rapporto attivita - Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri

IRFMN 

PREFAZIONE 

RAPPORTI ATTIVITA’ 

ISTITUTO MARIO NEGRI, MILANO 

www.marionegri.it 

DIPARTIMENTI 

Dipartimento di Oncologia ………………….………………………….……………………… 7 

Dipartimento Ambiente e Salute ……….………….………………………….……………… 61 

Dipartimento di Neuroscienze ………………….………………………….………………… 85 

Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare ………………….…………………….………… 147 

Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare ……….…………….………… 185 

Dipartimento di Epidemiologia ……….…………….………… 211 

Dipartimento di Salute Pubblica ……………………………………………………….. 255 

LABORATORI e CENTRI 

Laboratorio Politiche Regolatorie del Farmaco ……….…………….………….……… 285 

Centro di Ingegneria Informatica.……………………………………………………………… 293 

Centro Catullo e Daniela Borgomainerio………………………………………………. 297 

Biblioteca……….…………………………………………………………….………….………… 299 

CENTRO ANNA MARIA ASTORI 

DIPARTIMENTI 

Dipartimento di Medicina Molecolare ……….…………………………………….………… 305 

Dipartimento di Bioingegneria ……….…………………………….………………………… 331 

CENTRO ALDO e CELE DACCO’ 

DIPARTIMENTI 

Dipartimento di Medicina Renale ……….…………………………………………………… 353 

LABORATORI e CENTRI 

Documentazione e Ricerca sulle Malattie Rare ……….…….………… 389 

Coordinamento Rapporti Internazionali per le Malattie Rare………………………. 401 

Centro Ricerche Trapianti C. Cucchi De Alessandri e G. Crespi ……………….….. 407 

L’ ATTIVITA’ DIDATTICA 409 

ORGANIGRAMMA 411 

L’elenco completo del personale è consultabile sul sito Internet dell’Istituto www.marionegri.it 

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RAPPORTO ATTIVITA’ 2011

IRFMN 

a cura di Isabella Bordogna 

finito di stampare nel marzo 2012 

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IRFMN 

PREFAZIONE 

Questo rapporto ha una particolare caratteristica perché viene redatto nel cinquantesimo anno dalla 

fondazione dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri (1961-2011). Si tratta di risultati in 

parte già pubblicati e in parte da pubblicare, che si aggiungono agli oltre 12.000 lavori scientifici 

pubblicati su riviste internazionali che rappresentano il patrimonio di conoscenze sviluppato dal 

“Mario Negri”. Come al solito, l’attività viene presentata su base dipartimentale e in qualche caso 

anche da singoli laboratori. Mentre si rimanda al testo per i dettagli dei risultati scientifici ottenuti, è 

pertinente fare alcune osservazioni di carattere generale. 

Quest’anno ha visto la nascita del nuovo edificio costruito all’interno del parco scientifico “Km Rosso” 

a Bergamo. Oltre 5.000 metri quadrati di uffici e laboratori modernamente attrezzati che ospitano il 

gruppo di lavoro che da oltre 25 anni operava al “Conventino”. E’ continuato lo sviluppo e l’impiego 

delle nuove tecnologie. In particolare è da sottolineare l’impegno per realizzare ricerca traslazionale 

seguendo gli schemi della “mouse clinic”: risonanza nucleare magnetica, microtac, ecografia, 

doppler, microscopia a fotoni sono alcune metodologie che permetteranno di studiare modelli di 

malattie umane nel topo seguendo le tecniche impiegate in clinica medica. E’ già evidente la migliore 

trasferibilità dei dati, la riduzione nell’impiego di animali. Forte impulso è stato dato all’imaging, grazie 

alla presenza della microscopia elettronica, della time-lapse microscopia a contrasto, della 

microscopia a forza atomica e della plasmon resonance. Molto lavoro è stato dedicato alle 

metodologie della biologia molecolare soprattutto per quanto riguarda lo studio del meccanismo 

d’azione dei farmaci. L’impiego degli studi con colture in vitro è fondamentale per approfondire 

l’indagine, tuttavia è ancora presente un numero significativo di ricerche in vivo, l’unico modo - 

ancora oggi - per poter validare le ricerche in vitro e per poter realizzare modelli sempre più vicini alle 

malattie umane. In questo senso è aumentato considerevolmente l’impiego di animali transgenici. Le 

aree fondamentali di ricerca sono quelle tradizionali dell’Istituto: oncologia, neuroscienze, 

cardiovascolare, malattie renali, trapianti d’organo, malattie rare, biologia cellulare, biochimica 

molecolare. Di significato anche gli studi che riguardano ambiente e salute. Si è accentuato lo studio 

delle malattie rare e dei farmaci orfani sia a livello sperimentale che clinico ed epidemiologico. In 

tutta la ricerca del “Mario Negri” l’ipotesi è quella di sviluppare intorno a ognuna delle grandi aree 

citate una complessità di approcci che vada dalla ricerca di base alla farmacocinetica, alla 

farmacologia, agli studi clinici controllati, all’analisi epidemiologica e, quando possibile, alla 

epidemiologia dei servizi. Si sono conclusi alcuni trial clinici in campo cardiologico (Ricerca e 

Prevenzione) e continuano numerosi studi grazie all’opportunità offerta dal progetto AIFA per studi 

clinici controllati indipendenti. E’ stato istituito on-line il registro degli studi clinici controllati condotti 

dal “Mario Negri” dove sarà possibile osservare da parte di tutti l’andamento dei vari trials. Alla fine di 

dicembre 2011 erano in corso 88 trials che prevedono il reclutamento di 68.766 pazienti. 

L’attività di ricerca necessita, come componente fondamentale, la formazione di giovani ricercatori 

che trovano nel lavoro di laboratorio non solo la possibilità di esprimere le loro idee, ma anche 

l’opportunità di ottenere un diploma attraverso la scuola di qualificazione professionale riconosciuta 

dalla Regione Lombardia o il titolo di Ph.D. in collaborazione con la Open University, UK, o il 

dottorato di ricerca riconosciuto dal MIUR. Di particolare interesse sono altri tipi di formazione 

indirizzati alla statistica biomedica, ai medici di medicina generale, ai pediatri di famiglia e agli 

infermieri per la ricerca clinica. Infine fa parte integrante delle attività del “Mario Negri” un interesse 

per l’informazione a tutti i livelli, formalizzato nel Centro di Informazione per le Malattie Rare, nel 

Centro di Informazione sui Farmaci sul sito web www.marionegri.it. E’ sempre molto attivo l’impegno 

del “Mario Negri” nel trasferire informazioni a medici, infermieri e associazioni di pazienti, nonché al 

pubblico attraverso tutti i media disponibili. In particolare va sottolineato lo sviluppo del sito 

www.partecipasalute.it. La ricerca sta affrontando tempi difficili e proprio per questo è importante 

l’aiuto di tutti: governo, enti pubblici e privati. 

Silvio Garattini 

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Istituto di Ricerche Farmacologiche 

“Mario Negri” 

Milano 

RAPPORTI 

ATTIVITA’ 2011 

dipartimenti e laboratori 

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DIPARTIMENTO DI ONCOLOGIA 

PERSONALE 

Capo Dipartimento 

Maurizio D’INCALCI, Dr.Med.Chir. 

Ufficio Studi Oncologici e Documentazione 

Documentalista Scientifico 

Stefania FILIPPESCHI, Per.Chim. 

Laboratorio di Farmacologia Antitumorale 

Capo Laboratorio 

Unità di Biofisica 

Capo Unità 

Unità di Citometria 

Capo Unità 

Unità di Genomica Traslazionale 

Capo Unità 

Maurizio D’INCALCI, Dr.Med.Chir. 

Paolo UBEZIO, Dr.Fis. 

Eugenio ERBA, Dr. An. Chim. Biol. 

Sergio MARCHINI, Dr. Sci.Biol., Ph.D. 

Unità di Farmacologia Clinica Antitumorale 

Capo Unità 

Massimo ZUCCHETTI, Dr.CTF 

Laboratorio di Farmacologia Molecolare 


Unità di Genetica Molecolare 

Capo Unità 

Unità di Riparazione del DNA 

Capo Unità 

Massimo BROGGINI, Ph.D. 

Mirko MARABESE, Dr.Sci.Biol., Ph.D. 

Giovanna DAMIA, Dr. Med. Chir. 

Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali 


Raffaella GIAVAZZI, Dr.Sci.Biol., Ph.D. 

Unità di Angiogenesi Tumorale 

Capo Unità 

Giulia TARABOLETTI, Dr.Sci.Biol. 

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Unità con sede a Bergamo 

Unità di Terapia Antitumorale Molecolare 

Capo Unità 

Maria Rosa BANI, Dr.Sci.Biol., Ph.D. 

Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica 


Valter TORRI, Dr.Med.Chir. 

Laboratorio di Sperimentazioni Cliniche 


Irene FLORIANI, Dr.Sci.Biol., Dr.Stat., Ph.D. 

Unità di Informatica e Gestione degli Studi Clinici 

Capo Unità 

Davide POLI, Dr.Fis. 

Unità di Statistica per la Ricerca Clinica 

Capo Unità 

Eliana Rulli, Dr.Stat. 

Laboratorio per la Ricerca Traslazionale e di Outcome in Oncologia 


Unità di Ginecologia e Oncologia 

Capo Unità 

Giovanni APOLONE, Dr.Med.Chir. 

Roldano FOSSATI, Dr.Med.Chir. 

Centro per lo Studio e la Ricerca sul Dolore 

Responsabile 

Giovanni APOLONE, Dr.Med.Chir. 

O. Corli, Dr.Med.Chir. 

Laboratorio di Ricerca sul Coinvolgimento dei Cittadini in Sanità 


Paola MOSCONI, Dr.Sci.Biol. 

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CURRICULA VITAE 

Maurizio D'Incalci si è laureato in Medicina e Chirurgia con lode all'Università di Milano nel 1977. Si è 

specializzato in Farmacologia presso l'Istituto Mario Negri, e in Oncologia all'Università di Genova. 

Ha lavorato nel laboratorio di Farmacologia Molecolare del National Cancer Institute di Bethesda, Md, 

nel 1983 e 1984. Dal 1986 è capo del Laboratorio di Farmacologia Antitumorale dell'Istituto Mario Negri 

e dal 1996 del Dipartimento di Oncologia dello stesso Istituto. 

E' stato presidente del gruppo "Pharmacology and Molecular Mechanisms Group" dell’Organizzazione 

Europea di Ricerca e il Trattamento del Cancro (EORTC). Dal 1994 al 1997 è stato presidente del 

comitato che supervisiona lo sviluppo di nuovi farmaci dell'EORTC (NDDO) e dal 1997 al 2000 è stato 

presidente della Divisione di Ricerca della stessa organizzazione. Dal 2000 al 2003 è stato membro del 

Board dell’EORTC. 

Dal 1995 è membro del Consiglio Direttivo della Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus. 

Dal 1997 è Preclinical Coordinator della Southern Europe New Drug Organization (SENDO) e dal 2005 

è chairman del New Agents Committee (NAC). 

Dal 2006 è presidente del Comitato Tecnico Scientifico del Mario Negri Gynecologic Oncology group 

(MaNGO). 

Dal 2007 è membro del Comitato Tecnico Scientifico dell’Associazione Italiana per la Ricerca sul 

Cancro (AIRC). 

Dal 2009 è membro del Consiglio Direttivo della Società Italiana di Cancerologia (SIC). 

Dal 2010 è membro dei Comitati Scientifici della Fondazione ABO (Application of Biotechnologies in 

Oncology), una fondazione per la ricerca sul cancro, e della Fondazione Buzzi Unicem Onlus per la 

ricerca, diagnosi e cura del mesotelioma. 

E’ nel comitato editoriale di numerose riviste scientifiche internazionali e, dal settembre 2000 al 

dicembre 2010, è Editor for Experimental Oncology del European Journal of Cancer. 

E' autore di più di 450 articoli che riguardano la farmacologia antitumorale e di numerosi capitoli di libri. 

Principali pubblicazioni 

• Association between miR-200c and survival of stage I epithelial ovarian cancer patients. A retrospective 

study on two independent tumour tissue collections Sergio Marchini*, Duccio Cavalieri*, Robert Fruscio, 

et al. The Lancet Oncology, Vol. 12, Issue 3, Pages 273 - 285, March 2011 

• Frapolli R., Tamborini E., Virdis E., Bello E., Tarantino E., Marchini S., Grosso F., Sanfilippo R., Gronchi A., Tercero 

J.C., Peloso G., Casali P., Pilotti S., D’Incalci M. Novel models of myxoid liposarcoma xenografts mimicking the 

biological and pharmacological features of human tumors. Clinical Cancer Res., 16(20): 4958-4967 (2010). 

• Germano G., Frapolli R., Simone M., Tavecchio M., Erba E., Pesce S., Pasqualini F., Grosso F., Sanfilippo R., Casali P., 

Gronchi A., Virdis E., Tarantino E., Pilotti S., Greco A., Nebuloni M., Galmarini C.M., Tercero J.C., Mantovani A., 

D’Incalci M., Allavena P. Anti-tumor and anti-inflammatory effects of trabectedin on human myxoid liposarcoma cells. 

Cancer Res., 70(6): 2235-2244 (2010). 

• Frapolli R, Zucchetti M, Sessa C, Marsoni S, Vigano' L, Locatelli A, Rulli E, Compagnoni A, Bello E, Pisano C, 

Carminati P, D'Incalci M. Clinical pharmacokinetics of the new oral camptothecin gimatecan: The inter-patient 

variability is related to α(1)-acid glycoprotein plasma levels. Eur. J. Cancer, 46: 505-516 (2010). 

• Forni C, Minuzzo M, Virdis E, Tamborini E, Simone M, Tavecchio M, Erba E, Grosso F, Gronchi A, Aman P, Casali P, 

D'Incalci M, Pilotti S, Mantovani R. Trabectedin (ET-743) promotes differentiation in myxoid liposarcoma tumors. Mol 

Cancer Ther, 8 : 449-457 (2009). 

• Marchini S, Mariani P, Chiorino G, Marrazzo E, Bonomi R, Fruscio R, Clivio L, Garbi A, Torri V, Cinquini M, 

Dell'Anna T, Apolone G, Broggini M, D'Incalci M. Analysis of gene expression in early-stage ovarian cancer 

Clin Cancer Res, 14 : 7850-7860 (2008). 

Giovanni Apolone, laureato in Medicina e Chirurgia (1982, Pavia) e specializzato in Medicina Interna 

(1987, Pavia) e Ricerca Farmacologica (1992, Milano) è responsabile del Laboratorio di Ricerca 

Traslazionale e di Outcome. 

Principali aree di interesse: 

a) aspetti metodologici, etici e regolamentativi della ricerca clinica, con particolare attenzione 

all’oncologia e al dolore nei pazienti con cancro; 

b) metodi per la valutazione e il monitoraggio della qualità degli interventi sanitari; 

c) sviluppo e validazione di misure di case-mix e outcome; 

d) programmi di formazione, informazione ed educazione nell’area medico-sanitaria. 

E' Vice-Presidente del Comitato Etico dell’Istituto Europeo di Oncologia (Milano) e Coordinatore della 

Ricerca (f.f. Direttore Scientifico) dell’Ospedale ASMN di Reggio-Emilia.. Ha pubblicato più di 200 

articoli scientifici e divulgativi. 

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• Greco M T, Corli O, Montanari M, Deandrea S, Zagonel V, Apolone G, CPOR SG Investigators. Epidemiology and 

pattern of care of Breakthrough cancer Pain (BTcP) in a longitudinal sample of cancer patients. Results from the CPOR- 

SG. Clin J Pain 2010, e-pub. 

• Mannucci E, Petroni M L, Villanova N, Rotella C M, Apolone G, Marchesini G, QUOVADIS Study Group. Clinical and 

psychological correlates of health-related quality of life in obese patients. Health Qual Life Outcomes 2010 8 : 90. 

• Knudsen K A, Brunelli C, Kaasa S, Apolone G, Corli O, Montanari M, Fainsinger R, Aass N, Fayers P, Caraceni A, 

Klepstad P, European Palliative Care Research Collaborative (EPCRC), European Pharmacogenetic Study 

(EPOS).Which variables are associated with pain intensity and treatment response in advanced cancer patients 

Implications for a future classification system for cancer pain. Eur J Pain 2010, e-pub. 

• Gacci M, Corona G, Apolone G, Lanciotti M, Tosi N, Giancane S, Masieri L, Serni S, Maggi M, Carini M. Influence of 

serum testosterone on urinary continence and sexual activity in patients undergoing radical prostatectomy for clinically 

localized prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis 2010 13 : 168-172. 

• Tettamanti M, Lucca U, Gandini F, Recchia A, Mosconi P, Apolone G, Nobili A, Tallone M V, Detoma P, Giacomin A, 

Clerico M, Tempia P, Savoia L, Fasolo G, Ponchio L, Della Porta M G, Riva E. Prevalence, incidence and types of mild 

anemia in the elderly: the " Health and Anemia" population-based study. Haematologica 2010 95 : 1849- 

1856. 

Massimo Broggini ha frequentato la facoltà di scienze biologiche dell’Università di Milano, si è 

specializzato in Biochimica presso l'Istituto Mario Negri, e ha ottenuto il titolo di PhD presso la Open 

University, UK. Ha lavorato per un breve periodo nel laboratorio di Molecular Pharmacology del 

National Cancer Institute di Bethesda, Md, nel 1986. Dal 1991 è capo dell’unità di Farmacologia 

Molecolare dell'Istituto Mario Negri e dal 1999 del Laboratorio di Farmacologia Molecolare dello stesso 

Istituto. I suoi interessi scientifici riguardano lo studio del meccanismo di azione di nuovi farmaci 

antitumorali, la ricerca di proteine e geni alterati in neoplasie umane e lo studio di oncosoppressori. 

E' membro del gruppo "Pharmacology and Molecular Mechanisms Group" dell’Organizzazione Europea 

di Ricerca e il Trattamento del Cancro (EORTC) e dell’American Association for Cancer Research. E’ 

membro del gruppo editoriale della rivista European Journal of Cancer. E' autore di più di 100 articoli 

scientifici pubblicati su riviste internazionali. 


• Mazzoletti M, Bortolin F, Brunelli L, Pastorelli R, Di Giandomenico S, Erba E, Ubezio P, Broggini M. Combination of 

PI3K/mTOR inhibitors: antitumor activity and molecular correlates. Cancer Res. 2011 Jul 1;71(13):4573-84 

• Garassino MC, Marabese M, Rusconi P, Rulli E, Martelli O, Farina G, Scanni A, Broggini M. 10.Different types of K- 

Ras mutations could affect drug sensitivity and tumour behaviour in non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2011 

Jan;22(1):235-7. 

• Previdi S, Abbadessa G, Dalò F, France DS, Broggini M.Breast Cancer-Derived Bone Metastasis Can Be Effectively 

Reduced through Specific c-MET Inhibitor Tivantinib (ARQ 197) and shRNA c-MET Knockdown. Mol Cancer Ther. 

2012 Jan;11(1):214-23. 

• Floriani I, Garassino MC, Broggini M, Veronese S, Marsoni S, Marabese M, Farina G, Scanni A. Role of cetuximab in 

the treatment of patients with NSCLC: are we throwing out the baby with the bath water J Clin Oncol. 2010 ;28:467. 

• Sala G, Dituri F, Raimondi C, Previdi S, Maffucci T, Mazzoletti M, Rossi C, Iezzi M, Lattanzio R, Piantelli M, Iacobelli 

S, Broggini M, Falasca M. Phospholipase Cgamma1 is required for metastasis development and progression. Cancer 

Res. 2008 Dec 15;68(24):10187-96. 

• Falasca M, Chiozzotto D, Godage HY, Mazzoletti M, Riley AM, Previdi S, Potter BV, Broggini M, Maffucci T. A novel 

inhibitor of the PI3K/Akt pathway based on the structure of inositol 1,3,4,5,6-pentakisphosphate. Br J Cancer. 2010 Jan 

5;102(1):104-14. PubMed PMID: 20051961; 

Irene Floriani si è laureata in Scienze Biologiche nel 1988 e in Biostatistica e Statistica Sperimentale nel 

2003 presso l’Università di Milano. Nel 2005 ha ottenuto il titolo di PhD in Life Sciences alla Open 

University di Londra. 

Dopo un’esperienza di circa 10 anni presso alcune industrie farmaceutiche, nel 2002 è divenuta capo 

dell’Unità di Biometria e Data Management del Laboratorio per la Ricerca Clinica Oncologica e dal 2006 

è Capo del Laboratorio di Studi Clinici all’interno del Dipartimento di Oncologia. 

E' Presidente del Comitato Etico dell’Ospedale Sant’Anna di Como, Vice-Presidente del Comitato Etico 

della Fondazione IRCCS Istituto Neurologico ‘Carlo Besta’ e membro di altri due comitati etici lombardi 

come esperto in biostatistica. Le principali aree di interesse comprendono gli aspetti statistici della 

metodologia della ricerca clinica, con particolare riferimento agli studi clinici in oncologia; le revisioni 

sistematiche della letteratura medica e gli aspetti metodologici dei test diagnostici. 

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• Labianca R, Sobrero A, Isa L, Cortesi E, Barni S, Nicolella D, Aglietta M, Lonardi S, Corsi D, Turci D, Beretta G D, 

Fornarini G, Dapretto E, Floriani I, Zaniboni A, GISCAD 

Intermittent versus continuous chemotherapy in advanced colorectal cancer: a randomised 'GISCAD' trial 

Ann Oncol 2011 ; 22 : 1236-1242 

• Garassino M C, Marsoni S, Floriani I 

Testing epidermal growth factor receptor mutations in patients with non-small-cell lung cancer to choose chemotherapy: 

the other side of the coin 

J Clin Oncol 2011 ; 29 : 3835-3837 

• Ludovini V, Floriani I, Pistola L, Minotti V, Meacci M, Chiari R, Garavaglia D, Tofanetti F R, Flacco A, Siggillino A, 

Baldelli E, Tonato M, Crino' L 

Association of cytidine deaminase and xeroderma pigmentosum group D polymorphisms with response, toxicity, and 

survival in cisplatin/gemcitabine-treated advanced non-small cell lung cancer patients 

J Thorac Oncol 2011 ; 6 : 2018-2026 

• Casciani E, Masselli G, Di Nardo G, Polettini E, Bertini L, Oliva S, Floriani I, Cucchiara S, Gualdi G. 

• MR enterography versus capsule endoscopy in paediatric patients with suspected Crohn's disease. 

Eur Radiol. 2011 Apr;21(4):823-31. 

• Quaranta L, Floriani I. 

The rate of progression and ocular perfusion pressure in the Low-pressure Glaucoma Treatment Study. 

Am J Ophthalmol. 2011 Nov;152(5):880 

Raffaella Giavazzi si è laureata in Scienze Biologiche nel 1979 presso l’Università di Milano dove nel 

1994 si è specializzata in Farmacologia. Ricercatrice presso il Cancer Metastasis and Treatment 

Laboratory, NCI-FCRDC, Frederick, Maryland (1981-1983); Professore Assistente presso il Department 

of Cell Biology dell’M.D. Anderson Hospital and Tumor Institute, Università del Texas (1983 al 1985). Il 

suo interesse scientifico si sviluppa nell’area della biologia e della farmacologia dei tumori rivolto allo 

studio del processo metastatico e dell’angiogenesi e alla valutazione pre-clinica di nuovi farmaci 

antitumorali, antimetastatici e antiangiogenici, con particolare interesse allo sviluppo di terapie di 

combinazione. Capo del Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali dal 1986, è anche 

membro del Collegio dei Docenti del Dottorato di Ricerca in Fisiologia-Tossicologia Molecolare e 

Cellulare presso l’Università di Siena, membro del Comitato Esecutivo del SENDO (South Europe New 

Drug Development Office, Milano), del Comitato Esecutivo dell’European Association for Cancer 

Research (EACR) e del Comitato Scientifico della Fondazione Pezcoller. E’ stata Consulente scientifico 

per il National Cancer Institute (NCI) - Developmental Therapeutics Program di Bethesda, USA (1998- 

2006) e Presidente della Società Italiana di Cancerologia (2006-2007). 

E’ Membro dell’American Association for Cancer Research (AACR), dell’European Association for 

Cancer Research (EACR), dell’International Metastases Research Society , dell’EORTC e della Società 

Italiana di Cancerologia (SIC). 

Nel comitato editoriale di riviste scientifiche internazionali tra cui “European Journal of Cancer”, 

“Clinical Experimental Metastasis”, “The International Journal of Biological Markers”. 

E’ autore di più di 200 articoli scientifici su giornali “peer reviewer” e testi scientifici. 


• Zecchini S., Bombardelli L., Decio A., Bianchi M., Mazzarol G., Sanguineti F., Aletti G., Maddaluno L., Berenzin V., 

Bock E., Casadio C., Viale G., Colombo N., Giavazzi R., Cavallaro U. The adhesion molecule NCAM promotes ovarian 

cancer progression via FGFR signaling. EMBO Molecular Medicine, 3:480-94, 2011. 

• Moschetta M., Cesca M., Pretto F., Giavazzi R. Angiogenesis inhibitors: implications for combination with conventional 

therapies. Curr. Pharm. Des., 16(35):3921-31, 2010. 

• Borgia B., Rösli C., Fugmann T., Schliemann C., Cesca M., Neri D., Giavazzi R. A proteomic approach for the 

identification of vascular markers of liver metastasis. Cancer Research, 70(1):309-18, 2010. 

• Cesca M., Frapolli R., Berndt A., Scarlato V., Richter P., Kosmehl H., D’Inclaci M., Ryan A.J., Giavazzi R. The effects 

of vandetanib on paclitaxel tumor distribution and antitumor activity in a xenograft model of human ovarian 

carcinoma. Neoplasia, 11(11):1155-64, 2009. 

• Ghilardi C., Chiorino G., Dossi R., Nagy Z., Giavazzi R., Bani M.R. Identification of novel vascular markers through 

gene expression profiling of tumor-derived endothelium. BMC Genomics, 30(9), 201, 2008. 

• Giavazzi R., Bani M.R.,Taraboletti G.: Tumor–host interaction in the optimization of paclitaxel-based combination 

therapies with vascular targeting compounds. Cancer Metastasis Rev. 26:481–88, 2007. 

• Rybak J.N., Ettore A., Kaissling B., Giavazzi R., Neri D., Elia G. In vivo protein biotinylation for identification of organspecific 

antigens accessible from the vasculature. Nature Methods 2(4):291-98, 2005. 

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Paola Mosconi, laureata in Scienze Biologiche (Milano 1982) e specializzata in Ricerca 

Farmacologica (Milano 1984). Principali aree di interesse: 

a) progetti che riguardano la valutazione della qualità della vita e della salute 

b) progetti di partnership tra associazioni di cittadini e pazienti, società scientifiche e istituti di 

ricerca 

c) progetti per la valutazione del tipo di informazione fornita su malattia e trattamenti, messa a 

punto di portali internet sui temi della informazione (www.partecipasalute.it; 

www.paincare.it) 

d) progetti di coinvolgimento di gruppi di pazienti per la pubblicazione di opuscoli sui temi 

dell’informazione e la valutazione dell’assistenza sanitaria 

Paola Mosconi ha partecipato come coordinatore e docente alla realizzazione di Corsi di 

Formazione professionale e aggiornamento per personale sanitario e rappresentati di 

associazioni di volontariato. 

E’ attualmente presidente del comitato etico della AUSL di Bologna. 


• Mosconi, P Colombo C, Villani W, Liberati A, Satolli R PartecipaSalute: a research project and a training program tailored 

on consumers and patients. Albolino et al. (eds)Healthcare Systems Ergonomics and Patient Safety. Taylor & Francis Group, 

London, ISBN 978-0-415-68413-2; 2011: 71-76 

• GossC,Mosconi P, Renzi C, Deledda G. participation of patients and citizens in healthcare decisions in Italy. Journal for 

Evidence and Quality in Health Care Special Issue (Z. Evid. Fortbild. Qual. Gesundh. Wesen ZEFQ) 2011; 105: 277-282 

doi:10.1016/j.zefq.2011.04.003 

• Mosconi P, Taricco M, Bergamini M, Bosisio Fazzi L, Colombo C, Patrucco V, Corti M, Giobbe D, Guerreschi M, 

Magnarella MR, Sallemi G. Family burden after severe brain injury: the Italian experience with families and volunteer 

associations. The Patient: Patient-centered outcomes research 2011; 4:55-65 

Valter Torri si è laureato in Medicina nel 1985 presso l’Università di Milano e si è specializzato in 

Oncologia Medica nel 1989 all’università di Milano . 

Attività formative 1985: Laurea in Medicina e Chirurgia, con Lode, Università di Milano; 1988 

Specializzazione in Ricerche Farmacologiche, Istituto ‘Mario Negri’ Milano; 1989 Specializzazione in 

Oncologia Medica, Università di Milano; 1989-1991 Ricercatore presso la Biometric Research Branch of 

Cancer Treatment Evaluation Program, NCI, Bethesda , MD (USA) 

Aree di interesse: Aspetti statistici della metodologia della ricerca clinica, in particolare sulle 

sperimentazioni cliniche controllate in oncologia; Metodologia delle revisioni sistematiche; aspetti 

metodologici sulla valutazione dei test diagnostici 

Ruolo attuale: Capo del Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica. 

Cronologia professionale: 1983-1985: Ricercatore presso il reparto di Medicina Interna dell’Ospedale 

Policlinco, Università di Milano; 1985-1989: Assistente di ricerca presso l’unità di clinical trials del 

laboratorio di Epidemiologia Clinica, Istituto ‘Mario Negri’ Milano; 1989-199: Ricercatore presso la 

Biometric Research Branch of Cancer Treatment Evaluation Program, NCI, Bethesda, MD (USA); 1994: 

Capo dell’unità di biometria del laboratorio di Epidemiologia clinica in Oncologia, Istituto ‘Mario Negri, 

Milano; 1995: Vice Direttore del Centro ‘Cochrane’ Italiano; 2001: Capo del Laboratorio di Ricerca 

Clinica Oncologica 2006: Capo del Laboratorio per lo sviluppo di nuove strategie farmacologiche. 

Membro del Consiglio Direttivo Nazionale della Società Italiana di Oncologia Medica. 2011: Capo del 


Ha partecipato a vari Independent data monitoring committee di studi clinici internazionali in particolare 

nel carcinoma dell’ovaio e del polmone. 

È co-autore di oltre 150 articoli pubblicati su riviste internazionali “peer reviewer” e 5 capitoli di libri 

scientifici per la didattica riguardanti la metodologia della ricerca clinica su trattamenti terapeutici e test 

diagnostici. 


• Scagliotti GV, Pastorino U, Vansteenkiste JF, Spaggiari L, Facciolo F, Orlowski TM, Maiorino L, Hetzel M, 

Leschinger M, Visseren-Grul C, Torri V. Randomized Phase III Study of Surgery Alone or Surgery Plus 

Preoperative Cisplatin and Gemcitabine in Stages IB to IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2012 Jan 

10;30(2):172-8. Epub 2011 Nov 28. PubMed PMID: 22124104. 

• Caiola E, Porcu L, Fruscio R, Giuliani D, Milani R, Torri V, Broggini M, Marabese M. DNA-damage response 

gene polymorphisms and therapeutic outcomes in ovarian cancer. Pharmacogenomics J. 2011 Dec 13. doi: 

10.1038/tpj.2011.50. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 22158331. 

12 


IRFMN 

• Sartore-Bianchi A, Fieuws S, Veronese S, Moroni M, Personeni N, Frattini M, Torri V, Cappuzzo F, Vander 

Borght S, Martin V, Skokan M, Santoro A, Gambacorta M, Tejpar S, Varella-Garcia M, Siena S. Standardisation of 

EGFR FISH in colorectal cancer: results of an international interlaboratory reproducibility ring study. J Clin Pathol. 

2011 Nov 30. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 22130903. 

• Pinto C, Di Fabio F, Maiello E, Pini S, Latiano T, Aschele C, Garufi C, Bochicchio A, Rosati G, Aprile G, 

Giaquinta S, Torri V, Bardelli A, Gion M, 

• Martoni A. Phase II study of panitumumab, oxaliplatin, 5-fluorouracil, and concurrent radiotherapy as preoperative 

treatment in high-risk locally advanced rectal cancer patients (StarPan/STAR-02 Study). Ann Oncol. 2011 

Nov;22(11):2424-30. Epub 2011 Mar 8. PubMed PMID: 21385884. 

• Gaafar RM, Surmont VF, Scagliotti GV, Van Klaveren RJ, Papamichael D, Welch JJ, Hasan B, Torri V, van 

Meerbeeck JP; EORTC Lung Cancer Group and the Italian Lung Cancer Project. A double-blind, randomised, 

placebo-controlled phase III intergroup study of gefitinib in patients with advanced NSCLC, non-progressing after 

first line platinum-based chemotherapy (EORTC 08021/ILCP 01/03). Eur J Cancer. 2011 Oct;47(15):2331-40. 

Epub 2011 Jul 28. PubMed PMID: 21802939. 

• Gao F, Miller JP, Miglior S, Beiser JA, Torri V, Kass MA, Gordon MO. A Joint Model for Prognostic Effect of 

Biomarker Variability on Outcomes: long-term intraocular pressure (IOP) fluctuation on the risk of developing 

primary open-angle glaucoma (POAG). JP J Biostat. 2011 May 1;5(2):73-96. PubMed PMID: 22180704; PubMed 

Central PMCID: PMC3237682. 

Maria Rosa Bani si è laureata in Scienze Biologiche nel 1988 presso l’Università degli Studi di Milano e 

nel 1990 ha ottenuto l’abilitazione all’esercizio della professione di Biologo. Dopo le specializzazioni in 

Ricerca Farmacologica nel 1991 (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri e Regione Lombardia) 

e in Ricerca Biomedica nel 1993 (Consorzio Mario Negri Sud e Regione Abruzzo), nel 2005 ha 

conseguito il titolo PhD della Open University (UK). 

Dal 1991 al 1995 è stata ricercatrice (Post Doctoral Fellow) presso il Sunnybrook Health Science Center, 

Cancer Research Division, Università di Toronto, Canada e tra il 2000 e il 2001 ricercatrice scientifica 

presso l’Advance Technology Centre del National Cancer Institute (ATC-NCI), National Institute of 

Health (NIH), USA. 

Dal 1996 ha lavorato come ricercatore borsista nel Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi 

presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, dove dal 2004 è capo dell’Unità di Terapia 

Antitumorale e Molecolare. È Scientific Manager di STROMA e di ADAMANT, due progetti condotti 

nell’ambito del 6°e 7° Programma Quadro della Commissione Europea. E’ membro dell’American 

Association for Cancer Research (AACR), dell’European Association for Cancer Research (EACR) e 

della Società Italiana di Cancerologia (SIC). 

Il suoi interessi scientifici si sviluppano nell’area degli studi molecolari e della biologia dei tumori, delle 

metodiche terapeutiche e della loro efficacia in ambito preclinico. E’ co-autore di 37 articoli scientifici 

pubblicati su giornali “peer reviewed”, di 2 capitoli e di 70 riassunti, 17 dei quali selezionati per la 

presentazione orale a congressi internazionali. 


• Silini A, Ghilardi C, Figini S, Sangalli F, Fruscio R, Dahse R, Pedley RB, Giavazzi R, Bani M. 

Regulator of G-protein signaling 5 (RGS5) protein: a novel marker of cancer vasculature elicited and sustained by the 

tumor's proangiogenic microenvironment. Cellular and Molecular Life Sciences. 2011 Dec 1. [Epub ahead of print] 

• Silini A., Ghilardi C., Ardinghi C., Bernasconi S., Carraro F., Naldini A., Bani M.R., Giavazzi R. Protease-activated 

receptor-1 (PAR-1) promotes the motility of human melanomas and is associated to their metastatic phenotype. Clinical 

Experimental Metastasis, 27 (1) : 43-53, 2010 

• Ghilardi C., Chiorino G., Dossi R., Nagy Z., Giavazzi R., Bani M.R. Identification of novel vascular markers through 

gene expression profiling of tumor-derived endothelium. BMC Genomics, 30(9), 201, 2008. 

• Giavazzi R., Bani M.R.,Taraboletti G.: Tumor–host interaction in the optimization of paclitaxel-based combination 

therapies with vascular targeting compounds. Cancer Metastasis Rev. 26:481–88, 2007. 

• Bani M.R., Nicoletti M.I., Alkharouf N.W., Ghilardi C., Petersen D., Erba E., Sausville E.A., Liu E.T. and Giavazzi R. 

Gene expression correlating with response to paclitaxel in ovarian carcinoma xenografts. Molecular Cancer Therapeutics 

3: 111-121, 2004. 

• Taraboletti G., Sonzogni L., Vergani V., Hosseini G., Ceruti R., Ghilardi C., Bastone A., Toschi E., Borsotti P., 

Scanziani E., Giavazzi R., Pepper M.S., Stetler-Stevenson W.G., Bani M.R. Post-transcriptional stimulation of 

endothelial cell matrix metalloproteinases 2 and 1 by endothelioma cells. Experimental Cell Research 258 : 384-394, 

2000. 

Giovanna Damia si è laureata in medicina e chirurgia con lode all’Università di Milano nel 1985. Si è 

specializzata in Farmacologia presso l’Istituto Mario Negri e in oncologia all’Università di Milano nel 

1989. 

Ha lavorato nel Laboratorio di Immunologia Sperimentale del National Cancer Institute, Frederick, USA. 

Ha lavorato come borsista nel Laboratorio di Chemioterapia Antitumorale dell’Istituto Mario Negri e 

13 


IRFMN 

dall’aprile 2003 è capo dell’Unità di Riparazione del DNA. Dal 1992 al 1995 è stata consulente della 

Segreteria Generale del Progetto Finalizzato CNR "Applicazioni Cliniche della Ricerca Oncologica". 

Dal settembre 2005 è Deputy Editor for Experimental Oncology di European Journal of Cancer. 

Principali aree di interesse: meccanismo d’azione dei farmaci antitumorali, checkpoints del ciclo cellulare 

e composti naturali. 


• Foroni C, Broggini M, Generali D, Damia G. Epithelial-mesenchymal transition and breast cancer: Role, molecular 

mechanisms and clinical impact. Cancer Treat Rev. 2011 Nov 25. [Epub ahead of print] 

• Damia G, Broggini M, Marsoni S, Venturini S, Generali D. New omics information for clinical trial utility in the primary 

setting. J Natl Cancer Inst Monogr. 2011;2011(43):128-33 

• Ganzinelli M, Mariani P, Cattaneo D, Fossati R, Fruscio R, Corso S, Ricci F, Broggini M, Damia G. Expression of DNA 

repair genes in ovarian cancer samples: biological and clinical considerations. Eur J Cancer. 2011 May;47(7):1086-94. 

Epub 2011 Jan 7. 

• Bello E, Colella G, Scarlato V, Oliva P, Berndt A, Valbusa G, Serra SC, D'Incalci M, Cavalletti E, Giavazzi R, Damia G, 

Camboni G. E-3810 is a potent dual inhibitor of VEGFR and FGFR that exerts antitumor activity in multiple preclinical 

models Cancer Res. 2011 Feb 15;71(4):1396-405.. 

• Damia G, D'Incalci M. Genetic instability influences drug response in cancer cells. Curr Drug Targets. 2010 

Oct;11(10):1317-24. Review 

• Carrassa L, Montelatici E, Lazzari L, Zangrossi S, Simone M, Broggini M, Damia. G. Role of Chk1 in the differentiation 

program of hematopoietic stem cells. Cell Mol Life Sci. 2010 May;67(10):1713-22. 

Eugenio Erba è laureato in Analisi Chimico Biologiche. Dal 1971 fa parte dello staff del Laboratorio di 

Chemioterapia Antitumorale dell'Istituto Mario Negri e dal 1984 è capo dell'Unità di Citometria a Flusso 

del Dipartimento di Oncologia dell'Istituto Mario Negri di Milano. Nel 1983 ha frequentato per un breve 

periodo il Dipartimento di Istochimica e Citochimica dell'Università di Leiden, Olanda. Dal 1997 è 

docente nel Corso di Perfezionamento in Citometria a Flusso dell'Università degli studi di Milano e dal 

1989 è coordinatore e docente in numerosi Corsi Teorico-Pratici organizzati da Società, Enti e Università 

italiane. E' socio fondatore del GIC (Società Italiana di Citometria) di cui è stato Presidente negli anni 

1999/2001 e ad oggi componente del Consiglio Direttivo della stessa Società. 

La sua esperienza professionale specifica è lo studio del meccanismo d'azione di composti con attività 

antitumorale ed in particolare della valutazione delle perturbazioni del ciclo cellulare mediante tecniche 

multiparametriche di citometria a flusso. Componente di gruppi di lavoro per la standardizzazione delle 

misure citometriche con particolare riferimento alla misura del DNA ed alla valutazione dell'attività 

proliferativa nel GIC. 


• Urru S.A.M., Veglianese P., De Luigi A., Fumagalli E., Erba E., Gonella Diaza R., Carrà A., Davoli E., Borsello T., Forloni 

G., Pengo N., Monzani E., Cascio P., Cenci S., Sitia R., Salmona M. A new fluorogenic peptide determines proteasome 

activity in single cells. J.Med.Chem., 53: 7452-7460 (2010). 

• Germano G., Frapolli R., Simone M., Tavecchio M., Erba E., Pesce S., Pasqualini F., Grosso F., Sanfilippo R., Casali P., 

Gronchi A., Virdis E., Tarantino E., Pilotti S., Greco A., Nebuloni M., Galmarini C.M., Tercero J.C., Mantovani A., 

D’Incalci M., Allavena P. Anti-tumor and anti-inflammatory effects of trabectedin on human myxoid liposarcoma cells. 

Cancer Res., 70(6): 2235-2244 (2010). 

• C. Forni, M Minuzzo, E. Virdis, E. Tamburini, M. Simone, M. Tavecchio, E. Erba, F. Grosso, A. Gronchi, P.Aman, P. Casali, 

M. D’Incalci, S. Pilotti , R. Mantovani. Trabectedin (ET-743) promotes differentiation in myxoid liposarcoma tumors. Mol. 

Ca. Ther. 8(2), 449-57, 2009 

• E. Marrazzo, S. Marchini, M. Tavecchio, T. Alberio, S. Previdi, E. Erba, V. Rotter, M. Broggini 

The expression of the ∆Np73β isoform of p73 leads to tetraploidy. Eur J Ca 45, 443-53, 2009 

• M.Tavecchio, M. Simone, E.Erba, I. Chiolo, G. Liberi, M. Foiani, M. D’Incalci, G. Damia. Role of homologous recombination 

in trabectedin-induced DNA damage. Eur. J. Ca 44:609-618 (2008) 

• Paulis M., Bensi M., Orioli D., Mondello C., Mazzini G., D’Incalci M., Falcioni C., Radaelli E., Erba E., Raimondi E., 

De Carli L. Transfer of a Human Chromosomal Vector from a Hamster Cell Line to a Mouse Embryonic Stem Cell 

Line. Stem Cell , 25:2543-2550 (2007) 

Roldano Fossati si è laureato con lode in Medicina e Chirurgia, Università di Milano nel 1980, nel 1983 

si è specializzato con lode in Endocrinologia, Università di Verona e nel 1992 in Statistica Sanitaria, 

Università di Milano. Consulente presso l’Istituto Mario Negri dal 1983 è, attualmente, responsabile 

dell’Unità di Oncologia e Ginecologia nel Laboratorio di Ricerca Translazionale e Outcome in 

Oncologia. 

Aree di interesse: aspetti statistici e metodologici della ricerca clinica e in particolare degli studi clinici 

14 


IRFMN 

controllati in oncologia; revisione sistematica della letteratura medica. 


• Hogberg T, Signorelli M, de Oliveira CF, Fossati R, Lissoni AA, Sorbe B, Andersson H, Grenman S, Lundgren C, 

Rosenberg P, Boman K, Tholander B, Scambia G, Reed N, Cormio G, Tognon G, Clarke J, Sawicki T, Zola P, Kristensen 

G. Sequential adjuvant chemotherapy and radiotherapy in endometrial cancer--results from two randomised studies. Eur J 

Cancer. 2010 Sep;46(13):2422-31. Epub 2010 Jul 7. 

• Signorelli M, Lissoni AA, Cormio G, Katsaros D, Pellegrino A, Selvaggi L, Ghezzi F, Scambia G, Zola P, Grassi R, 

Milani R, Giannice R, Caspani G, Mangioni C, Floriani I, Rulli E, Fossati R. Modified Radical Hysterectomy Versus 

Extrafascial Hysterectomy in the Treatment of Stage I Endometrial Cancer: Results From the ILIADE Randomized Study. 

Ann Surg Oncol. 2009 Oct 16 

• Andrea Alberto Lissoni , Nicoletta Colombo, Antonio Pellegrino, Gabriella Parma, Paolo Zola, Dionyssios Katsaros, 

Stefania Chiari, Alessandro Buda, Fabio Landoni , Michele Peiretti, Tiziana Dell’Anna, Robert Fruscio, Mauro Signorelli, 

Roberto Grassi, Irene Floriani, Roldano Fossati , Valter Torri, Eliana Rulli . A phase II, randomized trial of neoadjuvant 

chemotherapy comparing a three-drug combination of paclitaxel, ifosfamide and cisplatin (TIP) versus paclitaxel and 

cisplatin (TP) followed by radical surgery in patients with locally advanced squamous cell cervical carcinoma: the Snap- 

02 Italian Collaborative Study. Annals of Oncology, 20:660-665;2009 

• Fruscio R, Colombo N, Lissoni AA, Garbi A, Fossati R, Ieda' N, Torri V, Mangioni C.A phase II randomised clinical trial 

comparing cisplatin, paclitaxel and ifosfamide with cisplatin, paclitaxel and epirubicin in newly diagnosed advanced 

epithelial ovarian cancer: long-term survival analysis. Br J Cancer. 2008 Feb 5; 

• Maggi R, Lissoni A, Spina F, Melpignano M, Zola P, Favalli G, Colombo A, Fossati R. Adjuvant chemotherapy vs 

radiotherapy in high-risk endometrial carcinoma: results of a randomised trial. Br J Cancer. 2006 Aug 7;95(3):266-71 

• Maggioni A, Benedetti Panici P, Dell'anna T, Landoni F, Lissoni A, Pellegrino A, Rossi RS, Chiari S, Campagnutta E, 

Greggi S, Angioli R, Manci N, Calcagno M, Scambia G, Fossati R, Floriani I, Torri V, Grassi R, Mangioni C.Randomised 

study of systematic lymphadenectomy in patients with epithelial ovarian cancer macroscopically confined to the pelvis. Br 

J Cancer. 2006 Sep 18;95(6):699-704. 

Mirko Marabese si è laureato in Scienze Biologiche nel 2001 presso l’Università degli Studi di Milano e 

nel 2002 ha ottenuto l’abilitazione all’esercizio della professione di Biologo. Dopo le specializzazioni in 

Ricerca Farmacologica nel 2004 (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri) nel 2005 ha 

conseguito il titolo PhD presso la Open University (UK). 

Dal 2001 ha lavorato come ricercatore nel Laboratorio di Farmacologia Molecolare presso l’Istituto di 

Ricerche Farmacologiche Mario Negri, dove dal 2011 è capo dell’Unità di Genomica Molecolare. Dal 

2003 al 2004 è stato visiting fellow presso il laboratorio Apoptosis & Cancer del Medical Research 

Council (MRC) Toxicology Unit di Leicester (UK). 

Il suoi interessi scientifici si sviluppano nell’area della ricerca traslazionale collegata a studi clinici per 

caratterizzare da un punto di vista molecolare tumori umani e determinare il ruolo di alterazioni geniche 

nella risposta al trattamento con chemioterapici. 


• Garassino MC, Marabese M, Rusconi P, Rulli E, Martelli O, Farina G, Scanni A, Broggini M. 10.Different types of K- 

Ras mutations could affect drug sensitivity and tumour behaviour in non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2011 

Jan;22(1):235-7. 

• Caiola E, Porcu L, Fruscio R, Giuliani D, Milani R, Torri V, Broggini M, Marabese M. DNA-damage response gene 

polymorphisms and therapeutic outcomes in ovarian cancer. Pharmacogenomics J. Dec 13. 2011. 

• Floriani I, Garassino MC, Broggini M, Veronese S, Marsoni S, Marabese M, Farina G, Scanni A. Role of cetuximab in 

the treatment of patients with NSCLC: are we throwing out the baby with the bath water J Clin Oncol. 2010 ;28:467. 

• Sabatino MA, Marabese M, Ganzinelli M, Caiola E, Geroni C, Broggini M.. Down-regulation of the nucleotide 

excision repair gene XPG as a new mechanism of drug resistance in human and murine cancer cells. Mol Cancer. Sep 

24;9:259. 2010. 

• Marabese M, Mazzoletti M, Vikhanskaya F, Broggini M. HtrA2 enhances the apoptotic functions of p73 on bax. Cell 

Death Differ. May;15(5):849-58. 2008 

Sergio Marchini si è laureato con lode in Biologia presso l’Università degli Studi di Milano nell’ anno 

Accademico 1993-1994 e specializzato in Farmacologia presso l’università degli Studi di Pavia, nell’anno 

accademico 1997-2000. Ha conseguito il titolo di Ph.D. presso la Open University di Londra nell’anno 

accademico 2002-2003. Nel 1998 ha lavorato presso il “Maternity Hospital” Birmingham U.K. e nel 2002 

presso il Massachussets General Hospital, Boston US. 

E’ responsabile dal 2011 dell’Unità di Genomica Traslazionale, presso il Laboratorio di Farmacologia 

Antitumorale, Dipartimento di Oncologia, dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di 

Milano. 

Vincitore del premio "MIGLIORI POSTERS SIC", XIII Riunione Nazionale di Oncologia Sperimentale e 

Clinica (Verona, 15-18 ottobre 1995), sessione di Chemioterapia e Terapie Sperimentali. Vincitore per 

15 


IRFMN 

l’anno 2001 del primo premio per giovani ricercatori, bandito dalla Associazione Italiana di Colture 

Cellulari ONLUS-AICC 2001. 

Docente presso la Scuola di specializzazione in Oncologia, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università 

degli Studi di Milano e al Master in Farmacia e Farmacologia Oncologica presso l’Università degli Studi 

di Milano. 

La sua esperienza professionale e’ focalizzata nello studio dei determinanti molecolari della risposta 

cellulare ai farmaci utilizzando le diverse metodiche di biologia molecolare e cellulare oggi disponibili. 

Recentemente la sua area di ricerca si e’ concentrata anche sull’utilizzo dei profili di espressione genica 

per cercare di identificare nei tumori dell’ovaio nuovi marcatori molecolari che possano avere in clinica 

un valore diagnostico e prognostico. 


Association between miR-200c and survival of stage I epithelial ovarian cancer patients. A retrospective study on 

two independent tumour tissue collections Sergio Marchini*, Duccio Cavalieri*, Robert Fruscio, et al. The Lancet 

Oncology, Vol. 12, Issue 3, Pages 273 - 285, March 2011 

Novel models of Myxoid Liposarcoma Xenografts mimicking the biological and pharmacological features of 

human tumors. Roberta Frapolli, Elena Tamborini, EmanuelaVirdis, Ezia Bello, Eva Tarantino, Sergio Marchini, 

et al. Clin. Cancer Res. 2010 Oct 15;16(20):4958-67 

Analysis of gene expression in early-stage ovarian cancer. Sergio Marchini, Pietro Mariani, Giovanna Chiorino, 

Eleonora Marrazzo, Riccardo Bonomi, Robert Fruscio, Luca Clivio, Annalisa Garbi, Valter Torri, Tiziana 

Dell’Anna, Giovanni Apolone, Massimo Broggini, and Maurizio D’Incalci. Clin. Cancer Res 2008;14(23) 7850- 

7860. 

∆Np63 expression associated with poor survival in ovarian cancer. Sergio Marchini, Mirko Marabese, Eleonora 

Marrazzo, Pietro Mariani, Dario Cattaneo, Roldano Fossati, Anna Compagnoni, Robert Fruscio, Andrea Alberto 

Lissoni and Massimo Broggini. Ann Oncol. 2008 Mar;19(3):501-7 

Molecular characterisation of two human cancer cell lines selected in vitro for chemotherapeutic drug resistance 

to ET-743. Marchini S., Marrazzo E., Bonomi R., Chiorino G., Zaffaroni M. Weissbach L., Hornicek F.J, 

Broggini M, Faircloth G.T., and D’Incalci M. Eur J Cancer. 2005 Jan;41(2):323-33. 

p73α over-expression is associated with resistance to treatment with DNA damage agents in human ovarian 

cancer cell line. F. Vikhanskaya*, S. Marchini*, M. Marabese, E. Galliera and M. Broggini. Cancer Res., 61(3): 

935-8 (2001). 

Davide Poli si è laureato in Fisica presso l’Università degli Studi di Milano nel 2007 avendo già 

conseguito la specializzazione in Tecnico di Ricerca Biochimica nel 2004 presso l’Istituto di Ricerche 

Farmacologiche Mario Negri. Dal febbraio 2010 è a Capo dell’Unità di Informatica e Gestione degli 

Studi Clinici nell’ambito del Laboratorio di Studi Clinici. 

Principali aree di interesse sono la definizione e disegno di schede raccolta dati elettroniche riguardanti 

studi clinici, nuovi aspetti elettronici della ricerca clinica specialmente rivolti verso tecnologie basate sul 

Web per la raccolta elettronica dei dati (Electronic Data Capture) ed aspetti metodologici e del data 

management relativi alla ricerca clinica. 


• Ocular Hypertension Treatment Study Group, European Glaucoma Prevention Study Group (EGPS), Poli D 

The accuracy and clinical application of predictive models for primary open-angle glaucoma in ocular hypertensive 

individuals 

Ophthalmology, Volume 115, Number 11 pp. 2030-2036, November 2008 

• Porcu L, Poli D, Torri V, Rulli E, Cropalato di Tullio M, Cinquini M, Bajetta E, Labianca R, Di Costanzo F, Nitti D, 

Floriani I 

Impact of recent legislative bills regarding clinical research on Italian ethics committee activity 

Journal of Medical Ethics 2008, Volume 34, pp. 747-750 

• Gordon MO, Torri V. Miglior S, Beiser JA, Floriani I, Miller JP, Gao F, Adamsons I, Poli D, D'Agostino RB, Kass MA. 

A validated prediction model for the development of primary open-angle glaucoma in individuals with ocular 

hypertension. 

Ophthalmology, Volume 114, Number 1, pp. 10-19, January 2007 

• The European Glaucoma Prevention Study (EGPS) Group, Poli D 

Results of the European Glaucoma Prevention Study. 

Ophthalmology, Volume 112, Number 3, pp. 366-375, March 2005 

• Icon, Torri V, Floriani I, Poli D, Santillo M, Buda A 

16 


IRFMN 

Paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus conventional platinum-based chemotherapy in women with 

relapsed ovarian cancer: The ICON4/AGO-OVAR-2.2 Trial. 

Lancet 2003; 361: 2099-2106 

Eliana Rulli si è laureata in Biostatistica e Statistica Sperimentale nel 2007 e Scienze statistiche nel 2004 

presso l’Università di Milano Bicocca. Ha conseguito nel 2007 la specializzazione in “Specialisti in 

ricerche farmacologiche” presso l’istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Dal marzo 2011 è a 

capo dell’Unità di Statistica per la ricerca clinica. 

Le principali aree di interesse sono gli aspetti statistici e metodologici degli studi clinici, le revisioni 

sistematiche e la valutazione della qualità della letteratura scientifica. 


• Graziano F, Galluccio N, Lorenzini P, Ruzzo A, Canestrari E, D'Emidio S, Catalano V, Sisti V, Ligorio C, Andreoni F, 

Rulli E, Di Oto E, Fiorentini G, Zingaretti C, De Nictolis M, Cappuzzo F, Magnani M 

Genetic activation of the MET pathway and prognosis of patients with high risk, radically-resected gastric cancer 

J Clin Oncol 2011 ; 29 : 4789-4795 

• Floriani I, Torri V, Rulli E, Garavaglia D, Compagnoni A, Salvolini L, Giovagnoni A. 

Performance of imaging modalities in diagnosis of liver metastases from colorectal cancer: a systematic review and 

meta-analysis. 

J Magn Reson Imaging. 2010 Jan;31(1):19-31. Review. 

• Loupakis F, Pollina L, Stasi I, Ruzzo A, Scartozzi M, Santini D, Masi Gianluca, Graziano F, Cremolini C, Rulli E, 

Canestrari E, Funel N, Schiavon G, Petrini I, Magnani M, Tonini G, Campani D, Floriani I, Cascinu S, Falcone A 

PTEN Expression and KRAS Mutations on Primary Tumors and Metastases in the Prediction of Benefit From 

Cetuximab Plus Irinotecan 

for Patients With Metastatic Colorectal Cancer 

J Clin Oncol 2009 27 : 2622-2629 

• Lissoni A A, Colombo N, Pellegrino A, Parma G, Zola P, Katsaros D, Chiari S, Buda A, Landoni F, Peiretti M, 

Dell'Anna T, Fruscio R, Signorelli M, Grassi R, Floriani I, Fossati R, Torri V, Rulli E 

A phase II, randomized trial of neo-adjuvant chemotherapy comparing a three-drug combination of paclitaxel, 

ifosfamide, and cisplatin (TIP) versus paclitaxel and cisplatin (TP) followed by radical surgery in patients with 

locally advanced squamous cell cervical carcinoma: the Snap-02 Italian Collaborative Study. 

Ann Oncol 2009 20 : 660-665 

• Cazzaniga M E, Pronzato P, Mustacchi G, De Matteis A, Di Costanzo F, Rulli E, Floriani I 

The anthracyclines and the clinical practice: do all breast cancer patients benefit Results from the NORA study 

Ann Oncol 2008 19 : 1811-1818 

Giulia Taraboletti si è laureata con lode in Scienze Biologiche all’Università di Pavia nel 1983 e nel 

1986 ha ottenuto la specializzazione in Farmacologia presso l’Istituto Mario Negri di Milano. Ricercatrice 

dal 1986 al 1988 presso il Laboratory of Pathology, NCI, NIH, Bethesda, Maryland; dal 1988 al 1995 è 

ricercatrice all’Istituto Mario Negri sede di Bergamo. Dal 1995 è Capo dell’Unità Angiogenesi Tumorale 

presso i Laboratori di Bergamo. 

I suoi interessi scientifici includono l’angiogenesi tumorale, gli inibitori endogeni dell’angiogenesi 

(trombospondina-1) e studi preclinici di composti antiangiogenici e antivascolari, tra cui agenti che 

legano la tubulina. 

E’ membro della Metastasis Research Society (MRS), dell’American Association for Cancer Research 

(AACR), dell’European Association for Cancer Research (EACR) e della Società Italiana di Cancerologia 

(SIC). E’ nel comitato editoriale di European Journal of Cancer, TheScientificWorldJournal, e Current 

Cancer Therapy Reviews. 


• Belotti D, Foglieni C, Resovi A, Giavazzi R, and Taraboletti G. Targeting angiogenesis with compounds from the 

extracellular matrix. Int J Biochem Cell Biol 43: 1674– 1685, 2011. 

• Colombo G, Margosio B, Ragona L, Neves M, Bonifacio S, Annis DS, Stravalaci M, Tomaselli S, Giavazzi R, Rusnati 

M, Presta M, Zetta L, Mosher DF, Ribatti D, Gobbi M, Taraboletti G. Non-peptidic thrombospondin-1-mimics as 

fibroblast growth factor-2 inhibitors: an integrated strategy for the development of new antiangiogenic compounds. J 

Biol Chem, 285: 8733-8742, 2010. 

• Bonezzi K., Taraboletti G., Borsotti P., Bellina F., Rossi R., Giavazzi R. Vascular disrupting activity of tubulin-binding 

1,5-diaryl-1H-imidazoles. J Med Chem 52, 7906–7910, 2009. 

• Margosio B, Rusnati M, Bonezzi K, Cordes B-lA, Annis DS, Urbinati C, Giavazzi R, Presta M, Ribatti D, Mosher DF, 

and Taraboletti G. Fibroblast growth factor-2 binding to the thrombospondin-1 type III repeats, a novel antiangiogenic 

domain. Int J Biochem Cell Biol 40: 700-709, 2008. 

• Giavazzi R., Bani M.R.,Taraboletti G. Tumor–host interaction in the optimization of paclitaxel-based 

combination therapies with vascular targeting compounds. Cancer Metastasis Rev, 26:481–88, 2007. 

17 


IRFMN 

• Margosio B., Marchetti D., Vergani V., Giavazzi R., Rusnati M., Presta M., and Taraboletti G. Thrombospondin-1 as a 

scavenger for matrix-associated fibroblast growth factor-2. Blood 102: 4399-4406, 2003. 

Paolo Ubezio si è laureato con lode in Fisica nel 1982 presso l'Università degli Studi di Milano e si è 

specializzato nel 1986 in Ricerca Farmacologica presso l'Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario 

Negri. 

Principali linee di ricerca: i) Simulazione della proliferazione tumorale durante/dopo trattamenti 

antiblastici con modelli basati sul ciclo cellulare; ii) Metodologia e analisi dei dati in citometria a flusso e 

time-lapse imaging; iii) Valutazione di effetti citostatici e citotossici di farmaci antitumorali, singoli o in 

combinazione, indirizzata all'ottimizzazione dei trattamenti chemioterapici. 

Dal 1991 ricopre l'incarico di Capo dell’Unità di Biofisica presso Istituto di Ricerche Farmacologiche 

Mario Negri. 


• Della Vittoria Scarpati G, Falcetta F, Carlomagno C, Ubezio P, Marchini S, De Stefano A, Singh VK, D'Incalci M, De 

Placido S, Pepe S. A Specific miRNA Signature Correlates with Complete Pathological Response to Neoadjuvant 

Chemoradiotherapy in Locally Advanced Rectal Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys (2011) E-pub 

• Khan I A, Lupi M, Campbell L, Chappell S C, Brown M, Wiltshire M, Smith P J, Ubezio P, Errington R J. 

Interoperability of time series cytometric data: a cross platform approach for modeling tumor heterogeneity Cytometry A 

(2011) 79A : 214-226 

• Colombo V, Lupi M., Falcetta F, Forestieri D, D'Incalci M, Ubezio P. Chemotherapeutic activity of silymarin combined 

with doxorubicin or paclitaxel in sensitive and multidrug-resistant colon cancer cells. Cancer Chemother Pharmacol 

(2011) 67 : 369-379 

• Ubezio P; Lupi M, Branduardi D, Cappella P, Cavallini E, Colombo V, Matera G, Natoli C, Tomasoni D, D’Incalci M. 

Quantitative assessment of the complex dynamics of G1, S and G2M checkpoint activities. Cancer Res (2009) 69: 5234- 

5240 

• Ubezio P and Cameron D. Cell killing and resistance in pre-operative breast cancer chemotherapy. BMC Cancer (2008) 

8:201 

• Lupi M, Matera G, Branduardi D, D'Incalci M and Ubezio P. Cytostatic and cytotoxic effects of topotecan decoded by a 

novel mathematical simulation approach. Cancer Res (2004) 64: 2825-2832 

Massimo Zucchetti si è laureato nel 1982 in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche. Dopo la 

specializzazione in Ricerche Farmacologiche presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri 

di Milano, ha lavorato dal 1988 al 1990 nel Laboratorio di Farmacologia Clinica e Farmacocinetica del 

Dipartimento di Oncologia presso l’Ospedale San Giovanni di Bellinzona, Svizzera. Dal 1996 è capo 

dell’Unità di Farmacologia Clinica Antitumorale dell’Istituto Ricerche Farmacologiche Mario Negri di 

Milano. E’ membro del Pharmacology and Molecular Mechanisms Group dell’EORTC (Organizzazione 

Europea di Ricerca e il Trattamento del Cancro) dal 1988 ad oggi. 

I campi di maggior interesse dove svolge l’attività di ricerca sono: 

a) Farmacologia Clinica, studi di Fase I e II di nuovi farmaci 

b) Analisi di farmaci, studi di farmacocinetica e di farmacodinamica 

c) Messa a punto di metodiche innovative per la misura di farmaci antitumorali 

d) Studi clinici in GCP e GLP 

e) Farmacocinetica, tossicocinetica e studi metabolici di nuovi farmaci in modelli animali 

f) Studi di interazione farmacocinetica tra farmaci 

E’ autore o coautore di oltre 90 pubblicazioni scientifiche su argomenti di chemioterapia antitumorale 

clinica e preclinica. 


• Sala F., Bagnati R., Livi V., Cereda R., D’Incalci M., Zucchetti M. Development and validation of a HPLC-MS/MS 

method for the determination of the novel inhibitor of angiogenesis E-3810 in human plasma and its application in a 

clinical pharmacokinetic study. J Mass Spectrom. 2011; 46: 1039-45. 

• Sala F., Marangon E., Bagnati R., Livi V., Cereda R., D’Incalci M., Zucchetti M. Development and validation of a 

HPLC-MS/MS method for the determination of the novel proteasome inhibitor CEP-18770 in human plasma and its 

application in a clinical pharmacokinetic study. J Mass Spectrom. 2010; 45: 1309-15. 

• Frapolli R., Zucchetti M., Sessa C., Marsoni SA., Viganò L., Locatelli A., Rulli E., Compagnoni A., Bello E., Pisano C., 

Carminati P., D’Incalci M. Clinical pharmacokinetics of the new oral camptothecin gimatecan: the intra-patients 

variability is related to α1-acid glycoprotein plasma levels. 2010, 66:635-41. 

• Sala F., Zucchetti M., Bagnati R., D’Incalci M., Pace S., Capocasa F., Marangon E. Development and validation of a 

HPLC-MS/MS method for the determination of ST1926, a novel oral antitumor agent, adamantyl retinoid derivative, in 

18 


IRFMN 

human plasma of patients partecipatig in a phase I study. J Chromatogr B: Anal. Tecnol. Biomed. Life Sci. 2009; 31: 18- 

26. 

• Gambacorti-Passerini CB, Tornaghi L, Marangon E, Franceschino A, Pogliani EM, D'Incalci M, Zucchetti M.. Imatinib 

concentrations in human milk Blood. 2007 Feb 15;109(4):1790. 

• Marangon E, Sala F, Caffo O, Galligioni E, D'Incalci M, Zucchetti M. Simultaneous determination of gemcitabine and 

its main metabolite, dFdU, in plasma of patients with advanced non-small-cell lung cancer by high-performance liquid 

chromatography-tandem mass spectrometry. J Mass Spectrom. 2008 Feb;43(2):216-23. 

ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO 

Il Dipartimento di Oncologia è formato da tre laboratori sperimentali preclinici (Laboratorio di 

Farmacologia Antitumorale, Laboratorio di Farmacologia Molecolare e Laboratorio di Biologia 

e Terapia delle Metastasi) e da quattro laboratori indirizzati a studi di tipo clinico (Laboratorio 

di Metodologia per la Ricerca Biomedica, Laboratorio di Sperimentazioni Cliniche, Laboratorio 

di Ricerca Translazionale e di Outcome in Oncologia e Laboratorio di Ricerca sul 

Coinvolgimento dei Cittadini in Sanità). Ospita inoltre il Coordinamento di due network di 

ospedali che conducono ricerche cliniche nei tumori ginecologici (MaNGO: Mario Negri 

Gynecologic&Oncology) e nel dolore associato a cancro (CPOR-SG: Cancer Pain Outcome 

Reseaerch Study Group) e un Centro di Ricerche e Studi sul Dolore da Cancro (CERP:Center 

for the Evaluation and Research on Pain). 

In alcuni casi i progetti di ricerca sono stati attuati unicamente da singoli laboratori o unità di 

ricerca, in altri casi sono attuati attraverso la collaborazione tra diversi laboratori dello stesso 

dipartimento, di altri dipartimenti o di gruppi esterni all’Istituto (vedi collaborazioni nazionali e 

internazionali). 

Le aree di ricerca dei laboratori preclinici riguardano la scoperta, lo studio e lo sviluppo di 

nuovi farmaci antitumorali e antimetastatici e nuove combinazioni tra farmaci, lo studio della 

biologia dei tumori indirizzati non soltanto per acquisire nuove conoscenze scientifiche, ma 

soprattutto come base per approcci terapeutici più selettivi e per identificare e validare modelli 

sperimentali adatti per scoprire e studiare farmaci o modalità terapeutiche innovative. 

Lo sviluppo clinico dei nuovi farmaci, conta sia sulla forte collaborazione alle attività del 

SENDO (South Europe New Drugs Organization) sia sugli studi condotti dal Laboratorio di 

Farmacologia Antitumorale, dal Laboratorio di Farmacologia Molecolare e dal Laboratorio di 

Biologia e Terapia delle Metastasi. Il Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica, il 

Laboratorio di Sperimentazioni Cliniche, il Laboratorio di Ricerca Translazionale e di Outcome 

in Oncologia e il Laboratorio di Ricerca sul Coinvolgimento dei Cittadini in Sanità sono 

coinvolti nella valutazione degli effetti delle nuove terapie attraverso studi di fase I/II e di fase 

III comparativa e in studi di efficacia che sono condotti da tutti i laboratori del Dipartimento che 

si occupano di ricerca clinica. A livello della Ricerca degli Outcome (Outcome Research), 

poiché questa implica l’attivazione di studi per conoscere i risultati finali di particolari pratiche 

sanitarie e di interventi nella pratica clinica, parecchi studi osservazionali e di esito sono stati 

condotti in collaborazione con Istituzioni sanitarie regionali e nazionali nonché con Società 

Scientifiche. 

A livello preclinico e clinico sono stati condotti studi su differenti neoplasie umane, tuttavia la 

maggior parte delle attività è stata riservata agli studi sui tumori ovarici e più recentemente sui 

sarcomi delle parti molli. 

PRINCIPALI RISULTATI 

Trabectedina a concentrazioni nanomolari altera i meccanismi di regolazione della trascrizione. 

Inoltre, cellule con difetti di riparazione per ricombinazione omologa (es. mutazioni BRCA1 o 

BRCA2)sono ipersensibili al farmaco. 

19 


IRFMN 

La selettività d’azione di trabectedina nel liposarcoma mixoide avviene attraverso la 

modulazione della trascrizione di geni coinvolti nel differenziamento adipocitario. Il 

meccanismo molecolare sembra essere quello di uno spiazzamento della proteina chimerica 

FUS-CHOP da promoter target di geni coinvolti nel differenziamento adipocitario. 

L’analisi integrata del profilo di espressione genica, di microRNA (miRNA) e di proteine ha 

contribuito a dissezionare il quadro molecolare che in una linea cellulare di mixoide 

liposarcoma conferire resistenza alla trabectedina. 

Trabectedina modula la trascrizione di geni coinvolti in meccanismi pro-infiammatori, 

potenzialmente rilevanti per la crescita tumorale e inibisce la produzione di citochine e 

chemochine di macrofagi che infiltrano i tumori. 

Sono stati ottenuti nuovi modelli sperimentali di sarcomi potenzialmente utili per studiare nuovi 

farmaci. 

Elaborazione e uso di modelli matematici della crescita tumorale e del trattamento antitumorale 

per l'interpretazione dei dati sperimentali e la gestione della complessità dei fenomeni biologici 

coinvolti. 

Derivazione della relazione teorica tra i fenomeni di proliferazione, quiescenza e "cell loss", che 

regolano la crescita dei tumori. 

Mediante analisi di espressione genica, è possibile classificare le pazienti con tumore ovarico in 

stadio precoce in modo preciso rispetto all’istotipo, al grado di differenziazione e al rischio di 

recidiva della malattia. L’analisi dei profili di espressione dei miRNA in due casistiche 

indipendenti di tumori epiteliali dell’ovaio, stadio I, ha dimostrato che alterazioni nei livelli di 

espressione di alcuni miRNA, tra cui miR-200c, sono associati con la prognosi e in particolar 

modo con la sopravvivenza. 

Un fattore trascrizionale embrionale, ZIC2, è stato visto overespresso nelle forme maligne di 

carcinoma dell’ovaio rispetto alle forme benigne. La sua overespressione correla con una 

prognosi peggiore negli stadi I. 

Pazienti con carcinoma ovarico a seconda dello stadio del tumore e della risposta farmacologica, 

esprimono diversi livelli di geni coinvolti nella riparazione del DNA. 

In collaborazione con l’Ospedale San Gerardo di Monza, Reparto di Ginecologia, abbiamo 

isolato una serie di culture cellulari tumorali che presentano le caratteristiche di cellule inizianti 

il tumore dell’ovaio (“tumor initiating cells” o “ovarian carcer stem cells”). La caratterizzazione 

farmacologica e fenotipica delle stesse ci sarà di grande aiuto nell’individuare possibili target 

farmacologici presenti in queste cellule che possono essere selettivamente colpiti. 

Da uno screening di una libreria di siRNA, è stato identificato un gene (wee1) in letalità 

sintetica con chk1. La simultanea inibizione di chk1 e wee1 riduce drasticamente la crescita 

tumorale in vitro di una serie di linee cellulari tumorali umane ma non di cellule normali. Questi 

dati hanno una grossa implicazione clinica. 

L’utilizzo di inibitori del pathway PI3K/akt/mTOR medianti molecole che agiscono in siti 

differenti dello stesso target produce un significativo effetto antiproliferativo delle cellule 

tumorali, inibendo selettivamente la traduzione di proteine coinvolte nella crescita cellulare. 

Mutazioni a carico del gene K-RAS hanno un impatto differente sulla risposta al trattamento 

farmacologico a seconda che l’aminoacido glicina (presente nella proteina normale) sia 

sostituito da valina, cisteina o acido aspartico. 

20 


IRFMN 

L’utilizzo di piccole molecole in grado di inibire selettivamente il recettore c-Met riduce 

significativamente la crescita di metastasi ossee derivate da tumore mammario umano in animali 

immunodeficienti. 

Sono stati identificati geni differentemente espressi dalle cellule endoteliali isolate dai tumori 

rispetto alle cellule endoteliali dei tessuti sani. Abbiamo dimostrato che la proteina RGS5, un 

regolatore del segnale della proteina-G, è espressa dalla vascolatura del carcinoma ovarico ma 

non nelle ovaie e la sua espressione è favorita da fattori pro-angiogenici. 

Il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) che viene rilasciato dalle cellule tumorali 

modifica l’espressione genica del microambiente tumorale (stroma). L’espressione della 

proteina RGS5 è elevata nello stroma (endotelio vascolare) di modelli di tumori sperimentali 

che producono alti livelli di VEGF. 

In modelli di carcinoma epiteliale ovarico derivato da pazienti il bevacizumab combinato con la 

chemioterapia influenza la progressione tumorale e somministrato in un regime di 

mantenimento migliora la sopravvivenza, inibendo la disseminazione metastatica e riducendo 

la formazione di ascite. 

Il paclitaxel, modificando lo stroma del tumore, favorisce la distribuzione e l’efficacia 

terapeutica dell’immunocitochina F8-IL2 nei melanomi metastatici positivi per la fibronectina 

EDA riconosciuta dall’anticorpo F8. 

I livelli di VEGF di tipo C solubile (il principale mediatore della linfoangiogenesi) nel plasma e 

nell’ascite correlano con la progressione e l’invasione del carcinoma ovarico: sono in corso 

studi preclinici per valutare le proprietà antitumorali e anti-metastatiche di inibitori selettivi dei 

segnali mediati da VEGF/VEGFRs. 

E’ stato identificato e caratterizzato un nuovo dominio antiangiogenico della trombospondina 

(un inibitore fisiologico dell'angiogenesi) che lega il fattore angiogenico FGF-2. Piccole 

molecole, mimetiche di questo dominio, sono state identificate e sono studiate come possibili 

inibitori dell’angiogenesi. 

L' analisi spettrometrica di massa da perfusioni di tessuti , in vivo, ha permesso di identificare 

un pannello di proteine preferenzialmente espresse a livello delle metastasi epatiche, quali 

potenziali bersagli per terapie selettive. 

Studi preclinici di farmacocinetica e farmacodinamica hanno fornito il razionale biologico e 

farmacologico per ottimizzare gli schemi di trattamento della combinazione con chemioterapci 

e inibitori dell'angiogenesi per la terapia dei tumori. 

La risposta al trattamento chemioterapico è un buon indicatore surrogato della sopravvivenza in 

pazienti con carcinoma della cervice localmente avanzato. 

La chemioterapia adiuvante con lo schema di Vindesina, Mitomicina C e Cisplatino (MVP) nel 

carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non ha prodotto un miglioramento della 

sopravvivenza rispetto alla sola chirurgia. 

Il progetto PartecipaSalute (www.partecipasalute.it) ha un carattere innovativo nel panorama 

della ricerca di settore in Italia; il sito del progetto – rispetto ai siti italiani di salute – introduce, 

21 


IRFMN 

e sviluppa con strumenti ad hoc, il trasferimento di informazioni in modo attivo. 

Lo studio ILIADE III è stato analizzato, in una sorta di meta-analisi prospettica, con uno studio 

simile promosso dal gruppo di onco-ginecologia scandinavo NSGO. Entrambi questi studi, 

infatti, avevano valutato se l’associazione di radio e chemio terapia rispetto alla sola 

radioterapia consentisse un miglior controllo del carcinoma dell’endometrio. In questa analisi 

congiunta, l’approccio terapeutico combinato ha dimostrato di migliorare in maniera 

significativa l’intervallo libero da malattia con una tendenza molto prossima alla significatività 

statistica anche per quanto riguarda la sopravvivenza globale. 

Valutazione sulla quantità e qualità delle evidenze disponibili sul tema della epidemiologia del 

dolore, sue caratteristiche e efficacia della terapia analgesica di tipo farmacologico. Due 

revisioni sistematiche hanno permesso di documentare la prevalenza del fenomeni dell’undertreatment 

(media pesata del 43%) e la scarsa qualità delle evidenze derivate dai RCT, 

soprattutto per alcuni farmaci somministrati per via transdermica (buprenorfina). Una ulteriore 

revisione sugli studi che hanno valutato la frequenza (prevalenza) di dolore incidente 

(breakthrough pain) è in corso di pubblicazione e documenta la estrema variabilità della 

frequenza di questo fenomeno negli studi clinici pubblicati, permette di stimarne la frequenza 

media e identifica i fattori che ne modulano la prevalenza. 

La valutazione dell’epidemiologia del dolore cronico nei pazienti con cancro, associata alla 

descrizione dei profili di trattamento analgesico e alla qualità della cura fornita. Una analisi 

cross-sectional sui dati ricavati da studio condotto su tutto l'ambito nazionale da 110 centri in 

1801 casi ha dimostrato che una quota non trascurabile di pazienti (fino al 40%) arriva alla 

osservazione dei centri specializzati di oncologia, palliazione e terapia del dolore in sostanziale 

under-treatment, soprattutto per un non ottimale utilizzo di morfina o farmaci oppiacei. 

L’andamento dell’analgesia ottenuta e di alcuni aspetti della qualità della vita nei pazienti con 

cancro e dolore. Un’osservazione fino a 3 mesi della coorte longitudinale (1461) ha permesso 

di raccogliere fondamentali osservazioni sulla evoluzione di molti endpoint analgesici e 

palliativi e di identificare la proporzione di soggetti che non rispondono in modo soddisfacente 

alla terapia analgesica (non-responders: 25-30%). Inoltre è stato è possibile documentare che i 

diversi farmaci analgesici utilizzati sono stati in grado di garantire una sostanziale equianalgesia, 

a fronte però di un diverso utilizzo (dosaggio e utilizzo di switch). Un’anlisi ulteriore, 

in corso di pubblicazione, ha permesso di confrontare la effectiveness (efficacia nella pratica) 

di due diverse strategie analgesiche (farmaci orali vs farmaci transdermici), utilizzando una 

innovativa metodologia statistica (il Propensity Score) per minimizzare i bias dovuti alla 

mancanza di randomizzazione. Queste prime evidenze derivate dallo studio osservazionale e 

dall’analisi comparativa di effectiveness, hanno permesso il lancio di uno studio prospettico e 

randomizzato che confronta formalmente 4 diverse strategie analgesiche. 

Uno studio prospettico, condotto con la collaborazione di un gruppo di Medici di medicina 

generale, ha permesso l’identificazione della presenza di alcuni determinanti di tipo sociale, 

classificabili come fattori correlati alla vulnerabilità sociale, che sono associati al mancato 

utilizzo di prestazioni sanitarie nell’area della prevenzione secondaria. Attualmente sono in 

corso ulteriori analisi per valutare possibili associazioni tra alcuni determinanti sociali e la 

mancata esecuzione di programmi di prevenzione secondaria. 

Uno studio randomizzato di fase III sul ruolo della linfoadenectomia sistematica nel carcinoma 

dell’endometrio in stadio precoce ha dimostrando che questo approccio chirurgico non ha un 

impatto significativo sulla sopravvivenza delle pazienti. Le complicazioni associate alla 

linfoadenectomia potranno così essere risparmiate a molte pazienti con questa neoplasia. Lo 

studio è giunto a conclusioni simili a quello condotto sulle pazienti con carcinoma 

22 


IRFMN 

dell’endometrio. 

Uno studio randomizzato di fase III ha dimostrato che, nelle donne affette da carcinoma 

dell’ovaio, un intervento chirurgico più aggressivo (isterectomia radicale) non comporta un 

guadagno in termini di sopravvivenza e tempo libero da recidiva rispetto ad un intervento meno 

radicale (isterectomia standard). Lo studio è stato eseguito su un campione di 520 donne, 

seguite per una mediana di oltre 5 anni. 

L’attività di formazione e informazione svolta con le associazioni di cittadini & pazienti 

attraverso il progetto PartecipaSalute ha portato alla definizione di un percorso di formazione 

orientato a cittadini e pazienti, disponibile per essere attivato in collaborazione con istituzioni, 

associazioni e gruppi di volontariato. 

