Iperplasia prostatica benigna e ruolo della nuova molecola ... - Simg
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Prescrivere<br />
<strong>Iperplasia</strong> <strong>prostatica</strong> <strong>benigna</strong> e <strong>ruolo</strong><br />
<strong>della</strong> <strong>nuova</strong> <strong>molecola</strong> alfa-litica, silodosina<br />
Marco Bianchi, Francesco Montorsi<br />
Dipartimento di Urologia, Università Vita-Salute San Raffaele, Milano<br />
La presenza di LUTS (Lower Urinary Tract Symptoms) viene frequentemente<br />
riscontrata nella popolazione generale con un incremento<br />
di incidenza significativo a partire dalla sesta decade di età.<br />
Lo studio EPIC (European Prospective Investigation into Cancer<br />
and Nutrition) 1 è stato effettuato mediante sondaggio telefonico in<br />
5 stati (Canada, Germania, Italia, Svezia e Regno Unito). In questo<br />
studio sono stati contattati 58.139 uomini e donne di età superiore<br />
a 18 anni, di cui 19.165 sono stati inclusi nelle analisi finali. Si è<br />
osservato come, nella popolazione maschile, il 62,5% dei soggetti<br />
contattati soffrisse di almeno un sintomo minzionale, percentuale<br />
che saliva fino all’80,7% prendendo in considerazione solo i soggetti<br />
con più di 60 anni. Il 48,6% dei soggetti riferiva almeno un<br />
episodio di nicturia, mentre 2 o più episodi venivano riportati nel<br />
20,9% degli uomini. Un altro importante studio epidemiologico sui<br />
LUTS è lo studio EpiLUTS (Epidemiology of LUTS) 2 , in cui 30.000<br />
uomini e donne di età superiore a 40 anni hanno accettato di<br />
partecipare a un sondaggio condotto su Internet. Di tutti i soggetti<br />
contattati, 20.000 provenivano dagli USA, 7500 dal Regno Unito<br />
e 2500 dalla Svezia. In totale, 13.967 soggetti di sesso maschile<br />
hanno partecipato allo studio. Lo scopo principale dello studio<br />
era di stabilire la prevalenza dei LUTS secondo le definizioni <strong>della</strong><br />
International Continence Society e di valutare l’associazione tra<br />
LUTS e altre patologie. La prevalenza dei LUTS è stata definita<br />
in base a due “soglie” di frequenza <strong>della</strong> sintomatologia: “qualche<br />
volta”, la cui prevalenza nella popolazione maschile era del<br />
72,3%, e “spesso”, in cui risultava incluso il 47,9% dei maschi.<br />
Ancora una volta la nicturia era il sintomo più frequente, con una<br />
prevalenza del 69,4% negli uomini inclusi nello studio. Inoltre, la<br />
presenza contemporanea di sintomi ostruttivi, irritativi e disturbi<br />
post-minzionali è risultata essere associata a varie patologie,<br />
tra cui artrite, asma, ansia cronica, depressione, patologie cardiovascolari,<br />
sindrome dell’intestino irritabile, disturbi del sonno,<br />
diabete, patologie neurologiche e infezioni ricorrenti dell’apparato<br />
urinario. Rimane aperta la questione se siano i LUTS a condizionare<br />
queste patologie croniche o viceversa, oppure se non vi sia<br />
alcuna correlazione tra le due condizioni e tutto sia dovuto ad altri<br />
fattori ancora non identificati. È stato tuttavia suggerito che l’as-<br />
sociazione tra ipertensione, patologie cardiovascolari e disordini<br />
sessuali possa essere imputabile alla sindrome metabolica e che<br />
l’infiammazione sia un fattore comune e di connessione tra LUTS<br />
e diabete, depressione, artrite e prostatite. Dallo studio EpiLUTS<br />
è emerso inoltre come solo una piccola percentuale dei pazienti<br />
cerchi una soluzione ai disturbi urinari. Basti pensare che solo<br />
il 17,6% dei pazienti affetti da LUTS severi chiedeva al proprio<br />
curante che gli venisse prescritta una terapia medica. Va inoltre<br />
