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Iperplasia prostatica benigna e ruolo della nuova molecola alfa-litica, silodosina 11
la sintomatologia disurica. Sebbene tutti gli α-litici in commercio
appartenenti alla famiglia delle quinazoline inclusi alfuzosina,
doxazosina, prazosina e terazosina abbiano una scarsa selettività
per i recettori del tipo α1a, si è osservato come tamsulosina sia
moderatamente selettiva per i recettori α1a rispetto agli α1b (di
circa 10-15 volte), con un’affinità intermedia per i recettori α1d 8 .
A differenza degli altri antagonisti dei recettori α-adrenergici, silodosina
si è dimostrata altamente selettiva per i recettori di tipo α1a
rispetto agli adrenocettori di tipo α1b e α1d 9 10 .
Quindi silodosina non solo possiede una selettività superiore per
i recettori α1a rispetto agli α1b (maggiore di 100 volte), ma è
anche più selettiva per i recettori α1a rispetto agli α1d (di circa
50 volte). Durante l’iniezione endovenosa di silodosina nei ratti, il
farmaco ha dimostrato un legame specifico di lunga durata nei
tessuti che esprimevano recettori α1a come i vasi deferenti e la
prostata, mentre si è osservata un’affinità molto inferiore rispetto
a prazosina verso quei tessuti che esprimono recettori di tipo α1b
e α1d come l’aorta, la milza e il fegato, il che conferma biochimicamente
in vivo la selettività di silodosina 11 12 . Sono presenti in
letteratura ulteriori studi volti a dimostrare l’uroselettività di silodosina
in vivo. Uno di questi studi ha valutato, in ratti anestetizzati,
l’effetto di silodosina e degli altri α-litici sulla pressione intrauretrale
e su quella sanguigna dopo iniezione di fenilefrina 13 . In questo
modello silodosina ha dimostrato una uroselettività superiore
rispetto agli altri α-litici, inclusa tamsulosina.
Silodosina è attualmente approvata per il trattamento dei pazienti
affetti da ipertrofia prostatica benigna negli USA, in Giappone e in
Europa. Un primo studio di 6 settimane controllato con placebo,
volto a trovare il dosaggio ottimale, ha dimostrato un miglioramento
nel punteggio dei sintomi dell’AUA nettamente superiore
nei pazienti trattati con silodosina 8 mg in singola dose giornaliera
(SD) (-6,8 ± 5,8; n = 90), rispetto a 4 mg SD (-5,7 ± 5,5;
n = 88) o placebo (-4,0 ± 5,5; n = 86) 14 . Sulla base di questi
risultati sono stati effettuati tre importanti studi randomizzati, in
doppio cieco, di fase III, in cui è stata somministrata silodosina 8
mg SD in più di 800 pazienti 15 . Due di essi erano studi condotti
negli USA volti a valutare la superiorità di silodosina rispetto a
placebo, mentre un terzo studio è stato effettuato in Europa per
valutare la superiorità di silodosina rispetto a placebo e la sua non
inferiorità rispetto a tamsulosina (0,4 mg SD). I criteri di inclusione
principali erano identici per i tre studi e consistevano in un
International Prostate Symptom Score (IPSS) o AUA total symptom
score ≥ 13, in un flusso urinario massimo (Qmax) di 4-15 ml/s con
un volume svuotato minimo ≥ 125 ml. I tre studi clinici avevano
anche il medesimo endpoint primario: le variazioni nel punteggio
IPSS totale rispetto al basale. Sono stati considerati anche alcuni
endpoint secondari come i valori IPSS riferiti ai sintomi ostruttivi e
irritativi, oltre alle variazioni nel Qmax e il tasso di pazienti responsivi
(effettuato solo nello studio europeo e definito come il tasso di
pazienti in cui si è osservata una diminuzione ≥ 25% nel punteggio
IPSS totale rispetto al basale). Silodosina si è dimostrata nettamente
superiore rispetto a placebo nelle variazioni del punteggio
IPSS rispetto al basale in tutti e tre gli studi (tutte le p < 0,001).
