel meccanismo<br />
catalitico di prenilazione.<br />
• Essa è in grado di legare sia il<br />
Farnesil pirofosfato (legame<br />
necessario al fine della<br />
formazione del prodotto della<br />
reazione) che la proteina<br />
substrato. In entrambi i casi<br />
non si formano legami covalenti.
Farmaci Antiparassitari 59<br />
• La struttura 3D dell’enzima ha evidenziato che lo ione Zn++ è<br />
coordinato a tre residui aa (Asp-57b, Cys-353a, His-68b) ed<br />
una molecola di H 2 O posti alla congiunzione tra la superficie<br />
idrofilica della subunità a e quella idrofobica, caratterizzata da<br />
un’elevata concentrazione di residui aromatici, della subunità b.<br />
Cys-353a<br />
H<br />
O<br />
O<br />
Asp-57b<br />
O<br />
S<br />
H<br />
Zn ++<br />
N<br />
N<br />
H<br />
His-68b<br />
• È ragionevole pensare<br />
che nella zona<br />
adiacente lo Zn++ siano<br />
situati entrambi i siti<br />
di legame dell’enzima.<br />
• La FTasi riconosce<br />
specificatamente la<br />
sequenza terminale<br />
CA1A2X.
Farmaci Antiparassitari 60<br />
• Si pensa che il meccanismo catalitico sia composto da due fasi:<br />
I. il tetrapeptide C-terminale CA 1 A 2 X si trova in<br />
conformazione extended con il –SH deprotonato che<br />
interagisce con lo Zn++.<br />
II.A questa partecipano solo i tetrapeptidi in grado di<br />
assumere la conformazione folded stabilizzata<br />
dall’interazione del –COOH con lo ione metallico.<br />
• Per quanto riguarda la natura degli amminoacidi A1 e A2 :<br />
– se sono ingombranti impediscono la farnesilazione del<br />
prodotto;<br />
– Se a basso peso molecolare sia apolari (Val, Ile e Leu)<br />
che polari (Gln, Thr e Met) consentono sia l’interazione<br />
che la farnesilazione.<br />
Le subunità della PFT dei T. Brucei sono più grandi e consentono<br />
l’inserimento di numerosi segmenti peptidici.<br />
La specificità di substrato della PFT di T. Brucei differisce da<br />
quella umana e mostra una maggiore preferenza verso la Met o<br />
la Gln.
Farmaci Antiparassitari 61<br />
Questi inibitori della PFT<br />
sono attivi solo in vitro e<br />
non in vivo probabilmente<br />
a causa della mancata<br />
penetrazione all’interno<br />
della cellula del<br />
parassita.
Antielmintici<br />
Farmaci Antiparassitari 62<br />
Le infezioni da elminti sono quelle prevalenti in tutto il mondo (circa<br />
un quarto della popolazione è infetta) e possono causare serie<br />
complicanze.<br />
Per motivi ancora non noti essi risultano in grado di eludere le difese<br />
dell’organismo umano e pertanto tendono a diventare croniche<br />
(sovente per tutta la vita dell’ospitante).<br />
Phyla<br />
Phylum Classe<br />
Platelminti<br />
Ascelminti<br />
(nematodi)<br />
cestodi (vermi a anastro)<br />
Trematodi (schistosomi)<br />
Vermi cilindrici rotondi,<br />
uncinati a spillo e a frusta.
Nematodi<br />
Farmaci Antiparassitari 63<br />
Anchilostomiasi (Verme uncinato) – lei infezioni da vermi uncinati più<br />
comuni sono due:<br />
Americano (Necator americanus);<br />
Del vecchio mondo (Anchilostoma duodnale).<br />
Infezione avviene tramite larva che si trova nel terreno e che<br />
penetra attraverso la pelle o per ingestione orale.<br />
Entrata nel circolo ematico, viene trasportata attraverso l’albero<br />
respiratorio fino all’intestino dove matura e vive (sino a 15 anni)<br />
se non curata.<br />
Essi si alimentano del tessuto intestinale e di sangue.<br />
Provocano lesioni a livello polmonare, ulcerazioni intestinali ed<br />
anemia oltre che reazioni cutanee.<br />
Prevalgono nelle zone con temperature calde (25-35°C), con piogge<br />
abbondanti e terreni sabbiosi.