tenuto in considerazione che i LUTS maschili sono una condizione<br />
progressiva, come dimostrato efficacemente nello studio MTOPS<br />
(Medical Therapy of Prostatic Symptoms) 3 . Tale studio, condotto<br />
su 3047 uomini, è rivolto a valutare gli effetti del trattamento con<br />
doxazosina, finasteride o terapia combinata vs. placebo sulla progressione<br />
<strong>della</strong> sintomatologia disurica. Nel braccio placebo dello<br />
studio si è visto infatti come a 5 anni dall’arruolamento vi fosse un<br />
peggioramento clinico nel 17% dei pazienti, con un incremento<br />
≥ 4 punti nelll’American Urological Association (AUA) symptom<br />
score. Questo è un elemento importante nella valutazione di<br />
un paziente che riferisca un quadro di disuria iniziale, alla luce<br />
dell’incremento nella prospettiva di vita.<br />
Gli antagonisti dei recettori α-adrenergici (α-litici) sono attualmente<br />
il trattamento più efficace e certamente più diffuso per la cura<br />
dei LUTS. Il loro impiego è consigliato in tutti gli uomini con sintomatologia<br />
disurica da moderata a severa nelle linee guida europee<br />
di Urologia 4 , con un livello di evidenza 1a. Tali farmaci agiscono<br />
inibendo l’azione dei recettori α-adrenergici, di cui esistono diversi<br />
sottotipi (i più importanti sono α1a, α1b e α1d), distribuiti in<br />
maniera differente nell’organismo. Il sottotipo α1a è certamente<br />
il più importante dal punto di vista urologico, dal momento<br />
che è stata dimostrata la sua azione nel mediare la contrazione<br />
<strong>della</strong> muscolatura liscia <strong>della</strong> prostata e che, a livello dell’uretra<br />
<strong>prostatica</strong>, è presente praticamente solo questo tipo di recettore<br />
α-adrenergico 5 6 , mentre tutti e 3 i sottotipi di recettore α1<br />
sono presenti a livello dell’apparato cardiocircolatorio, mediando<br />
la vasocostrizione 7 . Questo suggerisce come un farmaco selettivo<br />
per i recettori α1a possa causare meno effetti collaterali a livello<br />
cardiovascolare, pur mantenendo un’azione efficace nel ridurre<br />
N. 5 • Ottobre 2010 Rivista <strong>della</strong> Società Italiana di Medicina Generale
<strong>Iperplasia</strong> <strong>prostatica</strong> <strong>benigna</strong> e <strong>ruolo</strong> <strong>della</strong> <strong>nuova</strong> <strong>molecola</strong> alfa-litica, silodosina 11<br />
la sintomatologia disurica. Sebbene tutti gli α-litici in commercio<br />
appartenenti alla famiglia delle quinazoline inclusi alfuzosina,<br />
doxazosina, prazosina e terazosina abbiano una scarsa selettività<br />
per i recettori del tipo α1a, si è osservato come tamsulosina sia<br />
moderatamente selettiva per i recettori α1a rispetto agli α1b (di<br />
circa 10-15 volte), con un’affinità intermedia per i recettori α1d 8 .<br />
A differenza degli altri antagonisti dei recettori α-adrenergici, silodosina<br />
si è dimostrata altamente selettiva per i recettori di tipo α1a<br />
rispetto agli adrenocettori di tipo α1b e α1d 9 10 .<br />
Quindi silodosina non solo possiede una selettività superiore per<br />
i recettori α1a rispetto agli α1b (maggiore di 100 volte), ma è<br />
anche più selettiva per i recettori α1a rispetto agli α1d (di circa<br />
50 volte). Durante l’iniezione endovenosa di silodosina nei ratti, il<br />
farmaco ha dimostrato un legame specifico di lunga durata nei<br />
tessuti che esprimevano recettori α1a come i vasi deferenti e la<br />
prostata, mentre si è osservata un’affinità molto inferiore rispetto<br />
a prazosina verso quei tessuti che esprimono recettori di tipo α1b<br />
e α1d come l’aorta, la milza e il fegato, il che conferma biochimicamente<br />