COLLABORAZIONI NAZIONALI 

Agenzia Sanitaria Regionale (ASR), Bologna 

Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), Roma 

Alleanza Contro il Tumore Ovarico (ACTO) 

Associazione Donne Operate Carcinoma Mammario ADOCM Crisalide, Rimini 

Associazione Serena a Palermo, Palermo 

Associazione Acto, Milano 

Azienda Sanitaria Locale, Rimini 

Azienda Sanitaria Locale, Vercelli 

Assessorato Sanità, Regione Emilia Romagna 

Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) 

Associazione Italiana di Ematologia Pediatrica (AIEOP) 

Azienda Sanitaria Unica Regionale, Regione Marche 

Azienda Ospedaliera di Reggio Emilia Arcispedale S. Maria Nuova 

Azienda Ospedaliera San Gerardo, Università Milano-Bicocca, Monza 

Casa Sollievo della Sofferenza, San Giovanni Rotondo (IRCCS) 

Centro Ricerche Bracco–Bracco Imaging Spa, Colleretto Giacosa (TO) 

CNPDS, Centro Nazionale per la prevenzione e Difesa Sociale, Milano 

CNR IGBE, Pavia 

CNR, Istituto di Chimica del Riconoscimento Molecolare, Milano 

CNR, Istituto per lo Studio delle Macromolecole, Milano 

Cochrane Collaboration 

ENEA Centro Ricerche, Unità di Tossicologia e Scienze Biomediche, Roma 

Europa Donna Italia, Milano 

Fondazione Attilia Pofferi, Pistoia 

Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori (INT), Milano 

Fondazione Istituto FIRC di Oncologia Molecolare (IFOM), Milano 

Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus, Milano 

Fondazione Salvatore Maugeri, Pavia 

Fondazione SmithKline (FSK), Milano 

Fondo Edo Tempia, Laboratorio di Bioinformatica e Farmacogenomica, Biella 

I.A.S.I., Roma 

Istituti Ospitalieri di Cremona 

Istituto Clinico Humanitas, Rozzano MI 

Istituto Dermopatico dell'Immacolata, Roma 

23 


IRFMN 

Istituto Ortopedico Galeazzi, Milano 

Istituti Ortopedici Rizzoli, Bologna 

Istituto di Endocrinologia ed Oncologia Sperimentale (IEOS), CNR, Napoli 

Istituto Europeo di Oncologia (IEO), Milano 

Istituto di Fisica, Politecnico di Milano 

Istituto di Genetica Molecolare CNR, Sezione di Istochimica e Citometria, Pavia 

Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro (IST), Genova 

Istituto Nazionale Tumori Fondazione G. Pascale, Napoli 

Istituto Neurologico Carlo Besta, Milano 

Istituto Regina Elena, Roma 

Istituto Superiore di Sanità 

Istituto Toscano Tumori, Firenze 

Laboratorio Cell factory, Policlinico di Milano 

LNCIB- Area Science Park & Dipartimento Scienze della Vita, Università di Trieste 

Nerviano Medical Sciences Oncology 

Ospedale Fatebenefratelli e Oftalmico, Milano 

Ospedale San Matteo, Pavia 

Ospedale Santa Chiara, Trento 

Rete Oncologica Lombarda (ROL), Milano 

Spedali Civili di Brescia 

Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma 

Università di Bari 

Università di Brescia 

Università di Catania 

Università di Chieti 

Universita degli Studi di Ferrara 

Università di Milano 

Università di Modena e Reggio Emilia 

Università di Monza 

Universita degli Studi di Napoli 

Università di Pavia 

Università di Padova 

Università di Siena 

Università di Torino 

Università “La Sapienza”, Roma 

Zadig, Agenzia di Giornalismo Scientifico, Milano 

COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI 

ADAMANT Consortium, IP 7th FP, EC 

ARCAGY (Association de Recherche sur les Cancers Gynécologiques), Francia 

Barts and The London School of Medicine & Dentistry , Londra, Gran Bretagna 

Breakthrough Breast Cancer Center, Instutite of Cancer Reasearch, Londra, Gran Bretagna 

Cancer Biomarkers and Prevention Group, University of Leicester, Gran Bretagna 

Cancer Research UK, Londra, Gran Bretagna 

Department of Genetics and Genomic Sciences, Mount Sinai School of Medicine, New York, 

USA 

EORTC, Bruxelles, Belgio 

European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA), Londra, Gran Bretagna 

24 


IRFMN 

European Association for Palliative Care (EAPC) 

European Network of Gynaecological Oncology Trials groups (ENGOT)Eusoma – (European 

Society of Breast Cancer Specialist) Firenze, Italy 

Executive Board of GCIG (Gynecologic Cancer Intergroup) 

Frontier science & technology Research Foundation Southern Europe (FSE) 

Genome Institute of Singapore (GIS), Singapore 

German Cancer Research Center, Division of Toxicology and Cancer Risk Factors, Heidelberg, 

Germania 

Goteborg University, Lundberg Laboratory for Cancer Research, Goteborg, Svezia 

Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) 

Helios Klinikum Erfurt GmbH, Institute of Pathology, Germania 

Institute of Pathology, Friedrich Schiller University, Jena, Germania 

Institut Villejeouf, Paris 

Istituto Oncologico della Svizzera Italiana 

Johns Hopkins University, USA 

Ludwig Institute for Cancer Research, Londra, Gran Bretagna 

Ludwig-Maximilians-Universität München 

National Cancer Center, Singapore 

Stony Brook University, New York, USA 

Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, USA 

MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA 

Memorial Sloan Kettering, New York, USA 

MRC, Londra, Gran Bretagna 

National Cancer Institute (NCI), Bethesda and Frederick, MD, USA 

Ospedale San Giovanni, Bellinzona, Svizzera 

Paterson Institute for Cancer Research, Manchester, Gran Bretagna 

Southern Europe New Drug Organization (SENDO), Milano, Italia 

Swiss Federal Institute of Technology, Zurigo, Svizzera 

The Sackler Institute, University College Londra, Gran Bretagna 

Tumor Biology and Metastasis Institute of Cancer Research, Sutton, Gran Bretagna 

University College, London Medical School, Londra, Gran Bretagna 

University of Birmingham, Gran Bretagna 

University of Cincinnati, USA 

University of Crete Medical School, Greece 

University of Newcastle, Gran Bretagna 

University of Pau, Francia 

University of Ulm, Germania 

University of Wisconsin, Madison, WI, USA 

Kyoto University, Giappone 

Weizmann Institute of Science, Israele 

PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI 

American Journal of Cancer Research (Maurizio D’Incalci, Massimo Broggini, Giovanna 

Damia)) 

Attualità in Senologia (Paola Mosconi) 

British Journal of Cancer (Maurizio D’Incalci) 

Chemotherapy (Maurizio D’Incalci) 

Clinical Experimental Metastasis (Raffaella Giavazzi) 

Current Opinion in Oncologic, Endocrine and Metabolic Drugs (Maurizio D’Incalci) 

25 


IRFMN 

Current Cancer Therapy Reviews (Raffaella Giavazzi, Giulia Taraboletti) 

European Journal of Cancer (Maurizio D’Incalci, Giovanna Damia, Raffaella Giavazzi, 

Massimo Broggini e Giulia Taraboletti) 

Frontiers in Cancer Genetics (Massimo Broggini) 

Frontiers in Pharmacology (Maurizio D’Incalci) 

Health and Quality of Life Outcomes (Giovanni Apolone, Paola Mosconi) 

International Journal of Biological Markers (Raffaella Giavazzi) 

International Journal for Quality in Health Care (Giovanni Apolone) 

Journal of Ambulatory Care and Management (Giovanni Apolone) 

Journal of B.U.ON. (Maurizio D’Incalci) 

Journal of Cancer Microenvironment (Raffaella Giavazzi) 

Journal of Chemotherapy (Raffaella Giavazzi) 

Journal of Medicine and the Person (Giovanni Apolone) 

Journal of Preventive Medicine anf Hygiene (Giovanni Apolone) 

Molecular Cancer Therapeutics (Maurizio D’Incalci) 

Oncology Research (Maurizio D’Incalci) 

TheScientificWorldJournal, (Maurizio D’Incalci, Giulia Taraboletti) 

Tumori (Maurizio D’Incalci, Raffaella Giavazzi) 

www.PartecipaSalute.it (Paola Mosconi) 

www.fondazionemattioli.it (Maurizio D’Incalci) 

ATTIVITA' DI REVISIONE 

Acta Orthopaedica, American Journal of Pathology, Annals of Hematology, Annals of 

Oncology, Anti-cancer Drugs, Biochemical Pharmacology, BioMed Central Editorial,British 

Journal of Cancer, British Journal of Pharmacology, British Medical Journal, Cancer 

Chemotherapy and Pharmacology, Cancer Detection and Prevention, Cancer Letters, Cancer 

Research, Carcinogenesis, Chemico-Biological Interactions, Clinical & Experimental 

Metastasis, Clinical Cancer Research, Cytometry, European Journal of Cancer, European 

Journal of Immunology, European Journal of Neurology, Faseb Journal, Gynecologic 

Oncology, Health and Quality of Life Outcomes, Health Expectations, Intensive Care Medicine, 

International Journal of Biological Markers, International Journal of Cancer, International 

Journal of Gynecological Cancer, International Journal for Quality in Health Care, 

Investigational New Drugs, Journal of Ambulatory Care and Management, Journal of Biological 

Chemistry, Journal of Biological Markers, Journal of Cell Biochemistry, Journal of Cellular and 

Molecular Medicine, Journal of Chemotherapy, Journal of Clinical Oncology, Journal of 

Experimental Therapeutics and Oncology, Journal of Medicinal Chemistry, Journal of Medicine 

and the Person, Journal of the National Cancer Institute, Journal of Neurology, Journal of 

Nucleic Acids, Journal of Preventive Medicine and Hygiene, Journal of the National Cancer 

Institute, Leukemia, Molecular Cancer Therapeutics, Molecular Medicine, Nature 

Biotechnology, Nature Reviews, Oncology Research, PharmacoEconomics, PLoS ONE, 

Psycho-Oncology, Programma di Ricerca Regione Università Regione Emilia Romagna, 

Quality of Life Research, Science, The Patient: patient-centered outcomes research, 

TheScientificWorldJournal, Tumori, ZEG Centre for Epidemiology & Health Research. 

PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI 

Comitato Etico Centro di Riferimento Oncologico, Aviano, PN 

Comitato Etico Ente Ospedaliero San Paolo, Milano 

26 


IRFMN 

Comitato Etico Fondazione CNAO - Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica, Pavia 

Comitato Etico Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori (INT), Milano 

Comitato Etico Istituto Clinico Humanitas, Rozzano, MI 

Comitato Etico Istituto Europeo di Oncologia, Milano 

Comitato Etico Istituto Neurologico Carlo Besta, Milano 

Comitato Etico Istituto Scientifico Eugenio Medea, Bosisio Parini, LC 

Comitato Etico Ospedale San Gerardo, Monza, MI 

Comitato Etico Ospedale Sant’Anna, Como 

Comitato Etico Ospedale della Valtellina e Valchiavenna, Sondrio 

Comitato Etico IRCCS MultiMedica, Sesto San Giovanni, Milano 

Comitato Etico Azienda USL di Bologna 

Comitato Scientifico, Associazione Italiana Ematologia e Oncologia Pediatrica, Monza, MI 

Comitato Scientifico, Fondazione Buzzi Unicem Onlus 

Comitato Strategico e di Studio per la Leucemia Linfoblastica Acuta (CSS - LLA) 

Comitato Tecnico-Scientifico, Alleanza Contro il Tumore Ovarico (ACTO), Milano 

Comitato Tecnico-Scientifico, Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro, Milano 

Comitato Scientifico, Fondazione Pezcoller, Trento 

Consiglio Direttivo, Società Italiana di Cancerologia (SIC) 

Consiglio Direttivo, Società Italiana di Citometria (GIC) 

Consiglio Direttivo Areas- Centro Cochrane Italiano (CCI), Milano 

Consiglio Direttivo Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus 

Fondazione Attilia Pofferi, Pistoia 

National Advisory Board 8th World Congress of Psycho-Oncology 

Developmental Therapeutics Program, National Cancer Institute (NCI) 

Decision Network and Executive Committee, South Europe New Drug Organization (SENDO) 

Executive Committee, European Asociation for Cancer Research (EACR) 

Pezcoller Foundation-EACR Award 

NHS R&D National Coordinating Centre for Health Technology Assessment, Gran Bretagna 

University Medical School of Siena 

ORGANIZZAZIONE DI EVENTI 

Percorso di formazione: Orientarsi in salute e sanità. Il caso dello screening mammografico. 

Palermo, 11 maggio 2011. 

Meeting: Meeting “MicroRNA e angiogenesi in oncologia ginecologica” e 8° Assemblea 

MaNGO. Milano, 1-2 luglio 2011 

Convegno: Terapia ormonale post-menopausale e informazione alle donne: risultati di un 

percorso di ricerca. Roma, 7 ottobre 2011. 

PRESENTAZIONI A CONGRESSI ED EVENTI 

Conferenza: III International Conference in Memory of Judah Folkman - Update on 

angiogenesis: translational research. Roma, 13-14 gennaio 2011. 

27 


IRFMN 

“The development of angiogenesis inhibitors” 

Workshop: Il rapporto tra paziente e personale sanitario, Istituto Superiore di Sanità, Roma, 20 

gennaio 2011. 

“Empowerment dei pazienti e dei cittadini nelle attività di Governo Clinico“ 

Convegno: Drug development and early clinical trials in oncology. Pavia, 25 gennaio 2011. 

“Early clinical trials and pre-clinical studies” 

Convegno: SIF Farmaci a brevetto scaduto: i problemi aperti e lo soluzioni proposte. Milano, 4 

febbraio 2011. 

“Gli studi clinici per la validazione dei biosimilari: luci ed ombre” 

Workshop: La sicurezza dei pazienti, Istituto Superiore di Sanità, Roma, 18 febbraio 2011. 

“Il punto di vista dei cittadini“ 

Convegno: Tutta cuore e cervello: curare, curarsi, prendersi cura: la malattia di Alzheimer e le 

malattie rare. Milano, 4 marzo 2011. 

“Informazione e consapevolezza nelle scelte di salute“ 

Workshop: Valutazione lettere di intenti, Ausl. Bologna, 22 marzo 2011. 

“Programma di ricerca Regione-Università 2010-2012. 

Area 2 “Ricerca per il governo clinico” 

Convegno: SICP Lombardia. Milano, 25 marzo 2011 

“Oppioidi: vecchie e nuove formulazioni” 

Corso Master: AOs Careggi Firenze. Minimaster di Metodologia e statistica. Firenze 30-31 

marzo 2011. “Disegnare uno studio clinico per testare un biomarker” 

Corso: Recidiva del carcinoma dell’ovaio, sarcomi uterini. Standard terapeutici e nuove 

prospettive. Torino, 1 aprile 2011. 

“I nuovi farmaci: basi molecolari e modalità di impiego” 

Convegno: Vaccinazione HPV: percezioni e convinzioni intorno al virus del papilloma umano. 

Fondazione Pofferi, Pistoia , 2 aprile 2011. 

“La comunicazione agli utenti sulla vaccinazione verso il Papillomavirus“ 

Meeting: 102 th AACR Annual Meeting. Orlando (USA), Aprile 2-6, 2011. 

“PTX-008, a dual inhibitor of angiogenesis and tumor cell proliferation, potentiates the 

antineoplastic activity of targeted therapies in human tumor models.” 

“ PTX-008 antiproliferative effects in cancer cells are mediated though galectin-1 inhibition and 

MAPK-dependent G2/M cell cycle arrest” 

“Combinations of chemotherapy with bevacizumab in a xenograft models of human ovarian 

carcinoma” 

Convegno: Incontrarsi 2011, Palermo, 6 aprile 2011. 

“Il coinvolgimento dei pazienti e dei cittadini nelle scelte sanitarie“ 

Convegno: Sclerosi multipla ed insufficienza venosa cronica cerebro-spinale: stato dell’arte su 

diagnosi e trattamento, Perugia, 12 aprile 2011. 

“Malattia e salute, per una gestione partecipativa“ 

28 


IRFMN 

Tavola rotonda: Convegno Aggiornamenti neoplasie ginecologiche, Padova, 30 aprile 2011. 

“Ottimizzazione delle informazioni alla paziente“ 

Convegno: Tempo e Vita: le cure palliative oggi, Verona 6 maggio 2011. 

“Misurare il dolore nella ricerca e nella clinica” 

Corso: Tumori recidivanti dell’ovaio, avanzati della mammella e sarcomi uterini. Roma, 10-11 

maggio 2011. 

“Attività della trabectedina nei tumori dell’ovaio” 

VI percorso di formazione PartecipaSalute: Orientarsi in salute e sanità, Palermo, 11 maggio 

2011. 

“Il metodo della ricerca clinica: dalle fasi degli studi alle revisioni sistematiche“ 

Convegno Nazionale GISMa 2011, Palermo, 12 maggio 2011. 

“L’Italia divisa dagli screening: riflessione congiunta tra professionisti, associazioni e cittadini“ 

Convegno: AIOM regionale. Targeted therapy in oncologia: quando il futuro è già passato. 

Milano, 13 maggio 2011. 

“Metodologia Clinica e disegno degli studi nell’era delle targeted terapies” 

Corso: New Drugs in Cancer Therapy. Roma, 13 maggio 2011. 

“Marine drugs: from trabectedin to eribulin”. 

10° Corso di formazione avanzata: Ricerca traslazionale in ematologia/oncologia. Lardirago 

(PV), 16-20 maggio 2011. 

“Ricerca traslazionale e farmacologia” 

Corso: 4th Course of in vivo Preclinical Assays in Cancer Therapy. Parigi, 18-20 maggio 2011. 

“Testing anti-angiogenesis drugs in vivo” 

Congresso: 12° Congresso EAPC (European Association of Palliative Care), Lisbona 18-21 

maggio 2011. 

“An exploration analysis on the effectiveness of four strong opioids in patients with cancer 

pain”. 

Congresso: MS Society’s congress, Roma, 21- 29 maggio 2011. 

“IN-DEEP Integrating and Deriving Evidence, Experiences and Preferences: developing research-based 

health information applicable to decision making and self-management by people with multiple sclerosis” 

2° corso di perfezionamento: Formazione clinica, comunicazione e management in cardiologia. 

Milano, 23 maggio 2011. 

“Valutazione della qualità della vita. Informare i pazienti: dal modello paternalistico al 

decision-making. Impatto dell’informazione e della buona comunicazione“ 

I Congresso Nazionale Oncologia di Genere, Padova, 27 maggio 2011. 

“Sperimentazioni cliniche: diversità di genere “ 

Convegno: The Consortium of Multiple Sclerosis Centres (CMSC) Annual Meeting, Montreal, Canada, 

1-4 giugno 2011. 

“The internet and treatment information-seeking by people with MS” 

29 


IRFMN 

Convegno: AIOM Il significato dell'innovazione in Oncologia. Milano 17 giugno 2011 

“I parametri di efficacia e gli end-point surrogati: aspetti metodologici” 

Convegno: Gruppo Sarcomi. Dieci anni dalla terapia molecolare nei GIST in Italia: La 

complessità del cross-talking multidisciplinare. Bologna, 23 giugno 2011. 

“L’impatto metodologico” 

Conferenza: HEPS 2011 International Conference on Healthcare Systems, Ergonomics and Patient 

Safety, Oviedo, Spagna, giugno 2011. 

“PartecipaSalute: a research project and a training program tailored on consumers and patients”. 

Corso residenziale: Integrazioni terapeutiche in oncologia ginecologica: tra esigenze cliniche e 

farmacoeconomia. Venezia Mestre, 24-25 giugno 2011. 

“Sarcomi dell’utero: dalla biologia alla clinica” 

Corso residenziale: La risposta tumorale alle target therapy nei tumori solidi. Milano, 27-28 

giugno 2011. 

“Biomarcatori” 

Convegno: Convegno Nazionale di NMR. Parma, settembre 2011. 

“NMR-based interaction studies on the fibroblast growth factor-2 and new derived 

antiangiogenic compounds”. 

ESGO Patient Seminar, Milano, 11 settembre 2011. 

“From patient literacy to advocacy“ 

I Conferenza Nazionale sul Governo Clinico, ISS, Roma, 15 settembre 2011. 

“Informazione indipendente, comunicazione del cittadino e partecipazione del paziente“ 

Convegno Terapia ormonale post-menopausale e informazione alle donne: risultati di un 

percorso di ricerca, Roma, 7 ottobre 2011. 

“Razionale e metodi della Conferenza di consenso“ 

“Analisi della stampa medico-divulgativa e di quella rivolta al grande pubblico“ 

XII Conferenza Nazionale di Sanità Pubblica, Società Italiana di Igiene, Roma 12-15 ottobre 2011. 

“Vaccinazione contro il virus HPV nel comune di Pistoia: conoscenza e attitudine alla prevenzione in un 

campione di ragazze diciottenni, loro madri e madri delle undici-dodicenni” 

Corso: Le Cinque Giornate di Via La Masa: riflessioni ed approfondimenti sulla ricerca clinica 

no-profit in Italia. Istituto Mario Negri Milano, 13 ottobre 2011. 

“Il coinvolgimento dei cittadini nella pianificazione di uno studio clinico“ 

Convegno: AIOM-AIRO: La multidisciplinarietà nell’era delle targeted therapies e della 

radioterapia ad intensita’ modulata. Milano 14 ottobre 2011. 

“Tavola Rotonda: Aspetti metodologici – Nuovi endpoints & Livelli di evidenza” 

Congresso AIDM, Salsomaggiore Terme, 15 ottobre 2011. 

“Evidenza di efficacia degli screening“ 

Cochrane Colloquium 18-23 October 2011 Madrid, Spagna. 

30 


IRFMN 

“Working with patients’ and citizens’ organizations“ 

19 th Cochrane Colloquium, Madrid 19-22 ottobre 2011. 

“Spreading Cochrane press releases to lay people and Italian journalists” 

“Treatment information-seeking by people with multiple sclerosis in the Internet age: stage 1 finding of 

the IN-DEEP project” 

Meeting: 53 rd Annual Meeting of the Italian Cancer Society. Torino, 19-22 ottobre 2011. 

“Antiangiogenic activity of thrombospondin-1 (TSP-1): characterization of tumor cells 

expressing its FGF-2-binding fragment” 

“Development of novel small molecules mimicking thrombospondin-1 (TSP-1) antiangiogenic 

activity” 

Corso: European Master in Sustainable Regional Health Systems: Erasmus Mundus, Milano, 24 

ottobre 2011. 

“Promoting good information: how to involve citizens’ and patients’ organizations“ 

Convegno: People care: dalle malattie critiche alle prassi relazioni aziendali. Milano, 26 ottobre 

2011. “Incidenza e prevalenza delle patologie croniche sulla popolazione; trend demografici su 

malattia e lavoro” 

Progress in MS Conference, Melbourne, 26-28 ottobre, 2011 

“Providing evidence-based health information for people with MS: The IN-DEEP project update” 

Convegno: XVIII Convegno Nazionale della SICP (Società Italiana Cure Palliative), Trieste 26- 

29 ottobre 2011. 

“Dolore e Oppioidi” 

Presentazione del libro: Le parole che cambiano, Associazione Noi e il Cancro-Volontà di 

Vivere, Padova, 27 ottobre 2011. 

“L’importanza delle associazioni di pazienti in ambito oncologico” 

Convegno: AOs Treviglio-Caravaggio. Come, quanto, quando a chi: talking out of the box. 

Treviglio, 28 ottobre 2011. 

“Poco a tanti… o molto a pochi” 

Convegno: Grandangolo 2011 Innovazioni tecnologiche in sanità, Bologna, 28 ottobre 2011. 

“L’Accademia dei cittadini: un nuovo modello di partecipazione nella valutazione della qualità 

della cura e della sicurezza dei pazienti” 

Congresso: XIII Congresso Nazionale AIOM di Oncologia Medica. Bologna 5-7 Novembre 

2011. “Screening per il tumore del polmone: quali novità” 

Convegno: AIE Associazione Italiana Epidemiologia, Torino 7-9 novembre 2011. 

“Vaccinazione contro il virus HPV nel comune di Pistoia: conoscenza e attitudine alla 

prevenzione in un campione di ragazze diciottenni” 

“Vaccinazione contro il virus HPV nel comune di Pistoia: conoscenza e attitudine alla 

prevenzione in un campione di madri” 

24° Convegno Annuale AICC: Struttura, modificazioni epigenetiche e meccanismi di riparo del 

DNA come bersaglio per terapie innovative antitumorali. Roma, 21-23 novembre 2011. 

“Sviluppo preclinico e clinico di trabectedina, un esempio di ricerca traslazionale” 

31 


IRFMN 

XII Convegno Nazionale SIPO, Brescia, 23 novembre 2011. 

“La riabilitazione in Italia: lo stato dell’arte” 

IX Convention d’autunno dei ricercatori in fibrosi cistica, Verona, 1-3 dicembre 2011. 

“Cystic fibrosis: to screen or not to screen Involving citizens’ jury in decision on carrier 

screening” 

CONTRIBUTI E CONTRATTI 

ABO Project SpA 

Arcispedale Santa Maria Nuova di Reggio-Emilia 

Azienda Sanitaria Locale, Reggio Emilia 

Azienda Sanitaria Locale - Rimini 

Azienda Sanitaria Unica Regionale - Marche 

Agenzia Italiana del Farmaco 

Amgem SpA, Milano 

AIRC Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro 

ArQule USA 

ASL Padova 

ASL Provincia di Lodi 

Astra Zeneca SpA 

Astra Zeneca UK 

AVAPO (Associazione Volontari Assistenza Pazienti Oncologici) 

Azienda Ospedaliera Fatebenefratelli e Oftalmico- Milano 

Azienda Sanitaria Locale, Rimini 

Azienda Sanitaria Unica Regionale, Marche 

Azienda Ospedaliera “Spedali Civili di Brescia” 

Bracco Imaging SpA, Milan 

Centro Cochrane Italiano 

Chiesi Farmaceutici SpA 

CIPOMO (Collegio Italiano dei Primari Oncologi Medici Ospedalieri) 

CNPDS, Centro Nazionale per la prevenzione e Difesa Sociale, Milano 

CNR Consiglio Nazionale delle Ricerche 

CNR-MIUR Ministero Istruzione Università e Ricerca 

Compagnia di San Paolo 

Dompé 

Eli Lilly Italia SpA 

EOS SpA 

European Commission - 7th Framework Programme (ADAMANT) 

FIRB-MIUR Fondo per gli Investimenti della Ricerca di Base-Ministero Istruzione Università e 

Ricerca 

FIRC Fondazione Italiana per la Ricerca sul Cancro 

Fondazione Buzzi Unicem 

Fondazione Cassa di Risparmio delle Province Lombarde 

Fondazione Fibrosi Cistica 

Fondazione Lilly 

Fondazione Lu.V.I. 

Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus 

FSE Frontier Southern Europe 

32 


IRFMN 

GISCAD(Gruppo Italiano Studi di Carcinomi Apparato Digerente) 

GlaxoSmithKline, Verona 

Grunenthal Italia, Milano 

Indena SpA 

Institut de Recherche Pierre Fabre 

Istituto Clinico Humanitas – Rozzano 

Istituto Nazionale dei Tumori, Milano 


Italfarmaco SpA 

KemoTech Srl 

Komen Italia Onlus 

Lottomatica 

Medac 

Merck Sharp & Dome 

Ministero della Salute 

Novartis 

Novartis Farma SpA 

Oncoethyx 

Optigenex Inc. 

Pfizer Global Research and Development 

Pfizer Italia 

Pharma Mar, SA 

Pharminox Ltd, UK 

Policlinico di Padova / C.O.R. 

Regione Emilia Romagna 

Regione Lombardia 

Regione Veneto 

Regione Toscana 

Roche SpA 

Sanofi-Aventis Pharma 

Sara Bet, Roma 

SENDO-Tech Srl 

SIA SpA 

Sigma-Tau SpA 

Università degli Studi di Padova 

Università Federico II – Napoli (Dipartimento di Endocrinologia ed Oncologia molecolare e 

clinica) 

Volontarimini - Associazione per lo Sviluppo del Volontariato della Provincia di Rimini 

SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2011) 

Della Vittoria Scarpati G, Falcetta F, Carlomagno C, Ubezio P, Marchini S, De Stefano A, Singh VK, 

D'Incalci M, De Placido S, Pepe S. 

A Specific miRNA Signature Correlates with Complete Pathological Response to Neoadjuvant Chemoradiotherapy in 

Locally Advanced Rectal Cancer 

Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011 E-pub 

Paroni G, Fratelli M, Gardini G, Bassano C, Flora M, Zanetti A, Guarnaccia V, Ubezio P, Centritto F, 

Terao M, Garattini E. 

Synergistic antitumor activity of lapatinib and retinoids on a novel subtype of breast cancer with coamplification of 

ERBB2 and RARA. 

Oncogene 2011 E-pub 

33 


IRFMN 

Silini A, Ghilardi C, Figini S, Sangalli F, Fruscio R, Dahse R, Pedley RB, Giavazzi R, Bani MR 

Regulator of G-protein signaling 5 (RGS5) protein: a novel marker of cancer vasculature elicited and 

sustained by the tumor’s proangiogenic microenvironment 

Cell Mol Life Sci Dec1, 2011 E-pub 

Mosconi P, Taricco M, Bergamini M, Bosisio Fazzi L, Colombo Cinzia, Patrucco V, Corti M, Giobbe D, 

Guerreschi M, Magnarella M R, Sallemi G 

Family burden of severe brain injury: The Italian experience with families and volunteer associations 

Patient 2011 4 : 55-65 

Cinquini M, Banzi R, Liberati A, Moschetti I, Pecoraro V, Tagliabue L, Moja L 

Speed of updating online evidence based point of care summaries: prospective cohort analysis 

BMJ 2011 343 : d5856 

Fuso L, Evangelista S, Pagano E, Piovano E, Perotto S, Mazzola S, Bertoldo E, La Porta M R, Rosmino 

C, Furbatto G, Abate S, Di Costanzo G, Trossarelli G, Baù M G, Carnino F, Gambaro G, Piantanida P, 

Alabiso O, Galletto L, Zavallone L, Rossi A, Barbero M, Tessa M, Katsaros D, Danese S, Brignolo P, 

Gorzegno G, Grillo R, Apolone G, Ciccone G 

Variation in gynecological oncology follow-up practice: attributable to cancer centers or to patient characteristics A 

Piedmont Regional Oncology Network Study 

Tumori 2011 97 : 551-558 

Greco M T, Corli O, Montanari M, Deandrea S, Zagonel V, Apolone G, CPOR SG Investigators 

Epidemiology and pattern of care of breakthrough cancer pain in a longitudinal sample of cancer patients: results 

from the Cancer Pain Outcome Research Study Group 

Clin J Pain 2011 27 : 9-18 

Rivera R F, Mircoli L, Bonforte G, Torri V, Monteforte M, Stella A, Genovesi S 

Dipyridamole stress echocardiography in diagnosis and prognosis of hemodialysis patients with asymptomatic 

coronary disease 

Hemodial Int 2011 15 : 468-476 

Ganzinelli M, Mariani P, Cattaneo D, Fossati R, Fruscio R, Corso S, Ricci F, Broggini M, Damia G 

Expression of DNA repair genes in ovarian cancer samples: biological and clinical considerations 

Eur J Cancer 2011 47 : 1086-1094 

Sulaiman G M, Al Sammarrae K W, Ad'hiah A H, Zucchetti M, Frapolli R, Bello E, Erba E, D'Incalci M, 

Bagnati R 

Chemical characterization of Iraqi propolis samples and assessing their antioxidant potentials 

Food Chem Toxicol 2011 49 : 2415-2421 

Colombo V, Lupi M, Falcetta F, Forestieri D, D'Incalci M, Ubezio P 

Chemotherapeutic activity of silymarin combined with doxorubicin or paclitaxel in sensitive and multidrug-resistant 

colon cancer cells 

Cancer Chemother Pharmacol 2011 67 : 369-379 

Nardo G, Pozzi S, Pignataro M, Lauranzano E, Spano G, Garbelli S, Mantovani S, Marinou K, Papetti L, 

Monteforte M, Torri V, Paris L, Bazzoni G, Lunetta C, Corbo M, Mora G, Bendotti C, Bonetto V 

Amyotrophic lateral sclerosis multiprotein biomarkers in peripheral blood mononuclear cells 

PLoS One 2011 6 : e25545 

Knudsen K A, Brunelli C, Kaasa S, Apolone G, Corli O, Montanari M, Fainsinger R, Aass N, Fayers P, 

Caraceni A, Klepstad P, European Palliative Care Research Collaborative (EPCRC), European 

Pharmacogenetic Study (EPOS) 

Which variables are associated with pain intensity and treatment response in advanced cancer patients Implications 

for a future classification system for cancer pain 

Eur J Pain 2011 15 : 320-327 

34 


IRFMN 

Manzoni C, Colombo L, Bigini P, Diana V, Cagnotto A, Messa M, Lupi M, Bonetto V, Pignataro M, 

Airoldi C, Sironi E, Williams A, Salmona M 

The molecular assembly of Amyloid Aβ controls its neurotoxicity and binding to cellular proteins 

PLoS One 2011 6 : e24909 

Pronzato P, Mustacchi G, De Matteis A, Di Costanzo F, Rulli E, Floriani I, Cazzaniga M E, NORA Study 

Group 

Biological characteristics and medical treatment of breast cancer in young women. A featured population: Results 

from the NORA study 

International Journal Breast Cancer 2011 

Kaasa S, Apolone G, Klepstad P, Loge J H, Hjermstad M J, Corli O, Strasser F, Heiskanen T, Costantini 

M, Zagonel V, Gronvold M, Fainsinger R, Jensen M P, Farrar J, McQuay H, Rothrock N E, Cleary J, 

Sepulveda C, Deguines C, Caraceni A 

Expert conference on cancer pain assessment and classification—the need for international consensus: working 

proposals on international standards 

BMJ Supportive & Palliative Care 2011 1 : 281-287 

Gori S, Greco M T, Catania C, Colombo C, Apolone G, Zagonel V, AIOM Group 

A new informed consent form model for cancer patients: Preliminary results of a prospective study by the Italian 

Association of Medical Oncology (AIOM) 

Patient Educ Couns 2011 E-pub 

Garassino M C, Marabese M, Rusconi P, Rulli E, Farina G, Scanni A, Broggini M 

Different types of K-Ras mutations could affect drug sensitivity and tumour behaviour in non-small-cell lung cancer 

Ann Oncol 2011 22 : 235-237 

Bello E, Colella G, Scarlato V, Oliva P, Berndt A, Valbusa G, Serra S, D'Incalci M, Cavalletti E, 

Giavazzi R, Damia G, Camboni G 

E-3810 is a potent dual inhibitor of VEGFR and FGFR that exerts antitumor activity in multiple preclinical models 

Cancer Res 2011 71 : 1396-1405 

Marchini S, Cavalieri D, Fruscio R, Calura E, Garavaglia D, Fuso Nerini I, Mangioni C, Cattoretti G, 

Clivio L, Beltrame L, Katsaros D, Scarampi L, Menato G, Perego P, Chiorino G, Buda A, Romualdi C, 

D'Incalci M 

Association between miR-200c and the survival of patients with stage I epithelial ovarian cancer: a retrospective 

study of two independent tumour tissue collections 

Lancet Oncol. 2011 Mar;12(3):273-85 

Galfrascoli E, Piva S, Cinquini M, Rossi A, La Verde N, Bramati A, Moretti A, Manazza A, Damia G, 

Torri V, Muserra G, Farina G, Garassino M C, ORION Collaborative Group 

Risk/benefit profile of bevacizumab in metastatic colon cancer: a systematic review and meta-analysis 

Dig Liver Dis 2011 43 : 286-294 

Casciani E, Masselli G, Di Nardo G, Polettini E, Bertini L, Oliva S, Floriani I, Cucchiara S, Gualdi G 

MR enterography versus capsule endoscopy in paediatric patients with suspected Crohn's disease 

Eur Radiol 2011 21 : 823-831 

Garassino M C, Torri V, Michetti G, Lo Dico M, La Verde N, Aglione S, Mancuso A, Gallerani E, 

Galetta D, Martelli O, Collovà E, Fatigoni S, Ghidini A, Saggia C, Bareggi C, Rossi A, Farina G, 

Thatcher N, Blackhall F, Lorigan P, Califano R 

Outcomes of small-cell lung cancer patients treated with second-line chemotherapy: A multi-institutional 

retrospective analysis 

Lung Cancer 2011 72 : 378-383 

Mazzoletti M, Bortolin F, Brunelli L, Pastorelli R, Di Giandomenico S, Erba E, Ubezio P, Broggini M 

Combination of PI3K/mTOR inhibitors: antitumor activity and molecular correlates 

Cancer Res 2011 E-pub 

35 


IRFMN 

Khan I A, Lupi M, Campbell L, Chappell S C, Brown M, Wiltshire M, Smith P J, Ubezio P, Errington R J 

Interoperability of time series cytometric data: a cross platform approach for modeling tumor heterogeneity 

Cytometry A 2011 79A : 214-226 

Labianca R, Sobrero A, Isa L, Cortesi E, Barni S, Nicolella D, Aglietta M, Lonardi S, Corsi D, Turci D, 

Beretta G D, Fornarini G, Dapretto E, Floriani I, Zaniboni A, GISCAD 

Intermittent versus continuous chemotherapy in advanced colorectal cancer: a randomised 'GISCAD' trial 

Ann Oncol 2011 22 : 1236-1242 

Goss C, Mosconi P, Renzi C, Deledda G 

Participation of patients and citizens in healthcare decisions in Italy 

Z Evid Fortbild Qual Gesundhwes 2011 105 : 277-282 

Canta A, Chiorazzi A, Carozzi V, Meregalli C, Oggioni N, Sala B, Crippa L, Avezza F, Forestieri D, 

Rotella G, Zucchetti M, Cavaletti G 

In vivo comparative study of the cytotoxicity of a liposomal formulation of cisplatin (lipoplatin) 


Fruscio R, Garbi A, Parma G, Lissoni A A, Garavaglia D, Bonazzi C M, Dell'Anna T, Mangioni C, 

Milani R, Colombo N 

Randomized phase III clinical trial evaluating weekly cisplatin for advanced epithelial ovarian cancer 

J Natl Cancer Inst 2011 103 : 347-351 

Rizzi F, Pizzuto M, Lodetti L, Corli O, Da Col D, Damiani M E, Mihali D, Piva L, Saita L, Vinci M, 

Bonaldi A, Milan Palliative Care Group Investigators 

Quality for home palliative care: an Italian metropolitan multicentre JCI-certified model 

BMJ Qual Saf Health Care 2011 20 : 592-598 

Pinto C, Di Fabio F, Maiello E, Pini S, Latiano T, Aschele C, Garufi C, Bochicchio A, Rosati G, Aprile 

G, Giaquinta S, Torri V, Bardelli A, Gion M, Martoni A 

Phase II study of panitumumab, oxaliplatin, 5-fluorouracil, and concurrent radiotherapy as preoperative treatment in 

high-risk locally advanced rectal cancer patients (StarPan/STAR-02 Study) 

Ann Oncol 2011 22 : 2424-2430 

Naldini A, Morena E, Belotti D, Carraro F, Allavena P, Giavazzi R 

Identification of thrombin-like activity in ovarian cancer associated ascites and modulation of multiple cytokine 

networks 

Thromb Haemost 2011 106 : 705-711 

Truccolo I, Bogliolo A, Ricci R, Giacomini M, Pivetti S, Russell-Edu W, De Lorenzo F, Della Seta M, 

Colombo Cinzia, Bufalino R, Bocchini G, Pierotti M, Lombardo C, De Paoli P 

CIGNOweb.it 

Tumori 2011 97 : 133-135 

Ruffini F, Failla C M, Orecchia A, Bani M R, Dorio A S, Fortes C, Zambruno G, Graziani G, Giavazzi R, 

D'Atri S, Lacal P M 

Expression of the soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 in cutaneous melanoma: role in tumour 

progression 

Br J Dermatol 2011 164 : 1061-1070 

Lovejoy K S, Serova M, Bieche I, Emami S, D'Incalci M, Broggini M, Erba E, Gespach C, Cvitkovic E, 

Faivre S, Raymond E, Lippard S J 

Spectrum of cellular responses to pyriplatin, a monofunctional cationic antineoplastic platinum(II) compound, in 

human cancer cells 

Mol Cancer Ther 2011 10 : 1709-1719 

36 


IRFMN 

Zecchini S, Bombardelli L, Decio A, Bianchi M, Mazzarol G, Sanguineti F, Aletti G, Maddaluno L, 

Berezin V, Bock E, Casadio C, Viale G, Colombo N, Giavazzi R, Cavallaro U 

The adhesion molecule NCAM promotes ovarian cancer progression via FGFR signalling 

EMBO Mol Med 2011 3 : 480-494 

Sala F, Bagnati R, Livi V, Cereda R, D'Incalci M, Zucchetti M 

Development and validation of a high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for the 

determination of the novel proteasome angiogenesis inhibitor E-3810 in human plasma and its application in a 

clinical pharmacokinetic study 

J Mass Spectrom 2011 46 : 1039-1045 

Graziano F, Galluccio N, Lorenzini P, Ruzzo A, Canestrari E, D'Emidio S, Catalano V, Sisti V, Ligorio 

C, Andreoni F, Rulli E, Di Oto E, Fiorentini G, Zingaretti C, De Nictolis M, Cappuzzo F, Magnani M 

Genetic activation of the MET pathway and prognosis of patients with high risk, radically-resected gastric cancer 

J Clin Oncol 2011 E-pub 

Farina G, Longo F, Martelli O, Pavese I, Mancuso A, Moscetti L, Labianca R, Bertolini A, Cortesi E, 

Farris A, Fagnani D, Locatelli M C, Valmadre G, Ardizzoia A, Tomirotti M, Rulli E, Garassino M C, 

Scanni A 

Rationale for treatment and study design of TAILOR: a randomized phase III trial of second-line erlotinib versus 

docetaxel in the treatment of patients affected by advanced non-small-cell lung cancer with the absence of epidermal 

growth factor receptor mutations 

Clin Lung Cancer 2011 12 : 138-141 

Ludovini V, Floriani I, Pistola L, Minotti V, Meacci M, Chiari R, Garavaglia D, Tofanetti F R, Flacco A, 

Siggillino A, Baldelli E, Tonato M, Crino' L 

Association of cytidine deaminase and xeroderma pigmentosum group D polymorphisms with response, toxicity, and 

survival in cisplatin/gemcitabine-treated advanced non-small cell lung cancer patients 

J Thorac Oncol 2011 6 : 2018-2026 

Di Francesco A M, Ubezio P, Torella A R, Meco D, Pierri F, Barone G, Cusano G, Pisano C, D'Incalci 

M, Riccardi R 

Enhanced cell cycle perturbation and apoptosis mediate the synergistic effects of ST1926 and ATRA in 

neuroblastoma preclinical models 

Invest New Drugs 2011 E-pub 

Ilyechcova E, Skvortsov A, Zatulovsky E, Tsymbalenko N, Shavlovsky M, Broggini M, Puchkova L 

Experimental switching of copper status in laboratory rodents 

J Trace Elem Med Biol 2011 25 : 27-35 

Rossi A, Torri V, Gridelli C 

Switch maintenance versus second-line treatment in non-small cell lung cancer 

J Thorac Oncol 2011 6 : 1298 

Carrassa L, Damia G 

Unleashing Chk1 in cancer therapy 

Cell Cycle 2011 10 : 2121-2128 

Mosconi P, Colombo C, Villani W, Liberati A, Satolli R 

PartecipaSalute: A research project and a training program tailored on consumers and patients 

In :Healthcare systems ergonomics and patient safety 2011 Taylor & Francis, London, 2011; 71-76 

Garassino M C, Marsoni S, Floriani I 

Testing epidermal growth factor receptor mutations in patients with non-small-cell lung cancer to choose 

chemotherapy: the other side of the coin 

J Clin Oncol 2011 29 : 3835-3837 

Riva I, Quaranta L, Russo A, Katsanos A, Rulli E, Floriani I 

37 


IRFMN 

Dynamic contour tonometry and Goldmann applanation tonometry: correlation with intracameral assessment of 

intraocular pressure 

Eur J Ophthalmol 2011 E-pub 

Uboldi S, Bernasconi S, Romano M, Marchini S, Fuso Nerini I, Damia G, Ganzinelli M, Marangon E, 

Sala F, Clivio L, Chiorino G, Di Giandomenico S, Rocchi M, Capozzi O, Margison G P, Watson A J, 

Caccuri A M, Pastore A, Fossati A, Mantovani R, Grosso F, Tercero J C, Erba E, D'Incalci M 

Characterization of a new trabectedin resistant myxoid liposarcoma cell line that shows collateral sensitivity to 

methylating agents 

Int J Cancer 2011 E-pub 

Banzi R, Torri V, Bertele' V, Garattini S 

Antibiotics versus surgery for appendicitis 

Lancet 2011 378 : 1067-1068 

Gori S, Greco M T, Catania C, Colombo C, Apolone G, Zagonel V, AIOM Group 

A new informed consent form model for cancer patients: Preliminary results of a prospective study by the Italian 

Association of Medical Oncology (AIOM) 

Patient Educ Couns 2011 E-pub 

Lazzari C, Spreafico A, Bachi A, Roder H, Floriani I, Garavaglia D, Cattaneo A, Grigorieva J, Vigano M 

G, Sorlini C, Ghio D, Tsypin M, Bulotta A, Bergamaschi L, Gregorc V 

Changes in plasma mass-spectral profile in course of 

treatment of non-small cell lung cancer patients with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors 

J Thorac Oncol 2011 E-pub 

Cervo L, Torri V 

Comment on: "Dose-effect study of Gelsemium sempervirens in high dilutions on anxiety-related responses in 

mice" (Magnani P, Conforti A, Zanolin E, Marzotto M and Bellavite P, Psychopharmacology, 2010) 

Psychopharmacology (Berl) 2011 E-pub 

Gaafar R M, Surmont V F, Scagliotti G V, Van Klaveren R J, Papamichael D, Welch J J, Hasan B, Torri 

V, van Meerbeeck J P, EORTC Lung Cancer Group, Italian Lung Cancer Project 

A double-blind, randomised, placebo-controlled phase III intergroup study of gefitinib in patients with advanced 

NSCLC, non-progressing after first line platinum-based chemotherapy (EORTC 08021/ILCP 01/03) 

Eur J Cancer 2011 47 : 2331-2340 

Corli O 

Breakthrough cancer pain: from definition to clinical features 

Int J Palliat Nurs 2011 17 n. 9 Suppl : 1-3 

Previdi S, Abbadessa G, Dalò F, France D S, Broggini M 

Breast cancer-derived bone metastasis can be effectively reduced through specific c-MET inhibitor tivatinib (ARQ 

197) and shRNA c-MET knockdown 

Mol Cancer Ther 2011 E-pub 

Damia G, Broggini M, Marsoni S, Venturini S, Generali D 

New omics information for clinical trial utility in the primary setting 

J Natl Cancer Inst Monogr 2011 43 : 128-133 

Berruti A, Generali D, Kaufmann M, Puztai L, Curigliano G, Aglietta M, Gianni L, Miller W R, Untch 

M, Sotiriou C, Daidone M, Conte P F, Kennedy D, Damia G, Petronini P, Di Cosimo S, Bruzzi P, 

Dowsett M, Desmedt C, Mansel R E, Olivetti L, Tondini C, Sapino A, Fenaroli P, Tortora G, Thorne H, 

Bertolini F, Ferrozzi F, Danova M, Tagliabue E, de Azambuja E, Makris A, Tempellini M, Dontu G, 

Van't Veer L, Harris A L, Fox S B, Dogliotti L, Bottini A 

International expert consensus on primary systemic therapy in the management of early breast cancer: highlights of 

the fourth symposium on primary systemic therapy in the management of operable breast cancer, Cremona, Italy 

(2010) 

J Natl Cancer Inst Monogr 2011 43 : 147-151 

38 


IRFMN 

Mandalà M, Clerici M, Corradino I, Vitalini C, Colombini A, Torri V, De Pascale A, Marsoni S 

Incidence, risk factors and clinical implications of venous thromboembolism in cancer patients treated within the 

context of phase I studies: the 'SENDO experience' 

Ann Oncol 2011 E-pub 

Sanfilippo R, Grosso F, Jones R L, Banerjee S, Pilotti S, D'Incalci M, Dei Tos A P, Raspagliesi F, Judson 

I, Casali P G 

Trabectedin in advanced uterine leiomyosarcomas: A retrospective case series analysis from two reference centers 

Gynecol Oncol 2011 123 : 553-556 

Grosso F, D'Incalci M 

Problems in dealing with very rare adverse effects of new anticancer drugs: the example of trabectedin 

Tumori 2011 97 : 256 

Foroni C, Broggini M, Generali D, Damia G 

Epithelial-mesenchymal transition and breast cancer: Role, molecular mechanisms and clinical impact 

Cancer Treat Rev 2011 E-pub 

Quaranta L, Katsanos A, Floriani I, Riva I, Russo A, Konstas A G P 

Circadian intraocular pressure and blood pressure reduction with timolol 0.5% solution and timogel 0.1% in patients 

with primary open-angle glaucoma 

J Clin Pharmacol 2011 E-pub 

Belotti D, Foglieni C, Resovi A, Giavazzi R, Taraboletti G 

Targeting angiogenesis with compounds from the extracellular matrix 

Int J Biochem Cell Biol 2011 43 : 1674-1685 

Lovati A B, Vianello E, Talò G, Recordati C, Galliera E, Broggini M, Moretti M 

Biodegradable microcarriers as cell delivery vehicle for in vivo transplantation and magnetic resonance monitoring 

J Biol Regul Homeost Agents 2011 25 : 63-74 

SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE (2011) 

Roberto A, Colombo C, Mosconi P 

Donne, pillola del giorno dopo e obiezione di coscienza 

Partecipasalute 2011 

Mosconi P, Roberto A, Villevielle Bideri M 

Alleanza contro il tumore ovarico: partecipa all'indagine 


Mosconi P, Roberto A, Colombo Cinzia, Pupillo E, Giussani G, Messina P, Millul A, Micheli A, Vitelli 

E, Beghi E 

SLA: ricercatori, clinici e pazienti a confronto 


Mosconi P, Colombo Cinzia, Villani W 

Health literacy, empowerment, advocacy 

Dialogo sui Farmaci 2011 n.2 : 65-68 

Mosconi P 

Il romanzo L'eredità: un Camilleri al femminile 


Mosconi P 

VI° percorso formazione "orientarsi in salute e sanità: il caso dello screening mammografico" 


39 


IRFMN 

Colombo Cinzia, Clavenna A, Bonati M, Mosconi P 

La ricerca risponde ai bisogni dei pazienti Un'indagine rivolta alle associazioni pediatriche di pazienti disabili 

Ricerca & Pratica 2011 n.160 : 135-143 

Mosconi P, Pagani O, Ruggeri M, Mazzucchelli M, Goldhirsch A 

Progetto SNAP: fare informazione e formazione in una realtà industriale della Brianza 


Mosconi P 

Qualità di vita 

In :Tumori della testa e del collo Springer-Verlag Italia, Milano, 2011; 249-257 

Mosconi P 

Che cosa è la salute Verso una nuova definizione... 


Mosconi P 

Medicina partecipativa messa alla prova con la menopausa 

Janus 2011 n.2 : 14-17 

Mosconi P, Roberto A, Villevielle Bideri M 

Opinioni a confronto: tumore ovarico e ricerca 


Mosconi P 

L'Associazione chiude...per un giorno 


Mosconi P 

I tanti significati attribuiti all'empowerment 


Mosconi P, Bonazzi L, Giovannini G, Alberghini L 

Comitati etici al bivio 

Dialogo sui Farmaci 2011 n.6 : 241-244 

Alberghini L, Mosconi P 

Si fa presto a dire Comitato Etico: riflessioni intorno alle sue attività 


Mosconi P 

L'altra faccia di un Comitato Etico 


ATTIVITA' DI RICERCA 

Laboratorio di Farmacologia Antitumorale 

Meccanismo d’azione delle Ecteinascidine 

Un progetto che sta andando avanti da diversi anni riguarda la caratterizzazione dei prodotti 

naturali di origine marina che posseggono attività antitumorale. In particolare sono continuati 

studi sugli effetti della trabectedina in cellule difettive in alcuni meccanismi di riparo del DNA. 

In particolare: linee deficienti nella Ricombinazione Omologa (HR) sono molto sensibili al 

farmaco, linee deficienti per Non Homologous End-Joining (NHEJ) sono solo poco più 

sensibili, mentre, sorprendentemente, linee deficienti per Nucleotide Excision Repair (NER) 

40 


IRFMN 

sono meno sensibili a trabectedina. Mediante citometria a flusso associata ad un programma di 

computer simulation sviluppato nel nostro laboratorio abbiamo dimostrato come cellule NER 

deficienti subiscano, dopo il trattamento con trabectedina, perturbazioni del ciclo cellulare 

diverse rispetto a cellule NER proficienti, durante le quali vengono presumibilmente attivati 

diversi e più efficienti meccanismi di riparazione. 

Altro approccio è lo studio dei meccanismi di riparo del danno al DNA da un punto di vista 

funzionale, valutando la capacità delle cellule di riconoscere e riparare le rotture della doppia 

elica con un test di recente introduzione e molto sensibile quale la valutazione della 

fosforilazione dell’istone H2AX. E’ in corso uno studio in vitro dove, mediante tecniche di 

citometria a flusso e di immunofluorescenza, viene valutato, in diverse linee cellulari tumorali, 

il livello di fosforilazione dell’istone H2AX in relazione alla distribuzione delle cellule nelle 

fasi del ciclo cellulare e all’effetto citotossico indotti dopo trattamento con trabectedina. 

Recentemente sono iniziati studi sul meccanismo d’azione di derivati dell’ trabectedina che 

hanno mostrato un’importante attività antitumorale su diverse linee cellulari con differenti 

meccanismo di riparo, come linee deficienti nella Ricombinazione Omologa (HR) linee 

deficienti per Non Homologous End-Joining (NHEJ), linee deficienti per Nucleotide Excision 

Repair (NER), linee deficienti per XPG., linee deficienti per XPA. 

Un nuovo progetto si rivolge allo studio della selettiva azione di trabectedina nei confronti dei 

liposarcomi mixoidi, una patologia che rappresenta circa il 10% di tutti i sarcomi dei tessuti 

molli, nel tentativo di chiarire se il significativo effetto antitumorale sia dovuto ad una selettiva 

azione del composto su alterazioni patogenetiche che caratterizzano questa patologia. In 

particolare si sta cercando di chiarire se e come trabectedina interferisca con le alterazioni 

trascrizionali di specifici geni dovute alla traslocazione FUS-CHOP, traslocazione che 

caratterizza i liposarcomi mixoidi, sia con quelle causate dall’interazione ospite e tumore 

modulando processi infiammatori e angiogenetici. Mediante approcci omici e’ stato 

caratterizzato e integrato il profilo di espressione di geni, miRNA e proteine per identificare in 

modelli cellulari in vitro di liposarcoma mixoide, i pathway molecolari responsabili della 

resistenza a trabectedina. 

Sono in corso studi per ottenere linee cellulari immortalizzate da liposarcomi mixoidi 

utilizzando la tecnica della trasfezione virale con lentivirus e xenografts di liposarcomi mixoidi 

che mostrino le stesse alterazioni molecolari che si osservano in clinica. 

Caratterizzazione molecolare del tumore epiteliale dell’ovaio 

Uno dei principali obbiettivi dell’ unità di Genomica Traslazionale e’ studiare direttamente su 

biopsie di pazienti le caratteristiche molecolari del tumore epiteliale dell’ovaio, utilizzando 

tecniche di genomica trascrizionale quali analisi del profilo del trascrittoma e del miRNoma. I 

miRNA sono delle corte molecole di RNA, non codificante, con funzione regolatoria sia a 

livello trascrizionale che traslazionale e rappresentano oggi importante paradigma per 

comprendere l’eziopatogenesi e la prognosi di molte patologie. 

Utilizzando ampie collezioni di pazienti provenienti da diversi presidi ospedalieri (San Gerardo- 

Monza, Spedali Civili-Brescia, San Anna-Torino e Mount Sinai Institute-New York) si e’ 

cercato di integrare i profili di miRNA (noto come miRNoma) con i classici parametri clinico 

patologici per determinare nuovi fattori prognostici in una patologia complessa come il tumore 

epiteliale dell’ovaio. In particolare, utilizzando la tecnica dei microarray, e’ stata analizzato il 

miRNoma (circa 1200 miRNA) di 144 pazienti con tumore dell’ovaio sadio I, con un follow up 

di circa 18 anni. Per 29 di queste pazienti la prognosi era infausta in quanto la malattia 

recidivava entro i cinque anni dalla diagnosi. Questo studio retrospettivo ha evidenziato come 

pazienti con prognosi peggiore avevano significative alterazioni nel profilo di alcuni miRNA 

rispetto a pazienti con prognosi migliore. In particolare, bassi livelli di miR-200c erano un 

fattore prognostico negativo di sopravvivenza e indipendente da altri parametri clinici quali il 

grado o l’istotipo. 

41 


IRFMN 

Una seconda peculiarità dei miRNA e’ quella di essere tessuto specifici. Su una casistica 

multicentrica di oltre 250 biopsie e’ stato possibile stratificare i diversi istotipi (mucinoso clear 

cells ) in base al profilo di miRNA. Queste osservazioni potrebbero essere utilizzate per 

ritratificare i protocolli terapeutici nel tumore epiteliale dell’ovaio in base alle caratteristiche 

molecolari dei diversi istotipi. 

In collaborazione con il Memorial Sloan Kettering di New York e l’Istituto Toscano Tumori, e’ 

stato definito il ruolo di un fattore trascrizionale embrionale, ZIC2, nell’eziopatogenesi del 

tumore epiteliale dell’ovaio. I dati ottenuti su tre casistiche indipendenti mostrano che nei 

tumori dell’ovaio a basso potenziale di malignità (noti come borderline) ZIC2 non e’ espresso, 

mentre risulta overespresso e associato alla prognosi peggiore nei tumori epiteliali dell’ovaio, 

sia di stadio I che III. Cellule tumorali ingenerizzate per overesprimere ZIC2 hanno un aumento 

del potenziale di crescita e proliferazione. Potenziale che viene perso se si spegne 

completamente l’espressione del gene ZIC2. 

Combinazione tra farmaci naturali di origine marina e altri farmaci 

antitumorali 

Si sono ottenute evidenze di effetto sinergico o additivo di trabectedina somministrato in 

combinazione con diversi altri farmaci antitumorali quali cisplatino, doxorubicina, 

camptotechine, inibitori della Telomerasi, bleomicina e varinostat. 

Elaborazione di dati del ciclo cellulare e di combinazione di farmaci 

L’unità di Biofisica è impegnata in studi teorici e metodologici mirati alla valutazione critica 

delle attuali tecniche di analisi degli effetti farmacologici su popolazioni cellulari eterogenee. 

Sono stati costruiti diversi algoritmi di calcolo atti a simulare la proliferazione cellulare a 

differenti livelli di indagine (dalle interazioni molecolari alla crescita dei tumori solidi in vivo) 

insieme ai processi di misura. 

Sono in corso collaborazioni con altri gruppi di ricerca, in cui l’unità si occupa del disegno 

sperimentale e dell’analisi dei dati in studi in vitro di combinazione di farmaci. In questo 

settore, sono stati sviluppati diversi programmi di calcolo che consentono un’analisi 

comparativa dei risultati con i più comuni modelli di interazione farmacologica. 

Analisi della complessità della risposta di popolazioni cellulari al 

trattamento con farmaci antitumorali 

Il progetto si propone di stabilire una connessione tra i meccanismi intracellulari di risposta al 

trattamento farmacologico e le risultanti alterazioni del ciclo cellulare. A partire dagli effetti dei 

farmaci sulle singole cellule, si perviene a ricostruire la risposta di una popolazione di cellule, 

così come misurata dalla citometria a flusso o dai test di inibizione della proliferazione e di 

sopravvivenza. I dati, nella loro complessità, vengono decodificati grazie all’utilizzo di un 

modello matematico che permette di ricostruire la risposta delle cellule al trattamento 

antitumorale. In particolare, partendo dalla crescita imperturbata, si arriva a descrivere la 

risposta al trattamento in funzione di parametri associati ai fenomeni biologici dell’arresto, della 

riparazione del danno o della mortalità in ogni fase del ciclo (G1, S and G2M). Tale approccio 

consente di ottenere un’interpretazione dei risultati sperimentali che supera i limiti degli attuali 

approcci al problema, inadatti a risolvere la sovrapposizione tra effetti citostatici e citotossici e a 

stabilire una connessione con i sottostanti eventi collegati alle diverse fasi del ciclo. 

Recentemente, l’interesse dell’unità di Biofisica si è rivolto all’applicazione del metodo alla 

descrizione dettagliata della dipendenza dal tempo e dalla dose delle perturbazioni indotte sul 

ciclo cellulare di una linea di carcinoma del pancreas da trattamenti con erlotinib o gemcitabina. 

Le conoscenze ottenute da questi esperimenti, in cui le cellule vengono trattate con i due 

42 


IRFMN 

farmaci singolarmente, costituiscono la base per comprendere l’origine di eventuali fenomeni di 

sinergismo o di antagonismo che si osservano in diversi schemi di trattamento con i due farmaci 

in associazione. 

Ricostruzione in silico della risposta ai trattamenti antitumorali mediante 

utilizzo integrato di tecniche di Time-Lapse Imaging e Citometria a Flusso 

Scopo del progetto è l’uso combinato di tecniche citofluorimetriche a flusso (analisi di 

popolazioni cellulari) e di time-lapse imaging (analisi di “lineages” di discendenza di single 

cellule) per generare dati utili a predire la risposta ai farmaci antitumorali in termini delle 

principali componenti delle azioni citostatiche e citotossiche legate a specifiche perturbazioni 

del ciclo cellulare e ai meccanismi che inducono la morte cellulare. 

L’integrazione dei dati sperimentali e la loro interpretazione è resa possibilie 

dall’utilizzo di un programma di calcolo sviluppato dall’Unità di Biofisica e in grado di 

ricostruire in silico il processo di proliferazione attraverso il ciclo cellulare e nelle generazioni 

di cellule che si susseguono dall’inizio del trattamento. La ricostruzione del fenomeno consente 

di collegare i dati “macroscopici” (ricavati dal time-lapse e dalla citometria a flusso) alle attività 

dei pathways molecolari associati alle diverse funzioni che contribuiscono alla risposta 

farmacologica e che non sono altrimenti misurabili. Scopo finale è raggiungere in livello 

quantitativo di comprensione della dinamica di risposta al trattamento antitumorale e valutare il 

ruolo e l’importanza relativa delle molteplici funzioni cellulari che determinano l’efficacia di 

una terapia. I metodi e i nuovi strumenti di simulazione sviluppati in questo progetto saranno 

messi a disposizione della comunità scientifica. 

Impiego delle nanontecnologie nell’ individuazione di nuove strategie 

terapeutiche per il trattamento antitumorale 

Negli ultimi anni l’impiego delle nanotecnologie nel campo biomedico è diventato sempre più 

vasto. L’obiettivo di questo progetto multicentrico e multidisciplinare è quello di utilizzare 

nanoparticelle polimeriche, biodegradabili e biocompatibili o complessi di nanoparticelle 

(eteronanocluster) per individuare nuove strategie terapeutiche per il trattamento antitumorale 

del carcinoma mammario triplo negativo. 

L’unita di Biofisica ha avviato alcuni studi preliminari in vitro che hanno permesso di 

approfondire le dinamiche di interazione tra cellule e nanoparticelle. In particolare, l’utilizzo di 

nanoparticelle polimeriche, non biodegradabili e marcate con rodamina B, il cui segnale di 

fluorescenza può essere rilevato sia dal fluorimetro che dal citometro a flusso, si sono rivelate 

utili per mettere a punto una tecnica di quantificazione del numero medio di nanoparticelle 

internalizzate nelle cellule e di studiare la dipendenza di questo valore al variare delle 

condizioni di trattamento o delle caratteristiche fisiche delle nanoparticelle stesse 

(concentrazione di marcatura, dimensioni e carica superficiale). La conoscenza dei fenomeni di 

internalizzazione è il primo irrinunciabile passo per arrivare a disegnare nanoparticelle in grado 

di rilasciare quantità note di farmaco o di qualsiasi altra molecola in maniera controllata 

all’interno delle cellule tumorali. 

Nel passaggio dagli esperimenti in vitro a quelli in vivo, l’unità di farmacocinetica metterà a 

disposizione la sua conoscenza delle tecniche di chimica analitica per monitorare la 

distribuzione nel tumore e negli altri organi dell’agente antitumorale veicolato dalle 

nanoparticelle. 

Farmacocinetica clinica di E-3810 (nuovo inibitore dell’angiogenesi) 

Lo studio clinico di fase I è iniziato alla fine del 2010 ed è tuttora in corso in pazienti con 

tumore solido. Nei mesi precedenti abbiamo messo a punto il metodo di misura del nuovo 

farmaco in plasma umano mediante HPLC-massa e grazie a questo si è studiato e definito il 

43 


IRFMN 

profilo farmacocinetico nei pazienti che hanno partecipato allo studio di Fase I. Attualmente, 

dopo la definizione della dose raccomandata, lo studio sta continuando nella fase di espansione 

in cui si prevede di arrrualre acora una trentina di pazienti.. Lo studio si sta rivelando 

incoraggiante, sono state segnalate 4 risposte parziali e evidenzia come E-3810, che viene 

somministrato oralmente per 28 giorni consecutivi, sia ben tollerato e garantisce un’elevata 

esposizione plasmatica al farmaco raggiungendo concentrazioni di farmaco costanti e 

potenzialmente farmacologicamente attive già dopo una settimana di terapia. 

Sempre in ambito clinico abbiamo condotto nel 2011 e continueremo nel 2012 un grosso studio 

multicentrico, in collaborazione con l’associazione italiana di ematologia pediatrica, per il 

monitoraggio dell’attivita asparaginasica della Peg Asparaginase utilizzata in bambini affetti da 

Leucemia Linfoblastica Acutae inseriti nel protocollo di polichemioterapia AIEOP-BFM-LLA 

2009. 

Progetto qualità 

Nel corso dell’anno 2011 il progetto che ha come obiettivo quello di realizzare un sistema di 

qualità per portare l’unità di farmacocinetica, interna al laboratorio di Farmacologia 

Antitumorale, alla conformità con le Buone Pratiche di Laboratorio (BPL) sta volgendo al 

termine e si sta per iniziare una fase di consolidamento e di collaudo di tutto il sistema che si 

svilupperà durante tutto il 2012. Questa fase organizzativa prevede anche la revisione di alcune 

delle procedure operative entrate nella routine del laboratorio 

Attività antitumorale di nuovi farmaci e proprietà farmacocinetiche di 

combinazioni di farmaci 

Continua il progetto di valutazione dell’attività antitumorale delle proprietà farmacocinetiche e 

di tossicità di nuovi farmaci antitumorali “target specifici” (es. diversi inibitori delle kinasi), 

farmaci antitumorali convenzionali (tassani e camptotechine) e combinazioni di farmaci in 

tumori del topo e del ratto e in tumori umani trapiantati in topi immuno-deficienti. 

Attività di Life Science Informatics 

Il gruppo che si occupa di Life Science Informatics (LSI, http://lsi.marionegri.it) durante l'anno 

2011 ha realizzato per il Dipartimento di Oncologia e Neuroscienze diversi studi clinici e 

registri, utilizzando HeavyBase, un database Peer to Peer integrato e multipiattaforma, 

progettato per la gestione dei dati clinici e la creazione di studi randomizzati in accordo con le 

direttive FDA, 21 CFR part 11. 

In particolare per il Dipartimento di Oncologia sono state realizzate le seguenti CRF 

elettroniche per gli studi: 

INOVATYON, ALC, ECT Vs ICT, PACT 18e per MUCOSITIS e RER che sono in fase di 

start-up. 

Per il dipartimento di Neuroscienze sono stati realizzati i seguenti registri clinici: EURALS, 

ANACONDA, EL ESCORIAL, e sono in corso di realizzazione altri due registri, Fatal 

Familiary Insomnia (FFI) e “Valutazione dei bisogni assistenziali geriatrici e dei percorsi clinici 

nei pazienti anziani con neoplasia urogenitale, dopo la terapia iniziale”. 

L' attività del gruppo di supporto all'utilizzo del database, oltre a quella strettamente legata agli 

aspetti informatici, prevede la presentazione e l'attivazione degli studi presso i Centri partner e, 

conseguentemente, l' assistenza necessaria a facilitare gli utenti nell'utilizzo del sistema e la sua 

corretta gestione. 

44 


IRFMN 

Laboratorio di Farmacologia Molecolare 

G2 checkpoint e ciclo cellulare 

Studi degli ulrimi anni del nostro laboratorio hanno evidenziato l’importanza della proteina 

chk1 sia nel blocco del ciclo cellulare in fase S e G2 che nella fase della mitosi dopo trattamenti 

con farmaci antitumorali che danneggiano il DNA.. Lo screening di una libreria di siRNAs 

diretta contro 700 proteine umane che sono state essere descritte importanti per la cellula 

tumorale è stato effettuato su una linea cellulare di carcinoma ovarico resistente al trattamento 

con un chk1 inibitore. L’elaborazione dei dati ottenuti da questi esperimenti ci ha permesso di 

identificare una serie di proteine la cui mancanza rende particolarmente sensibili le cellule al 

trattamento con gli inibitori di chk1. 

Sono state selezionate in particolare 32 diverse proteine che sono state validate con altri 

esperimenti. Tre di queste sono state selezionate e confermate in altri sistemi cellulari e si è 

deciso di iniziare la caratterizzazione farmacologica della associazione tra chk1 e una di queste 

proteine, wee1, anch’essa importante per la regolazione del ciclo cellulare. I dati ottenuti 

mostrano che inibitori selettivi delle due proteine producono un effetto sinergico in tutte le linee 

cellulari tumorali testate ma non in cellue normali, indicando una buona specificità di azione. 

Si stanno studiano modalità e schemi di trattamento in vivo per confermare che la combinazione 

abbia un effetto sinergico anche in vivo. 

Caratterizzazione di nuovi potenziali geni oncosoppressori 

Il gene DRAGO, identificato e clonato nel nostro laboratorio, è uno dei più interessanti progetti 

del gruppo. La caratterizzazione della risposta alle radiazioni ionizzanti in topi KO per DRAGO 

è uguale a quella dei topi normali. Topi KO per il gene drago sono stati incrociati con topi KO 

per p53 per valutare il potenziale oncosoppressivo del gene DRAGO e la sua capacità di 

accelerare lo sviluppo di tumori, caratteristico dei topi KO per p53. Gli incroci effettuati hanno 

tutti evidenziato assenza di letalità embrionale. I genotipi risultanti dagli incroci sono risultati in 

linea con le attese per una distribuzione mendeliana, quindi nessun particolare genotipo 

(p53;DRAGO) risulta favorito o sfavorito. In un background p53KO, l’assenza di DRAGO 

accellera lo sviluppo di tumori indicando una cooperazione tra i due geni nel prevenire 

l’insorgenza di tumore. Non vi sono particolari differenze di distribuzione di istotipi tumorali tra 

i vari animali. 

Si sta caratterizzando il ruolo del gene come potenziale regolatore della risposta immunitaria 

p53 dipendente. 

Caratterizzazione molecolare del carcinoma ovarico 

I microRNA sono piccoli RNA non codificanti che hanno un ruolo importante nella regolazione 

della trascrizione di RNA messaggero e che sono stati trovati deregolati in diversi tumori umani. 

Abbiamo iniziato uno studio di caratterizzazione dell’espressione di circo 600 microRNA nel 

carcinoma ovarico derivato da due popolazioni di pazienti con tumore di caratteristiche cliniche 

simile ma che hanno dato risposte al trattamento diametralmente opposte, con pazienti che 

hanno mostrato una mancata risposta già al primo ciclo di trattamento e pazienti con invece una 

risposta totale e prolungata nel tempo. 

L’analisi dei dati dei primi tumori analizzati mostra che ci sono alcuni microRNA che sono 

differenzialmente espressi nei due sottogruppi e, se confermati, rappresentano un potenziale 

bersaglio terapeutico. 

Parallelamente sono stati caratterizzati in maniera retrospettiva, i polimorfismi in alcuni geni del 

riparo come XPG e ERCC1 e del gene che controlla p53, mdm2, come possibili indicatori di 

risposta al trattamento e di sopravvivenza delle pazienti. Sono stati genotipizzati 420 pazienti e 

abbiamo trovato delle frequenze di presenza dei polimorfismi attese per questo tipo di 

45 


IRFMN 

popolazione. I dati saranno ora valutati confrontandoli con la sopravvivenza e risposta al 

trattamento. 

Studio dell’espressione dei geni coinvolti nella riparazione del DNA in 

tumori ovarici 

E’ stata valutata mediante real time PCR l’espressione di geni coinvolti nella riparazione del 

DNA in 77 casi di tumore ovarico di stadio I e 81 casi di stadio III e in 13 campioni di tumore 

borderline dell’ovaio. Ci si è focalizzati sui geni coinvolti nel Nucleotide excision repair, nel 

Fanconi Anemia repair, nel Base excision repair, nel translation repair e su alcune proteine che 

giocano un ruolo chiave nella risposta cellulare al danno indotto da chemioterapia come chk1 e 

claspina. Due erano gli scopi principali dello studio:1) capire se c’erano geni espressi in 

maniera diversa tra carcinomi dell’ovaio di stadio I e stadio III e tumori borderline (tumori a 

massima malignità) che potessero farci meglio capire la biologia del tumore dell’ovaio; 2) 

correlare i livelli di mRNA dei diversi geni analizzati con la risposta alla terapia con fine ultimo 

di poter individuare dei marcatori di risposta. 

L’analisi dei dati ha dimostrato come i geni coinvolti in alcuni meccanismi di riparazione 

(Fanconi Anemia) e geni coinvolti in alcuni checkpoint sono più espressi nei carcinomi di stadio 

I che nei tumori borderline di stadio I permettendoci di ipotizzare che la malignità possa essere 

associata ad una up-regolazione di questi geni che doterebbero la cellula neoplastica dell’ovaio 

di una maggior capacità di crescita e metastatizzazione. All’interno dei tumori di stadio III si 

sono eseguite una serie di correlazioni con la risposta clinica alla chemioterapia e i livelli di tutti 

i geni studiati. I dati di correlazione con la risposta clinica sono stati abbastanza deludenti nel 

senso che non abbiamo evidenziata nessuna correlazione statisticamente significativa. 

Nonostante ciò pensiamo che i dati generati siano importanti perchè ottenuti con casistica 

abbastanza ampia ed rappresentativa di carcinomi dell’ovaio di stadio I e stadio III e mettono in 

discussione la scelta di marcatori di risposta (i.e livelli di espressioni di geni coinvolti nella 

riparazione del DNA, come quelli da noi studiati) selezionati sulla base di diversi studi che 

analizzavano pochi pazienti. 

Inibizioni del segnale mediato da PI3K/Akt 

L’asse PI3K/Akt è uno dei pathway molecolari più alterati nei tumori umani e rappresenta 

quindi un target per lo studio di molecole a bersaglio specifico. 

Il laboratorio è da tempo impegnato nella caratterizzazione del profilo farmacologico di nuove 

molecole in grado di inibire il pathway. 

E’ stato caratterizzato il meccanismo molecolare alla base dell’interazione tra due molecole in 

grado di inibire mTOR, che è la chinasi a valle di PI3K/akt , in due distinze porzioni della 

proteina. I dati in vitro e in vivo mostrano che l’utilizzo di molecole con meccanismo di azione 

diverso ma funzionanti sullo stesso bersaglio molecolare, può essere una interessante strategia 

per spegnere il più possibile una via di trasduzione del segnale. L’uso delle due molecole infatti 

risulta inibire la crescita tumorale maggiormente rispetto alle singole molecole, anche quando 

queste vengono utilizzate a dosi doppie. Abbiamo dimostrato che il meccansimo di azione 

riguarda prioncipalmente una delle vie di mTOR che porta alla inibizione della sintesi proteica 

solo di alcuni trascritti. Lo studio ha combinato analisi di tipo genomico e molecolare ocn studi 

di proteomica. 

Ruolo della fosfolipasi C gamma nello sviluppo di metastasi 

Gli studi condotti precedentemente sul ruolo di PLC gamma nel favorire lo sviluppo 

metastatico, sono proseguiti su un modello di tumore della mammella che ha un particolare 

tropismo per l’osso. In questo modello sono stati riprodotti i sistemi precedentemente utilizzati 

per inibire PLC gamma e sono stati generati quindi nuovi modelli ad espressione variabile di 

questa proteina che saranno estremamente utili per chiarire e ampliare l ruolo di PLC gamma 

46 


IRFMN 

nel processo metastatico. In particolare si sta valutando se PLC gamma abbia un ruolo nella 

formazione di metastasi ossee o se il suo ruolo nel processo metastatico è confinato solo ad 

alcuni distretti particolari. 

Meccanismi d’azione di nuovi farmaci antitumorali 

In collaborazione con il laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali e con il 

laboratorio di Farmacologia Antitumorale, è stato caratterizzato il meccanismo d’azione e di 

attività antitumorale di un nuovo farmaco anti-angiogenetico E-3810. Questo farmaco è una 

piccola molecola in grado di inibire recettori importanti nel processo di angiogenesi tumorali 

(VEGFR, FGFR). Gli studi da noi fatti ci hanno permesso di stabilire che il farmaco è un 

potente antiangiogenetico, con un’attività antitumorale in diversi modelli sperimentali umani 

trapiantati in topi immonodeficienti. Sono ora in corso esperimenti di combinazione con altri 

farmaci antitumorali che permetteranno di meglio definire come e in che modo il nuovo farmaco 

possa essere inserito nel trattamento polichemioterapico di tumori umani. 

Generazione di nuovi sistemi cellulari per l’imaging in vivo 

Abbiamo generato nuovi cloni cellulari derivati da cellule tumorali umane che crescono in vitro, 

che esprimono stabilmente dei probes fluorescenti o luminescenti che ci permettono di seguire 

in vivo nei topi la crescita dei tumori primari e delle metastasi. Questi sistemi generati in linee 

tumorali umane dell’ovaio, della mammella e della prostata, possono essere trapiantate in topi 

nudi e la crescita e la risposta alla terapia possono essere seguite con un’analisi di imaging ottica 

e luminescente o con microTAC. Sono stati in particolare messi a punto dei sistemi derivati da 

cellule di carcinoma mammario che sono in grado di indurre selettivamente metastasi ossee che 

possono essere visualizzate con sistemi di optical imaging e mediante TAC in animali da 

esperimento. 

Usando sistemi cellulari diversi con espressione di geni che codificano per proteine fluorescenti 

o bioluminescenti, abbiamo generato una serie di linee cellulari umane trapiantabili nel topo 

nudo che permettono una analisi della crescita tumorale in distretti dove questo non era 

possibile con le tecniche convenzionali (come polmone o peritoneo) senza dover sacrificare 

l’animale. Abbiamo in particolare generato delle linee cellulari tracciabili con le tecniche di 

imaging che presentano delle alterazioni molecolari definite che aiuteranno a capire il 

meccanismo di azione di nuove molecole, 

Questi sistemi possono inoltre essere particolarmente utili per lo studio del potenziale 

antimetastatico dei nuovi farmaci. 

Studio dei processi di metastatizzazione ossea 

Utilizzando un modello di carcinoma mammario che metastatizza all’osso, abbiamo 

caratterizzato alcuni pathways molecolari coinvolti nel processo di colonizzazione e crescita 

metastatica. In particolare abbiamo valutato il ruolo del recettore c-met e della sua attivazione in 

vitro e in vivo. 

Il modello in vivo utilizzato prevede l’inoculo nel ventricolo sinistro di cellule tumorali che 

danno origine a metastasi ossee evidenziali mediante analisi di immagine già dopo circa 10 

giorni. Mediante analisi TAC, le lesioni ossee sono evidenziabili dopo circa 3-4 settimane e si 

presentano come evidenti lisi ossee. 

Abbiamo dimostrato che c-met gioca un ruolo importante nel processo e siamo riusciti ad 

evidenziare in vivo un cross-talk tra cellule tumorali e cellule dell’ospite. In particolare abbiamo 

dimostrato che all’interno delle cellule tumorali che hanno colonizzato l’osso, si ritrova HGF, 

ligando di c-met, sia prodotto dalle stesse cellule tumorali, che quello di origine murina prodotto 

dalle cellule ospite. HGF presente nell’osso può quindi essere attivato dalle cellule tumorali che 

si trovano in prossimità e dare quindi luogo ad un loop autoregolatorio che stimola la crescita 

tumorale. I dati ottenuti con inibitori selettivi di c-met o con siRNA direttti contro c-met 

47 


IRFMN 

mostrano che l’inibizione dell’asse HGF/c-met è effettivamente in grado di ridurre lo sviluppo 

di metastasi ossee, soprattutto quando i due trattamenti vengono combinati. 

Identificazione di cellule staminali nel tumore ovarico 

Lo scopo di questo progetto è di isolare e caratterizzare una possibile cellula staminale dai 

tumori ovarici. Ci sono sempre più evidenze che supportano l’idea che poche importanti cellule 

tumorali multipotenti, chiamate cellule staminali tumorali, sono tra le più rilevanti cellule da 

uccidere in un tumore. Normalmente presenti come cellule quiescenti nei tumori, sono capaci di 

generare cellule tumorali che si dividono rapidamente. L’ipotesi corrente è che le cellule 

tumorali che si dividono normalmente sono quelle preferenzialmente uccise dalla 

chemioterapia, mentre le cellule staminali tumorali sono più difficili da uccidere e sarebbero 

responsabili della ricaduta dopo il trattamento. La possibilità di identificare e caratterizzare 

queste cellule staminali aprirebbe in teoria la via alla selezione di una nuova generazione di 

molecole capaci di uccidere preferenzialmente queste cellule. 

Sono stati condotti studi su diversi casi freschi del tumore dell’ovaio (ottenuti dalla clinica 

chirurgica dell’Ospedale San Gerardo di Monza, con la collaborazione del Prof. Mangioni) che 

hanno portato alla identificazione di cellule che hanno i requisiti della potenziale cellula 

staminale del tumore dell’ovaio. Si è quasi completata la caratterizzazione molecolare e 

farmacologica della cellula staminale dell’ovaio. I risulati di questa caratterizzazione ci 

permetteranno di trovare target specifici che speriamo possano essere colpiti e quindi migliorare 

la terapia di questo tumore. 

Determinazione dell’impatto delle mutazioni di EFGR nell’attività degli 

inibitori della tirosina chinasi in pazienti con NSCLC 

Lo studio di caratterizzazione della risposta di pazienti con NSCLC a terapia comprendente o 

meno inibitori di EGFR è in corso. I dati disponibili fino a questo momento indicano che tra i 

pazienti attualmente arruolati nello studio,la percentuale che presenta mutazioni nel gene EGFR 

è di circa l’8-9%, in linea con i dati precedentemente raccolti in altri studi per popolazioni 

caucasiche. Lo studio prevede inoltre la valutazione dello stato mutazionale di un altro gene 

importante per la risposta come K-RAS. Questo gene, risulta mutato in una percentuale 

significativamente più alta di pazienti rispetto ad EGFR. Lo spettro di mutazioni riscontrate in 

questi pazienti è diverso da quello riportato in altri tumori umani come ad esempio il carcinoma 

del colon. Questa differenza è indicativa di un diverso effetto sulla crescita cellulare e/o risposta 

al trattamento delle diverse mutazioni e questa specifica ipotesi sarà valutata generando dei 

modelli cellulari esprimenti le diverse mutazioni dell’oncogene K-RAS. 

Determinazione dell’impatto delle mutazioni di K-RAS sull’attività di 

farmaci antitumorali 

Il gene K-RAS, risulta mutato in una percentuale significativamente più alta di pazienti rispetto 

ad EGFR. Lo spettro di mutazioni riscontrate in pazienti con NSCLC è diverso da quello 

riportato in altri tumori umani come ad esempio il carcinoma del colon. Questa differenza è 

indicativa di un diverso effetto sulla crescita cellulare e/o risposta al trattamento delle diverse 

mutazioni e questa specifica ipotesi viene valutata in modelli cellulari esprimenti le diverse 

mutazioni dell’oncogene K-RAS che sono stati generati in laboratorio. 

Abbiamo visto che la sostituzione aminoacidica nel codone 12 porta alla sostituzione di una 

glicina con valina, alanina o acido aspartico. Questi diversi aminoacidi hanno un diverso ruolo 

nella resistenza al trattamento. Infatti, cloni esprimenti i diversi mutanti rispondono in maniera 

diversi al trattamento con cisplatino, sorafenib o taxolo. I nostri dati indicano che per la 

stratificazione dei pazienti è necessario considerare, non solo lapresenza di mutazione in K.RAS 

ma anche il tipo di mutazione che potrebbe modificare la scelta terapeutica.. 