Farmaci Antiparassitari 64<br />
Ossiuri (vermi a spillo)<br />
Vivono nel lume dell’intestino dove si attaccano con la bocca.<br />
Hanno dimensioni di circa 1 cm.<br />
La femmina per deporre le uova si sposta nel retto (notte) con<br />
insorgenza del classico prurito perianale. Le uova così deposte<br />
contaminano le lenzuola, la pelle e gli indumenti. Resistono<br />
all’essiccazione pertanto se presenti nella polvere possono<br />
contaminare altre persone.<br />
Sono tipici delle zone temperate.<br />
Ascariasi o infezione da vermi rotondi<br />
Tipici dei paesi in via di sviluppo.<br />
Sono vermi che raggiungono i 25-30 cm di lunghezza e si localizzano<br />
nell’intestino tenue.<br />
Spesso sono asintomatiche mentre a volte causano dolori addominali.<br />
Le uova sono presenti nel terreno dove sopravvivono a lungo (6 anni).<br />
Una volta ingerita la larva penetra nell’intestino ed entra nel<br />
torrente circolatotio.
Farmaci Antiparassitari 65<br />
Dal sangue giungono ai polmoni e lì la larva passa attraverso<br />
l’apparato respiratorio (bronchioli, bronchi e trachea) per poter<br />
essere poi inghiottita e tornare nell’intestino.<br />
Questa fase della malattia dura 10 giorni circa.<br />
La prevenzione è la miglior terapia.<br />
Trichiuriasi o infezione da verme a frusta<br />
Dovute alla ingestione delle uova del parassita contenute nei cibi e<br />
nelle bevande.<br />
Le uova schiuse liberano le larve che si insediano nella parete<br />
intestinale. I vermi poi migrano nel grande intestino dove maturano<br />
raggiungendo anche 5 cm di lunghezza.<br />
Sono infezioni che, se non curate, durano diversi anni (5).<br />
Diarrea, gonfiore, dolore addominale ed infiammazione della mucosa<br />
intestinale sono i sintomi.
Trichinosi o infezione da Trichina<br />
Farmaci Antiparassitari 66<br />
Questo verme produce infezioni sia intestinali che sistemiche.<br />
La larva si trova annidata nella carne del muscolo sotto forma di<br />
ciste.<br />
Dopo ingestione le larve vengono liberate e migrano nella mucosa<br />
intestinale.<br />
Dopo maturazione e riproduzione, la larva nuova penetra nella parete<br />
della mucosa e si distribuisce in tutto il corpo andando a localizzarsi<br />
nei muscoli scheletrici.<br />
La malattia si manifesta durante lo stadio intestinale con diarrea,<br />
nausea e dolori intestinali.<br />
I sintomi della forma muscolare sono dolore, debolezza muscolare,<br />
edema, congiuntiviti.<br />
Filariasi<br />
Raggruppa tutte le infezioni di Filarioidea ma in particolare quelle<br />
residenti nel sistema linfatico (Wuchereria bancrofti, Brugia malyi e<br />
Brugia timori).
Farmaci Antiparassitari 67<br />
La malattia più comunemente associata alla filariasi è l’elefantiasi.<br />
Raggiungono lunghezze variabili dai 6 a 50 cm e durata<br />
dell’incubazione da 2 a 12 mesi.<br />
Ricordiamo il verme oculare e della cecità fluviale.<br />
Cestopodi e Trematodi<br />
Cisticercosi o infezioni da vermi a nastro:<br />
Tenia bovina – verme lungo oltre 5 m e formato da 100<br />
segmenti/metro tutti autosufficienti per la riproduzione;<br />
Tenia porcina – presente nella carne del maiale può<br />
infettare l’uomo dove raggiunge lunghezze di 5 metri e<br />
sopravvive per diversi anni.<br />
Tenia nana – si trasmette da uomo a uomo e colpisce<br />
soprattutto i bambini (lunghezza max 3-4 cm);<br />
Botriocefalo – è il più lungo (10 m) e si attacca alle pareti<br />
dell’intestino e sottrae sostanze nutritive ma soprattutto<br />
vitamina B12 e acido folico. Le uova passano nelle feci e<br />
propagano l’infezione.