in vivo la selettività di silodosina 11 12 . Sono presenti in<br />
letteratura ulteriori studi volti a dimostrare l’uroselettività di silodosina<br />
in vivo. Uno di questi studi ha valutato, in ratti anestetizzati,<br />
l’effetto di silodosina e degli altri α-litici sulla pressione intrauretrale<br />
e su quella sanguigna dopo iniezione di fenilefrina 13 . In questo<br />
modello silodosina ha dimostrato una uroselettività superiore<br />
rispetto agli altri α-litici, inclusa tamsulosina.<br />
Silodosina è attualmente approvata per il trattamento dei pazienti<br />
affetti da ipertrofia <strong>prostatica</strong> <strong>benigna</strong> negli USA, in Giappone e in<br />
Europa. Un primo studio di 6 settimane controllato con placebo,<br />
volto a trovare il dosaggio ottimale, ha dimostrato un miglioramento<br />
nel punteggio dei sintomi dell’AUA nettamente superiore<br />
nei pazienti trattati con silodosina 8 mg in singola dose giornaliera<br />
(SD) (-6,8 ± 5,8; n = 90), rispetto a 4 mg SD (-5,7 ± 5,5;<br />
n = 88) o placebo (-4,0 ± 5,5; n = 86) 14 . Sulla base di questi<br />
risultati sono stati effettuati tre importanti studi randomizzati, in<br />
doppio cieco, di fase III, in cui è stata somministrata silodosina 8<br />
mg SD in più di 800 pazienti 15 . Due di essi erano studi condotti<br />
negli USA volti a valutare la superiorità di silodosina rispetto a<br />
placebo, mentre un terzo studio è stato effettuato in Europa per<br />
valutare la superiorità di silodosina rispetto a placebo e la sua non<br />
inferiorità rispetto a tamsulosina (0,4 mg SD). I criteri di inclusione<br />
principali erano identici per i tre studi e consistevano in un<br />
International Prostate Symptom Score (IPSS) o AUA total symptom<br />
score ≥ 13, in un flusso urinario massimo (Qmax) di 4-15 ml/s con<br />
un volume svuotato minimo ≥ 125 ml. I tre studi clinici avevano<br />
anche il medesimo endpoint primario: le variazioni nel punteggio<br />
IPSS totale rispetto al basale. Sono stati considerati anche alcuni<br />
endpoint secondari come i valori IPSS riferiti ai sintomi ostruttivi e<br />
irritativi, oltre alle variazioni nel Qmax e il tasso di pazienti responsivi<br />
(effettuato solo nello studio europeo e definito come il tasso di<br />
pazienti in cui si è osservata una diminuzione ≥ 25% nel punteggio<br />
IPSS totale rispetto al basale). Silodosina si è dimostrata nettamente<br />
superiore rispetto a placebo nelle variazioni del punteggio<br />
IPSS rispetto al basale in tutti e tre gli studi (tutte le p < 0,001).<br />
Rivista <strong>della</strong> Società Italiana di Medicina Generale<br />
La differenza media nel punteggio IPSS totale era sempre statisticamente<br />
significativa rispetto a placebo, variando tra -2,3 e<br />
-2,9 15 . Anche prendendo in considerazione i punteggi relativi ai<br />
sintomi irritativi e ostruttivi, i risultati erano simili. La riduzione<br />
(vs. placebo) nel punteggio dei sintomi irritativi ammontava a -0,9<br />
(95% intervallo di confidenza [CI]; -1,4, -0,4) e -1,0 (95% CI;<br />
-1,5, -0,6) nei due studi americani (entrambe le p < 0,001) 16<br />
e -0,7 (95% CI; -1,1, -0,2) nello studio europeo (p = 0,002) 17 ;<br />
la riduzione nel punteggio inerente la sintomatologia ostruttiva<br />
rispetto a placebo era pari a -1,9 (95% CI; -2,6, -1,2) e -1,8<br />
(95% CI; -2,5, -1,1) nei due studi americani e -1,7 (95% CI; -2,2,<br />
-1,1) nello studio europeo (tutte le p < 0,001). Anche il tasso di<br />
pazienti responsivi era nettamente superiore nel gruppo trattato<br />
con silodosina rispetto a quello trattato con placebo: il 52,8 e il<br />
53,6% dei pazienti rispondeva a silodosina contro il 31,6 e 32,8%<br />
