rapporto attivita - Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri

IRFMN
La selettività d’azione di trabectedina nel liposarcoma mixoide avviene attraverso la
modulazione della trascrizione di geni coinvolti nel differenziamento adipocitario. Il
meccanismo molecolare sembra essere quello di uno spiazzamento della proteina chimerica
FUS-CHOP da promoter target di geni coinvolti nel differenziamento adipocitario.
L’analisi integrata del profilo di espressione genica, di microRNA (miRNA) e di proteine ha
contribuito a dissezionare il quadro molecolare che in una linea cellulare di mixoide
liposarcoma conferire resistenza alla trabectedina.
Trabectedina modula la trascrizione di geni coinvolti in meccanismi pro-infiammatori,
potenzialmente rilevanti per la crescita tumorale e inibisce la produzione di citochine e
chemochine di macrofagi che infiltrano i tumori.
Sono stati ottenuti nuovi modelli sperimentali di sarcomi potenzialmente utili per studiare nuovi
farmaci.
Elaborazione e uso di modelli matematici della crescita tumorale e del trattamento antitumorale
per l'interpretazione dei dati sperimentali e la gestione della complessità dei fenomeni biologici
coinvolti.
Derivazione della relazione teorica tra i fenomeni di proliferazione, quiescenza e "cell loss", che
regolano la crescita dei tumori.
Mediante analisi di espressione genica, è possibile classificare le pazienti con tumore ovarico in
stadio precoce in modo preciso rispetto all’istotipo, al grado di differenziazione e al rischio di
recidiva della malattia. L’analisi dei profili di espressione dei miRNA in due casistiche
indipendenti di tumori epiteliali dell’ovaio, stadio I, ha dimostrato che alterazioni nei livelli di
espressione di alcuni miRNA, tra cui miR-200c, sono associati con la prognosi e in particolar
modo con la sopravvivenza.
Un fattore trascrizionale embrionale, ZIC2, è stato visto overespresso nelle forme maligne di
carcinoma dell’ovaio rispetto alle forme benigne. La sua overespressione correla con una
prognosi peggiore negli stadi I.
Pazienti con carcinoma ovarico a seconda dello stadio del tumore e della risposta farmacologica,
esprimono diversi livelli di geni coinvolti nella riparazione del DNA.
In collaborazione con l’Ospedale San Gerardo di Monza, Reparto di Ginecologia, abbiamo
isolato una serie di culture cellulari tumorali che presentano le caratteristiche di cellule inizianti
il tumore dell’ovaio (“tumor initiating cells” o “ovarian carcer stem cells”). La caratterizzazione
farmacologica e fenotipica delle stesse ci sarà di grande aiuto nell’individuare possibili target
farmacologici presenti in queste cellule che possono essere selettivamente colpiti.
Da uno screening di una libreria di siRNA, è stato identificato un gene (wee1) in letalità
sintetica con chk1. La simultanea inibizione di chk1 e wee1 riduce drasticamente la crescita
tumorale in vitro di una serie di linee cellulari tumorali umane ma non di cellule normali. Questi
dati hanno una grossa implicazione clinica.
L’utilizzo di inibitori del pathway PI3K/akt/mTOR medianti molecole che agiscono in siti
differenti dello stesso target produce un significativo effetto antiproliferativo delle cellule
tumorali, inibendo selettivamente la traduzione di proteine coinvolte nella crescita cellulare.
Mutazioni a carico del gene K-RAS hanno un impatto differente sulla risposta al trattamento
farmacologico a seconda che l’aminoacido glicina (presente nella proteina normale) sia
sostituito da valina, cisteina o acido aspartico.
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RAPPORTO ATTIVITA’ 2011