Farmaci Antiparassitari 68<br />
Schistosomi ematici (schistosomiasi)<br />
Sull’uomo agiscono tre specie:Schistoma hemtobiu, S. mansoni e S.<br />
Japonicum.<br />
Le cercarie vitali (in grado di muoversi) penetrano attraverso la pelle<br />
sana grazie all’aiuto di secrezioni enzimatiche.<br />
Le cercarie si sviluppano fino alla forma pre-adulta sia nella pelle<br />
che nei polmoni.<br />
Migrano quindi a coppie fino ai tessuti attraverso il sangue. La<br />
femmina del verme adulto (2 cm) deposita le uova vicino ai letti<br />
capillari dove causano granulomi.<br />
Alcune uova finiscono nell’intestino e nella vescica e pertanto vengono<br />
rilasciate per continuare il ciclo tramite opportuno vettore<br />
(serpente). Nell’uomo l’infezione può durare dai 5-10 anni.<br />
Inizialmente causano mal di testa, affaticamento, febbre, disturbi<br />
intestinali.<br />
Successivamente fibrosi epatiche e asciti.
Farmaci Antiparassitari 69<br />
Gli schistosomi resistono agli attacchi del sistema immunitario<br />
grazie alla struttura della loro membrana cellulare costituita da un<br />
doppio bistrato lipidico che presenta tempi di rinnovo differenziati.<br />
strato esterno emivita di 1,5 ore<br />
Strato interno con andamento bifasico di rinnovo (12 minuti<br />
e 17 ore).<br />
Questo doppio strato consente comunque il passaggio dei nutrienti<br />
grazie ad un trasportatore presente nel siero umano.<br />
Antielmintici<br />
Il primo passo nella terapia antielmintica fu fatto con l’osservazione<br />
che alcuni tioxantoni possedevano attività nelle infezione sul topo.<br />
Si arrivò cosi ad una serie di composti chiamati Miracil.<br />
R 3<br />
R 1 R2<br />
X<br />
HN<br />
CH 3<br />
N<br />
R 1 R 2 R 3 X<br />
O H O<br />
O Cl O<br />
H OH H O<br />
O H S<br />
Miracil<br />
A<br />
B<br />
C<br />
D Lucantone
Farmaci Antiparassitari 70<br />
Il Lucantone è stato il primo antischistosomico non organometallico<br />
somministrabile per os ma che presentava effetti collaterali<br />
abbastanza gravi e frequenti.<br />
Si scopri ben presto che l’attività era associata alla struttura della<br />
p-toluidina presente nel composto e venne isolato un suo metabolita<br />
attivo l’Icantone.<br />
Questa molecola agisce sulle forme adulte ed impedisce la<br />
deposizione delle uova da parte delle femmine inducendo il<br />
disaccoppiamento dei vermi.<br />
Cambiamenti degenerativi spingono il verme verso il fegato dove<br />
muore.<br />
Meccanismo d’azione – a livello delle strutture nervose trattiene la<br />
serotonina provocando un effetto eccitatorio. Stimola l’attività<br />
motoria del verme con meccanismo anticolinergico.<br />
Agisce anche a livelo del DNA impedendo<br />
l’incorporazione di Purine.<br />
Icantone<br />
R 3<br />
R 1 R2<br />
S<br />
HN<br />
H 2C<br />
OH<br />
N
Antielmintici<br />
Farmaci Antiparassitari 71<br />
Vista la variabilità delle infezioni troviamo farmaci che possono<br />
essere ad ampio spettro o a spettro ristretto.
Benzimidazoli<br />
Farmaci Antiparassitari 72<br />
Sono farmaci scoperti negli anni 60 attivi contro elminti del tratto<br />
gastrointestinale.
Essi agiscono sulla fumarato<br />
reduttasi enzima presente<br />
negli elminti ed implicato<br />
nella ossidazione del NADH<br />
a NAD.<br />
In questo modo viene ad<br />
essere impedita la<br />
fosforilazione ossidativa<br />
determinante per la<br />
produzione di ATP<br />
Meccanismo d’azione<br />
Farmaci <strong>antiparassitari</strong> 73<br />
Legame dei farmaci con la<br />
tubulina. Viene ad essere<br />
impedita la polimerizzazione<br />
della tubulina a formare i<br />
microtubuli. Sono farmaci<br />
selettivi per la tubulina degli<br />
elminti verso i quali risultano<br />
particolarmente tossici.<br />
Diversa farmacocinetica?<br />
Sono molecole poco solubili in acqua e pertanto scarsamente<br />
assorbiti nel tratto gastrointestinale.<br />
Ciò rappresenta un vantaggio dato che viene utilizzato per le<br />
forme intestinali.<br />
La frazione assorbita, maggiore se somministrata dopo un pasto<br />
ricco di grassi) viene metabolizzata nel fegato ed eliminata con<br />
la bile.