48 


IRFMN 

Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali 

Regolazione fisiologica dell’angiogenesi 

L’angiogenesi, la formazione di vasi sanguigni da vasi preesistenti, svolge un ruolo critico 

nella progressione tumorale. Questo processo è regolato da un delicato bilancio tra fattori proed 

anti-angiogenici. Da tempo studiamo i fattori endogeni che regolano l'angiogenesi come base 

per lo sviluppo di nuovi inibitori. In particolare ci occupiamo della trombospondina-1 (TSP-1), 

un 

inibitore endogeno dell'angiogenesi. Tra le molteplici funzioni di questa molecola c’è la 

capacità di legarsi direttamente ai fattori angiogenici - in particolare FGF-2 (Fibroblast Growth 

Factor-2) - riducendone la biodisponibilità e l'attività. Analizzando il rapporto struttura-funzione 

dei diversi siti attivi della TSP-1, abbiamo identificato il sito della TSP-1 responsabile del 

legame all’FGF-2. Stiamo attualmente utilizzando questa sequenza attiva della TSP-1 come 

modello per disegnare nuove molecole con proprietà antiangiogeniche e antineoplastiche. 

Inoltre stiamo studiando la possibilità di disegnare approcci terapeutici che aumentino 

l’espressione di TSP-1, mediante trattamenti farmacologici o terapie geniche, come strategia per 

inibire l’angiogenesi e la progressione tumorale. 

Linfoangiogenesi nel carcinoma ovarico 

La diffusione del tumore ovarico ai linfonodi è un fattore prognostico importante sia nelle 

forme in stadio precoce di questa malattia che nelle forme più avanzate. Al fine di studiare i 

meccanismi molecolari della diffusione per via linfatica del carcinoma ovarico sono stati messi 

a punto modelli derivati da carcinoma ovarico umano trapiantati nella bursa (xenograft 

ortotopico), che esprimono luciferasi (bioluminescenza) e disseminano nella cavità peritoneale 

di topi immunodeficienti. I livelli di VEGFC solubile, il fattore principale che stimola la 

formazione dei vasi linfatici, misurati nel plasma e nell’ascite dei topi portatori di carcinoma 

ovarico, correlano con la crescita tumorale (misurata mediante immagine di fluorescenza ottica 

del tumore) e con l’invasione dei linfonodi e degli organi della cavita’ peritoneale. Sono in 

corso studi per valutare l'attività antitumorale e antimetastatica di inibitori selettivi del segnale 

mediato da VEGF ai recettori (VEGF/VEGFR pathway). 

Espressione genica nell’endotelio associato ai tumori 

I vasi sanguigni rivestono un ruolo fondamentale per lo sviluppo del tumore, la progressione 

maligna e la metastatizzazione. Capire le differenze qualitative e funzionali esistenti tra le 

cellule endoteliali (EC) che rivestono la vascolatura dei tumori e le EC dei vasi sanguigni 

normali potrebbe consentire l’identificazione di marcatori/bersagli selettivi per lo sviluppo di 

nuovi interventi farmacologici. Mediante l’ibridazione di micromatrici di DNA (“microarray”) 

seguita dalla validazione con RealTime PCR, abbiamo identificato differenze di espressione 

genica nelle EC del tumore rispetto alle EC di tessuto normale. Inoltre abbiamo osservato come 

l’espressione di alcuni di questi geni era modificata dal microambiente, cioè da condizioni che 

riproducono quelle tipiche dell’ambiente "angiogenico/tumorale". Stiamo studiando la rilevanza 

di quei trascritti genici che sono abbondanti nelle EC dei tumori e le cui proteine sono espresse 

nell’endotelio/stroma dei tessuti tumorali. 

Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) modifica il microambiente 

tumorale 

Abbiamo osservato che la produzione di VEGF da parte delle cellule tumorali e il suo rilascio 

nel microambiente tumorale si accompagna ad una alterata risposta alla chemioterapia. La 

somministrazione di bevacizumab (Avastin®, un anticorpo diretto contro il VEGF) 

migliorava l’effetto della chemioterapia indicando come l’ambiente tumorale possa avere un 

ruolo nel determinare l’efficacia della terapia antitumorale. Per individuare le modificazioni del 

49 


IRFMN 

microambiente tumorale provocate dal VEGF, stiamo studiando l’attività trascrizionale della 

componente stromale (microdissezionata dal tessuto tumorale) avvalendoci dell’ibridazione di 

micromatrici di DNA. I risultati dell’analisi con GeneChip® Mouse Genome 430 2.0 Array 

(Affymetrix) indicano che lo stroma (microambiente) dei tumori che producono molto VEGF 

esprime in modo “preferenziale” 294 trascritti genici. Per alcuni di essi ne è stata dimostrata 

l'espressione della proteina che si localizza preferenzialmente nella componente stromale e/o 

associata alla vascolatura dei tumori ricchi in VEGF. 

Valutazione preclinica di inibitori dell’angiogenesi e terapie di 

combinazione 

Terapie antineoplastiche dirette contro il sistema vascolare dei tumori possono seguire due 

diverse strategie. La terapia antiangiogenica (inibitori dell’angiogenesi) è volta a prevenire la 

formazione dei nuovi vasi, mentre la terapia antivascolare (VDA) ha lo scopo di distruggere 

selettivamente i vasi già formati nei tumori. E’ da un decennio che stiamo valutando l’attività 

antiangiogenica/antivascolare di nuove molecole di interesse per lo sviluppo clinico, in 

particolare: a) peptidi e piccole molecole non peptidiche - che mimano gli inibitori endogeni 

dell’angiogenesi, tra cui composti simili alla trombospondina-1, b) piccole molecole inibitori 

dei recettori tirosinchinasi, in particolare VEGFRs , FGFR e PDGR, importanti nella 

modulazione dell’angiogenesi, c) composti anti-vascolari, in particolare molecole che legano la 

tubulina (analoghi della colchicina e delle combretastatine) che, causando la depolimerizzazione 

dei microtubuli, danneggiano selettivamente i vasi sanguigni del tumore. Lo studio della 

combinazione d i queste classi di molecole con la chemioterapia è uno degli interessi principali 

del laboratorio. In particolare si conducono studi volti a ottimizzare le modalità di 

somministrazione delle combinazione (scelta dei farmaci, dosi e schemi di trattamento) che 

sono guidate dai risultati di farmacocinetica (distribuzione del farmaco) e farmacodinamica 

(marcatori e analisi di immagine quali indice di modificazioni dell’ambiente tumorale). 

Modelli preclinici di tumore ovarico derivati da pazienti per studi 

farmacologici 

Un progetto che coinvolge tutto il laboratorio da diversi anni è la caratterizzazione e continua 

messa a punto di modelli tumorali derivati da pazienti con carcinoma epiteliale all’ovaio e 

trapiantati nel topo nudo (Xeno-HOC). La messa a punto di una casisistica di Xeno-HOC, - 

affiancata da una banca di campioni biologici da questi ottenuta - di cui sono note le 

caratteristiche istopatologia e molecolari, in associazione alle modalità di progressione della 

malattia e alla risposta farmacologia fornisce modelli ad hoc per studiare nuovi interventi 

farmacologici, bersaglio mirati. 


Il Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica nasce dall’esigenza sempre più urgente 

di fornire un riferimento metodologico alla ricerca clinica e traslazionale, particolarmente in 

ambito oncologico. 

L'affacciarsi di farmaci con meccanismi d'azione differenti dai chemioterapici tradizionali nello 

scenario delle terapie oncologiche pone nuovi problemi metodologici per quanto riguarda la 

scelta del disegno più appropriato ed efficiente per la valutazione della loro attività clinica. 

Emerge quindi la necessità di un esame critico dei modelli esistenti e la considerazione di tutti 

gli aspetti relativi alla conduzione di studi clinici, dai criteri per la selezione della dose, ai 

metodi per la determinazione e conferma di attività farmacologia, alla validazione di nuove 

tecnologie e metodi di laboratorio. 

50 


IRFMN 

Da qui l'esigenza di una profonda integrazione della ricerca ‘di screening clinico' con la ricerca 

preclinica, per costruire il razionale farmacologico per l'individuazione delle molecole più 

interessanti, la scelta del dosaggio, le ipotesi di associazioni con altri farmaci e gli indicatori più 

adatti alla valutazione dell'attività clinica. Accanto a ciò, va di pari passo lo sviluppo di 

conoscenze e di applicazione di nuovi disegni per gli studi di attività, dall'utilizzo della 

randomizzazione, alle possibilità di introduzione di gruppi di pazienti trattati con placebo, ai 

disegni di discontinuazione e di tipo adattativo. 

Un altro fondamentale momento di ricerca del laboratorio si basa sul riconoscimento che la 

caratterizzazione genomica dei singoli tumori può ora giocare un ruolo potenzialmente molto 

rilevante nello sviluppo dei farmaci e nell'individualizzazione dei trattamenti. C’è inoltre molta 

incertezza intorno al ruolo dei biomarcatori nello sviluppo dei farmaci e l'implementazione delle 

tecnologie genomiche negli studi clinici ed è necessario riuscire a migliorare la metodologia e 

ad anticipare la valutazione dei biomarcatori già nelle fasi precoci di ricerca così da permettere 

che la ricerca translazionale passi da una semplice ricerca di correlazioni alla produzione di 

conoscenze sul ruolo predittivo dell'attività clinica dei trattamenti in studio. 

Infine tematiche di estrema importanza riguardano la sintesi critica e la disseminazione dei 

risultati, obiettivi che richiedono aggiornamento e sviluppo di una metodologia appropriata. 

Il laboratorio svolge in questo momento attività di formazione e supporta gli aspetti 

metodologici di vari progetti gestiti all’interno del dipartimento di oncologia. 

Laboratorio di Sperimentazioni Cliniche 

Il Laboratorio di Sperimentazioni Cliniche è coinvolto nella pianificazione, organizzazione e 

analisi di studi clinici randomizzati in area oncologica, attuati grazie alla collaborazione con un 

network di oncologi medici. Le aree di maggior interesse comprendono le seguenti patologie 

neoplastiche: stomaco, polmone, colon, mammella e testa-collo. 

Inoltre si occupa di studi in ambito oftalmologico in collaborazione con l’Azienda Ospedaliera 

“Spedali Civili Di Brescia” e anche di uno studio in collaborazione con l’Associazione 

Otorinolaringologi Ospedalieri Italiani riguardante due tipi differenti di chirurgia tonsillare in 

campo pediatrico. 

Carcinoma gastrico 

Lo studio ITACA-S ”Intergruppo Nazionale Adiuvante Gastrico” è uno studio randomizzato, in 

aperto, multicentrico, sul ruolo della chemioterapia adiuvante nel trattamento del carcinoma 

gastrico. Obiettivo è quello di confrontare efficacia e sicurezza di un regime 

fluorouracile/leucovorin (5-FU/LV) verso un trattamento sequenziale di campto (CPT-11) con 

5-FU/LV seguito da taxotere e cisplatino (TXT+CDDP) come terapia adiuvante per 

l’adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea operato radicalmente. Lo 

studio, sponsorizzato dall’Istituto Mario Negri, vede il coinvolgimento di 11 gruppi 

collaborativi oncologici ed è condotto in più di 110 centri sperimentali italiani. L’arruolamento 

dello studio, iniziato nel febbraio 2005, si è concluso nell’agosto 2009 con un totale di 1106 

pazienti. Lo studio prosegue con il follow-up dei pazienti fino al raggiungimento del numero di 

eventi previsti dal calcolo campionario. Si prevede di pubblicare i risultati finali dello studio nel 

secondo semestre del 2012. 

L’esperienza dello studio ITACA-S prosegue con un secondo studio, l’ITACA-S 2 condotto 

sempre in pazienti con conferma istologica di adenocarcinoma gastrico localizzato che sia 

considerato operabile. Obiettivo di questo studio randomizzato, multicentrico, di superiorità, 

che ha ottenuto un supporto economico da parte di AIFA, è quello di valutare quale sia il 

momento ottimale in cui iniziare il trattamento, confrontando l’efficacia di una chemioterapia 

post-operatoria verso una chemioterapia peri-operatoria (3 cicli somministrati prima 

dell’intervento chirurgico e 3 cicli dopo la chirurgia). Inoltre si valuterà anche se l’aggiunta di 

51 


IRFMN 

un trattamento di radioterapia post-chirurgico alla chemioterapia, indipendentemente dal 

momento del suo inizio (peri- o post-chirurgico) possa avere un beneficio per i pazienti. Lo 

studio, che attualmente vede l’adesione di più di 80 centri sperimentali italiani, ha iniziato la 

randomizzazione nell’ottobre 2010. 

Carcinoma polmonare 

Nel settembre 2007 è iniziato l’arruolamento per uno studio multicentrico, italiano 

sull’ottimizzazione del trattamento di seconda linea in pazienti con tumore del polmone non a 

piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato. La recente introduzione di farmaci rivolti a bersagli 

molecolari specifici ha suggerito la possibilità di studiarne l’efficacia in base a caratteristiche 

molecolari della cellula tumorale, e più in particolare a quelle associate al fattore di crescita 

epidermico (EGFR): una terapia personalizzata guidata da caratteristiche molecolari potrebbe 

infatti consentire l’ottimizzazione sia delle risorse, che dei costi della terapia per questo tipo di 

pazienti. Dalla registrazione degli inibitori delle tirosin-kinasi (erlotinib) per la terapia nei 

pazienti con EGFR mutato, non si hanno evidenze certe di quale sia la loro efficacia nella 

popolazione generale e nei pazienti privi di mutazioni di EGFR e quale sia la terapia ottimale 

per questi pazienti. 

Lo scopo dello studio è confrontare l’efficacia di erlotinib e docetaxel come trattamento di 

seconda linea in pazienti affetti da NSCLC privi di mutazioni negli esoni 19-21 di EGFR. 

L’obiettivo primario è valutare la sopravvivenza globale. Il termine del reclutamento è previsto 

entro il primo semestre del 2012. Questo studio è l’unico condotto con gli inibitori delle tirosinkinasi 

in grado di dare una risposta a quale sia il trattamento migliore nei pazienti con EGFR 

non mutato in una popolazione costituita interamente da pazienti privi di mutazione di EGFR e 

interamente caratterizzata per le mutazioni nelli esoni 19-21 del gene EGFR. 

Da luglio 2011 è iniziato l’arruolamento di un altro studio multicentrico, randomizzato, in 

doppio cieco, controllato con placebo, di fase III e di superiorità in pazienti con NSCLC in 

stadio avanzato o metastatico. Obiettivo di questo studio è quello di valutare se l’acetilcarnitina 

sia in grado di migliorare la sopravvivenza libera da tossicità, e più in particolare la 

neurotossicità indotta da platino. Infatti se in pazienti che ricevono un trattamento 

chemioterapico con intento curativo la tossicità dei trattamenti può essere giustificata, in 

pazienti con tumore metastatico in cui l’obiettivo è di tipo palliativo e di ottimizzazione della 

qualità di vita risulta meno giustificabile. Lo studio si prefigge di arruolare circa 650 pazienti in 

circa 30 oncologie italiane. 

Carcinoma del colon 

Da giugno 2007 è iniziato l’arruolamento di uno studio clinico randomizzato, di fase III volto a 

individuare la miglior strategia terapeutica per la terapia adiuvante in pazienti radicalmente 

operati per carcinoma del colon in stadio II/III. Tale studio, sponsorizzato dalla Fondazione 

Giscad per la Cura dei Tumori e che vede il supporto dell’Agenzia Italiana del Farmaco 

(AIFA), si propone di rispondere ai seguenti due quesiti: 

1)Ottimizzazione della durata dello schema FOLFOX-4 (3 mesi o 6 mesi); 

2)Beneficio dell’aggiunta di Bevacizumab al FOLFOX-4 (proposto solo ai pazienti in stadio III 

“ad alto rischio” di recidiva); 

Per entrambi i quesiti, il confronto di efficacia verrà valutato in termini di durata della 

sopravvivenza senza recidive. 

Dal 2010 viene anche data la possibilità di utilizzare il trattamento XELOX (12 settimane o 24 

settimane) in alternativa al trattamento FOLFOX-4, per i pazienti che non partecipano al sottostudio 

con Bevacizumab. 

All’inizio del 2011 si è altresì concluso l’arruolamento del sotto-studio con Bevacizumab con 

un totale di 181 pazienti come da raccomandazione del DSMC (Data and Safety Monitoring 

Committee) dello studio a seguito dei risultati negativi di due studi con quesito analogo: 

NSABP C-08 e AVANT. 

52 


IRFMN 

E’ in corso un altro protocollo di uno studio di fase II in aperto multicentrico che ha come scopo 

quello di valutare l’efficacia del trattamento FOLFIRI più Cetuximab in termini di 

sopravvivenza libera da progressione (PFS) somministrato come trattamento di prima linea in 

pazienti con tumore avanzato del colon retto caratterizzati da k-ras non mutato. In particolare 

verrà valutato il valore prognostico delle mutazioni di PTEN e dell’amplificazione genica di 

EGFR nel determinare l’effetto di FOLFIRI più Cetuximab. 

Il periodo di reclutamento avrà indicativamente una durata di circa 36 mesi. Al fine di valutare 

la PFS, si prevede un follow-up della durata di almeno 12 mesi dopo la randomizzazione 

dell’ultimo paziente. La durata totale massima dello studio sarà quindi di circa 48 mesi. 

Lo studio, sponsorizzato da Regione Lombardia , coinvolge circa 7 centri lombardi e prevede 

l’arruolamento di circa 50 pazienti KRAS wild type. Al momento lo studio è prossimo al 

raggiungimento del simple size. 

Infine, è attivo uno studio di fase III randomizzato controllato a gruppi paralleli che confronta 

due differenti sequenze di terapia (Irinotecan/Cetuximab seguito da FOLFOX-4 vs FOLFOX-4 

seguito da Irinotecan/Cetuximab) in pazienti con tumore del colon-retto metastatico trattati in 

prima linea con FOLFIRI/Bevacizumab. Il confronto di efficacia verrà valutato in termini di 

sopravvivenza globale. L’arruolamento è previsto essere di 36 mesi, seguito da un follow-up di 

18 mesi per randomizzare 350 pazienti KRAS negativi. 

Tale studio, sponsorizzato dalla Fondazione Giscad per la Cura dei Tumori, vede il supporto 

diAIFA. 

Carcinoma della testa e del collo 

Da marzo 2008 è iniziato l’arruolamento di uno studio di fase III, che ha un duplice scopo. Il 

primo è quello di valutare l’efficacia di un trattamento d’induzione con chemioterapia seguito 

da un successivo trattamento farmacologico concomitante a radioterapia. Il secondo valuta 

quale sia la combinazione farmacologica associata a radioterapia meglio tollerata tra cetuximab 

e chemioterapia a base di platino-derivati. 

Questa ricerca, che è condotta da un team multidisciplinare composto da oncologi, radioterapisti 

e otorinolaringoiatri, prevede un campione di circa 350 pazienti su tutto il territorio nazionale 

da parte di circa sessanta centri. La conclusione dell’arruolamento è prevista nel primo semestre 

2012. 

Mucosite da chemio-radioterapia 

Si sta attivando uno studio clinico randomizzato di fase III in doppio cieco focalizzato sulla 

problematica del dolore indotto da mucosite orale durante la chemio-radioterapia concomitante 

del tumore testa-collo. 

Lo scopo dello studio, in particolare, è quello di valutare l’efficacia analgesica dello sciacquo 

orale con morfina rispetto a placebo in termini di differenza di dose totale sistemica di oppioidi 

somministrata per via orale, transdermica o parenterale, espressa come dose di morfina orale 

equivalente (EOMD) durante o dopo il trattamento oncologico per due settimane. Il numero 

totale di pazienti da arruolare è pari a circa 140. 

Lo studio prevede la partecipazione di otto centri sperimentali. 

Area onco-ginecologica 

Il laboratorio è attivamente coinvolto per le attività di data management, monitoraggio ed analisi 

statistica negli studi coordinati dal Laboratorio di Ricerca Translazionale e di Outcome in 

Oncologia e dal Gruppo Mango. 

Glaucoma pediatrico, qualità di vita in pazienti con glaucoma 

Uno dei protocolli attivi riguarda uno studio sperimentale, prospettico di fase II, a braccio 

singolo condotto su bambini affetti da glaucoma congenito infantile refrattari al trattamento 

53 


IRFMN 

chirurgico. Tale protocollo, ha lo scopo di valutare l’efficacia e sicurezza degli analoghi delle 

prostaglandine e degli inibitori dell’anidrasi carbonica somministrati per via topica, nel 

trattamento del glaucoma congenito ed infantile. Il primo paziente è stato arruolato a luglio del 

2009. Al momento è ancora attivo l’arruolamento di nuovi pazienti. L'obiettivo primario del 

presente studio è la valutazione dell’effetto ipotensivo di latanoprost e dorzolamide in un 

campione di soggetti affetti da glaucoma congenito e infantile, refrattario al trattamento 

chirurgico. Come indicatore secondario si valuterà anche la sicurezza dei trattamenti. La 

conclusione dell’arruolamento è prevista entro la fine 2012. In particolare lo studio è diviso in 

tre fasi: fase di registrazione, trattamento chirurgico e trattamento medico. 

Al momento è in fase di start-up uno studio osservazionale multicentrico trasversale che 

prevede la valutazione della qualità di vita in pazienti affetti da glaucoma in Italia. E’ previsto, 

inoltre, un sottostudio su una coorte longitudinale di pazienti seguita prospetticamente. 

Lo studio si propone come obiettivo quello di valutare la qualità di vita del paziente 

glaucomatoso (fase trasversale, durata un mese) e valutare la variazione della qualità della vita 

in relazione all’andamento della malattia (fase longitudinale, durata di circa 12 mesi). 

Sono previsti circa 3000 pazienti per la fase trasversale di cui 200 di prima diagnosi seguiti 

prospetticamente per un anno (sottostudio). Per quanto riguarda il numero di centri saranno 

circa 20 su tutto il territorio nazionale. 

Otorinolaringoiatria 

Da settembre 2011 è partito l’arruolamento di uno studio clinico randomizzato multicentrico 

comparativo dal titolo: “Tonsillectomia extra-capsulare (ECT) vs tonsillotomia intra-capsulare 

(ICT) in bambini con ipertrofia tonsillare sintomatica. Studio clinico italiano, multicentrico, 

randomizzato, comparativo.” 

L’obiettivo primario dello studio è valutare l’efficacia e la sicurezza delle due diverse tecniche 

chirurgiche (ECT vs ICT) in termini di rischio di emorragie post-operatorie in bambini con 

ipertrofia tonsillare sintomatica. Al momento sono attivi 6 Centri Sperimentali e 10 sono 

prossimi all’attivazione. 

L’obiettivo secondario è quello di valutare la qualità della vita in termini di dolore postoperatorio, 

durata della convalescenza, miglioramento delle condizioni cliniche ed effetti a 

lungo termine dell’operazione (6 mesi o 1 anno dopo la chirurgia) nel controllo dell’apnea e 

nella necessità di revisione chirurgica. 

Mesoteliomi 

E’ in fase di attivazione uno nuovo protocollo riguardante uno studio clinico di fase II 

sull’attività della trabectidina in pazienti con mesotelioma pleurico maligno (MPM) inoperabile 

di tipo epitelioide pretrattati con pemetrexed e platino derivati , o con istotipo sarcomatoide o 

bifasico naive oppure pretrattati. 

Lo scopo dello studio è quello di valutare l’attività di trabectedina in pazienti con MPM di tipo 

epitelioide in ricaduta dopo trattamento con pemetrexed e derivati del platino e in pazienti con 

MPM di tipo sarcomatoso e misto, nei quali non esistono tuttora opzioni terapeutiche efficaci. 

L’endpoint Primario dello studio è la sopravvivenza libera da progressione a 12 settimane 

dall’inizio del trattamento. Il numero di centri previsti è 5. 

Laboratorio di Ricerca Translazionale e di Outcome in Oncologia 

Il Laboratorio si occupa prevalentemente di documentare, attraverso la conduzione di studi 

clinici, randomizzati e non, e revisioni sistematiche della letteratura, l’efficacia e l'impatto di 

vecchie e nuove strategie diagnostiche e terapeutiche in oncologia, curando in particolare i due 

momenti translazionali critici: dalle fasi precoci di ricerca a quelle tardive (RCT) e dagli studi di 

54 


IRFMN 

efficacia alla pratica clinica (Ricerca di Outcome). Le linee di ricerca principale sono 3: la 

valutazione del dolore da cancro, la ricerca clinica sui tumori ginecologici e la valutazione della 

efficacia di percorsi assistenziali complessi (percorsi) in oncologia. Al fine di ottimizzare queste 

attività, ospita nel suo contesto il Centro di Coordinamento di due gruppi multidisciplinari 

(MANGO e CPOR-SG) che coordinano progetti multi-centrici in ginecologia oncologica e nella 

area della palliazione. Tutte le attività di ricerca e di formazione in ambito di dolore cronico 

sono coordinate da un Centro dedicato (CERP:Center for the Evaluation and Research on Pain). 

Il dolore da cancro 

Nel corso del 2011 è stato avviato lo studio clinico CERP, “Studio clinico randomizzato e 

controllato, in aperto, per comparare l’efficacia analgesica di percorsi terapeutici effettuati 

con ossicodone, fentanyl e buprenorfina verso morfina, in pazienti con dolore associato a 

cancro di intensità moderata-severa, a partire dal momento in cui iniziano il trattamento con 3° 

scalino della scala analgesica del WHO” e il sottoprogetto “Valutazione, in parallelo, 

dell’assetto genico dei pazienti e delle possibili correlazioni con gli effetti clinici osservati”, la 

cui stesura del protocollo e della scheda raccolta dati è terminata a metà del 2010. 

Dopo aver ottenuto il parere unico da parte del centro coordinatore (Istituto Nazionale dei 

Tumori, Milano) a luglio 2010, è partita la fase di sottomissione della documentazione ai 

Comitati Etici dei centri che hanno aderito allo studio (85 centri). 

Ad aprile del 2011 è stato reclutato il primo paziente e, nonostante per alcuni centri la fase 

etico-amministrativa non sia ancora terminata, la maggior parte sta arruolando pazienti. 

In parallelo, sono stati ultimati la programmazione e l’avvio della ricerca “Progetto di ricerca 

per la validazione di un algoritmo e di una scheda elettronica per la gestione del paziente con 

Dolore Cronico Non Oncologico in Medicina Generale”, in collaborazione con S.I.M.G. (Soc. 

Italiana di Medicina Generale). Questo studio ha come obiettivo quello di modificare le 

abitudini prescrittive dei medici di Medicina generale nel caso di pazienti con dolore cronico. In 

particolare, grazie ad un intervento di tipo formativo implementato dal Ministero della Salute, si 

mira ad aumentare le prescrizioni di paracetamolo ed oppioidi e ridurre quelle di FANS. 

Attualmente sono in corso ulteriori analisi del database contenente i dati raccolti dai medici 

coinvolti e, nel corso dell’ultimo congresso della S.I.M.G del novembre 2011, sono stati 

presentati i risultati preliminari di questo studio. 

A ottobre 2011 è iniziata la fase di stesura del protocollo dello studio osservazionale “Studio 

osservazionale prospettico longitudinale per valutare caratteristiche cliniche e trattamenti a 

base di oppioidi in pazienti affetti da breakthrough cancer pain” definito come Studio R.E.R. 

con relativa CRF e questionario per il paziente. Il coordinamento del progetto di ricerca sul 

BTcP, da realizzare presso i centri della rete oncologica e oncoematologica della Regione 

Emilia-Romagna, è stato affidato al CERP. 

Una volta conclusa la fase di stesura del protocollo e della CRF verrà richiesto il parere unico al 

Comitato Etico del centro coordinatore e, una volta ottenuto, sarà sottomesso il protocollo ai 

Comitati Etici dei centri partecipanti (15 centri). 

L’obiettivo principale di questo studio è quello di valutare le caratteristiche cliniche del BTcP 

(numerosità e durata degli episodi, tempo per raggiungere il picco di dolore, intensità massima, 

meccanismi trigger) ed i relativi pattern di cura, in un campione di pazienti oncologici affetti da 

dolore di base di intensità moderata-severa, già in terapia o in fase d’inizio di trattamento con 

oppioidi del 3° scalino, e affetti da episodi di BTcP, trattati con terapia rescue con oppioidi, 

seguiti longitudinalmente per un periodo di 28 giorni (visite ai giorni 0, 7, 14, 21, 28). 

Nel marzo 2011, relativamente alle iniziative di tipo formativo organizzate da CERP, sono state 

realizzate all’interno dell’Istituto, in collaborazione con l’Università degli Studi di Milano, le 

lezioni relative al modulo clinico del 11° “Master in Cure Palliative al termine della vita”. 

55 


IRFMN 

E’ proseguita la collaborazione con il network europeo di ricerca nel campo delle cure palliative 

che ha soprattutto prodotto alcuni lavori scientifici (pubblicati o in fase di pubblicazione). 

Attività nell’area onco-ginecologica 

MaNGO è l’acronimo per Mario Negri Gynecologic Oncology group. 

Dall’inizio degli anni ’90 l’Istituto Mario Negri ha collaborato attivamente nella realizzazione di 

studi clinici nazionali e internazionali in ambito onco-ginecologico. Il gruppo MaNGO si 

costituisce formalmente nel maggio del 2006 con lo scopo di mantenere questa tradizione 

scientifica ma di migliorare la visibilità del contributo italiano. 

MaNGO nasce anche dall’esigenza di poter interagire attivamente con il Gynecologic Cancer 

Intergroup (GCIG) e l’European Network of Gynaecological Oncology Trials groups (ENGOT) 

due network internazionali che cercano di ottimizzare la collaborazione tra gruppi nazionali. La 

partecipazione a questi forum internazionali permette di accedere alle più qualificate proposte di 

ricerca clinica e a sottogruppi di lavoro con specifiche aree di interesse. 

Nel corso del 2011 l’Unità di Ginecologia-Oncologia, nel contesto delle attività del MaNGO, ha 

coordinato la partecipazione di una rete selezionata di ospedali italiani a numerosi RCT 

nazionali ed internazionali, di seguito descritti. 

Lo studio PORTEC 3, che confronta la chemio radioterapia concomitante seguita da 

chemioterapia adiuvante con la sola radioterapia nella pazienti con carcinoma dell’endometrio 

ad alto rischio o avanzato, ha visto la partecipazione di 22 centri MaNGO con la 

randomizzazione complessiva di oltre 60 pazienti. L’arruolamento internazione globale ha 

ormai superato i 400 casi. Lo studio PORTEC 3 è uno studio accademico promosso da clinici 

olandesi. L’Unità ha ricevuto fondi dall’AIFA per il coordinamento nazionale di questo studio. 

Nel 2011 è continuata la fase di reclutamento dello studio di fase II per la valutazione della 

trabectedina (farmaco antitumorale di origine marina) nel trattamento dei leiomiosarcomi 

uterini. 

Lo studio TAUL, studio randomizzato di fase II condotto nelle pazienti affette da 

leiomiosarcomi uterino recidivante, valuterà l’efficacia clinica della trabectedina. Nel corso del 

2011 risultano complessivamente attivati 33 centri italiani e 50 pazienti, colpite da questa rara 

malattia, sono state incluse nello studio TAUL. 

Durante il 2011 è stato attivato il protocollo dello studio INOVATYON, uno studio 

internazionale condotto sotto l’egida degli intergruppi europei (ENGOT) e internazionali 

(GCIG). INOVATYON è uno studio randomizzato di fase III che confronta l’associazione di 

doxorubicina peghilata liposomiale e carboplatino con quella di doxorubicina peghilata 

liposomiale e trabectedina nelle pazienti che hanno una recidiva di carcinoma ovarico tra 6 e 12 

mesi dal termine di una precedente chemioterapia a base di platino (recidiva parzialmente 

platino sensibile). Nella seconda metà del 2011, a fronte dell’attivazione avvenuta nella 

maggiornaza dei centri europei (Italia, Svizzera, Germania, Grecia, Paesi Bassi, Belgio, paesi 

Scandinavi, GB) lo studio è stato “sospeso” a seguito della chiusura dell’unico sito mondiale di 

produzione della doxorubicina peghilata liposomiale. Si prevede la riattivazione dello studio 

nella seconda metà del 2012. 

Nel corso del 2011 è stato sviluppato, congiuntamento con il gruppo di onco-ginecologia MITO, 

un protocollo di fase II-III che valuti l’efficacia di continuare la terapia con bevacizumab nell 

pazienti con recidiva di carcinoma ovarico precedentemente trattato con la combinazione 

carboplatino, taxolo e bevacizumab. Tale protocollo dovrebbe essere attivato nel corso del 2012. 

56 


IRFMN 

Il Comitato Tecnico Scientifico di MaNGO si è riunito a cadenza quadrimestrale circa mentre è 

stata convocata, nel luglio 2010, la 8° assemblea generale dei clinici aderenti a MaNGO. 

Ricerca di outcome e sanitaria 

Nel 2008, sulla base di un finanziamento del Ministero della Salute (Sesto Progetto Integrato 

Oncologia), il Laboratorio di Ricerca Traslazionale e di Outcome ha coordinato un progetto che 

coinvolge 5 UO nazionali, organizzate su base regionale, che ha l’obiettivo di sviluppare e 

validare programmi di follow-up in oncologia. Nel corso del 2008 sono stati discussi e disegnati 

3 RCT nel tumore della mammella e dell’endometrio. Il primo RCT, ha l’obiettivo di verificare 

se un programma concordato di follow-up per donne con tumore della mammella a basso 

rischio di recidiva abbia una resa diversa se offerto da uno specialista in ambito ospedaliero o da 

un medico di medicina generale in ambito territoriale. Nel 2009, è stato condotto un esteso 

programma di informazione, formazione e reclutamento dei medici di medicina generale. 

attualmente lo studio è in fase di lancio a Reggio-Emilia (con la partecipazione di 5 ospedali e 

più di 350 medici) e vedrà la partecipazione nel 2010 di altre 3 ASL regionali. 

Il secondo, attivato all’inizio del 2008 in alcuni centri del Nord Italia e che nel 2009 ha 

completato la fase pilota, ha l’obiettivo di verificare l’efficacia di due diversi schemi di followup, 

più o meno intensivi, nelle donne con tumore della mammella ad alto rischio di recidiva 

L’intensità dei programmi di follow-up è basata sull’ esecuzione di dosaggi di bio-marcatori 

(biomarkers) e l’esecuzione di PET in casi dubbi. Infine, un terzo RCT, attivato alla fine del 

2008, ha l’obiettivo di verificare l’efficacia comparativa di due diversi schemi di follow-up in 

pazienti con tumore dell’endometrio, in diverse fasce di rischio di recidiva. Nel 2010 due dei 3 

RCT sopra descritti sono in attiva fase di reclutamento, mentre il terzo (Studio di efficacia per 

valutare ruolo biomarkers in tumore della mammella a medio-alto rischio di recidiva) ha 

terminato la fase di revisione del protocollo ed è in fase di attivazione e valutazione da parte dei 

Comitati Etici pertinenti). 

Il laboratorio ha infine continuato la collaborazione con altri gruppi di ricerca del Mario Negri e 

di altre istituzioni in altre aree rilevanti per la salute dei cittadini. In particolare si segnala la 

partecipazione a un progetto con una rete di medici di medicina generale che ha l’obiettivo di 

identificare e quantificare il ruolo di alcuni fattori legati alla fragilità e vulnerabilità sociale 

nell’utilizzo del Servizio Sanitario Regionale; lo studio, che ha visto coinvolti 93 medici di 

medicina generale della città di Milano, è finanziato dalla Regione Lombardia, è condotto in 

collaborazione con la ASL di Milano, con il CNPDs (Centro Nazionale per la Prevenzione e la 

Difesa Sociale) e lo CSERMEG (Centro Studi e Ricerche in Medicina Generale); 

A dicembre 2011 si è concluso con la stesura del report finale lo studio Vulnerabilità e Fragilità 

“Progetto di Ricerca sul campo per identificare determinanti di fragilità clinica e vulnerabilità 

sociale e suggerire approcci migliorativi in popolazioni a maggiore rischio”. Lo studio è stato 

promosso dal Centro Nazionale Prevenzione e Difesa Sociale (CNPDS), dalla ASL Città di 

Milano, dall’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri e dal Centro Studi e Ricerche in 

Medicina Generale (CSeRMEG). 

Lo studio si è composto di diverse fasi: 

• organizzazione a febbraio di un workshop con 100 medici di medicina generale 

dell’ASL di Milano interessati al progetto; 

• da aprile a giugno si è avviata la raccolta dati da parte dei medici; 

• da luglio a settembre i dati cartacei sono stati inseriti in un database elettronico; 

• infine, da settembre a dicembre si è proseguito con l’analisi dei dati e la stesura del 

report finale. 

57 


IRFMN 

E’ continuata la collaborazione, formalizzata da una convenzione di ricerca biennale, con 

l’Ospedale ASMN di Reggio-Emila che ha l’obiettivo di fornire consulenza e supporto ai 

percosi di ricerca biologico-traslazionale e clinico-sanitaria in oncologia, in particolare nel 

contesto del percorso dell’Ospedale verso il riconoscimento come IRCCS Oncologico, ottenuto 

nel maggio del 2011. 

Nel 2011 sono continuate le pubblicazioni che derivano da collaborazioni con altri gruppi sul 

tema della obesità e anemia nei pazienti anziani. 

Laboratorio di Ricerca sul coinvolgimento dei Cittadini in Sanità 

Il Laboratorio promuove differenti attività di ricerca mirate allo sviluppo della partecipazione di 

cittadini&pazienti e loro rappresentanze alle scelte e alle decisioni in tema di salute, 

affiancandoli in un percorso di formazione e informazione che permetta loro di confrontarsi in 

modo efficace con il mondo medico e scientifico, creando un tavolo di confronto con le 

organizzazioni scientifiche. Rientrano inoltre nelle linee di ricerca del laboratorio progetti per la 

valutazione del tipo di informazione fornita su malattia e trattamenti, messa a punto di portali 

internet sui temi della salute e dell’informazione (www.partecipasalute.it); progetti di 

coinvolgimento di gruppi di pazienti per la pubblicazione di materiale informativo; progetti che 

riguardano la valutazione della qualità della vita e della salute, sia attraverso studi ad hoc su 

gruppi selezionati di pazienti sia attraverso la messa a punto di questionari. 

Progetto: ConMe Conoscere la menopausa 

Nel giugno 2008 si concludevano, con la pubblicazione e la diffusione del documento finale di 

consenso (http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/923), le attività relative alla Conferenza di 

consenso “Quale informazione per la donna in menopausa sulla terapia ormonale sostitutiva”. 

La realizzazione del progetto aveva comportato il coinvolgimento di molte e diverse 

professionalità che, con la disponibilità del documento finale, diventavano a loro volta target di 

possibili azioni di miglioramento. 

Un finanziamento AIFA, cha ha coinvolto l’Istituto Superiore di Sanità, il Laboratorio di ricerca 

sul coinvolgimento dei cittadini in sanità e Zadig-Agenzia di editoria scientifica, ha permesso di 

continuare questa linea di ricerca finalizzando le iniziative a: 

1. mettere a punto, implementare e valutare diversi modelli di offerta attiva e disseminazione 

delle informazioni sanitarie rivolte alle donne per creare opportunità concrete affinché esse 

scelgano in modo responsabile e consapevole comportamenti favorevoli alla tutela della salute 

in 

menopausa; 

2. valutare l’impatto della campagna di educazione attraverso l’analisi temporale prima/dopo 

dell’andamento delle prescrizioni dei farmaci TOS; 

3. mettere a punto un modello di strategie di disseminazione di informazioni sulla salute che 

possa essere di riferimento per future iniziative di sanità pubblica legate all’uso di farmaci e 

vaccini. 

Il progetto si è concluso nel 2011 con un convegno finale che ha attratto l’attenzione di 

ginecologi, medici di medicina generale, operatori dei consultori i cui lavori, compresi i risultati 

del progetto, sono tutti disponibili su http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/1787. Sono in 

corso le pubblicazioni sul progetto. 

IN-DEEP Integrare le esperienze e le preferenze dei pazienti con sclerosi multipla 

con i risultati della ricerca scientifica per sviluppare informazioni sulla salute utili 

per decisioni informate e condivise 

Il progetto è coordinato dalla Fondazione IRCSS Istituto Neurologico Carlo Besta in 

collaborazione con l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, l’Associazione Italiana 

58 


IRFMN 

Sclerosi Multipla AISM e la Trobe University di Melbourne (Australia). E’ stato finanziato 

dalla FISM Fondazione Italiana Sclerosi Multipla. 

Il progetto si propone di conoscere come, dove e quando le persone con sclerosi multipla vanno 

alla ricerca di informazioni su terapie o farmaci disponibili per gestire la loro malattia (ad es. 

fisioterapia, terapia occupazionale, medicina alternativa ecc.) e come utilizzano queste 

informazioni per prendere delle decisioni. Siamo particolarmente interessati al tema delle 

informazioni trovate attraverso internet.Il progetto svilupperà un modello per produrre 

informazione di alta qualità per i pazienti con sclerosi multipla e i loro familiari. Per essere in 

grado di gestire la malattia, i pazienti e i loro familiari hanno bisogno di informazioni di qualità 

che provengano da fonti indipendenti e basate su dati affidabili e aggiornati. Tuttavia, le persone 

non solo hanno bisogno di informazioni, ma anche di capire come valutare la loro rilevanza e se 

facciano al caso loro. 

Lo screening del portatore sano per la fibrosi cistica: la voce dei cittadini 

Lo screening del portatore prevede un esame genetico per individuare tra gli adulti in età 

riproduttiva i portatori sani, cioè i cosiddetti eterozigoti che hanno una sola copia del gene 

mutato e quindi non sono malati, ma possono trasmettere la malattia a un figlio se anche l'altro 

genitore è portatore di una mutazione simile. Nella parte occidentale del Veneto ed in Trentino 

Alto-Adige questo test è stato offerto a coloro che avevano già un caso di fibrosi cistica in 

famiglia. L’Università di Padova ha invece avviato una campagna di offerta attiva del test. Nella 

parte orientale della regione si sono eseguite decine di migliaia di test, individuando migliaia di 

portatori e decine di coppie in cui entrambi sono eterozigoti e il numero di nuovi nati con la 

fibrosi cistica è sceso quasi ad annullarsi, mentre questa diminuzione è stata più bassa nella 

parte occidentale del Veneto e in Trentino-Alto Adige dove il test è offerto solo alle famiglie a 

rischio. 

Si apre per la fibrosi cistica un importante dibattito sulle scelte individuali e collettive. La scelta 

di una offerta attiva di screening del portatore a livello di popolazione non dovrebbe infatti 

essere fatta da autorità sanitarie locali senza una consultazione delle preferenze del cittadino, vi 

è infatti la necessità di considerare tutte le possibili conseguenze. Si propone il metodo “La 

giuria dei cittadini” per coinvolgere i cittadini nel processo decisionale attraverso un percorso 

basato su informazioni e coinvolgimento di esperti e associazioni di pazienti. I cittadini - senza 

esperienza di fibrosi cistica e senza interessi di parte - arriveranno a scrivere un documento di 

indirizzo per rispondere proprio alla domanda “Dovrebbe il sistema sanitario offrire a tutte le 

coppie lo screening del portatore”. Il progetto, i documenti, il rapporto finale saranno 

disponibili per pubblico, medici, ricercatori e decisori in sanità attraverso la pubblicazione in 

riviste internazionali e nazionali e siti web. Il progetto è sostenuto dalla Fondazione Fibrosi 

Cistica. 

Costruire un’alleanza strategica tra associazioni di pazienti, cittadini e comunità 

medico scientifica – Partecipasalute 

Questo progetto, svolto in collaborazione con il Centro Cochrane Italiano e l’Agenzia di 

giornalismo scientifico Zadig, è iniziato nel settembre 2003. Si prefigge di sperimentare 

iniziative con lo scopo di orientare: 

- le associazioni dei pazienti e dei cittadini a una maggiore partecipazione e confronto sui temi 

dell’assistenza sanitaria e delle scelte in medicina; 

- le organizzazioni professionali e scientifiche a un rapporto costruttivo con pazienti e cittadini e 

loro associazioni per accogliere e soddisfare le loro istanze e le loro aspettative riguardo alla 

produzione (ricerca clinica) e alla diffusione delle informazioni scientifiche. 

Nel corso del 2011 sono stati organizzati: 

59 


IRFMN 

• V percorso di formazione “Orientarsi in salute e sanità”, in collaborazione con 

Associazione Crisalide, Amici di ISAL, ANIPI, Amici Emilia Romagna e AMRER Onlus e 

con il sostegno del Centro di servizio "Volontarimini", Rimini; 

• VI percorso di formazione “Orientarsi in salute e sanità”, in collaborazione con GISMa e 

Associazione Serena a Palermo Onlus, Palermo; 

• Indagine tramite questionario in collaborazione con l’Associazione Alleanza contro il 

Tumore Ovarico ACTO Onlus; 

• Indagine tramite questionario su pazienti, famigliari e medici con Sclerosi Laterale 

Amiotrofica; 

• Indagine sul follow-up dei primi cinque percorsi formativi dedicati a rappresentanti delle 

associazioni di pazienti. L’indagine ha coinvolto un centinaio di soggetti, i risultati sono in 

corso di pubblicazione. 

Rimane inoltre come punto di forza del progetto lo sviluppo e l’aggiornamento continuo del sito 

www.partecipasalute.it. Il sito viene aggiornato con nuovi articoli ed approfondimenti ogni 

settimana, mentre ogni quindici giorni viene inviata la newsletter ad un indirizzario di più di 

2.500 persone. 

Studio sulla valutazione di efficacia del follow-up in oncologia 

Una tempestiva diagnosi e la successiva terapia chirurgica rimangono il caposaldo della terapia 

primaria di molte malattie tumorali. L'aggiunta di efficaci terapie adiuvanti ha permesso di 

migliorare la sopravvivenza dei pazienti resi liberi da malattia grazie alla chirurgia e ha fornito 

le basi per impostare programmi di follow-up. In tali programmi, pur in assenza di buone prove 

sulla efficacia di tali procedure, il follow-up è praticato con l'assunzione che la scoperta 

anticipata di una recidiva permetta l’attivazione di efficaci terapie e quindi migliori la prognosi, 

con benefici superiori agli effetti negativi, in termini di salute, consumo di risorse e costi. In 

alcuni casi, ad esempio nel tumore della mammella e del colon-retto, tale pratica è comunque 

perseguita nella quotidianità clinica, anche in presenza di studi clinici randomizzati, metaanalisi, 

conferenze di consenso, autorevoli editoriali e statements di associazioni e società 

scientifiche che, come minimo, suggeriscono che non esistono evidenti e grandi benefici nel 

condurre molti esami diagnostici dopo le terapie primarie. Due studi multicentrici e 

randomizzati, lo studio Futura e lo studio Totem – rispettivamente nel tumore delle mammella e 

nel tumore dell’endometrio – stanno mettendo a confronto modalità differenti di organizzazione 

del follow-up. Gli studi sono in corso. 

Progetto valutazione della qualità della vita 

Come per l’anno precedente sul tema della valutazione della qualità della vita non sono in corso 

progetti specifici ma è proseguita l’attività di supporto e coordinamento di altri gruppi che 

utilizzano strumenti di qualità da noi tradotti e validati, SF-36, SF-12, PGWBI. Nel corso 

dell’anno è stato periodicamente aggiornato il sito specifico http://crc.marionegri.it/qol e sono 

stati raccolti dati normativi sulla versione 2 del questionario SF-36. 

60 


IRFMN 

DIPARTIMENTO AMBIENTE E SALUTE 

PERSONALE 


Roberto FANELLI, Dr.Sci.Biol. 

Laboratorio di Biochimica Analitica 


Chiara CHIABRANDO, Dr.Sci.Biol. 

Laboratorio di Chimica e Tossicologia dell’Ambiente 


Emilio BENFENATI, Dr.Chim. 

Unità di Igiene Industriale e Ambientale 

Capo Unità 

Marco LODI, Per.Chim. 

Laboratorio di Spettrometria di Massa 


Enrico DAVOLI, Dr.Sci.Prod.Anim. 

Laboratorio di Tossicologia della Nutrizione 


Ettore ZUCCATO, Dr.Med.Chir. 

Laboratorio di Tossicologia Molecolare 


Luisa AIROLDI, Dr.Farm. 

Unità di Bioindicatori Proteici e Genetici 

Capo Unità 

Roberta PASTORELLI, Dr.Sci.Biol. 

Unità del Dipartimento 

Unità di Strumentazione Analitica 

Capo Unità 

Renzo BAGNATI, Dr.Chim. 

Unità di Valutazione di Rischio degli Inquinanti Ambientali 

Capo Unità 

Elena FATTORE, Dr.Sci.Biol. 

61 


IRFMN 


Roberto Fanelli, Capo del Dipartimento Ambiente e Salute dal 1997, Capo Laboratorio 1978-97, 

Ricercatore 1975-78, Borsista 1965-74 presso l’Istituto Mario Negri. 

Laurea in Scienze Biologiche (Università Statale di Milano, 1973), Assistant Professor in Biochemistry 

presso il Baylor College of Medicine (Houston, Texas, 1974-75). 

Membro della Commissione Consultiva Prodotti Fitosanitari (Ministero Salute), Membro del Panel 

Scientifico sui Contaminanti della Catena Alimentare (European Food Safety Authority, 2003-2006), 

iscritto al Registro Nazionale dei Tossicologi Italiani Certificati. Membro Comitato Scientifico Ente Risi. 

Aree di interesse: sorgenti, diffusione, tossicologia, esposizione umana e valutazione del rischio di 

contaminanti ambientali persistenti. Rischio ambientale dei prodotti fitosanitari. Sviluppo di metodologie 

analitiche per l'identificazione di marcatori di esposizione/effetto di sostanze tossiche. Studio del 

meccanismo dell'azione tossica mediante tecniche di proteomica. 

Principali pubblicazioni: 

1. Castiglioni S, Bagnati R, Melis M, Panawennage D, Chiarelli M P, Fanelli R, Zuccato E, Identification of cocaine and its 

metabolites in urban wastewater and comparison with the human excretion profile in urine, Water Res 45: 5141-5150 (2011) 

2. Macconi D, Chiabrando C, Schiarea S, Aiello S, Cassis L, Gagliardini E, Noris M, Buelli S, Zoja C, Corna D, Mele C, Fanelli 

R, Remuzzi G, Benigni A. Proteasomal processing of albumin by renal dendritic cells generates antigenic peptides. J Am Soc 

Nephrol 2009 ; 20 : 123-130. 

3. Castiglioni S, Zuccato E, Chiabrando C, Fanelli R, Bagnati R. Mass spectrometric analysis of illicit drugs in wastewater and 

surface water. Mass Spectrom Rev 2008 ; 27 : 378-394 

4. Zuccato E, Chiabrando C, Castiglioni S, Bagnati R, Fanelli R. Estimating community drug abuse by wastewater analysis. 

Environ Health Perspect 2008 ; 116 : 1027-1032 

5. Hodgson S, Thomas Laura, Fattore E, Lind P M, Alfven T, Hellstrom L, Hakansson H, Carubelli G, Fanelli R, Jarup L. Bone 

mineral density changes in relation to environmental PCB exposure. Environ Health Perspect 2008 ; 116 : 1162-1166 

6. Pastorelli R, Carpi D, Campagna R, Airoldi L, Pohjanvirta R, Viluksela M, Hakansson H, Boutros P C, Moffat I D, Okey A B, 

Fanelli R. Differential expression profiling of the hepatic proteome in a rat model of dioxin resistance: correlation with 

genomic and transcriptomic analyses. Mol Cell Proteomics 2006; 5: 882-894 

Luisa Airoldi, Capo del Laboratorio di Tossicologia Molecolare dal 1994, Capo Unità 1987-93, 

Ricercatore 1975-86, Tecnico 1965-75 presso l’Istituto Mario Negri. 

Laurea in Farmacia (Università Statale di Milano, 1975), Postdoctoral fellow presso il Massachusetts 

Institute of Technology (Cambridge, MA, 1976) e presso la Northwestern University Medical School 

(Chicago, Il, 1977), Ricercatore presso la Yale University Medical School (New Haven, CT, 1980-81). 

Aree di interesse: proteomica in tossicologia, con particolare riferimento allo studio delle modificazioni 

del profilo proteico in tessuti e fluidi biologici animali e umani in risposta all’esposizione a composti 

tossici. Proteomica clinica focalizzata all’identificazione e caratterizzazione di nuovi indicatori 

diagnostici e targets terapeutici. Epidemiologia Molecolare mirata all’identificazione e alla misura di 

indicatori di esposizione e suscettibilità. 


1. Campagna R, Brunelli L, Airoldi L, Fanelli R, Hakansson H, Heimeier R. A, De Boever P, Boix J, Llansola M, Felipo V and 

Pastorelli R. Cerebellum proteomics addressing the cognitive deficit of rats perinatally exposed to the food-relevant nondioxin 

like polychlorinated biphenyl PCB138. Toxicol Sci 2011; 123: 170-9 

2. Brunelli L, Campagna R, Airoldi L, Cauli O, Llansola M, Boix J, Felipo V and Pastorelli R. Exploratory investigation on nitro 

and phospho proteome cerebellum changes in hyperammonia and hepatic encephalopathy rat models. Metab Brain Dis 2011 

3. Gallo V, Neasham D, Airoldi L, Ferrari P, Jenab M, Boffetta P, Overvad K, Tjonneland A, Clavel-Chapelon F, Boeing H, Pala 

V, Palli D, Panico S, Tumino R, Arriola L, Lund E, Bueno-De-Mesquita H B, Peeters P H, Melander O, Hallmans G, Riboli E, 

Saracci R, Vineis P. Second-hand smoke, cotinine levels, and risk of circulatory mortality in a large cohort study of neversmokers. 

Epidemiology 2010 ; 21 : 207-214. 

4. Airoldi L, Magagnotti C, Iannuzzi AR, Marelli C, Bagnati R, Pastorelli R, Colombi A, Santaguida S, Chiabrando C, Schiarea 

S, Fanelli R. Effects of cigarette smoking on the human urinary proteome. Biochem Biophys Res Commun. 2009 381: 397- 

402. 

5. Carpi D, Korkalainen M, Airoldi L, Fanelli R, Hakansson H, Muhonen V, Tuukkanen J, Viluksela M, Pastorelli R. Dioxinsensitive 

proteins in differentiating osteoblasts: effects on bone formation in vitro. Toxicol Sci. 2009 108: 330-43. 

6. Peluso M, Airoldi L, Colombi A, Munnia A, Veglia F, Autrup H, Dunning A, Garte S, Gormally E, Malaveille C, Matullo G, 

Overvad K, Raaschou-Nielsen O, Clavel-Chapelon F, Linseisen J, Boeing H, Trichopoulou A, Palli D, Krogh V, Tumino R, 

Panico S, Bueno-De-Mesquita H B, Peeters P H, Kumle M, Gonzalez C A, Martinez C, Dorronsoro M, Barricarte A, Tormo M 

J, Quiros J R, Berglund G, Janzon L, Jarvholm B, Day N E, Key T J, Saracci R, Kaaks R, Riboli E, Bingham S, Vineis P. 

Bulky DNA adducts, 4-aminobiphenyl hemoglobin adducts, diet and air pollution in a healthy European population. Br J Nutr 

2008 100: 489-495. 

62 


IRFMN 

Emilio Benfenati, Capo del Laboratorio di Chimica e Tossicologia dell’Ambiente dal 1997, Capo Unità 

1987-97, Ricercatore 1986-87, Borsista 1981-86 presso l’Istituto Mario Negri. Ricercatore presso 

l’Istituto Biochimico Italiano 1979-81. 

Laurea in Chimica (Università Statale di Milano, 1979). Membro della Commissione Consultiva Prodotti 

Fitosanitari (Ministero Salute 1997-99), iscritto all’Ordine Nazionale dei Chimici. 

Aree d’interesse: Metodi computerizzati per la chimica e la tossicologia: descrittori molecolari; QSAR; 

predizione della tossicità; studi di metabolismo; caratterizzazione e valutazione di rifiuti, effluenti 

industriali, emissioni da discariche e inceneritori; integrazione di analisi chimica e dati tossicologici; 

analisi chimica di composti organici in spettrometria di massa. 


1. Benfenati E, Gonella Diaza R, Cassano Antonio, Pardoe S, Gini G, Mays C, Knauf R, Benighaus L, The acceptance of in 

silico models for REACH: Requirements, barriers, and perspectives, Chem Cent J 2011 5 : 58 

2. Colombo A, Benfenati E, Bugatti S G, Celeste G, Lodi M, Rotella G, Senese V, Fanelli R, Concentrations of PCDD/PCDF 

in soil close to a secondary aluminum smelte, Chemosphere 2011 85 : 1719-1724 

3. Toropov A A, Toropova A P, Benfenati E, Gini G, Leszczynska D, Leszczynski J, SMILES-based QSAR approaches for 

carcinogenicity and anticancer activity: Comparison of correlation weights for identical SMILES attributes, Anti-Cancer 

Agents in Medicinal Chemistry 2011 11 : 974-982 

4. Boriani E, Mariani A, Baderna D, Moretti C, Benfenati E, ERICA: a multiparametric toxicological risk index for the 

assessment of environmental healthiness, Environmental International, 2010 36 : 665–674 

5. Benfenati E, Benigni R, DeMarini D M, Helma C, Kirkland D, Martin T M, Mazzatorta P, Ouédraogo-Arras G, Richard A, 

Schilter B, Schoonen W G E J, Snyder R D, Yang C. Predictive models for carcinogenicity and mutagenicity: frameworks, 

state-of-the-art, and perspectives. J Environ Sci Health C Environ Carcinog Ecotoxicol Rev 2009 ; 27 : 57-90. 

6. Roncaglioni A, Benfenati E, In silico-aided prediction of biological properties of chemicals: oestrogen receptor-mediated 

effects, Chem Soc Rev 2008 37: 441-450 

Chiara Chiabrando, Capo del Laboratorio di Biochimica Analitica dal 1997, Capo Unità 1987-97, 


Laurea in Scienze Biologiche (Università Statale di Milano, 1974), Postdoctoral fellow presso il Baylor 

College of Medicine (Houston, Texas, 1974-75). Diploma post-laurea di Specialista Ricerca 

Farmacologia (Istituto Mario Negri, 1977). 

Aree d’interesse: Sviluppo di metodi bioanalitici basati sulla spettrometria di massa e loro applicazione in 

biochimica, metabolismo, chimica clinica e farmacologia. Identificazione di proteine e peptidi 

funzionalmente rilevanti in biomedicina. Caratterizzazione strutturale di proteine mediante spettrometria 

di massa. Proteomica in oncologia. Caratterizzazione comparativa di secretomi di linee cellulari tumorali 

mediante metodi di proteomica e “systems biology”. 


1. Schiarea S, Solinas G, Allavena P, Scigliuolo GM, Bagnati R, Fanelli R, Chiabrando C. Secretome analysis of multiple 

pancreatic cancer cell lines reveals perturbations of key functional networks. J Proteome Res. 2010;9:4376-92. 

2. Solinas G, Schiarea S, Liguori M, Fabbri M, Pesce S, Zammataro L, Pasqualini F, Nebuloni M, Chiabrando C, Mantovani A, 

Allavena P. Tumor-conditioned macrophages secrete migration-stimulating factor: a new marker for M2-polarization, 

influencing tumor cell motility. J Immunol. 2010;185:642-52. 

3. Airoldi L, Magagnotti C, Iannuzzi AR, Marelli C, Bagnati R, Pastorelli R, Colombi A, Santaguida S, Chiabrando C, Schiarea 

S, Fanelli R. Effects of cigarette smoking on the human urinary proteome. Biochem Biophys Res Commun. 2009; 381:397- 

402. 



Nephrol 2009 ; 20 : 123-130. 


Environ Health Perspect 2008; 116: 1027-1032. 

6. Castiglioni S, Zuccato E, Chiabrando C, Fanelli R, Bagnati R. Mass spectrometric analysis of illicit drugs in wastewater and 

surface water. Mass Spectrom Rev 2008; 27: 378-394. 

Enrico Davoli, Capo del Laboratorio di Spettrometria di Massa dal 1997, Capo Unità 1994-97, 

Ricercatore 1989-94, Borsista 1985-87 presso l’Istituto Mario Negri. Fellow presso USDA, Beltsville, 

MD 1977-78. 

Laurea in Scienze della Produzione Animale (Università Statale di Milano, 1983), Diploma post-laurea di 

Specialista Ricerca Farmacologia, Istituto Mario Negri (1988), Postdoctoral fellow presso l’Università del 

Nebraska (Lincoln, Nebraska, 1987-88) e presso la Università del Colorado (Denver, Colorado, 1988). 

63 


IRFMN 

Membro dell'Associazione Americana di Spettrometria di Massa (ASMS), della Commissione Ambiente 

e Sicurezza di IGQ e della Commissione ETS (Emission Trading System) per i gas a effetto serra. 

Membro del Comitato Scientifico del Centra Ricerca Nazionale sulle Biomasse. Coordinatore 

dell'Environmental Applications Interest Group dell'ASMS. 

Aree di interesse: aspetti analitici e tecnologici della ricerca in campo ambientale, biochimico e 

tossicologico. Studi ambientali sulla qualità dell'aria per aspetti legati all'inquinamento e per problemi di 

molestie olfattive. 


1. Scaglia B, Orzi V, Artola A, Font X, Davoli E, Sanchez A, Adani F. Odours and volatile organic compounds emitted from 

municipal solid waste at different stage of decomposition and relationship with biological stability. Bioresour Technol 2011 ; 

102 : 4638-4645 

2. Martinez Bueno M J, Ucles S, Hernando M D, Davoli E, Fernandez-Alba . Evaluation of selected ubiquitous contaminants in 

the aquatic environment and their transformation products. A pilot study of their removal from a sewage treatment plant. 

Water Res 2011 ; 45 : 2331-2341 

3. Ulaszewska M M, Zuccato E, Davoli E. PCDD/Fs and dioxin-like PCBs in human milk and estimation of infants’ daily intake: 

A review. Chemosphere 2011 ; 83 : 774-782 

4. Bagnati R, Davoli E. Analytical methods for the detection of illicit drugs in wastewaters and surface waters. In: Illicit drugs in 

the environment: Occurrence, analysis, and fate using mass spectrometry 

Wiley, Hoboken, 2011; 55-67 

5. Orzi V, Cadena E, D'Imporzano G, Artola A, Davoli E, Crivelli, M, Adani F. Potential odour emission measurement in 

organic fraction of municipal solid waste during anaerobic digestion: relationship with process and biological stability 

parameters. Bioresour Technol 2010 101 : 7330-7337. 

6. Davoli E, Fattore E, Paiano V, Colombo A, Palmiotto M, Fanelli R, Rossi A N, Il Grande M. Waste management health risk 

assessment: A case study of a solid waste landfill in South Italy. Waste Manag 2009, DOI 10.1016/j.wasman.2009.10.013. 

Ettore Zuccato, Capo del Laboratorio di Tossicologia della Nutrizione dal 2005, Capo Unità 1997-2005, 

Ricercatore 1986-97, Tecnico 1980-86, Borsista 1975-80 presso l’Istituto Mario Negri. 

Laurea in Medicina e Chirurgia (Università Statale di Milano, 1986), Diploma di Specializzazione in 

Scienza dell’Alimentazione (Università Statale di Milano, 1999). Postdoctoral fellow presso il King’s 

College School of Medicine (London, UK, 1988-89). 

Membro dell'Associazione Specialisti in Scienza dell’Alimentazione, esperto EMEA, membro supplente 

della Commissione Consultiva per i Prodotti Fitosanitari. 

Aree di interesse: contaminanti chimici negli alimenti e rischi per la salute umana. OGM, allergie 

alimentari, tossinfezioni e nuove tematiche alimentari. Organizzazione di sistemi on line di 

comunicazione del rischio per i consumatori. Attività regolatorie dei prodotti fitosanitari nell’UE. 

Inquinamento ambientale da farmaci e rischi per la salute umana e per l’ambiente. Analisi delle droghe 

d’abuso nell’ambiente e stima dei consumi nella popolazione. 


1. Zuccato E, Castiglioni S, Tettamanti M, Olandese R, Bagnati R, Melis M, Fanelli R. Changes in illicit drug consumption 

patterns in 2009 detected by wastewater analysis. Drug and Alcohol Dependence 2011, 118: 464-469 

2. Ulaszewska M M, Zuccato E, Capri E, Iovine R, Colombo A, Rotella G, Generoso C, Grassi P, Melis M, Fanelli R. The effect 

of waste combustion on the occurrence of polychlorinated dibenzo-p-dioxins (PCDDs), polychlorinated dibenzofurans 

(PCDFs) and polychlorinated biphenyls (PCBs) in breast milk in Italy. Chemosphere 2011 ; 82 : 1-8 

3. Ulaszewska M M, Zuccato E, Davoli E. PCDD/Fs and dioxin-like PCBs in human milk and estimation of infants’ daily intake: 

A review. Chemosphere 2011 ; 83 : 774-782 

4. Zuccato E, Castiglioni S, Bagnati R, Melis M, Fanelli R. Source, occurrence and fate of antibiotics in the Italian aquatic 

environment. J Hazard Mater 2010 ; 179 : 1042-1048 


Environ Health Perspect 2008, 116: 1027-1032. 

6. Castiglioni S, Zuccato E, Chiabrando C, Fanelli R, Bagnati R. Mass spectrometry analysis of illicit drugs in wastewater and 

surface water. Mass Spectrom Rev, 2008, 27: 378-394. 

Renzo Bagnati, Capo dell’Unità di Strumentazione Analitica dal 2005, Ricercatore 1992-2005, Borsista 

1986-92 presso l’Istituto Mario Negri. 

Laurea in Chimica (Università di Torino, 1985), Diploma post-laurea di Specialista in Ricerca 

Farmacologia, Istituto Mario Negri (1989). 

Aree di interesse: spettrometria di massa applicata all'analisi di sostanze biologiche e di interesse 

ambientale (proteine, peptidi, ormoni, farmaci, droghe, pesticidi). 

64 


IRFMN 


1. Sulaiman G M, Al Sammarrae K W, Ad'hiah A H, Zucchetti M, Frapolli R, Bello E, Erba E, D'Incalci M, Bagnati R, Chemical 

characterization of Iraqi propolis samples and assessing their antioxidant potentials, Food Chem Toxicol 2011 49 : 2415-2421 

2. Schiarea S, Solinas G, Allavena P, Scigliuolo G, Bagnati R, Fanelli R, Chiabrando C. Secretome analysis of multiple 

pancreatic cancer cell lines reveals perturbations of key functional networks. J Proteome Res 2010; 9: 4376-4392. 

3. Terao M, Kurosaki M, Barzago M M, Fratelli M, Bagnati R, Bastone A, Giudice C, Scanziani E, Mancuso A, Tiveron C, 

Garattini E. Role of the molybdoflavoenzyme aldehyde oxidase homolog 2 in the biosynthesis of retinoic acid: generation and 

characterization of a knockout mouse. Mol Cell Biol 2009 ; 29 : 357-377. 

4. Zuccato E, Castiglioni S, Bagnati R, Chiabrando C, Grassi P, Fanelli R. Illicit drugs, a novel group of environmental 

contaminants. Water Res 2008 ; 42 : 961-968. 

5. Bagnati R, Bianchi G, Marangon E, Zuccato E, Fanelli R, Davoli E. Direct analysis of isopropylthioxanthone (ITX) in milk by 

high-performance liquid chromatography/tandem mass spectrometry. Rapid Commun Mass Spectrom 2007 ; 21 : 1998-2002. 

6. Castiglioni S, Zuccato E, Crisci E, Chiabrando C, Fanelli R, Bagnati R. Identification and measurement of illicit drugs and 

their metabolites in urban wastewater by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Anal Chem 2006; 78: 8421-8429. 

Elena Fattore, Capo dell’Unità di Valutazione di Rischio degli Inquinanti Ambientali dal 2005, 


Laurea in Scienze Biologiche (Università Statale di Milano, 1991), Diploma post-laurea di Specialista 

Ricerca Farmacologica (Istituto Mario Negri, Milano, 1994), Postdoctoral fellow presso il National 

Institute of Environmental Medicine, Karolinska Institutet (Stoccolma, Svezia, 1998-2000). 

Membro del Gruppo di Lavoro dell’EFSA (European Foof Safety Authority) per la revisione esterna del 

lavoro scientifico dell’ Agenzia. 

Aree di interesse: valutazione della contaminazione ambientale, dell’esposizione e del rischio 

tossicologico per l’uomo e l’ambiente dovuto alla presenza di inquinanti organici persistenti con 

particolare interesse a diossine e composti diossino-simili. 

Principali ubblicazioni: 

1. Fattore E, Paiano V, Borgini A, Tittarelli A, Bertoldi M, Crosignani P, Fanelli R. Human health risk in relationship to Air 

Quality in two municipalities in an Industrialized area of northern Italy. Environmental Research 2011, 111: 1321-1327. 

2. Grassi P, Fattore E, Generoso C, Fanelli R, Arvati M, Zuccato E. Polychlorobiphenyls (PCBs), polychlorinated dibenzo-pdioxins 

(PCDDs) and dibenzofurans (PCDFs) in fruit and vegetables from an industrial area in northern Italy. Chemosphere 

2010; 79: 292-298 

3. Davoli E, Fattore E, Paiano V, Colombo A, Palmiotto M, Rossi A N, Il Grande M, Fanelli R. Waste management health risk 

assessment: A case study of a solid waste landfill in South Italy. Waste Manag 2010; 30: 1608-1613. 

4. Oberg M, Westerholm E, Fattore E, Stern N, Hanberg A, Haglund P, Wiberg K, Bergendorff A, Hakansson H. Toxicity of 

Bromkal 70-5DE, a technical mixture of polybrominated diphenyl ethers, following 28 d of oral exposure in rats and impact of 

analysed impurities. Chemosphere 2010; 80, 137-143. 

5. Fattore E, Fanelli R, Dellatte E, Turrini A, Di Domenico A. Assessment of the dietary exposure to non-dioxin-like PCBs of the 

Italian general population. Chemosphere 2008, 73: S278-S283. 

6. Hodgson S, Thomas L, Fattore E, Lind P M, Alfven T, Hellstrom L, Hakansson H, Carubelli G, Fanelli R, Jarup L Bone 

mineral density changes in relation to environmental PCB exposure. Environmental Health Perspective 2008, 116: 1162-1166. 

Marco Lodi, Capo dell’Unità d’Igiene Industriale ed Ambientale dal 2002, Consulente 1997-2002 presso 

l’Istituto Mario Negri. 

Diploma di Perito Chimico Industriale (ITIS “Ettore Molinari”, Milano, 1974). 

Iscritto all’AIDII (Associazione Italiana degli Igienisti Industriali e per l’igiene industriale e per 

l’ambiente) riconosciuta dall’ACGIH (American Conference of Governmental Industrial Hygienist). 

Membro di diverse commissioni tecnico-scientifiche per la messa a punto di metodologie analitiche (tra 

cui UNI ed UNICHIM). 

Aree di interesse: sorgenti emissive, diffusione ambientale, tossicologia, esposizione umana e valutazione 

del rischio di contaminanti ambientali persistenti. Rischio ambientale dei prodotti chimici inquinanti. 

Sviluppo di metodologie di campionamento d’inquinanti tossici per l’ambiente e per l’uomo. 


1. Colombo A, Benfenati E, Bugatti S G, Celeste G, Lodi M, Rotella G, Senese V, Fanelli R, Concentrations of PCDD/PCDF 

in soil close to a secondary aluminum smelte, Chemosphere 2011 85 : 1719-1724 

2. Baderna D, Maggioni S, Boriani E, Gemma S, Molteni M, Lombardo A, Colombo A, Bordonali S, Rotella G, Lodi M, 

Benfenati E, A combined approach to investigate the toxicity of an industrial landfill’s leachate: chemical analyses, risk 

assessment and in vitro assays, Environmental Research 2011 111 : 603-613 

3. Colombo A, Benfenati E, Mariani G, Lodi M, Marras R, Rotella G, Senese V, Fattore E, Fanelli R. PCDD/Fs in ambient air in 

north/east Italy: The role of a MSWI inside an industrial area. Chemosphere 2009 ; 77 : 1224-1229. 

4. Benfenati E, Azimonti G, Auteri D, Lodi M Environmental and ecological toxicology: computational risk assessment. 

Computational toxicology. Risk assessment for pharmaceutical and environmental chemicals John Wiley, Hoboken, NJ, 2007; 

625-650 

65 


IRFMN 

5. Grosso M, Cernuschi S, Palini E, Lodi M, Mariani G. PCDD/Fs release during normal and transient operation of a full scale 

MSWI plant. Organohalogen Compounds 2004; 66: 1243-1249 

6. Benfenati E, Mariani G, Lodi M, Reitano G, Fanelli R. Is bioexsiccation releasing dioxins Organohalogen Compounds 

2004; 66: 955-961 

Roberta Pastorelli, Capo dell’Unità di Bioindicatori Proteici e Genetici dal 2004, Ricercatore 1992- 

2003, Borsista 1983-92 presso l’Istituto Mario Negri. 

Laurea in Scienze Biologiche (Università Statale di Milano, 1982). Diploma post-laurea di Specialista 

Ricerca Farmacologia (Istituto Mario Negri, 1986). Postdoctoral fellow presso il Massachusetts Institute 

of Technology, Cambridge, MA (1987-89 e 1991). 

Aree di interesse: Proteomica-Metabolomica- System Biology. Studi riguardanti i profili d’espressione 

globale di proteine/metaboliti e le loro alterazioni in vari comparti biologici come mezzo per 

comprendere le riposte patologiche/tossiche di diversi sistemi biologici. 


1. Campagna R, Brunelli L, Airoldi L, Fanelli R, Hakansson H, Heimeier R. A, De Boever P, Boix J, Llansola M, Felipo V, 

Pastorelli R. Cerebellum proteomics addressing the cognitive deficit of rats perinatally exposed to the food-relevant nondioxin 

like polychlorinated biphenyl PCB138. (2011) Toxicological Sciences 123, 170-9. 

2. Mazzoletti M, Bortolin F, Brunelli L, Pastorelli R, Erba E, Ubezio P, Broggini M. Combination of PI3K/mTOR inhibitors: in 

vitro and in vivo antitumor activity and molecular correlates. (2011) Cancer Res. 71, 4573-84. 

3. Brunelli L, Campagna R, Airoldi L, Cauli O, Llansola M, Boix J, Felipo V, Pastorelli R. Exploratory investigation on nitro and 

phospho proteome cerebellum changes in hyperammonia and hepatic encephalopathy rat models. (2011) Metab Brain Dis 

2011 

4. Carpi D, Korkalainen M, Airoldi L, Fanelli R, Hakansson H, Muhonen V, Tuukkanen J, Viluksela M, Pastorelli R. Dioxinsensitive 

proteins in differentiating osteoblasts: effects on bone formation in vitro. Toxicol Sci. 2009 108: 330-43. 

5. Pastorelli R, Saletta F, Campagna R, Carpi D, Dell’Osta C, Schiarea S, Vineis P, Airoldi L, Matullo G. Proteome 

characterization of a human urothelial cell line resistant to the bladder carcinogen 4-aminobiphenyl. Protome Science 2007. 

6. Pastorelli R, Carpi D, Campagna R, Airoldi L, Pohjanvirta R, Viluksela M, Hakansson H, Boutros P C, Moffat I D, Okey A B, 

Fanelli R. Differential expression profiling of the hepatic proteome in a rat model of dioxin resistance: correlation with 

genomic and transcriptomic analyses. Mol Cell Proteomics 2006; 5: 882-894 

ATTIVITA’ DEL DIPARTIMENTO 

L’attività del Dipartimento Ambiente e Salute è dedicata allo studio dei fattori ambientali 

rilevanti per la salute umana. Le principali linee di ricerca riguardano la rilevazione di fattori 

tossici nell’ambiente, la valutazione dell’esposizione umana e dei rischi per la salute, infine lo 

studio dei meccanismi di tossicità degli inquinanti. 

La valutazione della presenza di inquinanti nell’ambiente riguarda sia sostanze ben conosciute, 

come diossine e PCB, che nuove classi di contaminanti “non convenzionali” (interferenti 

endocrini, composti “naturali” potenzialmente tossici, e farmaci diffusi nell'ambiente a seguito 

dell’utilizzo umano o veterinario). Da questi studi è nato di recente un originale campo 

d’indagine, che permette di studiare i consumi di droghe d’abuso, attraverso la loro 

identificazione e misura nelle acque di scarico urbane e nei fiumi. Per la rilevazione di queste 

sostanze vengono sviluppate e utilizzate tecniche analitiche sofisticate basate sulla spettrometria 

di massa. 

Il Dipartimento è attivo nella valutazione dell’esposizione umana ai composti tossici presenti 

nell'ambiente e negli alimenti. La dieta, infatti, è la principale fonte di inquinanti di interesse 

prioritario (PCB, diossine e altri interferenti endocrini). 

La valutazione del rischio associato a reali situazioni di contaminazione ambientale, ha assunto 

di recente grande importanza. Per rispondere alla crescente richiesta d’informazione, il 

Dipartimento svolge un'attività di Analisi di Rischio tossicologico ed ecotossicologico, basata 

su studi in campo e modelli previsionali di tossicità. Le attività sui modelli previsionali sono 

effettuate in collaborazione con l’Agenzia per la Protezione Ambientale degli Stati Uniti (US 

EPA), nonché con autorità statali di alcuni paesi europei, come Italia e Gran Bretagna. Ne è 

derivata l’introduzione di una piattaforma, VEGA (Virtual models for property Evaluation of 

66 


IRFMN 

chemicals within a Global Architecture), liberamente accessibile su internet per la predizione di 

proprietà tossicologiche e ambientali. 

Vengono inoltre valutati gli effetti tossici di contaminanti ambientali sui principali meccanismi 

di sviluppo del sistema nervoso centrale, attraverso l’utilizzo di modelli animali (in vivo e in 

vitro). 

Studi di epidemiologia molecolare vengono utilizzati per identificare fattori genetici e/o 

ambientali capaci di influenzare il rischio per la salute. Si cercano inoltre nuovi “indicatori 

biologici” utili all’identificazione di soggetti a rischio, per poi individuare appropriate strategie 

di prevenzione. 

Nel Dipartimento è stata sviluppata una piattaforma tecnologica avanzata di proteomica, per 

identificare proteine differenzialmente espresse in vari comparti biologici, in diverse condizioni 

sperimentali e cliniche. Questo approccio in ambito tossicologico è particolarmente interessante, 

perché può portare alla scoperta di nuovi bioindicatori di effetto tossico o patologia, e 

identificare bersagli molecolari e meccanismi alla base della tossicità di inquinanti e farmaci. 

Per integrare gli studi di proteomica, una nuova disciplina, la metabolomica, è entrata a far parte 

degli interessi del Dipartimento. I metaboliti - piccole molecole come amino acidi, zuccheri, 

grassi, ormoni, etc.- rappresentano i prodotti finali della espressione genica e dell’attività di 

proteine enzimatiche e definiscono il fenotipo biochimico di un sistema biologico. L’analisi dei 

metaboliti può quindi essere vista come un nuovo strumento diagnostico ed un mezzo per 

conoscere i meccanismi di sviluppo delle malattie. 

La spettrometria di massa è la principale tecnica analitica usata nel Dipartimento, che dispone di 

un parco strumentale completo e all’avanguardia. La strumentazione include infatti numerosi 

spettrometri di massa per gas cromatografia (a bassa ed alta risoluzione, con ionizzazione EI e 

CI), per cromatografia liquida (micro e nano LC), e per analisi dirette con ionizzazione laser 

(MALDI). Gli strumenti utilizzano le tecnologie più nuove sia per la cromatografia liquida 

(nano LC su chip) che per la spettrometria di massa (strumentazione tandem con tripli 

quadrupoli, TOF-TOF, fino alla strumentazione ibrida con trappola ionica lineare ed orbitrap). 

Sono inoltre disponibili tecniche di ionizzazione elettrospray diretta (DESI) per la 

caratterizzazione di superfici di campioni. 


Lo studio del profilo metabolico plasmatico non supervisionato (untargeted metabolomics) in un 

modello sperimentale di arresto cardiaco ha consentito di identificare specifiche vie metaboliche 

le cui alterazioni potrebbero essere coinvolte nell’outcome neurologico della rianimazione 

cardiopolmonare, suggerendo quindi potenziali target d’intervento per l’outcome dell’arresto 

cardiaco. 

I NDL-PCBs sono importanti fattori di rischio per la neurotossicità dello sviluppo, essendo in 

grado di modificare il profilo proteomico cerebrale con conseguenze negative sulle funzioni 

cognitive della prole. In modelli animale. 

Identificazione, mediate proteomica accoppiata alla network analysis, di nuovi mediatori in 

grado di modulare gli effetti del TCDD sullo sviluppo dell’osso. 

La resistenza al cancerogeno ambientale 4-aminobifenile da parte di cellule uroteliali umane si 

esplica attraversa la deregolazione dei pathways proteici coinvolti nell’apoptosi e nel traffico di 

proteine di membrana. 

Caratterizzazione del profilo di proteine dell'osso in un modello murino di osteoporosi. 

Caratterizzazione del profilo di proteine epatiche in ratti esposti a TCDD. 

Identificazione di un sottogruppo di proteine epatiche di ratto indicative della diversa 

suscettibilità alla diossina. 

La presenza di addotti del 4-aminobifenile all’emoglobina permette di individuare soggetti non 

67 


IRFMN 

fumatori, ad elevato rischio di tumori riconducibili all’esposizione a fumo passivo. 

Valori di riferimento delle frequenze alleliche e genotipiche di diversi geni metabolici in una 

popolazione di 15000 soggetti controllo. 

Il polimorfismo del CYP1A1 modifica il rischio di tumore del polmone. 

Modelli virtuali disponibili on-line e simulazioni al computer per la predizione del valore di 

ecotossicità dei pesticidi a scopi regolatori. 

Nuovi modelli computazionali, disponibili on-line, per la predizione della tossicità ed 

ecotossicità delle sostanze chimiche, in accordo con il regolamento europeo REACH. Questi 

strumenti sono stati utilizzati per prevedere le proprietà di 4 milioni di sostanze chimiche. 

Un nuovo strumento per determinare, con alto grado di accuratezza, se un composto chimico è 

bioaccumulativo, evitando l’uso del modello ittico sperimentale. 

Un nuovo modello per l’individuazione di disruptors endocrini attraverso il docking molecolare. 

Cancerogenicità, mutagenicità e tossicità acuta nel mammifero, e tossicità negli organismi 

acquatici possono essere predetti da modelli con utilizzo di reti neurali, algoritmi genetici, data 

mining, fuzzy logic. 

Un nuovo indice che integra la caratterizzazione di rischio per endpoint umani e eco 

tossicologici. 

Workflow proteomico/bioinformatico per lo studio comparato di secretomi in linee cellulari 

tumorali. Profilo proteomico globale dei secretomi di linee cellulari di carcinoma pancreatico e 

identificazione dei network funzionali perturbati. 

L’albumina può diventare fonte di peptidi antigenici in condizioni di proteinuria e danno renale. 

Una nuova metodologia, pubblicata sul Bollettino Ufficiale della Regione Lombardia, per la 

caratterizzazione degli odori ambientali, permette di identificare, in situazioni complesse, la 

fonte delle emissioni odorigene o il processo responsabile. 

Il consumo alimentare di quantitativi medio-elevati di pesce può causare il superamento dei 

limiti di sicurezza per l’assunzione giornaliera di PCB e sostanze diossino-simili. 

Uno stesso alimento può contenere concentrazioni di PCB e sostanze diossino-simili diverse in 

differenti paesi dell’UE. 

Identificazione di residui di droghe d'abuso e loro metaboliti nelle acque di scarico urbane e di 

superficie, e utilizzo dei livelli per lo studio dei consumi di droghe nella popolazione. 

Dimostrazione che tra il 2008 e il 2009, a Milano, si è ridotto significativamente il consumo di 

cocaina ed eroina ed è aumentato quello di metamfetamina. 

Dimostrazione dei rischi associati all’inquinamento ambientale da farmaci. 

Identificazione di specifiche leggi fisiche che regolano l’inquinamento ambientale da farmaci 

(carico ambientale, bilancio di massa). 