Rivista della Società Italiana di Medicina Generale
La differenza media nel punteggio IPSS totale era sempre statisticamente
significativa rispetto a placebo, variando tra -2,3 e
-2,9 15 . Anche prendendo in considerazione i punteggi relativi ai
sintomi irritativi e ostruttivi, i risultati erano simili. La riduzione
(vs. placebo) nel punteggio dei sintomi irritativi ammontava a -0,9
(95% intervallo di confidenza [CI]; -1,4, -0,4) e -1,0 (95% CI;
-1,5, -0,6) nei due studi americani (entrambe le p < 0,001) 16
e -0,7 (95% CI; -1,1, -0,2) nello studio europeo (p = 0,002) 17 ;
la riduzione nel punteggio inerente la sintomatologia ostruttiva
rispetto a placebo era pari a -1,9 (95% CI; -2,6, -1,2) e -1,8
(95% CI; -2,5, -1,1) nei due studi americani e -1,7 (95% CI; -2,2,
-1,1) nello studio europeo (tutte le p < 0,001). Anche il tasso di
pazienti responsivi era nettamente superiore nel gruppo trattato
con silodosina rispetto a quello trattato con placebo: il 52,8 e il
53,6% dei pazienti rispondeva a silodosina contro il 31,6 e 32,8%
dei pazienti responsivi a placebo nei due studi americani (per
entrambe le differenze p < 0,0001). Nello studio europeo, il tasso
di pazienti responsivi era pari al 68% tra quelli trattati con silodosina
rispetto al 53% di quelli trattati con placebo (p < 0,001) 17 .
Nello studio europeo silodosina è risultata superiore, sebbene in
modo non significativo, anche rispetto a tamsulosina nel ridurre
il punteggio IPSS totale, così come quello inerente i sintomi di
riempimento (-0,7 vs. -0,6) e di svuotamento (-1,7 vs. -1,4) 17 .
Va ricordato che lo studio è stato progettato per dimostrare la
superiorità vs. placebo e la non inferiorità rispetto a tamsulosina;
in assenza di paragoni preliminari diretti, la superiorità su tamsulosina
non era tra gli obiettivi di questo studio. Tuttavia, tutti i dati
raccolti sembrano far propendere per una maggiore efficacia di
silodosina rispetto a tamsulosina. Le misurazioni del Qmax dopo
la prima somministrazione negli studi americani hanno dimostrato
un’efficacia di azione di silodosina già dopo 2-6 ore dall’assunzione,
e le misurazioni del punteggio IPSS durante la prima
settimana di trattamento diventavano statisticamente significative
rispetto al basale già dopo 3-4 giorni 16 . Per valutare l’efficacia di
silodosina a lungo termine, 661 pazienti americani e 500 europei
sono entrati in una fase a lungo termine, in aperto, di ulteriori
40 settimane. Nei pazienti precedentemente sottoposti a placebo
è stata osservata una maggiore diminuzione nel punteggio IPSS
totale (-4,5 ± 6,7) rispetto ai pazienti precedentemente trattati
con silodosina, che hanno comunque continuato a percepire lo
stesso beneficio anche a lungo termine (-1,6 ± 6,0) 18 . È stata
inoltre valutata la percentuale di pazienti che hanno riferito un
miglioramento contemporaneo dei tre sintomi più fastidiosi (svuotamento
incompleto, frequenza minzionale e nicturia). Questi sintomi
possono essere visti come correlati tra loro. La sensazione di
svuotamento incompleto indica che solo una scarsa percentuale
del volume urinario viene espulsa; di conseguenza il paziente è
obbligato a urinare più spesso per svuotare la vescica durante
il giorno (frequenza) e durante la notte (nicturia). I risultati non
sono stati differenti neanche in base alla gravità della sintomatologia.
Silodosina era significativamente più efficace rispetto a
placebo in tutti e tre gli studi nel ridurre i sintomi sia di lieve sia
di grave entità (p < 0,001). Anche tamsulosina si è dimostrata