dei pazienti responsivi a placebo nei due studi americani (per<br />
entrambe le differenze p < 0,0001). Nello studio europeo, il tasso<br />
di pazienti responsivi era pari al 68% tra quelli trattati con silodosina<br />
rispetto al 53% di quelli trattati con placebo (p < 0,001) 17 .<br />
Nello studio europeo silodosina è risultata superiore, sebbene in<br />
modo non significativo, anche rispetto a tamsulosina nel ridurre<br />
il punteggio IPSS totale, così come quello inerente i sintomi di<br />
riempimento (-0,7 vs. -0,6) e di svuotamento (-1,7 vs. -1,4) 17 .<br />
Va ricordato che lo studio è stato progettato per dimostrare la<br />
superiorità vs. placebo e la non inferiorità rispetto a tamsulosina;<br />
in assenza di paragoni preliminari diretti, la superiorità su tamsulosina<br />
non era tra gli obiettivi di questo studio. Tuttavia, tutti i dati<br />
raccolti sembrano far propendere per una maggiore efficacia di<br />
silodosina rispetto a tamsulosina. Le misurazioni del Qmax dopo<br />
la prima somministrazione negli studi americani hanno dimostrato<br />
un’efficacia di azione di silodosina già dopo 2-6 ore dall’assunzione,<br />
e le misurazioni del punteggio IPSS durante la prima<br />
settimana di trattamento diventavano statisticamente significative<br />
rispetto al basale già dopo 3-4 giorni 16 . Per valutare l’efficacia di<br />
silodosina a lungo termine, 661 pazienti americani e 500 europei<br />
sono entrati in una fase a lungo termine, in aperto, di ulteriori<br />
40 settimane. Nei pazienti precedentemente sottoposti a placebo<br />
è stata osservata una maggiore diminuzione nel punteggio IPSS<br />
totale (-4,5 ± 6,7) rispetto ai pazienti precedentemente trattati<br />
con silodosina, che hanno comunque continuato a percepire lo<br />
stesso beneficio anche a lungo termine (-1,6 ± 6,0) 18 . È stata<br />
inoltre valutata la percentuale di pazienti che hanno riferito un<br />
miglioramento contemporaneo dei tre sintomi più fastidiosi (svuotamento<br />
incompleto, frequenza minzionale e nicturia). Questi sintomi<br />
possono essere visti come correlati tra loro. La sensazione di<br />
svuotamento incompleto indica che solo una scarsa percentuale<br />
del volume urinario viene espulsa; di conseguenza il paziente è<br />
obbligato a urinare più spesso per svuotare la vescica durante<br />
il giorno (frequenza) e durante la notte (nicturia). I risultati non<br />
sono stati differenti neanche in base alla gravità <strong>della</strong> sintomatologia.<br />
Silodosina era significativamente più efficace rispetto a<br />
placebo in tutti e tre gli studi nel ridurre i sintomi sia di lieve sia<br />
di grave entità (p < 0,001). Anche tamsulosina si è dimostrata
12 Prescrivere<br />
significativamente più efficace del placebo (p < 0,01). Si è inoltre<br />
osservata una lieve superiorità di silodosina rispetto a tamsulosina.<br />
Prendendo in considerazione tutti i pazienti dei tre studi, la<br />
percentuale di soggetti con un miglioramento contemporaneo dei<br />
3 sintomi più fastidiosi (svuotamento incompleto, frequenza minzionale<br />
e nicturia) era superiore nel gruppo di pazienti trattati con<br />
silodosina rispetto a quelli trattati con placebo (30,5 vs. 20,2%;<br />
p < 0,0001). Nello studio europeo l’incremento <strong>della</strong> percentuale<br />
di questi pazienti era significativamente superiore in quelli trattati<br />
con silodosina rispetto a quelli trattati con placebo (p = 0,02) o<br />
con tamsulosina (p = 0,03) (Fig. 1) 14 .<br />
Durante gli studi pilota, 1581 pazienti sono stati sottoposti a trattamento<br />
cronico con silodosina 8 mg SD. Di questi, 961 (62,4%)<br />
sono stati trattati per un periodo ≥ 6 mesi e 384 pazienti (24,9%)<br />