Caratterizzazione della distribuzione dei valori di assunzione attraverso la dieta di diossine, 

PCB diossino-simili e PCB non diossino-simili nella popolazione generale italiana. 

L'assunzione di PCB è maggiore attraverso il consumo di pesce allevato rispetto al pesce libero, 

a causa del maggior contenuto di grasso nel pesce allevato. 

Sviluppo di nuovi metodi in spettrometria di massa per la misura selettiva di farmaci e droghe 

d’abuso in campioni ambientali. 

Sviluppo di metodologie innovative per la caratterizzazione degli odori ambientali e per 

l'inquinamento olfattivo e la sua tossicità. 

Un antagonista di TLR4 estratto da cianobatteri (VB3323) ha effetti antinfiammatori e 

neuroprotettivi in colture primarie di midollo spinale di topo e in un modello animale di 

degenerazione spontanea del motoneurone (topo Wobbler). 

68 


IRFMN 


AMA Roma 

ARPA Emilia Romagna 

ARPA Veneto 

ASL Bergamo 

ASL Brescia 

ASL Cagliari 

ASL Como 

ASL Cremona 

ASL Lecco 

ASL Lodi 

ASL Milano 

ASL Milano 1 

ASL Milano 2 

ASL Monza Brianza 

ASL Napoli 

ASL Vallecamonica-Sebino 

ASL Varese 

Centro Reach Srl 

CLIR Spa Lomellina 

CNR – IRSA 

Comune di Peschiera del Garda (BS) 

Comune di Rosignano Marittimo (LI) 

Comune di Sant’Urbano (PD) 

CSRA-Asti 

Dipartimento delle Politiche Antidroga, Presidenza del Consiglio dei Ministri 

Federchimica 

Fondazione 'S. Maugeri' 

INRAN-Istituto Nazionale di Ricerca sugli Alimenti e la Nutrizione 

ISPO, Firenze 

Istituto Clinico Humanitas, Milano 

Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori, Milano 


I.Z.S.L.T - Istituto Zooprofilattico Sperimentale del Lazio e Toscana 

Metropolitana Milanese 

Mineracqua 

Ministero dell'Ambiente 


Ministero dello Sviluppo Economico 

Politecnico di Milano 

Politecnico di Torino 

Provincia di Vercelli 

Provincia Pordenone 

Rotary Club Sirmione (BS) 

Stazione Sperimentale dei Combustibili, Milano 

Università degli Studi del Piemonte Orientale 

Università degli Studi di Cagliari 

Università degli Studi di Genova 

69 


IRFMN 

Università degli Studi di Milano 

Università degli Studi di Napoli "Federico II" 

Università degli Studi di Palermo 

Università degli Studi di Pavia 

Università degli Studi di Perugia 

Università degli Studi di Roma "La Sapienza" 

Università degli Studi di Siena 

Università degli Studi di Torino 

Università dell’Insubria, Varese 

Università degli Studi di Verona 


BASF Agricultural Centre, Limburgerhof, Germania 

CEFIC, European Chemical Industry Council, Bruxelles, Belgio 

Centre for Environmental Policy, Imperial College, Londra, Gran Bretagna 

Danish Institute of Agricultural Sciences, Research Centre Foulum, Tjele, Danimarca 

Department of Analytical and Pharmaceutical Chemistry, The Royal Danish School of 

Pharmacy, Danimarca 

Department of Computer Science and Engineering, University of Galati, Romania 

Department of Electrical and Computer Engineering, University of Patras, Grecia 

Department of Environmental Health, National Public Health Institute, Kuopio, Finlandia 

Department of Environmental Science, Faculty of Science and Technology, Aarhus University, 

Aarhus, Finlandia 

Department of Epidemiology & Public Health, Imperial College, Londra, Gran Bretagna 

Department of Inland Fisheries, Institute of Freshwater Ecology and Inland Fisheries, Berlino, 

Germania 

Department of Molecular Biology, University of Bergen, Bergen, Norvegia 

Department of Organic Chemistry, Universidad de Cadiz, Cadice, Spagna 

Environmental Chemistry, IIQAB-CSIC, Barcellona, Spagna 

Environmental Hygiene and Chemistry Department, Institute of Environmental Medicine and 

Hospital Epidemiology, University of Freiburg, Germania 

Environmental Protection Agency, US EPA - National Risk Management Research Laboratory 

(NRMRL), Cincinnati OH, USA 

European Chemicals Agency, ECHA, Helsinki, Finlandia 

European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (EMCDDA), Lisbona, Portogallo 

Faculté de Médicine et de Pharmacie, Université de Mons-Hainaut, Mons, Belgio 

Faculty of Veterinary Medicine, Utrecht University, Utrecht, Olanda 

Food and Environment Research Agency, York, Gran Bretagna 

Forschungzentrum Jülich Gmbh, Jülich, Germania 

Helmholtz-Zentrum für Umweltforschung UFZ, Lipsia, Germania 

In Vitro Testing Industrial Platform, Tres Cantos (Madrid), Spagna 

Institute of Environmental Assessment and Water Research (IDAEA-CSIC) Barcellona, Spagna 

Institute of Environmental Medicine, Karolinska Institute, Stoccolma, Svezia 

Institute of Pharmaceutical Chemistry, University of Pécs, Pecs, Ungheria 

Institute of Phytomedicine, Biological Control, Horticulture and Nematology, Vienna, Austria 

Institute of Soil Science and Plant Cultivation, Pulawy, Polonia 

Interdisciplinary Nanotoxicity Center, Department of Civil and Environmental Engineering, 

Jackson State University, Jackson, Mississippi, USA 

70 


IRFMN 

Interuniversitaeres Forchunginstitut fuer Agrarbiotechnologie, Tulln, Austria 

Istituto di Chimica di São Carlos, Università di São Paulo, Brasile 

KnowledgeMiner Software, Berlino, Germania 

KWR Water cycle Research Institute (KWR) Utrecht, Olanda 

Laboratory of Chemometrics & Bioinformatics, University of Orléans, Orléans, Francia 

Laboratory of Neurobiology, Centro de Investigation Principe Felipe, Valencia, Spagna 

Lithuanian Institute of Agricultrure, Vilnius, Lituania 

Liverpool John Moores University, Liverpool, Gran Bretagna 

National Institute of Chemistry, Kemijski Institut Ljubljana, Lubiana, Slovenia 

Natural Resources Research Institute, University of Minnesota, Duluth, USA 

National Institute for Public Health and the Environment (RIVM), Bilthoven, Olanda 

Norwegian Institute for Water Research (NIVA), Oslo, Norvegia 

Pesticide Safety Directorate, York, Gran Bretagna 

Plant Protection Institute, Hungarian Academy of Sciences, Budapest, Ungheria 

PublicSpace Ltd, Lancaster, Gran Bretagna 

Research Institute for Pesticides and Water, University Jaume I Castellón, Spagna 

Rudjer Boskovic Institute, Zagabria, Croazia 

School of Biomedical Sciences, University of Ulster, Coleraine, Gran Bretagna 

SETAC Europe, Bruxelles, Belgio 

Symlog, Parigi, Francia 

Syngenta Crop Protection AG, Basilea, Svizzera 

Technische Universitaet Dresden, Dresda, Germania 

TNO, Delft, Olanda 

Toxicological Centre, Department of Pharmaceutical Sciences, University of Antwerp, Anversa, 

Belgio 

Unit of Environmental Risk and Health, Flemish Institute for Technological Research, 

Boeretang, Belgio 

Universitat Politècnica de Catalunya, Barcellona, Spagna 

Universitat Rovira i Virgili, Tarragona, Spagna 

University of Bath, Bath, Gran Bretagna 

University of Paris ‐ Sud 11, Parigi, Francia 

University of Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, Spagna 

University of Tartu, Tartu, Estonia 


Journal of Environmental Science and Health, Part B (Emilio Benfenati), Journal of 

Environmental Science and Health, Part C (Emilio Benfenati), International Journal of 

Computational Intelligence (Emilio Benfenati), International Journal of Information Technology 

(Emilio Benfenati), International Journal of Signal Processing (Emilio Benfenati), Chemistry 

Central Journal (Emilio Benfenati), Current Computer Aided Drug Design (Emilio Benfenati), 

Advances in Chemoinformatics and Computational Methods (Emilio Benfenati), Frontiers 

(Emilio Benfenati), The Open Toxinology Journal ((Emilio Benfenati), The Open Biomarkers 

Journal (Luisa Airoldi). 

ATTIVITA’ DI REVISIONE 

Addiction, Analytical Chemistry, Analytical and Bioanalytical Chemistry, Chemical Biology & 

Drug Design, Chemical Research Toxicology, Chemometrics and Intelligent Laboratory 

Systems, CHEMOLAB, Chemosphere, Clinical Biochemistry, Drug and Alcohol Dependence, 

71 


IRFMN 

Environment International, Environmental Pollution, Environmental Modeling & Software, 

Environmental Science & Technology, Journal of Cellular Biochemistry, Journal of Chemical 

Information and Modeling, Journal of Environmental Monitoring, Journal of Food Composition 

and Analysis, International Journal of Molecular Science, Journal Computer-Aided Molecular 

Design, Journal of Environmental Monitoring, Journal of Hazardous Materials, Journal of 

Neuroscience Research, Molecular Diversity, Royal Society's Philosophical Transactions, 

Toxicology Letters, Waste Management, Water Research, International Journal of 

Environmental Analytical Chemistry, Molecular Nutrition and Food Research, Journal of 

Chromatography A, The Open Biomarkers Journal, The Open Biomarkers Journal, Revisione 

esterna di documenti scientifici dell’EFSA. 


CCPF - Commissione Consultiva Prodotti Fitosanitari (Ministero della Salute, Ministero 

dell'Ambiente) 

ECCO - European Commission Coordination 

EFSA - European Food Safety Authority 

IGQ - Commissione Ambiente e Commissione Sicurezza 


ORCHESTRA Workshop “REACH & QSAR: What can we learn from case studies”, Istituto 

di Ricerche Farmacologìche Mario Negri, Milano, Italia, 6 aprile 2011. 

ORCHESTRA Course on In Silico Methods, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, 

Milano, Italia, 5 e 7 aprile 2011. 

Organizzazione, come Capofila del Comitato Locale (Emilio Benfenati), del 21° Convegno 

Annuale SETAC Europe, Milano, Italia, 15-19 maggio 2011. 

59th American Society for Mass Spectrometry Conference, Environmental Interest Group, 

Denver, CO, USA, 3 giugno 2011. 

Training Workshop on QSAR as a Tool in Chemical Risk Assessment, Lisbona, Portogallo, 20 

giugno 2011. 

Incontro del Gruppo italiano di lavoro sui metodi QSAR per il REACH, Ministero della Salute, 

Roma, Italia, 19 settembre 2011. 

Workshop "REACH & QSAR Models for Environment: Discussion based on Case Studies to 

improve Documentation and Acceptance", Umweltbundesamt, Dessau-Roßlau, Germania, 22 

novembre 2011. 


EMCDDA meeting on Wastewater Analysis (a potential tool for monitoring illicit drugs), 

Lisbona, Portogallo, 28 gennaio 2011. 

72 


IRFMN 

6° Conferenza Sicurezza Prodotti: REACH, Milano, Italia, 3 febbraio 2011. 

Risk assessment. Metodi di valutazione per l'ambiente e per l'uomo. Settimana Ambiente 2011, 

Milano, Italia, 21-25 febbraio 2011. 

Annual meeting of the Society of Toxicology, Washington DC, Stati Uniti, 6-10 marzo 2011. 

I Workshop EU project JUST/2010/DPIP/AG/1410: New methodological tools for policy and 

programme evaluation,. Roma, Italia, 7-9 marzo 2011. 

OSIRIS ITS Stakeholder Workshop, Lipsia, Germania, 8-9 marzo 2011. 

ORCHESTRA Workshop “REACH & QSAR: What can we learn from case studies”, Istituto 

di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano, Italia, 6 aprile 2011. 

ORCHESTRA Course on In Silico Methods, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, 

Milano, Italia, 5 e 7 aprile 2011. 

IEEE Symposium Series on Computational Intelligence, Parigi, Francia, 11-15 aprile 2011. 

Conferenza InterMaster “ Caratterizzazione tossicologica delle sostanze chimiche: prepararsi al 

futuro con l’esperienza maturata nel 2010 per il REACH”, Pavia, Italy, 7 maggio 2011. 

21° Convegno Annuale SETAC Europe, Milano, Italia, 15-19 maggio 2011. 

14th International Workshop on QSAR in Environmental and Health Sciences, Montreal, 

Canada, 24-28 maggio 2011. 

59th American Society for Mass Spectrometry Conference, Denver, CO, USA, 5-9 giugno 

2011. 

Training Workshop on QSAR as a Tool in Chemical Risk Assessment, Lisbona, Portogallo, 20 

giugno 2011. 

2° Scuola Nazionale di Chimica dell’Ambiente e dei Beni Culturali. Il presente e il futuro, 

Feltre (Belluno), Italia, 4-8 luglio 2011. 

RECETO PhD course: Use of QSAR models - practical use of the CAESAR models for 

legislative purposes (e.g. REACH legislation), Copenhagen, Danimarca, 23 agosto 2011. 

EUROTOX 2011 - 47th Congress of the European Societies of Toxicology, Parigi, Francia, 28- 

31 agosto 2011. 

CMTPI 2011 - 6th International Symposium on Computational Methods in Toxicology and 

Pharmacology Integrating Internet Resources, Maribor, Slovenia, 3-7 settembre 2011. 

II Workshop EU project JUST/2010/DPIP/AG/1410: New methodological tools for policy and 

programme evaluation, Roma, Italia, 19-21 settembre 2011. 

73 


IRFMN 

Workshop "REACH & QSAR Models for Environment: Discussion based on Case Studies to 

improve Documentation and Acceptance", Umweltbundesamt, Dessau-Roßlau, Germania, 22 

novembre 2011. 

Sardinia 2011 13th International Waste Management and Landfill Symposium, S. Margherita di 

Pula (CA), Italia, 3-7 ottobre 2011. 

4th RISKCYCLE Workshop “Sustainable Waste Management of additives in products: A 

global challenge”, Dehli, India, 12-13 ottobre 2011. 

Expert Meeting of EUROECOTOX on the use of alternative methods, Lipsia, Germania, 17-18 

ottobre 2011. 

Workshop "Incenerimento e qualità dell‘aria", Bolzano, Italia, 24 ottobre 2011. 

6th Meeting of the OECD QSAR Toolbox Management Group, Berlino, Germania, 26-27 

ottobre 2011. 

Drugs in the environment. Ecopharmacovigilance for better health. Londra, Gran Bretagna, 31 

ottobre 2011. 

American Heart Association, Orlando, Florida, USA, 12-15 novembre 2011. 


A2A Brescia 

ACEGAS S.p.A, Trieste 

AIDEPI (Associazione delle Industrie del Dolce e della Pasta Italiane) 

AIIPA (Associazione Italiana Industrie Prodotti Alimentari) 

AMA, Roma 

ASL Cagliari 

ASL Como 

ASL Mantova 

ASL Napoli 2 

ASSOFOODTEC/UCIMAC (Costruttori Italiani Macchine per Caffè Espresso ed Attrezzature 

per Bar) 

BASF Italia S.r.l. 

Bergamo Pulita S.r.l. 

Bluegreen Biotech 

Bracco Imaging Spa 

Cambrex, Paullo (MI) 

Catanzaro Costruzioni S.r.l. 

Chemservice S.r.l. 

CLIR S.p.A. 

COGEIDE S.p.A. 

COOP Italia 

CSRA 

74 


IRFMN 

Comune di Gorla Maggiore (VA) 

Comune di Lomello (PV) 

Comune di Mazzano e Rezzato (BS) 

Comune di Rosignano Marittimo (LI) 

Comune di Sant’Urbano (PD) 

Consorzio Quadrifoglio S.p.A. 

Dipartimento delle Politiche Antidroga, Presidenza del Consiglio dei Ministri 

ECODECO S.r.l. 

EnergyGreen S.r.l. 

European Commission ( ANTARES, ORCHESTRA, OSIRIS, RISKCYCLE, ToxBank) 

Federchimica, Milano 

FIAT Auto S.p.A. 

Fondazione CARIPLO, Milano 

Fondazione Italo Monzino, Milano 

Gruppo CSA, S.p.a. Rimini (RN) 

HERA S.p.A. (Holding Energia Risorse Ambiente) 

INDENA S.p.A. 

Istituto Superiore di Sanità, Roma 

I.Z.S.L.T - Istituto Zooprofilattico Sperimentale del Lazio e Toscana 

Lachifarma, Zollino (LE) 

Ministero dell'Ambiente, Italia 

Ministero della Salute, Italia 

Nufarm S.A.S., Francia 

Oxon Italia S.p.A., Pero (MI) 

Politecnico di Milano 

Provincia di Pordenone 

Provincia di Vercelli 


SO.GE.NU.S. S.p.A 

Tenacta Group 

TM.E. S.p.A. 


Veolia Servizi Ambientali S.p.A. 


Brunelli L, Campagna R, Airoldi L, Cauli O, Llansola M, Boix J, Felipo V, Pastorelli R 

Exploratory investigation on nitro- and phospho-proteome cerebellum changes in hyperammonemia and hepatic 

encephalopathy rat models. 

Metab Brain Dis 2011 E-pub 

Campagna R, Brunelli L, Airoldi L, Fanelli R, Hakansson H, Heimeier R A, De Boever P, Boix J, Llansola M, Felipo 

V, Pastorelli R 

Cerebellum proteomics addressing the cognitive deficit of rats perinatally exposed to the food-relevant 

polychlorinated biphenyl 138 

Toxicol Sci 2011 123 : 170-179 

Mazzoletti M, Bortolin F, Brunelli L, Pastorelli R, Di Giandomenico S, Erba E, Ubezio P, Broggini M 

Combination of PI3K/mTOR inhibitors: antitumor activity and molecular correlates 

Cancer Res 2011 E-pub 

Fjodorova N, Novich M, Roncaglioni A, Benfenati E 

75 


IRFMN 

Evaluating the applicability domain in the case of classification predictive models for carcinogenicity based on the 

counter propagation artificial neural network 

J Comput Aid Mol Des 2011 25 : 1147-1158 

Gonella Diaza R, Roncaglioni A, Benfenati E 

In silico approaches to screening dietary endocrine disruptors 

in: Pongratz I, Vikstrom Bergander L (Eds.), Hormone-disruptive chemical contaminants in food, Royal Society of 

Chemistry, Cambridge (2011), 170-183 

Milan C, Schifanella O, Roncaglioni A, Benfenati E 

Comparison and possible use of in silico tools for carcinogenicity within REACH legislation 

J Environ Sci Health C 2011 29 : 300-323 

Benfenati E, Gonella Diaza R, Cassano Antonio, Pardoe S, Gini G, Mays C, Knauf R, Benighaus L 

The acceptance of in silico models for REACH: Requirements, barriers, and perspectives 

Chem Cent J 2011 5 : 58 

Toropov A A, Toropova A P, Benfenati E, Gini G, Leszczynska D, Leszczynski J 

SMILES-based QSAR approaches for carcinogenicity and anticancer activity: Comparison of correlation weights for 

identical SMILES attributes 

Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry 2011 11 : 974-982 

Toropov A A, Toropova A P, Martyanov S E, Benfenati E, Gini G, Leszczynska D, Leszczynski J 

Comparison of SMILES and molecular graphs as the representation of the molecular structure for QSAR analysis for 

mutagenic potential of polyaromatic amines 

Chemometrics Intelligent Laboratory System 2011 109 : 94-100 

Colombo A, Benfenati E, Bugatti S G, Celeste G, Lodi M, Rotella G, Senese V, Fanelli R 

Concentrations of PCDD/PCDF in soil close to a secondary aluminum smelte 

Chemosphere 2011 85 : 1719-1724 

Casalegno M, Benfenati E, Sello G 

Identification of toxifying and detoxifying moieties for mutagenicity prediction by priority assessment 

J Chem Inf Model 2011 51 : 1564-1574 

Toropova A P, Toropov A A, Benfenati E, Gini G, Leszczynska D, Leszczynski J 

CORAL: Quantitative Structure–Activity Relationship models for estimating toxicity of organic compounds in rats 

J Comput Chem 2011 42 : 2727-2733 

Toropova A P, Toropov A A, Benfenati E, Gini G, Leszczynska D, Leszczynksi J 

QSAR modeling of anxiolytic activity taking into account the presence of keto- and enol-tautomers by balance of 

correlations with ideal slopes 

Cent Eur J Chem 2011 9 : 846-854 

Adler S, Basketter D, Creton S, Pelkonen O, Van Benthem J, Zuang V, Andersen K E, Angers-Loustau A, Aptula A 

O, Bal-Price A, Benfenati E, Bernauer U, Bessems J, Bois F Y, Boobis A, Brandon E, Bremer S, Broschard T, Casati 

S, Coecke S, Corvi R, Cronin M T D, Daston G, Dekant W, Felter S, Grignard E, Gundert-Remy U, Heinonen T, 

Kimber I, Kleinjans J, Komulainen H, Kreiling R, Kreysa J, Leite S B, Loizou G, Maxwell G, Mazzatorta P, Munn S, 

Pfuhler S, Phrakonkham P, Piersma A, Poth A, Prieto P, Repetto G, Rogiers V, Schoeters G, Schwarz M, Serafimova 

R, Tahti H, Testai E, Van Delft J, van Loveren H, Vinken M, Worth A, Zaldivar J 

Alternative (non-animal) methods for cosmetics testing: current status and future prospects-2010 

Arch Toxicol 2011 85 : 367-485 

Toropova A P, Toropov A A, Benfenati E, Gini G 

Simplified Molecular Input-Line Entry System and International Chemical Identifier in the QSAR Analysis of 

Styrylquinoline Derivatives as HIV-1 Integrase Inhibitors 

Chem Biol Drug Des 2011 77 : 343-360 

Toropova A P, Toropov A A, Benfenati E, Gini G, Leszczynska D, Leszczynksi J 

CORAL: Quantitative Structure–Activity Relationship models for estimating toxicity of organic compounds in rats 

J Comput Chem 2011 42 : 2727-2733 

76 


IRFMN 

Baderna D, Maggioni S, Boriani E, Gemma S, Molteni M, Lombardo A, Colombo A, Bordonali S, Rotella G, Lodi 

M, Benfenati E 

A combined approach to investigate the toxicity of an industrial landfill’s leachate: chemical analyses, risk 

assessment and in vitro assays 

Environmental Research 2011 111 : 603-613 

Toropova A P, Toropov A A, Benfenati E, Gini G, Leszczynska D, Leszczynksy J 

CORAL: QSPR models for solubility of [C60] and [C70] fullerene derivatives 

Mol Divers 2011 15 : 249-256 

Benfenati E, Toropov A A, Toropova A P, Manganaro A, Gonella Diaza R 

CORAL Software: QSAR for Anticancer Agents 

Chem Biol Drug Des 2011 77 : 471-476 

Toropov A A, Toropova A P, Lombardo A, Roncaglioni A, Benfenati E, Gini G 

CORAL: Building up the model for bioconcentration factor and defining it’s applicability domain 

Eur J Med Chem 2011 46 : 1400-1403 


Co-evolutions of correlations for QSAR of toxicity of organometallic and inorganic substances: An unexpected good 

prediction based on a model that seems untrustworthy 

Chemometrics Intelligent Laboratory System 2011 105 : 215-219 

Toropova A P, Toropov A A, Gonella Diaza R, Benfenati E, Gini G 

Analysis of the co-evolutions of correlations as a tool for QSAR-modeling of carcinogenicity: an unexpected good 

prediction based on a model that seems untrustworthy 

Cent Eur J Chem 2011 9 : 166-174 


QSAR for modelling toxicity of inorganic substances to rats by means of CORAL 

Cent Eur J Chem 2011 9 : 75-85 

Ferrari T, Gini G, Golbamaki Bakhtyari N, Benfenati E 

Mining toxicity structural alerts from SMILES: A new way to derive structure activity relationships 

in: Proc. 2011 IEEE Symposium on Artificial Life (IEEE Symposium Series on Computational Intelligence - SSCI 

2011), April 11-15, 2011, Paris, France, IEEE 2011, ISBN: 978-1-4577-0470-3 

Canta A, Chiorazzi A, Carozzi V, Meregalli C, Oggioni N, Sala B, Crippa L, Avezza F, Forestieri D, Rotella G, 

Zucchetti M, Cavaletti G 

In vivo comparative study of the cytotoxicity of a liposomal formulation of cisplatin (lipoplatin) 


De Paola M, Visconti L, Vianello E, Mattana F, Banfi G, Corsi M M, Beghi E, Mennini T 

Circulating cytokines and growth factors in professional soccer players: correlation with in vitro-induced motor 

neuron death 

Eur J Neurol 2011 18 : 85-92 

Scaglia B, Orzi V, Artola A, Font X, Davoli E, Sanchez A, Adani F 

Odours and volatile organic compounds emitted from municipal solid waste at different stage of decomposition and 

relationship with biological stability 

Bioresour Technol 2011 102 : 4638-4645 

Martinez Bueno M J, Ucles S, Hernando M D, Davoli E, Fernandez-Alba A 

Evaluation of selected ubiquitous contaminants in the aquatic environment and their transformation products. A pilot 

study of their removal from a sewage treatment plant 

Water Res 2011 45 : 2331-2341 

Vannini C, Domingo G, Marsoni M, De Mattia F, Labra M, Castiglioni S, Bracale M 

Effects of a complex mixture of therapeutic drugs on unicellular algae Pseudokirchneriella subcapitata 

Aquat Toxicol 2011 101 : 459-465 

Ulaszewska M M, Zuccato E, Capri E, Iovine R, Colombo A, Rotella G, Generoso C, Grassi P, Melis M, Fanelli R 

77 


IRFMN 

The effect of waste combustion on the occurrence of polychlorinated dibenzo-p-dioxins (PCDDs), polychlorinated 

dibenzofurans (PCDFs) and polychlorinated biphenyls (PCBs) in breast milk in Italy 

Chemosphere 2011 82 : 1-8 

Castiglioni S, Bagnati R, Melis M, Panawennage D, Chiarelli M P, Fanelli R, Zuccato E 

Identification of cocaine and its metabolites in urban wastewater and comparison with the human excretion profile in 

urine 

Water Res2011 45 : 5141-5150 

Zuccato E, Castiglioni S, Tettamanti M, Olandese R, Bagnati R, Melis M, Fanelli R 

Changes in illicit drug consumption patterns in 2009 detected by wastewater analysis 

Drug Alcohol Depend 2011 118 : 464-469 

Van Nuijs A L N, Castiglioni S, Tarcomnicu I, Postigo C, Lopez de Alda M J, Neels H, Zuccato E, Barcelo D, 

Covaci A 

Illicit drug consumption estimations derived from wastewater analysis: A critical review 

Sci Total Environ 2011 409 : 3564-3577 

Ulaszewska M M, Zuccato E, Davoli E 

PCDD/Fs and dioxin-like PCBs in human milk and estimation of infants daily intake: A review 

Chemosphere 2011 83 : 774-782 

Melis M, Castiglioni S, Zuccato E 

Metabolism and excretion of illicit drugs in humans. 

In: Castiglioni S, Zuccato E, Fanelli R (Eds), Illicit drugs in the environment: Occurrence, analysis, and fate using 

mass spectrometry, Wiley, Hoboken, 31-52 (2011) 

Bagnati R, Davoli E 

Analytical methods for the detection of illicit drugs in wastewaters and surface waters. 


mass spectrometry, Wiley, Hoboken,55-67 (2011) 

Castiglioni S, Zuccato E 

Occurrence of illicit drugs in wastewater and surface water in Italy. 


mass spectrometry, Wiley, Hobokenm, 137-151 (2011) 

Zuccato E, Castiglioni S 

Assessing illicit drug consumption by wastewater analysis: History, potential, and limitation of a novel approach. 



Panawennage D, Castiglioni S, Zuccato E, Davoli E, Chiarelli M P 

Measurement of illicit drug consumption in small populations: Prognosis for noninvasive drug testing of student 

populations. 



Fanelli R 

Conclusions and future perspectives. 


mass spectrometry, Wiley, Hoboken , 335-338 (2011) 

Melis M, Zuccato E 

Analysis of PCBs in food. 

In: Nollet L M L (Ed.), Analysis of endocrine disrupting compounds in food, Wiley, Chichester, 19-48 (2011) 

Sala F, Livi V, Cereda R, Bagnati R, D'Incalci M, Zucchetti M 

Development and validation of a high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for the 

determination of the novel proteasome inhibitor CEP-18770 in human plasma and its application in a clinical 

pharmacokinetic study 

J Mass Spectrom 2011 46 : 1039-1045 

Cod: 13269 

78 


IRFMN 

Bonati M, Severino F, Bagnati R, Carrà A, Fanelli R 

Millet-porridge with Artemisia annua as first aid for African children with malaria 

Journal Alternative Complementary Medicine 2011 17 : 371-373 

Sulaiman G M, Al Sammarrae K W, Ad'hiah A H, Zucchetti M, Frapolli R, Bello E, Erba E, D'Incalci M, Bagnati R 

Chemical characterization of Iraqi propolis samples and assessing their antioxidant potentials 

Food Chem Toxicol 2011 49 : 2415-2421 

Fattore E, Paiano V, Borgini A, Tittarelli A, Bertoldi M, Crosignani P G, Fanelli R 

Human health risk in relation to air quality in two municipalities in an industrialized area of Northern Italy 

Environ Res 2011 111 : 1321-1327 


Capelli L, Sironi S, Davoli E, Valutazione di impatto olfattivo e tossicologico delle emissioni di odore: il caso di 

Terni 

In: M.C. Aprea, R. Demi, S. Luzzi, A. Peretti, G. Sciarra (Eds.), Atti del 28° Congresso Nazionale AIDII, 22-24 

giugno 2011, Ravenna, Italia. Tipografia PI-ME Editrice, Pavia, 2011, 287-293 

Capelli L, Sironi S, Davoli E, Risultati della valutazione di tossicità delle emissioni odorigene nella Conca Ternana 

In: Atti della giornata di studio ”Impatto odorigeno: lo stato dell’arte in Italia. Aspetti tecnici e nuovi sviluppi 

normativi”, Rapporti G.S.I.S.R. N. 253 05/11, 05 maggio 2011, Milano, Italy, 2011, 102-116 

ALTRE PUBBLICAZIONI (2011) 

Castiglioni S, Zuccato E, Fanelli R (Eds), Illicit drugs in the environment: Occurrence, analysis, and fate using mass 

spectrometry, Wiley, Hoboken, 2011 

Bilitewski B, Barcelo D, Darbra R M, v.d. Voet E, Belhaj M, Benfenati E, Grundmann V, Report on the 1st 

workshop of the RISKCYCLE coordination action. Hanoi, Vietnam, 4–5 May 2010, Environ Sci Pollut Res 2011 18 : 

827-828 

ATTIVITA’ DI RICERCA 

Laboratorio di Tossicologia Molecolare 

Analisi proteomica 

I metodi prevalentemente usati per l’analisi del proteoma prevedono la separazione delle 

proteine mediante elettroforesi mono- e bidimensionale, l’isolamento delle specie proteiche 

d’interesse, la loro digestione con enzimi proteolitici e la loro identificazione mediante 

spettrometria di massa (MALDI-TOF MS, MALDI-TOF-TOF MS, LC-ESI-MS/MS) 

accoppiata all’uso di banche dati. In alternativa alla elettroforesi, le miscele di peptidi ottenuti 

dopo digestione con proteasi specifiche vengono separate mediante cromatografia liquida 

bidimensionale. 

Proteomica in Tossicologia 

Sono in corso studi sulle modificazioni del profilo proteico indotto da composti tossici 

ambientali, allo scopo di identificare indicatori proteici che abbiano la capacità di distinguere 

79 


IRFMN 

due o più stati biologici diversi. In particolare, le modificazioni del profilo proteico indotte da 

interferenti endocrini, estrogeni o cancerogeni ambientali in tessuti e organi bersaglio di animali 

e in cellule sono messe in relazione con eventuali cambiamenti funzionali che determinano 

l'effetto tossico. 

Proteomica Clinica 

L’attività del laboratorio in questo ambito è mirata allo studio di modificazioni qualitative e 

quantitative del proteoma di fluidi biologici umani, soprattutto plasma, in risposta a esposizione 

a composti tossici ambientali o in particolari condizioni patologiche. Lo scopo principale è 

quello di identificare nuovi indicatori che permettano la diagnosi precoce delle malattie e/o la 

scoperta di nuovi bersagli terapeutici. 

Analisi di processi biologici 

Per una interpretazione funzionale dei dati di proteomica e la dissezione dei meccanismi 

molecolari che sottendono l’espressione differenziale delle proteine, vengono utilizzate varie 

piattaforme bioinformatiche tra cui il software MetaCore ((GeneGo Inc., USA) per l’analisi di 

pathways biologicie la costruzione di network proteici. 

Metabolomica 

L’approccio metabolomico è stato recentemente introdotto nel laboratorio e comporta la misura 

quantitativa dei profili metabolici di un organismo allo scopo di caratterizzare la risposta 

all’esposizione a stimuli patofisiologici esogeni o endogeni o a modificazioni genetiche. I 

metaboliti rappresentano i prodotti finali della espressione genica e dell’attività enzimatica e 

includono piccole molecole come amino acidi, zuccheri, grassi, ormoni, etc., che definiscono il 

fenotipo biochimico di un sistema biologico. I metaboliti sono estratti dai campioni biologici 

(generalmente plasma o urine) mediante estrazione in fase solida ed analizizzati mediante HPLC 

accoppiata alla spettrometria di massa ad alta risoluzione. 

L’integrazione con i dati di proteomica può fornire le informazioni necessarie per conoscere 

meglio i processi di sviluppo delle malattie e per individuare misure preventive. 

Epidemiologia Molecolare 

L'attività del laboratorio è mirata alla misura degli indicatori biologici usati per determinare 

l’esposizione umana a composti tossici ambientali. In particolare viene studiata la formazione di 

addotti al DNA o alle proteine del sangue di diversi cancerogeni ambientali. I livelli di addotti 

sono messi in relazione alla presenza di polimorfismi di geni che codificano per enzimi 

coinvolti nel metabolismo dei composti in esame. Lo studio dei genotipi è basato sull'analisi dei 

polimorfismi dei frammenti di restrizione, dopo amplificazione –mediante la reazione a catena 

della polimerasi– di specifiche sequenze nucleotidiche dei geni in esame. 

L'importanza dei fattori genetici nel determinare la suscettibilità umana agli agenti cancerogeni 

ambientali, ha promosso una cooperazione a livello internazionale avente lo scopo di reperire 

dati di riferimento sulla frequenza dei polimorfismi genetici più comuni per gli enzimi 

metabolici in popolazioni di controllo. 

Laboratorio di Biochimica Analitica 

Identificazione e caratterizzazione di proteine mediante spettrometria di 

massa 

Nel laboratorio vengono messe a punto e utilizzate metodologie basate sulla spettrometria di 

massa (LC-ESI-MS/MS e MALDI-TOF-MS) per l’identificazione e la caratterizzazione 

80 


IRFMN 

strutturale di proteine e peptidi in campioni biologici. Questa attività è mirata principalmente a 

1) caratterizzare e comparare –con approccio proteomico globale– secretomi di linee cellulari; 

2) ottenere profili proteici in fluidi biologici per l’individuazione di nuovi biomarker di interesse 

fisiopatologico o tossicologico; 3) identificare e caratterizzare prodotti endogeni di 

degradazione proteica; 4) identificare proteine prodotte da cellule in vitro in risposta a 

determinati stimoli; 5) identificare e caratterizzare singole proteine di particolare interesse 

biomedico isolate da campioni biologici con metodi di immunoaffinità. 

Proteomica in oncologia 

Questa attività è mirata principalmente ad individuare –tra le proteine che si rivelano 

anormalmente secrete da linee di cellule tumorali umane– nuove molecole di interesse 

oncologico, ed in particolare potenziali target terapeutici o biomarkers diagnostici/prognostici. 

Tra i progetti in corso vi è lo studio del secretoma di cellule di carcinoma pancreatico in coltura, 

per caratterizzarne i profili di espressione proteica, ed identificare quali siano le principali 

alterazioni nella secrezione di proteine rispetto alle corrispondenti cellule normali. Le complesse 

differenze osservate nell’espressione proteica globale (molte centinaia di proteine identificate) 

vengono poi interpretate utilizzando metodi di “systems biology”, che sono in grado mettere in 

evidenza i network funzionali significativamente alterati nei sistemi biologici analizzati. 

Glicoproteomica 

Caratterizzazione glicoproteomica (sequenza aminoacidica, siti di glicosilazione e tipo di 

saccaridi legati) di proteine vegetali purificate di interesse farmaceutico/nutraceutico tramite gel 

elettroforesi, degradazione enzimatica e spettrometria di massa. 

Infiammazione e meccanismi neurodegenerativi da agenti ambientali 

Sono attualmente in corso studi sugli effetti neurotossici di endotossina (LPS) e altri agenti di 

origine ambientale (PBDE e metilmercurio) in colture neuronali primarie e in modelli animali. I 

meccanismi di attivazione della risposta infiammatoria e di degenerazione neuronale vengono 

studiati in vitro con metodi biochimici, immunocitochimici, ed in vivo con analisi funzionali ed 

istologiche. Nuovi farmaci antiinfiammatori di origine naturale vengono inoltre testati in questi 

modelli, allo scopo di valutarne i possibili effetti neuroprotettivi. 

Laboratorio di chimica e Tossicologia dell’Ambiente 

Sviluppo e utilizzo di metodologie analitiche per indagini di 

contaminazione di acque, suolo, biota, campioni umani di popolazione 

esposta 

Le ricerche sono rivolte allo sviluppo e applicazione di metodi analitici per lo studio di 

inquinanti ambientali in ecosistemi acquatici, suoli, discariche, siti contaminati. Le analisi di 

inquinanti organici vengono svolte in spettrometria di massa, utilizzando la tecnica GC-MS, 

LC-MS, LC-MS/MS. Si effettuano sia ricerche identificative, che analisi quantitative. Gli analiti 

includono: diossine, PCB, PAH, analoghi polibromobifenileteri, pesticidi, composti ad attività 

endocrina, inquinanti industriali, etc. 

Studio delle proprietà ambientali, tossiche ed eco tossiche degli 

inquinanti 

Le ricerche sono rivolte allo studio delle proprietà degli inquinanti, coinvolgendo un’ampia 

varietà di proprietà tossicologiche ed ambientali al fine di ottenere sostanze chimiche più sicure 

81 


IRFMN 

ed affidabili. L’uso di modelli computazionali permette di processare milioni di composti 

chimici. Tutto ciò implica la ricerca di informazioni da letteratura, confrontando e valutando le 

diverse fonti, e, soprattutto, sviluppando modelli predittivi per sopperire alla mancanza di dati 

sperimentali. I modelli che vengono sviluppati, quindi, partono dalla sola formula chimica. La 

ricerca calcola e valuta i diversi tipi di descrittori e frammenti chimici relativi ai composti, 

ottenuti con diversi software specifici. Quindi si sviluppano modelli utilizzando algoritmi quali 

reti neurali, fuzzy logic, algoritmi genetici, classificatori, analisi multivariata, etc. I vari metodi 

sono comparati e integrati in una struttura organica. Sono stati sviluppati modelli standardizzati 

e validati per pesticidi secondo linee guida OECD. Sono stati sviluppati inoltre strumenti 

innovativi per la valutazione del dominio di applicabilità dei modelli, per ottenere predizioni 

utili a scopi regolatori, come ad esempio per il REACH, i biocidi, i pesticidi e altri regolamenti. 

Analisi del rischio associato agli inquinanti 

Le ricerche sono rivolte allo studio dell'analisi del rischio per la popolazione e l'ambiente, 

associato all'esposizione a contaminanti ambientali. A tal fine si eseguono studi di modellazione 

del trasporto e diffusione degli inquinanti, per giungere a una concentrazione prevista nel 

contesto spazio-temporale. Tale attività si combina con quelle sopra esposte –relative alle 

analisi chimiche di inquinanti e caratterizzazione della tossicità ed ecotossicità - per giungere a 

un costrutto organico e articolato. 

Studio di emissioni di inquinanti in atmosfera (Unità di igiene Industriale e 

Ambientale) 

Le ricerche sono rivolte allo studio delle emissioni di inquinanti in atmosfera. Lo studio 

riguarda sia il campionamento in aree circostanti la fonte di emissione, sia le analisi chimiche, 

sia la modellazione del trasporto in considerazione delle condizioni meteorologiche e 

dell'orografia, sia l'analisi del rischio sulla popolazione e l'ambiente. Le analisi qualitative e 

quantitative di inquinanti organici vengono svolte in gas cromatografia-spettrometria di massa, 

in modalità alta risoluzione (diossine) o ionizzazione chimica negativa (PCB). 

Laboratorio di Spettrometria di Massa 

Inquinamento da particolato 

Le evidenze epidemiologiche mostrano come un numero sempre crescente di patologie, sia 

acute che croniche, siano associate all'inquinamento da particolato urbano. Questo riguarda non 

solo malattie legate al sistema respiratorio, ma anche al sistema cardiovascolare. Vengono 

sviluppate metodologie per il campionamento e l'analisi di particolato, al fine di caratterizzare 

sia le sostanze adsorbite e veicolate, sia l'esposizione cui si è soggetti in differenti situazioni 

ambientali. 

Sviluppo di metodologie e strumentazione in campo ambientale 

Vengono sviluppate metodologie analitiche e strumentazioni dedicate a specifiche 

problematiche ambientali. Generalmente la strumentazione sviluppata, sempre basata sulla 

spettrometria di massa, mira ad avere sensibilità elevate per la misura di inquinanti in tracce ed 

ultratracce, o ad essere trasportabile per effettuare analisi in campo, o ad essere automatizzata 

per effettuare monitoraggi. 

Caratterizzazione dell’inquinamento olfattivo e della sua tossicità 

Le problematiche legate all'inquinamento olfattivo, problema sempre più sentito dalla 

popolazione generale, sono legate alla complessità sia della percezione degli odori, che alla 

formazione degli odori ambientali. Questi sono spesso il risultato dell’interazione di diverse 

82 


IRFMN 

sostanze odorigene che, tutte insieme, e a bassissime concentrazioni, partecipano alla 

formazione dell'odore. La base per lo studio dell'inquinamento olfattivo è la conoscenza delle 

diverse sostanze presenti in ambienti "inquinati". Sono quindi necessarie sia metodologie 

analitiche che permettano di identificare e misurare gli "odoranti" presenti, che metodologie 

chemiometriche necessarie per ricostruire informazioni utili per l'identificazione della causa 

principale della molestia olfattiva. 

Laboratorio di Tossicologia della Nutrizione 

Studi in nutrizione: contaminanti chimici negli alimenti. Nutrizione e salute 

Sono in corso studi per valutare l’esposizione alimentare del consumatore Italiano a PCB e 

diossine. In particolare, sono state condotte indagini per determinare i livelli di questi inquinanti 

nel latte materno di donne residenti in zone ad elevato inquinamento. Altri studi hanno misurato 

la contaminazione di PCB e diossine nel pesce pescato in Italia e in alimenti vari provenienti da 

aree geografiche italiane a rischio particolare. 

Altri studi sono diretti a valutare la relazione tra contenuto di sodio nella dieta e salute. In 

particolare la ricerca in corso intende identificare ed applicare in gruppi di soggetti volontari 

metodologie pratiche per ridurre il contenuto di sodio nella dieta giornaliera. 

Farmaci e droghe d’abuso nell’ambiente 

I farmaci rappresentano uno dei più recenti inquinanti ambientali identificati. Sono attualmente 

in corso campagne di misurazione di farmaci e di metaboliti nelle acque di alcuni fiumi, di 

depuratori di acque di scarico urbane e in acque potabili sul territorio nazionale, allo scopo di 

definire il problema e studiare i rischi correlati. Altri studi in corso indagano la relazione tra 

presenza di antibiotici nell'ambiente e sviluppo di antibiotico-resistenza nei batteri ambientali. 

Uno studio sulle droghe d'abuso condotto misurando cocaina e suoi metaboliti umani nelle 

acque di alcuni depuratori e fiumi italiani, ha consentito di stimare i consumi nella popolazione 

afferente, dimostrando che l'utilizzo di questa droga è probabilmente molto superiore a quello 

stimato mediante metodi ufficiali. L’approccio è stato successivamente esteso ad includere altre 

droghe di uso comune come cannabis, oppiacei (eroina e morfina) e amfetamine (amfetamina, 

metamfetamina e ecstasy). Questo nuovo metodo fornisce risultati oggettivi, complementari a 

quelli dei metodi epidemiologici tradizionali, e gli studi attuali sono tesi a valutare se il suo 

utilizzo può consentire uno studio più completo del fenomeno droga, prestandosi al 

monitoraggio in continuo dei consumi e permettendo di individuare in tempo reale nuove 

tendenze di utilizzo delle sostanze stupefacenti nella popolazione. In particolare, sono in corso 

studi a livello nazionale, in collaborazione con il Dipartimento per le Politiche Antidroga della 

Presidenza del Consiglio dei Ministri, studi a livello regionale, in collaborazione con Regione 

Lombardia e studi locali, in collaborazione con alcune ASL e con Metropolitana Milanese. 

Altri studi attualmente in corso, condotti in collaborazione con numerosi gruppi di ricerca 

Europei e con l’European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (EMCDDA), 

intendono studiare il consumo di sostanze stupefacenti in Europa, misurando in contemporanea i 

consumi in 19 città di 14 nazioni e confrontando i risultati con quelli ottenuti mediante metodi 

epidemiologici tradizionali. 

Attività regolatorie 

E' in corso la valutazione di monografie di prodotti fitosanitari per incarico del Ministero della 

Sanità, ai fini della registrazione nell’Unione Europea. 

83 


IRFMN 

Unità di Valutazione di Rischio degli Inquinanti Ambientali 

Valutazioni di Rischio Tossicologico 

Tra gli obbiettivi dell’unità vi è quello di sviluppare metodi per la quantificazione 

dell’esposizione agli inquinanti, anche utilizzando approcci probabilistici, partendo da 

situazione reali di contaminazione. L’unità inoltre svolge attività di valutazione dei rischi 

tossicologici relativamente a specifiche situazioni ambientali, quali contaminazioni di terreno o 

di acque di falda, o ad attività umane, come i processi di smaltimento di rifiuti, che possono 

determinare un impatto negativo sulla salute. Nel 2011 le attività si sono concentrate su studi 

per valutare l’impatto sulla salute dovuto alla presenza di discariche di rifiuti, sull’impatto 

dell’utilizzo di fanghi in agricoltura e il possibile conseguente trasferimento di inquinanti 

persistenti attraverso la catena alimentare, sull’effetto dell’inquinamento atmosferico e del 

particolato fine. 

Le attività di ricerca includono anche la misura dei livelli di contaminazione in matrici 

ambientali. Progetti specifici si propongono di quantificare alcuni inquinanti organici 

persistenti, quali diossine e furani policlorurati e polibromurati (PCDD, PCDF, PBDD e PBDF), 

policlorobifenili (PCB), acido perfluorottanoico (PFOA) e perfluottano sulfonato (PFOS) nel 

pesce selvatico e nel pesce allevato, e in altri organismi acquatici posizionati a diversi livelli 

trofici, proveniente da diverse aree del Mar Mediterraneo. Lo scopo è la valutazione 

dell’esposizione per la popolazione generale a tali inquinanti attraverso il consumo di prodotto 

ittico. Inoltre è attualmente in corso l’analisi e uno studio di valutazione dell’esposizione e dei 

rischi determinati dalla presenza di acetaldeide nelle acque minerali, nel vino e in altre bevande. 

Unità di Strumentazione Analitica 

Sviluppo e applicazione di metodi analitici per la misura di sostanze di 

interesse e biologico e ambientale 

Liquidi biologici e campioni ambientali vengono analizzati principalmente usando l’estrazione 

in fase solida (SPE) e la cromatografia liquida accoppiata alla spettrometria di massa (LC-ESI- 

MS/MS). Proteine e peptidi vengono anche analizzati usando tecniche di ionizzazione a 

desorbimento laser. Alcuni tessuti biologici vengono direttamente analizzati usando le tecniche 

MALDI o PALDI Imaging (Matrix o nanoParticle Laser Desorption Ionization). 

Gli strumenti utilizzati comprendono spettrometri di massa con analizzatori a tempo di volo 

(TOF), a triplo quadrupolo, a trappola ionica e LTQ-Orbitrap ad alta risoluzione, con sorgenti 

convenzionali e nanoSpray. 

Le sostanze di interesse includono proteine, peptidi, ormoni, farmaci, droghe e altri 

contaminanti ambientali (pesticidi, composti perfluorurati 

84 


IRFMN 

DIPARTIMENTO DI NEUROSCIENZE 

PERSONALE 


Gianluigi FORLONI, Dr.Sci.Biol. 

Laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative 


Gianluigi FORLONI, Dr.Sci.Biol. 

Unità di Genetica delle Malattie Neurodegenerative: 

Capo Unità 

Diego ALBANI, Dr. SCi.Biol, 

Laboratorio di Epidemiologia e Psichiatria Sociale 


Barbara D’AVANZO, Dr.Filo. 

Laboratorio di Infiammazione e Malattie del Sistema Nervoso 


Maria Grazia DE SIMONI, Dr.Sci.Biol. 

Laboratorio di Malattie Neurologiche 


Ettore BEGHI, Dr.Med.Chir. 

Laboratorio di Morte Neuronale e Neuroprotezione 


Tiziana BORSELLO, Dr.Sci.Biol 

Laboratorio di Neurobiologia Molecolare 


Caterina BENDOTTI, Dr.Farm. 

Laboratorio di Neurobiologia dei Prioni 


Roberto CHIESA, Dr.Biol 

Laboratorio di Neurochimica e Comportamento 


Roberto W. INVERNIZZI, Dr. Sci Biol 

Unità di Farmacologia del Comportamento Cognitivo: 

Capo Unità 

Mirjana CARLI, PhD 

Laboratorio di Neurologia Sperimentale 


Annamaria VEZZANI, Dr.Sci.Biol. 

Unità Fisiopatologia della comunicazione glio-neuronale 

Capo Unità 

Teresa RAVIZZA, Dr.Sci.Biol 

85 


IRFMN 

Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica 


Unità di Epidemiologia Geriatrica 

Capo Unità 

Unità di Farmacologia Geriatrica 

Capo Unità 

Ugo LUCCA, MSc 

Mauro TETTAMANTI, Dr.Sci.Biol. 

Emma RIVA, Dr.Med.Chir. 

Laboratorio di Psicofarmacologia Sperimentale 


Luigi CERVO, PhD 

Laboratorio di Valutazione della Qualità dei Servizi per l’Anziano 


Alessandro NOBILI, Dr.Med.Chir. 

86 


IRFMN 


Gianluigi Forloni si è laureato in Scienze Biologiche all'Università di Milano. nel 1985. Dal 1986 al 

1988 è stato ricercatore presso il Dipartimento di Neuroscienze dell'Università Johns Hopkins di 

Baltimora (USA). All’Istituto Mario Negri dal 1992 al 1995 è stato capo dell’Unità di Neurobiologia 

dell’Alzheimer, dal 1996 è responsabile del Laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative e 

dal 2002 è anche Capo del Dipartimento di Neuroscienze. Gli interessi di ricerca riguardano le basi 

genetiche e biologiche delle malattie neurodegenerative associate all’invecchiamento, e in particolare alla 

malattia di Alzheimer, alle encefalopatie spongiformi e al morbo di Parkinson. E’ stato membro di diverse 

commissioni europee per la valutazioni di progetti nell’ambito delle malattie neurodegenerative e 

attualmente fa parte del gruppo di coordinamento del Consorzio IMI-Pharmacog della Comunità Europea 

(27 partner). E’ Presidente dell'Associazione Italiana per la Ricerca sull'Invecchiamento Cerebrale 

(AIRIC) e membro dell’European Accademy of Science. E' autore di oltre 210 pubblicazioni su riviste 

internazionali, e di circa 30 tra review e capitoli di libri. 


• Forloni G., Angeretti N., Chiesa R., Monzani E., Salmona M., Bugiani O.,Tagliavini F. Neurotoxicity of a prion protein 

fragment. Nature 362: 543-546 (1993) 

• Forloni, G., Tagliavini, F.,Bugiani, O. and Salmona, M. Amyloid in Alzheimer’s disease and prion-related 

encephalopathies: Studies with synthetic peptides. Progr. Neurobiol. 49: 287- 315 (1996) 

• Forloni G. Iussich, S. Awan T. Colombo L. Angeretti, N. Girola, L. Bertani, I. Poli, G. Caramelli, M. Bruzzone, 

MG.Farina, L. Limido, L. Rossi, G. Giaccone G. Ironside, JW. Bugiani, O.Salmona M. and Tagliavini, F. Tetracyclines 

affect prion infectivity Proc. Natl. Acad. Sci . New York 99: 10849-10854 (2002) 

• Fioriti, L. Angeretti, N.. Colombo, L., De Luigi A., Manzoni, C., Colombo A., Morbin, M., Tagliavini, F., Salmona, M. 

Chiesa, R. Forloni, G. Neurotoxic and gliotrophic activity of a synthetic peptide homologous to Gerstmann-Sträussler- 

Scheinker disease amyloid protein. J. Neurosci. 27: 576-83 (2007) 

• Dossena S, Imeri L, Mangieri M, Garofoli A, Ferrari L, Senatore A, Restelli E, Balducci C, Fiordaliso F, Salio M, 

Bianchi S, Fioriti L, Morbin M, Pincherle A, Marcon G, Villani F, Carli M, Tagliavini F, Forloni G, Chiesa R. Mutant 

prion protein expression causes motor and memory deficits and abnormal sleep patterns in a transgenic mouse model. 

Neuron. 60: 598-609 (2008) 

• Albani D, Polito L, Batelli S, De Mauro S, Fracasso C, Martelli G, Colombo L, Manzoni C, Salmona M, Caccia S, Negro 

A, Forloni G. The SIRT1 activator resveratrol protects SK-N-BE cells from oxidative stress and against toxicity caused 

by alpha-synuclein or amyloid-beta (1-42) peptide. J Neurochem. 110:1445-56 (2009). 

• Balducci, C., Beeg, M., Stravalaci, M., Bastone, A.,, Sclip, A., Biasini, E., Tapelll., Colombo, L. Canzoni, C., Borsello, 

T., Chiesa, R., Gobbi, M., Salmona M. Forloni, G., Aβ oligomers impair memory independently of cellular prion potein 

Proc. Natl. Acad. Sci USA, 107: 2295-2300 (2010) 

* Balducci C, Forloni G. APP transgenic mice: their use and limitations. Neuromolecular Med. 13:117-37 (2011) 

Ettore Beghi si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1972 e si è specializzato in Neurologia nel 1976 

presso l’Università degli Studi di Milano. Ha svolto un periodo formativo nel Dipartimento di 

Epidemiologia e Statistica della Mayo Clinic di Rochester, MN (USA). E’ capo del Laboratorio di 

Malattie Neurologiche dell’Istituto Mario Negri, Direttore dell’Unità di Neurofisiopatologia/Centro per 

l’Epilessia e Professore a Contratto di Neuroepidemiologia dell’Università di Milano-Bicocca a Monza. 

E’ membro del comitato editoriale delle riviste Epilepsia, Neuroepidemiology, Inpharma, Drugs in R & 

D, Clinical Drug Investigation, Neurological Sciences, Clinical Neurology and Neurosurgery, ed è 

revisore di numerose riviste nazionali e internazionali. Le sue principali aree di interesse e di ricerca 

riguardano studi di epidemiologia descrittiva, analitica e sperimentale nel settore dell’epilessia, delle 

neuropatie periferiche, delle cefalee e della sclerosi laterale amiotrofica. 


• BEGHI E, D'Alessandro R, Beretta S, Consoli D, Crespi V, Delaj L, Gandolfo C, Greco G, La Neve A, Manfredi M, 

Mattana F, Musolino R, Provinciali L, Santangelo M, Specchio LM, Zaccara G; On behalf of the Epistroke Group. 

Incidence and predictors of acute symptomatic seizures after stroke. Neurology 2011; 77:1785-1793. 

• E. BEGHI, E. Pupillo, P. Messina, G. Giussani, A. Chio, S. Zoccolella, C. Moglia, M. Corbo, G. Logroscino, for the 

EURALS Group. Coffee and Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Possible Preventive Role. Am J. Epidemiol 2011; 174 : 

1002-1008. 

• Leone MA, Vallalta R, Solari A, BEGHI E, for the FIRST Group. Treatment of first tonic-clonic seizure does not affect 

mortality: long-term follow-up of a randomised clinical trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; 82(8):924-927. 

87 


IRFMN 

• A. Del Felice, E. BEGHI, G. Boero, A. La Neve, G. Bogliun, A. De Palo, L.M. Specchio. Early versus late remission in a 

cohort of patients with newly diagnosed epilepsy. Epilepsia 2010; 51: 37-42. 

• G. Logroscino, B.J. Traynor, O. Hardiman, A. Chiò, D. Mitchell, R.J. Swingler, A. Millul, E. Benn, E. Beghi. Incidence 

of amyotrophic lateral sclerosis in Europe. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010; 81: 385-390. 

• Leone MA, Solari A, Beghi E, for the FIRST Group. Treatment of the first tonic-clonic seizure does not affect long-term 

remission of epilepsy. Neurology 2006; 67: 2227-2229 

Caterina Bendotti, laureata in Farmacia all’Università di Milano nel 1984; negli anni 1986-1988 è stata 

ricercatrice presso il Dipartimento di Fisiologia della Johns Hopkins University di Baltimora, USA. Tra il 

1984 e il 1992 è stata ricercatrice nel laboratorio di Neurofarmacologia e nel 1992 è diventata 

responsabile dell’Unità di Neurobiologia Molecolare. Dal 1998 è capo laboratorio e l’area di ricerca 

principale è lo studio dei meccanismi patogenetici della Sclerosi Laterale Amiotrofica. Dal 2002 è 

membro dell’Editorial Board del Journal of Neurochemistry e dal 2009 della rivista CNS . Nel 2003-2007 

è stata membro delle commissioni ministeriali per lo studio delle problematiche concernenti la diagnosi, 

la cura e l’assistenza dei pazienti affetti da sclerosi laterale amiotrofica. Dal 2005-2009 è stata membro 

del consiglio direttivo della Società Italiana di Neuroscienze. Nel 2006-2010 è stata membro del Research 

Advisory Panel del “Motor neuron Disease Association” inglese, dal 2008 membro del comitato 

scientifico della Thierry Latran Foundation francese. Nel 2007 ha co-organizzato il primo meeting 

internazionale su ”Mutant SOD1 and familial ALS: from the molecule to man” a Milano (13-16 

Settembre). E’ revisore scientifico di 11 riviste scientifiche internazionali e revisore di grants di 6 

differenti agenzie di finanziamento. Autrice e coautrice di oltre 110 pubblicazioni di cui 100 con peerreview 

e relatrice di numerose comunicazioni a congressi nazionali e internazionali. 


• Bendotti C, Marino M, Cheroni C, Fontana E, Crippa V, Poletti A, De Biasi S.. Dysfunction of constitutive and inducible 

ubiquitin-proteasome system in amyotrophic lateral sclerosis: Implication for protein aggregation and immune response. 

Prog Neurobiol. 2011 Oct 20. [Epub ahead of print] 

• Nardo G, Pozzi S, Pignataro M, Lauranzano E, Spano G, Garbelli S, Mantovani S, Marinou K, Papetti L, Monteforte M, 

Torri V, Paris L, Bazzoni G, Lunetta C, Corbo M, Mora G, Bendotti C, Bonetto V. Amyotrophic lateral sclerosis 

multiprotein biomarkers in peripheral blood mononuclear cells. PLoS One. 2011;6(10):e25545. 

• Crippa V, Sau D, Rusmini P, Boncoraglio A, Onesto E, Bolzoni E, Galbiati M, Fontana E, Marino M, Carra S, Bendotti 

C, De Biasi S, Poletti A. The small heat shock protein B8 (HspB8) promotes autophagic removal of misfolded proteins 

involved in amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Hum Mol Genet. 19(17):3440-56, 2010 

• Peviani M, Caron I, Pizzasegola C, Gensano F, Tortarolo M, Bendotti C. Unraveling the complexity of amyotrophic 

lateral sclerosis: Recent advances from the transgenic mutant SOD1 mice. CNS Neurol Disord Drug Targets. 9(4):491- 

503, 2010 

• Ludolph AC, Bendotti C, Blaugrund E, Chio A, Greensmith L, Loeffler JP, Mead R, Niessen HG, Petri S, Pradat PF, 

Robberecht W, Ruegg M, Schwalenstöcker B, Stiller D, van den Berg L, Vieira F, von Horsten S. Guidelines for 

preclinical animal research in ALS/MND: A consensus meeting. Amyotroph Lateral Scler.11(1-2):38-45, 2010 

• Basso M, Samengo G, Nardo G, Massignan T, D'Alessandro G, Tartari S, Cantoni L, Marino M, Cheroni C, De Biasi S, 

Giordana MT, Strong MJ, Estevez AG, Salmona M, Bendotti C, Bonetto V. Characterization of detergent-insoluble 

proteins in ALS indicates a causal link between nitrative stress and aggregation in pathogenesis.PLoS One. 4(12):e8130. 

2009 

• Bendotti C, Carrì MT. Amyotrophic lateral sclerosis: mechanisms and countermeasures. Antioxid Redox Signal. 

11:1519-22, 2009 

• Pizzasegola C, Caron I, Daleno C, Ronchi A, Minoia C, Carrì MT, Bendotti C.Treatment with lithium carbonate does not 

improve disease progression in two different strains of SOD1 mutant mice. Amyotroph Lateral Scler. 10(4):221-8, 2009 

• Nardo G, Pozzi S, Mantovani S, Garbelli S, Marinou K, Basso M, Mora G, Bendotti C, Bonetto V.Nitroproteomics of 

peripheral blood mononuclear cells from patients and a rat model of ALS. Antioxid Redox Signal. 11:1559-67, 2009 

• Cheroni C, Marino M, Tortarolo M, Veglianese P, De Biasi S, Fontana E, Zuccarello LV, Maynard CJ, Dantuma NP, 

Bendotti C.Functional alterations of the ubiquitin-proteasome system in motor neurons of a mouse model of familial 

amyotrophic lateral sclerosis. Hum Mol Genet. 18(1):82-96, 2009 

• Carri MT, Grignaschi G, Bendotti C. Targets in ALS: designing multidrug therapies. Trends Pharmacol Sci. 27(5):267- 

73, 2006 

• Bendotti C, Carri MT. Lessons from models of SOD1-linked familial ALS. Trends Mol Med. 10(8):393-400, 2004. 

• Migheli A., Atzori C., Piva R., Tortarolo M., Girelli M., Schiffer D. and Bendotti C. Lack of apoptosis in mice with 

ALS. Nature Medicine: 5, 966-967, 1999. 

Tiziana Borsello ha conseguito la laurea in Scienze Biologiche nel 1990 a Torino e il PhD in 

Neuroscienze presso la Facoltà di Medicina dell’Università di Torino nel 1994. Ha poi passato un 

88 


IRFMN 

periodo di un anno in Olanda all’Istituto “The Netherlands Research Institute of Amsterdam” con un 

European Science Foundation scholarship. Dal 1997 al 1999 è stata una ricercatrice del progetto MURST 

presso l’Istituto di Neurobiologia del CNR di Roma. Dal 1999 al 2003 è stata Premier Assistant al 

DBCM, Università di Losanna, Svizzera, e nel 2004 è diventata capo laboratorio presso lo stesso Istituto. 

Dal 2004 lavora presso il laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative all’Istituto Mario 

Negri dove è diventata capo unità nel 2007. Nel 2005 ha vinto il premio Pfizer (Prize of the Pfizer 

Foundation, Neuroscience and Diseases Nervous System). Ad oggi è capo del laboratorio di Morte 

Neuronale e Neuroprotezione presso lo stesso istituto. I suoi interessi di ricerca sono focalizzati sulla 

comprensione dei meccanismi di morte neuronale e sullo sviluppo di nuove strategie neuroprotettive. In 

particolare lo studio ha la finalità di studiare le molecole chiave che regolano i pathways di morte 

neuronale attivati in condizioni patologiche nel sistema nervoso centrale (stress eccitotossici, danno 

ischemico, Traumatic Brain Injury e malattie neurodegenerative croniche come l’Alzheimer) per poter 

interferire specificatamente con questi in modo da ottenere neuroprotezione. 


• Feligioni M, Brambilla E, Camassa A, Sclip A, Arnaboldi A, Morelli F, Antoniou X, Borsello T. Crosstalk between JNK and 

SUMO signalling pathways:deSUMOylation is protective agaist HO-induced cell injury. PLoS One. 2011;6(12):e28185. 

Epub 2011 Dec 2. 

• Sclip A, Antoniou X, Colombo A, Camici GG, Pozzi L, Cardinetti D, Feligioni M, Veglianese P, Bahlmann FH, Cervo L, 

Balducci C, Costa C, Tozzi A, Calabresi P, Forloni G, Borsello T. c-jun N-terminal kinase regulates soluble Abeta oligomers 

and cognitive impairment in AD mouse model . J Biol Chem. 2011; 286:43871-80. 

• Ploia C, Antoniou X, Sclip A, Grande V, Cardinetti D, Colombo A, Canu N, Benussi L, Ghidoni R, Forloni G, Borsello 

T.JNK plays a key role in Tau hyperphosporilation in Alzheimer diseases models. J Alzheimers Dis. 2011;26(2):315-29. 

• Antoniou X, Falconi M, Di Marino D, Borsello T. JNK3 as a therapeutic target for Neurodegenerative disease. J Alzheimers 

Dis. 2010 Feb 24. 

• Colombo A, Bastone A, Ploia C, Sclip A, Salmona M, Forloni G, Borsello T. JNK Regulates App Cleavage And Degradation 

In A Model Of Alzheimer's Disease Neurobiol Disease, 2009 Mar;33(3):518-25 

• Borsello T Ed “Neuroprotection: Methods In Molecular Biology” Published By Humana Press, Usa HYPERLINK 

"http://www.humanapress.com/"Humana Press, USA, Methods in Molecular Biology, June 2007 

• Colombo A, Repici M, Pesaresi M, Santambrogio S, Forloni G, Borsello T. The Tat-Jnk Inhibitor Peptide Interferes With Beta 

Amyloid Protein Stability Cell Death Differ. 2007, 14:1845-8. 

• Borsello T and Forloni G. JNK signalling: a possible target to prevent neurodegeneration. Current Pharmaceutical Design 

2007, 13, 1875-1886 

• Centeno C., Repici M., Chatton J. Y., Riederer B. M., Bonny C., Nicod P., Price M., Clarke P. G., Papa S., Franzoso G. and 

Borsello T. Role of the JNK pathway in NMDA-mediated excitotoxicity of cortical neurons. Cell Death Differ , 2007, 14: 

240-253. 

• Borsello T. and Bonny C.Use of cell-permeable peptides to prevent neuronal degeneration. Trend in Mol. Med. 2004, 10: 239- 

44 

• Borsello T, Clarke PG, Hirt L, Vercelli A, Repici M, Schorderet DF, Bogousslavsky J, Bonny C. A peptide inhibitor of c-Jun 

N-terminal kinase protects against excitotoxicity and cerebral ischemia. Nature Med. 2003, 9: 1180- 

Luigi Cervo ha conseguito il titolo di Doctor of Phylosophy (Ph.D.) nel 2005 presso la Open University, Milton 

Keynes, U.K.. Dal 2006 è il responsabile del Laboratorio di Psicofarmacologia Sperimentale. Tra il 1978 ed 

2001 è stato prima ricercatore poi Capo dell’Unità di Farmacologia Comportamentale presso il Laboratorio di 

Neurofarmacologia dell’Istituto “M. Negri” dove ha conseguito il Diploma in Ricerca Biochimica nel 1981. Tra 

il 1981 ed 1983 ha trascorso due anni come ricercatore presso il Dipartimento di Psichiatria dell'Università di 

Chicago. Le sue aree di interesse scientifico riguardano la Neuropsicofarmacologia ed il meccanismo d’azione 

delle sostanze psicotrope. In particolare, è impegnato nello studio del ruolo dei diversi recettori della serotonina, 

dopamina, noradrenalina e glutammato nei fenomeni di dipendenza e di “craving”. E’ inoltre interessato allo 

studio sperimentale di patologie quali l’ansia e la depressione. Autore e coautore di molte pubblicazioni 

scientifiche peer-reviewed, relatore di numerose comunicazioni a congressi internazionali, è revisore scientifico 

di diverse riviste scientifiche internazionali. Membro della Society for Neuroscience, European Behavioural 

Pharmacological Society, Società Italiana di Neuroscienze e della Società Italiana di Neuropsicofarmacologia. 

89 


IRFMN 


• Cervo L, Carnovali, F, Stark JA, Mennini T. Cocaine-seeking behavior in response to drug-associated stimuli in rats: 

involvement of D3 and D2 dopamine receptors. Neuropsychopharmacology 2003; 28: 1150-1159* Grignaschi G, 

Burbassi S, Zennaro E, Bendotti C, Cervo L. A single high dose of cocaine induces behavioural sensitization and 

modifies mRNA encoding GluR1 and GAP-43 in rats. Eur J Neurosci 2004; 20: 2833-2837 

• Cervo L, Canetta A, Calcagno E, Burbassi S, Sacchetti G, Caccia S, Fracasso C, Albani D, Forloni G, Invernizzi R. 

Deficits of serotonin synthesis cause resistance to antidepressants, J Neurosci 2005; 25: 8165-8172Cervo L, Cocco A, 

Petrella C, Heidbreder CA. Selective antagonism at dopamine D3 receptors attenuates cocaine seeking behaviour in the 

rat. Int J Neuropsychopharmacol. 2007; 10: 167-181. 

• Burbassi S, Cervo L. Stimulation of serotonin(2C) receptors influences cocaine-seeking behavior in response to 

drugassociated stimuli in rats. Psychopharmacology (Berl). 2008; 196: 15-27. 

• Burattini C, Burbassi S, Aicardi G, Cervo L. Effects of naltrexone on cocaine- and sucrose-seeking behaviour in response 

to associated stimuli in rats. Int J Neuropsychopharmacol. 2008; 11, 103-109. 

• Fumagalli F, Franchi C, Caffino L, Racagni G, Riva MA, Cervo L. Single session of cocaine intravenous 

selfadministration shapes goal-oriented behaviours and up-regulates Arc mRNA levels in rat medial prefrontal cortex. Int 

J Neuropsychopharmacol. 2009 Apr;12:423-9. 

• Watson J, Guzzetti S, Franchi C, Di Clemente A, Burbassi S, Emri Z, Leresche N, Parri HR, Crunelli V, Cervo L. 

Gamma-hydroxybutyrate does not maintain self-administration but induces conditioned place preference when injected 

in the ventral tegmental area. Int J Neuropsychopharmacol. 2010; 13:143-53 

• Di Clemente A, Franchi C, Orrù A, Arnt J, Cervo L. Bifeprunox: a partial agonist at dopamine D(2) and serotonin(1A) 

receptors, influences nicotine-seeking behaviour in response to drug-associated stimuli in rats. Addict Biol. 2011 Apr 26. 

doi: 10.1111/j.1369-1600.2011.00319.x. [Epub ahead of print] 

• Cervo L, Torri V. Comment on: "Dose-effect study of Gelsemium sempervirens in high dilutions on anxiety-related 

responses in mice" (Magnani P, Conforti A, Zanolin E, Marzotto M and Bellavite P, Psychopharmacology, 2010). 

Psychopharmacology (Berl). 2011 Nov 19. [Epub ahead of print] 

Roberto Chiesa si è laureato in Scienze Biologiche con indirizzo genetico all’Università di Pavia nel 

1991. Ha conseguito il Diploma di Specialista in Ricerca Farmacologica all’istituto Mario Negri nel 1994. 

Dal 1996 al 2000 ha lavorato presso il Dipartimento di Biologia Cellulare e Fisiologia della Washington 

University di St. Louis, Missouri, USA. Nel 2001 è tornato in Italia con una posizione di Telethon 

Scientist (Istituto Telethon Dulbecco, Fondazione Telethon) presso il Dipartimento di Neuroscienze 

dell’Istituto Mario Negri, dove dirige il laboratorio di Neurobiologia dei Prioni 


• Chiesa R, Piccardo P, Ghetti B, Harris DA Neurological illness in transgenic mice expressing a prion protein with 

an insertional mutation. Neuron. 21:1339-51 (1998) 

• Fioriti L, Dossena S, Stewart LR, Stewart RS, Harris DA, Forloni G, Chiesa R. Cytosolic prion protein (PrP) is 

not toxic in N2a cells and primary neurons expressing pathogenic PrP mutations. J Biol Chem. 280:11320-8 

(2005) 

• Biasini E, Massignan T, Fioriti L, Rossi V, Dossena S, Salmona M, Forloni G, Bonetto V, Chiesa R Analysis of 

the cerebellar proteome in a transgenic mouse model of inherited prion disease reveals preclinical alteration of 

calcineurin activity. Proteomics. 6:2823-34 (2006) 


Bianchi S, Fioriti L, Morbin M, Pincherle A, Marcon G, Villani F, Carli M, Tagliavini F, Forloni G, Chiesa R. 

Mutant prion protein expression causes motor and memory deficits and abnormal sleep patterns in a transgenic 

mouse model. Neuron. 2008, 60:598-609 (2008). 

• Biasini E., Tapella L., Mantovani S., Stravalaci M., Gobbi M., Harris D.A. and Chiesa R. (2009) 

Immunopurification of pathological prion protein aggregates. PloS ONE, 4(11): e7816 

• Massignan T. Stewart R.S., Biasini E. Solomon I.H., Bonetto V., Chiesa R. and Harris D.A. (2010) A novel, 

drug-based, cellular assay for the activity of neurotoxic mutants of the prion protein. J. Biol. Chem. 285: 7752- 

7765 

• Balducci C., Beeg M., Stravalaci M., Bastone A., Sclip A., Biasini E., Tapella L., Colombo L., Manzoni C., 

Borsello T., Chiesa R., Gobbi M., Salmona M., Forloni G. (2010) Ab oligomers impair memory independently of 

cellular prion protein. Proc. Natl. Acad. Sci. 107: 2295-2300 

• Massignan T., Biasini E., Lauranzano E., Veglianese P., Pignataro M., Fioriti L., Harris D.A., Salmona M., Chiesa 

R., and Bonetto V. (2010) Mutant prion protein expression is associated with an alteration of the Rab GDP 

dissociation inhibitor alpha (GDI)/Rab11 pathway. Mol Cell Proteomics 9: 611-22 

• Biasini E., Tapella L., Restelli E., Pozzoli M., Massignan T., and Chiesa R. (2010) The hydrophobic core region 

governs mutant prion protein aggregation and intracellular retention. Biochem Journal 430: 477-86 

• Restelli E., Fioriti L., Mantovani S., Airaghi S., Forloni G., and Chiesa R. (2010) Cell type-spcific neuroprotective 

activity of untranslocated prion protein. PloS ONE, 5(10): e13725 

• Quaglio E., Restelli E., Garofoli A., Dossena S., De Luigi A., Tagliavacca L., Imperiale D., Migheli A., Salmona 

M., Sitia R., Forloni G., and Chiesa R. (2011) Expression of mutant or cytosolic PrP in transgenic mice and cells 

is not associated with endoplasmic reticulum stress or proteasome dysfunction. PloS ONE, 6(4): e19339 

90 


IRFMN 

Barbara D’Avanzo si è laureata in filosofia nel 1989 presso l’Università degli Studi di Milano. Ha 

seguito il corso della Regione Lombardia “Tecniche di ricerca in campo biomedico” presso il Laboratorio 

di Epidemiologia Generale dell’Istituto nel 1988. Dal 1991 al 1996 ha lavorato come ricercatrice nel 

Laboratorio di Epidemiologia Generale. Dal 1996 lavora nel Laboratorio di Epidemiologia e Psichiatria 

Sociale, che coordina dal 2011. 

Le aree di interesse principali sono rappresentate dall’applicazione dei metodi di ricerca epidemiologica e 

valutativa alla salute mentale ai servizi di salute mentale. Ha lavorato all’analisi e quantificazione delle 

modalità di attuazione e degli effetti della riforma psichiatrica in Italia, alla valutazione della qualità dei 

servizi e della loro trasformazione, con particolare attenzione all’utilizzo dei servizi residenziali per 

pazienti gravi, dell’efficacia degli interventi psicosociali, alla valutazione del profilo rischio-beneficio 

degli antipsicotici. In ambito di prevenzione del suicidio, si occupa dell’implementazione di un sistema di 

monitoraggio dei tentativi di suicidio e degli episodi di autolesionismo e allo studio dei programmi di 

prevenzione del suicidio. E’ attiva sul tema della partecipazione degli utenti e della produzione di 

conoscenze utili al miglioramento della gestione dei servizi di salute mentale da parte degli utenti e alla 

valorizzazione del loro punto di vista. E’ membro del direttivo nazionale della World Association for 

Psychosocial Rehabilitation Italia. Negli anni più recenti ha svolto attività di referee per Epidemiologia e 

Psichiatria Sociale e per BMC Public Health. 


• Parabiaghi A, D'Avanzo B, Tettamanti M, Barbato A, GISAS Study Group. The GiSAS study. Rationale and design of a 

pragmatic randomized controlled trial on aripiprazole, olanzapine and haloperidol in the long-term treatment of 

schizophrenia. Contemp Clin Trials2011; 32:675-684. 

• Barbato A, Parabiaghi A, Panicali F, Battino N, D'Avanzo B, De Girolamo G, Rucci P, Santone G, PROGRES-Acute 

Group. Do patients improve after short psychiatric admission A cohort study in Italy Nord J Psychiatry 2010; E-pub 

• Campi R, Barbato A, D'Avanzo B, Guaiana G, Bonati M Suicide in Italian children and adolescents J Affect Disord 

2009; 113:291-295. 

• Barbato A, D'Avanzo B. Efficacy of couple therapy as a treatment for depression: a meta-analysis. Psychiatr Q 2008; 

79:121-132. 

• D'Avanzo B, Aliprandini E, Beghi M, Cornaggia C M, Erlicher A, Frova M, Mascarini A, Miragoli P, Righi A. Strutture 

residenziali e semiresidenziali nei servizi di salute mentale. Dove sta la differenza Epidemiologia e Psichiatria Sociale 

2008; 17:57-64. 

• Barbato A, D'Avanzo B. Marital therapy for depression. Cochrane Database Systematic Reviews 2006; Issue 2. 

• Parabiaghi A, Barbato A, D'Avanzo B, Erlicher A, Lora A. Assessing reliable and clinically significant change on Health 

of the Nation Outcome Scales: method for displaying longitudinal data. Aust N Z J Psychiatry 2005; 39:719-725. 

• Barbato A, D'Avanzo B. Involuntary placement in Italy. Br J Psychiatry 2005; 186:542-543. 

• Guaiana G, Andretta M, Corbari L, Mirandola M, Sorio A, D'Avanzo B, Barbui C. Antidepressant drug consumption and 

public health indicators in Italy, 1955-2000. J Clinical Psychiatry 2005; 66:750-755. 

• D'Avanzo B, Battino R N, Gallus S, Barbato A. Factors predicting discharge of patients from community residential 

facilities: A longitudinal study from Italy. Aust N Z J Psychiatry 2004; 38:619-628. 

• D'Avanzo B, Barbato A, Barbui C, Battino N, Civenti G, Frattura L. Discharges of patients from public psychiatric 

hospitals in Italy between 1994 and 2000. Int J Social Psychiatry 2003; 49 27-3. 

Maria Grazia De Simoni. 1978: laurea in Scienze Biologiche, Università degli Studi di Milano, 110/110 

cum laude. 1981: specializzazione in Ricerche Farmacologiche presso l’Istituto Mario Negri di Milano. 

1981-1982: post-dottorato presso l’Università di Lione, Francia. Attualmente, Capo del Laboratorio di 

Infiammazione e Malattie del Sistema Nervoso, presso all’Istituto Mario Negri. Principali aree di ricerca: 

modelli sperimentali di patologie del sistema nervoso con speciale riferimento ad ischemia cerebrale e 

trauma cranico; ruolo dell’immunità innata nelle patologie del sistema nervoso; la riposta infiammatoria 

nel tessuto cerebrale: aspetti trofici e tossici; le cellule staminali come terapia del danno cerebrale acuto; 

marcatori periferici di patologie del CNS. Membro dei seguenti comitati editoriali: Stroke, a journal of 

cerebral circulation; ISRN Vascular Medicine; Frontiers in Immunology: Frontiers in Molecular Innate 

Immunity. Membro del comitato scientifico dell’Associazione Italiana per la Ricerca sull’Invecchiamento 

Cerebrale” (AIRIC). Autore di circa 120 lavori scientifici su riviste internazionali. 

91 


IRFMN 


• Perego C, Fumagalli S, De Simoni MG. Temporal pattern of expression and colocalization of microglia/macrophage 

phenotype markers following brain ischemic injury in mice. J Neuroinflam 201; 8: 147 

• Helmy A, De Simoni MG, Guilfoyle MR, Carpenter KL, Hutchinson PJ. Cytokines and innate inflammation in the 

pathogenesis of human traumatic brain injury. Prog Neurobiol 2011; 95: 352-372. 

• Cipriani R, Villa P, Chece G, Lauro C, Paladini A, Micotti E, Perego C, De Simoni MG, Fredholm B, Eusebi F, Limatola 

C. CX3CL1 is neuroprotective in permanent focal cerebral ischemia in rodents. J Neurosci 2011; 31: 16327-16335. 

• Zanier ER, Montinaro M,Vigano’ V,Villa P, Fumagalli S, Pischiutta F, Longhi L, Leoni ML, Rebulla P, Stocchetti N, 

Lazzari L, De Simoni MG. Human umbilical cord blood mesenchymal stem cells protect mice brain after trauma. Crit 

Care Med 2011; 39:2501-2510. 

• Ortolano F, Maffia P, Dever G, Rodolico G, Millington OR, De Simoni MG, Brewer JM, Bushell T, Garside P, Carswell 

HV. Advances in imaging of new targets for pharmacological intervention in stroke: real-time tracking of T-cells in the 

ischemic brain. Br J Pharmacol 2010; 159: 808-811. 

• Ortolano F, Colombo A, Zanier ER, Sclip A, Longhi L, Perego C, Stocchetti N, Borsello T, De Simoni MG. c-Jun N- 

terminal kinase pathway activation in human and experimental cerebral contusion. J Neuropathol Exp Neurol 2009; 68: 

964-971. 

• Gesuete R, Storini C, Fantin A, Stravalaci M, Zanier ER, Orsini F, Vietsch H, Mannesse MLM, Ziere B, Gobbi M, De 

Simoni MG. Recombinant C1-inhibitor in Brain Ischemic Injury. Annals Neurol 2009; 66: 332-342. 

• Longhi L, Perego C, Ortolano F, Zanier E R, Bianchi P, Stocchetti N, McIntosh T and De Simoni MG .C1-Inhibitor 

attenuates neurobehavioral deficits and reduces contusion volume following controlled cortical impact brain injury in 

mice. Critical Care Medicine 2009; 37: 659-665. 

• Capone C, Frigerio S, Fumagalli S, Gelati M, Principato M C, Storini C, Montinaro M, Kraftsik R, De Curtis M, Parati 

E, De Simoni MG. Neurosphere - derived cells exert a neuroprotective action by changing the ischemic 

microenvironment. PLoS ONE 2007; 2(4): e373. 