Albendazolo<br />
Mebendazolo<br />
Tiabendazolo<br />
CYP3A4<br />
CYP1A2<br />
Principale<br />
Farmaci <strong>antiparassitari</strong> 74<br />
Prevalentamente metabolizzati da enzimi ossidativi a livello<br />
epatico (citocromo P450 e monossigenasi flavinica).<br />
Ambedue gli antipodi del metabolita solfossido sono attivi.<br />
Eliminazione prevalentemente renale.
Farmaci <strong>antiparassitari</strong> 74<br />
Dato che Mebendazolo e Albendazolo posseggono un ampio<br />
spettro d’azione contro i nematodi intestinali sono efficaci nei<br />
casi di infezioni miste.<br />
Essendo teratogeni nei ratti non vanno usati nei primi mesi di<br />
gravidanza.<br />
Il tiabendazolo è usato comunemente in veterinaria.<br />
Dietilcarbamazina (DEC)<br />
È un farmaco particolarmente efficace contro la filariasi scoperto<br />
nel 1940.<br />
H3C Studi successivi misero in evidenza l’attività posseduta anche dalla<br />
sola piperazina (questa fu usata a lungo).<br />
La Carbamazina è attiva contro la filaria e la microfilaria.<br />
La piprazina è attiva contro i nematodi.<br />
N<br />
N<br />
O<br />
N<br />
HN<br />
Citrato NH Citrato
Tre meccanismi d’azione ipotizzati:<br />
Farmaci Antiparassitari 75<br />
Interazione farmaco-piastrine e antigene della filaria;<br />
Inibizione della polimerizzazione dei microtubuli e distruzione<br />
di quelli preformati;<br />
Interferenza con il metabolismo dell’acido arachidonico (questo<br />
giustificherebbe l’azione antiinfiammatoria da loro posseduta<br />
dovuta a blocco della cicloossigenasi).<br />
il metabolismo porta alla formazione del N-ossido e al prodotto<br />
deetilato.<br />
Ivermectina<br />
Ivermectina – rappresenta la miscela di<br />
lattoni macrociclici B1A e B1b prodotti<br />
per idrogenazione del doppio legame in<br />
C22-C23 delle avermectine A1A e A1b<br />
che sono prodotti dall’Actinomiceto del<br />
suolo Streptomices avermitilis
Farmaci Antiparassitari 76<br />
Il meccanismo d’azione ipotizzato e più plausibile sembra<br />
quello del blocco della motilità della microfilaria che così<br />
viene attaccata dalle cellule citotossiche dell’ospite. Agirebbe<br />
sia da GABA agonista che da induttore di influsso di ioni<br />
cloruro con iperpolarizzazione e paralisi muscolare del<br />
parassita.<br />
Si pensa sia in grado di ridurre il rilascio di microfilaria dalla<br />
femmina e contemporaneamente ne riduce la fertilità.<br />
Viene rapidamente assorbita legandosi in gran parte alle<br />
proteine plasmatiche.<br />
L’alcol incrementa la velocità d’assorbimento.<br />
Vengono escrete tal quali o demetilate.<br />
Viene utilizzata contro una notevole varietà di micro filaria<br />
ed agisce anche contro la cecità fluviale, il verme dell’occhio<br />
e le infezioni della pelle.<br />
Può essere usata in una sola dose una volta all’anno (150<br />
µg/Kg).