per un anno 15 . Negli studi controllati vs. placebo il 28,8% dei<br />
pazienti trattati con silodosina (n = 931) ha riportato uno o più<br />
eventi avversi, contro il 9% dei pazienti nel gruppo placebo<br />
(n = 733). Dei 1581 pazienti trattati con silodosina, il 31,8% ha<br />
riferito almeno un effetto collaterale. Negli studi controllati vs. placebo<br />
il 4,3% dei pazienti trattati con silodosina ha sospeso il trattamento<br />
a causa di un evento avverso contro l’1,9% dei pazienti<br />
trattati con placebo. Quindi la differenza tra trattamento attivo e<br />
placebo ammontava solo al 2,4%. Il principale evento avverso,<br />
che ha causato sospensione del trattamento, è stato l’eiaculazione<br />
retrograda (3,9%) seguita dalle vertigini (0,5%) e dall’ipotensione<br />
ortostatica (0,2%).<br />
Gli effetti collaterali più frequenti, che hanno poi portato alla<br />
sospensione del trattamento, sono stati l’eiaculazione retrograda<br />
(21,5% dei pazienti trattati con silodosina arruolati negli studi<br />
controllati con placebo vs, 0,8% dei pazienti trattati con placebo;<br />
23,6% complessivamente), seguita dalle vertigini (1,8% dei<br />
pazienti trattati con silodosina negli studi controllati con placebo<br />
vs. 0,8% dei pazienti trattati con placebo; 2,1% in tutto). Altri<br />
eventi avversi riportati sono stati ipotensione, congestione nasale,<br />
cefalea (tutti 1,3%) e diarrea (1,0%). È interessante notare come,<br />
tra tutti gli studi, il 32% dei pazienti assumesse contemporaneamente<br />
farmaci anti-ipertensivi. Ciononostante, non si sono osservate<br />
differenze statisticamente significative negli episodi di ipotensione<br />
ortostatica rispetto a placebo (1,4 vs. 1% rispettivamente).<br />
L’eiaculazione retrograda è un evento avverso comune correlato al<br />
trattamento con antagonisti selettivi dei recettori α1-adrenergici<br />
(dovuto alla presenza di recettori a livello di collo vescicale, vasi<br />
deferenti e vescicole seminali). Negli studi pilota su silodosina,<br />
ciò non è risultato essere un problema particolarmente fastidioso.<br />
Infatti, sebbene sia stata riportata in più del 20% dei pazienti,<br />
solo nel 3,9% ha portato alla sospensione del trattamento. Questo<br />
effetto collaterale è comunque completamente reversibile entro<br />
pochi giorni dalla sospensione del trattamento 15 . Va inoltre considerato<br />
che, a fronte di un’efficacia notevole <strong>della</strong> <strong>molecola</strong> nel<br />
migliorare la sintomatologia disurica, questo effetto collaterale<br />
non rappresenta un problema di sicurezza del paziente. Rimane<br />
aperto il dibattito sull’influenza dell’eiaculazione retrograda sulla<br />
qualità dell’orgasmo. Tuttavia, secondo uno studio preliminare<br />
%<br />
45<br />
40<br />
35<br />
30<br />
25<br />
20<br />
15<br />
10<br />
5<br />
0<br />
*<br />
35<br />
Silodosina Tamsulosina Placebo<br />
27,7<br />
25<br />
* p = 0,02 vs. placebo; p = 0,03 vs. tamsulosina.<br />
† p = 0,04 vs. placebo; p = 0,03 vs. tamsulosina.<br />
40,7<br />
32,4<br />
30,6<br />
Tutti i pazienti Sottogruppo di pazienti<br />
con due o più episodi<br />
di nicturia<br />
Figura 1<br />
Percentuale di pazienti con miglioramento contemporaneo nello svuotamento<br />
incompleto, nicturia e frequenza minzionale. Adattata previa autorizzazione di<br />
Chapple 17 .<br />
randomizzato in doppio cieco effettuato su 15 volontari, l’orgasmo<br />
risultava preservato indipendentemente dalla disfunzione eiaculatoria<br />
19 . Inoltre va ricordato che esistono vari studi che dimostrano<br />
come vi sia una stretta correlazione tra sintomatologia disurica e<br />
disfunzioni sessuali. Rosen et al. 20 hanno ad esempio dimostrato<br />