• Balosso S, Ravizza T, Perego C, Peschon J, Campbell IL, De Simoni MG, Vezzani A. Tumor necrosis factor-α inhibits 

seizures in mice via p75 receptors. Annals Neurol 2005; 57: 804-812. 

• Bergamaschini L, Rossi E, Storini C, Pizzimenti S, Distaso M, Perego C, De Luigi A, Vergani C, De Simoni MG. 

Peripheral treatment with enoxaparin, a low-molecular weight heparin, reduces plaques and β-amyloid accumulation in a 

mouse model of Alzheimer’s disease. J. Neurosci 2004; 24: 4181-4186. 

Roberto W. Invernizzi ha iniziato la sua carriera scientifica nel 1976 nel laboratorio di 

Neurofarmacologia dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano dove è attualmente 

responsabile del Laboratorio di Neurochimica e Comportamento. Nel 1986 si è laureato in Scienze 

Biologiche, presso l’Università Statale di Milano e nel 1996 è stato nominato capo dell’Unità di 

Microdialisi Intracerebrale. Lo studio dei meccanismi neurochimici e dei circuiti nervosi coinvolti nella 

patogenesi delle principali malattie psichiatriche quali schizofrenia e depressione e del meccanismo 

d’azione dei farmaci psicotropi costituiscono i principali interessi del laboratorio. Dal 1987, si è dedicato 

allo sviluppo della tecnica della microdialisi intracerebrale per lo studio in vivo del rilascio di 

monoammine. Utilizzando questa tecnica, il laboratorio ha contribuito tra i primi a chiarire il ruolo degli 

autorecettori presinaptici della serotonina e della noradrenalina negli effetti dei farmaci antidepressivi, 

suggerendo una nuova ipotesi sul loro meccanismo d’azione. Attualmente, gli interessi del laboratorio sono 

rivolti allo studio dei meccanismi neurochimici coinvolti nella “resistenza” ai farmaci antidepressivi e al 

ruolo della trasmissione glutammatergica e serotoninergica corticale nei processi attenzionali. Revisore per 

varie riviste internazionali, nel campo della farmacologia e della neurochimica. Autore e co-autore di oltre 

70 articoli con peer-review. Membro della Società Italiana di Neuroscienze e della Società Italiana di 

Farmacologia. 


• Carli M, Calcagno E, Mainolfi P, Mainini E, Invernizzi RW. Effects of aripiprazole, olanzapine, and haloperidol in a 

model of cognitive deficit of schizophrenia in rats: relationship with glutamate release in the medial prefrontal cortex. 

Psychopharmacology (Berl). 2011;214(3):639-52. 

• Carli M, Calcagno E, Mainini E, Arnt J, Invernizzi RW. Sertindole restores attentional performance and suppresses 

glutamate release induced by the NMDA receptor antagonist CPP. Psychopharmacology (Berl). 2011;214(3):625-37 

• Pozzi L, Sacchetti G, Agnoli L, Mainolfi P, Invernizzi RW, Carli M. Distinct Changes in CREB Phosphorylation in 

Frontal Cortex and Striatum During Contingent and Non-Contingent Performance of a Visual Attention Task. Front 

Behav Neurosci. 2011;5:65. 

• Pozzi L, Baviera M, Sacchetti G, Calcagno E, Balducci C, Invernizzi RW, Carli M. Attention deficit induced by 

blockade of N-methyl D-aspartate receptors in the prefrontal cortex is associated with enhanced glutamate release and 

cAMP response element binding protein phosphorylation: role of metabotropic glutamate receptors2/3. Neuroscience. 

2011;176:336-48 

• Calcagno E, Invernizzi RW Strain-dependent serotonin neuron feedback control: role of serotonin receptors. J 

Neurochem 2010 114: 1701-1710 

92 


IRFMN 

• Calcagno E, Guzzetti S, Canetta A, Fracasso C, Caccia S, Cervo L, Invernizzi RW. Enhancement of cortical extracellular 

5-HT by 5-HT1A and 5-HT2C receptor blockade restores the antidepressant-like effect of citalopram in non-responder 

mice. Int J Neuropsychopharmacol 2009 12: 793-803 

• Calcagno E, Carli M, Baviera M, Invernizzi RW. Endogenous serotonin and serotonin2C receptors are involved in the 

ability of M100907 to suppress cortical glutamate release induced by NMDA receptor blockade. J Neurochem 2009 108 

: 521-532 

• Baviera M, Invernizzi RW, Carli M. Haloperidol and clozapine have dissociable effects in a model of attentional 

performance deficits induced by blockade of NMDA receptors in the mPFC. Psychopharmacology 2008; 196: 269-280. 

• Calcagno E, Canetta A, Guzzetti S, Cervo L, Invernizzi RW. Strain differences in basal and post-citalopram extracellular 

5-HT in the mouse medial prefrontal cortex and dorsal hippocampus: relation with tryptophan with tryptophan 

hydroxylase-2 activity. J Neurochem 2007; 103 : 1111-1120 

• Invernizzi RW, Pierucci M, Calcagno E, Di Giovanni G, Di Matteo V, Benigno A, Esposito E. Selective activation of 

5HT2C receptors stimulates GABA-ergic function in the rat substantia nigra pars reticulata: a combined in vivo 

electrophysiological and neurochemical study. Neuroscience 2007 144 : 1523-1535 

Ugo Lucca ha conseguito il Master of Science presso l'Università di Aberdeen (UK) nel 1999. 

Presso l'Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” è stato ricercatore (1986-1994), poi 

responsabile dell'"Unità di valutazione Clinica dei Farmaci Antidemenza" (1995-1996) e, dal 

1996, è responsabile del "Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica". Le sue maggiori aree di 

interesse riguardano l’epidemiologia e gli aspetti clinici della demenza, la storia naturale delle 

demenze, le malattie neuropsichiatriche dell’anziano, l’elaborazione di strumenti metodologici per 

lo screening diagnostico e la valutazione dello sviluppo clinico della demenza, la valutazione 

clinica dei trattamenti anti-demenza e di farmaci attivi a livello del sistema nervoso centrale (fase 

I, II, III e IV e studi osservazionali). 


• Spagnoli A, Lucca U, Menasce G, Bandera L, Cizza G, Forloni G, Tettamanti M, et al. Long-term acetyl-L-carnitine 

treatment in Alzheimer's disease. Neurology 1991; 41:1726-1732 

• Lucca U, Comelli M, Tettamanti M, Tiraboschi P, Spagnoli A. Rate of progression and prognostic factors in Alzheimer’s 

disease: a prospective study. J Am Geriats Society 1993; 41: 45-49. 

• Lucca U, Tettamanti M, Forloni G, Spagnoli A. Nonsteroidal antiinflammatory drug use in Alzheimer’s disease. 

Biological Psychiatry 1994; 36: 854-856. 

• Imbimbo BP, Martelli P, Troetel WM, Lucchelli F, Lucca U, Thal LJ, and the Eptastigmine Study Group. Efficacy and 

safety of eptastigmine for the treatment of patients with Alzheimer’s disease. Neurology 1999; 52: 700-708. 

• Quadri P, Fragiacomo C, Pezzati R, Zanda E, Forloni G, Tettamanti M, Lucca U. Homocysteine, folate, and vitamin B- 

12 in mild cognitive impairment, Alzheimer’s disease and Vascular Dementia. Am J Clinical Nutr 2004; 80: 114-122. 

• Lucca U, Tettamanti M, Quadri P. Homocysteine lowering and cognitive performance. New England Journal of 

Medicine 2006; 355: 1390. 

• Lucca U, Tettamanti M, Mosconi P, Apolone G, Gandini F, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A, Clerico M, 

Tempia P, Guala A, Fasolo G, Riva E. Association of Mild Anemia with Cognitive, Functional, Mood and Quality of 

Life Outcomes in the Elderly: The “Health and Anemia” Study. Plos ONE 2008;3(4):e1920 

• Riva E, Tettamanti M, Mosconi P, Apolone G, Gandini F, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A, Clerico M, 

Tempia P, Guala A, Fasolo G, Lucca U. Association of mild anemia with hospitalization and mortality in the Elderly: 

The Health and Anaemia Population-based Study. Haematologica 2009;94:22-28 

• Nobili A, Pasina L, Tettamanti M, Lucca U, Riva E, Marzoni I, Monesi L, Cucchiani R, Bortolotti A, Fortino I, Merlino 

L, Locatelli W. Giuliani G. Potentially severe drug interactions in elderly outpatients: results of an observational study of 

an administrative prescription database. J Clin Pharm Ther 2009;34:1-10 

• Tettamanti M, Lucca U, Gandini F, Recchia A, Mosconi P, Apolone G, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A, 

Clerico M, Tempia P, Savoia L, Fasolo G, Ponchio L, Della Porta MG, Riva E. Prevalence, incidence and types of mild 

anemia in the elderly: the “Health and Anemia”population-based study. Haematologica 2010; 95: 1849-1856. 

• Pasina L, Nobili A, Tettamanti M, Riva E, Lucca U, Piccinelli R, Defendi L, Perego L, Lucifora S, Bulla C. Coprescription 

of gastroprotective agents in patients taking non-selective NSAIDs or COX-2 selective inhibitors: analysis of 

prescriptions. Int J Clin Pharmacol Ther 2010; 48: 735-743. 

• Albani D, Tettamanti M, Batelli S, Polito L, Dusi S, Ateri E, Forloni G, Lucca U. Interleukin-1α, interleukin-1β an 

tumor necrosis factor-α genetic variants and risk of dementia in the very old: evidence from the “Monzino 80-plu” 

prospective study. AGE 2011 Apr 21. [Epub ahead of print] 

• Franchi C, Lucca U, Tettamanti M, Riva E, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, Pasina L, Nobili A. Cholinesterase 

inhibitor use in Alzheimer's disease: the EPIFARM-Elderly Project. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011; 20: 497-505. 

• Lucca U, Garrì M, Recchia A, Logroscino G, Tiraboschi P, Franceschi M, Bertinotti C, Biotti A, Gargantini E, Maragna 

M, Nobili A, Pasina L, Franchi C, Riva E, Tettamanti M. A Population-based study of dementia in the oldest old: the 

Monzino 80-plus study. BMC Neurology 2011; 11: 54. 

93 


IRFMN 

Alessandro Nobili si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1990 presso l’Università Statale di Milano. 

Attività formative: Corso di specializzazione nella Ricerca Biotecnologica Regione Lombardia, Milano 

1988; Scuola Internazionale di Farmacologia; 31° Corso su: Drug Epidemiology and Post-marketing 

Surveillance, Erice, settembre 1990; Corso: Metodi di Studio nella Ricerca Epidemiologica, Milano, 

ottobre 1990. Corso: Long Term Clinical Trials, Cogne gennaio1991. Aree di interesse: Metodologia 

della sperimentazione clinica controllata, farmacoepidemiologia e post-marketing surveillance con 

particolare riferimento all’area geriatrica e alle problematiche correlate alla politerapia, alle interazioni tra 

farmaci e alla gestione dei pazienti con patologie croniche multiple. Metodologia della valutazione e 

verifica della qualità degli interventi sanitario-assistenziali e dei servizi per gli anziani. Strategie di 

valutazione dell'impatto della demenza sulla famiglia e sugli operatori delle istituzioni geriatriche. 

Epidemiologia, programmazione e valutazione dei servizi sul territorio per gli anziani. Metodologia 

dell'informazione sul farmaco. Dal 1996 Responsabile “Servizio Informazione sui Farmaci per 

l’anziano”, Esperto Nazionale, accreditato dall’AIFA, per l’EMEA, Editor per la Micromedex® 

Thompson Health Care, Colorado, USA. Consulente Scientifico "Federazione Alzheimer Italia". Dal 

2007 Capo del Laboratorio di Valutazione della Qualità delle Cure e dei Servizi per l’Anziano. 


• Nobili A, Riva E, Tettamanti M, et al. The effect of a structured intervention on cergivers of patients with dementia and 

problem behaviour: a randomized controlled pilot study. Alzheimer Dis Assoc Disord 2004; 18: 75-82. 

• Nobili A, Piana I, Balossi L, Pasina L, Matucci M, Tarantola M, Trevisan S, Riva E, Lucca U, Tettamanti M. Alzheimer 

special care units compared with traditional nursing home for dementia care: are there differences at admission and in 

clinical outcomes Alzheimer Dis Assoc Disord. 2008 Oct-Dec;22(4):352-61. 

• A. Nobili, L. Pasina, M. Tettamanti, U. Lucca, E. Riva, I. Marzona, L. Monesi, R. Cucchiani, A. Bortolotti, I. Fortino, L. 

Merlino, G. Walter Locatelli, G. Giuliani. Potentially severe drug interactions in elderly outpatients: results of an 

observational study of an administrative prescription database. Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 2009; 

34: 377-386. 

• Marengoni A, Bonometti F, Nobili A, Tettamanti M, Salerno F, Corrao S, Iorio A, Marcucci M, Mannucci PM; Italian 

Society of Internal Medicine (SIMI) Investigators. In-hospital death and adverse clinical events in elderly patients 

according to disease clustering: the REPOSI study. Rejuvenation Res. 2010 Aug;13(4):469-77. 

• Nobili A, Licata G, Salerno F, Pasina L, Tettamanti M, Franchi C, De Vittorio L, Marengoni A, Corrao S, Iorio A, 

Marcucci M, Mannucci P M, SIMI Investigators. Polypharmacy, length of hospital stay, and in-hospital mortality among 

elderly patients in internal medicine wards. The REPOSI study. Eur J Clin Pharmacol 2011;67:507-519. 

• Nobili A, Marengoni A, Tettamanti M, Salerno F, Pasina L, Franchi C, Iorio A, Marcucci M, Corrao S, Licata G, 

Mannucci P M. Association between clusters of diseases and polypharmacy in hospitalized elderly patients: Results from 

the REPOSI study. Eur J Intern Med 2011; 22:597-602. 

Annamaria Vezzani si è laureata in Scienze Biologiche nel 1978 all’Università di Milano e specializzata 

in Neurofarmacologia all’Istituto Mario Negri nel 1982, ha quindi trascorso un periodo di post-dottorato 

all’Università del Maryland a Baltimora nel 1983-1984 studiando i meccanismi di epilettogenesi in 

modelli sperimentali di epilessia. Ha trascorso ulteriori periodi di post-dottorato all’Università di 

Stoccolma e all’Istituto Karolinska tra il 1985 e il 1999. Si occupa dello studio dei meccanismi 

biochimico-molecolari coinvolti nella eziopatogenesi delle convulsioni e del danno neuronale ad esse 

associato utilizzando modelli sperimentali di epilessia. La ricerca corrente è focalizzata sul ruolo dei 

neuropeptidi e delle molecole infiammatorie nella modulazione dell’eccitabilità neuronale e della 

neurodegenerazione. Focus della ricerca è inoltre lo studio dei meccanismi di farmacoresistenza. 

Dal 1997 è a capo del Laboratorio di Neurologia Sperimentale nel Dipartimento di Neuroscienze 

dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri a Milano. E’ membro del Board Editoriale di 

diverse riviste scientifiche e Editore Associato per le scienze di base di Epilepsia, la rivista ufficiale della 

Lega Internazionale contro l’Epilessia (ILAE). E’ stata a capo della Commissione di Neurobiologia della 

ILAE che si occupa dello sviluppo della ricerca traslazionale nell’epilessia. Ha ricevuto nel 2009 il 

prestigioso riconoscimento Epilepsy Research Recognition Award per la ricerca traslazionale dalla 

American Epilepsy Society. 


- Vezzani A, Conti M, De Luigi A, Ravizza T, Moneta D, Marchesi F, De Simoni MG. Interleukin-1beta immunoreactivity and 

microglia are enhanced in the rat hippocampus by focal kainate application: functional evidence for enhancement of 

electrographic seizures.(1999) J Neurosci.19:5054-65. 

- Vezzani A., Moneta D., Conti M., Richichi C., Ravizza T., De Luigi A., De Simoni M.G., Sperk, Andell-Jonsson S., Lundkvist 

J., Iverfeldt K. and Bartfai T. Powerful anticonvulsant action of IL-1 receptor antagonist upon intracerebral injection and 

astrocytic overexpression in mice (2000) Proc Natl Acad Sci USA, 97: 11534 

94 


IRFMN 

- Rizzi M, Caccia S, Guiso G, Richichi C, Gorter JA, Aronica E, Aliprandi M, Bagnati R, Fanelli R, D'Incalci M, Samanin R, 

Vezzani A. Limbic seizures induce P-glycoprotein in rodent brain: functional implications for pharmacoresistance (2002) J 

Neurosci, 22: 5833 

- Balosso S, Ravizza T, Perego C, Peschon J, Campbell I, De Simoni MG, Vezzani A. TNF-alpha inhibits kainic acid-induced 

seizures in mice via p75 receptors (2005) Ann Neurol, 57: 804-12 

- Ravizza T, Gagliardi B, Noè F, Boer K, Aronica E and Vezzani A. Innate and adaptive immunity during epiletogenesis and 

spontaneous seizures: evidence from experimental models and human temporal lobe epilepsy (2008) Neurobiol Dis, 29: 142 

- Noè F, Pool AH, Nissinen J, Gobbi M, Bland R, Rizzi M, Balducci C, Ferraguti F, Sperk G, During MJ, Pitkänen A, Vezzani A. 

Neuropeptide Y gene therapy decreases chronic spontaneous seizures in a rat model of temporal lobe epilepsy (2008) Brain, 

131:1506 

- Balosso S, Maroso M, Sanchez-Alavez M, Ravizza T, Frasca A, Bartfai T, Vezzani A. A novel non-transcriptional pathway 

mediates the proconvulsive effects of interleukin-1beta. (2008) Brain, 131:3256 

- Maroso M, Balosso S, Ravizza T, Liu J, Aronica E, Iyer A, Rossetti C, Molteni M, Casalgrandi M, Manfredi AA, Bianchi 

ME and Vezzani A. Toll-Like Receptor 4 (TLR4) and High Mobility Group Box 1 (HMGB1)are involved in ictogenesis and can 

be targeted to reduce seizures (2010) Nature Medicine, 16:413-9. 

- Vezzani A, French J, Bartfai T, Baram TZ. The role of inflammation in epilepsy. (2011) Nat Rev Neurol, 7: 31-40. 

- Nabbout R, Vezzani A, Dulac O, Chiron C. Acute encephalopathy with inflammation-mediated status epilepticus. (2011) Lancet 

Neurol. 10:99-108 

Diego Albani si è laureato in Scienze Biologiche a pieni voti nel 1996 e svolge la propria attività di 

ricerca presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” dal 2002, dopo un periodo di postdottorato 

di 3 anni effettuato presso il laboratorio del Prof. Renato Dulbecco al CNR-ITBA di Milano. E’ 

diventato capo dell’Unità di Genetica delle Malattie Neurodegenerative dal 2011. I suoi attuali interessi 

riguardano le basi biologiche delle patologie neurodegenerative, compresa la Malattia di Alzheimer (AD) 

e il Morbo di Parkinson (PD), con una particolare attenzione ad aspetti genetici, legati allo stress 

ossidativo e all’uso di proteine ricombinanti quali possibili nuovi farmaci. Il Dr Albani è attivamente 

coinvolto in progetti di ricerca che riguardano argomenti di farmacogenomica dell’AD, le basi genetiche 

dell’invecchiamento e l’attivazione di enzimi neuronali della famiglia delle sirtuine tramite fitoprodotti 

come possibile nuova strategia contro l’AD e il PD. E’ attualmente membro dell’Editorial Board di tre 

riviste internazionali. 


• Zucchi I, Bini L, Valaperta R, Ginestra A, Albani D, Susani L, Sanchez JC, Liberatori S, Magi B, Raggiaschi R, 

Hochstrasser DF, Pallini V, Vezzoni P, Dulbecco R (2001) “Proteomic dissection of dome formation in a mammary cell 

line: role of tropomyosin–5b and maspin Proc Natl Acad Sci USA, 98, 5608-5613 

• Albani D, Zucchi I, Bini L, Valaperta R, Liberatori S, Montagna C, Susani L, Barbieri O, Pallini V, Vezzoni P, Dulbecco 

R (2002) “Dome formation in cell cultures as expression of an early stage of lactogenic differentiation of the mammary 

gland “ Proc Natl Acad Sci USA, 99, 8660-5 

• Albani D, Peverelli E, Rametta R, Batelli S, Veschini L, Negro A, Forloni G (2004): “Protective effect of TAT-delivered 

a-synuclein: relevance of the C-terminal domain and involvement of HSP70” FASEB J, 18, 1713-1715 

• Albani D, Roiter I, Artuso V, Batelli S, Prato F, Pesaresi M, Galimberti D, Scarpini E, Bruni A, Franceschi M, Piras MR, 

Confaloni A, Forloni G (2007) “Presenilin-1 mutation E318G and familial Alzheimer's disease in the italian population”. 

Neurobiol Aging, 28,1682-8. 

• Albani D., Polito L., Batelli S., De Mauro S., Fracasso C., Martelli G., Colombo L., Manzoni C., Salmona M., Caccia S., 

Negro A., Forloni G (2009) The SIRT1 activator resveratrol protects SK-N-BE cells from oxidative stress and against 

toxicity caused by α-synuclein or amyloid-β (1-42) peptide. J Neurochem, 110, 1445-56 

• Albani D, Polito L, Forloni G. Sirtuins as Novel Targets for Alzheimer's Disease and Other Neurodegenerative 

Disorders: Experimental and Genetic Evidence (2010) J Alzheimer’s Disease, 19, 11-26 

• Albani D, Tettamanti M, Batelli S, Polito L, Dusi S, Ateri E, Forloni G, Lucca U (2011) Interleukin-1a, Interleukin-1b 

and Tumor Necrosis Factor-a genetic variants and risk of dementia in the very old: evidence from the “Monzino 80-plus” 

prospective study. Age, Apr 21. [Epub ahead of print] 

• Batelli S, Peverelli E, Rodilossi S, Forloni G, Albani D (2011). Macroautophagy and the proteasome are differently 

involved in the degradation of alpha-synuclein wild type and mutated A30P in an in vitro inducible model 

(PC12/TetOn). Neuroscience, 195, 128-37 

Mirjana Carli ha iniziato la sua carriera scientifica nel 1977 nel laboratorio di Neurofarmacologia dell’Istituto 

di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano. Ha passato il periodo dal 1981 al 1986 nel laboratorio 

di Neuroscienze Cognitive del Dipartimento di Psicologia Sperimentale dell’Università di Cambridge (UK) 

diretto dal Prof. Trevor W Robbins. Qui si è occupata dello studio del ruolo delle monoamine cerebrali nei 

processi cognitivi, mettendo a punto diversi test comportamentali nel ratto. Dal 1986 è nell’Istituto di Ricerche 

Farmacologiche “Mario Negri”, prima nel laboratorio di Neurofarmacologia e dal 2006 nel laboratorio di 

Neurochimica e Comportamento come responsabile dell’Unità di Farmacologia del Comportamento Cognitivo. 

La sua attività scientifica è orientata allo studio dei meccanismi neuronali che controllano i processi cognitivi 

quali memoria, attenzione e le funzioni esecutive, contribuendo a delineare il ruolo di alcuni recettori della 

95 


IRFMN 

serotonina in questi processi. L’interesse recente della sua unità si è anche focalizzato sui meccanismi genetici 

coinvolti nei processi cognitivi. 


• Carli M, Calcagno E, Mainolfi P, Mainini E, Invernizzi RW. Effects of aripiprazole, olanzapine, and haloperidol in a 

model of cognitive deficit of schizophrenia in rats: relationship with glutamate release in the medial prefrontal cortex. 

Psychopharmacology (Berl). 2011;214(3):639-52. 

• Carli M, Calcagno E, Mainini E, Arnt J, Invernizzi RW. Sertindole restores attentional performance and suppresses 

glutamate release induced by the NMDA receptor antagonist CPP. Psychopharmacology (Berl). 2011;214:625-37 

• Pozzi L, Sacchetti G, Agnoli L, Mainolfi P, Invernizzi RW, Carli M. Distinct Changes in CREB Phosphorylation in 

Frontal Cortex and Striatum During Contingent and Non-Contingent Performance of a Visual Attention Task. Front 

Behav Neurosci. 2011;5:65. 

• Pozzi L, Baviera M, Sacchetti G, Calcagno E, Balducci C, Invernizzi RW, Carli M. Attention deficit induced by 

blockade of N-methyl D-aspartate receptors in the prefrontal cortex is associated with enhanced glutamate release and 

cAMP response element binding protein phosphorylation: role of metabotropic glutamate receptors2/3. Neuroscience. 

2011;176:336-48 

• Pozzi L, Greco B, Sacchetti G, Leoni G, Invernizzi RW, Carli M. Blockade of serotonin 2A receptors prevents PCPinduced 

attentional performance deficit and CREB phosphorylation in the dorsal striatum of DBA/2 mice. 

Psychopharmacology (Berl). 2010; 208:387-99. 

• Noe F, Vaghi V, Balducci C, Fitzsimons H, Bland R, Zardoni D, Sperk G, Carli M, During MJ, Vezzani A. 

Anticonvulsant effects and behavioural outcomes of rAAV serotype 1 vector-mediated neuropeptide Y overexpression 

in rat hippocampus. Gene Ther. 2010 17::643-52. 

• Calcagno E, Carli M, Baviera M, Invernizzi RW. Endogenous serotonin and serotonin2C receptors are involved in the 

ability of M100907 to suppress cortical glutamate release induced by NMDA receptor blockade. J Neurochem. 2009; 

108:521-32. 

• Noè F, Frasca A, Balducci C, Carli M, Sperk G, Ferraguti F, Pitkonen A, Bland R, Fitzsimons H, During M, Vezzani 

A. Neuropeptide Y overexpression using recombinant adeno-associated viral vectors. Neurotherapeutics. 2009; 6:300-6. 

• Baviera M, Invernizzi RW, Carli M. Haloperidol and clozapine have dissociable effects in a model of attentional 

performance deficits induced by blockade of NMDA receptors in the mPFC. Psychopharmacology (Berl). 2008 

196:269-80. 

• Sorensen AT, Kanter-Schlifke I, Carli M, Balducci C, Noe F, During MJ, Mezzani A, Kokaia M. NPY gene transfer in 

the hippocampus attenuates synaptic plasticity and learning. Hippocampus. 2008;18:564-74. 


Bianchi S, Fioriti L, Morbin M, Pincherle A, Marcon G, Villani F, Carli M, Tagliavini F, Forloni G, Chiesa R. Mutant 

prion protein expression causes motor and memory deficits and abnormal sleep patterns in a transgenic mouse model. 

Neuron. 2008; 60:598-609. 

Teresa Ravizza si è laureata in Scienze Biologiche con indirizzo fisiopatologico all’Università di Milano 

nel 1996. Ha poi conseguito il Diploma di Specialista in Ricerca Farmacologica all’Istituto Mario Negri 

di Milano nel 2000. Ha quindi trascorso un periodo di post-dottorato all’”Albert Einstein College of 

Medicine” di New York nel 2000-2001 dove ha studiato i meccanismi di epilettogenesi in modelli 

sperimentali di epilessia pediatrica. Ha trascorso ulteriori periodi di post-dottorato all’”Academic Medical 

Center” di Amsterdam e nel Dipartimento di Anatomia e Neurobiologia della “University of Irvine” 

(UCI), California, USA, tra il 2005 e il 2009. Dal 2010 è a capo dell’Unità di Patofisiologia della 

Comunicazione Glio-Neuronale, che si occupa di caratterizzare da un punto di vista biochimico e 

molecolare le modificazioni nell’espressione di molecole prodotte dagli astrociti e microglia in condizioni 

patologiche quali epilessia, trauma, eccito tossicità ed infiammazione. Particolare attenzione viene data 

alle molecole pro- e anti-infiammatorie, e al ruolo che tali molecole hanno nel contribuire alle alterazioni 

morfologiche, biochimiche e funzionali del tessuto cerebrale (danno neuronale, eccitabilità neuronale, 

modificazioni della permeabilità della barriera emato-encefalica). 


• Ravizza T, Boer K, Redeker S, Spliet WGM, van Rijen PC, Troost D, Vezzani A, Aronica E. (2006) The IL-1β system in 

epilepsy-associated malformations of cortical development. Neurobiol Dis, 24, 128 

• Ravizza T, Lucas SM, Balosso S, Bernardino L, Ku G, Noè F, Malva J, Randle JC, Allan S, Vezzani A. (2006) 

Inactivation of caspase-1 in rodent brain: a novel anticonvulsive strategy. Epilepsia, 47, 1160 

• Ravizza T, Gagliardi B, Noè F, Boer K, Aronica E, Vezzani A. (2008) Innate and adaptive immunità during 

epiletogenesis and spontaneous seizures: evidence from experimental models and human temporal lobe epilepsy. 

Neurobiol Dis, 29, 142 

• Ravizza T, Noé F, Zardoni D, Vaghi V, Sifringer M, Vezzani A. Interleukin converting enzyme inhibition impairs 

kindling development in rats by blocking astrocytic IL-1β production (2008) Neurobiol Dis, 31, 327 

96 


IRFMN 

• Marcon J, Gagliardi B, Noé F, Morin M, Lerner-Natoli M, Vezzani A, Ravizza T. Age-dependent vascular changes 

induced by status epilepticus in rat forebrain: implication for epileptogenesis (2009) Neurobiol Dis, 34, 121 

• Balosso S, Ravizza T, Pierucci M, Calcagno E, Invernizzi R, Di Giovanni G, Esposito E, Vezzani A. Molecular and 

functional interactions between TNF-alpha receptors and the glutamatergic system in the mouse hippocampus: 

implications for seizure susceptibility (2009) Neuroscience, 161, 293 

• Maroso M, Balosso S, Ravizza T, Liu J, Aronica E, Iyer AM, Rossetti C, Molteni M, Casalgrandi M, Manfredi AA, 

Bianchi ME, Vezzani A. Toll-like receptor 4 (TLR4) and High Mobility Group Box 1 (HMGB1) are involved in 

ictogenesis and can be targeted to reduce seizures (2010) Nature Medicine, 16, 413 

• Dubé C, Ravizza T, Hamamura T, Zha Q, Keebaugh A, Fok K, Andres A, Nalcioglu O, Obenaus A, Vezzani, Baram TZ. 

Epileptogenesis provoked by prolonged experimental febrile seizures: mechanisms and biomarkers (2010) J Neurosci, 

30, 7484 

• Ravizza T, Balosso S, Vezzani A Inflammation and prevention of epileptogenesis. Neurosci Lett. 2011; 497:223-30 

• Akin D, Ravizza T, Maroso M, Carcak N, Eryigit T, Vanzulli I, Aker RG, Vezzani A, Onat FY.IL-1β is induced in 

reactive astrocytes in the somatosensory cortex of rats with genetic absence epilepsy at the onset of spike-and-wave 

discharges, and contributes to their occurrence. Neurobiol Dis. 2011; 44:259-69 

Emma Riva si è laureata in Medicina e Chirurgia nel 1984 presso l’Università di Milano e ha ottenuto il 

dottorato di ricerca in Fisiopatologia Cardiovascolare (PhD) nel 1990 presso l’Università di Londra (UK). 

Attività formative: Research Assistant presso il Dipartimento di Farmacologia, Facoltà di Medicina, 

Università di Ottawa, Canada; Internato in Medicina Interna presso l’Ospedale Luigi Sacco Milano; 

Cardiac Fellow presso il St Thomas' Hospital, London, UK. Aree di interesse: Prevalenza e effetti 

cognitivi, funzionali e clinici dell’anemia negli anziani; Disturbi comportamentali nei pazienti con 

demenza; Valutazione dello stress nel care-giver di soggetti con demenza; Cure palliative, il malato 

oncologico terminale, Diabete nell’anziano. Ruoli attuali e passati in Istituto: Capo dell’Unità di 

Farmacologia Geriatrica Istituto "Mario Negri", Milano; Direttore Scientifico dell’hospice “via di Natale 

Franco Gallini”, Aviano (PN); Consulente presso l’Istituto Geriatrico “Pio Albergo Trivulzio”, Milano: 

Membro del progetto PREDICT (Policy Review and Evaluation of Dementia and Institutional Care 

Trends): a Transnational Comparison. 


• Riva E, Tettamanti M, Mosconi P, Apolone G, Gandini F, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A, Clerico M, 

Tempia P, Guala A, Fasolo G, Lucca U. Association of mild anemia with hospitalization and mortality in the Elderly: 

The Health and Anaemia Population-based Study. Haematologica 2009;94:22-28 

• Tettamanti M, Lucca U, Gandini F, Recchia A, Mosconi P, Apolone G, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A, 

Clerico M, Tempia P, Savoia L, Fasolo G, Ponchio L, Della Porta MG, Riva E. Prevalence, incidence and types of mild 

anemia in the elderly: the "Health and Anemia" population-based study. Haematologica. 2010;95(11):1849-1956 

• Lucca U, Garrì MT, Recchia A, Logroscino G, Tiraboschi P, Franceschi M, Bertinotti C, Biotti A, Gargantini E, 

Maragna M, Nobili A, Pasina L, Franchi C, Riva E, Tettamanti M. A population-based study of dementia in the oldest 

old: The Monzino 80-plus. Study design, methodological challenges, and population characteristics. BMC Neurology 

2011;11:54 DOI:10.1186/1471-2377-11-54 

• Avanzini F, Marelli G, Donzelli W, Busi G,Carbone S, Bellato L, Colombo EL, Foschi R, Riva E, Roncaglioni MC, De 

Martini. Conversion from intravenous to subcutaneous insulin therapy: effectiveness and safety of a standardized 

protocol and predictors of transition outcome. Diabetes Care 2011 

• Monesi L, Baviera M, Marzona I, Avanzini F, Monesi G, Nobili A, Tettamanti M, Cortesi L, Riva E, Fortino I, Bortolotti 

A, Fontana G, Merlino L, Roncaglioni MC. Prevalence, incidence and mortality of diagnosed diabetes: evidence from an 

Italian population-based study: Diabetic Medicine 2011 DOI: 10.1111/j.1464-5491.2011.03446.x. [Epub ahead of print] 

• Baviera M, Monesi L, Garzona I, Avanzino F, Monesi G, Nobili A, Tettamanti M, Riva E, Cortesi L, Bortolotti A, 

Fortino I, Merlino L, Fontana G, Roncaglioni MC. Trends in drug prescriptions to diabetic patients from 2000 to 2008 in 

Italy's Lombardy Region: a large population-based study. Diabetes Research and Clinical Practice 2011 DOI: 

10.1016/j.diabres.2011.05.004 

• Franchi C, Lucca U, Tettamanti M, Riva E, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, Pasina L, Nobili A. Cholinesterasi 

inhibitor use in Alzheimer’s disease: the PEIFARM-Elderly Project. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2011 

DOI:10.1002/pds.2124 

• Nobil i A, Franchi C, Pasina L, Tettamanti M, Baviera M, Monesi L, Roncaglioni C, Riva E, Lucca U, Bortolotti A, 

Fortino, I Merlino L. Drug utilization and polypharmacy in an Italian elderly population: the EPIFARM-Elderly Project. 

Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2011 DOI: 10.1002/pds.2108 

Mauro Tettamanti si è laureato in Biologia nel 1986 presso l’Università degli Studi di Milano e si è 

specializzato nel 1993 in Epidemiologia e Statistica Medica presso l’Università degli Studi di Pavia. Dal 

1989 borsista presso l’Istituto Mario Negri; dal 1999 Ricercatore e dal 2001 Capo dell’Unità di 

Epidemiologia Geriatrica. Attività formative: Corso di valutazione critica della letteratura di settore 

Scuola Superiore di Fisioterapia di Mendrisio; Corso di Introduzione alla Statistica per il Master in 

Ergonomia del Politecnico di Milano (2001-2004); Corso di Statistica Medica e Metodologia Clinica per 

97 


IRFMN 

la Drug Evaluation School presso l’Istituto Mario Negri. Aree di interesse: Ideazione, stesura del 

protocollo, messa in atto e analisi di studi epidemiologici e di clinical trial in campo geriatrico, in 

particolare nel campo delle demenze; studi di fase I, II, III e osservazionali a lungo termine di farmaci per 

la demenza e la sindrome ansioso depressiva; epidemiologia, fattori di rischio e correlati della demenza; 

morbilità, disabilità e stato cognitivo degli anziani e dei grandi anziani; caratteristiche del trattamento di 

pazienti terminali; politerapia nei pazienti anziani; analisi delle variabili cliniche presenti nei database 

amministrativi 


• Quadri P, Fragiacomo C, Pezzati R, Zanda E, Forloni G, Tettamanti M, Lucca U. Homocysteine, folate, and vitamin B- 

12 in mild cognitive impairment, Alzheimer disease, and vascular dementia. Am J Clin Nutr 2004; 80: 114-122 

• Lucca U, Nobili A, Riva E, Tettamanti M. Cholinesterase inhibitor use and age in the general population. Arch Neurol 

2006; 63:154-155 

• Lucca U, Tettamanti M, Quadri P. Homocysteine lowering and cognitive performance. N Engl J Med 2006; 355:1390 

• Tettamanti M, Garri' M T, Nobili A, Riva E, Lucca U. Low folate and the risk of cognitive and functional deficits in the 

very old: The Monzino 80-plus study. J Am Coll Nutr 2006; 25: 502-508 

• Tettamanti M, Lucca U, Gandini F, Recchia A, Mosconi P, Apolone G, et al. Prevalence, incidence and types of mild 

anemia in the elderly: the "Health and Anemia" population-based study. Haematologica 2010; 95:1849-56 

• Nobili A, Franchi C, Pasina L, Tettamanti M, Baviera M, Monesi L, et al. Drug utilization and polypharmacy in an 

Italian elderly population: the EPIFARM-elderly project. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011; 20:488-496. 


Il Dipartimento di Neuroscienze è strutturato in dodici Laboratori, le attività di ricerca riguardano lo 

studio delle malattie neurologiche e psichiatriche affrontato dal punto di vista delle basi biologiche, di 

alcuni aspetti clinici e della valutazione dei servizi sanitari. Accanto a queste attività, nel Dipartimento 

sono presenti competenze più generali, non riconducibili esclusivamente all'ambito neurologico, che 

riguardano l'informazione sull'uso dei farmaci e l'elaborazione di trial clinici e di studi epidemiologici. 

Tradizionalmente una parte del Dipartimento si è dedicata alla creazione di modelli sperimentali per lo 

studio dei meccanismi patogenetici e dei possibili interventi terapeutici che riguardino le malattie 

neurodegenerative, come Alzheimer e malattie da prioni, neurologiche come l'epilessia o psichiatriche 

come la depressione. Più recentemente si sono sviluppati e consolidati progetti di ricerca per lo studio 

della sclerosi laterale amiotrofica (SLA), l'ictus cerebrale e le sostanze d'abuso. Per quanto riguarda 

gli aspetti clinici diverse di queste patologie sono oggetto di studi epidemiologici come epilessia, SLA 

e Alzheimer e di clinical trial per la valutazione dell'efficacia di trattamenti farmacologici. Le attività 

del Dipartimento mirano a un'integrazione delle diverse competenze per lo sviluppo di progetti 

multidisciplinari. L'obiettivo è di dare risposte integrate sul piano della conoscenza, della terapia e 

della pratica clinica alle complesse tematiche, in gran parte irrisolte, proposte dalle malattie del 

sistema nervoso. 


L’applicazione intrecerebroventricolare dei β amiloide 1-40 e 1-42 sintetici in forma oligomerica è 

associata ad un danno cognitivo che non si riscontra con le forme monomeriche o fibrillari, l’effetto è 

reversibile e non dipende dalla proteina prionica. 

Un’analisi comparata di risonanza magnetica per immagine (RMI) in diversi modelli sperimentali di 

Alzheimer ha dimostrato effetti simili nella riduzione del volume di alcune aree cerebrali associata 

all’invecchiamento, solo in parte simili a quelli che caratterizzano la malattia nell’uomo. 

98 


IRFMN 

L’azione della doxiciclina, una tetraciclina che passa la barriera ematoencefalica con attività antiamiloidogenica, 

oltre a ridurre la formazione di aggregati di β amiloide neutralizza l’effetto di 

disfunzione neuronale indotta dagli oligomeri. 

Un polimorfismo presente sul gene che codifica per SIRT-2, una proteina con attività deacetilasica 

che appartiene alla famiglia delle sirtuine, è stato associato allo sviluppo di patologie croniche 

nell’anziano 

In modelli animali in vivo è stato dimostrato che il peptide D-JNK-TAT, capace di inibire l’attività di 

fosforilazione mediata dall’enzima JNK, esercita un controllo della produzione di β amiloide 

indicando possibili prospettive terapeutiche nella cura dell’Alzheimer. 

Sono stati disegnati e sintetizzati nuovi peptidi capaci di interferire selettivamente su enzimi di 

fosforilazione a valle dell’attività di D-JNK (MKK7Is). Test di inibizione in vitro hanno mostrato che 

questi peptidi non sono tossici e hanno un alto effetto di neuroprotezione contro l’eccitotossicità. 

In un modello animale di ischemia cerebrale, sottoposti a trattamento con MKK7Is 30 minuti prima 

del danno, hanno mostrato un’incoraggiante riduzione dell’area infartuata, pari al 50% se paragonata 

ai controlli trattati con veicolo. 

In seguito a trattamento con H 2 O 2, l’over-espressione di SUMO-1 aumenta la fosforilazione di JNK 

ed incrementa la morte cellulare, mentre l’inibizione della SUMOilazione, in seguito a transfezione di 

SENP1, interferisce con l’attivazione di JNK e protegge le cellule da morte indotta da H 2 O 2 . 

Studi in diversi modelli cellulari hanno evidenziato che l'attivazione dello stress del reticolo 

endoplasmatico o alterazioni dell’attività del proteasoma non sono responsabili della 

neurodegenerazione nelle malattie da prioni di origine genetica. 

In uno studio prospettico di popolazione nel grande anziano (Monzino 80-plus Study), la presenza di 

una storia di ipertensione o il trattamento con farmaci antiipertensivi non era significativamente 

associata alla presenza o all’insorgenza di demenza. L’effetto delle diverse classi di antiipertensivi 

mostrava però un ridotta incidenza di demenza nei grandi anziani che assumevano beta bloccanti. 

Nello stesso studio di popolazione (Monzino 80-plus Study), la prevalenza di demenza era 

significativamente più elevata tra i grandi anziani che giudicavano la propria condizione economica 

come insufficiente. Tuttavia, nella parte longitudinale dello studio, nessun effetto della condizione 

economica era associato all’incidenza di demenza. 

Nella vasta coorte di centenari (n = 245) partecipanti al Monzino 80-plus Study, i centenari che all’età 

di 60 anni erano stati “camminatori abituali” (almeno una volta alla settimana) mostravano una ridotta 

prevalenza di demenza. 

In una popolazione ambulatoriale di anziani (60+) (Canton Ticino Study), le concentrazioni 

plasmatiche di vitamina B6 erano significativamente più basse nei soggetti affetti da demenza o 

malattia di Alzheimer. Nella parte prospettica dello studio basse concentrazioni plasmatiche di 

vitamina B6 non erano però associate ad un maggior rischio di sviluppare demenza o malattia di 

Alzheimer. 

Nella stessa popolazione gli anziani con mild cognitive impairment non riportavano una maggiore 

frequenza di cadute né mostravano prestazioni peggiori a misure di equilibrio, cammino e stabilità 

posturale di un gruppo di controllo di anziani cognitivamente normali. 

99 


IRFMN 

L’estensione al lungo periodo (5 anni dalla visita iniziale) dello studio sull’associazione tra anemia 

lieve e mortalità nella popolazione anziana residente nel comune di Biella (Studio Salute e Anemia) 

ha mostrato un persistente effetto negativo dell’anemia lieve sulla sopravvivenza. La prognosi 

sfavorevole era associata soprattutto all’anemia lieve dovuta a malattia cronica, a insufficienza renale 

o associata a carenza di vitamina B12 e/o folati. La mortalità associata a anemia lieve da tratto 

talassemico o da carenza di ferro era invece simile a quella dei soggetti non anemici. 

Il Functioning Assessment Short Form (FAST),uno strumento di valutazione specifica per i disturbi 

bipolari concepito dal gruppo di lavoro europeo, ha mostrato buona consistenza interna, buona 

riproducibilità tra valutatori e buona validità discriminante. 

Il Family Physician Stress Inventory FPSI ha mostrato una discreta correlazione sia con il Maslach 

Burn-out Inventory (0.52) e il General Health Questionnaire (0.58), rivelando una buona validità 

convergente. Poiché la correlazione di questi due strumenti fra loro (0.36) è minore di quella esistente 

tra questi strumenti e il FPSI, è verosimile che il FPSI sia uno strumento più adeguato di quelli 

esistenti. 

In Lombardia, la prevalenza di disturbi bipolari trattata ad un anno è 1,01‰: con un gap di trattamento 

tra il 50 e il 90%. Sugli 8573 soggetti con disturbo bipolare, nel 2009 il 2% ha ricevuto un intervento 

psicoeducativo, l’1% terapia familiare, il 2% ha seguito una terapia di gruppo e il 20% altro intervento 

di tipo riabilitativo. Nella maggior parte dei casi, l’intervento psicoeducativo viene offerto in modo 

sporadico e inappropriato. L’intervento proposto ha avuto invii dal 50% degli psichiatri attivi nel 

Dipartimento, e sono stati inviati il 25% dei pazienti con disturbi bipolare seguiti presso i servizi del 

Dipartimento. 

Nei Nuclei Alzheimer il 60% dei pazienti con demenza è in trattamento con antipsicotici (49% 

tradizionali e 51% atipici). Il 45% assume un solo antipsicotico, il 14% ne assume due 

contemporaneamente e l’1% tre. 

In Regione Lombardia, nel corso del 2005, il 76% delle donne e il 75 % degli era esposto ad una 

terapia cronica (4 o più confezioni di uno stesso farmaco), il 46% degli anziani, senza differenze tra 

uomini e donne, era esposto a politerapia (5 o più farmaci) e il 18% delle donne e il 22% degli uomini 

a politerapia cronica (5 o più farmaci cronici). 

Il 52% degli anziani ricoverati in un campione di 38 reparti di medicina interna distribuiti sul territorio 

nazionale, assumeva 5 o più farmaci (politerapia) e rimaneva in reparto per una media di 11 giorni. 

Alla dimissione si è osserva sia una crescita del numero di pazienti con polipatologie (+16%) che di 

pazienti in politerapia (+13%). 

Nei reparti di medicina interna della rete REPOSI, meno del 50% dei pazienti con FA stanno seguendo 

correttamente le linee guida della profilassi antitrombotica e il ricovero non ha un effetto nel 

migliorarne l’aderenza. 

La politerapia è fortemente associata alla presenza di particolari gruppi (cluster) di patologia tra loro 

associati come: diabete mellito più CHD più CVD, diabete più CHD e SC più fibrillazione atriale. 

La prescrizione di antipsicotici tipici è risultata associata ad un aumentato rischio di CVEs, mentre, 

dopo stratificazione, le persone che assumevano AChEI non mostravano alcuna associazione con 

CVEs. 

100 


IRFMN 

Esiste una correlazione diretta tra SLA e traumi meccanici, documentata dalle seguenti osservazioni: il 

rischio di SLA è maggiore quanto più elevato è il numero di eventi traumatici e quanto più gravi sono 

stati i traumi. Esiste una correlazione inversa tra SLA ed assunzione di caffè. 

La prevalenza dei segni extrapiramidali nei pazienti con SLA è più elevata di quella attesa nella 

popolazione generale. La SLA ad esordio precoce differisce dalla SLA ad esordio tardivo per la 

maggiore esposizione a piombo, solventi, campi elettromagnetici, ed attività fisica di tipo lavorativo. 

Il trattamento farmacologico della prima crisi non modifica la mortalità a breve e medio termine 

dell’epilessia. 

I pazienti con cefalea ed epilessia si diversificano dai pazienti con l’una o l’altra patologia per una 

serie di aspetti demografici e clinici. Questi aspetti non supportano tuttavia l’ipotesi di una comorbilità 

tra le due patologie. 

La L-Acetilcarnitina associata a Riluzolo è più efficace del solo Riluzolo per il trattamento della SLA. 

La somministrazione del farmaco si accompagna ad un rallentamento della compromissione 

funzionale e ad una riduzione della mortalità a breve termine. 

La popolazione generale e, specificamente, la categoria degli insegnanti della scuola primaria 

dimostrano di avere una discreta conoscenza di base dell’epilessia ma di avere ancora atteggiamenti 

negativi nei confronti della malattia ed un inadeguato approccio alle sue manifestazioni. 

In Italia le attitudini degli specialisti nei confronti della chirurgia dell’epilessia sono molto diverse e 

riflettono il background culturale e la numerosità dei possibili candidati chirurgici presi in esame. 

Abbiamo dimostrato che tra le proteine alterate in modo specifico nelle cellule del sangue di pazienti 

SLA rispetto a soggetti sani o a pazienti affetti da altre patologie neuromuscolari, alcune risultano 

alterate in modo specifico anche nelle cellule del sangue e nel midollo spinale dei ratti transegnici 

SOD1G93A in fasi precoci della malattia. Quindi queste proteine oltre ad essere utili come 

biomarcatori per la diagnosi della malattia e per valutare l'efficacia di trattamenti sperimentali nei 

pazienti, potrebbero aiutare a capire i meccanismi patogenetici della malattia. 

Le cellule del cordone ombelicale iniettate nei ventricoli cerebrali rallentano significativamente la 

progressione della malattia in due modelli di degenerazione dei motoneuroni. Il loro effetto non è 

dovuto alla sostituzione di neuroni degenerati ma alla produzione e rilascio di fattori circolanti 

protettivi che possono agire nel CNS e in periferia. 

Abbiamo dimostrato il ruolo di alcune citochine proinfiammatorie e di HMGB1 nella insorgenza e 

ricorrenza dell'attività epilettica evidenziando e descrivendo un nuovo meccanismo coinvolto 

nell'eziopatogenesi delle convulsioni fino ad ora sconosciuto 

Nell'ambito della ricerca sui meccanismi di farmacoresistenza, abbiamo dimostrato che alcune 

proteine di trasporto dei farmaci anticonvulsivanti sono funzionalmente attivate nel tessuto epilettico 

ed hanno un ruolo significativo nel diminuire le concentrazioni cerebrali dei farmaci antiepilettici nei 

modelli sperimentali. Un intervento farmacologico sull'attività di queste proteine potrebbe 

rappresentare una strategia per revertire la resistenza ai farmaci antiepilettici. 

L'applicazione della terapia genica in un modello di crisi spontanee e ricorrenti che non rispondono ad 

alcuni farmaci anticonvulsivanti, e' in grado di inibire significativamente le crisi senza indurre 

misurabili effetti collaterali 

101 


IRFMN 

L’inibizione di mannose-binding lectin (MBL), una proteina della via delle lectine del 

complemento protegge dal danno ischemico con un’ampia finestra terapeutica. 

Le cellule staminali ottenute dal cordone ombelicale riducono il danno funzionale e 

istopatologico in un modello di trauma cranico. 

La microglia attivata partecipa all’effetto protettivo delle cellule staminali. 

L’ipofunzione dei recettori NMDA è deleteria per le funzioni cognitive dipendenti dalla corteccia 

prefrontale ed è associato a un aumento del rilascio di glutammato corticale e ad effetti opposti sulla 

fosforilazione del fattore trascrizionale CREB nella corteccia frontale e nello striato dorsale 

Gli antipsicotici tipici possono essere distinti da quelli atipici sulla base del pattern di effetti nel 

modello di deficit cognitivo indotto da blocco dei recettori NMDA nella corteccia prefrontale: i tipici 

sono attivi sulle perseverazioni, mentre gli atipici prevengono preferenzialmente l’impulsività 

I recettori D1 striatali agiscono sinergicamente con i recettori NMDA nel controllo dell’attenzione 

Una singola volontaria esposizione alla cocaina è in grado di influenzare profondamente la struttura 

della corteccia mediale prefrontale del ratto da laboratorio. 

Il gamma-idrossibutirrato (GHB) non viene autosomministrato ma induce “conditioned place 

preference” nel ratto da laboratorio quando somministrato sistemicamente o intracerebralmente 

nell’area del tegmento ventrale 

Stimoli ambientali associati all’assunzione di sostanze psicotrope d’abuso quali cocaina, nicotina o 

alcool sono in grado di indurre ricaduta sperimentale quando ripresentati a ratti o topi da laboratorio 

anche dopo un lungo periodo di astinenza 

Il bifeprunox, un parziale agonista ai recettori DA D 2 e 5-HT 1A , riduce nel ratto da laboratorio la 

ricerca di nicotina indotta dalla ripresentazione di stimoli ambientali associati all'assunzione della 

sostanza d’abuso 

L’autosomministrazione orale di birra alcolica nel topo C57BL/6J è una valida strategia per indurre 

consumi elevati e farmacologicamente rilevanti di alcol etilico. 

I modulatori allosterici positivi dei recettori GABA B potrebbero rappresentare una classe di molecole 

con potenziale attività anti-alcol 


Agenzia di Sanità Pubblica del Lazio, Roma 

Associazione Familiari Insonnia Familiare Fatale malattie da prioni, Treviso 

Associazione Italiana GIST A.I.G. 

Associazione Mondiale di Riabilitazione Psicosociale, Sezione Italiana, Milano 

Associazione per la Ricerca Neurogenetica, Lamezia Terme (CS) e ASL 6, Regione Calabria 

Agenzia di Sanità Pubblica del Lazio, Roma 

102 


IRFMN 

Assessorato alla Salute, Comune di Milano 

Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo 

Azienda Sanitaria Locale di Bergamo 

Azienda ULS TO2, Torino 

Bracco Imaging, Milano 

Cell Factory, Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico, Milano 

CEND, Centro Eccellenza per le Malattie Neurodegenerative, Università di Milano 

Centro di Terapie per l’Adolescenza, Milano 

Centro Fatebenefratelli San Giovanni di Dio, Cernusco sul Naviglio 

Centro di Neurofarmacologia, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università di Milano 

Centro Parkinson-Istituti Clinici di Perfezionamento 

Centro Studi in Psichiatra, ASL 2, Torino 

Centro di Terapie per l’Adolescenza, Milano 

Clinica IRCSS S. Maria Nascente, Milano 

Clinica Neurologica III Università di Milano, Azienda Ospedaliera S. Paolo, Milano 

Clinica Neurologica, Università di Perugia, Ospedale S. Maria della Misericordia, Perugia 

Clinica Psichiatrica, Università Milano Bicocca 

Clinica Psichiatrica, Università di L’Aquila 

Clinica Psichiatrica, Università di Siena 

Consorzio Ricerche Luigi Amaducci, CRIC, Arcugnano (Vc) 

Consorzio MIA, Milano 

Department of Quantitative Methods for Business Economic Sciences, Facoltà di Statistica, Università 

Bicocca, Milano 

Dept of Biomedical Sciences & Biotechnologies, University of Brescia 

DIBIT, San Raffaele Scientific Insitute, Milano. 

Dipartimento di Biologia, Biologia Strutturale Università Tor Vergata di Roma 

Dipartimento di Chimica Biologica, Università di Padova 

Dipartimento di Chimica, Università egli Studi di Firenze 

Dipartimento di Chirurgia "P. Valdoni" - Lab., Ricerca Center for Research in Neurobiology "Daniel 

Bovet" (CRiN), "Sapienza" Università di Roma 

Dipartimento Endocrinologia, Università di Milano 

Dipartimento Farmaco Chimico Tecnologico, Università di Siena 

Dipartimento di Farmacologia Medica, Università di Milano 

Dipartimento di Fisiologia Umana, Facoltà di Medicina, Università di Milano 

Dipartimento di Medicina e Sanità Pubblica, Sezione di Psichiatria e Psicologia Clinica, Università di 

Verona 

Dip. di Morfofisiologia, Scuola di medicina Veterinaria, Università di Torino, Grugliasco (TO). 

Dip. Neurologia, IRCCS Fondazione Maugeri, Pavia 

Dipartimento Neurologia, Ospedale Molinette, Torino 

Dipartimento di Neurologia Università di Milano, Ospedale Luigi Sacco. 

Dipartimento di Neuroscienze, Università di Parma, Parma 

Dipartimento di Salute Mentale di Niguarda, Milano 

Dipartimento di Salute Mentale ASL 3 ”Genovese”, Genova 

Dipartimento di Salute Mentale San Carlo, Milano 

Dipartimento di Salute Mentale della Ulss 5 Ovest Vicentino 

Dip. di Scienze Biomolecolari e Biotecnologie, Università di Milano 

Dipartimento di Scienze Fisiologiche Università di Pavia, Pavia 

Dipartimento Scienze Neurologiche, Università di Genova, Genova 

Dipartimento Scienze Neurologiche, Ospedale Maggiore Policlinico di Milano 

Direzione Generale Famiglia e Solidarietà Sociale, Regione Lombardia, Milano 

Direzione Generale Sanità, Regione Lombardia, Milano 

Direzione Regionale Sanità e Servizi Sociali, Regione Umbria 

103 


IRFMN 

Divisione di Ematologia, Università di Pavia Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo, Pavia 

Divisione Neurologica, Università di Bologna 

EPAPSY, Scientific Association for Regional Development and Mental Health, Athens, Greece 

Evidentia Medica, Grottaferrata, Roma 

Facoltà di Statistica, Università Bicocca, Milano 

Federazione Alzheimer Italia, Milano 

Federazione delle Associazioni dei Dirigenti Ospedalieri Internisti, FADOI 

Federazione Italiana dei Medici di Medicina Generale 

Franco Calori Cell Factory, Centro Trasfusionale e di Immunologia dei Trapianti, IRCCS Ospedale 

Maggiore, Milano 

Fondazione Clelio Angelino 

Fondazione Cecchini Pace, Milano 

Fondo Edo Tempia 

Hospice “Franco Gallini”, Aviano (PN) 

IRCSS "Casa Sollievo della Sofferenza", San Giovanni Rotondo 

IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Milano 

Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico IRCCS (I.N.R.C.A.), Ancona 

IRCSS Fatebenefratelli di Brescia 

IRCSS "San Raffaele", Milano 

Istituto Europeo di Oncologia, IRCCS, Milano 

Istituto di Farmacologia e Farmacognosia, Università di Urbino 

Istituto di Farmacologia, Università di Milano 

Istituto di Fisiologia Umana II Università degli Studi di Milano, Milano 

Istituto “G. Ronzoni”, Milano 

Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta”, Milano 

Istituto Scientifico Humanitas 

Istituto di Scienze e Tecnologie della Cognizione, CNR, Roma 

Istituto "Stella Maris", IRCCS, Calambrone (PI) 

Istituto Superiore di Sanità, Roma 

Istituto Zooprofilattico Piemonte Liguria Val D'Aosta,Torino 

Laboratorio di Immunopatologia Renale, Ospedale San Carlo, Milano 

Laboratorio di Neuroscienze, Centro Dino Ferrari, Università di Milano 

Laboratory for Cell Therapy “Stefano Verri”, Paediatric Department, University of Milano- 

Bicocca, San Gerardo Hospital, Monza, Italy 

Lega Italiana per la Lotta contro i Tumori 

Neuroscience and Brain Technologies, Istituto Italiano di Tecnologia, Genova 

Nico, Neuroscience Institute Cavalieri Ottolenghi, Torino 

Oncologia Medica, IRCCS Fondazione Salvatore Maugeri, Pavia 

Ospedale del Bambin Gesu’, Roma 

Ospedale Regionale Ca Fondello, Treviso 

Ospedale "Molinette", Torino 

Polo Oncologico, ASL 12, Biella 

Polo Tecnologico, IRCCS S. Maria Nascente, Fondazione Don Carlo Gnocchi Onlus, Milano 

Provincia Lombardo-Veneta Ordine Ospedaliero San Giovanni di Dio, Fatebenefratelli di Cernusco 

sul Naviglio 

Progetto Itaca, associazione Volontari per la Salute Mentale – ONLUS, Milano 

Scuola di Specializzazione in Psicoterapia IRIS-Insegnamento e Ricerca Individuo e Sistemi, Milano 

Scuola di Terapia Cognitiva “Studi Cognitivi”, Milano 

Società Italiana Medicina Interna, Roma 

Società Italiana di Geriatria e Gerontologia, SIGG 

Società Italiana Geriatri Ospedalieri, SIGOs 

104 


IRFMN 

Società INFORMA 

Unione Nazionale delle Associazioni per la Salute Mentale (UNASAM), Milano 

Unità di Geriatria, Ospedale Maggiore IRCCS, Università di Milano 

Unità Operativa di Psichiatria, Azienda Ospedaliera Luigi Sacco di Milano, Milano 

Unità Operativa di Psichiatria, Azienda Ospedaliera San Gerardo di Monza, Monza, Unità Operativa 

di Psichiatria di Garbagnate, Azienda Ospedaliere Salvini di Garbagnate, Garbagnate Milanese 

Unità Operativa di Psichiatria, Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli e 

Regina Elena di Milano, Milano 

Unità di Patologia e Medicina Orale, Dipartimento di Scienze Chirurgiche Ricostruttive e 

Diagnostiche, Università degli Studi di Milano 

Università degli Studi di Foggia 

Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma 

Università dell’Insubria, Varese 

Università del Piemonte Orientale, Novara 

Università di Milano, IRCCS Ospedale Maggiore, Milano 

Università Milano-Bicocca, Monza 

Università La Sapienza, Roma 

U.O. Neurologia, Clinica S. Maria, IRCCS, Castellanza (VA). 

UNASAM, Unione Nazionale delle Associazioni per la Salute Mentale 

Unità Operativa di Psichiatria, Azienda Ospedaliera Luigi Sacco di Milano, Milano 

Web Medica, Grottaferrata, Roma 


Albert Eistein College of Medicine, Bronx, NY, USA 

Atomic Energy Commission, Service de Neurovirologie, Fontenay-aux-Roses, Francia 

Beaumont Hospital, Dublin, Irlanda 

Brain Repair Centre, University of Cambridge, Cambridge, UK 

Cambridge Centre for Brain Repair, University of Cambridge, UK 

Centre for Neuroscience Research and Division of Biomolecular Sciences, GKT School, King’s 

College, London, UK 

Centre National de la Recherche Scientifique, Paris. Francia 

Chorley & South Ribble General Hospital, Chorley, 

Cochrane Schizophrenia Group, Università di Nottingham, Nottingham, UK 

Cochrane Collaboration Depression Anxiety Neurotics Disorders, UK 

Columbia Univ, Haverstraw, NY, USA 

Department of Anatomy and Physiology, Laval University, Quebec, Canada 

Department of Biochemistry, Boston University, Boston USA 

Department of Cell Biology, Washington University, St Louis, USA 

Department of Chemistry,The Australian National University, Canberra City, Australia 

Department of Experimental Psychology, University of Cambridge, UK 

Department of Metabolic Diseases, Ospedali Regionali Lugano and Mendrisio, Svizzera 

Departiment of Neuroscience, Physiology & Pharmacology University College London, , UK 

Department of Pathology and Infectious Diseases Royal Veterinary College, Herts, UK 

Department of Psychiatry, Medical Center University of Mississippi, Jackson, USA 

Department of Psychiatry and Psychotherapy, Technische Universität Dresden, Germania 

Department of Psychiatry, University of Cambridge, Cambridge 

Department of Psychiatry, University of Oxford, Gran Bretagna 

Department of Psychiatry, University of Oslo, Norway 

Directorate General for the Health and Consumer Protection, European Commission, Lussemburgo 

Division of Medical Genetics, CHUV Lausanne, Svizzera 

105 


IRFMN 

Divisione di Geriatria, Ospedali Regionali di Lugano e Mendrisio, Svizzera 

EPAPSY, Scientific Association for Regional Development and Mental Health, Athens, Grecia 

European Union of Family Associations of People with Mental Illness (EUFAMI) 

Fundació Privada Clinic per a la Recerca Biomèdica, Hospital Clinic i Provincial, Barcelona, Spagna 

HSPH Harvard University, Boston, USA 

IBCM, University of Lausanne, Lausanne, Svizzera 

Imperial college London, UK 

INSERM U 751, Marseille, Francia 

Institut de Génétique Humaine du CNRS, Montpellier, Francia 

Jefferson Med Coll, Philadelphia, USA 

Karolinska Institutet, Stockholm, Svezia 

King’s College Hospital, London, UK 

Lancaster University, Lancaster, UK. 

Lexicon Pharmaceuticals Texas, USA 

Max-Delbrück-Center for Molecular Medicine, Berlin, Germania 

MPRC, Univ Baltimore, Baltimore, MD, USA 

National Insitute on Aging, NIH, Baltimore, USA 

Neurobiologie des processus adaptative, Paris-6 Universite Francia 

Neuroprion, Network of Excellence, WP VI, EC 

Neurological Department of the University of Tirana, Albania 

Neurology, GlaxoSmithKline, New Frontiers Science Park North, Harlow UK 

Ninewells Hospital and Medical School, Dundee, Scozia, UK 

Northern Illinois University, DeKalb, IL, USA 

Novartis Pharma, Basel, Svizzera 

NYU, NY, USA 

Observatoire National Santé mentale et Précarité, Région Rhône-Alpes, Lione, Francia 

Ohio State Univ, Columbus, Ohio, USA 

Robarts Research Institute, London, Ontario, Canada 

Royal Manchester Children's Hospital, Manchester, UK 

Royal Preston Hospital, Preston, UK 

Sergievsky Center, Columbia University, New York, NY, USA 

Servizio di Geriatria, Ospedale della Beata Vergine, Mendrisio, Svizzera 

The Scripps Research Institute, Jupiter, Florida, USA 

Technology Park of Bizkaia, Bizkaia, Spagna 

Toxicology Unit MRC, Leicester, UK 

Trinity College Dublin e Memory Clinic del St. James’s Hospital di Dublino 

University of Alberta, Canada 

University of Bristol, Frenchay Hospital, Frenchay, Bristol, UK 

University of Bristol, School of Medical Sciences, UK 

Univ of California at Irvine, Irvine, CA, USA 

University of Cardiff, UK 

University of Chicago, Chicago, IL, USA 

Univ of Colorado, Denver, USA 

University Hospital, London, ON, Canada 

Univ of Innsbruck, Innsbruck, Austria 

University of Lausanne, Lausanne Svizzera 

Univ of Maryland, Baltimore, USA 

University of Maastricht, Olanda 

University of Rijeka Medical School, Rijeka, Croazia 

University of Szeged, Ungheria 

Université de la Méditerranée -Hôpital de la Timone Marseille, Francia 

Université Victor Segalen, Bordeaux, Francia 

106 


IRFMN 

Unit of Molecular Genetics, CHUV Lausanne, Svizzera 

Virtanen Institute for Molecular Sciences, University of Kuopio, Finlandia 

Vrije Universiteit Medical Center, Amsterdam, Olanda 

Walton Hospital, Liverpool, UK 

WAPR (World Association for Psychosocial Rehabilitation) 

Washington University, St Louis, MI,USA 

Weill Cornell Medical College, New York, USA 

World Mental Health, Department of Mental Health and Substance Abuse, Geneva, Svizzera 

World Association for Psychosocial Rehabilitation 

World Health Organization, Disability and Rehabilitation Team 


Annals of Pharmacotherapy (Nobili) 

Biochemical Journal (Chiesa) 

Brain Aging (Forloni) 

Clinical Drug Investigation (Beghi) 

Clinical Neurology and Neurosurgery (Beghi) 

Cochrane Collaboration, Epilessia (Beghi) 

Dialogo sui Farmaci (Nobili) 

Drugs in the R&D (Beghi) 

Early Intervention in Psychiatry (Barbato) 

Educazione Sanitaria e Promozione della Salute (Barbato) 

Epidemiologia e Prevenzione (Lucca) 

Epilepsia (Beghi, Vezzani, assistant editor) 

Epilepsy Current (Vezzani) 

Epilepsy Research (Vezzani) 

Inpharma (Beghi) 

International Journal of Mental Health (Barbato) 

International Journal of Molecular Epidemiology and Genetics (Forloni, senior, Albani associate) 

Journal of Alzhiemer’s disease (Albani, Forloni, Borsello) 

Journal of Neurochemistry (Bendotti) 

Journal of Neuroscience Online (Forloni) 

Neurological Sciences (Beghi) 

Neuroepidemiology (Beghi) 

Neuroscience (Vezzani) 

Open Aging Journal (Forloni) 

Open Geriatric Medicine Journal (Forloni) 

PlosOne (Forloni) 

Pharmacoepidemiology and Drug Safety (Nobili) 

Psichiatria di Comunità (Barbato) 

Quality of Life Research (Barbato) 

Ricerca & Pratica (Nobili) 

Stroke (De Simoni, Associate editor) 

Acta Neurologica Scandinavica 

Acta Psychiatrica Scandinava 

Age and Aging 


107 


IRFMN 

Alzheimer's & Dementia 

Alzheimer Disease and Associated Disorders 

American Journal of Clinical Nutrition 

American Journal of Hematology 

American Journal of Human Genetics 

American Journal of Pathology 

American Journal of Physiology 

Annals of Neurology 

Annals of Pharmacotherapy 

Archives of Internal Medicine 

Arthritis Research & Therapy 

Behavioural Brain Research 

Behavioural Neuroscience 

Biochimica et Biophysica Acta 

Biochemical Journal 

Biochemistry 

BioMed Central Neurology 

Biological Psychiatry 

BMC Psychiatry 

BMC Public Health 

Brain Research 

Brain Research Bulletin 

Brain Research Review 

Clinical Drug Investigation 

Clinical Neurology and Neurosurgery 

Clin Pharm Therapy 

CNS Drugs 

Chronobiologyy International 

Epidemiologia e Psichiatria Sociale 

Epilepsia 

Epilepsy & Behavior 

European Journal of Clinical Pharmacology 

European Journal of Immunology 

European Journal of Internal Medicine 

European Journal of Neuroscience 

European Journal of Pharmacology 

European Journal of Public Health 

Experimental Neurology 

European Neuropsychopharmacology 

Expert Opinion on Pharmacotherapy 

FASEB Journal 

FEBS letters 

Fundamental Clinical Psychopharmacology 

Future Drugs 

Giornale di Neuropsichiatria dell’Età Evolutiva 

Glia 

Health and Quality of Life Outcomes 

International Journal of Mental Health Systems 

International Journal of Neuropsychopharmacology 

Journal of Alzhiemer’s disease 

JAMA 

Journal of the American Board of Family Practice 

108 


IRFMN 

Journal of Biological Chemistry 

Journal of Cell. Biology 

Journal of Cell Physiology 

Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 

Journal of Chemical Neuroanatomy 

Journal of Gerontology 

Journal of Headache and Pain 

Journal of Histochemistry and Cytochemistry 

Journal of Immunology 

Journal of Internal Medicine 

Journal of Neurochemistry 

Journal of Neuroimmunology 

Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 

Journal of Neuroscience 

Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 

Journal of Pharmacy and Pharmacology 

Journal of Psychopharmacology 

Journal of Psychosomatic Research 

Journal of Structural Biology 

Journal of Virology 

Life Sciences 

Lancet 

Lancet Neurology 

Molecular Brain Research 

Molecular and Cellular Neuroscience 

Molecular Therapy 

Nature Neuroscience 

Neuroepidemiology 

Neurology 

Neurological Sciences 

Neurobiology of Learning and Memory 

Nerobiology of Aging 

Neurobiology of Diseases 

Neuropharmacology 

Neuropsychopharmacology 

Neuroscience 

Neuroscience Letters 

N.S. Archives Pharmacology 

Parkinsonism & Related Disorders 

Pharmacological Research 

Pharmacoepidemiology and Drug Safety 

Pharmacology Biochemistry & Behavior 

PloS Biology 

PloS ONE 

PloS Pathogens 

Proc Natl Acad Sci, USA 

Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Research 

Psychopharmacology 

Schizophrenia Research 

Social Psychiatry and Psychiatric Epidemiology 

109 


IRFMN 

Synapse 

Trends Molecular Medicine 

Vaccine 


Agenzia Europea di Valutazione dei Medicinali (EMEA) 

Agenzia Italiana per il Farmaco (AIFA) 

Associazione Italiana per la Ricerca sull’Invecchiamento Cerebrale (AIRIC, Presidenza) Associazione 

Italiana di Neuroepidemiologia (Presidente uscente) 

Board of "Master in Advanced Technologies for the Study of Neurodegenerative Diseases", Milan 

University 

Comitato di coordinamento internazionale del progetto europeo”Quelles professionnalités en santé 

mentale. Perspectives croisées, usagers, élus professionnels”. 

Commissione sulla Health Care Policy della Lega Internazionale contro l’Epilessia (ILAE) 

Comitato Ordinatore del Master in "Tecnologie Avanzate Applicate alle Patologie 

Neurodegenerative", Università di Milano 

Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) presso L’EMEA 

Consiglio di amministrazione, Fondazione Cecchini Pace, Milano 

Consiglio Direttivo AIRIC 

Coordination Group IMI-PharmaCog project 

Direttivo della Lega Italiana contro l’Epilessia (LICE) 

Editorial Committee, Guidelines of community based rehabilitation, World Health Organization. 

Esperto Nazionale, accreditato dall’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco), per l’EMEA (Esperto per il 

Medical Research Council (MRC), UK 

Gruppo di Approfondimento Tecnico per lo sviluppo dell’area ‘Promozione della salute mentale’, 


Gruppo di lavoro sull'epilessia dell'Organizzazione Mondiale della Sanità 

Gruppo di Studio sull’Epilessia della Società Italiana di Neurologia (SIN) 

Gruppo di Studio sulla Qualità della Vita della Società Italiana di Neurologia (SIN) 

Gruppo di Studio sulla Sclerosi Laterale Amiotrofica della Società Italiana di Neurologia (SIN) 

Medical Research Council Strategic Grant Application, UK 

Mental Health Working Party, gruppo di lavoro nominato dal Direttorato Generale per la Protezione 

del Consumatore della Commissione Europea (DG-SANCO), Bruxelles 

Gruppo di coordinamento Neuroprion NoE, EU 

International Committee su “Epilepsy and the Law” 

International Organizing Committee e coordinator della segreteria al Global Forum for Community 

Mental Health, istituito dal Department of Mental Health della World Health Organization. 

International Subcommittee della American Academy of Neurology 

International Steering Committee dell’European Network on mental health promotion and mental 

disorder prevention (EMHPA). 

International Subcommittee dell’American Academy of Neurology 

National Institutes of Health of the USA and World Health Organization supported project on The 

Future of Psychiatric Diagnosis: Refining the Research Agenda. 

Neurobiology Commission of the International League Against Epilepsy 

Neuroepidemiology Section of the American Academy of Neurology (Chair uscente) 

Research Advisory Panel, MND Association, UK 

Task Force sull’epidemiologia dell’epilessia della ILAE 

Scientific Advisory Board of Sheffield Institute Foundation for MND 

Scientific Advisory Board del Thierry Latran Foundation, Francia 

110 


IRFMN 

Working Group on Epilepsy della World Health Organization (WHO) 


9 a Giornata di studio sulla malattia di Alzheimer: 

L’esperienza e l’espressione del dolore nelle demenze 

La comunicazione dell’evoluzione clinica della demenza 

12 marzo 2011, Ateneo Veneto, Venezia 

Psichiatria: neuroscienze, contesti di vita e metodo scientifico, 

24 ottobre 2011, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano 

Convegno: L’anziano nei reparti di medicina interna: l’esperienza del Registro REPOSI. 

Fondazione IRCCS Cà Granda Ospedale Maggiore Policlinico 

Milano, 28 Settembre 2011 

Corso sull’epidemiolgia e metodologia della ricerca.“Medicina basata sull’evidenza in 

neuropsichiatria dello sviluppo: la diagnosi come strumento di codifica per una banca-dati.” 

Istituto Scientifico Stella Maris, Calabrone (Pisa) 7-8-9 GIUGNO 2007. 

- 59th Annual Meeting of American Academy of Neurology – Breakfast Seminar – How to 

manage a patient with a first epileptic seizure: An evidence-based approach – 28 Aprile – 5 

Maggio 2007, Boston, MA, USA. 


Abbott GmbH & Co. KG 

ADDF USA grant 

Agenzia di Sanità Pubblica del Lazio 

Amgen, Milano 

ASL 2 Piemonte. 

ASL TO1 Torino 

Assessorato alla Salute, Comune di Milano 

Association pour la recherché sur la SLA, France 

Azienda USL 3 Pistoia e Valdinievole 

Bristol-Myers Squibb 

Boehringer Ingelheim 

Centro Studi in Psichiatria ASL TO2, Torino 

CPADs EU grant 

CURE 

EISAI 

Epilepsy 

Dana Foundation 

Dipartimento di Salute Mentale, Azienda Ospedaliera Niguarda Ca’ Granda, Milano 

Dipartimento di Salute Mentale di Pistoia e Valdinievole Evidentia Medica, Grottaferrata (Roma) 

Fondazione Cariplo, Milano 

Fondazione Mariani, Milano 

Fondazione Italo Monzino, Milano 

Fondazione Vialli e Mauro per la Ricerca 

FP6, European Union 

111 


IRFMN 

Glaxo-SmithKline, Italy 

Hospice "via di Natale Franco Gallini", Aviano (PN) 

Human Frontiers Scientific Programme 

IMPHA II, DG-SANCO, Public Health and Consumers' Protection (Directorate General 

Istituto Comprensivo Statale "G.D. Romagnosi", Carate Brianza (MI) 

Istituto Regionale Lombardo di Formazione per l’Amministrazione Pubblica – IREF 

I.R.I.S 


Janssen-Cilag 

H. Lundbeck A/S, Danimaca 

Hoffmann-La Roche AG, Svizzera 

Metis, Società Scientifica FIMMG 

Ministero della Ricerca Scientifica 


MND Association, UK 

Newron 

Ospedale “Casa Sollievo” di San Giovanni Rotondo 

Pharming 

Provincia Autonoma di Trento 

Progetto Itaca, Milano 

Regione Lombardia, Assessorato alla Famiglia e Solidarietà Sociale e Assessorato alla Sanità, Milano 

Rimoldi e Bergamini 

Rotary Clubs Gruppo 1, Milano 

Rotary Clubs Milano Naviglio Grande San Carlo, Milano Scala, Inner Wheel Milano San Carlo 

Sanofi-Aventis 

San Paolo Foundation 

SELECTA MEDICA, Pavia 

Servier Laboratories, Parigi 

Sigma-Tau 

Telethon 

Unione Nazionale Associazioni per la Salute Mentale – UNASAM 

Vertex 

WebMedica, Grottaferrata (Roma). 

World Health Organisation 


Abrignani G, Ferrante T, Castellini P, Lambru G, BEGHI E, Manzoni GC, Torelli P. 

Description and Validation of an Italian ICHD-II-Based Questionnaire for Use in 

Epidemiological Research. Headache. 2011 Dec 28. doi: 10.1111/j.1526-4610.2011.02057.x. 

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Agnoli L, Carli M. Synergistic interaction of dopamine D1 and glutamate N-methyl-D-aspartate 

receptors in the rat dorsal striatum controls attention. Neuroscience. 2011;185:39-49. 

Akin D, Ravizza T, Maroso M, Carcak N, Eryigit T, Vanzulli I, Aker RG, Vezzani A, Onat 

FY.IL-1β is induced in reactive astrocytes in the somatosensory cortex of rats with genetic 

112 


IRFMN 

absence epilepsy at the onset of spike-and-wave discharges, and contributes to their occurrence. 

Neurobiol Dis. 2011; 44:259-69 

Aguglia U, Beghi E, Labate A, Condino F, Cianci V, Mumoli L, Gasparini S, Quattrone A, 

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Airoldi C, Colombo L, Manzoni C, Sironi E, Natalello A, Doglia SM, Forloni G, Tagliavini F, 

Del Favero E, Cantù L, Nicotra F, Salmona M. Tetracycline prevents Aβ oligomer toxicity 

through an atypical supramolecular interaction. Org Biomol Chem. 2011; 9:463-7 

Albani D, Mazzuco S, Polito L, Batelli S, Biella G, Ongaro F, Gustafson DR, Antuono P, Gajo 

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factor 1 receptor polymorphism rs2229765 and circulating interleukin-6 level affect male 

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Balducci C, Mehdawy B, Mare L, Giuliani A, Lorenzini L, Sivilia S, Giardino L, Calzà L, 

Lanzillotta A, Sarnico I, Pizzi M, Usiello A, Viscomi AR, Ottonello S, Villetti G, Imbimbo BP, 

Nisticò G, Forloni G, Nisticò R.The γ-secretase modulator CHF5074 restores memory and 

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Batelli S, Peverelli E, Rodilossi S, Forloni G, Albani D.Macroautophagy and the proteasome are 

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Baviera M, Monesi L, Marzona I, Avanzini F, Monesi G, Nobili A, Tettamanti M, Riva E, 

Cortesi L, Bortolotti A, Fortino I, Merlino L, Fontana G, Roncaglioni MC. Trends in drug 

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Beghi E, Chiò A, Couratier P, Esteban J, Hardiman O, Logroscino G, Millul A, Mitchell D, 

Preux PM, Pupillo E, Stevic Z, Swingler R, Traynor BJ, Van Den Berg LH, Veldink JH, 

113 


IRFMN 

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Laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative 

Malattia di Alzheimer: studi genetici e clinici 

In collaborazione con diversi centri neurologici ed il laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica è stata 

creata una banca di campioni di sangue, da cui si estrae il DNA, di pazienti Alzheimer (AD) in forma 

sporadica (SAD) o familiare (FAD) o con demenza di tipo vascolare, diagnosticati secondo criteri 

riconosciuti a livello internazionale. Dal 2005 è iniziata anche la raccolta di campioni di sangue di 

soggetti con demenza fronto-temporale. Gli studi genetici sono finalizzati all'identificazione di fattori 

causali nelle forma familiari o fattori di rischio nelle forma sporadiche. In entrambe le popolazioni 

sono stati effettuati studi su geni che codificano per proteine, coinvolte nella fisiopatologia di AD. Nei 

fibroblasti provenienti dai pazienti e coltivati in vitro vengono analizzati fattori potenzialmente 

coinvolti nella patogenesi della malattia. E’ in atto lo screening dei campioni FAD per i geni che 

codificano per presenilina 1 e 2 (PS-1 e PS-2) e APP, i tre geni identificati fino ad ora con mutazioni 

missenso associate ad AD. 

Malattia di Alzheimer: studi preclinici 

L'accumulo di beta proteina (Aβ) nel parenchima cerebrale e sulle pareti vascolari è il fenomeno 

patologico più precoce in AD, ad esso numerosi studi hanno attribuito un ruolo causale nello sviluppo 

della malattia. L'eliminazione di Aβ è diventata quindi un obiettivo terapeutico fortemente perseguito 

attraverso molteplici approcci: gli interventi a livello degli enzimi di sintesi e di degradazione del 

peptide, quelli in grado di regolare l'espressione del precursore o il suo metabolismo ecc. Nel 

laboratorio da diversi anni si persegue l'idea di poter aggredire i depositi di Aβ attraverso un 

intervento diretto di tipo anti-amiloidogenico sugli aggregati, capace di impedirne la formazione o di 

eliminarli una volta formati. Diverse sostanze sono state caratterizzate da questo punto di vista e sono 

ormai alle soglie di un’indagine clinica che ne valuti definitivamente l’efficacia curativa nell’uomo. 