Farmaci Antiparassitari 77<br />
Oxamnichina – derivato della tetraidrochinolina commercializzato<br />
come racemo.<br />
Farmaco di seconda scelta per il trattamento della<br />
schistosomiasi da Schistosoma mansoni.<br />
Meccanismo d’azione<br />
Sconosciuto. Provoca la migrazione del parassita dalle vene<br />
mesenteriche al fegato dove il maschio muore mentre la<br />
femmina diviene incapace di deporre le uova.<br />
E’ stato ipotizzato che il composto venga convertito dai<br />
parassiti maschi in un estere che genera specie elettrofile<br />
che alchilano il DNA.<br />
Possiede una parziale azione anticolinergica. Viene<br />
rapidamente assorbito e subisce la metabolizzazione epatica a<br />
derivati meno attivi in particolare ad acido 6 carbossilico.<br />
H O<br />
O 2N<br />
H<br />
N<br />
N<br />
H
R 1<br />
Farmaci Antiparassitari 77<br />
Niclosamide – da considerarsi il farmaco di seconda scelta contro<br />
tutte le specie di vermi piatti. Fa parte delle salicilamidi e<br />
deriva da studi volti alla ricerca di composti antimuffa dei<br />
tessuti.<br />
SAR importanza dell’alogeno in para all’ossidrile fenolico.<br />
Tribromsalan (1), Dibromsalan (2) e Metabromsalan (3)<br />
entrarono in terapia come antielmintici ed antisettici.<br />
Blocca la fosforilazione anaerobica dell’ADP da parte dei<br />
mitocondri del parassita.<br />
Levamisolo - antipodo (S) del tetramisolo avente attività<br />
antielmintica.<br />
L’azione antielmintica è attribuibile ad una:<br />
stimolazione ganglionica con conseguente rapida paralisi,<br />
Inibizione della fumarato riduttasi e della fosfatasi alcalina.<br />
OH<br />
Br<br />
O<br />
N<br />
H<br />
R 2<br />
1 R 1 = Br R 2 = Br<br />
2 R 1 = H R 2 = Br<br />
3 R 1 = Br R 2 = H<br />
R 1 = Br R 2 = CF 3<br />
OH<br />
Cl<br />
O<br />
N<br />
H<br />
Cl<br />
Niclosamide<br />
NO 2<br />
H<br />
N S<br />
N<br />
Levamisolo
Praziquantel (PZQ) – attivo è l’isomero levo (R).<br />
Farmaci Antiparassitari 78<br />
È un derivato della tetraidroisochinolina (pirazinoisochinolina).<br />
Attivo contro cestodi e trematodi ma non contro i nematodi.<br />
Il meccanismo d’azione dipende dal parassita:<br />
Se l’elminta si trova nel lumen esso, penetra nel<br />
tegumento e da qui nelle cellule muscolari dove provoca<br />
contrazioni tetaniche con paralisi e consente l’espulsione.<br />
Nel caso di schistosomi intravascolari arreca danno al<br />
tegumento del parassita tale per cui gli antigeni degli<br />
elminti diventano soggetti ad attacco da parte degli<br />
anticorpi con morte del parassita.<br />
Viene rapidamente assorbito e subisce la metabolizzazione<br />
epatica a derivati meno attivi.<br />
Il Praziquantel è un farmaco di scelta<br />
nel trattamento della Schistosomiasi.<br />
*<br />
O<br />
N<br />
N<br />
O
Farmaci Antiparassitari 79<br />
Pirantel Pamoato – nato dallo studio su derivati etilenici per il<br />
trattamento antielmintico è stato approvato dalla FDA per il<br />
combattere gli Ascaridi.<br />
La configurazione del doppio legame deve essere trans per<br />
ottenere la massima attività. Il gruppo basico è un eterociclo a<br />
6 termini ma può essere anche una piridina (Tiempidina) o un<br />
gruppo amidinico non ciclico.<br />
È pressoché insolubile e pertanto poco assorbito.<br />
Anche esso blocca la giunzioni neuromuscolare che attiva i<br />
recettori nicotinici ed inibisce l’acetilcolina esterasi portando<br />
alla paralisi del verme.<br />
OH<br />
OH<br />
COOH<br />
COOH<br />
N<br />
N<br />
S<br />
2<br />
N +<br />
S
Nematodi Intestinali<br />
Vermi cilindrici<br />
Vermi a uncino<br />
Tricovermi<br />
Mebendazolo<br />
Pirantel<br />
Levamisolo<br />
Piperazina<br />
Nematodi Tissutali<br />
Filaria<br />
Ivermectina<br />
Dietilcarbamazina<br />
Meccanismo d’azione dei farmaci antielmintici<br />
Farmaci Antiparassitari 80<br />
Platelminti<br />
Trematodi<br />
Schistozomi<br />
Praziquantel<br />
Cestodi<br />
Vermi piatti<br />
Praziquantel<br />
Miclosamide