come, in una popolazione di 12.815 soggetti di età compresa tra<br />
i 50 e gli 80 anni, sebbene l’83% venisse definito come sessualmente<br />
attivo, nel 50% dei casi veniva riportata un’erezione ridotta<br />
o assente e nel 47% anche l’eiaculazione veniva definita come<br />
diminuita. È stata inoltre osservata una riduzione dal 36 al 53%<br />
nella frequenza dei rapporti sessuali nei soggetti con LUTS moderati<br />
e severi, nonché una riduzione <strong>della</strong> soddisfazione dei rapporti<br />
crescente in base alla gravità <strong>della</strong> sintomatologia disurica. Anche<br />
le disfunzioni dell’eiaculazione aumentavano significativamente<br />
con la gravità dei LUTS (nei pazienti con sintomatologia moderata<br />
erano presenti nel 51,8% dei casi contro il 67,1 e l’80,1% dei<br />
pazienti con sintomi moderati o severi rispettivamente). Quindi,<br />
sebbene l’eiaculazione retrograda sia un effetto collaterale comune<br />
agli antagonisti dei recettori α1-adrenergici, va tenuto in<br />
considerazione che tali farmaci sono diretti verso una parte <strong>della</strong><br />
popolazione che già in assenza di terapia può presentare diversi<br />
disturbi nella sfera <strong>della</strong> sessualità.<br />
In conclusione, silodosina si è dimostrata essere più efficace<br />
del placebo ed è stato riscontrato un effetto sovrapponibile<br />
Rivista <strong>della</strong> Società Italiana di Medicina Generale<br />
†
<strong>Iperplasia</strong> <strong>prostatica</strong> <strong>benigna</strong> e <strong>ruolo</strong> <strong>della</strong> <strong>nuova</strong> <strong>molecola</strong> alfa-litica, silodosina 13<br />
a tamsulosina nel controllare i LUTS. Si è inoltre dimostrata<br />
superiore a tamsulosina nel migliorare contemporaneamente i<br />
tre sintomi più fastidiosi (svuotamento incompleto, frequenza e<br />
nicturia). È stato inoltre evidenziato il perdurare <strong>della</strong> sua efficacia<br />
anche a lungo termine con una buona tollerabilità da parte<br />
dei pazienti. Data inoltre la sua elevata uroselettività, gli effetti<br />
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Rivista <strong>della</strong> Società Italiana di Medicina Generale<br />
Messaggi chiave<br />
collaterali a carico dell’apparato cardiovascolare sono risultati<br />
essere trascurabili. L’eiaculazione retrograda, pur essendo frequente,<br />
non sembra rappresentare un effetto collaterale significativo.<br />
Tale risultato può essere giustificato dall’alta incidenza<br />
di alterazioni nella sfera sessuale <strong>della</strong> popolazione target di<br />
silodosina.<br />
• Silodosina ha dimostrato maggiore uroselettività per i recettori adrenergici α1a rispetto a α1b e α1d in studi di<br />
legame e funzionali<br />
• Silodosina ha un’efficacia almeno uguale a quella di tamsulosina e ha dimostrato una significativa superiorità in<br />
presenza di sintomatologia con svuotamento incompleto, frequenza minzionale e nicturia<br />
• Grazie alla sua elevata uroselettività, gli effetti collaterali a livello dell’apparato cardiovascolare sono risultati<br />
minimi<br />
• Il più comune effetto collaterale è l’eiaculazione retrograda, che è rapidamente reversibile al momento <strong>della</strong><br />
sospensione del trattamento e non rappresenta comunque un problema di sicurezza<br />
• I pazienti con LUTS hanno già un’elevata prevalenza di disfunzioni sessuali, come riduzione <strong>della</strong> libido e alterazioni<br />
dell’eiaculazione, anche senza assumere alcun trattamento<br />
subtype selectivity and organ specificity of silodosin (KMD-3213).<br />
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