Malattia di Alzheimer: studi traslazionali 

Nell’ ambito del progetto europeo IMI-Pharmacog sono stati messi a punto dei protocolli di studio per 

la valutazione in risonanza magnetica per immagine (MRI) di diversi modelli transgenici di malattia di 

Alzheimer (AD) . L’idea di base di PharmaCog è di ottimizzare gli studi traslazionali per facilitare lo 

sviluppo di approcci terapeutici prendendo in considerazione nei modelli sperimentali e nell’uomo 

gli stessi parametri, comportamentali, biochimici e di immagine. In questo contesto saranno analizzati 

in maniera longitudinale topi trasgenici con la proteina precursore dell’amiloide (APP) umana con 

mutazione associata all’AD, topi con doppio trasgene APP e PS1 mutati e con triplo transgene APP, 

PS2 e Tau. Lo studio prevede un’analisi a 4, 8, 12, 18 e 24 mesi negli stessi animali, sarà effettuata 

un’indagine MRI di tipo strutturale e funzionale (fMRI) e di spettroscopia (MRS). I parametri 

121 


IRFMN 

strumentali (ROI, T2, DTI) sono stati concordati con i partner che sviluppano analoghe analisi MRI 

nell’uomo. I primi risultati nei doppi transgenici APP/PS1 sembrano confermare una riduzione del 

volume ippocampale simile a quella osservata nei soggetti AD 

Il ruolo degli oligomeri nella patogenesi dell’Alzheimer 

Dati recenti hanno evidenziato il ruolo fondamentale svolto dagli oligomeri, ovvero piccoli aggregati 

solubili di Aβ, nella patogenesi dell’AD ed in particolare nel danno cognitivo associato alla patologia. 

In collaborazione con il Dipartimento di Biochimica abbiamo sviluppato alcuni modelli in vivo in cui 

analizzare la disfunzione neuronale indotta da peptidi sintetici Aβ-42 strutturati in forma monomerica 

oligomerica o fibrillare. La microiniezione intracerebroventricolare di queste diverse forme ha 

confermato che la disfunzione neuronale è indotta dalle forme oligomeriche mentre invece 

Aβ monomerica o in forma fibrillare non ha effetto. 

Sirtuine e neurodegenerazione 

Le sirtuine sono una famiglia di proteine altamente conservate con attività de-acetilasica. Nell’uomo 

le sirtuine sono codificate da 7 diversi geni e le proteine sono localizzate nel citosol, nel nucleo e nel 

mitocondrio della cellula. SIRT-1, la più conosciuta, è coinvolta nella fisiologia dell’invecchiamento e 

nel metabolismo energetico, la sua attivazione ha effetti benefici in modelli di Alzheimer (AD) e 

Parkinson. Nel nostro gruppo le sirtuine sono studiate da diversi punti di vista, genetico, cellulare e 

comportamentale. Gli studi genetici sono volti all’individuazione di alterazioni genetiche 

(polimorfismi) potenzialmente associabili alla AD in popolazioni italiane. A questo proposito è stato 

fatto uno screening di tutte e sette le sequenze con DHPLC evidenziando diversi polimorfismi che 

attualmente sono studiati in una popolazione più ampia (560 soggetti AD). Gli studi cellulari sono 

imperniati sul ruolo di SIRT-1 e SIRT 2 nei meccanismi di morte cellulare e di stress ossidativi in 

modelli cellulari di AD. Poiché le sirtuine sono state coinvolte nel metabolismo energetico e 

l’esercizio fisico e quello mentale risultano ridurre il rischio di AD, noi stiamo valutando in modelli 

animali di AD se le sirtuine sono in grado di mediare gli effetti benefici che l’attività fisica e la 

stimolazione ambientale produce in questi animali 

Genetica dell’invecchiamento 

In collaborazione con il Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica per lo studio Monzino 80+ con il 

dr. Maurizo Gallucci dell’associazione ARGel di Treviso per lo studio Trelong, e con la Fondazione 

Golgi-Cenci per lo studio Invece. Abbiamo raccolto un numero importante di campioni ematici di 

soggetti anziani ultrasettantenni. In questi campioni si sta effettuando un’analisi genetica molto 

accurata per identificare possibili alterazioni geniche associabili alla longevità e/o a patologie legate 

all’invecchiamento con particolare riferimento alle demenze. L’obiettivo è di incrociare il 

genotipo/fenotipo con aspetti ambientali, lo stile di vita, la dieta, le condizioni socio economiche e le 

patologie più diffuse nell’età avanzata, alla ricerca di fattori di rischio e protettivi. Ad oggi i soggetti 

sono stati genotipizzati per ApoE, il cui allele E4 è un fattore di rischio per le demenze ma anche per 

altre patologie e per sirt-1, un gene che codifica per un componente della famiglia delle sirtuine 

associato alla longevità in diversi modelli sperimentali. 

Sono emerse indicazioni interessanti ma è necessario incrociare i dati ottenuti con i diversi parametri a 

disposizione per elaborare delle ipotesi utili per futuri approfondimenti. 

Malattie da prioni: studi in vitro 

Le encefalopatie spongiformi (ES) sono malattie neurodegenerative di origine sporadica o genetica ma 

anche trasmissibili, hanno manifestazioni cliniche e neuropatologiche differenti ma invariabilmente 

caratterizzate dall’accumulo cerebrale di una forma alterata della proteina prion (PrPsc). ES sono 

malattie rare ma la possibile trasmissione di una forma bovina della malattia (BSE) all'uomo ha creato 

grande allarme sanitario prima in Inghilterra e poi in tutta Europa. Come è noto PrPsc oltre ad essere 

coinvolta nella patogenesi della malattia è anche componente essenziale dell’agente infettivo. Nel 

122 


IRFMN 

laboratorio si sono sviluppati diversi progetti per comprendere il meccanismo molecolare che associa 

la presenza della PrPsc allo sviluppo del processo neurodegenerativo. Oltre agli studi con peptidi 

sintetici omologhi a diverse sequenze di PrP che tradizionalmente hanno caratterizzato l’attività del 

laboratorio negli anni passati, più recentemente sono stati studiati con transfezioni dell’intere 

sequenze PRP l’associazione fra aggregazione e morte neuronale in maniera dipendente o 

indipendente dall’infettività. 

Malattie da prioni: studi in vivo 

Da qualche anno il laboratorio è dotato delle strutture necessarie per lo scrapie sperimentale, gli 

animali da esperimento, topi e criceti, sono inoculati con omogenato di tessuto cerebrale infetto. I 

criceti, dopo l’inoculo cerebrale, sviluppano la malattia entro 60-70 giorni e muoiono entro 90-100 

giorni. L’analisi istopatologica dell’encefalo di questi animali mette in evidenza i depositi di PrPsc, il 

danno neuronale, la gliosi e la caratteristica spongiosi a livello corticale e talamico. L’attività antiamiloidogenica 

delle tetracicline è stata testata anche in questo contesto sperimentale. Dopo gli 

esperimenti ex.vivo in cui l’inoculo veniva trattato con tetracicline prima di essere inoculato, in 

collaborazione con il Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine sono stati trattati criceti 

inoculati con doxiciclina intramuscolo ottenendo degli effetti sulla sopravvivenza degli animali. Nello 

stesso modello sperimentale altre molecole sono attualmente allo studio per verificarne la capacità 

curativa. 

Morbo di Parkinson: studi genetici 

Il Morbo di Parkinson è la seconda più diffusa malattia neurodegenerativa, anche in questo caso la 

patogenesi è ancora ignota, tuttavia le terapie a disposizione, pur rimanendo in un contesto 

sintomatologico, sono diversamente articolate e con un buon livello di efficacia. La valutazione 

dell'influenza genetica è sempre stata tenuta ai margini degli studi sull'eziologia di PD che hanno 

tradizionalmente privilegiato la componente ambientale per la presenza di tossine la cui esposizione 

era in grado di indurre un quadro clinico simile a PD. Gli studi di genetica molecolare, svolti negli 

ultimi anni, hanno invece aperto una nuova prospettiva identificando mutazioni su numerosi geni a 

partire dalla α-sinucleina che sono associati alle forme familiari di PD Sempre in collaborazione con 

diversi centri neurologici, è stata attivata la raccolta di campioni di sangue provenienti da soggetti PD 

di origine sporadica o famigliare. Il nostro screening genetico coinvolge alfa-sinucleina, parkina, DJ-1 

e altri fattori potenzialmente coinvolti in PD. Recentemente sono state tentate alcune associazioni fra 

alterazioni del gene che codifica per il trasportatore della serotonina e la presenza di depressione nei 

soggetti PD. In realtà è risultato significativa l’associazione non con la comparsa di fenomeni 

depressivi ma con lo sviluppo della stessa malattia che evidentemente ha una componente 

serotoninergica più rilevante di quanto appaia dagli studi neuropatologici. 

Morbo di Parkinson: studi in vitro 

L’identificazione di mutazioni specifiche associate al morbo di Parkinson (PD) hanno fornito 

informazioni fondamentali per la comprensione della malattia e hanno permesso lo sviluppo di 

modelli cellulari per lo studio della sua patogenesi. In passato, nel laboratorio, è stato dimostrato il 

potenziale effetto tossico di α-sinucleina utilizzando un peptide sintetico omologo al frammento 

fibrillogenico 61-95 di α-sinucleina (NAC). Successivamente, grazie alla collaborazione con il 

Dipartimento di Biochimica dell’Università di Padova (dr. Negro) sono stati realizzati dei vettori 

contenenti cDNA codificanti le sequenze mutate e native di α-sinucleina. La transfezione di queste 

sequenze in cellule PC12 si è dimostrata, in particolari condizioni, dannosa per le cellule ospiti. Più 

recentemente è stata messa a punto una nuova tecnica che prevede il legame α-sinucleina con un 

sequenza aminoacidica TAT capace di veicolare all’interno della cellula la proteina. In questo modo è 

possibile controllare meglio la concentrazione intracellulare della proteina. A dosi alte, in un range 

micromolare α-sinucleina si conferma tossica, ma a basse dosi, in un range nanomolare, risulta 

neuroprotettiva nei confronti di stress ossidativo provocato alle cellule con acqua ossigenata. Il doppio 

123 


IRFMN 

effetto, protettivo – tossico, a secondo della concentrazione, è stato confermato anche in un modello 

cellulare “inducibile”. Questo fenomeno appare indipendente dalla presenza di mutazioni nella 

sequenza di α-sinucleina. Più recentemente sempre grazie alla collaborazione con il dr. Negro è stato 

possibile ottenere la proteina DJ-1 in forma ricombinante legata a TAT (DJ-TAT). 

Questa proteina ha caratteristiche simili alla alfa-sinucleina, anche le sue mutazioni sono associate a 

PD. DJ-1-TAT e la tecnica di silenziamento siRNAi (small interference RNA) sono state utilizzate per 

lo studio dell’interazione fra DJ-1 e α-sinucleina. 

Laboratorio di Malattie Neurologiche 

Studi epidemiologici sulla sclerosi laterale amiotrofica (SLA) 

Vi sono inclusi studi su incidenza, fattori di rischio e mortalità della SLA. Le informazioni sono 

derivate da un registro regionale di malattia istituito nel 1998 e comprendente tutti i pazienti con 

nuova diagnosi di SLA identificati sull’intero territorio regionale. Utilizzando simili protocolli di 

indagine, informazioni analoghe sono raccolte in due altri registri regionali (piemontese e pugliese) ai 

quali il registro lombardo è associato. I dati provenienti dal registro lombardo e da pazienti esaminati 

nel contesto di collaborazioni con il Gruppo Italiano della SLA sono stati anche utilizzati per una 

verifica della validità e della riproducibilità dei criteri diagnostici della SLA e di alcune scale 

funzionali. Sulla base dei dati acquisiti, l’incidenza annua della SLA è risultata sovrapponibile a 

quanto documentato in altri paesi occidentali in cui sono stati attivati registri di malattia, attestandosi 

intorno ai valori più elevati della letteratura (2 casi per 100.000). Anche la mortalità è risultata 

comparabile ai risultati degli studi di popolazioni analoghe condotti con metodi più rigorosi. La 

validazione dei criteri diagnostici per la SLA attualmente in uso (classificazione di El Escorial) ha 

permesso di affermare che tali criteri sono validi e riproducibili solo dopo opportuno addestramento 

degli esaminatori. 

Il Laboratorio di Malattie Neurologiche ha istituito nell’ottobre 2004 un gruppo collaborativo europeo 

sui registri della SLA (EURALS) al quale partecipano i titolari di registri regionali e nazionali della 

malattia ed altri ricercatori impegnati nello studio della SLA, per la creazione di un database comune, 

completato nel corso dell’anno 2005. Con la collaborazione di gruppi Inglesi ed Irlandesi (titolari di 

registri di popolazione), nel corso del 2009 sono stati pubblicati i risultati di una analisi dell’incidenza 

della SLA nel biennio 1998-99 utilizzando i dati di pazienti inseriti nei registri di popolazione. Con il 

coordinamento del Laboratorio di Malattie Neurologiche sono in corso i seguenti studi: 1. Uno studio 

caso-controllo su eventi traumatici e rischio di SLA (condotto con la collaborazione dei registri 

italiani); 2. Uno studio caso-controllo su attività sportive ed esercizio fisico e rischio di SLA (condotto 

con i partner del gruppo EURALS); 3. Uno studio sulla prevalenza del deterioramento cognitivo e di 

segni extrapiramidali nelle SLA di nuova diagnosi (registri italiani); 4. Uno studio sulla mortalità della 

SLA nella coorte 1998-99 dei registri di popolazione europei (Consorzio EURALS). 

Strategie terapeutiche innovative in pazienti con epilessia 

Nel contesto di uno studio multicentrico nazionale, una coorte di pazienti con una prima crisi 

epilettica non provocata, randomizzati a decorrere dal 1988 a trattamento immediato o ad attesa della 

ricorrenza di crisi per l’inizio del trattamento, è stata riesaminata dopo prolungamento del follow-up 

per verificare l’impatto delle due strategie terapeutiche sulla prognosi a lungo termine dell’epilessia 

(definita dalla probabilità di remissione delle crisi per almeno 5 anni). 

Per stabilire se la mancata risposta a due farmaci antiepilettici sia sufficiente per indicare una 

condizione di farmacoresistenza nel bambino, soggetti in età pediatrica giudicati refrattari a due 

farmaci antiepilettici sono stati randomizzati ad introdurre un terzo farmaco oppure ad ottimizzare il 

trattamento assegnato e seguiti per un massimo di 3 anni. Il beneficio terapeutico è definito dal 

raggiungimento di almeno sei mesi consecutivi di completo controllo delle crisi. Lo studio è stato 

condotto in collaborazione con l’IRCCS “Stella Maris” di Calabrone (PI). Lo studio è stato concluso 

124 


IRFMN 

prima del completamento del reclutamento per difficoltà insorte nel reperimento dei pazienti. I dati 

disponibili sono stati elaborati ed un manoscritto scientifico è in preparazione. 

Trattamento della prima crisi epilettica e mortalità a breve e lungo termine 

Una coorte di 419 pazienti esaminati al tempo della prima crisi epilettica non provocata, randomizzati 

ad essere trattati immediatamente o all’atto di una eventuale recidiva, è stata osservata per un periodo 

massimo di 20 anni per verificare la mortalità a breve e lungo termine. 40 pazienti morirono nel corso 

del follow-up. Il tasso standardizzato di mortalità (SMR), calcolato mediante il rapporto 

standardizzato di mortalità utilizzando come confronto la popolazione italiana, non è risultato 

significativo (SMR 1,2; IC95% 0,9-1,7). Il tasso non è risultato modificato dall’astensione dal 

trattamento della prima crisi. 

Epidemiologia delle malattie neurologiche in Albania 

Con la collaborazione della Fondazione Mariani e della Clinica Neurologica dell’Università di Tirana, 

è in corso uno studio sulla prevalenza e sull’incidenza di alcune malattie neurologiche (ictus cerebrale, 

epilessia, cefalea, demenza, neuropatie periferiche, parkinsonismi, sclerosi multipla, paralisi cerebrale 

infantile) in una comunità urbana (Tirana) ed una comunità rurale (Saranda) dove sarà effettuata 

un’indagine porta a porta. Nel 2005 è stato condotto uno studio di validazione dei criteri diagnostici 

delle malattie in oggetto. 

Lo screening ha coinvolto 9869 persone (Tirana 4953; Saranda 4916). I tassi di prevalenza delle 

singole patologie (espressi in casi per 1000) sono, in ordine decrescente, 258 (cefalea), 36 

(polineuropatia), 15 (epilessia), 13 (ictus), 11 (demenza), 9 (parkinsonismi), 5 (paralisi cerebrale 

infantile) e 0,3 (sclerosi multipla). 

Malattie cerebrovascolari e rischio di epilessia 

L’epilessia rappresenta una complicanza non infrequente dell’ictus cerebrale. Si stima che crisi 

sintomatiche acute (cioè occorrenti nella settimana successiva all’evento vascolare) possano 

manifestarsi fin nei due terzi dei pazienti con ictus cerebrale ischemico o emorragico e che una 

epilessia (crisi non provocate ricorrenti) sia presente nel 2-4% dei casi. Mancano dati consistenti sui 

fattori di rischio e non esistono informazioni sulla efficacia dei farmaci antiepilettici nella prevenzione 

delle crisi non provocate e dell’epilessia. Per tali motivi, è stata iniziata nel 2007 una indagine 

osservazione prospettica nazionale volta a definire il rischio di crisi sintomatiche acute, crisi non 

provocate ed epilessia (ed i principali fattori di rischio) in una coorte di pazienti con primo ictus 

cerebrale ischemico o emorragico osservati per un periodo massimo di 24 mesi. L’indagine è stata 

programmata anche allo scopo di verificare la fattibilità di un trial terapeutico pragmatico sulla 

profilassi delle crisi epilettiche e dell’epilessia nell’ictus cerebrale. L’analisi di 714 pazienti ha 

consentito di calcolare l’incidenza di crisi sintomatiche acute (6,7%) ed i predittori indipendenti di 

crisi. L’ictus cerebrale emorragico e le lesioni corticali sono risultati associati ad un maggior rischio. 

Cefalea e comorbilità 

La cefalea è frequentemente associata a comorbilità. Tra le patologie associate più frequenti va 

segnalata l’epilessia. E’ stata recentemente completata l’analisi dei dati di uno studio osservazionale 

che mirava a documentare eventuali differenze cliniche tra i pazienti con cefalea ed epilessia ed i 

pazienti affetti da sola cefalea o epilessia. L’esame di 1167 pazienti (156 con cefalea ed epilessia, 675 

con sola cefalea e 336 con sola epilessia) ha permesso di verificare che i tre gruppi differiscono per 

familiarità per epilessia (prevalente nei pazienti con entrambe le patologie) o cefalea (prevalente nei 

pazienti con sola cefalea) e per caratteristiche cliniche (sintomi generalmente meno severi nei casi con 

cefalea ed epilessia) 

125 


IRFMN 

Trial terapeutici nelle malattie neurologiche 

Nel corso nel 2010 sono stati continuati sei trial terapeutici finanziati dall’Agenzia Italiana per il 

Farmaco (AIFA) ed un trial terapeutico finanziato dal Ministero della Salute. Si tratta rispettivamente 

di: 1. Un trial randomizzato a bracci paralleli in doppio cieco contro placebo per la verifica 

dell’efficacia e della tollerabilità della L-acetilcarnitina nella SLA; 2. Un trial randomizzato di 

confronto in aperto per la verifica dell’efficacia comparata dell’Eritropoietina e del Metilprednisolone 

nel trattamento acuto della mielopatia traumatica; 3. Un trial randomizzato a bracci paralleli in doppio 

cieco contro placebo per la verifica dell’efficacia e della tollerabilità del valproato nella cefalea da 

abuso di farmaci; 4. Un trial randomizzato sulla efficacia di un programma riabilitativo integrato per 

la prevenzione delle cadute nella malattia di Parkinson. 5. Un trial randomizzato in aperto 

sull’efficacia di un monitoraggio attivo degli eventi avversi dei farmaci antiepilettici e delle 

interazioni farmacologiche in pazienti trattati con altri farmaci. 6. Un trial randomizzato in aperto 

sull’efficacia di un programma di educazione a distanza destinato a medici che operano in case di 

riposo e volto a verificare, rispetto alla “usual care”, una riduzione del numero di trattamenti 

inappropriati. La prima sperimentazione mira a reperire un trattamento potenzialmente efficace in una 

patologia che per il momento dispone di un solo farmaco (il Riluzolo) in grado di modificarne, 

seppure lievemente, la mortalità. L’L-acetilcarnitina ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza in 

modelli animali di malattia del motoneurone. La seconda sperimentazione intende verificare 

l’efficacia dell’eritropoietina, un farmaco in grado di attenuare gli effetti dello shock spinale di origine 

traumatica ed accelerare il recupero neurologico nell’animale da esperimento. Il farmaco di confronto 

(metil-prednisolone ad alte dosi) è stato selezionato perché correntemente usato nella pratica clinica. 

La terza sperimentazione ha lo scopo di verificare se una profilassi con valproato (un farmaco 

correntemente utilizzato per la profilassi dell’emicrania) è in grado di abbattere la sintomatologia 

propria della cefalea da abuso di farmaci, una forma comune di cefalea cronica idiopatica talora 

gravemente invalidante. La quarta sperimentazione vuole verificare se un programma integrato di 

riabilitazione rispetto alle terapie fisiche tradizionali in pazienti con malattia di Parkinson a rischio di 

cadute comporta una riduzione della frequenza delle cadute. 

La quinta sperimentazione intende verificare il valore aggiunto di un monitoraggio attivo mediante 

contatti prolungati col paziente di eventi avversi ed interazioni farmacologiche rispetto alla gestione 

abituale di questi fenomeni nel contesto della “usual care”. La sesta sperimentazione intende 

dimostrare il valore aggiunto dell’educazione a distanza per il miglioramento della pratica clinica. 

Nella prima sperimentazione il laboratorio di malattie neurologiche è coordinatore dello studio; nelle 

altre il laboratorio è una delle unità operative con compiti di partecipazione alla stesura del protocollo, 

di allestimento del modulo di raccolta dati, di stesura e realizzazione del piano di analisi statistica, e di 

partecipazione alla stesura del rapporto scientifico finale. 

Gradimento del trattamento farmacologico da parte di bambini ed adolescenti 

con epilessia 

L’epilessia è una malattia che richiede l’uso cronico di farmaci che possono avere effetti indesiderati 

che ne influenzano il gradimento. Uno scarso gradimento del trattamento, soprattutto nei soggetti in 

età evolutiva, può condizionare la compliance ed influenzare la qualità di vita del paziente e dei suoi 

familiari. 293 pazienti con epilessia in età compresa tra 3 e 17 anni sono stati ammessi ad uno studio 

osservazionale prospettico nazionale all’inizio o al cambiamento di un trattamento antiepilettico e 

riesaminati ad uno e tre mesi. Al termine del primo mese il 29,4% dei cari dichiarava di non gradire il 

trattamento. La percentuale si riduceva al 24,2% a tre mesi. I pazienti con epilessia di nuova diagnosi 

mostravano di gradire il trattamento in proporzioni maggiori dei pazienti con diagnosi di più lunga 

data. Le variabili che più si correlavano con lo scarso gradimento del trattamento erano la presenza di 

effetti indesiderati, la durata di malattia e la scarsa qualità di vita dei familiari. 

126 


IRFMN 

Laboratorio di Morte Neuronale e neuroprotezione 

Sinaptopatie 

La malattia di Alzheimer è una sinaptopatia in cui forme solubili oligomeriche di beta amiloide, 

prodotte e secrete in modo aberrante nel parenchima cerebrale dei pazienti, perturbano la funzionalità 

sinaptica e inducono episodiche perdite di memoria in fasi precoci della malattia e deficit cognitivi. 

Abbiamo generato un nuovo modello in vitro per studiare la degenerazione sinaptica ed identificare 

potenziali molecole con una azione protettiva. Proteggere le sinapsi dalla degenerazione rappresenta 

infatti una nuova strategia per lo sviluppo di terapie efficienti per il trattamento della malattia di 

Alzheimer, ad oggi incurabile. 

Abbiamo utilizzato neuroni ippocampali ottenuti da topi Brainbow, che esprimono nella popolazione 

neuronale proteine fluorescenti (RFP, YFP e CFP), piastrati su uno strato di neuroni non fluorescenti 

al fine di visualizzare le spine dendritiche. Per indurre danno sinaptico i neuroni sono stati trattati con 

forme oligomeriche sintetiche di beta-amiloide. Gli oligomeri di beta amiloide inducono riduzione 

della densità delle spine dendritiche, internalizzazione dei recettori glutammatergici (NMDAr e 

AMPAr) e perdita di proteine post-sinaptiche (PSD95 e drebrina). Abbiamo inoltre studiato le vie di 

trasduzione del segnale attivate dallo stimolo tossico e dimostrato che l’esposizione agli oligomeri di 

beta amiloide attiva fortemente la chinasi JNK a livello sinaptico. Per confermare l’ipotesi del 

coinvolgimento dell’enzima JNK nella perdita dei contatti sinaptici indotta dal trattamento con gli 

oligomeri, i neuroni sono stati pretrattati con D-JNKI1, inibitore potente e selettivo di JNK. D-JNKI1 

ha protetto i neuroni dagli eventi di disfunzione sinaptica, prevenendo la perdita di spine dendritiche e 

la riduzione di recettori dalla densità post-sinaptica. Pertanto D-JNKI1 risulta una molecola 

promettente per il trattamento della malattia di Alzheimer. 

Disegno e sintesi di nuovi peptidi cellula permeabili inibitori di MKK7 (MKK7Is) 

La possibilità di agire sui complessi proteici e sugli enzimi coinvolti nei signalling pathway 

intracellulari, attraverso la coniugazione con peptidi cellula permeabili (CPP), rappresenta una nuova 

via, versatile ed estremamente efficace, per bloccare la progressione dei processi intracellulari, con 

una specificità senza precedenti permettendo la riduzione di effetti collaterali. Per inibire quindi solo 

l’attivazione della JNK mediata dallo stress abbiamo cercato dei nuovi bersagli per la neuro 

protezione, tra i quali c’è la chinasi MKK7, uno dei due soli diretti attivatori di JNK. MKK7in seguito 

a trattamento con NMDA infatti si attiva rapidamente diversamente da MKK4, che non subisce 

variazioni. 

Per inibire MKK7 abbiamo generato nuovi peptidi cellula-permeabili: utilizzando il dominio di 

legame di Gadd45β con MKK7. Gadd45β endogena interagisce ad alta affinità con MKK7 e ne 

blocca l’attività catalitica, ma non interagisce con MKK4, l’altra chinasi a monte di JNK. Sulla base di 

ciò abbiamo sintetizzato i primi due peptidi: GADD45 (69-86) in collaborazione con XIGEN, che 

contiene solo la regione di legame a MKK7, e GADD45 (60-86), in collaborazione con il Dr. Mario 

Salmona (Mario Negri) che contiene sia la regione di legame a MKK7 che la regione essenziale per la 

sua inattivazione. I peptidi non provocano tossicità in neuroni corticali in coltura e proteggono dalla 

morte neuronale indotta da stimoli eccitotossici (NMDA 100uM). I nostri dati mostrano chiaramente 

che l’aggiunta dei peptidi alla concentrazione di 20uM comporta una forte inibizione della 

fosforilazione di MKK7, senza interferire con la fosforilazione di MKK4. Pertanto i peptidi derivanti 

da Gadd45 sintetizzati e testati esercitano funzioni neuroprotettive mirate, regolando direttamente la 

via di trasduzione di MKK7. 

127 


IRFMN 

JNK e SUMOilazione nello stress ossidativo 

JNK e SUMO sono coinvolte nella risposta allo stress ossidativo, principale causa della patogenesi di 

diverse malattie neurologiche. Abbiamo utilizzato la linea cellulare di neuroblastoma SH-SY5Y in 

modo da poter verificare l’importanza della SUMOilazione sul signalling della JNK. Per aumentare la 

funzionalità del signalling di SUMO sono state overespresse le proteine SUMO-1 e SENP1 nelle SH- 

SY5Y ed è stato studiato l’effetto di tali overespressioni sulla risposta di JNK allo stress ossidativo. 

Le SH-SY5Y trasfettate con SUMO-1 e SENP1 (inibitore di SUMO) sono trattate con l’acqua 

ossigenata a differenti concentrazioni per tre ore (3h) o per tutta la notte. I risultati mostrano il ruolo 

fondamentale della JNK nella morte cellulare indotta da H 2 O 2 . Infatti l’inibizione dell’azione di JNK 

con il peptide D-JNKI1, previene il processo di morte cellulare. Seguendo l’azione dell’acqua 

ossigenata, la over-espressione di SUMO-1 incrementa la fosforilazione della JNK e intensifica la 

morte cellulare. Al contrario la trasfezione con SENP1, inibisce l’attivazione della JNK sia in seguito 

allo stimolo di 3 ore che allo stimolo di tutta la notte e favorisce il recupero dal processo apoptotico 

indotto dall’acqua ossigenata. Con esperimenti di immunoprecipitazione e immunoistochimica, è stata 

poi dimostrata una interazione incrociata tra le proteine SUMO e JNK. Tale studio ha dimostrato 

quindi che la deSUMOilazione di JNK, proteina chiave nell’induzione di vie intracellulari che portano 

a neuro degenerazione, ha un ruolo protettivo in un modello in vitro di stress ossidativo. 

Laboratorio di Neurochimica e Comportamento 

Biochimica e neuroanatomia dell’attenzione in un modello sperimentale di 

deficit indotto dal blocco del recettore NMDA 

Il deficit cognitivo è uno dei sintomi centrali della schizofrenia e comune ad altre malattie 

psichiatriche e neurologiche. 

Utilizzando tecniche comportamentali con un alto grado di omologia a quelle utilizzate nei pazienti 

schizofrenici per valutare i deficit cognitivi abbiamo messo a punto un modello sperimentale di deficit 

cognitivo della schizofrenia nel ratto e nel topo basato sull’induzione di disfunzioni glutammatergiche 

localizzate ad aree cerebrali coinvolte nei deficit cognitivi dei pazienti schizofrenici. In particolare, è 

stato iniettato un antagonista dei recettori NMDA del glutammato nella parte mediale della corteccia 

prefrontale e il deficit cognitivo indotto da questo trattamento (costituito essenzialmente da deficit di 

attenzione, impulsività e dalla compulsione alla ripetizione delle risposte) era valutato usando un test 

di attenzione e delle funzioni esecutive quale il “5-choice serial reaction time task” (5-CSRTT) (test di 

scelte multiple continuate). Il deficit cognitivo indotto dall’antagonista NMDA nel 5-CSRTT è 

analogo a quello che si osserva nei pazienti schizofrenici. Questo modello è stato utilizzato per 

studiare gli effetti degli antipsicotici tipici e atipici, il ruolo del fattore trascrizionale CREB e dei 

recettori dopaminergici di tipo D1 nel deficit di attenzione e per identificare le aree cerebrali 

coinvolte. 

I risultati dimostrano che a) gli antipsicotici tipici ed atipici differiscono per un effetto dei primi 

soprattutto sulle risposte perseverative, mentre gli atipici contrastano preferenzialmente l’impulsività; 

b) l’attenzione è controllata da un’interazione sinergica tra recettori NMDA e D1 striatali; c) la upregulation 

di CREB corticale e striatale riflette l’apprendimento del compito cognitivo mentre un 

aumento della fosforilazione di CREB striatale sembra segnalare modificazioni inattese nella 

relazione tra azione strumentale e rinforzo. 

128 


IRFMN 

Laboratorio di Neurologia Sperimentale 

Meccanismi biochimico-molecolari coinvolti nelle genesi e propagazione delle 

convulsioni e del danno neuronale ad esse associato: Ruolo delle molecole 

dell’infiammazione 

Stiamo studiando il ruolo di alcune citochine proinfiammatorie quali IL-1beta e TNF-alfa e di 

molecole con proprietà proinfiammatorie come HMGB1, nella genesi e propagazione delle 

convulsioni e nei fenomeni neurodegenerativi ad esse associati. I nostri risultati sperimentali hanno 

dimostrato che l’attività epilettica induce la sintesi di varie molecole coinvolte nei processi 

infiammatori nelle aree cerebrali di insorgenza delle crisi. IL-1beta e HMGB1 hanno proprietà 

proconvulsivanti mentre antagonisti del recettore di IL-1 e HMGB1 ed inibitori della sintesi di IL-1 

hanno proprietà anticonvulsivanti. Stiamo studiando questi farmaci in modelli sperimentali di epilessia 

per permetterne una loro applicazione clinica, infatti alcune delle molecole oggetto del nostro studio 

sono già utilizzate nell'uomo per la terapia delle malattie autoimmuni o infiammatorie. Stiamo inoltre 

studiando con approcci genetici e farmacologici quali siano i segnali intracellulari attivati da IL-1beta 

e HMGB1 che mediano i loro effetti proconvulsivanti e proneurotossici e quali siano i meccanismi 

cellulari che portano alla comparsa e cronicizzazione di un fenomeno di infiammazione nel cervello 

epilettico. 

Epilessia e sviluppo postnatale 

E’ noto che la suscettibilità alle convulsioni e’ maggiore nel bambino rispetto all’adulto e lo stesso 

fenomeno si manifesta nel roditore durante lo sviluppo postnatale. Ci prefiggiamo quindi di studiare 

quali siano i meccanismi coinvolti in maniera significativa nei cambiamenti di suscettibilità alle 

convulsioni durante lo sviluppo postnatale ed in particolare nella insorgenza del danno neuronale e 

delle modificazioni patologiche che determinano la comparsa di epilessia dopo un evento di danno 

neuronale nella prima infanzia. I nostri studi si stanno focalizzando principalmente sul coinvolgimento 

delle molecole di infiammazione, sui processi di angiogenesi e sui cambiamenti di permeabilità della 

barriera emato-encefalica. 

Ruolo della barriera ematoencefalica nell’epilettogenesi 

Stiamo studiando come modificazioni della permeabilità della barriera emato-encefalica e fenomeni di 

angiogenesi possano determinare un substrato di ipereccitabiltà neuronale che risulti in una aumentata 

suscettibilità alle convulsioni. Questo studio si rivolge particolarmente ai casi di epilessie sintomatiche 

che sono spesso associati ad un danno di barriera che precede l’evento convulsivo. 

Nuovi approcci terapeutici di gene transfer 

Questo studio riguarda l’utilizzo di vettori virali adeno-associati che introducano nel cervello geni con 

potenziale terapeutico e quindi risultino in una aumentata produzione di alcune proteine antiepilettiche 

in aree cerebrali specifiche. Stiamo utilizzando vettori adenovirali che veicolano il gene del 

neuropeptide Y nell’ippocampo del ratto. Abbiamo dimostrato che la sovraespressione della proteina 

determina una ridotta attività epilettica nel ratto. Lo sviluppo di questa linea di ricerca riguarda la 

possibilità di utilizzare vettori virali che possano inibire la comparsa e la ricorrenza delle convulsioni 

spontanee che insorgono dopo l’induzione di un danno acuto cerebrale (ad es. di tipo traumatico, 

eccitotossico, ischemico). 

Studi di MRI/MRS in vivo per valutare l’attivazione gliale e le alterazioni della 

barriera emato-encefalica 

L’attività di ricerca si occupa di sviluppare metodi di imaging in vivo con tecniche di risonanza 

magnetica (MRI) e di spettroscopia (MRS) volti a valutare il ruolo dell’attivazione gliale e di 

alterazioni della permeabilità della barriera emato-encefalica nella eziopatogenesi dell'epilessia, 

129 


IRFMN 

utilizzando agenti di contrasto innovativi. L’intento e’ di caratterizzare e convalidare un “biomarker” 

del processo di epilettogenesi e di infiammazione cerebrale che sia clinicamente applicabile, per 

selezionare la popolazione di pazienti che potrebbero beneficiare di un trattamento anti-infiammatorio, 

e per predire lo sviluppo della patologia negli individui a rischio. 

Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica 

Studio di popolazione sulla prevalenza delle demenze nei grandi anziani 

In parallelo al progressivo aumento degli individui di 80 e più anni all’interno della popolazione 

anziana (65+), il numero dei malati di demenza nella fascia di età 80+ rappresenta una frazione in 

continua crescita sul totale degli affetti. L’esclusione dagli studi, come quasi sempre avviene, dei 

soggetti nelle classi di età più avanzate tende inevitabilmente a sottostimare il numero complessivo di 

affetti da demenza presenti nella popolazione. Per ovviare a questa lacuna è stato dunque avviato uno 

studio di popolazione (door-to-door) sulla prevalenza, l’incidenza, i fattori di rischio e la storia 

naturale delle demenze e dei deficit cognitivi associati all’invecchiamento in una popolazione di 

anziani con età maggiore di 80 anni residente in otto comuni in provincia di Varese. L’indagine è stata 

successivamente estesa a tutti i centenari residenti nella provincia di Varese. Lo studio beneficia di un 

grant della Fondazione Monzino. 

Salute e Anemia nella popolazione anziana 

In collaborazione con la ASL di Biella e con la divisione di Ematologia, Università di Pavia e 

Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo, Pavia, abbiamo condotto uno studio di popolazione 

sull’anemia negli anziani di 65 o più anni di età residenti a Biella (circa 9000 persone) per stimare la 

prevalenza e l’incidenza dell’anemia (lieve, moderata e grave) e studiare l’associazione fra anemia di 

grado lieve e ospedalizzazione e mortalità. In un ampio sottogruppo di anziani sono stati studiati 

anche gli effetti dell’anemia lieve su variabili cognitive, funzionali, di qualità della vita e dell’umore. 

Valutazione di profili di rischio in soggetti ambulatoriali e ospedalizzati 

In collaborazione con il Servizio di Geriatria Ospedali Regionali di Mendrisio e Lugano (Svizzera) i 

soggetti ospedalizzati o ambulatoriali vengono valutati sotto il profilo neuropsicologico, funzionale e 

del movimento al fine di valutare l'impatto di questi fattori sulla salute e la progressione della malattia 

(Canton Ticino Study). 

Studio longitudinale in pazienti affetti da MCI 

In collaborazione con il Servizio di Geriatria degli Ospedali Regionali di Mendrisio e Lugano 

(Svizzera), prosegue il follow-up dei pazienti giunti consecutivamente all'osservazione in questi ultimi 

anni presso la Memory Clinic degli Ospedali al fine di stimare il tasso di conversione a demenza di 

tutti i soggetti con diagnosi di Mild Cognitive Impairment o Questionable Dementia (CDR 0.5) alla 

visita basale e di valutare i fattori di rischio associati alla conversione (Canton Ticino Study). 

Qualità dell’assistenza ai soggetti oncologici terminali 

Nel 1999 è stato avviato, in collaborazione con l’hospice “via di Natale Franco Gallini” di Aviano 

(PN), un progetto di ricerca che ha come obiettivo quello di valutare la qualità dell’assistenza durante 

l’ultimo periodo di vita dei malati accolti in hospice. La collaborazione prevede attualmente la 

valutazione dell’attività della struttura e l’analisi dei dati raccolti durante il primo decennio di attività 

130 


IRFMN 

(2000-2009). Per capire quali fossero le determinanti all’ingresso all’hospice “via di Natale” abbiamo 

inoltre analizzato 2.217 colloqui condotti durante il decennio di attività con i familiari dei malati. 

Laboratorio di Infiammazione e Malattie del Sistema Nervoso 

Ruolo del sistema del complemento in modelli di ictus e trauma cranico 

I nostri studi precedenti hanno mostrato che il sistema del complemento può rappresentare un nuovo 

bersaglio terapeutico per l’ictus. Abbiamo dimostrato, sia in modelli di ischemia transiente e 

permanente che di trauma cranico nel topo, che il C1-INH di derivazione plasmatica (pdC1-INH), un 

inibitore endogeno del sistema del complemento, migliora i deficits neurologici e riduce il danno 

anatomico associati all’insulto. Inoltre, abbiamo dimostrato che la stessa molecola ottenuta per via 

ricombinante (rhC1-INH), non solo è in grado di svolgere un’azione protettiva simile a quella di 

pdC1-INH, ma è anche dotata di una finestra terapeutica molto ampia, essendo efficace anche quando 

somministrata fino 18 ore dopo l’induzione di ischemia transiente. I nostri dati suggeriscono che 

questa importante proprietà dell’ rhC1-INH sia dovuta alla sua capacità di legare mannose-binding 

lectin (MBL), una proteina del complemento appartenente alla via delle lectine. Per questo motivo 

abbiamo focalizzato la nostra attenzione su MBL come possibile nuovo target per la terapia dell’ictus 

e del trauma cranico. Abbiamo recentemente dimostrato che MBL si deposita sulle cellule endoteliali 

dei microvasi cerebrali a seguito di ischemia e che la sua inibizione conferisce protezione. Sulle base 

di questi risultati abbiamo ottenuto (in collaborazione con Bernardi e coll., Dipartimento di Chimica 

organica ed Industriale, Univ di Milano) una nuova molecola capace di legare MBL e abbiamo 

dimostrato che anche questa è efficace nel ridurre i deficits neurologici e il danno anatomico quando 

somministrata fino a 24 h dopo l’ischemia. Gli studi in corso hanno lo scopo di capire i meccanismi 

attraverso i quali MBL esercita il suo effetto tossico. Chiarire questo aspetto sarà di fondamentale 

importanza per consentire lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche mirate a limitare il danno indotto 

da MBL a seguito di ischemia. 

Cellule staminali: un approccio terapeutico per il danno cerebrale acuto 

Negli ultimi anni il nostro laboratorio ha dimostrato che il trapianto di cellule staminali neurali in 

modelli di ictus ha un effetto protettivo (Capone et al. 2007, Pastori et al. 2008). Tuttavia ad oggi, 

l’impiego di cellule staminali neurali nella terapia cellulare è limitato da problemi tecnici, dato il 

basso numero di cellule staminali che si riescono ad ottenere dai tessuti, oltre che da problemi etici. 

Abbiamo quindi focalizzato la nostra attenzione sulle cellule staminali mesenchimali isolate dal 

cordone ombelicale (CB-MSC) e da midollo osseo (BM-MSC): esse infatti rappresentano delle fonti 

facilmente reperibili di cellule staminali multipotenti, non gravate da problemi etici, costituendo 

quindi un candidato ideale per la terapia cellulare a seguito di danno cerebrale acuto. 

Lo scopo della nostra ricerca è quello di verificare l’effetto protettivo di CB-MSC (fornite da Cell 

Factory, Ospedale Maggiore Policlinico di Milano) e di BM-MSC (fornite dal Laboratorio Stefano 

Verri, Ospedale San Gerardo di Monza) in modelli di ischemia cerebrale e di trauma cranico (TBI) e 

di indagare i meccanismi implicati nella protezione osservata dopo trapianto. 

Abbiamo recentemente dimostrato che dopo trauma cranico le MSC: 1) migrano verso il tessuto 

danneggiato e sopravvivono almeno fino a 5 settimane dopo l’induzione del danno cerebrale; 2) 

inducono una riduzione persistente dell’attività sensitivo-motoria e delle funzioni cognitive fino a 5 

settimane dall’induzione del danno; 3) riducono la progressione del danno anatomico ad un mese dal 

trauma; 4) modificano l’ambiente pericontusionale modulando l’attivazione della microglia e 

favorendo la produzione di fattori trofici (Zanier et al. 2011). Questi dati suggeriscono che le MSC 

131 


IRFMN 

possano rappresentare una tipologia cellulare adeguata per il trattamento dei pazienti con danno 

cerebrale acuto. 

Ora la ricerca è volta ad indagare parallelamente 2 diversi ambiti: 1) definire gli aspetti preclinici 

necessari per la formulazione di un protocollo di successo traslabile alla clinica (potere immunogenico 

delle cellule e necessità di immunosoppressione, via di somministrazione e dose ottimali, finestra di 

efficacia terapeutica), 2) chiarire i meccanismi implicati nella protezione osservata dopo trapianto. In 

particolare stiamo indagando in modelli di danno cerebrale acuto in vitro ed in vivo la capacità delle 

MSC di modificare il microambiente cerebrale e di indirizzare l’attivazione di microglia/macrofagi 

verso un fenotipo protettivo. 

Precondizionamento ischemico e barriera emato-encefalica 

Studi recenti mostrano che la morte cellulare derivante dal danno ischemico può essere ridotta quando 

un evento dannoso sottosoglia o episodio ischemico subletale si verifichi alcune ore o giorni prima 

dell’attacco ischemico grave. Questo fenomeno è noto come pre-condizionamento ischemico (IPC). 

Lo studio dei meccanismi responsabili dell’IPC fornisce un’opportunità importante per identificare 

segnali endogeni protettivi in grado di conferire neuroprotezione contro un evento ischemico o 

traumatico. 

Il progetto ha riguardato lo studio del coinvolgimento dell’unità cerebrovascolare nell’IPC. 

Nonostante sia stato dimostrato che IPC riduce la formazione di edema e il danno della BBB, 

attualmente non ci sono informazioni sul ruolo diretto delle cellule della BBB in questo fenomeno. 

Obiettivo principale della ricerca è stato quello di determinare se le cellule della BBB possano essere 

precondizionate in vitro A tale scopo abbiamo messo a punto un modello bidimensionale di BBB 

realizzato mediante co-colture di cellule murine endoteliali e cellule gliali miste. Questo modello 

presenta le caratteristiche morfologiche e funzionali della BBB tra cui espressione di giunzioni strette 

e valori tipici di resistenza transendoteliale (TEER), di permeabilità transcellulare e paracellulare. Al 

fine di mimare la condizione di ischemia cerebrale, la BBB viene esposta a deprivazione di ossigeno e 

glucosio (OGD). I risultati ottenuti hanno dimostrato che: 1) le cellule della BBB possono essere 

precondizionate; 2) gli astrociti sono le cellule responsabili dlgli effetti protettivi indotti da IPC sulla 

BBB. 

Imaging in vivo e in tempo reale del cervello di topo mediante microscopia a 

due fotoni. 

L’ictus ischemico induce una risposta vascolare che comprende riarrangiamenti del flusso sanguigno, 

danno della barriera ematoencefalica ed attivazione della risposta infiammatoria. Questi meccanismi 

contribuiscono alla progressione del danno ischemico e rappresentano quindi potenziali target 

terapeutici. Il nostro laboratorio ha recentemente sviluppato protocolli di imaging in vivo con 

microscopia a due fotoni per la visualizzazione e la misurazione degli eventi dinamici nel cervello. Il 

microscopio a due fotoni sfrutta la transizione elettronica ad alta energia che avviene in molecole 

fluorescenti eccitate da due fotoni a bassa energia, permettendo l’imaging per lunghi periodi in vivo. 

Recentemente il nostro laboratorio si è focalizzato sullo studio delle dinamiche di ridistribuzione del 

flusso sanguigno dopo ischemia, e sull’analisi del comportamento dinamico delle popolazioni 

immunitarie attivate dopo ischemia, in particolare dei linfociti-T (in collaborazione con il Centro di 

Biofotonica della Strathclyde University di Glasgow) e della microglia. Lo studio ha sfruttato la 

disponibilità di due linee transgeniche di topi, in grado di esprimere la proteina fluorescente verde 

specificamente nei linfociti-T (HCD2-eGFP) o nella microglia (Cx3Cr1-eGFP). Nello specifico, 

abbiamo: 1) studiato i riarrangiamenti vascolari durante e dopo ischemia misurando la velocità del 

flusso sanguigno e analizzando le dinamiche temporali della comparsa dell’extravasione; 2) analizzato 

il movimento dei linfociti infiltrati quantificandone il numero, la velocità, il coefficiente di 

132 


IRFMN 

spostamento e di zigzagamento (Fumagalli et al, Stroke 2011); 3) misurato i parametri di motilità e 

morfologia della microglia prima e 1 ora, 24 ore e 3 giorni dopo ischemia, associandoli al profilo 

fenotipico microgliale. Inoltre abbiamo valutato le dinamiche microgliali in topi depleti del recettore 

della fractalchina (Cx3Cr1 -/- ), un’importante chemochina che regola la comunicazione microglianeuroni. 

In conclusione, abbiamo descritto alcuni eventi dinamici associati alle progressione ed evoluzione del 

danno ischemico cerebrale, fornendo le basi per future manipolazioni razionali dell’apporto sanguigno 

e delle risposte immunitarie a scopo terapeutico. 

Mappatura dell’espressione temporale e della colocalizzazione dei fenotipi 

della microglia e dei macrofagi indotti dal danno cerebrale acuto 

Tra le popolazione cellulari residenti nel cervello, la microglia gioca un ruolo determinante nella 

risposta infiammatoria successiva al danno cerebrale acuto. La microglia si comporta come un 

marcatore della comparsa e della progressione della patologia contribuendo al danno neurologico 

finale indotto dalla lesione acuta. Queste cellule si attivano velocemente in risposta al danno 

modificando drasticamente la loro morfologia ed il loro fenotipo. La microglia attivata ed i macrofagi 

infiltrati (M/M) alterano la funzionalità delle cellule neuronali attraverso la produzione ed il rilascio di 

sostanze neurotossiche come le citochine infiammatorie, le proteasi e le specie reattive dell’ ossigeno 

e dell’azoto. Dall’altra parte, queste cellule possiedono anche delle proprietà protettive che 

contribuiscono alla neurogenesi ed al riparo del danno, un effetto che noi abbiamo documentato 

precedentemente (Capone et al., 2007). L’obiettivo degli studi in corso nel nostro laboratorio è quello 

di ottenere informazione sugli aspetti ancora inesplorati dei cambiamenti fenotipici della microglia 

indotti dal danno cerebrale acuto In modo particolare stiamo studiando la comparsa di marcatori 

specifici dei fenotipi microgliali, la loro localizzazione e l’eventuale coespressione nelle stesse 

sottopolazioni cellulari in relazione alla evoluzione temporale della lesione. 

Laboratorio di Neurobiologia Molecolare 

Analisi comparativa del profilo di espressione genica e proteomica di due 

modelli murini di SLA familiare con differenze fenotipiche di malattia 

Recentemente abbiamo osservato che due ceppi di topi geneticamente distinti (C57 e 129Sv) ma 

portatori dello stesso numero di copie del transgene per la SOD1 umana con mutazione G93A, 

sviluppano un fenotipo patologico SLA molto diverso tra loro per età d'esordio e durata di malattia. 

La variabilità genetica è probabilmente una ragione delle differenze di età di esordio e severità di 

malattia anche nei pazienti con SLA sia familiare che sporadica. Per questo il nostro interesse si è 

focalizzato sullo studio dei due ceppi di topi malati C57/G93A e 129Sv/G93A sotto il profilo 

comportamentale, istopatologico e biochimico al fine di capire i meccanismi responsabili del diverso 

sviluppo della malattia. 

Lo studio finanziato dalla Motor Neuron Disease Association inglese è fatto in collaborazione con il 

gruppo della Prof.ssa Pamela Shaw dell'Università di Sheffield (UK). Il laboratorio di Sheffield si è 

incaricato dell'isolamento dei motoneuroni spinali dei due ceppi di topi a diversi stadi della malattia 

mediante laser-dissector e dell'analisi comparativa del trascrittoma tra i due modelli. Ad oggi sono 

emersi numerosi dati che dimostrano un profilo di espressione genica con alcune analogie e numerose 

differenze tra i due ceppi di topi. I dati sono ora in fase di analisi mediante la Gene Ontology 

Classification per identificare i meccanismi biologici specificatamente coinvolti nel diverso fenotipo. 

Da una prima analisi sembra che i motoneuroni appartenenti al fenotipo di topo con malattia meno 

aggressiva sono in grado di attivare una risposta immunitaria complessa con proprietà 

neuroprotettive. Al contrario, i topi con una progressione della malattia più veloce mostrano evidenti 

133 


IRFMN 

alterazioni a carico dei mitocondri e soprattutto un maggiore accumulo di aggregati proteici nel 

midollo spinale. Tra le possibili cause di questa differenza tra i due ceppi di topi SOD1G93A 

abbiamo individuato una diversa espressione di alfabeta cristallina o CRYAB una proteina chaperone 

che svolge un ruolo preventivo sull'aggregazione proteica aumentando la solubilità della SOD1. La 

CRYAB è espressa a livelli molto più bassi nel sistema nervoso dei topi SOD1G93A con la patologia 

più aggressiva rispetto all'altro modello. Per questo la nostra attenzione si sta focalizzando sullo studio 

di questa proteina. (Progetto finanziato da MNDA U.K. e EUROMOTOR FP7 program) 

Studio dei meccanismi di neuroimmunità nella patogenesi della SLA 

Crescenti evidenze indicano che l'infiltrazione di cellule immunitarie ematiche nel sistema nervoso 

centrale sia da considerare non più come evento secondario alla progressiva degenerazione neuronale 

ma come fenomeno causale nella patogenesi della SLA. Infatti, stanno emergendo chiare indicazioni 

di un dialogo tra i motoneuroni e le cellule dell'immunità adattativa e innata il cui ruolo e i 

meccanismi sottostanti sono ancora da definire. Noi abbiamo evidenze che i motoneuroni svolgano 

un ruolo attivo di immunomodulazione nella SLA. Infatti abbiamo osservato che i motoneuroni 

esprimono diverse proteine classicamente coinvolte nella risposta immunitaria (es.HMGB1). Inoltre 

abbiamo osservato che l'immunoproteasoma responsabile della produzione di antigeni per la risposta 

MHCI viene fortemente attivato nei motoneuroni dei topi SOD1G93A a stati molto precoci nello 

sviluppo della malattia. Rimane da capire se questa sia una risposta adattativa di danno o di 

protezione del motoneurone. D'altra parte abbiamo altresì dimostrato modificazioni dei monociti di 

pazienti con SLA sporadica (Mantovani et al. 2009) e più recentemente anche di quelli dei topi 

SOD1G93A che potrebbero alterare una potenziale risposta immunitaria protettiva dei motoneuroni. 

Perciò, capire in i meccanismi di comunicazione tra i motoneuroni e le cellule del sistema immunitario 

rappresenta una sfida incoraggiante allo sviluppo di terapie efficaci per la SLA. (Progetto finanziato 

da AriSLA) 

Studi in vitro a in vivo su ruolo del pathway TNFalpha- MAPK nella patogenesi 

della SLA. 

Dopo aver osservato un chiaro aumento dell'espressione dei recettori TNFR1 e 2 in associazione con 

l'attivazione di ASK1 nei motoneuroni dei topi SOD1G93A già ad uno stato precoce della 

malattia(Veglianese et al. 2009), abbiamo potuto dimostrare che alcuni di questi cambiamenti, 

aumento di espressione dei recettori TNFR1 e attivazione di ASK1 sono riscontrabili anche nei 

pazienti con SLA sporadica (manoscritto in revisione). 

Per capire il ruolo dell'attivazione di queste pathways sulla morte dei motoneuroni abbiamo effettuato 

studi in vitro su co-colture di neuroni e astrociti prelevati dal midollo spinale di topi transgenici 

SOD1G93A dimostrando che il trattamento con inibitori selettivi di p38MAPK e la mancanza del 

recettore TNFR2 sugli astrociti prevengono la morte dei motoneuroni. Tuttavia questo fenomeno 

protettivo in vitro non ha trovato riscontro in vivo nei topi SOD1G93A trattati con farmaci inibitori 

selettivi di p38MAPK né nei topi SOD1G93A incociati con i topi privi del recettore TNFR2 

(manoscritto in preparazione). Ulteriori studi sono in corso per verificare l'effetto di vettori lentivirali 

esprimenti il siRNA della isoforma alfa di p38MAPK che è quella maggiormente coinvolta nei 

processi di neurodegenerazione sia in vitro che in vivo. (Progetto finanziato dalla Regione 

Lombardia) 

Interventi terapeutici nel modello murino di SLA 

Effetto dell'induzione e mobilizzazione di cellule staminali emtaopoietiche (CSE) dal midollo osseo 

mediante G-CSF (granulocyte colony stimulating factor) in topi SOD1G93A (Progetto Thierry Latran 

Foundation e AISLA). 

134 


IRFMN 

Prosegue lo studio per valutare l'effetto del GCSF sulla diffusione e il comportamento biologico delle 

CSE nel tessuto nervoso dei topi transgenici SOD1G93A e per verificare l’efficacia di tale trattamento 

sulla progressione della malattia e sulle alterazioni neuropatologiche. Diversi studi sperimentali 

indicano che le cellule staminali del midollo osseo indotte da G-CSF in particolare un tipo più 

immaturo (CD34+) sono in grado di svolgere un azione neuroprotettiva in diversi modelli di 

neurodegenerazione. 

Purtroppo, non sono stati evidenziati effetti positivi sull’evoluzione del deficit motorio. Il trattamento 

con GCSF ha però determinato un aumento di cellule proliferanti nel sistema nervoso centrale in 

particolare nei topi con una patologia più aggressiva. Si tratta per lo più di microglia/macrofagi e 

precursori degli oligodendrociti, sebbene una parte di cellule proliferanti non sia ancora stata 

identificata. E' possibile quindi che in queste condizioni di trattamento tra queste cellule abbiano 

prevalso quelle con caratteristiche tossiche più che protettive. 

Dato il risultato poco incoraggiante con GCSF, abbiamo deciso di provare altre due strategie: 1) 

utilizzare un altro agente mobilizzante più potente, AMD3100; 2) isolare cellule staminali CD34+ 

indotte con GCSF dal midollo osseo di topi che esprimono una proteina fluorescente (GFP) e di 

somministrarle a topi transgenici SOD1G93A che sono immunodepressi dal trattamento con 

ciclofosfamide, all'esordio dei sintomi. Questo secondo studio che è effettuato in parallelo ad uno 

studio analogo di sicurezza ed efficacia in un gruppo di pazienti SLA, fornirà importanti informazioni 

circa il meccanismo d'azione di queste cellule. (Progetto finanziato da Thiserry Latran Foundation, 

AISLA, Ministero della Salute). 

Sviluppo di vettori lentivirali con promotore Hb9 modificato selettivo per i motoneuroni. 

Nel corso di questo anno abbiamo anche completato lo sviluppo di un vettore ricombinante lentivirale 

contenente il promotore del gene homeobox Hb9 modificato per favorire l'espressione selettiva di una 

proteina fluorescente o di un particolare transgene nei motoneuroni, a lungo termine. Questo 

rappresenta non solamente uno strumento d'indagine utile a studiare i meccanismi di degenerazione 

selettiva dei motoneuroni ma anche un mezzo per lo sviluppo di potenziali terapie geniche. 

Studi mirati all’identificazione di biomarkers per la diagnosi e la progressione 

della malattia 

Dopo che il laboratorio di Proteomica Traslazionale diretto dalla Dr.ssa Valentina Bonetto ha 

individuato nelle cellule del sangue di pazienti SLA un pannello di proteine in grado di discriminare 

con alta significatività e specificità i pazienti affetti dalla malattia dai pazienti controllo o affetti da 

altre patologie simili alla SLA (es. neuropatie, sclerosi multipla), abbiamo contribuito a validare 

alcune di queste proteine nelle cellule del sangue e nel midollo spinale dei ratti transgenici 

SOD1G93A. Questo studio ha permesso di identificare alcune proteine non solo con un ruolo di 

biomarcatori ma anche come potenziali fattori importanti nella patogenesi della malattia che saranno 

studiati più approfonditamente. 

Studio della progressione della patologia mediante Risonanza Magnetica (MRI) 

in modelli animali di SLA 

Prosegue lo studio per valutare la capacità di una tecnica non invasiva come la Risonanza Magnetica 

nel monitorare in vivo la progressione della SLA nei topi SOD1 G93A, modelli di questa patologia. 

Dai nostri risultati appare ormai chiaro come questa tecnica sia in grado di rilevare la degenerazione 

dei principali nuclei motori del tronco encefalico, mostrando un aumento del segnale in T2. Questa 

135 


IRFMN 

degenerazione viene rilevata a partire da stadi molto precoci, molto prima dell’insorgenza dei sintomi 

motori. Il segnale alterato in T2 abbiamo visto essere correlato alla formazione di vacuoli intorno ai 

motoneuroni di questi nuclei. Questa vacuolizzazione precede la perdita di cellule moto neuronali, 

quindi l’MRI è in grado di rilevare la degenerazione in vivo, prima che avvenga la morte dei 

motoneuroni. Stiamo ora verificando se questa tecnica sia anche in grado di rilevare il potenziale 

effetto benefico di un trattamento farmacologico (Riluzolo e Acetil-carnitina) applicato ai topi 

SOD1G93A. Lo studio è in corso. L'uso della tecnica dell' MRI è molto importante perché può essere 

direttamente traslata alla clinica, come un marcatore di progressione della patologia nei pazienti. 

Studi di caratterizzazione del meccanismo di azione del proteoglicano 

NG2/CSPG4 in un modello murino di sclerosi multipla 

Dopo aver dimostrato un significativo rallentamento nella progressione della malattia in un modello 

di sclerosi multipla (Encefalomielite Allergica Sperimentale o EAE) privo di NG2, una proteina 

considerata specifica dei progenitori degli oligodendrociti, abbiamo caratterizzato il meccanismo 

coinvolto in collaborazione con la Prof. Virgintino dell'Università di Bari e del Prof. Uccelli 

dell'Università di Genova. Innazitutto abbiamo evidenziato che NG2 è non è solo una caratteristica dei 

progenitori degli oligodendrociti ma è espresso anche in alcune cellule immunitarie (linfociti T, 

cellule dendritiche e macrofagi). La sua mancanza da queste cellule può quindi alterare la risposta 

immunitaria. In particolare l’assenza di NG2 sembra spostare gli equilibri di espressione delle 

citochine verso una polarizzazione T helper 2, dirigendo la risposta immunitaria verso una risposta di 

tipo protettiva. 

Inoltre l'assenza di NG2 sembra proteggere da alterazioni della barriera ematoencefalica indotte da 

EAE. 

Laboratorio di Neurobiologia dei Prioni 

Modelli in vivo di malattie da prioni familiari 

Nel laboratorio sono state sviluppate diverse diverse linee transgeniche che esprimono sequenze 

mutate di proteina PrP associate a forme familiari di TSE. Questi animali, nella forma omozigote, 

sviluppano con diversi gradi di gravità aspetti clinici riconducibili alle patologie a cui le mutazioni 

sono associate. Da un punto di vista neuropatologico alcune linee presentano un danno cerebellare 

molto evidente a carico delle cellule granulari, mentre nelle altre aree cerebrali non ci sono alterazioni. 

Nel tessuto cerebrale è presente una forma di proteina scrapie parzialmente resistente alla digestione 

con proteasi K e insolubile, con caratteristiche simili a PrPsc. Le caratteristiche di queste forme 

proteiche sono intermedie tra la forma patologica e quella fisiologica normalmente presente nel 

tessuto cerebrale. Studi recenti hanno messo in luce nei modelli transgenici come alcune alterazioni 

dell’apparato di Golgi o del reticolo endoplasmatico siano associati alla presenza di forme mutate di 

PrP che si distribuiscono in maniera differente rispetto a quella nativa. Sono inoltre in corso studi sul 

meccanismo molecolare responsabile dei fenomeni degenerativi che nei transgenici inserzionali 

(PG14) compaiono a carico delle cellule granulari del cervelletto. 

Immunopurificazione di aggregati di forme patologiche della proteina PrP 

Abbiamo sviluppato un metodo per la purificazione di forme patologiche di PrP dal sistema nervoso 

centrale di individui affetti da malattie da prioni. Questo metodo si basa sull’utilizzo di un anticorpo 

monoclonale che riconosce in modo selettivo le forme aggregate di PrP. Questa procedura presenta 

136 


IRFMN 

notevoli vantaggi rispetto a metodi tradizionali che si basano sulla digestione con proteasi: 1) permette 

di ottenere preparazioni altamente pure di PrP patologica indipendentemente dalla quantità di proteina 

proteasi-resistente presente nel materiale di partenza; 2) dato che non prevede l’utilizzo di proteasi 

permette di isolare anche le forme patologiche di PrP sensibili alle proteasi, quali le forme presenti 

nelle forme atipiche di malattie da prioni di tipo sporadico o in alcune forme di origine genetica. 

Sviluppo di un nuovo saggio per l’analisi dell’attività neurotossica di proteine 

prioniche mutate 

Alcune forme di PrP mutata inducono neurodegenerazione quando vengono espresse in animali 

transgenici, tuttavia le stesse molecole non sono tossiche quando vengono espresse in sistemi cellulari, 

precludendo così la possibilità di analizzare in modelli sperimentali semplici i meccanismi molecolari 

alla base della neurodegenerazione. In collaborazione con il gruppo del Prof. Harris e della Dr. 

Bonetto abbiamo sviluppato un saggio cellulare che permette di evidenziare la tossicità di proteine PrP 

mutate in linee cellulari immortalizzate. Questo metodo si basa sull’evidenza che l’espressione di PrP 

mutata rende le cellule sensibili ad alcuni antibiotici. Il saggio potrà essere utilizzato per comprendere 

le basi molecolari della neurotossicità delle PrP mutate e valutare l’efficacia di potenziali agenti 

terapeutici. 

Analisi proteomica di un modello cellulare di insonnia fatale familiare 

La mutazione D178N/M129 nel gene della PrP è associata all’insonnia fatale familiare caratterizzata 

da gravi alterazioni del sonno e disfunzioni del sistema autonomo. Abbiamo osservato che questa PrP 

mutata si accumula in maniera anomala nel reticolo endoplasmatico e nell’apparato del Golgi di 

cellule di neuroblastoma. Per studiare l’impatto dell’accumulo di PrP sull’omeostasi cellulare, in 

collaborazione con il Laboratorio di Proteomica Traslazionale dell’Istituto Mario Negri di Milano 

abbiamo condotto un’analisi proteomica differenziale basata sull’uso di gel bidimensionali. In 

particolare, abbiamo usato due tipologie di gel a striscia per la prima dimensione, con pH 4-7 e 6-11, 

per poter analizzare il maggior numero di proteine possibile. Abbiamo identificato 42 proteine alterate 

nelle cellule mutate, per esempio proteine coinvolte nel metabolismo energetico, nella regolazione 

redox, e nel trasporto vescicolare. Rab GDP dissociation inhibitor alpha (GDI) era una delle proteine 

più alterate nelle cellule esprimenti la PrP mutata. GDI regola il trasporto vescicolare modulando 

l’attività delle proteine Rab. Abbiamo determinato che nelle cellule che esprimono la PrP mutata c’è 

una riduzione della funzionalità di Rab11 e un’alterazione del traffico vescicolare tra il Golgi e la 

membrana plasmatica. Questi dati hanno permesso di ipotizzare che PrP mutata induce la 

sovraespressione di GDI attivando una controreazione citotossica che determina l’accumulo di altre 

proteine nella via secretoria. Questi dati suggeriscono quindi che alterazioni del trasporto proteico 

possano giocare un ruolo nella patogenesi delle malattie da prioni di origine genetica. 

Studi in vitro sulla proteina prion 

Il meccanismo con cui le mutazioni di PrP causano la malattia non è chiaro, ma si ritiene che 

alterazioni strutturali della proteina e la sua aggregazione all’interno della cellula possano contribuire 

al danno cerebrale. Abbiamo osservato che modificando la regione centrale idrofobica delle PrP 

mutate, si inibisce la tendenza di queste proteine ad assumere una conformazione anomala e 

aggregare, e si favorisce la loro espressione sulla membrana cellulare. Questo risultato indica che la 

regione centrale idrofobica gioca un ruolo fondamentale nel misfolding delle molecole di PrP mutate e 

nel loro traffico intracellulare, e suggerisce possibili approcci per prevenire l’aggregazione 

intracellulare. Alcuni studi hanno proposto che forme citosoliche della PrP possano innescare il 

processo neurodegenerativo nelle malattie da prioni. Tuttavia i dati sulla neurotossicità della PrP 

citosolica e sul meccanismo cellulare con cui questa forma viene generata sono contrastanti. Per 

chiarire il ruolo della PrP citosolica abbiamo studiato i meccanismi che ne regolano la biogenesi e il 

137 


IRFMN 

suo effetto sulla vitalità di neuroni in coltura. I risultati ottenuti indicano che la PrP citosolica ha 

origine da un’inefficiente traslocazione all’interno del reticolo endoplasmatico durante la biosintesi. 

Abbiamo inoltre evidenziato che la PrP citosolica protegge le cellule neuronali da stimoli neurotossici. 

Questo suggerisce che in determinate condizioni la traslocazione di PrP possa essere inibita dalla 

cellula per attivare un segnale neuroprotettivo. 

Laboratorio di Psicofarmacologia Sperimentale 

Basi neuronali del consumo di sostanze psicoattive d’abuso 

Nel tentativo di isolare gli effetti biochimici molecolari coinvolti nell’assunzione volontaria di 

sostanze psicotrope d’abuso e nei conseguenti fenomeni di dipendenza, astinenza, “carving” e 

ricaduta, si sta studiando la capacità della cocaina di indurre cambiamenti acuti e/o di lunga durata 

nell’espressione di geni di risposta rapida quali l’Activity-Regulated Cytoskeletal-associated protein 

(Arc) o di fattori di crescita quali il Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) in ratti che si 

autosomministrano la sostanza d’abuso rispetto a ratti che la ricevono passivamente (yoked-control 

paradigm). 

I risultati ottenuti dimostrano che una singola esposizione alla cocaina aumenta selettivamente 

l’espressione dell’mRNA che codifica per Arc, una proteina che ha un importante ruolo nella memoria 

a lungo termine nella corteccia mediale prefrontale dei ratti che se la autosomministravano ma non in 

quelli che la ricevono passivamente. Questo studio ha, per la prima volta dimostrato che la corteccia 

mediale prefrontale viene profondamente influenzata nella sua struttura da una singola, volontaria, 

esposizione alla cocaina. Stiamo ora valutando gli effetti prodotti dall’autosomministrazione e dalla 

esposizione passiva cronica alla cocaina e ad altre sostanze d’abuso quali l’alcool e la nicotina durante 

le fasi di astinenza a breve e lungo termine e nella fase di ricaduta. 

Studi sul meccanismo d’azione del GHB 

Il gamma-idrossibutirrato (GHB) è una sostanza endogena cerebrale che possiede diverse attività 

neurofarmacologiche, compresa la capacità di produrre effetti motivazionali positivi nell’uomo e 

nell’animale da laboratorio. Come altre sostanze d’abuso anche il GHB modula il “firing” dei neuroni 

dopaminergici nell’area del tegmento ventrale (VTA). Studiando il composto nel ratto da laboratorio 

si è dimostrato che il GHB non viene autosomministrato endovenosamente ma induce “conditioned 

place preference” quando iniettato sistemicamente o direttamente nell’area del tegmento ventrale. 

Questi risultati dimostrerebbero che anche il GHB agirebbe aumentando la funzionalità del sistema 

mesolimbico dopaminergico. 

“Drug craving” e “relapse” nell’assunzione di sostanze psicoattive d’abuso 

Il “drug craving”, definito come il desiderio irresistibile di riprovare gli effetti di sostanze psicoattive 

precedentemente sperimentate, rimane un problema chiave nella ricerca di agenti terapeutici in grado 

di prevenire la ricaduta nel consumo di sostanze d’abuso. Nel tentativo di individuare i meccanismi 

neurochimici che possono portare alla ricaduta dopo un periodo di astinenza, si sono messi a punto sia 

nel ratto che nel topo da laboratorio alcuni modelli sperimentali di assunzione e di “relapse” (ricaduta) 

indotto dalla presentazione di stimoli ambientali associati all’autosomministrazione di cocaina, 

nicotina e alcol. 

138 


IRFMN 

Ricerca di agenti farmacologici in grado di modulare il “craving” e la ricaduta 

nel consumo di sostanze psicotrope d’abuso 

Gli stimoli ambientali associati all’assunzione di sostanze psicotrope d’abuso possono assumere la 

capacità di indurre “craving” che spesso prelude alla ricaduta nel consumo di sostanze psicotrope 

d’abuso anche in pazienti formalmente disintossicati. Studiando la nicotina in un modello 

sperimentale di assunzione e di “relapse” (ricaduta) indotta dalla presentazione di stimoli ambientali 

associati alla sua autosomministrazione, si è dimostrato che il bifeprunox, una molecola che agisce 

come parziale agonista ai recettori del tipo 2 della dopamina (DA) e ai recettori del tipo 1A della 

serotonina (5-HT), preferenzialmente riduce i comportamenti di ricerca della nicotina in ratti da 

laboratorio dopo un lungo periodo di astinenza. 

Autosomministrazione operante di birra nel topo: un nuovo modello per lo studio 

della dipendenza da alcol 

L’abuso di alcolici è riconosciuto a livello mondiale come uno dei principali fattori di rischio per la 

salute. Una delle patologie alcol-correlate più gravi è la dipendenza, malattia cronica, progressiva e 

recidivante che ha spesso un esito fatale e nei confronti della quale non esiste attualmente una cura. Al 

fine di contribuire allo studio di questa patologia è stato a messo a punto un modello nel quale topi 

C57BL/6J si autosomministrano volontariamente birra alcolica (gradazione 9%) in sessioni giornaliere 

di 30 minuti. Utilizzando questa procedura sperimentale i topi, che normalmente evitano di assumere 

grandi quantità di bevande alcoliche, assumono birra alcolica in alte quantità e per lunghi periodi di 

tempo riportando evidenti effetti farmacologici riconducibili ad uno stato d’intossicazione, quali 

atassia e stimolazione dell’attività locomotoria. Questa procedura si è dimostrata efficace 

nell’identificare farmaci e nuove molecole con potenziale attività terapeutica quali il baclofen, 

agonista ai recettori GABA B e il BHF177, modulatore allosterico positivo dei recettori GABA B . 

Approccio sperimentale allo studio delle componenti affettive del dolore cronico 

Nell’ultimo anno sono stati messi a punto alcuni modelli sperimentali per lo studio del dolore cronico. 

In particolare è stato messo a punto un modello di neuropatia del nervo sciatico da costrizione cronica 

e stiamo attivamente perseguendo la messa a punto di un modello murino di dolore cronico da tumore 

osseo. Studi sono in corso per valutare se la comparsa di dolore cronico neuropatico sia accompagnata 

da cambiamenti nel comportamento del roditore da laboratorio che possano permette lo studio delle 

componenti affettivo-emotive che clinicamente accompagnano queste forme di dolore come ansia e/o 

depressione 

Laboratorio di Valutazione della Qualità delle Cure e dei Servizi per 

l'Anziano 

Razionalizzazione delle perscrizioni da farmaci nella ASL di Bergamo 

La valutazione attraverso macro-indicatori dei profili prescrittivi prima e dopo un’intervento 

strutturato di razionalizzazione riferita a 4 aree terapeutiche critiche (antibioticoterapia, antipertensivi, 

anti-infiammatori non steroidei-FANS e inibitori della pompa protonica-IPP) ha messo in evidenza 

che - anche in una realtà locale già “ben posizionata” in termini di consumi e di spesa rispetto alle 

altre ASL lombarde - l’attivazione e l’implementazione di iniziative mirate a promuovere 

l’appropriatezza prescrittiva attraverso l’integrazione tra Ospedale e Territorio e con un valido 

139 


IRFMN 

supporto scientifico, possono contribuire a ridurre la spesa, a contenere i consumi ed a promuovere 

l’uso del farmaco equivalente. 

All'interno del Gruppo di Lavoro sull’appropriatezza prescrittiva negli anziani è stata realizzata 

un'applicazione in linguaggio Java per la valutazione della prescrizione di farmaci attraverso le 

funzionalità di: 

- verifica delle interazioni tra farmaci 

- verifica delle inappropriatezze prescrittive 

- analisi dell'attività anticolinergica 

- indicazione del dosaggio appropriato in caso di ridotta funzionalità renale 

L'applicativo sviluppato interroga un database “embedded” per le rilevazione delle funzionalità 

descritte. L’applicativo si interfaccia inoltre con il software aziendale “Farmasafe” utilizzato nel 

reparto di Medicina Interna degli Ospedali Riuniti di Bergamo. Mediante la creazione di viste sulle 

tabelle dei dati dei pazienti e delle terapie in atto l’applicativo scarica automaticamente le 

informazioni relative ai farmaci prescritti ai pazienti appartenenti al reparto. 

A fronte di una scarsa letteratura relativa al problema dell’aderenza terapeutica nei soggetti anziani in 

politerapia, il GLM ha inoltre ritenuto interessante approfondire questo aspetto in un campione di 

soggetti anziani dimessi dal Reparto di Medicina Interna, attraverso il coinvolgimento del personale 

infermieristico. L’aderenza alla terapia è infatti una condizione fondamentale al fine di ottenere il 

massimo beneficio da un trattamento farmacologico. Obiettivo principale è quello di a) valutare il 

grado di aderenza alla terapia Interna dell’AO OORRBG; b) identificare le classi di farmaci 

maggiormente associate ad una ridotta aderenza; c) identificare le principali cause di un’aderenza non 

ottimale; d) valutare l’impiego di integratori, omeopatici e fitoterapici. Al fine di facilitare e 

standardizzare la raccolte delle informazioni il GLM Anziani ha messo a punto una scheda elettronica 

diraccolta dati sul server dell’AO OORRBG. 

Progetto REPOSI (REgistro delle POliterapie SImi) 

Il progetto REPOSI è uno studio collaborativo con la Società Italiana di Medicina Interna (SIMI) 

realizzato con l’obiettivo di attivare una rete-osservatorio dei reparti di medicina interna per lo studio 

dei pazienti con età di 65 anni o più con polipatologie e politerapie. Hanno aderito al progetto 38 

reparti di medicina interna distribuiti su tutto il territorio nazionale. Nel corso di 4 settimane indice 

sono stati reclutati 1.332 pazienti. Utilizzando questa coorte sono state condotte diverse analisi che 

hanno portato ai seguenti risultati: 

1. al ricovero i pazienti reclutati avevano un numero medio di 5 diagnosi ed assumevano in media 

5 farmaci ciascuno. Il 52% degli anziani assumeva 5 o più farmaci (politerapia) e rimaneva in reparto 

per una media di 11 giorni. 

2. Il confronto dimissione-ricovero ha evidenziato che alla dimissione si osserva sia una crescita 

del numero di pazienti con polipatologie (+16%) che di pazienti in politerapia (+13%). 

3. Non sono emerse differenze statisticamente significative in termini di mortalità tra i pazienti in 

politerapia e gli altri. 

4. All’analisi multivariata la mortalità intraospedaliera e la durata della degenza sono risultate 

correlate positivamente all’età, alla comparsa di eventi clinici intercorrenti durante il ricovero, e alla 

comorbilita (indice di Charlson). 

Con l’obiettivo di identificare l’esistenza di cluster di malattie negli anziani ospedalizzati affetti da 

multimorbilità (coesistenza di 2 o più malattie) e di identificare quelli a maggior rischio di eventi 

avversi durante il ricovero e di outcome sfavorevole alla dimissione, è stata condotta una analisi di 

regressione logistica che ha permesso di identificare diversi cluster di malattie, di cui i principali 

erano: cluster cardiopolmonare (scompenso cardiaco, fibrillazione atriale e BPCO), cluster 

cerebrovascolare cognitivo (CVD e demenza), cluster metabolico (dislipidemia, ipertensione e 

malattie della tiroide). I pazienti in questi cluster presentavano un’associazione positiva con 

l’assunzione di politerapie all’ingresso ed erano associate a un più alto rischio di mortalità 

140 


IRFMN 

intraospedaliera. 

Con l’obiettivo di valutare l’appropriatezza d’uso dei farmaci antiulcera e reflusso gastroesofageo 

(GERD) al momento del ricovero e della dimissione è stata condotta una stratificazione dei pazienti 

trattati con questi farmaci secondo la presenza di patologie o associazioni di farmaci che ne 

richiedessero l’uso. I pazienti trattati erano 466 al ricovero e 647 alla dimissione. Circa il 62,5% dei 

pazienti al ricovero e 64,1% alla dimissione riceveva il farmaco senza una reale necessità d’uso. Tra i 

pazienti trattati in maniera inappropriata il numero totale di altri farmaci prescritti è risultato 

significativamente associato alla prescrizione di farmaci antiulcera peptica o GERD, sia all’analisi 

univariata, che dopo aver corretto i risultati per età, sesso e numero di diagnosi. 

Con l’obiettivo di verificare l’esistenza di un’associazione tra la presenza di infezione batterica o 

polmonite contratta in comunità (CAP) e l’uso di farmaci inibitori della secrezione acida gastrica, 

quali gli inibitori della pompa protonica (IPP) e gli antagonisti dei recettori H 2 (anti-H 2 ) è stata 

condotta un’analisi di regressione logistica che ha permesso di osservare che i soggetti con più di 64 

anni ricoverati in reparti di medicina interna o geriatria hanno dimostrato una relazione significativa 

tra la presenza di infezione batterica e l’assunzione di PPI. Questa associazione è maggiore nei 

soggetti che assumono il farmaco da oltre 14 giorni e anche dopo aver corretto i risultati per età, sesso 

e comorbidità. 

Con l’obiettivo di valuatere l’aderenza alle attuali linee guida per la profilassi cardio-embolica 

negli anziani di 65 o più anni affetti da fibrillazione atriale (FA) ricoverati in reparti di medicina 

interna, è stata condotta un’anali specifica sui dati raccolti. Si è visto che al ricovero, il 27% dei 

pazienti non sono in profilassi antitrombotica, percentuale che sale al 33% alla dimissione. Inoltre, il 

68% dei pazienti con FA ha un punteggio al CHADS 2 >2 all’ingresso in ospedale, mentre alla 

dimissione questa percentuale sale al 76%. Il 44% dei pazienti con FA al ricovero e il 41% alla 

dimissione non stanno effettuando una profilassi appropriata in base all’indice di CHADS 2 . Risulta 

quindi che nei reparti di medicina interna studiati, meno del 50% dei pazienti con FA stanno seguendo 

correttamente le linee guida della profilassi antitrombotica e il ricovero non ha un effetto nel 

migliorarne l’aderenza. 

Con l’obiettivo di studiare l’associazione tra demenza e mortalità intra-ospedaliera dei 

pazienti reclutati nel registro REPOSI, si è visto che la presenza di demenza è associata con un 

aumento di due volte del rischio di mortalità (odds ratio = 2,1 IC95%: 1,0-4,5). 

E’ stato inoltre studiato come l'associazione di particolari patologie croniche (cluster) con la 

politerapia. Dalle analisi si è visto che tra i diversi gruppi di malattie, il più alto numero medio di 

farmaci è presente nei pazienti affetti da scompenso cardiaco (SC) e broncopneumopatia cronica 

ostruttiva (BPCO), SC più insufficienza renale cronica (IRC), BPCO più malattie coronariche (CHD), 

diabete mellito più CRF e diabete mellitu più CHD più malattie cerebrovascolari (CVD). La più forte 

associazione tra i cluster di malattie e la politerapia è stata trovata per il diabete mellito più CHD più 

CVD, il diabete più CHD, e HF più fibrillazione atriale (FA). 

E’ stata inoltre valutata la prevalenza della prescrizione antidepressivi e i fattori ad essa correlati e la 

coerenza tra prescrizione di antidepressivi e la presenza di diagnosi specifiche che richiedono questi 

farmaci. Il numero di pazienti trattati con farmaci antidepressivi al momento del ricovero ospedaliero 

era di 115 (9,9%) e alla dimissione 119 (10,3%). In un'analisi multivariata, un numero elevato di 

farmaci (OR = 1,2, IC 95% = 1,1-1,3), l’uso di farmaci ansiolitici (OR = 2,1, IC 95% = 1,2-3,6 e OR = 

3.8, 95% CI = 2,1 -6,8), e la diagnosi di demenza (OR = 6.1, 95% CI = 3,1-11,8 e OR = 5,8, IC 95% = 

3,3-10,3, rispettivamente, al momento del ricovero e dimissione) erano indipendentemente associati 

con la prescrizione degli antidepressivi. Una diagnosi specifica che supporta l'uso di antidepressivi era 

presente solo in 66 (57,4%) pazienti al momento del ricovero e 76 (66,1%) al momento della 

dimissione. 

141 


IRFMN 

Studio sull’utilizzo e l’appropriatezza prescrittiva di farmaci antidepressivi 

nella popolazione anziana 

Scopo principale dello studio è quello di analizzare i trend prescrittivi dei farmaci antidepressivi nella 

popolazione anziana (≥65 anni) in tre ASL campione (ASL di Milano, Brescia e Lecco ) della 

Regione Lombardia dal 2000 al 2007. Nel periodo considerato la prescrizione di antidepressivi è 

raddoppiata. Se nel 2000 riguardava il 5,5% della popolazione anziana, sette anni più tardi è passata 

all’11,4%. Tale aumento ha interessato soprattutto i farmaci SSRI, saliti dal 2,5% all’8,6%. A ciò non 

si è associata una proporzionale diminuzione della prescrizione degli antidepressivi triciclici. Gli SSRI 

citalopram, paroxetina e sertralina sono risultati gli antidepressivi assunti con maggior frequenza. 

Studio sull’utilizzo di inibitori delle colinesterasi nei malati di Alzheimer: 

risultati del progetto EPIFARM 

Scopo dello studio è stato quello di esaminare l’utilizzo degli inibitori delle colinesterasi (ChEI) dal 

2002 al 2007 nelle tre ASL di Milano, Brescia e Lecco e di stimare la quota di pazienti affetti da 

malattia di Alzheimer trattati con questi farmaci. La prescrizione di questi farmaci aumentava da 0,5% 

nel 2002 a 0,7% nel 2004 per rimanere costante fino al 2007. La quota di pazienti affetti da Alzheimer 

lieve-moderato di età più bassa (65-69 anni) era la più trattata, mentre la percentuale di trattati 

diminuiva con l’età. Al contrario la prevalenza dell’Alzheimer lieve-moderato aumentava 

all’aumentare dell’età. Seguendo nel tempo una popolazione selezionata di pazienti che assumevano 

ChEIs a partire dal 2004, notiamo che dopo tre anni il 40% circa di essi rimaneva ancora in 

trattamento. La maggior parte di essi continuava ad assumere questi farmaci a carico del SSN pur 

peggiorando nel loro stato cognitivo (secondo MMSE test). Questo andamento denota un uso 

inappropriato di questi farmaci, contravvenendo alle indicazioni di rimborsabilità dettate dall’Agenzia 

Italiana del Farmaco (AIFA). 

Studio sull’utilizzo della Reboxetina negli anni 2000-2006 nelle ASL di Milano, 

Brescia e Lecco 

Si è osservato che l’utilizzo di paroxetina e fluoxetina aumenta esponenzialmente dal 2000 al 2006 (da 

0.42% a 1.12% e da 0.18% a 0.35%, rispettivamente) mentre la prevalenza d’uso della reboxetina 

mostra un trend opposto: da 0.20% nel 2000 a 0.04% nel 2006. 

La proporzione di pazienti che utilizzano reboxetina per un uso prolungato (definito come un consumo 

di almeno 4 confezioni di farmaco) risulta essere significativamente inferiore per la reboxetina (42%) 

rispetto alla paroxetina (57%; OR: 0.55, 95% IC: 0.53-0.57, p

IRFMN 

In particolare, i pazienti con età inferiore ai 18 anni (OR: 1.73; 95% CI: 1.73-1.74), gli anziani 

con più di 65 anni (OR: 1.64; 95% CI: 1.63-1.65) e i residenti a Brescia (OR: 1.66; 95% CI: 

1.65-1.66) hanno un rischio significativamente più alto di essere esposti agli antibiotici. In 

conclusione sono state trovate notevoli differenze sia qualitative che quantitative all’interno 

della regione Lombardia nella prescrizione di farmaci antibiotici. 

Queste differenze dovrebbero perciò essere tenute in considerazione quando si monitora la 

resistenza antimicrobica ai farmaci e quando si pianificano degli interventi di formazione 

professionale allo scopo di migliorare l’uso razionale degli antibiotici. 

Cambiamenti nella co-prescrizione di warfarina e farmaci potenzialmente 

interagenti e rischio di ospedalizzazioni per sanguinamento negli anziani 

delle ASL di Milano, Brescia e Lecco 

Paragonata alla prescrizione di warfarina da sola, la co-prescrizione con farmaci antibatterici 

(OR 1.32; 95% CI, 1.06-1.65) era associata ad un aumentato rischio di emorragia, mentre l’uso 

di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) non lo era. 

L’età, l’ASL di residenza, il numero dei farmaci assunti e la co-prescrizione di farmaci 

potenzialmente interagenti con warfarina erano associate al rischio di ospedalizzazione per 

sanguinamento. Si è inoltre osservato che dal 2001 al 2007 la percentuale di utilizzatori di 

warfarina da sola è cresciuta, mentre la percentuale di soggetti che ricevono una coprescrizione 

di farmaci potenzialmente interagenti con essa è diminuita gradualmente (χ 2 trend: 3.74; 

p

IRFMN 

il18 % del gruppo controllo sono in trattamento al momento del ricovero con almeno un 

farmaco inappropriato secondo i criteri di Beers. Queste percentuali scendono rispettivamente al 

21% e al 16% alla dimissione. Il 56% dei pazienti del gruppo intervento e il77% del gruppo 

controllo stanno assumendo al momento del ricovero farmaci a potenziale rischio di rischio di 

interazioni (il 12% e il 15% dei pazienti rispettivamente, a rischio di interazioni la cui rilevanza 

clinica è considerata come maggiore). Per quanto concerne l’uso di farmaci inappropriati o 

duplicati emerge una riduzione in entrambi i gruppi, mentre relativamente alle interazioni tra 

farmaci, si registra un calo per quelle classificate con rilevanza clinica maggiore. 

Uso di antipsicotici ed eventi cerebrovascolari nella popolazione di adulti 

e anziani della regione Lombardia:uno studio caso-controllo 

Questo studio è stato condotto al fine di valutare l’associazione dell’uso di antipsicotici con 

eventi cardiovascolari (CVEs) in una popolazione di persone con età compresa tra 50 e 94 anni 

residenti in regione Lombardia negli anni tra il 2003 e il 2005. Sono stati individuati 4413 casi 

di CVEs e 17652 controlli. L’OR(crudo)per CVEs dovuto ad ogni antipsicotico era 1.48 

(95%CI=1.21–1.81), per antipsicotici atipici 1.39 (95%CI=1.07-1.79) e per antipsicotici tipici 

1.91 (95%CI=1.38-2.63). In un modello aggiustato, l’associazione è rimasta significativa solo 

per gli antipsicotici tipici (OR=1.62;95%CI=1.17-2.25). Tra le 223 persone che presentavano 

almeno una prescrizione di AChEI, sono stati identificati 72 casi di CVEs; di questi, i soggetti 

che assumevano antipsicotici non avevano un aumentato rischio di CVEs 

(OR=0.62;95%CI=0.30-1.25). In conclusione, la prescrizione di antipsicotici tipici è risultata 

associata ad un aumentato rischio di CVEs, mentre, dopo stratificazione, le persone che 

assumevano AChEI non mostravano alcuna associazione con CVEs. 

Co-prescrizione di farmaci antipsicotici in pazienti trattati con inibitori 

delle colinesterasi 

Scopo di questo studio è stato quello di valutare la co-prescrizione di antipsicotici in pazienti 

anziani che assumevano inibitori delle colinesterasi (ChEIs) dal 2002 al 2008 e evidenziare 

possibili cambiamenti susseguenti ai due principali warnings emanati dall’Agenzia italiana dei 

farmaci (AIFA), finalizzati ad una riduzione del loro utilizzo. La co-prescrizione di antipsicotici 

atipici in pazienti che assumevano ChEIs è diminuita da 21% nel 2002 a 14.6% nel 2008 (OR 

0.92; 95%CI:0.90, 0.94; p

IRFMN 

Lo studio valuta il profilo efficacia-tollerabilità di tre antipsicotici – aripiprazolo, olanzapina e 

aloperidolo – attraverso l’applicazione di un disegno sperimentale pragmatico su un ampio 

campione di pazienti con diagnosi di schizofrenia seguiti nei servizi di salute mentale di tutto il 

territorio italiano, rappresentando il primo tentativo di condurre uno studio di ampie dimensioni 

sul tema, con 260 pazienti da randomizzare. Lo studio ha visto in totale la partecipazione di 24 

centri che hanno randomizzato 296 pazienti. Il reclutamento è stato concluso il 31 marzo 2011 e 

per 180 pazienti è stato effettuato il follow-up a 12 mesi. 

Diffusione e valutazione di uno strumento finalizzato all’empowermrnt di 

pazienti e familiari nella salute mentale: i percorsi di cura condivisi 

Viene descritto il processo di implementazione e di valutazione di uno strumento costruito in 

modo condiviso da utenti, operatori e familiari assieme ad un ricercatore del Laboratorio e 

avente come scopo la promozione, il miglioramento e la valutazione del livello di condivisione 

dei problemi, delle strategie di cura e delle scelte che si presentano nel percorso di cura 

attraverso l’adozione di forme di accordo su obiettivi esplicitati e sottoscritti (i “contratti”) in 

cui tutte le figure coinvolte si impegnano ad assumere modalità comunicative e di 

comportamento concordate e a compiere azioni giudicate utili al raggiungimento degli obiettivi 

e al miglioramento del clima di lavoro del gruppo. La qualità del percorso viene valutata in 

termini di frequenza e qualità della presenza dei partecipanti agli incontri dedicati e in base ad 

altri indicatori individuati ad hoc, e viene messa in relazione all’andamento clinico dei pazienti. 

Il grado di accettazione e di apprezzamento e il potenziale formativo e di trasformazione della 

prassi di cura che gli operatori attribuiscono allo strumento viene studiato con un approccio 

qualitativo attraverso interviste in profondità, per la triangolazione dei cui risultati è stato 

somministrato un breve questionario quantitativo. La soddisfazione dello strumento è stata 

indagata anche presso gli utenti. Sono stati studiati gli andamenti dei Percorsi di 114 pazienti 

avviati prima del 2010 e di altri 34 avviati dal 2010 sia in termini di accettabilità e di 

implementazione che in relazione al decorso clinico. 

Monitoraggio dei tentati suicidi 

All’interno del progetto finanziato dal Ministero della Salute (bando 2006 Ricerca Finalizzata) e 

guidato dall’Agenzia di Sanità Pubblica del Lazio, il Laboratorio di Epidemiologia e Psichiatria 

Sociale segue la rete dei servizi di salute mentale che hanno adottato la Scheda di monitoraggio 

dei gesti autolesivi e dei tentativo di suicidio da compilare sulla base della consultazione 

psichiatrica in Pronto Soccorso. La raccolta dei dati è attiva presso tutti i Pronto Soccorso del 

Trentino, in quello dell’Ospedale San Carlo Borromeo di Milano e dell’Ospedale Bassini di 

Cinisello Balsamo. In Trentino, in cui vivono 530.000 persone, sono attualmente disponibili i 

dati relativi a 452 eventi compiuti da 399 persone. 

European Network of Bipolar Research Export Centres – ENBREC 

Nel quadro del progetto che integra gli sforzi di gruppi europei con competenze diverse 

impegnati nello studio di eziologia, diagnosi e trattamento del disturbo bipolare, il Laboratorio 

di Epidemiologia e Psichiatria Sociale, in collaborazione col Dipartimento di Salute Mentale 

dell’Azienda Ospedaliera San Carlo Borromeo di Milano, ha concepito e condotto un intervento 

di tipo psicoeducativo con enfasi sull’esperienza diretta dei pazienti e sulle componenti di autoaiuto: 

un totale di 42 pazienti con diagnosi di disturbo bipolare sono stati inseriti in quattro 

gruppi di intervento. Da essi è stato sistematicamente raccolto il feed-back su qualità e utilità 

degli incontri. 

Il Functioning Assessment Short Form (FAST) è uno strumento di valutazione specifica per i 

disturbi bipolari concepito dal gruppo di lavoro europeo. Ne è stata condotta la validazione in 

ambito italiano su 132 soggetti con disturbo bipolare e 132 soggetti di controllo. E’ stata 

condotta l’analisi del database delle prestazioni dei servizi di salute mentale della Lombardia 

145 


IRFMN 

per verificare la frequenza di trattamenti psicosociali e in partcolare psicoeducativi in questa 

popolazione di pazienti. 

Valutazione della qualità dei Servizi del Dipartimento di Salute Mentale di 

Pistoia e Valdinievole con la partecipazione degli utenti 

Lo studio indaga la qualità dell’offerta assistenziale per pazienti con disturbi gravi seguiti 

intensivamente dai servizi di salute mentale con modalità di predisposizione e somministrazione 

degli strumenti che valorizzano e utilizzano le competenze degli utenti stessi. Il questionario è 

stato predisposto nel corso di diversi focus group con 12 pazienti e poi sottoposto al campione 

identificato di tutti i pazienti alti utilizzatori (290). Sono stati ottenuti questionari validi da 199 

pazienti, a 197 dei quali è stato sottoposto lo stesso questionario dopo 18 mesi. Dopo la prima 

rilevazione, gruppi di operatori e utenti hanno concordato possibili obiettivi di miglioramento 

sugli aspetti giudicati più critici, il cambiamento dei quali è da verificare con la seconda 

rilevazione. 

Studio HoNOS-5: verso la creazione di un sistema informativo orientato 

clinicamente 

Lo studio, finanziato dal Ministero della Salute (bando 2008), utilizza la scala di esito HoNOS 

(Health of the Nation Outcome Scale) per valutare l’esito clinico di una coorte di pazienti 

seguiti da un gruppo di 25 servizi di salute mentale italiani, e costruisce un database che integra 

i sistemi informativi già localmente operanti – quello delle prestazioni, Psiche, e quello delle 

prescrizioni farmacologiche – in modo da sviluppare un sistema informativo orientato 

clinicamente. Oltre 6500 pazienti sono stati reclutati e valutati con la scala HoNOS e sono stati 

successivamente rivalutati a luglio e a novembre 2010 e poi a marzo 2011. 

Survey e studio ecologico sull’abuso di sostanze nella ASL di Como 

Nel quadro del progetto finanziato dalla Regione Lombardia “Istituzione di una rete di 

rilevamento regionale per la stima dei consumi di sostanze d’abuso in Lombardia mediante 

l’analisi delle acque reflue. Un metodo innovativo basato sulle evidenze”, una survey condotta 

sulla popolazione generale che indaga l’abuso di sostanze e uno studio ecologico basato sui dati 

sociodemografici ed economici disponibili dei territori indagati consentiranno di ricondurre i 

consumi di droghe quantificati attraverso la rilevazione dei metaboliti delle sostanze d’abuso 

nelle acque reflue a categorie definite di soggetti e di associare l’abuso alle caratteristiche del 

territorio. E’ stata avviata la survey sugli studenti delle scuole superiori (800 soggetti tra i 14 e i 

18 anni) di un campione randomizzato di 41 classi da 13 istituti scolastici, a cui viene 

somministrato un questionario sviluppato ad hoc. E’ in fase di pianificazione la survey sulla 

popolazione generale, che coinvolgerà un campione di 800 persone. 

Validazione e adattamento di uno strumento di valutazione del burn-out 

nei Medici di Medicina Generale 

Il Family Physician Stress Inventory (FPSI), sviluppato in Canada come strumento specifico per 

la misurazione del livello di burn-out nei medici di medicina generale, è stato tradotto e validato 

nella sua versione italiana. Su un totale di 71 soggetti la riproducibilità è stata valutata 

attraverso il metodo test-retest, e per la validazione sono stati utilizzati il Maslach Burn-out 

Inventory e il General Health Questionnaire a 12 item. 

146 


IRFMN 

DIPARTIMENTO DI RICERCA 

CARDIOVASCOLARE 

PERSONALE 


Maria Grazia FRANZOSI, Dr.Sci.Biol. 

Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare 


Unità di Bio-imaging 

Capo Unità 

Unità di Coltura di Tessuti 

Capo Unità 

Roberto LATINI, Dr.Med.Chir. 

Fabio FIORDALISO, Dr.Sci.Biol. 

Giovanna BALCONI, BSc. 

Unità di Endocrinologia Cardiovascolare 

Capo Unità 

Serge MASSON, Ph.D. 

Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci 


Unità di Bioinformatica 

Capo Unità 

Maria Grazia FRANZOSI, Dr.Sci.Biol. 

Enrico NICOLIS 

Laboratorio di Ricerca in Medicina Generale 


M. Carla RONCAGLIONI, Dr.Sci.Biol. 

Laboratorio di Statistica Medica 


Simona BARLERA, Dr.Sci.Pol., MSc. 

Laboratorio di Farmacologia Clinica 


Unità di Ricerca Infermieristica 

Capo Unità 

Gianni TOGNONI, Dr.Med.Chir. 

Paola DI GIULIO, Infermiera, MSc. 

147 


IRFMN 


Maria Grazia Franzosi si è laureata Scienze Biologiche nel 1972 presso l’Università degli Studi di 

Milano. 

Attività formative 

1972 Laurea in Scienze Biologiche, Università di Milano 

1978 Specializzazione in Ricerca Farmacologica, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario 

Negri” di Milano 

Aree di interesse 

Metodologia della sperimentazione clinica dei farmaci, coordinamento di sperimentazioni cliniche 

multicentriche. Epidemiologia dei fattori di rischio genetici ed ambientali delle coronaropatie. 

Farmacogenetica. Epidemiologia del farmaco. Epidemiologia genetica cardiovascolare. 

Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne 

dal 2002 Direttore del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare dell'Istituto di Ricerche 

Farmacologiche "Mario Negri", Milano 

dal 2005 Membro del Comitato Ordinatore del Corso di Master in Ricerca Clinica della Facoltà di 

Medicina e Chirurgia dell’Università di Milano 

dal 2004 Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-AF, Milano 

dal 2001 

dal 1998 

Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-HF, Milano 

Membro dello Steering Committee of the PROCARDIS Research Programme - A genomewide 

strategy to identify susceptibility loci in precocious coronary artery disease - 

University of Oxford, UK 

dal 1997 Membro del “Antithrombotic Trialists’ Collaboration”, Oxford, UK 

dal 1996 Membro dello Steering Committee e National Coordinator per l’Italia della Organization to 

Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS-2, OASIS-4 CURE, Michelangelo 

OASIS-5 e OASIS 6, , CURRENT OASIS-7, FUTURA OASIS-8), dello studio INTER- 

HEART e degli studi ACTIVE, RE-LY, AVERROES, RE-LY Registry, RIVAL, Population 

Health Research Institue, McMaster University, Hamilton, Canada 

1994-1996 Direttore European Coordinating Centre e Membro dello Steering Committee, Collaborative 

dal 1993 

dal 1992 

Organization for RheothRx Evaluation (CORE), McMaster University, Hamilton, Canada 

Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-Prevenzione, Milano 

Membro del “Fibrinolytic Therapy Trialists’s Collaboration”, Oxford, UK e del 

“Collaborative Group on Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors Trials”, National 

Institutes of Health, Bethesda, Washington, USA 

dal 1989 Capo del Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci dell'Istituto di Ricerche 

Farmacologiche "Mario Negri" di Milano 

1985-1988 Capo dell'Unità di Valutazione dei Farmaci del Laboratorio di Farmacologia Clinica 

dal 1984 

dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri" di Milano 

Membro della Segreteria Scientifica ed Organizzativa, Gruppo Italiano per lo Studio della 

Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico (Studi GISSI-1, GISSI-2, GISSI-3) Milano 

1975-1984 Ricercatore presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica dell'Istituto di Ricerche 

Farmacologiche "Mario Negri", e presso il Centro Regionale di Informazione e 

Documentazione sul Farmaco della Regione Lombardia 


• GISSI-HF Investigators (Writing Committee: Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R, Barlera S, Franzosi MG, Latini R, 

Lucci D, Nicolosi GL, Porcu M, Tognoni G). Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart 

failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372: 1223-1230 


Lucci D, Nicolosi GL, Porcu M, Tognoni G). Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF 

trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372: 1231-1239 

• Clarke R, Peden JF, Hopewell JC, Kyriakou T, Goel A, Heath SC, Parish S, Barlera S, Franzosi MG, Rust S, Bennett D, 

Silveira A, Malarstig A , Green FR, Lathrop M, Gigante B, Leander K, de Faire U, Seedorf U, Hamsten A, Collins R, 

Watkins H, Farrall M, for the PROCARDIS Consortium. Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and 

coronary disease. N Engl J Med 2009; 361: 2518-2528 

• GISSI-AF Investigators (Writing Committee: Disertori M, Latini R, Barlera S, Franzosi MG, Staszewsky L, Maggioni 

AP, Lucci D, Di Pasquale G, Tognoni G). Valsartan for prevention of recurrent atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 

360: 1606-1617 

148 


IRFMN 

• The FUTURA/OASIS-8 Trial Group. Low-Dose vs standard-dose unfractionated heparin for percutaneous coronary 

intervention in acute coronary syndromes treated with fondaparinux: The FUTURA/OASIS-8 Randomized Trial. JAMA 

2010; 304: 1339-1349 

• Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, Alings M, Flather M, Franzosi MG, Pais P, Dans A, Eikelboom J, Oldgren J, 

Pogue J, Reilly PA, Yang S, Connolly SJ, on behalf of the RE-LY investigators. Efficacy and safety of dabigatran 

compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial 

fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet 2010; 376: 975-983 

• Coronary Artery Disease (C4D) Genetics Consortium. A genome-wide association study in Europeans and South Asians 

identifies five new loci for coronary artery disease Nat Genet 2011; 43: 339-344 

Simona Barlera si è laureata in Scienze Politiche, indirizzo Statistico nel 1992 presso l’Università degli 

Studi di Milano e ha conseguito un Master of Science in Statistica Medica nel 1998. 


1992 Laurea in Scienze Politiche, indirizzo Statistico conseguita presso la Facoltà di Scienze 

Politiche dell’Università degli Studi di Milano 

1995 Specializzazione in Ricerca Farmacologica, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario 

Negri” di Milano 

1997-1998 Master post-lauream in Statistica Medica conseguito presso la London School of Hygiene 

and Tropical Medicine, University of London, Londra (UK) 

1998-1999 Visiting Scientist nel Dipartimento di Statistical Genetics, Wellcome Trust Centre for 

Human Genetics, University of Oxford (UK) 


Metodologia delle sperimentazioni cliniche in campo cardiovascolare: preparazione del protocollo di 

ricerca, pianificazione ed esecuzione di analisi statistiche e trasferimento dei risultati su riviste 

scientifiche. Studi in epidemiologia genetica: applicazione di metodi statistici attraverso studi di linkage 

per l’identificazione di geni di suscettibilità alla malattia coronarica; studi caso-controllo per 

l’identificazione di geni candidati coinvolti nella patologia cardiovascolare. 


Dal 2006 

Capo del Laboratorio di Statistica Medica, presso il Dipartimento di Ricerca 

Cardiovascolare, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano 

1999- 2006 Capo dell’Unità di Statistica Medica del Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci, 

Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano 

Ott 98-Apr 99 Visiting Scientist nel Dipartimento di Statistical Genetics, Wellcome Trust Centre for 

Human Genetics, University of Oxford (UK) 

1992-1997 Ricercatore presso l’Unità di Informatica e Statistica Applicata, Istituto di Ricerche 

Farmacologiche “Mario Negri” di Milano 


• Barlera S, Specchia C, Farrall M, Chiodini BD, Franzosi MG, Rust S, Green F, Nicolis E, Peden J, Assmann G, Collins 

R, Hamsten A, Tognoni G, PROCARDIS Consortium. Multiple QTL influence the serum Lp(a) concentration: a 

genome-wide linkage screen in the PROCARDIS study. Eur J Hum Genet 2007; 15: 221-227 


Lucci D, Nicolosi GL, Porcu M, Tognoni G). Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart 

failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372: 1223-1230 

• Clarke R, Peden JF, Hopewell JC, Kyriakou T, Goel A, Heath SC, Parish S, Barlera S, Franzosi MG, Rust S, Bennett D, 

Silveira A, Malarstig A , Green FR, Lathrop M, Gigante B, Leander K, de Faire U, Seedorf U, Hamsten A, Collins R, 

Watkins H, Farrall M, for the PROCARDIS Consortium. Genetic variants associated with Lp(a) Lipoprotein Level and 

Coronary Disease. N Engl J Med 2009; 361: 2518-2528 


AP, Lucci D, Di Pasquale G, Tognoni G). Valsartan for prevention of recurrent atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 

360: 1606-1617 

• Coronary Artery Disease (C4D) Genetics Consortium. A genome-wide association study in Europeans and South Asians 

identifies five new loci for coronary artery disease. Nat Genet 2011; 43: 339-344 

• Finzi AA, Latini R, Barlera S, Rossi MG, Ruggeri A, Mezzani A, Favero C, Franzosi MG, Serra D, Lucci D, Bianchini 

F, Bernasconi R, Maggioni AP, Nicolosi GL, Porcu M, Tognoni G, Tavazzi L, Marchioli R. Effects of n-3 

polyunsaturated fatty acids on malignant ventricular arrhythmias in patients with chronic heart failure and implantable 

cardioverter-defibrillators: A substudy of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Insufficienza 

Cardiaca (GISSI-HF) trial. Am Heart J 2011; 161: 338-343.e1 

Roberto Latini si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1978 presso l’Università di Milano. 


149 


IRFMN 

1970-1978 Laurea in Medicina e Chirurgia, Università di Milano 

1981-1983 Merck Sharp & Dohme International Fellow in Clinical Pharmacology 


Meccanismi di danno cardiaco conseguenti all’infarto miocardio acuto, in particolare quelli legati 

all’attivazione neurormonale. Utilizzo di cellule staminali per riparare il danno strutturale e funzionale 

derivante da infarto miocardio nel piccolo roditore. Studi bioumorali nell’ambito di grandi trial 

nell’insufficienza cardiaca e nella fibrillazione atriale 


dal 1990 Capo del Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare, Istituto di Ricerche 


dal 2004 Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-AF 

dal 2001 Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-HF 

1999-2009 Visiting Professor, Department of Medicine, New York Medical College, Valhalla, NY, 

USA 

1981-1983 Cardiology Fellow (Robert E. Kates Laboratory), Stanford University Medical Center, CA, 

USA 

1973-1990 Ricercatore presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica, Istituto di Ricerche 



• Galvez BG, Covarello D, Tolorenzi R, Brunelli S, Dellavalle A, Crippa S, Mohammed SAA, Scialla L, Cuccovillo I, 

Molla F, Staszewsky L, Maisano F, Sampaolesi M, Latini R, Cossu G. Human cardiac mesoangioblasts isolated from 

hypertrophic cardiomyopathies are greatly reduced in proliferation and differentiation potency. Cardiovasc Res 2009, 83: 

707-716 


AP, Lucci D, Di Pasquale G, Tognoni G), Valsartan for prevention of recurrent atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 

360: 1606-1617 

• Taccone P, Pesenti A, Latini R, Polli F, Vagginelli F, Mietto C, Caspani L, Raimondi F, Bordone G, Iapichino G, 

Mancebo J, Guerin C, Ayzac L, Blanch L, Fumagalli R, Tognoni G, Gattinoni L, for the Prone-Supine II Study Group. 

Prone positioning in patients with moderate and severe acute respiratory distress syndrome. A randomized controlled 

trial. JAMA 2009; 302: 1977-1984 

• Masson S, Latini R, Anand IS. An update on cardiac troponins as circulating biomarkers in heart failure. Curr Heart Fail 

Rep 2010; 7: 15-21 

• Damman K, Masson S, Hillege HL, Maggioni AP, Voors AA, Opasich C, van Veldhuisen DJ, Montagna L, Cosmi F, 

Tognoni G, Tavazzi L, Latini R. Clinical outcome of renal tubular damage in chronic heart failure. Eur Heart J 2011; 32: 

2705–2712 

• Latini R, Masson S, Pirelli S, Barlera S, Pulitano' G, Carbonieri E, Gulizia M, Vago T, Favero C, Zdunek D, Struck J, 

Staszewsky L, Maggioni AP, Franzosi MG, Disertori M, GISSI-AF Investigators. Circulating cardiovascular biomarkers 

in recurrent atrial fibrillation: data from the GISSI-Atrial Fibrillation Trial. J Intern Med 2011; 269: 160-171 

Maria Carla Roncaglioni si è laureata in Scienze Biologiche nel 1987 presso l’Università degli Studi di 

Milano. 


1987 Laurea in Scienze Biologiche, Università di Milano 

1982-1983 Research Fellow presso il Dipartimento di Biochimica della Facoltà di Medicina, 

Rijksuniversiteit of Limburg, Maastricht , Olanda (Prof. C. Hemker) 

1998-1999 Visiting Scientist presso la Cardiovascular Research Unit, dell’Hammersmith Hospital, 

London, UK (Prof. A. Maseri) 


Coordinamento di trial clinici multicentrici e studi osservazionali in diverse aree (neurologica, 

angiologica, cardiologica). Coordinamento di una rete di oltre 1000 Medici di Medicina Generale 

attivamente coinvolti in progetti di ricerca epidemiologica e/o sperimentale nell’ambito della prevenzione 

delle malattie cardiovascolari. 

Ruoli attuali e passati in istituto 

dal 2001 Capo del Laboratorio di Ricerca in Medicina Generale, Istituto di Ricerche Farmacologiche 

“Mario Negri” di Milano 

dal 1989 Ricercatore Senior presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica, Istituto di Ricerche 


dal 1974 Ricercatore presso il Laboratorio per lo Studio dell’Emostatsi e della Trombosi, Istituto di 

Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano 

150 


IRFMN 


• Tognoni G, Avanzini F, Pangrazzi J, Roncaglioni M C, Bertele V, de Gaetano G, Caimi V, Tombesi M, Colombo Fabio, 

Barlera S, PPP - Primary Prevention Project. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: A 

randomized trial in general practice. Lancet 2001; 357: 89-95 

• Sacco M, Pellegrini F, Roncaglioni MC, Avanzini F, Tognoni G, Nicolucci A, PPP - Primary Prevention Project. 

Primary prevention of cardiovascular events with low-dose aspirin and vitamin E in type 2 diabetic patients. Results of 

the Primary Prevention Project (PPP) trial. Diabetes Care 2003; 26: 3264-3272 

• Berger JS, Roncaglioni MC, Avanzini F, Pangrazzi J, Tognoni G, Brown DL. Aspirin for the primary prevention of 

cardiovascular events in women and men: A sex-specific meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2006; 

295: 306-313 

• Montalvo G, Avanzini F, Anselmi M, Prandi R, Ibarra S, Marquez M, Armani D, Moreira J M, Caicedo C, Roncaglioni 

MC, Colombo Fabio, Camisasca P, Milani V, Quimi' S, Gonzabay F, Tognoni G. Diagnostic evaluation of people with 

hypertension in low income country: cohort study of "essential" method of risk stratification. BMJ 2008; 

337: a1387 

• Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: 

collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373: 1849-1860 

• Rischio and Prevenzione Investigators. Efficacy of n-3 polyunsaturated fatty acids and feasibility of optimizing 

preventive strategies in patients at high cardiovascular risk: rationale, design and baseline characteristics of the Rischio 

and Prevenzione study, a large randomised trial in general practice. Trials 2010; 11: 68 

Gianni Tognoni si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1970 presso l’Università di Milano. 


1964 Dottore in Filosofia e Teologia, presso la Facoltà Teologica di Roma 

1970 Laurea in Medicina e Chirurgia, presso l’Università di Milano 


Farmacoepidemiologia e valutazione dell'efficacia clinica di farmaci e strategie terapeutiche (RCT di 

popolazione ed in medicina generale). Epidemiologia clinica e comunitaria. Rapporto tra appropriatezza 

tecnologica ed uso di risorse nei diversi sistemi socio-sanitari. Comunicazione di dati scientifici a livello 

di opinione pubblica. Trasferimento di tecnologie appropriate e valutazione dell'impatto dei programmi di 

aggiustamento strutturale sugli indicatori socio-sanitari nei Paesi in Via di Sviluppo (PVS). 


2004-2010 Membro della Commissione Sperimentazione Umana della Agenzia Italiana del 

Farmaco (AIFA) 

2001-2003 Membro della Commissione Unica del Farmaco (CUF) del Ministero della Sanità 

dal 2002 Direttore, del Consorzio Mario Negri Sud, S. Maria Imbaro, Chieti 

1996-2002 Coordinatore del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, Istituto di Ricerche 

Farmacologiche "Mario Negri" Milano 

dal 1990 

dal 1976 

Co-Direttore della Scuola Superiore di Ricerca in Medicina Generale (CSeRMEG) 

Co-fondatore e membro del Comitato Direttivo della International Society of Drug 

Bullettins (ISDB). Coordinatore della Commissione per la Sperimentazione Umana 

della Regione Lombardia 

dal 1983 Membro del Consiglio Editoriale della Rivista dell'Infermiere/Assistenza 

Infermieristica e Ricerca 

dal 1977 Consulente W.H.O. per la selezione dei farmaci essenziali, con missioni in diversi 

Paesi d'America Latina e Africa 

1976-1999 Capo del Laboratorio di Farmacologia Clinica dell'Istituto di Ricerche 

dal 1975 

Farmacologiche "Mario Negri”, Milano 

Responsabile del Centro Regionale di Informazione e Documentazione sul Farmaco 

(CRIF) Regione Lombardia, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri", 

Milano 

1969-1974 Ricercatore presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica Istituto di Ricerche 

Farmacologiche "Mario Negri", Milano 



AP, Lucci D, Di Pasquale G, Tognoni G). Valsartan for prevention of recurrent atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009; 

360: 1606-1617 

• Palmer SC, Navaneethan SD, Craig JC, Johnson DW, Tonelli M, Garg AX, Pellegrini F, Ravani P, Jardine M, Perkovic 

V, Graziano G, McGee R, Nicolucci A, Tognoni G, Strippoli GF. Meta-analysis: erythropoiesis-stimulating agents in 

patients with chronic kidney disease. Ann Intern Med 2010; 153: 23-33 

151 


IRFMN 

• Sattar N, Preiss D, Murray HM, Welsh P, Buckley BM, de Craen AJ, Seshasai SRK, McMurray JJ, Freeman DJ, Jukema 

JW, Macfarlane PW, Packard CJ, Stott DJ, Westendorp RG, Shepherd J, Davis BR, Pressel SL, Marchioli R, Marfisi RM, 

Maggioni AP, Tavazzi L, Tognoni G, Kjekshus J, Pedersen TR, Cook TJ, Gotto AM, Clearfield MB, Downs JR, 

Nakamura H, Ohashi Y, Mizuno K, Ray KK, Ford I. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of 

randomised statin trials. Lancet 2010; 375: 735-742 

• Sud S, Friedrich JO, Taccone P, Polli F, Adhikari NKJ, Latini R, Pesenti A, Guérin C, Mancebo J, Curley MAQ, 

Fernandez R, Chan M-C, Beuret P, Voggenreiter G, Sud M, Tognoni G, Gattinoni L. Prone ventilation reduces mortality 

in patients with acute respiratory failure and severe hypoxemia: systematic review and meta-analysis. Intensive Care Med 

2010; 36: 585-599 

• The NAVIGATOR Study Group. Effect of nateglinide on the incidence of diabetes and cardiovascular events. N Engl J 

Med 2010; 362: 1463-1476 

• Finzi AA, Latini R, Barlera S, Rossi MG, Ruggeri A, Mezzani A, Favero C, Franzosi MG, Serra D, Lucci D, Bianchini F, 

Bernasconi R, Maggioni AP, Nicolosi GL, Porcu M, Tognoni G, Tavazzi L, Marchioli R. Effects of n-3 polyunsaturated 

fatty acids on malignant ventricular arrhythmias in patients with chronic heart failure and implantable cardioverterdefibrillators: 

A substudy of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Insufficienza Cardiaca (GISSI- 

HF) trial Am Heart J 2011; 161: 338-343.e1 

Giovanna Balconi ha conseguito il diploma universitario di Tecnico di Istituti Medico-Biologici nel 

1968 presso l’Università degli Studi Milano e si è specializzata presso il laboratorio di Anatomia e 

Istologia Patologica della stessa Università. 


Isolamento, coltura e caratterizzazione di precursori endoteliali circolanti nel sangue periferico di 

pazienti affetti da insufficienza cardiaca. Coltura di cellule staminali per riparare il danno strutturale e 

funzionale derivante da infarto miocardico nell’animale da esperimento. Gestione di banche biologiche in 

studi clinici. 


dal luglio 2005 Responsabile dell’Unità di Coltura di Tessuto del Laboratorio di Farmacologia Clinica 

Cardiovascolare 

Ott 95-Giu 2005 Responsabile dell’Unità di Coltura di Tessuto del Laboratorio di Biologia Vascolare 

Dic 83-Ott 95 Responsabile dell’Unità di Coltura di Tessuto del Laboratorio di Chemioterapia 

Antitumorale 

Ott 68-Nov 83 Ricercatrice presso il Laboratorio di Chemioterapia Antitumorale 


• Cattelino A, Liebner S, Gallini R, Zanetti A, Balconi G, Corsi A, Bianco P, Wolburg H, Moore R, Oreda B, Kemler R, 

Dejana E. The conditional inactivation of the beta-catenin gene in endothelial cells causes a defective vascular pattern 

and increased vascular fragility. J Cell Biol 2003; 162: 1111-1122 

• Cusella De Angelis MG, Balconi G, Bernasconi S, Zanetta L, Boratto R, Galli D, Dejana E, Cossu G. Skeletal myogenic 

progenitors in the endothelium of lung and yolk sac. Exp Cell Res 2003; 290: 207-216 

• Galli D, Innocenzi A, Staszewsky L, Zanetta L, Sampaolesi M, Bai A, Martinoli E, Carlo E, Balconi G, Fiordaliso F, 

Chimenti S, Cusella G, Dejana E, Cossu G, Latini R. Mesoangioblasts, vessel-associated multipotent stem cells, repair 

the infarcted heart by multiple cellular mechanisms. A comparison with bone marrow progenitors, fibroblasts, and 

endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25: 692-697 

• Sarto P, Balducci E, Balconi G, Fiordaliso F, Merlo L, Tuzzato G, Pappagallo GL, Frigato N, Zanocco A, Forestieri C, 

Azzarello G, Mazzucco A, Valenti M T, Alborino F, Noventa D, Vinante O, Pascotto P, Sartore S, Dejana E, Latini R. 

Effects of exercise training on endothelial progenitor cells in patients with chronic heart failure. J Card Fail 2007; 13: 

701-708 

• Galvez BG, Sampaolesi M, Barbuti A, Crespi A, Covarello D, Brunelli S, Dellavalle A, Crippa S, Balconi G, Cuccovillo 

I, Molla F, Staszewsky L, Latini R, DiFrancesco D, Cossu G. Cardiac mesoangioblasts are committed, self-renewable 

progenitors, associated with small vessels of juvenile mouse ventricle. Cell Death Differ 2008; 15: 1417-1428 

• Balconi G, Lehmann R, Fiordaliso F, Assmus B, Dimmeler S, Sarto P, Carbonieri E, Gualco A, Campana C, Angelici L, 

Masson S, Mohammed SAA, Dejana E, Gorini M, Zeiher AM, Latini R, GISSI-HF Investigators. Levels of circulating 

pro-angiogenic cells predict cardiovascular outcomes in patients with chronic heart failure. J Cardiac Fail 2009; 15: 747- 

755 

Paola Di Giulio si è diplomata in Infermieristica nel 1976 presso la Scuola Infermieri dell’Istituto 

Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori di Milano, ha conseguito un Master in Cancer Nursing 

presso l’Università di Guildford (UK). 


Coordinamento di studi multicentrici ed osservazionali in area cardiologica e cure palliative. 

Coordinamento di reti infermieristiche. 


152 


IRFMN 

dal 2001 

dal 1997 

dal 1995 

dal 1989 

Professore associato presso l’Università degli Studi di Torino. Coordinatore del Comitato di 

redazione di: Assistenza infermieristica e Ricerca 

Responsabile dell’Unità di Ricerca Infermieristica, Istituto di Ricerche Farmacologiche 

"Mario Negri” di Milano 

Ricercatore senior presso il Dipartimento Cardiovascolare, Istituto di Ricerche 

Farmacologiche "Mario Negri” di Milano 

Consulente presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica, Istituto di Ricerche 



• Saiani L, Di Giulio P, Gruppo PARI-FV (Percorsi Assistenziali e Ricerca Infermieristica-Farmaco Vigilanza). 

Epidemiologia dei problemi assistenziali legati a farmaci e presidi in RSA e distretto. Assistenza Infermieristica e 

Ricerca 2007; 26: 123-164 

• Lepore V, Cecchetto G, Di Giulio P, Saiani L, Samarelli V, Saugo M, Romero M, Scurti V, Tognoni G, Valerio M. Età 

anziana-molto-anziana, e “aspettativa di vita” Assistenza Infermieristica e Ricerca 2007; 26: 234-242 

• Di Giulio P, Toscani F, Villani D, Brunelli C, Gentile S, Spadin P. Dying with advanced dementia in long-term care 

geriatric institutions: a retrospective study. J Palliat Med 2008; 11: 1023-1028 

• Amodeo R, De Ponti A, Sorbara L, Avanzini F, Di Giulio P, De Martini M. Come aumentare le conoscenze dei pazienti 

con cardiopatia ischemica sulla loro malattia Utilità di un incontro educazionale tenuto da infermieri. G Ital Cardiol 

2009; 10: 249-255 

• Di Giulio P, Pera C, Scarano M, Ferri B, Lepore V, Miani D, Tognoni G. Rapporto finale dello studio QDF (Qualità di 

vita, Depressione e Funzioni cognitive) nei pazienti con scompenso cardiaco. Assistenza Infermieristica e Ricerca 2009; 

28: 5-38 

• Gouchon S, Gregori D, Picotto A, Patrucco G, Nangeroni M, Di Giulio P. Skin-to-Skin contact after cesarean delivery: 

an experimental study. Nurs Res 2010; 59: 78-84 

Fabio Fiordaliso si è laureato in Scienza Biologiche nel 1995 presso l’Università di Milano 


1998 Specializzazione in Ricerca Farmacologica, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario 

Negri”, sede di Milano 

1995 Laurea in Scienze Biologiche, Istituto di Patologia Generale, Università degli Studi di 

Milano 


Potenziale terapeutico di cellule staminali e composti anti-ossidanti in modelli animali di cardiomiopatia 

diabetica ed in colture primarie di miociti esposti ad iperglicemia. 

Studio dell’organizzazione morfologica e strutturale di cellule e tessuti utilizzando tecniche di 

microscopia ottica, confocale ed elettronica. 


dal 2007 Capo dell’Unità di Bio-imaging presso il Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, Istituto 

di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano 

dal 2006 Membro dell’ Heart Failure Association (HFA) dell’European Society of Cardiology 

dal 2005 Membro del Working group on myocardial function (WG 4) dell’European Society of 

Cardiology 

dal 2005 Membro del Consiglio d’Amministrazione del Consorzio of Microscopy and Image 

Analysis (MIA) 

dal 2001 Ricercatore Senior presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare, Istituto 

di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano 

1997-2001 Post-Doctoral Research Fellow presso il Cardiovascular Research Institute (Department of 

Medicine), New York Medical College, Valhalla, New York 

1994-1997 Ricercatore presso Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare, Istituto di 

Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano 

1992-1994 Tesista presso Istituto di Patologia Generale dell’Università di Milano 


• Fiordaliso F, Cuccovillo I, Bianchi R, Bai A, Doni M, Salio M, De Angelis N, Ghezzi P, Latini R, Masson S. 

Cardiovascular oxidative stress is reduced by an ACE inhibitor in a rat model of streptozotocin-induced diabetes . Life Sci 

2006; 79: 121-129 

153 


IRFMN 

• Fiordaliso F, De Angelis N, Cuccovillo I, Bai A, Salio M, Serra DM, Bianchi R, Razzetti R, Latini R, Masson S. Effect 

of β-adrenergic and renin-angiotensin system blockade on myocyte apoptosis and oxidative stress in diabetic 

hypertensive rats. Life Sci 2007; 81: 951-959 

• Latini R, Brines M, Fiordaliso F. Do non-hemopoietic effects of erythropoietin play a beneficial role in heart failure 

Heart Fail Rev 2008; 13: 415-423 

• Diomede L, Cassata G, Fiordaliso F, Salio M, Ami D, Natalello A, Doglia SM, De Luigi A, Salmona M. Tetracycline 

and its analogues protect Caenorhabditis elegans from β amyloid-induced toxicity by targeting oligomers. Neurobiol Dis 

2010; 40: 424-31 

• Neri T, Merico V, Fiordaliso F, Salio M, Rebuzzini P, Sacchi L, Bellazzi R, Redi CA, Zuccotti M, Garagna S. The 

differentiation of cardiomyocytes from mouse embryonic stem cells is altered by dioxin. Toxicol Lett 2011; 202: 226- 

236 

• Zoja C, Cattaneo S, Fiordaliso F, Lionetti V, Zambelli V, Salio M, Corna D, Pagani C, Rottoli D, Bisighini C, Remuzzi 

G, Benigni A. Distinct cardiac and renal effects of ETA receptor antagonist and ACE inhibitor in experimental type 2 

diabetes. Am J Physiol - Renal Physiology 2011; 301: F1114-F1123 

Serge Masson si è laureato in Biochimica e Biofisica nel 1986 presso l’Università di Marsiglia (Francia) 

e si è specializzato nel 1990 in Biochimica e Biologia Cellulare (Docteur en Sciences, PhD) presso 

l’Università di Marsiglia (Francia), seguito da una formazione post-dottorale presso il Panum Institute di 

Copenaghen (Danimarca). 


Ruolo fisiopatologico, diagnostico e prognostico dell’attivazione dei sistemi neuroendocrini nelle 

patologie cardiovascolari. 


dal 2002 Capo dell’Unità di Endocrinologia Cardiovascolare dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche 

"Mario Negri" di Milano 

dal 2002 Responsabile del Sistema Qualità del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, dell’Istituto 

di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri" di Milano 

Membro della American Heart Association (Basic Council) e del Working Group on 

Myocardial Function della Società Europea di Cardiologia 

dal 1994 

Ricercatore presso il Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare dell’Istituto "Mario Negri", 

Milano 

1993 Ricercatore presso il Laboratorio di Risonanza Magnetica, Ospedale “San Raffaele”, 

Milano 

1990-1993 Ricercatore post-dottorale presso l’Istituto Panum e Assitant Lecturer presso l’Università di 

Copenaghen, Danimarca 

1988-1990 Ricercatore presso la Facoltà di Medicina dell’Università di Marsiglia, Francia 


• Masson S, Aleksova A, Favero C, Staszewsky L, Bernardinangeli M, Belvito C, Cioffi G, Sinagra G, Mazzone C , 

Bertocchi B, Vago T, Peri G, Cuccovillo I, Masuda N, Barlera S, Mantovani A, Maggioni AP, Franzosi MG, Disertori 

M,Latini R, on behalf of the GISSI-AF investigators. Predicting atrial fibrillation recurrence with circulating 

inflammatory markers in patients in sinus rhythm at high risk for atrial fibrillation: data from the GISSI atrial fibrillation 

trial. Heart 2010; 96: 1909-1914 

• Masson S, Latini L, Milani V, Moretti L, Rossi M G, Carbonieri E, Frisinghelli A, Minneci C, Valisi M, Maggioni A P, 

Marchioli R, Tognoni G, Tavazzi L, on behalf of the GISSI-HF Investigators. Prevalence and prognostic value of 

elevated urinary albumin excretion in patients with chronic HF. Data from the GISSI-Heart Failure (GISSI-HF) trial. 

Circ Heart Fail 2010; 3: 65-72 

• Masson S, Latini R, Carbonieri E, Moretti L, Rossi MG, Ciricugno S, Milani V, Marchioli R, Struck J, Bergmann A, 

Maggioni AP, Tognoni G, Tavazzi L, on behalf of the GISSI-HF Investigators. The predictive value of stable precursor 

fragments of vasoactive peptides in patients with chronic heart failure:data from the GISSI-heart failure (GISSI-HF) trial. 

Eur J Heart Fail 2010; 12 : 338-347 

• Damman K, Masson S, Hillege HL, Maggioni AP, Voors AA, Opasich C, van Veldhuisen DJ, Montagna L, Cosmi F, 

Tognoni G, Tavazzi L, Latini R. Clinical outcome of renal tubular damage in chronic heart failure. Eur Heart J 2011; 32: 

2705–2712 

• Latini R, Masson S, Pirelli S, Barlera S, Pulitano' G, Carbonieri E, Gulizia M, Vago T, Favero C, Zdunek D, Struck J, 

Staszewsky L, Maggioni AP, Franzosi MG, Disertori M, GISSI-AF Investigators. Circulating cardiovascular biomarkers 

in recurrent atrial fibrillation: data from the GISSI-Atrial Fibrillation Trial. J Intern Med 2011; 269: 160-171 

• Protti A, Cressoni M, Santini A, Langer T, Mietto C, Febres D, Chierichetti M, Coppola S, Conte G, Gatti S, Leopardi O, 

Masson S, Lombardi L, Lazzerini M, Rampoldi E, Cadringher P, Gattinoni L. Lung stress and strain during mechanical 

ventilation. Any safe threshold Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 1354-1362 

154 


IRFMN 

Enrico Bjørn Nicolis ha frequentato il corso di laurea in Scienze dell’Informazione presso l’Università 

degli Studi di Milano. 


1991-1999 Borsista presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di Milano 


Gestione e analisi dati degli studi clinici controllati. Sviluppo di database e “tools” per gli studi di 

genetica di popolazione, in particolare per l’analisi di linkage. 


dal 2001 Capo dell’Unità di Bioinformatica del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, Istituto di 

Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di Milano 

dal 1999 Ricercatore nel Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci, Istituto di Ricerche 


dal 1997 Sistemista del Centro di Calcolo dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di 

Milano 

dal 1991 Borsista nell’Unità di Informatica Medica e Statistica Applicata, Istituto di Ricerche 



• Nobili A, Gebru F, Rossetti A, Schettino F, Zahn R W, Nicolis E, Macario G, Celani L, Acik V O, Farina ML, Naldi L. 

Doctorline: A private toll-free telephone medical information service. Five years of activity: Old problems and new 

perspectives. Ann Pharmacother 1998; 32: 120-125 

• Santoro E, Nicolis E, Franzosi MG.Telecommunication technology for the management of large scale clinical trials: The 

GISSI experience. Comput Methods Programs Biomed 1999; 60: 215-223 

• Tognoni G, Franzosi MG, Nicolis E, Barlera S, Specchia C, Chiodini B, Crociati L, Ferrario L, PROCARDIS 

Consortium. A trio family study showing association of the lymphotoxin-alfa N26 (804A) allele with coronary artery 

disease. Eur J Hum Genet 2004; 12: 770-774 

• Barlera S, Specchia C, Farrall M, Chiodini BD, Franzosi MG, Rust S, Green F, Nicolis E, Peden J, Assmann G, Collins 

R, Hamsten A, Tognoni G, PROCARDIS Consortium. Multiple QTL influence the serum Lp(a) concentration: a 

genome-wide linkage screen in the PROCARDIS study. Eur J Hum Genet 2007; 15: 221-227 

• Specchia C, Barlera S, Chiodini BD, Nicolis EB, Farrall M, Peden J, Collins R, Watkins H, Tognoni G, Franzosi MG, 

PROCARDIS Consortium. Quantitative trait genetic linkage analysis of body-mass index in familial coronary artery 

disease. Hum Hered 2008; 66: 19-24 

• Disertori M, Latini R, Maggioni AP, Barlera S, Di Pasquale G, Franzosi MG, Lucci D, Staszewsky L, Masson S, Baviera 

M, Nicolis E, Tognoni G, GISSI-AF Investigators. Valsartan for prevention of recurrent atrial fibrillation. N Engl J Med 

2009; 360: 1606-1617 

155 


IRFMN 


I laboratori afferenti al Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare (nato dalla lunga esperienza 

degli studi GISSI) sviluppano attività di ricerca che coprono sia l'area sperimentale e di ricerca 

di base, sia quella della valutazione clinica ed epidemiologica di farmaci, di strategie 

diagnostico-terapeutiche, di fattori di rischio delle malattie cardiovascolari. Il Dipartimento 

privilegia progetti di ricerca a forte impronta collaborativa e multicentrica, che si interfaccia con 

la clinica, anche per quanto riguarda lo studio di biomarcatori di rischio cardiovascolare. 

L’attività di ricerca sperimentale è dedicata allo studio dell’attivazione dei processi 

infiammatori nell’infarto miocardico e nell’insufficienza cardiaca; un ampio e più recente 

capitolo riguarda l’utilizzo delle cellule staminali nella terapia dell’infarto miocardico 

sperimentale. A queste attività si è aggiunto un modello di arresto cardiaco e rianimazione 

cardiopolmonare (RCP) nel ratto e nel maiale con lo scopo di valutare la risposta infiammatoria 

e il danno d’organo (cuore e cervello) conseguenti alla rianimazione e nuovi trattamenti di 

preservazione di cuore e cervello. 

L’attività di ricerca clinica riguarda la valutazione clinica di farmaci e di strategie terapeutiche 

in ambito ospedaliero con la conduzione di sperimentazioni cliniche di grandi dimensioni in 

patologie di forte impatto epidemiologico quali lo scompenso cardiaco, le sindromi coronariche 

acute e la fibrillazione atriale; uno spazio è inoltre dedicato all’epidemiologia clinica e alla 

valutazione dei fattori di rischio dell'infarto miocardico, a cui si sono affiancati più 

recentemente studi di epidemiologia genetica focalizzati all’identificazione di nuovi geni e alla 

definizione del ruolo di geni candidati come associati alla cardiopatia ischemica e allo 

scompenso cardiaco. La collaborazione con reti di ricerca europee ha permesso la realizzazione 

di studi di associazione “genome wide” (GWAS) di larghe dimensioni. Infine, una linea di 

ricerca clinica riguarda la valutazione di marcatori circolanti (i cosiddetti “biomarkers”) 

nell’ambito di studi clinici multicentrici in patologie cardiologiche e in altre malattie. 

La collaborazione con una vasta rete di Medici di Medicina Generale ha consentito da anni la 

realizzazione di attività di ricerca clinica ed epidemiologica, specificamente originali nel 

panorama italiano, nell'ambito della prevenzione cardiovascolare attraverso sperimentazioni 

cliniche di grandi dimensioni. Una parte dell'attività è orientata alla valutazione della reale 

trasferibilità degli interventi preventivi di provata efficacia nella pratica clinica quotidiana 

attraverso studi epidemiologici e di outcome research, e alla farmacoepidemiologia a partire 

dalle analisi delle prescrizioni di grandi data-base amministrativi. 

La rete di ricerca infermieristica è orientata alla valutazione della qualità di salute e di vita dei 

pazienti e all'epidemiologia degli interventi infermieristici e alle loro implicazioni per il 

benessere e l'outcome dei pazienti. 


L’analisi di un sottogruppo di pazienti arruolati nello studio GISSI-AF ha mostrato che il rischio 

di ricorrenza di fibrillazione atriale è predetto dai livelli circolanti di biomarcatori cardiaci 

(peptidi natriuretici e troponina T) e dalla funzione dell'atrio sinistro valutata all'ecocardiografia 

quando il paziente era in ritmo sinusale. La disponibilità di predittori di fibrillazione atriale 

potrebbe aiutare nel trattamento di questa aritmia, che raggiunge incidenze intorno al 5-6% nella 

popolazione di soggetti superiori a 70 anni e che aumenta di circa 10 volte il rischio di ictus. 

Una recente analisi condotta su più di 2000 pazienti con insufficienza cardiaca arruolati nello 

studio GISSI-HF ha dimostrato che delle alterazioni minime a livello tubulare renale - 

evidenziate con il rilascio di marcatori urinari - costituiscono un fattore di rischio rilevante, 

anche nel soggetto con una funzione glomerulare normale. 

156 


IRFMN 

Il C4D Genetic Consortium, di cui il Consorzio PROCARDIS fa parte, ha dimostrato, insieme 

ad un altro importante gruppo europeo, l’esistenza di nuovi geni responsabili dello sviluppo 

della malattia coronarica e che la stessa è causata dal concorso di molti geni. I due studi, 

pubblicati sullo stesso numero di Nature Genetics, hanno identificato complessivamente 17 

nuove varianti genetiche associate ad un aumento del rischio di infarto, che non si sapevano 

coinvolte nello sviluppo della malattia coronarica. E’ stato, inoltre, confermato che allo sviluppo 

della malattia concorrono molti geni con un piccolo effetto, piuttosto che pochi geni con un 

grosso effetto. La genetica ha un ruolo circoscritto nello sviluppo della malattia coronarica, si 

stima che non più del 20% del rischio sia ad essa direttamente imputabile, ma è sicuramente 

l’interazione tra i geni e l’ambiente a giocare un forte ruolo. I due studi hanno utilizzato 

un’enorme massa di dati analizzando il DNA di più di 210.000 persone di origine europea e 

asiatica, delle quali più di 85.000 affetti da malattia coronarica: paragonando il DNA delle 

persone con la malattia con quello delle persone senza la malattia, i ricercatori sono stati in 

grado di raddoppiare il numero di varianti genetiche che erano conosciute fino ad oggi come 

associate alla malattia coronarica. 


AMD (Associazione Medici Diabetologi) - Lombardia 

ANMCO (Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri) 

AREU - Azienda Regionale Emergenza Urgenza - Lombardia 

Azienda Ospedaliera CTO/Maria Adelaide, Torino 

Centro Cardiologico Monzino IRCCS, Milano 

CINECA (Consorzio Interuniversitario per il Calcolo Automatico dell'Italia Nord-Orientale) 

CSeRMEG (Centro Studi e Ricerche in Medicina Generale) 

Dipartimento Cardio-Vascolare ed Endocrino-Metabolico, Ospedale Casa Sollievo della 

Sofferenza IRCCS, San Giovanni Rotondo 

Dipartimento Cardiologico “A. De Gasperis” - Struttura Complessa di Cardiologia 2 - 

Insufficienza Cardiaca e Trapianto, Azienda Ospedaliera Ospedale Niguarda Ca’ Granda, 

Milano 

Dipartimento di Cardiologia e UTIC, Istituto Clinico Humanitas IRCCS, Milano 

Dipartimento di Immunologia, Istituto Clinico Humanitas IRCCS, Milano 

Ematologia, Ospedale Sant’Anna, Torino 

Fondazione Don Gnocchi IRCCS, Milano 

Fondazione Istituto Neurologico “Carlo Besta”, Milano 

Gruppi organizzati di MMG (FIMMG, CoS, Ass.Cu.M.I., AMISI) 

IFOM-FIRC, Milano 

IRC - Italian Resuscitation Council, Bologna 

Istituto di Anestesiologia e Rianimazione IRCCS, Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli, 

Regina Elena, Milano 

Istituto di Anestesia e Rianimazione, Ospedale San Gerardo, Monza 

Istituto di Ricerca in Cure palliative Lino Maestroni, Cremona 

Istituto Ortopedico Galeazzi, Milano 

Istituto Ortopedico Rizzoli, Bologna 

Laboratorio di Endocrinologia, Ospedale Luigi Sacco, Milano 


SIBioC (Società Italiana di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare) 

SIFO (Società Italiana di Farmacia Ospedaliera) 

Stem Cell Research Institute, Ospedale San Raffaele, Milano 

Unità Operativa Semplice di Neuroanestesia e Neurorianimazione, Dipartimento di Medicina 

157 


IRFMN 

Perioperatoria e Terapie Intensive, Ospedale San Gerardo, Monza 

Università degli Studi di Milano, Dipartimento di Medicina Interna 

Università degli Studi di Milano Bicocca, Dipartimento di Biotecnologie e Bioscienze 

Università degli Studi di Milano, Dipartimento di Scienze Farmacologiche 

Università degli Studi di Torino, Dipartimento di Anatomia, Farmacologia e Medicina Forense 

Università degli Studi di Torino, Dipartimento di Sanità Pubblica e Microbiologia 

Università degli Studi di Verona, Dipartimento di Sanità Pubblica 

Università degli Studi di Verona, Istituto di Anatomia Umana 


Cecomet (Centro de Epidemiologia comunitaria y Medicina tropical, Esmeraldas) Ecuador 

Cochrane Collaboration, Oxford, UK 

Clinical Trial Research Unit, Auckland University, Nuova Zelanda 

CNIC Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, Madrid , Spagna 

CTSU (Clinical Trial Service Unit) /ISIS (International Studies on Infarct Survival), Oxford, 

UK 

Department of Cardiology, Italian Hospital of Buenos Aires, Argentina 

Department of Epidemiology, Harvard School of Public Health, Boston, USA 

Division of Genetics and Development, Guy's, King's and St Thomas' School of Medicine, 

King's College, London, UK 

DSAN SUPSI (Scuola Universitaria Professioni Sanitarie), Lugano, Svizzera 

ECLA (Estudios Cardiologicos de Latino-America) 

Institut Lorrain du Coeur et des Vaisseaux Louis Mathieu, Vandoeuvre-les-Nancy, Francia 

Karolinska Institutet, Stockholm, Svezia 

Laerdal Foundation for Acute Medicine, Stavanger, Norway 

PHRI (Population Health Research Institute), McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada 

University of Cambridge, UK 

University of Manchester, Medicine/Cardiology Manchester Royal Infirmary, UK 

University of Minnesota, Minneapolis, USA 

University of Oslo, Norvegia 

University Medical Center, Groningen, Olanda 

Wellcome Trust Centre for Human Genetics, University of Oxford, UK 

WONCA (World Organization of Family Doctors) 


Assistenza Infermieristica e Ricerca, European Journal of Oncology Nursing, International 

Journal of Practice Pevelopment (Paola Di Giulio) 

European Heart Journal, International Journal of Health Services, Journal of Cardiovascular 

Medicine (Gianni Tognoni) 

Global Heart (Maria Grazia Franzosi) 

Italian Resuscitation Council Edizioni, The Scientific World Journal, Resuscitation (Giuseppe 

Ristagno) 

Journal of Cardiac Failure, Journal of Cardiovascular Medicine (Roberto Latini) 

158 


IRFMN 


American Heart Journal, American Journal of Cardiology, American Journal of Medicine, 

Archives of Medical Research, Atherosclerosis Thrombosis and Vascular Biology, Biomarkers 

in Medicine, Canadian Medical Association Journal, Cardiovascular Drugs and Therapy, 

Cardiovascular Research, Circulation, Circulation Research, Clinical Pharmacology and 

Therapeutics, Critical Care Medicine, European Heart Journal, European Journal of Cancer 

Care, European Journal of Cardiovascular Nursing, European Journal of Oncology Nursing, 

Free Radical Biology & Medicine, Health and Quality of Life, Heart, Heart Vessels, 

International Journal of Cardiology, International Journal Diabetes in Developing Countries, 

ISRN Nursing (International Scholarly Research Network), International Journal of Obesity, 

Intensive Care Medicine, Journal of American College of Cardiology, Journal of Cardiac 

Failure, Journal of Clinical Laboratory Analysis, Journal of Internal Medicine, Journal of 

Cardiovascular Medicine, The Lancet, Life Sciences, Metabolism, Nursing Research, PLoS 

Medicine, PharmacoEconomics, Pharmacological Research, Postgraduate Medical Journal, 

Recent Patents in Endocrinology Metabolism Immune Drug Discovery, Redox Report, 

Resuscitation, Value in Health. 


Comitato Etico ASL di Milano 

Comitato Etico della Provincia di Trento 

Comitato Etico OIRM Sant’Anna di Torino 

Comitato Etico Scientifico dell’A.O. Fatebenefratelli e Oftalmico di Milano 

International Liaison Committee on Resuscitation, Task Force of the 2010 American Heart 

Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation 


Investigator's Meeting - Riunione sullo stato di avanzamento dello studio BeTACTIC - Best 

Therapy After Cardiiac Transplantation, the Italian Challenge 

30/03/11, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano 

Investigator's Meeting - Riunione sullo stato di avanzamento dello studio REGIA - Rischio 

Emorragico GInocchio e Anca 

Studio osservazionale prospettico di coorte sull’incidenza degli eventi emorragici nei pazienti 

sottoposti ad interventi di sostituzione protesica di ginocchio ed anca 


Meeting - Riunione per presentazione dello studio CYCLE - Efficacia della ciclosporina A 

nell’infarto miocardico acuto riperfuso 

12/05/11, Aula Alicudi - Fortezza da Basso, Firenze 

Workshop - Banche Biologiche: tra assistenza, ricerca e regole 


Seminar - Dariush Mozaffarian: Fatty Acids and Cardiovascular Health 


159 


IRFMN 

FOCUS Consortium General Assembly - FOCUS Fixed dose combination drug for secondary 

cardiovascular prevention. European Community - Sevent Framework Programme – Health 


Seminar - Valentin Fuster: Cardiovascular prevention: a global approach 


Master di I° Livello in Ricerca Clinica dell’Università degli Studi di Milano, Facoltà di 

Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Medicina Interna (Anno Accademico 2011-2012) 

07/11/11 Introduzione al corso 

La ricerca clinica oggi: profit e no-profit 

Corso di introduzione alla statistica medica 

08/11/11 Farmacovigilanza 

Elementi di statistica descrittiva 

09/11/11 Dalla preclinica alla clinica: sviluppo di nuovi farmaci cardiovascolari 

La variabilità dei fenomeni biologici 

10/11/11 Il disegno dello studio in epidemiologia 

Ricerca traslazionale 

Outcome research 

14/11/11 Misure di rischio in epidemiologia 

Monitoraggio degli studi clinici no-profit 

15/11/11 Le interazioni tra farmaci 

Gestione della ricerca clinica in un IRCCS 

16/11/11 Inferenza statistica 

Esercitazioni di inferenza statistica 

17/11/11 Studi di fase 2: obiettivi, disegno e stima del campione in oncologia 

Analisi della sopravvivenza 

21/11/11 Test diagnostici 

Esercitazioni di statistica finale 

22/11/11 Ricerca clinica nel campo dell'epilessia. 

Ricerca clinica nell'ictus 

Legislazione sulla sperimentazione clinica e ruolo dei Comitati Etici 

23/11/11 Il disegno degli studi clinici 

Il “discorso etico”: dalla linearità dei buoni principi alla provocazione del reale 

24/11/11 I bias negli studi clinici controllati 

Trial di non inferiorità 

28/11/11 Internet e le nuove tecnologie per l'aggiornamento medico-scientifico 

Report delle reazioni avverse negli studi clinici no profit 

29/11/11 Ricerca in medicina generale 

Revisioni sistematiche e metaanalisi 

30/11/11 Monitoraggio degli studi clinici profit 

Report delle reazioni avverse 

La ricerca bibliografica oggi 

Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano 

Investigator’s Meeting - Incontro di fine studio dei Ricercatori di “Rischio & Prevenzione 

19/11/11, Palazzo Re Enzo, Bologna, Italy 

Investigator's Meeting - Riunione sullo stato di avanzamento dello studio REGIA - Rischio 

Emorragico GInocchio e Anca 

Studio osservazionale prospettico di coorte sull’incidenza degli eventi emorragici nei pazienti 

sottoposti ad interventi di sostituzione protesica di ginocchio ed anca 

160 


IRFMN 



Accademia Nazionale di Medicina. Horizon Scanning 2011 in Cardiologia. Il cardiologo di 

fronte a nuove strategie, nuovi farmaci, nuove tecnologie. II edizione. 19-20/01/11, Bologna, 

Italia 

- L’esposizione dei biomarkers: mezzi diagnostici e/o target terapeutici 

NURSIND Segreteria Nazionale – Il Sindacato delle Professioni Infermieristiche. Metodologie 

e contenuti delle linee guida 2010 dell’arresto cardiaco e delle emergenze cardio-circolatorie. 

11/02/11, Hotel Crowne, Quarto D’Altino (VE), Italia 

- Ruolo delle compressioni toraciche e perfusione coronarica 

- La defibrillazione: i defibrillatori di nuova generazione, le forme d’onda, le energie, 

l’algoritmo di trattamento 

Fondazione “per il tuo Cuore”, Centro Studi ANMCO Associazione Nazionale Medici 

Cardiologi Ospedalieri. Corso avanzato di formazione su metodologia, strategia e tecniche della 

ricerca. 23-24/03/11, Firenze, Italia 

- Trial Clinci: 

- Laboratori centralizzati (core labs) 

- Sottoprogetti 

Heart Failure Association of ESC and HFA Industry Forum. Heart Failure – 2 nd Clinical 

Trialists Workshop, Biomarkers, Bio-imaging and remote Monitoring Heart Failure Trials. 15- 

16/04/11, Manoir de Gressy Hotel, Gressy Paris, Francia 

- How to validate a new biomarker/bioimaging 

ESC Working Group on Cardiovascular Pharmacology and Drug Therapy. Biomarkers in Heart 

Failure: novel molecules – novel strategies. Sixth Annual Meeting: Transatlantic Heart Failure 

Biomarker Working Group, 17-18/04/11, Cannes, Francia 

- Troponin-sorting out clinical application of high sensitivity assay 

Azienda Ospedaliera “Villa Sofia – V. Cervello”. Seminari Palermitani di cardiologia 2010– 

2011. 28/04/11, Aula Magna Ospedale V. Cervello, Palermo, Italia 

- Interazioni farmacologiche in cardiologia 

IRC – Italian Resuscitation Council. From ILCOR 2010 to IRC 2011: the international 

consensus on CPR & ECC science, 28-30/04/11, Palazzo della cultura e dei congressi Bologna, 

Italia 

- Future developments of AED programmes. are going to face a CPR revolution 

Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri, Fondazione per il tuo cuore - Heart 

Care Foundation. Uniti nella ricerca per le cure di qualità, 42° Congresso Nazionale di 

Cardiologia ANMCO. 11-14/05/11, Fortezza da Basso, Firenze, Italy 

- Supporti meccanici circolatori extracorporei. Quando e come utilizzarli 

- Studio osservazionale prospettico sulla gestione dell’iperglicemia in corso di sindrome 

coronarica acuta 

(SPIDER): la rilevanza del problema 

161 


IRFMN 

- Studio osservazionale prospettico sulla gestione dell’iperglicemia in corso di sindrome 

coronarica acuta 

(SPIDER): trattamento e controllo 

SCT-Society for Clinical Trial. 32 nd Annual Meeting of the Society of Clinical Trials. 15- 

18/05/11, Hyatt Regency Vancouver, British Columbia, Canada 

- Predictors of all-causes mortality on 6975 patients of the GISSI-HF trial on heart failure 

SMART-Organizing and Scientific Committee. 22° SMART – Simposio Mostra Anestesia, 

Rianimazione e Terapia Intensiva. 25-27/05/11, MIC Convention Centre, Milano, Italia 

- Insufficienza cardiaca severa – Biomarcatori 

- CPR manuale convenzionale vs CPR con l’aiuto di presidi meccanici 

- Predizione del successo della defibrillazione con i nuovi DAE e implicazioni nella strategia di 

defibrillazione 

- Kidney injury in a porcine model of ventilator-induced lung injury 

Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri - ANMCO Sicilia. Congresso Regionale 

2011 -Cardionursing 201l. 10-11/06/11, Palazzo Sales, Erice, Italia 

- La ricerca infermieristica 

European Society of Cardiology. ESC Congress 2011. 27-31/08/11, Paris, Francia 

- Wine consuption in chronic heart failure: biohumoral correlates and impact on outcomes 

- Gender differences in the prevalence of asymptomatic left ventricular dysfuction and heart 

failure in the elderly: a population-based study in central Italy 

- Serial measurement of pentraxin-3 is a strong predictor of outcome in heart failure: results 

from the CORONA and GISSI-HF trials 

- Serial measurement of cardiac troponin T using a highly sensitive assay in patients with 

chronic heart failure. Results from two large randomized clinical trials 

- CyP, a toll-like receptor 4 antagonists, protects the heart from ischemia/reperfusion injury 

- Circulating levels of n-3 polyunsaturated fatty acid in patients with chronic heart failure. 

Data from the GISSI-HF trial 

- Heart rate turbulence and arrhythmic death: data from the GISSI-HF Holter substudy 

Dipartimento di Medicina Interna e Specialistica - Azienda Ospedaliera Universitaria Senese. Il 

ruolo dei biomarcatori dalla sindrome cardio-renale alla sindrome coronarica acuta. Diagnosi, 

stratificazione e trattamento, 2-3/09/11, Hotel Mercure Siena, Italia 

- Il ruolo dei biomarcatori nel trattamento dello scompenso cardiaco cronico: alla luce degli 

ultimi trials quali sono i parametri di sicuro impatto prognostico 

SIF – Società Italiana di Farmacologia. 35° Congresso Nazionale della SIF. 14-17/09/11, 

Palazzo della cultura e dei congressi, Bologna, Italia 

- Clinical evidences on dabigatran 

Comitato Organizzativo Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. Le cinque giornate 

di Via La Masa: riflessioni ed approfondimenti sulla ricerca clinica no-profit in Italia. 29/09/11, 

Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, Italia 

- Lettura critica sui cambiamenti della legislazione 

Centro di Formazione Area Emergenza Urgenza, NURSIND (Coordinamento Regionale Friuli 

Venezia Giulia), Pegaso Lavoro. Le linee guida 2010 per la rianimazione cardioplomonare e le 

emergenze cardio-circolatorie. 01/10/11, Scuola di Sanità Veneta. Padiglione Roma, Ospedale 

Dell’Angelo, Mestre (VE), Italia 

162 


IRFMN 

- La defibrillazione: i defibrillatori di nuova generazione, le forme d’onda, le energie, 

l’algoritmo di trattamento 

Servizio Sanitario della Toscana – Azienda USL 8 Arezzo-Valdichiana. La ricerca clinica ed 

infermieristica nella pratica assistenziale. 01/10/11, Sala Convegni Sant’Agostino, Cortona 

(AR), Italia 

- La ricerca in ospedale 

SIAARTI - Società Italiana Anestesia Analgesia Rianimazione Terapia Intensiva. 65° 

Congresso Nazionale della SIAARTI. 05-08/10/11, Centro Congressi Lingotto, Torino, Italia 

- Ventilazione e compressioni toraciche – Quando e come 

ANMCO, Ospedali Riuniti di Trieste, Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Universtà degli 

Studi di Trieste. Arresto cardiaco extraospedaliero: verso un protocollo multidisicplinare del 

post resuscitation care. 08/10/11, Aula Magna, Leonardo Building, the Abdul Salam, 

International Centre for Theoretical Physics, Trieste, Italia 

- Fisiopatologia dell’arresto cardiaco 

European Resuscitation Council. Resuscitation 2011 – Annual meeting. 14-15/10/11, Valletta, 

Malta 

- Mechanisms involved in post resuscitation myocardial dysfunction in rat model of cardiac 

arrest and resuscitation 

- Significant descreases in AMSA during pre-defibrillation pauses in chest compressions in 

out-of-hospital cardiac arrest patients 

- Improved accuracy of prediction of defibrillation success by shortening amplitude spectrum 

area integration intervals 

SIC Società Italiana di Cardiologia. XXXII Congresso Nazionale INRCA di Cardiologia 

dell’Anziano. Anziani e farmaci: benefici e problemi. 28-29/10/11, Teatro delle Muse, Ancona, 

Italia 

Le professioni sanitarie ed i farmaci: chi fa che cosa … quando 

American Heart Association - ReSS. Resuscitation Science Symposium. 12-13/11/11, Orange 

County Convention Center, Orlando, Florida, USA 

- Changes of plasma asymmetric dimethylarginine levels after resuscitation from cardiac 

arrest in a rat model 

- Temporal relationship between left ventricular dysfuction and plasma high sensitivity 

cardiac troponin T levels in a rat model of cardiac arrest and resuscitation 

- Specific metabolic pathways involved in outcome of cardiopulmonary resuscitation: a pilot 

plasma metabolomic study in a rat model of cardiac arrest and CPR 

- Favourable survival of in-hospital compard to out-of-hospital refractory cardiac arrest 

patients treated with extracorporeal membrane oxygenation: an Italian tertiary care centre 

experience 

SITI Società Italiana di Terapia Intensiva. 24° Congresso Nazionale. Con la tecnologia, la 

razionalizzazione e umanizzazione. 17-19/11/11, Palazzo degli Affari, Firenze, Italia 

- Rianimazione cardiopolmonare: stato dell’arte 

Azienda Servizi Sanitari N° 1 di Trieste. Nuove metodologie per il trattamento dell’arresto 

cardiaco, 18/11/11, Trieste, Italia 

- CPR Novità linee guida 

- La defibrillazione: onde, energie e nuovi defibrillatori 

163 


IRFMN 

- Compressione manuale; compressione automatica; qualità delle compressioni toraciche; 

compressioni toraciche da sole vs compressioni toraciche e ventilazione 

Società Italiana di Farmacia Ospedaliera e dei Servizi Farmaceutici delle Aziende Sanitarie. 

Corso superiore SIFO in Sperimentazione Clinica. 23-25/11/11, Istituto di Ricerche 

Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, Italia 

- La ricerca clinica e le banche biologiche 

APICE Anaesthesia Pharmacology Intensive Care and Emergency. 24th Annual International 

Meeting. Mediterranean School of Intensive and Critical Care Medicine. APICE Masterclass. 9- 

11/12/11, Catania, Italia 

- A giant of critical care – Prof. Max Harry Weil. The father of critical care 

- Post resuscitation myocardial dysfuction & cardiac biomarkers 


AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco), Azienda Ospedaliera Ospedale Niguarda Ca’ Granda 

Milano, Azienda Ospedaliera San Gerardo Monza, BG Medicine Inc., Bluegreen Biotech Srl, 

Boehringer Ingelheim Italia Spa, Chiesi Farmaceutici, Centro Nacional de Investigaciones 

Cardiovasculares (CNIC) Madrid, Comunità Europea, Consorzio Mario Negri Sud Santa Maria 

Imbaro, Fondazione CARIPLO, Fondazione San Raffaele del Monte Tabor Milano, Fondazione 

Humanitas per la Ricerca Rozzano, Fondazione Sestini Bergamo, Heart Care Foundation 

Firenze, Helsingborg Hospital, International Biomedical System SpA, Istituto Dermopatico 

dell’Immacolata IRCCS Roma, Istituto Europeo di Oncologia IRCCS Milano, LACHIFARMA 

Srl, MEDESTEA Research & Production SpA, Laerdal Foundation for Acute Medicine 

Stavanger, Ministero della Salute, Novartis Pharma SpA, Ospedale Casa Sollievo della 

Sofferenza IRCCS San Giovanni Rotondo, Oxford University, Population Health Research 

Institute-Mc Master University, Pfizer Italia Srl, Regione Lombardia, ROCHE Diagnostics 

GmBH, Sigma Tau SpA, SPA Società Prodotti Antibiotici SpA, Takeda Italia SpA, Università 

degli Studi di Milano, Università degli Studi Milano Bicocca 


ACTIVE I Investigators 

Irbesartan in patients with atrial fibrillation 

N Engl J Med 2011; 364: 928-938 

Avanzini F, Marelli G, Donzelli W, Busi G, Carbone S, Bellato L, Colombo EL, Foschi R, Riva E, Roncaglioni MC, 

De Martini M, Desio Diabete Diagram Study Group 

Transition from intravenous to subcutaneous insulin. Effectiveness and safety of a standardized protocol and 

predictors of outcome in patients with acute coronary syndrome 

Diabetes Care 2011; 34: 1445-1450 

Baviera M, Monesi L, Marzona I, Avanzini F, Monesi G, Nobili A, Tettamanti M, Riva E, Cortesi L, Bortolotti A, 

Fortino I, Merlino L, Fontana G, Roncaglioni MC 

Trends in drug prescriptions to diabetic patients from 2000 to 2008 in Italy's Lombardy Region: A large populationbased 

study 

Diabetes Res Clin Pract 2011; 93: 123-130 

164 


IRFMN 

Burba I, Colombo GI, Staszewsky LI, De Simone M, Devanna P, Nanni S, Avitabile D, Molla F, Cosentino S, Russo 

I, De Angelis N, Soldo A, Biondi A, Gambini E, Gaetano C, Farsetti A, Pompilio G, Latini R, Capogrossi MC, Pesce 

M 

Histone deacetylase inhibition enhances self renewal and cardioprotection by human cord blood-derived CD34+ cells 

PLoS One 2011; 6: e22158 

Cammarata G, Ristagno G, Cammarata A, Mannanici G, Denaro C, Gullo A 

Ocular ultrasound to detect intracranial hypertension in trauma patients 

J Trauma 2011; 71: 779-781 

Cioffi G, Faggiano P, Lucci D, Di Lenarda A, Mureddu GF, Tarantini L, Verdecchia P, Comaschi M, Giorda CB, 

Velussi M, Chinali M, Latini R, Masson S, De Simone G, DYDA Investigators 

Inappropriately high left ventricular mass in patients with type 2 diabetes mellitus and no overt cardiac disease. The 

DYDA study 

J Hypertens 2011; 29: 1994-2003 

Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S, Flaker G, Avezum A, Hohnloser SH, Diaz R, 

Talajic M, Zhu J, Pais P, Budaj A, Parkhomenko A, Jansky P, Commerford P, Tan RS, Sim KH, Lewis BS, Van 

Mieghem W, Lip GY, Kim JH, Lanas-Zanetti F, Gonzalez-Hermosillo A, Dans AL, Munawar M, O'Donnell M, 

Lawrence J, Lewis G, Afzal R, Yusuf S, the AVERROES Steering Committee and Investigators 

Apixaban in patients with atrial fibrillation 

N Engl J Med 2011; 364: 806-817 

Coronary Artery Disease (C4D) Genetics Consortium 

A genome-wide association study in Europeans and South Asians identifies five new loci for coronary artery disease 

Nat Genet 2011; 43: 339-344 

C Reactive Protein Coronary Heart Disease Genetics Collaboration (CCGC) 

Association between C reactive protein and coronary heart disease: mendelian randomisation analysis based on 

individual participant data 

BMJ 2011; 342: d548 

Damman K, Masson S, Hillege HL, Maggioni AP, Voors AA, Opasich C, van Veldhuisen DJ, Montagna L, Cosmi F, 

Tognoni G, Tavazzi L, Latini R 

Clinical outcome of renal tubular damage in chronic heart failure 

Eur Heart J 2011; 32: 2705–2712 

de Simone G, Chinali M, Mureddu GF, Cacciatore G, Lucci D, Latini R, Masson S, Vanasia M, Maggioni AP, 

Boccanelli A, AREA IN-CHF Investigators 

Effect of canrenone on left ventricular mechanics in patients with mild systolic heart failure and metabolic syndrome: 

The AREA-IN-CHF study 

Nutr Metab Cardiovasc Dis 2011; 21: 783-791 

Disertori M, Lombardi F, Barlera S, Maggioni AP, Favero C, Franzosi MG, Lucci D, Staszewsky L, Fabbri G, 

Quintarelli S, Bianconi L, Latini R 

Clinical characteristics of patients with asymptomatic recurrences of atrial fibrillation in the Gruppo Italiano per lo 

Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico-Atrial Fibrillation (GISSI-AF) trial 

Am Heart J 2011; 162: 382-389 

Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ, Ezekowitz M, Healey JS, Oldgren J, Yang S, Alings M, Kaatz S, 

Hohnloser SH, Diener HC, Franzosi MG, Huber K, Reilly P, Varrone J, Yusuf S 

Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial 

fibrillation. An analysis of the randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy (RE-LY) trial 

Circulation 2011; 123: 2363-2372 

Finzi AA, Latini R, Barlera S, Rossi MG, Ruggeri A, Mezzani A, Favero C, Franzosi MG, Serra D, Lucci D, 

Bianchini F, Bernasconi R, Maggioni AP, Nicolosi GL, Porcu M, Tognoni G, Tavazzi L, Marchioli R 

Effects of n-3 polyunsaturated fatty acids on malignant ventricular arrhythmias in patients with chronic heart failure 

and implantable cardioverter-defibrillators: A substudy of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza 

nell'Insufficienza Cardiaca (GISSI-HF) trial 

Am Heart J 2011; 161: 338-343.e1 

Franzosi MG, Latini R 

165 


IRFMN 

Beta-adrenoceptor antagonists and antianginal drugs. Chapter 18 

In: Side effects of drugs. Annual 33. 

Elsevier, Amsterdam, 2011; 397-406 

Frasca A, Aalbers M, Frigerio F, Fiordaliso F, Salio M, Gobbi M, Cagnotto A, Gardoni F, Battaglia GS, Hoogland G, 

Di Luca M, Vezzani A 

Misplaced NMDA receptors in epileptogenesis contribute to excitotoxicity 

Neurobiol Dis 2011; 43: 507-515 

Fries M, Ristagno G 

Cool flow - The microcirculation in cardiac arrest patients treated with therapeutic hypothermia 

Resuscitation 2011; 82: 651-652 

Fumagalli F, Ristagno G 

The patient is in cardiac arrest! Let's be snappy: Prepare a bolus of sodium nitroprusside, while I compress the chest. 

It's not a joke! 

Crit Care Med 2011; 39: 1548-1549 


Nasopharyngeal cooling during cardiopulmonary resuscitation 

In: Anaesthesia, Pharmacology, Intensive Care and Emergency Medicine A.P.I.C.E - Proceedings of the 23 rd 

Postgraduate Course in Critical Care Medicine., Catania Italy – November 5-7, 2010 - Gullo A (Ed) 

Springer-Verlag Italia, Milan, 2011; 129-139 

Kette F, Pellis T, Ristagno G, Cammarata G, Gullo A 

Max Harry Weil: A tribute from the Italian research fellows 

J Crit Care 2011; 26: 626-633 

Kette F, Pellis T, Ristagno G, Cammarata G, Gullo A 

Max Harry Weil, a world leading clinician, educator and scientist in the field of critical care. An Italian tribute 

Minerva Anestesiol 2011; 77: 1232-1233 

Giorda CB, Cioffi G, de Simone G, Di Lenarda A, Faggiano P, Latini R, Lucci D, Maggioni AP, Tarantini L, Velussi 

M, Verdecchia P, Comaschi M, DYDA Investigators 

Predictors of early-stage left ventricular dysfunction in type 2 diabetes: results of DYDA study 

Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2011; 18: 415-423 

Gunetti M, Noghero A, Molla F, Staszewsky LI, De Angelis N, Soldo A, Russo I, Errichiello E, Frasson C, 

Rustichelli D, Ferrero I, Gualandris A, Berger M, Geuna M, Scacciatella P, Basso G, Marra S, Bussolino F, Latini R, 

Fagioli F 

Ex vivo-expanded bone marrow CD34+ for acute myocardial infarction treatment: in vitro and in vivo studies 

Cytotherapy 2011; 13: 1140-1152 

Gu YL, Voors AA, Zijlstra F, Hillege HL, Struck J, Masson S, Vago T, Anker SD, van den Heuvel AFM, van 

Veldhuisen DJ, de Smet BJGL 

Comparison of the temporal release pattern of copeptin with conventional biomarkers in acute myocardial infarction 

Clin Res Cardiol 2011; 100: 1069-1076 

IBC 50K CAD Consortium 

Large-scale gene-centric analysis identifies novel variants for coronary artery disease 

PLoS Genet 2011; 7: e1002260 

Johnson T, Gaunt TR, Newhouse SJ, Padmanabhan S, Tomaszewski M, Kumari M, Morris RW, Tzoulaki I, O'Brien 

ET, Poulter NR, Sever P, Shields DC, Thom S, Wannamethee SG, Whincup PH, Brown MJ, Connell JM, Dobson RJ, 

Howard PJ, Mein CA, Onipinla A, Shaw-Hawkins S, Zhang Y, Smith GD, Day IN, Lawlor DA, Goodall AH; The 

Cardiogenics Consortium, Fowkes FG, Abecasis GR, Elliott P, Gateva V; The Global BPgen Consortium, Braund 

PS, Burton PR, Nelson CP, Tobin MD, van der Harst P, Glorioso N, Neuvrith H, Salvi E, Staessen JA, Stucchi A, 

Devos N, Jeunemaitre X, Plouin PF, Tichet J, Juhanson P, Org E, Putku M, Sõber S, Veldre G, Viigimaa M, 

Levinsson A, Rosengren A, Thelle DS, Hastie CE, Hedner T, Lee WK, Melander O, Wahlstrand B, Hardy R, Wong 

A, Cooper JA, Palmen J, Chen L, Stewart AF, Wells GA, Westra HJ, Wolfs MG, Clarke R, Franzosi MG, Goel A, 

Hamsten A, Lathrop M, Peden JF, Seedorf U, Watkins H, Ouwehand WH, Sambrook J, Stephens J, Casas JP, Drenos 

F, Holmes MV, Kivimaki M, Shah S, Shah T, Talmud PJ, Whittaker J, Wallace C, Delles C, Laan M, Kuh D, 

166 


IRFMN 

Humphries SE, Nyberg F, Cusi D, Roberts R, Newton-Cheh C, Franke L, Stanton AV, Dominiczak AF, Farrall M, 

Hingorani AD, Samani NJ, Caulfield MJ, Munroe PB. 

Blood pressure loci identified with a gene-centric array 

Am J Hum Genet 2011; 89: 688-700 

Jolly SS, Yusuf S, Cairns J, Niemelä K, Xavier D, Widimsky P, Budaj A, Niemelä M, Valentin V, Lewis BS, 

Avezum A, Steg PG, Rao SV, Gao P, Afzal R, Joyner CD, Chrolavicius S, Mehta SR, for the RIVAL trial group 

Radial versus femoral access for coronary angiography and intervention in patients with acute coronary syndromes 

(RIVAL): a randomised, parallel group, multicentre trial 

Lancet 2011; 377: 1409-1420 

Latini R, Masson S, Pirelli S, Barlera S, Pulitano' G, Carbonieri E, Gulizia M, Vago T, Favero C, Zdunek D, Struck J, 

Staszewsky L, Maggioni AP, Franzosi MG, Disertori M, GISSI-AF Investigators 

Circulating cardiovascular biomarkers in recurrent atrial fibrillation: data from the GISSI-Atrial Fibrillation Trial 

J Intern Med 2011; 269: 160-171 

Masson S, Gori F, Latini R, Milani V, Flyvbjerg A, Frystyk J, Crociati L, Pietri S, Vago T, Barlera S, Maggioni AP, 

Tognoni G, Tavazzi L, Omland T, Franzosi MG, GISSI-HF Investigators 

Adiponectin in chronic heart failure: influence of diabetes and genetic variants 

Eur J Clin Invest 2011; 41: 1330-1338 

Mozaffarian D, Marchioli R, Gardner T, Ferrazzi P, O'Gara P, Latini R, Libby P, Lombardi F, Macchia A, Page R, 

Santini M, Tavazzi L, Tognoni G, Masson S 

The ω-3 fatty acids for prevention of post-operative atrial fibrillation trial—rationale and design 

Am Heart J 2011; 162: 56-63.e3 

Nacoti M, Barlera S, Codazzi D, Bonanomi E, Passoni M , Vedovati S , Rota Sperti L, Colledan M, Fumagalli R 

Early detection of the graft failure after pediatric liver transplantation: a Bergamo experience 

Acta Anaesthesiol Scand 2011; 55: 842-850 

Neri T, Merico V, Fiordaliso F, Salio M, Rebuzzini P, Sacchi L, Bellazzi R, Redi CA, Zuccotti M, Garagna S 

The differentiation of cardiomyocytes from mouse embryonic stem cells is altered by dioxin 

Toxicol Lett 2011; 202: 226-236 

Nobili A, Franchi C, Pasina L, Tettamanti M, Baviera M, Monesi L, Roncaglioni MC, Riva E, Lucca U, Bortolotti A, 

Fortino I, Merlino L 

Drug utilization and polypharmacy in an Italian elderly population: the EPIFARM-Elderly Project 

Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011; 20: 488-496 

Pitt B, Latini R, Maggioni AP, Solomon SD, Smith BA, Wright M, Prescott MF, McMurray JJV 

Neurohumoral effects of aliskiren in patients with symptomatic heart failure receiving a mineralocorticoid receptor 

antagonist: the Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment study 

Eur J Heart Fail 2011; 13: 755-764 

Protti A, Cressoni M, Santini A, Langer T, Mietto C, Febres D, Chierichetti M, Coppola S, Conte G, Gatti S, 

Leopardi O, Masson S, Lombardi L, Lazzerini M, Rampoldi E, Cadringher P, Gattinoni L 

Lung stress and strain during mechanical ventilation. Any safe threshold 

Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 1354-1362 

Riess I, Sala V, Leo C, Demaria M, Gatti S, Gallo S, Fitou A, Boero O, Levi R, Cuccovillo I, Molla F, De Angelis 

N, Staszewsky L, Latini R, Crepaldi T 

A mouse model for spatial and temporal expression of HGF in the heart 

Transgenic Res 2011; 20: 1203–1216 

Ristagno G, Fumagalli F, Gullo A 

The 'take home message' from the 'Take Heart America' program: Strengthen the chain! 

Crit Care Med 2011; 39: 194-196 

Sanz G, Fuster V, Guzmán L, Guglietta A, Arnáiz JA , Martínez F, Sarria A, Roncaglioni MC, Taubert K 

The fixed-dose combination drug for secondary cardiovascular prevention project: improving equitable access and 

adherence to secondary cardiovascular prevention with a fixed-dose combination drug. Study design and objectives 

Am Heart J 2011; 162: 811-817.e1 

167 


IRFMN 

Scanziani M, Amigoni M, Bellani G, Zambelli V, Masson S, Radaelli E, Pesenti A, Latini R 

The effect of a single bolus of exogenous surfactant on lung compliance persists until two weeks after treatment in a 

model of acid aspiration pneumonitis 

Pulm Pharmacol Ther 2011; 24: 141-146 

Sidik NP, Solomon SD, Latini R, Maggioni AP, Wright M, Gimpelewicz CR, Pitt B, McMurray JJV 

Effect of aliskiren in patients with heart failure according to background dose of ACE inhibitor: a retrospective 

analysis of the Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment (ALOFT) Trial 

Cardiovasc Drugs Ther 2011; 25: 315-321 

Staszewsky L, Wong M, Masson S, Raimondi E, Gramenzi S, Proietti G, Bicego D, Emanueli C, Pulitano' G, Taddei 

F, Nicolis EB, Correale E, Fabbri G, Bertocchi C, Franzosi MG, Maggioni AP, Tognoni G, Disertori M, Latini R, 

GISSI-AF Investigators 

Left atrial remodeling and response to valsartan in the prevention of recurrent atrial fibrillation: the GISSI-AF 

echocardiographic substudy 

Circ Cardiovasc Imaging 2011; 4: 721-728 

Strawbridge RJ, Dupuis J, Prokopenko I, Barker A, Ahlqvist E, Rybin D, Petrie JR, Travers ME, Bouatia-Naji N, 

Dimas AS, Nica A, Wheeler E, Chen H, Voight BF, Taneera J, Kanoni S, Peden JF, Turrini F, Gustafsson S, Zabena 

C, Almgren P, Barker DJ, Barnes D, Dennison EM, Eriksson JG, Eriksson P, Eury E, Folkersen L, Fox CS, Frayling 

TM, Goel A, Gu HF, Horikoshi M, Isomaa B, Jackson AU, Jameson KA, Kajantie E, Kerr-Conte J, Kuulasmaa T, 

Kuusisto J, Loos RJ, Luan J, Makrilakis K, Manning AK, Martínez-Larrad MT, Narisu N, Nastase Mannila M, 

Ohrvik J, Osmond C, Pascoe L, Payne F, Sayer AA, Sennblad B, Silveira A, Stancáková A, Stirrups K, Swift AJ, 

Syvänen AC, Tuomi T, van 't Hooft FM, Walker M, Weedon MN, Xie W, Zethelius B; the DIAGRAM Consortium; 

the GIANT Consortium; the MuTHER Consortium; the CARDIoGRAM Consortium; the C4D Consortium, Ongen 

H, Mälarstig A, Hopewell JC, Saleheen D, Chambers J, Parish S, Danesh J, Kooner J, Ostenson CG, Lind L, Cooper 

CC, Serrano-Ríos M, Ferrannini E, Forsen TJ, Clarke R, Franzosi MG, Seedorf U, Watkins H, Froguel P, Johnson P, 

Deloukas P, Collins FS, Laakso M, Dermitzakis ET, Boehnke M, McCarthy MI, Wareham NJ, Groop L, Pattou F, 

Gloyn AL, Dedoussis GV, Lyssenko V, Meigs JB, Barroso I, Watanabe RM, Ingelsson E, Langenberg C, Hamsten A, 

Florez JC. 

Genome-wide association identifies nine common variants associated with fasting proinsulin levels and provides new 

insights into the pathophysiology of type 2 diabetes 

Diabetes 2011; 60: 2624-2634 

Zambelli V, Santaniello A, Fumagalli F, Masson S, Scorza R, Beretta L, Latini R 

Efficacy of aminaftone in a rat model of monocrotaline-induced pulmonary hypertension 

Eur J Pharmacol 2011; 667: 287-291 

Zoja C, Cattaneo S, Fiordaliso F, Lionetti V, Zambelli V, Salio M, Corna D, Pagani C, Rottoli D, Bisighini C, 

Remuzzi G, Benigni A 

Distinct cardiac and renal effects of ETA receptor antagonist and ACE inhibitor in experimental type 2 diabetes 

Am J Physiol Renal Physiology 2011; 301: F1114-F1123 


Avanzini F, Di Giulio P, Amodeo R, Baldo S, Bergna ML, Busi G, Carlino L, Colombo F, Cotza R, De Ponti A, Di 

Rocco E, Marigliani C, Negri E, Roncaglioni MC, Saltarel I, Sorbara L, Tavani A, De Martini M 

Efficacia di un intervento educativo infermieristico in pazienti ricoverati per una sindrome coronarica acuta 

Assistenza Infermieristica e Ricerca 2011; 30: 16-23 


Ventilazioni e compressioni toraciche: quanto e come 

Minerva Anestesiol 2011; 77 (Suppl.1 N.10): 185-188 

Pellis T, Mione V, Ristagno G 

L'ipotermia terapeutica post-rianimazione cardiopolmonare 

In: Manuale di medicina di emergenza e pronto soccorso, III ed. CIC, Roma, 2011; 237-248 

168 


IRFMN 

Ristagno G, Pellis T, Lucangelo U, Antonaglia V, Berlot G, Sorbello M, Astuto M, Gullo A 

Broncopneumopatia cronica ostruttiva severa riacuttizzata e principi di ventilazione meccanica non invasiva 


Ristagno G, Pellis T, Lucangelo U, Berlot G, La Camera G, Astuto M, Gullo A 

Interpretazione dell'emogasanalisi in emergenza 


Ristagno G, Pellis T, Lucangelo U, Berlot G, Murabito P, Gullo A 

Shock cardiogeno: approccio in emergenza 


Ristagno G, Pellis T, Lucangelo U, Berlot G, Paolella R, Astuto M, Gullo A 

Shock neurogeno: approccio in emergenza 


Ristagno G, Pellis T, Lucangelo U, Berlot G, Paratore AL, Astuto M, Gullo A 

Shock ostruttivo extracardiaco: approccio in emergenza 


Ristagno G, Pellis T, Lucangelo U, Berlot G, Pulvirenti M, Astuto M, Gullo A 

Shock emorragico: approccio in emergenza 


Ristagno G, Pellis T, Lucangelo U, Berlot G, Sganga G, Astuto M, Gullo A 

Sepsi e disfunzione d'organo: fisiopatologia, diagnosi e trattamento 


Ristagno G, Tantillo S, Lucangelo U, Berlot G, Antonaglia V, Ventura LC, Astuto M, Gullo A 

Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS): approccio in emergenza 



Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare 

Effetti di mesoangioblasti e di altri tipi di cellule progenitrici sul danno da 

infarto miocardico sperimentale 

Numerosi studi hanno dimostrato che cellule autologhe e omologhe di differente origine 

possono riparare il miocardio danneggiato in seguito a un insulto ischemico acuto. La resa in 

termini di colonizzazione dell'area danneggiata e di sostituzione delle cellule irreversibilmente 

danneggiate varia molto da studio a studio, oscillando dal 63% a meno dell'1%. 

A differenza dei precursori midollari i mesoangioblasti sono potenzialmente interessanti perché 

(a) più facilmente espandibili e (b) ottenibili da biopsia del muscolo scheletrico nell’uomo. 

I mesoangioblasti isolati da cuori umani migrano in cuori di topi immunodeficienti dopo infarto 

e sopravvivono per tempi lunghi, anche se non rigenerano parti di cuore infartuato e il 

miglioramento funzionale indotto è limitato. Sono stati studiati mesoangioblasti trasfettati con 

lentivirus per sintesi di PlGF e/o MMP-9, per verificare se, aumentando il loro potenziale proangiogenico 

e/o quello di remodelling della matrice extracellulare, si accrescono gli effetti 

benefici sul cuore infartuato. In effetti, i risultati preliminari suggeriscono che le cellule che 

169 


IRFMN 

esprimono MMP9 oppure MMP9+PlGF producono un beneficio funzionale sulla funzione del 

ventricolo sinistro valutata all’ecocardiografia. 

Il modello particolarmente delicato della legatura della coronaria nel topo immunodeficiente 

viene utilizzato per valutare il potenziale angiogenico di altri progenitori di origine umana, 

come cellule ematiche CD34+ (collaborazione con F. Fagioli, Ospedale S. Anna, Torino), 

CD133 (collaborazione con M. Pesce e G. Pompilio, Centro Cardiologico Monzino, Milano). I 

risultati di queste ricerche, concluse nella seconda metà del 2010, sono stati oggetto di 

pubblicazione su riviste internazionali peer-reviewed. 

Danno polmonare da acido cloridrico nel topo: un modello di polmonite 

da aspirazione per studiare interventi protettivi 

L’aspirazione di contenuto gastrico è una complicazione relativamente frequente nei pazienti 

sottoposti ad anestesia generale (0,47-1,41% delle procedure in anestesia generale). Questo 

fenomeno può interessare i pazienti con alterazione del livello di coscienza e, di conseguenza, 

dei riflessi di protezione delle vie aeree (disordini neurologici, overdose di farmaci ecc.). 

L’evoluzione della polmonite da aspirazione può essere estremamente variabile: da una 

transitoria desaturazione, “aspirazione silente”, ai drammatici quadri dell’Acute Lung Injury 

(ALI) e dell’Acute Respiratory Distress Sindrome (ARDS) che richiedono cure intensive 

(ventilazione meccanica) e che sono associate ad un’alta mortalità (30-60%). 

In un modello murino di polmonite da aspirazione monolaterale, sviluppato nel laboratorio, è 

stato verificato l’effetto protettivo della instillazione di surfattante polmonare esogeno. 

Recentemente è stato anche studiato come la pentraxina PTX3, attraverso l’interazione con P- 

selectin, induca una modulazione dell’infiammazione (in termini di reclutamento di cellule 

polimorfonucleate), nel modello murino di ALI. L’effetto del surfattante esogeno è stato 

confrontato con quello di un surfattante sintetico nel modello di danno polmonare da HCl ed è 

stato dimostrato equivalente in termini di beneficio ottenibile. Un nuovo progetto è stato attivato 

su un modello combinando il danno monolaterale da aspirazione acida e la iperventilazione del 

polmone indenne per creare una sorta di VILI (Ventilation Induced Lung Injury). In questo 

modello, realizzato sia nel topo che nel ratto, verrà verificato l’effetto protettivo di Angiotensina 

1-7 e di un suo analogo sintetico. 

Ruolo dei macrofagi nella risposta al danno cardiaco da ischemia e 

riperfusione 

I macrofagi, residenti o provenienti dal sangue come monociti che migrano nella sede della 

lesione, giocano diversi ruoli importanti nella risposta del cuore all’ ischemia/riperfusione. I 

macrofagi sono utili durante la fase di riparazione del danno, quando si forma la cicatrice con 

deposizione di collagene e nuovi vasi vengono prodotti, sotto lo stimolo di vari fattori di 

crescita, molti dei quali prodotti dai macrofagi. Scopo del progetto è valutare il ruolo dei 

macrofagi nella risposta al danno cardiaco da ischemia e riperfusione, allo scopo di separare il 

ruolo di queste cellule infiammatorie nel danno acuto e nei processi di riparazione susseguenti. 

Gli esperimenti di adoptive transfer con topi mancanti della proteina p50 sono in corso, in 

collaborazione con A. Sica (Istituto Humanitas, Rozzano, MI), si sono conclusi e hanno 

dimostrato che nei topi in cui mancava p50 nei monociti/macrofagi le conseguenze dell’infarto 

da legatura della coronaria erano più gravi soprattutto in termini di fibrosi miocardica 

interstiziale. 

Effetto dell’inibizione dell’enzima dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) sui 

progenitori endoteliali e sul danno ipossico in un modello animale di 

diabete di tipo 2 

Questo studio ha avuto lo scopo di valutare se la somministrazione in un topo diabetico (ob/ob) 

di un inibitore di DPP-4, un composto con attività antiiperglicemica in grado di preservare SDF- 

170 


IRFMN 

1 nella forma attiva, portava ad una migliore tolleranza del glucosio e ad un aumento di EPCs 

(endothelial progenitors cells) circolanti rendendo più efficace la rigenerazione dei vasi e 

riducendo lo stress ischemico del miocardio indotto dal nuoto forzato. Il trattamento con 

l’inibitore di DPP-4 migliorava significativamente la tolleranza al glucosio, aumentava il livello 

di EPCs circolanti e la densità vascolare in topi diabetici ob/ob. La condizione di stress ipossico 

determinata dal nuoto forzato nei topi ob/ob era ridotta del 35% dall’inibitore di DPP-4 nei topi 

ob/ob. Le concentrazioni circolanti e tissutali di SDF-1 rilevate invece non mostravano 

differenze tra i gruppi sperimentali. L’inibitore di DPP-4 è quindi in grado di ristabilire 

un’adeguata rete di capillari nel miocardio dei topi diabetici ob/ob grazie alla mobilizzazione 

degli EPCs, determinando quindi una migliore risposta al danno miocardico ischemico 

provocato dal nuoto forzato. 

Studio pilota prospettico sulla presenza di microangiopatia nel piede 

diabetico ulcerato 

La microangiopatia è considerata una possibile componente delle alterazioni che avvengono nel 

piede diabetico, tuttavia l’esatto ruolo che le alterazioni microvascolari svolgono nella 

eziopatogenesi dell’ulcera nel piede diabetico e nella determinazione della sua gravità sono 

pressochè totalmente ignote. Rimangono comunque numerosi quesiti irrisolti riguardo la 

presenza di questa complicanza sia nei pazienti neuropatici che in quelli arteriopatici. Lo studio 

si proporrà quindi di valutare la presenza di microangiopatia determinata come aumento dello 

spessore della membrana basale capillare e diminuzione dell’area del lume dei capillari 

determinati in microscopia elettronica a livello del piede in pazienti diabetici di tipo 2 

neuropatici o neuroischemici con ulcera del piede rispetto ai soggetti sani. Si procederà inoltre a 

valutare la correlazione della presenza di capillari e di formazioni trombotiche con i parametri 

di ischemia (TcPO2, ankle-brachial index, pressione alla caviglia) e sul rischio di diastasi e la 

correlazione tra presenza di infiltrati infiammatori con i parametri usuali di infezione: globuli 

bianchi, VES, proteina C reattiva, numero e tipo di germi al tampone. Ad ora le iniziali 

valutazioni effettuate per analizzare la applicabilità di metodologie laboratoristiche alla 

identificazione istopatologica del microcircolo del piede hanno dato risultati giudicati eccellenti 

dal punto di vista delle immagini ottenibili. 

Studi preclinici e clinici sull’arresto cardiaco e la rianimazione 

cardiopolmonare 

Ogni anno più di 350.000 persone negli Stati Uniti e 700.000 in Europa sono vittime di arresto 

cardiaco. Tra coloro che sono rianimati con successo, più del 60% muore in terapia intensiva 

entro le 72 ore a causa di un grave scompenso cardiaco o dell’insorgenza di aritmie maligne e 

ricorrenza di fibrillazione ventricolare. 

L’arresto cardiaco rappresenta una condizione di ischemia e riperfusione globale che coinvolge 

tutti gli organi. A tal riguardo, presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare 

sono in corso studi preclinici su un modello di arresto cardiaco e rianimazione cardiopolmonare 

(RCP) nel ratto con lo scopo di valutare la risposta infiammatoria e il danno d’organo 

conseguenti la rianimazione, nell’animale sano e/o con patologia dismetabolica (es. obesità e 

diabete), e valutare, inoltre, il successo delle manovre di RCP e la sopravvivenza dopo 

interventi terapeutici nuovi (es. pentraxina 3, carbonio ventilazione con argon). 

E’ ormai ben noto che la severità della disfunzione miocardica post rianimazione è anche legata 

all’entità dell’energia erogata con la defibrillazione e di conseguenza, la possibilità di predire il 

successo di una defibrillazione potrebbe ridurre gli effetti avversi di defibrillazioni ripetitive e 

non necessarie. In ambito clinico la ricerca è quindi diretta all’individuazione e valutazione di 

nuove applicazioni tecnologiche che siano in grado di fornire informazioni essenziali ai 

soccorritori riguardanti la durata dell’arresto cardiaco non trattato e la priorità dell’intervento 

rianimatorio da intraprendere (compressioni toraciche o defibrillazione). A tal fine si stanno 

171 


IRFMN 

valutando e analizzando parametri predittori del successo della rianimazione derivati dall’analisi 

dell’onda di fibrillazione ventricolare (in collaborazione con l’Ospedale San Gerardo di Monza 

e l’Azienda Regionale Emergenza Urgenza - Lombardia). 

GISSI-HF: sottoprogetto Bioumorale marcatori urinari di danno renale 

tubulare e livelli circolanti di acidi grassi 

Lo studio clinico GISSI-HF si proponeva di valutare se due trattamenti (una statina e gli n-3 

PUFA) sono in grado di migliorare la prognosi dei pazienti con insufficienza cardiaca di ogni 

eziologia, con o senza riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro. Sono stati 

pubblicati i risultati principali su circa 7000 pazienti (Lancet 2008; 372: 1223-1230 e Lancet 

2008; 372: 1231-1239). In più di 2200 pazienti sono stati raccolti campioni urinari per valutare 

marcatori di danno glomerulare (la microalbuminuria, Circ Heart Fail 2010; 3: 65-72) e 

marcatori precoci di danno renale tubulare (KIM-1, N-GAL e NAG), che predicono un esito 

clinico infausto, anche in presenza di una funzione glomerulare preservata (Eur Heart J 2011; 

32: 2705-2712) E’ stato sottoposta per valutazione una pubblicazione sui livelli circolanti di 

acidi grassi (n-3 PUFA) misurati in 1200 pazienti arruolati nello studio GISSI-HF, la loro 

relazione con la dieta e dopo trattamento con 1 g di n-3 PUFA per 3 mesi. 

PTX3, una nuova pentraxina lunga, è un indicatore cardiaco di prognosi 

nelle patologie cardiovascolari, indipendente dalla proteina C reattiva 

PTX3 è una nuova proteina la cui espressione è indotta da citochine nell'endotelio e cellule 

mononucleate, la maggior parte muscolari e cardiache, mentre la proteina C reattiva (PCR) è 

principalmente sintetizzata dal fegato. PTX3 ha mostrato un picco plasmatico intorno alle 7 ore 

dopo l'insorgenza dei sintomi dell'infarto e sembra essere un predittore indipendente di mortalità 

a 3 mesi. PTX3 è stata dosata con un metodo ELISA in 1200 pazienti con insufficienza cardiaca 

sintomatica (GISSI-HF) e in 380 pazienti con fibrillazione atriale (GISSI-AF) per esplorare il 

suo possibile ruolo in altre patologie cardiovascolari. I marcatori circolanti infiammatori 

(hsCRP, PTX3 e IL-6) non sembrano predire la ricorrenza di fibrillazione atriale nei pazienti 

dello studio GISSI-AF (Heart 2010; 96: 1909-1914). I primi risultati indicano che PTX3 è 

associata con diverse variabili cliniche in pazienti con insufficienza cardiaca, in particolare età 

avanzata, disfunzione ventricolare, classe funzionale più compromessa, e presenza di 

comorbidità quali la fibrillazione atriale e il diabete. PTX3 predice in modo indipendente morbimortalità 

nei pazienti con insufficienza cardiaca. La contrazione plasmatica della PTX3 è stata 

misurata, in collaborazione con il laboratorio di A. Mantovani (Istituto Clinico Humanitas, 

Rozzano) sia nei campioni dello studio GISSI-HF, sia nei campioni raccolti in un altro grande 

studio clinico (CORONA) che ha arruolato pazienti anziani con insufficienza cardiaca di origine 

ischemica, randomizzati a ricevere rosuvastatina o placebo. Le due casistiche sono state 

esaminate insieme per determinare l’effetto di una statina sui livelli di PTX3 e il valore 

prognostico del marcatore in una popolazione combinata di più di 3500 pazienti. È stata 

sottoposta per valutazione ad una rivista internazionale una pubblicazione sul valore 

prognostico della PTX3 combinando dati dagli studi GISSI-HF e CORONA. 

GISSI-AF: Sottoprogetto ecocardiografico e bioumorale 

Il trial GISSI sulla fibrillazione atriale (GISSI-AF), ha valutato l'efficacia del valsartan, un 

antagonista recettoriale di tipo 1 dell'angiotensina II, nel prevenire la ricorrenza di fibrillazione 

atriale in 1400 pazienti. Un sottoprogetto dello studio GISSI-AF si è recentemente concluso per 

valutare il potenziale ruolo meccanismi neurormonali e di rimodellamento strutturale del cuore 

nella ricorrenza e gravità della fibrillazione atriale (FA). In quasi 400 pazienti sono stati eseguiti 

3 esami ecocardiografici seriati (randomizzazione, 6 mesi e 1 anno) e altrettanti prelievi ematici. 

Mediante ecocardiografia sono state misurate le dimensioni dell’atrio sinistro e del ventricolo, 

mentre nel plasma sono stati dosati peptidi natriuretici (NT-proBNP e MR-proANP), troponina 

172 


IRFMN 

T cardiaca (metodo ad alta sensibilità), peptidi vasoattivi (endotelina-1, adrenodmedullina e 

vasopressina), marcatori dell’infiammazione (proteina C-reattiva, interleuchina-6 e pentraxina- 

3). I peptidi natriuretici e la troponina sembrano essere i predittori bioumorali più forti della 

ricorrenza di fibrillazione atriale nello studio GISSI-AF (J Intern Med 2011; 269: 160-171), 

rispetto ai marcatori infiammatori (Heart 2010; 96: 1909-1914). Sono in corso analisi che 

valutano l’associazione fra variabili ecocardiografiche e marcatori circolanti. 

Studio CandHeart, effetti del candesartan su BNP e funzione ventricolare 

sinistra in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica 

Il candesartan, un bloccante dei recettori di tipo 1 della angiotensina II, riduce 

significativamente la morbi-mortalità nella insufficienza cardiaca, come dimostrato dagli studi 

CHARM. Il principale obiettivo del presente studio è di verificare gli effetti del candesartan sui 

livelli circolanti di BNP in pazienti con scompenso cardiaco con funzione sistolica ventricolare 

depressa o preservata. Sono stati arruolati 514 pazienti in 70 centri clinici, seguiti per 1 anno. 

Sono state eseguite determinazioni bioumorali ed ecocardiografiche seriali alla randomizzazione 

e dopo 3 e 12 mesi (fine dello studio). Oltre al BNP sono stati misurati altri marcatori di 

prognosi come l’aldosterone e la microalbuminuria. Le analisi statistiche hanno dimostrato che 

candesartan riduceva significativamente l’aldosterone plasmatico, ma non il BNP. Inoltre 

candesartan migliorava la frazione di eiezione del ventricolo sinistro e la classe funzionale 

NYHA dei pazienti. Un lavoro scientifico è stato accettato per pubblicazione (Aleksova et al., 

Cardiovasc Drugs Ther., in stampa). 

DyDa: Prevalenza e incidenza della disfunzione ventricolare sinistra in 

pazienti diabetici con diabete mellito tipo 2 senza storia di cardiopatia 

nota 

Studio prospettico, multicentrico, nazionale, di tipo epidemiologico per valutare la prevalenza 

all’arruolamento di disfunzione ventricolare sinistra diastolica e/o sistolica in 1000 pazienti con 

diabete mellito tipo 2 senza storia di cardiopatia nota e documentata, ed identificarne i parametri 

predittivi clinici, bioumorali e strumentali non invasivi. L’incidenza della disfunzione 

ventricolare sinistra è seguita su un periodo di 2 anni usando tecniche di ECG e ecocardiografia. 

Il profilo bioumorale di questi pazienti all’arruolamento (BNP, proteina C-reattiva, 

microalbuminuria, emoglobina glicata) è valutato centralmente. L’arruolamento è iniziato a 

luglio 2006 ed è finito nel marzo 2008 con 970 pazienti arruolati. I dosaggi dei marcatori 

ematici sono conclusi; i primi dati sull’associazione fra questi marcatori e le caratteristiche 

cliniche dei pazienti sono in corso di pubblicazione. Due manoscritti sono stati preparati e sono 

stati accettati per pubblicazione dall’European Journal of Cardiovascular Prevention and 

Rehabilitation. In un sottogruppo di pazienti dello studio sono stati misurati i livelli dei 

progenitori endoteliali circolanti e la loro funzione angiogenetica in vitro, per verificare se essi 

sono associati al rischio di sviluppare una patologia cardiovascolare. 

Lo studio ALBIOS: Albumin Italian Outcome Sepsis Study 

L’obiettivo primario dello studio è di verificare l’ipotesi che il rimpiazzo volemico con 

l’utilizzo di albumina e il mantenimento della sua concentrazione plasmatica entro un intervallo 

fisiologico (≥ 30 g/l) migliori la sopravvivenza di pazienti affetti da sepsi severa o shock settico, 

rispetto a rimpiazzo volemico con l’utilizzo di cristalloidi. Lo studio multicentrico coinvolge più 

di 150 reparti di terapia intensiva sul territorio nazionale. E’ coordinato dall’Istituto di 

Anestesiologia e Rianimazione, dell’Ospedale Maggiore Policlinico di Milano e dal Consorzio 

Mario Negri Sud e finanziato da AIFA. Un gruppo di 48 Centri partecipa al sottoprogetto 

“biomarkers” coordinato dal Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare dell’Istituto 

Mario Negri, con l’obiettivo di arruolare circa 800 pazienti. Sono raccolti campioni ematici 

ottenuti sequenzialmente da pazienti per valutare gli eventuali effetti dell’albumina su marcatori 

173 


IRFMN 

d’infiammazione, infezione, funzione cardiaca e coagulazione. Sono stati randomizzati 1763 

pazienti (su un totale previsto di 1800) e sono stati raccolti campioni ematici in almeno 800 di 

loro. 

Valutazione di differenti strategie anestesiologiche per interventi 

neurochirurgici sopratentoriali. Lo studio NeuroMorfeo 

Si tratta di uno studio multicentrico randomizzato controllato, aperto con valutazione in cieco 

dell’endpoint (tempo al risveglio secondo la scala di Aldrete), basato su un disegno di 

equivalenza in cui sono state poste a confronto tre differenti strategie anestesiologiche (v. 

Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci per i dettagli). La risposta bioumorale allo stress 

peri-e post-operatorio come indicatore dell’omeostasi e dello stato neuro-vegetativo dei pazienti 

e l’escrezione urinaria e la concentrazione circolante di catecolamine e di cortisolo sono state 

misurate centralmente dal Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare, con la 

collaborazione del Laboratorio di Farmacocinetica e Chimica Clinica dell’Istituto Mario Negri a 

Ranica. Il manoscritto relativo ai risultati è accettato per pubblicazione (European Journal of 

Anesthesia). 

Valutazione della prevalenza di disfunzione cardiaca asintomatica e di 

scompenso cardiaco conclamato in un campione di popolazione di età ≥ 

65 anni nel Lazio. Lo studio PREDICTOR 

Questo studio osservazionale si pone per obiettivo primario la valutazione della prevalenza di 

disfunzione cardiaca asintomatica e di scompenso cardiaco conclamato in un campione di 

popolazione generale del Lazio. L’obiettivo secondario è di identificare le variabili predittive 

cliniche, bioumorali (peptide natriuretico) e strumentali non invasive della disfunzione cardiaca 

asintomatica e dello scompenso cardiaco conclamato. La popolazione in studio è rappresentata 

da un campione di persone di età compresa tra 65 e 84 anni residente nell’area geografica di 

afferenza dei 10 Centri di Cardiologia partecipanti. Una prima fase del progetto prevede il 

reclutamento di 1000 soggetti, seguita di una seconda fase con altri 2000 soggetti. Campioni 

ematici sono raccolti per ogni soggetto reclutato e conservati presso il Laboratorio di 

Farmacologia Clinica Cardiovascolare, incaricato della gestione della banca plasma e dei 

dosaggi. A fine dicembre 2008 la prima fase è terminata con successo. Dati preliminari 

mostrano una buona coerenza fisiopatologica fra i livelli circolanti di NT-proBNP e indici 

ecocardiografici di disfunzione ventricolare sistolica o diastolica o con la gravità dello 

scompenso cardiaco. Il manoscritto relativo ai risultati è in corso di valutazione per 

pubblicazione (European Journal of Heart Failure). Sono stati misurati altri marcatori, come la 

troponina ad alta sensibilità (danno cardiaco), la proteina C-reattiva (infiammazione), la 

cistatina (funzione renale) e nuovi marcatori circolanti legati al metabolismo della matrice, della 

vitamina D e del TGF-beta. 

Valutazione degli acidi grassi n-3 poliinsaturi (n-3 PUFA) per la 

prevenzione della comparsa di fibrillazione atriale post-operatoria in 

pazienti sottoposti a interventi di chirurgia cardiaca. Lo studio OPERA 

L’obiettivo di questo studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, 

internazionale multicentrico è di valutare se la somministrazione peri-operatoria di n-3 PUFA (8 

g prima dell’intervento, e 2 g al giorno per 10 giorni) è in grado di ridurre l’incidenza di 

fibrillazione atriale in 1516 pazienti sottoposti ad un intervento di chirurgia cardiaca. Il 

Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare funge da laboratorio centrale per la 

raccolta di campioni biologici (sangue, urina e tessuti) provenienti da centri Italiani e Argentini 

e per la valutazione di marcatori di rischio cardiovascolare (peptide natriuretico, troponina, 

proteina C-reattiva). A fine dicembre 2011, sono stati arruolati più di 1200 pazienti (> 500 da 

174 


IRFMN 

centri clinici Italiani) e i campioni biologici da circa 400 pazienti (>150 da centri clinici 

Italiani) sono stati raccolti e conservati nella banca dello studio. 

Valutazione dei meccanismi di protezione o di suscettibilità individuali nei 

confronti della malattia aterosclerotica delle arterie coronariche e delle 

relative manifestazioni cliniche: lo studio GISSI-Outliers CAPIRE 

Il presente studio si propone di analizzare il ruolo di fattori protettivi o predisponenti nei 

confronti della malattia aterosclerotica coronarica e delle relative manifestazioni cliniche in 

pazienti (già sottoposti per indicazione clinica a tomografia computerizzata multistrato) con un 

profilo di rischio clinico agli estremi della distribuzione del rischio di eventi cardiovascolari. 

Tale approccio ha lo scopo di consentire la generazione di possibili nuove ipotesi su 

meccanismi eziopatogenetici ancora sconosciuti del processo di aterosclerosi coronarica. Lo 

studio è di tipo prospettico, osservazionale, multinazionale, multicentrico con una fase 

trasversale di confronto tra le popolazioni selezionate e una fase longitudinale, di follow up. Il 

Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare funge da laboratorio centrale per la 

raccolta di campioni biologici (sangue, plasma e siero) provenienti dai centri partecipanti e per 

la valutazione di marcatori legati al profilo infiammatorio, lipidico, metabolico e di 

coagulazione dei pazienti. A fine dicembre 2011, 193 pazienti sono stati arruolati (su totale 

previsto di 800). E’ in corso di valutazione su un campione dei primi 150 pazienti arruolati, 

l’associazione fra fattori di rischi o protettivi, marcatori lipidici, infiammatori o di danno 

cardiaco e la presenza di malattia aterosclerotica. 

Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci 

PROCARDIS: Studio del genoma per identificare geni di suscettibilità alla 

malattia coronarica 

Il PROCARDIS è condotto da un Consorzio di ricerca europeo costituito dal Gruppo Italiano 

per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto (gruppo GISSI), dalla Clinical Trial Service Unit, 

Università di Oxford (gruppo ISIS), dall’Institute of Clinical Chemistry and Laboratory 

Medicine and Institute for Arteriosclerosis Research, Università di Munster; dall’Institute for 

Atherosclerosis Research, Karolinska Hospital, Stoccolma, e dal Wellcome Trust of Human 

Genetics,Università di Oxford. 

La prima fase del progetto, supportata dal 4th Framework Programme della Comunità Europea, 

aveva come obiettivo l'identificazione e la localizzazione di geni di suscettibilità alla patologia 

coronarica capaci di determinare un rischio specifico ed aggiuntivo rispetto ai fattori di rischio 

classici già noti per la malattia. Lo studio è stato condotto con la tecnica del “genome-wide 

linkage analysis” su coppie di fratelli affetti da un evento coronarico (affected sibling-pairs, 

ASPs) e ha identificato tre regioni cromosomiche di interesse utilizzando una popolazione 

costituita da 2036 famiglie. Sul database del PROCARDIS sono state inoltre condotte analisi di 

linkage genome-wide per localizzare regioni cromosomiche associate a fenotipi quantitativi. 

Sono stati analizzati con questo metodo la lipoproteina A, l’indice di massa corporea (BMI), 

l’omocisteina e vari tratti coinvolti nella sindrome metabolica. 

La seconda fase del progetto PROCARDIS, supportata dal 6th Framework Programme della 

Comunità Europea, ha utilizzato la tecnica GWAS (genome wide association study) per 

identificare nuovi geni candidati accoppiando ai casi di infarto altrettanti soggetti di controllo 

raccolti “ad hoc”. Sono state così identificate tre regioni cromosomiche associate con la 

suscettibilità alla malattia coronarica: 9p21.3, vicino ai geni CDKN2A e CDKN2B; 1p13, 

vicino ai geni PSRC1, CELSR2, e SORT1; e 6q26-27, a livello del gene LPA. Nella regione del 

cromosoma 9p21 lo studio ha identificato due SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) che 

sono risultati associati rispettivamente con l’aumento di suscettibilità alla malattia coronarica e 

175 


IRFMN 

al diabete mellito di tipo 2 con un effetto indipendente sulle due malattie. Nella regione del gene 

LPA lo studio ha identificato due SNPs associati agli effetti della lipoproteina (a). Negli 

individui portatori di tali varianti lo studio ha evidenziato un aumento dei livelli plasmatici di 

lipoproteina (a) e un aumento degli eventi di infarto miocardico acuto, indicando un ruolo 

causale della lipoproteina (a) nello sviluppo della malattia coronarica e dell’infarto. 

Recentemente il PROCARDIS, insieme ad un altro grande studio internazionale, ha contribuito 

in modo decisivo a dimostrare l’esistenza di nuovi geni responsabili dello sviluppo della 

malattia coronarica. I due studi, pubblicati nel 2011 su Nature Genetics, hanno identificato 

complessivamente 17 nuove varianti genetiche associate ad un aumento del rischio di infarto, 

che non si sapevano coinvolte nello sviluppo della malattia coronarica. E’ stato, inoltre, 

confermato che allo sviluppo della malattia concorrono molti geni con un piccolo effetto, 

piuttosto che pochi geni con un grosso effetto. La genetica ha un ruolo circoscritto nello 

sviluppo della malattia coronarica, si stima che non più del 20% del rischio sia ad essa 

direttamente imputabile, ma è sicuramente l’interazione tra i geni e l’ambiente a giocare un forte 

ruolo. 

I due studi hanno utilizzato un’enorme massa di dati analizzando il DNA di più di 210.000 

persone di origine europea e asiatica, delle quali più di 85.000 affetti da malattia coronarica: 

paragonando il DNA delle persone con la malattia con quello delle persone senza la malattia, i 

ricercatori sono stati in grado di raddoppiare il numero di varianti genetiche che erano 

conosciute fino ad oggi come associate alla malattia coronarica. 

Studio GISSI-HF: Sottoprogetto genetico 

Il GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Insufficienza cardiaca) è una 

collaborazione tra l'Istituto Mario Negri e l'ANMCO (Associazione Nazionale Medici 

Cardiologi Ospedalieri) che opera da 25 anni nel campo della ricerca cardiovascolare. 

Il GISSI-HF è uno studio prospettico, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo 

che ha randomizzato 7046 pazienti con evidenza clinica di scompenso cardiaco di qualsiasi 

eziologia e senza limiti di età a n-3 PUFA o placebo e a rosuvastatina o placebo. Lo studio ha 

dimostrato che un trattamento a lungo termine con 1gr al giorno di n-3 PUFA (acidi grassi 

polinsaturi) riduce la mortalità totale del 9%, e la mortalità totale o il ricovero in ospedale per 

problemi cardiovascolari del 8% in pazienti affetti da scompenso cardiaco, già trattati al meglio 

della terapia raccomandata per questa malattia. Lo stesso studio non ha invece messo in 

evidenza vantaggi rispetto al placebo di un trattamento a lungo termine con rosuvastatina. 

Lo studio comprendeva vari sottoprogetti tra i quali un sottoprogetto sui marker genetici. 

Si conosce ancora poco circa il ruolo dei fattori genetici nell'eziologia, evoluzione, prognosi e 

risposta al trattamento dello scompenso cardiaco, con l'eccezione di alcune forme originate da 

specifiche cardiomiopatie. 

Il sottoprogetto genetico dello studio GISSI-HF ha incluso 2500 pazienti sui quali è in corso di 

valutazione il ruolo di varianti genetiche nello scompenso cardiaco, con particolare attenzione 

alle relazioni tra i polimorfismi di geni candidati implicati nel metabolismo dei lipidi e nella 

risposta infiammatoria e la prognosi di pazienti arruolati nello studio GISSI-HF, e se e come tali 

relazioni vengono modificate dai trattamenti farmacologici in studio. In collaborazione con il 

laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare è stata valutata l’associazione di alcuni 

polimorfismi del gene che esprime adiponectina con i livelli plasmatici della stessa e la prognosi 

dei pazienti diabetici con scompenso cronico. 

Studio GISSI-Prevenzione-Genetica 

Nel corso dello studio GISSI-Prevenzione sono stati raccolti circa 8000 campioni di sangue di 

pazienti arruolati nello studio, che sono oggetto di studi collaborativi con la SIBioC (Società 

Italiana di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare). Tra questi lo studio GISSI-Prevenzionegenetica 

ha l'obiettivo di valutare il ruolo di alcuni polimorfismi genetici implicati nel 

176 


IRFMN 

metabolismo lipidico e nella risposta infiammatoria nella prognosi di pazienti con cardiopatia 

ischemica e nella loro risposta alla terapia farmacologica con n-3 PUFA e/o statine. 

In questa logica è stato valutato il ruolo delle varianti genetiche dell´Apolipoproteina E nella 

sopravvivenza dopo infarto miocardico e nella risposta alla terapia con pravastatina su una 

popolazione 3300 pazienti. 

Sempre sui pazienti del GISSI-Prevenzione-Genetica sono stati condotti studi di associazione di 

tipo caso-controllo sul ruolo dei polimorfismi del gene che codifica per l’adiponectina, sul ruolo 

dei polimorfismi del gene che codifica per la proteina C reattiva, sul ruolo di alcuni 

polimorfismi di geni della regione del cromosoma 9p21 nello sviluppo della malattia coronarica 

e dell’infarto miocardico e del diabete. 

In collaborazione con l’Istituto Clinico Humanitas e con l’IRCCS di San Giovanni Rotondo è 

stato avviato un progetto di valutazione dei geni che codificano per la PTX3, una proteina 

appartenente alla famiglia delle pentraxine, prodotta in risposta a stimoli infiammatori da diversi 

tipi cellulari e il cui ruolo nell’aterogenesi è supportato da numerosi dati sperimentali. 

Valutazione di differenti strategie anestesiologiche per interventi 

neurochirurgici sopratentoriali. Lo studio NeuroMorfeo 

Lo studio NeuroMorfeo, multicentrico, randomizzato, controllato, aperto con valutazione in 

cieco dell’endpoint, aveva l’obiettivo di valutare, analizzando molteplici aspetti, se l’anestesia 

con anestetici volatili fosse equivalente a quella con anestetici endovenosi in interventi elettivi 

di neurochirurgia sopratentoriale. Lo studio, basato su un disegno di equivalenza, ha confrontato 

tre differenti strategie anestesiologiche attraverso una valutazione della qualità del risveglio. Ha 

inoltre valutato la comparabilità delle diverse strategie anestetiche in termini di attivazione 

neurovegetativa, comparsa di eventi avversi durante l’intervento chirurgico, valutazione 

chirurgica dell’anestesia sul parenchima cerebrale, comparsa di eventi avversi post-operatori. 

Lo studio, finanziato da AIFA, è promosso dalla Neurorianimazione dell’Ospedale San Gerardo 

di Monza che si è avvalsa della collaborazione del Laboratorio di Valutazione Clinica dei 

Farmaci dell’Istituto Mario Negri per il coordinamento generale, la gestione dei dati e il 

monitoraggio dei centri; del Laboratorio di Statistica Medica per l’analisi statistica dei dati; del 

Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare per le misurazioni centralizzate di alcuni 

biomarcatori (vedi Lab. Farmacologia Clinica Cardiovascolare per i dettagli). 

L’arruolamento si è concluso con la randomizzazione di 411 pazienti da parte di 14 centri 

neurochirurgici italiani. Il manoscritto relativo ai risultati è stato accettato per la pubblicazione 

su European Journal of Anestesia 

BeTACTIC Study: Best Therapy After Cardiac Transplantation, the Italian 

Challenge 

BeTACTIC è uno studio multicentrico, prospettico, randomizzato, in aperto, che ha l’obiettivo 

di confrontare efficacia e sicurezza di un trattamento con Everolimus (Ev) rispetto a un 

trattamento con Micofenolato (MMF) in associazione con Ciclosporina, in pazienti trapiantati di 

cuore da più di un anno, con un decorso complicato dalla presenza di rigetto acuto multiplo, 

malattia coronarica del graft e/o disfunzione renale. La sopravvivenza nei pazienti trapiantati di 

cuore è migliorata negli ultimi anni in seguito ad una riduzione della mortalità a breve termine, 

mentre oltre il primo anno non ci sono stati cambiamenti significativi. La malattia coronarica 

del graft (CAV) e il cancro sono le principali cause di morte a lungo termine dopo trapianto di 

cuore. Numerosi fattori, inclusi episodi di rigetto acuto e infezioni da Citomegalovirus, sono 

responsabili della patogenesi della CAV e le neoplasie mostrano una maggior incidenza nei 

pazienti immunosoppressi rispetto alla popolazione generale. In tali pazienti quote significative 

di morbilità e mortalità derivano anche da insufficienza renale e complicazioni cardiovascolari. 

MMF ed Ev sono stati introdotti nella pratica clinica del trattamento di pazienti trapiantati di 

cuore in seguito alla dimostrazione della loro superiorità rispetto ad Azatioprina in trapianti de 

177 


IRFMN 

novo. Ad oggi la superiorità di Ev rispetto a MMF non è mai stata testata in uno studio specifico 

di confronto head-to-head in pazienti trapiantati a lungo termine. 

Lo studio, supportato da un finanziamento AIFA, prevede una durata di 5 anni con l’inclusione 

di 400 pazienti in 12 centri trapiantologici italiani. E’ promosso dal Reparto di Cardiologia, 

Trapianti e Insufficienza Cardiaca dell’Ospedale Niguarda Ca' Granda di Milano, con il 

supporto del Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci dell’Istituto Mario Negri. 

REGIA - Rischio Emorragico GInocchio e Anca 

Studio osservazionale prospettico di coorte sull’incidenza degli eventi 

emorragici nei pazienti sottoposti a interventi di sostituzione protesica di 

ginocchio ed anca 

Gli interventi chirurgici per sostituzione protesica di anca e di ginocchio sono caratterizzati da 

un'alta incidenza di eventi tromboembolici venosi riducibili con una profilassi anticoagulante 

adeguata, il cui più grave effetto avverso è costituito dalle emorragie maggiori, che hanno 

un'incidenza stimata intorno all'1-3% negli studi clinici controllati (RCT). Nella pratica clinica 

tale incidenza potrebbe tuttavia discostarsi molto dalla suddetta stima per almeno tre motivi: 1) 

la sottostima conseguente alla possibile esclusione negli RCT dei soggetti ad alto rischio (come 

i grandi anziani o i pazienti con comorbidità, assai comuni invece nella pratica clinica); 2) la 

mancanza di una definizione standardizzata degli eventi emorragici, che non permette una 

classificazione univoca della gravità dell'evento stesso; 3) l'influenza sull'incidenza delle 

emorragie determinata dal tipo di intervento, di anestesia, di tromboprofilassi utilizzata e della 

tempistica inerente alla procedura chirurgica. A fronte della scarsità di informazioni sulla 

frequenza di emorragie dopo un intervento di sostituzione protesica di anca o di ginocchio nella 

pratica clinica in Italia, questo studio ha come obiettivo primario la valutazione dell'incidenza di 

emorragie maggiori nei primi tre mesi dopo l'intervento. 

Lo studio, supportato da un finanziamento dell’AIFA, è di tipo osservazionale di coorte, 

prospettico. Verranno raccolti i dati sull’incidenza delle emorragie maggiori e minori in 4000 

pazienti ammessi nei tre ospedali ortopedici partecipanti (Istituto Ortopedico Galeazzi, Milano; 

Istituto Rizzoli, Bologna; CTO Maria Adelaide, Torino) per interventi di protesi di anca e di 

ginocchio, durante un anno di osservazione. 

Registro RE-LY sulla fibrillazione atriale (AF): fattori di rischio, trattamenti 

ed esiti per pazienti con fibrillazione atriale ammessi al pronto soccorso in 

diverse regioni del mondo 

Il Population Health Research Institute (PHRI), che fa capo alla Università McMaster di 

Hamilton, Ontario, coordina una serie di studi clinici randomizzati di grandi dimensioni, 

multinazionali e multicentrici (30-40 Paesi con 600-700 centri di cardiologia). Per l’Italia il 

coordinamento scientifico di alcuni di questi studi (INTER-HEART, CURE, ACTIVE, RE-LY, 

CURRENT, OASIS-8 FUTURA, AVERROES, RE-LY Registry, RIVAL) viene svolto dal 

Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare. 

Il Registro RE-LY è uno studio di tipo osservazionale prospettico, e ha lo scopo di raccogliere e 

valutare le differenze nella gestione dei pazienti con fibrillazione atriale nei diversi paesi del 

mondo, per determinare le variazioni delle condizioni che predispongono alla fibrillazione 

atriale e flutter atriale (AF/flutter) nelle diverse regioni del mondo nel setting della pratica 

clinica; vuole documentare le variazioni regionali nella gestione della AF/flutter associata a 

malattia cardiovascolare, valutando la variabilità prescrittiva nell’utilizzo della terapia 

antitrombotica, della terapia antiipertensiva e del monitoraggio dell’ INR; documentare le 

differenze di incidenza di eventi cardiovascolari nei pazienti con AF/Flutter ricoverati nei 

Dipartimenti di Medicina d’Urgenza e Pronto Soccorso. 

Verranno reclutati 15000 pazienti con diagnosi di fibrillazione atriale e flutter atriale in 300 

centri in vari paesi. E’ previsto un follow-up a un anno dall’inclusione nello studio. 

178 


IRFMN 

Laboratorio di Ricerca in Medicina Generale 

Studio Rischio e Prevenzione (R&P) 

Lo studio R&P è uno studio sull’ottimizzazione della prevenzione cardiovascolare nei pazienti 

ad alto rischio, condotto a livello nazionale dai medici di medicina generale (MMG). 

Obiettivo e disegno dello studio 

- Valutazione clinica controllata, in doppio cieco, randomizzata, dell’efficacia di un trattamento 

con n-3 PUFA nel ridurre l’incidenza di eventi cardiovascolari, fatali e non, in una popolazione 

definita ad alto rischio dai MMG partecipanti 

- La storia epidemiologica ed assistenziale di questa popolazione (studio di outcome). 

Popolazione in studio 

Criteri di inclusione 

Tra i soggetti che vengono considerati dal MMG ad elevato rischio cardiovascolare vengono 

selezionati/e i/le pazienti con: 

- fattori di rischio multipli (e.g. ipertensione, ipercolesterolemia, diabete, fumo, storia familiare 

di infarto miocardico, obesità, sesso e età) 

- pregressi eventi cardio-cerebrovascolari o manifestazioni cliniche di patologia aterosclerotica 

(ictus cerebrale, TIA, arteriopatie periferiche, precedenti interventi di rivascolarizzazione 

arteriosa, angina pectoris). 

Criteri di esclusione 

- condizioni di co-morbidità tali da far considerare infausta la prognosi in un tempo breve (es. 

neoplasie maligne); attesa non-compliance in un follow-up di lungo periodo; controindicazioni 

(allergie note agli n-3 PUFA) o indicazioni (IMA pregresso) al trattamento con n-3 PUFA. 

Misure di efficacia 

L’obiettivo primario è quello di valutare se una somministrazione a lungo termine con n-3 

PUFA è più efficace del corrispondente placebo nel ridurre l’insieme della mortalità 

cardiovascolare e delle ospedalizzazioni per motivi cardiovascolari. 

La randomizzazione è centrale, stratificata per medico. 

Il trattamento sperimentale è rappresentato da una capsula contenente 1 g di n-3 PUFA, o il 

placebo corrispondente, da assumere giornalmente. 

La durata del follow-up è di 5 anni. Per documentare con sufficiente affidabilità statistica che il 

trattamento con n-3 PUFA è in grado di ridurre l’incidenza di eventi sarà necessario reclutare 

almeno 12000 pazienti. 

Stato di avanzamento 

La randomizzazione è iniziata nel Febbraio del 2004 e si è conclusa a Marzo del 2007. In questo 

arco di tempo sono stati randomizzati 12.521 pazienti da una rete di 860 MMG. Le ASL che 

hanno partecipato attivamente allo studio sono 57 e in ogni ASL si sono tenuti i corsi di 

formazione per gli sperimentatori. 

La popolazione reclutata presenta le caratteristiche seguenti: età media 65 anni, maschi 62%, 

ipertensione 79%, ipercolesterolemia 62%, diabete 56%, fumo 16%, obesità 35%, storia 

familiare di infarto miocardio precoce 20%. Il 25% dei pazienti presenta una patologia 

aterosclerotica, il 50% presenta diabete associato ad un altro fattore di rischio e il 23% dei non 

diabetici presenta fattori di rischio multipli. 

Lo studio si è terminato il 31 ottobre 2011. Durante una mediana di 5 anni di follow-up sono 

stati registrati 1468 eventi, superando di fatto il numero di eventi previsti dal protocollo 

(n=1.383). La rete di 860 Medici di Medicina Generale si è mantenuta per tutta la durata dello 

studio (solo 62 Medici si sono ritirati nel corso dello studio) e solo 86 pazienti sono stati persi al 

follow-up. I risultati delle analisi sia dell’obiettivo epidemiologico sia del clinical trial 

sull’efficacia degli n-3 PUFA sono in corso di pubblicazione. 

179 


IRFMN 

Maggiori informazioni sono disponibili sul sito www.rischioeprevenzione.it. 

Valutazione del percorso epidemiologico, clinico-assistenziale del diabete 

mellito in Regione Lombardia attraverso l’uso integrato dei database 

amministrativi 

Lo studio si inserisce nell’ambito della collaborazione con la Regione Lombardia e ha come 

obiettivo generale la messa a punto di modelli per la valutazione e il controllo dell’uso di risorse 

sanitarie da parte di soggetti diabetici, attraverso l’uso integrato di database amministrativi. 

Obiettivi specifici dello studio sono: 

• Identificare la popolazione diabetica residente in regione Lombardia e stimare la prevalenza, 

l’incidenza, il ricorso ai ricoveri e la mortalità. 

• Valutare il trattamento farmacologico del diabete e il carico farmacologico associato, nello 

specifico i trattamenti per il controllo dei fattori di rischio cardiovascolare. 

L’analisi ha riguardato la popolazione con diabete residente in regione lungo 8 anni di 

osservazione dal 2000 al 2007. La popolazione diabetica è stata selezionata in base ad uno dei 

seguenti criteri: a) consumo di farmaci categoria A10 (farmaci usati nel diabete) per almeno il 

30% delle DDD (Defined Daily Dosages); b) ricovero con Disease-Related Group (DRG) 294 

(diabete età > 35 aa) o 295 (diabete età < 35 aa); c) codice esenzione 013.250 (diabete mellito). 

Sulla base di questo criterio sono state create 8 diverse banche dati di pazienti diabetici, una per 

ogni anno preso in esame. I pazienti sono stati seguiti nel corso dell’anno e per tutti gli anni, 

incrociando i dati del database dell’anagrafe sanitaria, con quelli delle prescrizioni farmaceutiche 

e delle Schede di Dimissione Ospedaliera (SDO). I risultati sono in fase di elaborazione. 

Studio “GLICINE-SPIDER” 

Lo studio Glicine Spider è uno studio osservazionale prospettico, condotto presso le Unità di 

Terapia Intensiva Coronarica (UTIC), della regione Lombardia. Lo studio, nato da una 

collaborazione tra l’ANMCO lombarda (Associazione Nazionale Medici cardiologici 

Ospedalieri), l’AMD lombarda (Associazione Medici Diabetologici) e l’Istituto di Ricerche 

Farmacologiche Mario Negri, ha lo scopo di valutare la gestione dell’iperglicemia in corso di 

sindrome coronarica acuta (SCA) ed è coordinato dai laboratori di “Ricerca in Medicina 

Generale” e “Valutazione Clinica dei Farmaci”. 

L’iperglicemia e l’ipoglicemia hanno un significato prognostico negativo nelle sindromi 

coronariche acute, sia nei pazienti diabetici che nei non diabetici e benché venga riconosciuta 

l’importanza di controllare la glicemia in corso di SCA, non vi sono linee guida che definiscano 

le strategie terapeutiche da applicare e i target glicemici da raggiungere. 

Obiettivo primario di questo studio osservazionale è quello di descrivere in un ampio campione 

di pazienti con SCA ammessi in UTIC: 

• la prevalenza di diabete noto e l’iperglicemia 

• il tipo di trattamento e il controllo glicemico durante la fase acuta 

• l’incidenza della mortalità e delle complicanze cardiovascolari durante l’ospedalizzazione in 

funzione della diagnosi e dei livelli glicemici 

Lo studio si è concluso con l’inclusione di 1282 pazienti da parte di 31 UTIC. I risultati sono in 

fase di pubblicazione. 

Studio FOCUS (Fixed Dose Combination Drug for Secondary 

Cardiovascular Prevention. Improving Equitable Access and Adherence 

to Secondary Prevention Therapy with a Fixed-Dose Combination Drug) 

Studi clinici randomizzati e risultati di diverse meta-analisi hanno dimostrato che la 

somministrazione a lungo termine di aspirina, statina, beta-bloccante e ACE-inibitore 

migliorano la prognosi nei pazienti ad alto rischio, in particolare dopo un evento coronarico. 

180 


IRFMN 

Tuttavia, svariati fattori quali l’ampia variabilità prescrittiva dei medici, la limitata accessibilità 

e disponibilità a farmaci costosi nei paesi economicamente meno sviluppati e la scarsa aderenza 

ai trattamenti determinano un uso inadeguato di queste terapie compromettendo, così, l’efficacia 

della prevenzione cardiovascolare. L’idea di una pillola contenente una combinazione a dose 

fissa di farmaci (CDF) per la prevenzione cardiovascolare era stata proposta per la prima volta 

da Wald e Law nel 2000 e supportata dall’ Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). 

Durante gli ultimi anni questo concetto, in particolar modo nel campo della prevenzione 

primaria è stato messo in discussione da molti esperti mentre il ruolo potenziale di una 

polipillola in prevenzione secondaria cardiovascolare sta ricevendo sempre più attenzione. 

Tuttavia, ad oggi, mancano studi che valutino il reale impatto di tale terapia sul miglioramento 

dell’aderenza ai trattamenti nei pazienti con infarto miocardico. L’obiettivo generale dello 

studio FOCUS, supportato da un finanziamento dalla Comunità Europea all’interno del 7° 

Programma Quadro, è quello di rendere disponibile a livello mondiale una combinazione a dose 

fissa di farmaci per la prevenzione secondaria dell’infarto miocardico a prezzi sostenibili allo 

scopo di migliorare l’accessibilità di tale trattamento nei paesi a basso reddito e al tempo stesso 

di migliorare l’aderenza alla terapia. 

Il Centro Nacional de Investigationes Cardiovasculares (CNIC) di Madrid è il promotore dello 

studio e coordinatore del Consorzio FOCUS di cui fanno parte anche i seguenti membri: 

l’IRFMN, l’Istituto DAMIC, la Fundació Clínic per a la Recerca Biomèdica (FCRB), 

l’ARTTIC, la World Heart Federation (WHF), l’Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), la 

FERRER e la Federación Argentina de Cardiología (FAC). 

Lo studio è internazionale, multicentrico articolato in due fasi: la 1° osservazionale e la 2° 

sperimentale di fase III randomizzata in aperto. Obiettivo della 1° fase è quello di conoscere le 

problematiche che impediscono un adeguato accesso alle terapie utilizzate per la prevenzione 

cardiovascolare nei pazienti infartuati. Obiettivo primario della 2° fase è di valutare se, nei 

pazienti con infarto, la somministrazione in un’unica pillola (CDF) di tre farmaci raccomandati 

per la prevenzione secondaria (aspirina, simvastatina, ramipril) migliora l’aderenza al 

trattamento rispetto all’assunzione dei tre separatamente. 

Lo studio interesserà due paesi europei (Italia e Spagna) e tre del Sud America (Argentina, 

Brasile e Paraguay). Nella fase osservazionale saranno coinvolti 4.000 pazienti mentre in 

quella sperimentale 1.340. 

Attualmente 26 reparti Italiani di cardiologia distribuiti su tutto il territorio nazionale sono 

coinvolti nel progetto. 

L’inizio dello studio è previsto per marzo 2012. 

Studio sull’ipertensione arteriosa nel distretto di Borbon – Ecuador 

Fa parte delle attività del Laboratorio un progetto di collaborazione con il Cecomet (Centro de 

Epidemiologia comunitaria y Medicina tropical) di Esmeralda, Ecuador sulla prevalenza e il 

trattamento dell’ipertensione arteriosa. In questa zona rurale dell’Ecuador, situata nel distretto 

sanitario di Borbon, al nord della provincia di Esmeralda, il 36% della popolazione adulta 

risulta ipertesa e più della metà degli ipertesi presenta valori pressori superiori a 160/110 

mmHg. 

Nell’area è in atto dal 2001 il follow-up di tutta la popolazione degli ipertesi allo scopo di 

valutare il rischio cardiovascolare complessivo, ridurre i livelli pressori mediante l’utilizzo di 

una terapia antiipertensiva, in particolare nei pazienti a rischio elevato, e di monitorare nel 

tempo le complicanze. Dati preliminari mostrano che dall’inizio dello studio ad oggi: 

• i pazienti in trattamento sottoposti a terapia antiipertensiva sono aumentati dal 39% al 59% 

• le prescrizioni si sono concentrate nei pazienti con livelli pressori più elevati (l’80% dei 

pazienti con pressione sistolica >180mmHg è attualmente in trattamento) o con rischio 

cardiovascolare complessivo più alto (82% dei pazienti con rischio alto o molto alto è 

attualmente trattata) 

181 


IRFMN 

• il controllo pressorio è migliorato (il 24% dei pazienti presenta livelli di pressione sistolica 

>180 mmHg rispetto al 33% dell’inizio e il 34% presenta livelli

IRFMN 

come la patologia cardiovascolare è stato affrontato nello studio PROCARDIS attraverso lo 

screening sull’intero genoma (genome-wide), tecnica che mira ad individuare geni di 

suscettibilità alla malattia coronarica. Il database PROCARDIS ha dato l’occasione per indagare 

alcuni tratti quantitativi quali i livelli lipidici o indici di massa corporea. 

Nell’ambito della seconda fase del progetto PROCARDIS, supportata dal 6th Framework 

Programme della Comunità Europea, è stato condotto uno screening sull’intero genoma 

attraverso la tecnica “genome wide association” per la quale sono stati analizzati circa 1 milione 

di polimorfismi (SNPs) al fine di individuare una potenziale associazione con la malattia 

coronarica. 

Nell’ambito dello studio GISSI-Prevenzione-Genetica, il laboratorio ha sviluppato tecniche di 

statistica genetica per l’analisi degli studi caso-controllo che mirano a valutare l’associazione di 

varianti genetiche legate all’adiponectina, alla proteina C reattiva, alla PTX3 con la malattia 

coronarica. È stata inoltre valutata l’associazione di alcuni polimorfismi della regione del 

cromosoma 9p e la malattia coronarica in presenza di diabete. Nell’ambito del sottoprogetto 

genetico dello studio GISSI-HF, che ha incluso 2500 pazienti sui quali valutare il ruolo di 

varianti genetiche nello scompenso cardiaco, ad oggi è stata studiata l’associazione di 4 

polimorfismi del gene che esprime adiponectina mediante un disegno caso-controllo. 

Laboratorio di Farmacologia Clinica 

Qualità di vita, Depressione e Funzioni cognitive nei pazienti con 

scompenso: QDF-GISSI-HF 

Lo studio QDF è un sottoprogetto dello studio GISSI-HF. Gli obiettivi sono: a) descrivere 

l’andamento della depressione, dei problemi cognitivi e della qualità di vita in un campione di 

1500 pazienti con diagnosi di scompenso cardiaco; b) valutare l'uso in pratica di strumenti 

comunemente usati per misurare queste variabili e confrontare la valutazione del paziente 

eseguita con gli strumenti (la Geriatric Depression Scale, il Kansas City Cardiomyopathy 

Questionnaire e il Mini Mental State Examination) con la percezione clinica degli infermieri; 

documentare se, quanto, come la valutazione delle variabili QDF porta a decisioni assistenziali e 

terapeutiche specifiche (es. interventi farmacologici e/o di supporto specialistico). 

Le caratteristiche dei 1564 pazienti inclusi nello studio e reclutati da 83 centri sono risultate 

comparabili a quelle della popolazione di pazienti del GISSI-HF. I questionari sono stati 

somministrati alla maggioranza dei pazienti (KCCQ 97.2%, GDS 94.9%, MMSE 80.6% dei 

pazienti >70 anni). 

Le infermiere che hanno partecipato a questo studio collaborativo hanno prodotto dati su una 

delle più grosse coorti di pazienti con scompenso, che vengono valutati prospetticamente per 

avere una valutazione integrata della rilevanza e delle implicazioni delle misure QDF anche 

sugli esiti clinici. E’ in corso la stesura degli articoli per la pubblicazione dei risultati. 

183 


IRFMN 

184 


IRFMN 

DIPARTIMENTO DI BIOCHIMICA 

E FARMACOLOGIA MOLECOLARE 

PERSONALE 


Mario SALMONA, Dr.Sci.Prep.Alim. 

Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine 


Mario SALMONA, Dr.Sci.Prep.Alim. 

Unità di Patologia Umana in Organismi Modello 

Capo Unità 

Luisa DIOMEDE, Dr. Anal.Chim.Biol. 

Laboratorio di Biologia Molecolare 


Enrico GARATTINI, Dr.Med.Chir. 

Unità di Farmacogenomica 

Capo Unità 

Maddalena FRATELLI, Dr.Sci.Biol. 

Unità di Struttura e Regolazione del Gene 

Capo Unità 

Mineko TERAO, Ph.D.Bioch. 

Laboratorio di Farmacodinamica e Farmacocinetica 


Marco GOBBI, Dr.Farm. 

Laboratorio di Patologia Molecolare 


Lavinia CANTONI, Dr.Sci.Biol. 

Laboratorio di Proteomica Traslazionale 


Valentina BONETTO, Dr.CTF 

Laboratorio per lo Studio dei Sistemi Biologici 


Gianfranco BAZZONI, Dr.Med.Chir. 

185 


IRFMN 


Mario Salmona si è laureato in Scienze delle Preparazioni Alimentari nel 1971 presso l'Università di 

Milano. Nel 1974 ha conseguito il diploma in Specialista in Ricerca Farmacologica presso l'Istituto Mario 

Negri di Milano. Si occupa da oltre quindici anni dei meccanismi molecolari che sono alla base 

dell’insorgenza e progressione delle malattie da prioni. E’ autore di più di 300 articoli pubblicati su riviste 

internazionali. 

1971-1975 Post-doctoral fellow nel Laboratorio di Farmacologia Biochimica, Istituto Mario Negri 

1975 Visiting Fellow presso il Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israele 

1976-1997 Capo del Laboratorio di Enzimologia, Istituto Mario Negri 

1995-2011 Direttore della Scuola di Farmacologia, Istituto Mario Negri 

1997 Capo del Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare, Istituto Mario Negri 

Dal 2003 Membro the American Society of Biochemistry and Molecular Biology. 


• Airoldi C, Colombo L, Manzoni C, Sironi E, Natalello A, Doglia S M, Forloni G, Tagliavini F, Del Favero E, Cantu' L, 

Nicotra F, Salmona M Tetracycline prevents Aβ oligomer toxicity through an atypical supramolecular interaction. Org 

Biomol Chem, 2011 9: 463-72 

• Urru S A M, Veglianese P, De Luigi A, Fumagalli E, Erba E, Gonella Diaza R, Carrà A, Davoli E, Borsello T, Forloni G, 

Pengo N, Monzani E, Cascio P, Cenci S, Sitia R, Salmona M. A new fluorogenic peptide determines proteasome activity 

in single cells. J Med Chem 2010 53 : 7452-7460 

• Balducci C, Beeg M, Stravalaci M, Bastone A, Sclip A, Biasini E, Tapella L, Colombo L, Manzoni C, Borsello T, Chiesa 

R, Gobbi M, Salmona M, Forloni G. Synthetic amyloid-beta oligomers impair long-term memory independently of 

cellular prion protein. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 107 : 2295-2300 

• Di Fede G, Catania M, Morbin M, Rossi G, Suardi S, Mazzoleni G, Merlin M, Giovagnoli A R, Prioni S, Erbetta A, 

Falcone C, Gobbi M, Colombo L, Bastone A, Beeg M, Manzoni Claudia, Francescucci B, Spagnoli A, Cantu' L, Del 

Favero A, Levy E, Salmona M, Tagliavini F. A recessive mutation in the APP gene with dominant-negative effect on 

amyloidogenesis. Science 2009 323 : 1473-1477 

• Saracino GA, Villa A, Moro G, Cosentino U, Salmona M.. Spontaneous beta-helical fold in prion protein: The case of 

PrP(82-146). Proteins. 2009 Jun;75(4):964-76 

• De Luigi A, Colombo L, Diomede L, Capobianco R, Mangieri M, Miccolo C, Limido L, Forloni G, Tagliavini F, 

Salmona M. The efficacy of tetracyclines in peripheral and intracerebral prion infection. PLoS ONE. 2008;3(3):e1888 

Gianfranco Bazzoni si è laureato con lode in Medicina e Chirurgia nel 1988 presso l’Università degli 

Studi di Milano. Nel 1992, ha conseguito il diploma di Specializzazione in Ricerca Farmacologica presso 

l’Istituto Mario Negri di Milano. 

Le aree di interesse comprendono la Biologia Cellulare e in particolare lo studio dell’adesione e della 

migrazione delle cellule. 

1988-2000 Borsista dell’Istituto Mario Negri 

1993-1997 Post-doctoral Fellow presso il Dana Farber Cancer Institute e Harvard Medical School, 

Boston, MA 

2000-2002 Ricercatore, Istituto Mario Negri 

2002-2003 Capo dell’Unità di Adesione Cellulare, Istituto Mario Negri 

Dal 2004 a oggi Capo del Laboratorio per lo studio dei Sistemi Biologici, Istituto Mario Negri 

Dal 2004 Membro The American Physiological Society, Bethesda, MD. 


• Paris L, Bazzoni G The protein interaction network of the epithelial junctional complex: a system-level analysis Mol 

Biol Cell 2008 19: 5409-5421 

• Paris L, Tonutti L, Vannini C, Bazzoni G. Structural organization of the tight junction. Biochim Biophys Acta 2008 

1778: 646-659 

• Huang H, Cruz F, Bazzoni G. Junctional adhesion molecule-A regulates cell migration and resistance to shear stress. J. 

Cell Physiol 2006; 209; 122-130. 

• Martinez-Estrada OM, Manzi L, Tonetti P, Dejana E, Bazzoni G. Opposite effects of Tumor Necrosis Factor and soluble 

fibronectin on Junctional Adhesion Molecule-A in endothelial cells. Am J Physiol (Lung Cell Mol Physiol) 2005; 288: 

L1081-L1088. 

• Bazzoni G, Tonetti P, Manzi L, Cera MR, Balconi G, Dejana E. Expression of Junction Adhesion Molecule-A prevents 

spontaneous and random motility. J Cell Sci 2005; 118: 623-632. 

• Bazzoni G, Dejana E. Endothelial cell-to-cell junctions: molecular organization and role in vascular homeostasis. Physiol 

Rev 2004; 84(3): 869-901. 

186 


IRFMN 

Valentina Bonetto si è laureata in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche all'Università di Padova nel 

1993. Ha conseguito il titolo di PhD in Biochimica Medica nel 1999 presso il Dipartimento di Biochimica 

e Biofisica Medica dell'Istituto Karolinska, Stoccolma, Svezia. 

Le sue principali linee di ricerca sono: 1) Studio dei meccanismi patogenetici alla base della sclerosi 

laterale amiotrofica (SLA); 2) Identificazione di biomarcatori della SLA; 3) Analisi delle modifiche 

ossidative e delle alterazioni proteomiche nelle malattie neurodegenerative. Questi aspetti sono indagati 

con diversi approcci sperimentali, in vivo e in vitro, utilizzando tecnologie avanzate come la spettrometria 

di massa. 

2000-2009 Ricercatore nel laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine dell’Istituto Mario Negri 

2002-2009 anche Assistant Telethon Scientist all'Istituto Telethon Dulbecco presso l’Istituto Mario Negri 

2007-2009 Capo dell’Unità di Biochimica Medica dell’Istituto Mario Negri 

Dal 2009 ad oggi Capo del Laboratorio di Proteomica Traslazionale e Associate Telethon Scientist. 


• Nardo G, Pozzi S, Pignataro M, Lauranzano E, Spano G, Garbelli S, Mantovani S, Marinou K, Papetti L, Monteforte M, 

Torri V, Paris L, Bazzoni G, Lunetta C, Corbo M, Mora G, Bendotti C, Bonetto V. (2011) Amyotrophic lateral sclerosis 

multiprotein biomarkers in peripheral blood mononuclear cells. PLoS ONE, 6:e25545. 

• Massignan T., Biasini E., Lauranzano E., Veglianese P., Pignataro M., Fioriti L., Harris D.A., Salmona M., Chiesa R., 

Bonetto V. (2010) Mutant prion protein expression is associated with an alteration of the Rab GDP dissociation inhibitor 

alpha (GDI)/Rab11 pathway. Mol Cell Proteomics, 9: 611-622 

• Basso M., Samengo G., Nardo G., Massignan T., D’Alessandro G., Tartari S., Cantoni L., Marino M., Cheroni C., De 

Biasi S., Giordana M. T., Strong M.J., Estevez A.G., Salmona M., Bendotti C., Bonetto V. (2009) Characterization of 

detergent-insoluble proteins in ALS indicates a causal link between nitrative stress and aggregation in pathogenesis. PLoS 

ONE, 4:e8130. 

• Nardo, G., Pozzi, S., Mantovani, S., Garbelli, S., Marinou, K., Basso, M., Mora, G., Bendotti, C., Bonetto, V. (2009) 

Nitroproteomics of peripheral blood mononuclear cells from patients and a rat model of ALS. Antioxid. Redox Signal., 

11: 1559-1567. 

• Basso M., Massignan T., Samengo G., Cheroni C., De Biasi S., Salmona M., Bendotti C., Bonetto V. (2006) Insoluble 

mutant SOD1 is partly oligoubiquitinated in amyotrophic lateral sclerosis mice. J. Biol. Chem., 281:33325-33335. 

• Casoni, F., Basso, M., Massignan, T., Gianazza, E., Cheroni, C., Salmona, M., Bendotti, C., Bonetto, V. (2005) Protein 

nitration in a mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis: Possible multifunctional role in the pathogenesis. J. 

Biol. Chem., 280: 16295-16304. 

Lavinia Cantoni si è laureata con lode nel 1973 in Scienze Biologiche presso l'Università degli Studi di 

Milano. Nel 1977 ha conseguito il diploma di Specializzazione in Ricerca Farmacologica presso l'Istituto 

Mario Negri di Milano. 

Le principali aree di ricerca riguardano i meccanismi biochimico-molecolari attivati dallo stress 

ossidativo e il ruolo di porfirine ed emoproteine nel metabolismo dei farmaci e in patologia. 


1977-1978 Post-doctoral Fellow presso il Medical Research Council, Toxicology Unit, Carshalton, UK 

(Vincitore di una WellcomeTrust Research Fellowship) 

1979-1982 Ricercatore, Istituto Mario Negri 

1980-1990 Visiting Scientist per brevi periodi presso la Toxicology Unit, Carshalton, UK, e presso il 

Cornell Medical Center di New York, USA 

1983-1997 Capo dell'Unità di Metabolismo dell'Eme e delle Emoproteine, Istituto Mario Negri 

Dal 1998 Capo del Laboratorio di Patologia Molecolare, Istituto Mario Negri 

Dal 1975 Membro Ordine Nazionale dei Biologi 

Dal 1983 Membro Società Italiana di Tossicologia. 


• D'Alessandro G, Calcagno E, Tartari S, Rizzardini M, Invernizzi RW, Cantoni L. Glutamate and glutathione interplay in 

a motor neuronal model of amyotrophic lateral sclerosis reveals altered energy metabolism. Neurobiol Dis. 2011, 

43:346-55. 

• Tartari S, D’Alessandro G, Babetto E, Rizzardini M, Conforti L, Cantoni L. Adaptation to G93Asuperoxide dismutase 1 

in a motor neuron cell line model of amyotrophic lateral sclerosis. The role of glutathione. FEBS J. 2009; 276: 2861- 

2874. 

• Raimondi A, Mangolini A, Rizzardini M, Tartari S, Massari S, Bendotti C, Francolini M, Borghese N, Cantoni L, 

Pietrini G. Cell culture models to investigate the selective vulnerability of motoneuronal mitochondria to familial ALSlinked 

G93ASOD1. Eur. J. Neurosci. 2006; 24: 387-399. 

• Babetto E, Mangolini A, Rizzardini M, Lupi M, Conforti L, Poletti A, Rusmini P, Cantoni L. Tetracycline-regulated gene 

expression in the NSC-34-tTA cell line for investigation of motor neuron diseases. Mol. Brain Res. 2005; 140: 63-72. 

187 


IRFMN 

• Cantoni L,Valaperta R, Ponsoda X, Castell JV, Barelli D, Rizzardini M, Mangolini A, Hauri L, Villa P. Induction of 

hepatic heme oxygenase-1 by diclofenac in rodents: role of oxidative stress and cytochrome P-450 activity. J. 

Hepatology 2003; 38: 776-783. 

• Rizzardini M, Zappone M, Villa P, Gnocchi P, Sironi M, Diomede L, Meazza C, Monshouwer M, Cantoni L. Kupffer 

cell depletion partially prevents hepatic heme oxygenase 1 messenger RNA accumulation in systemic inflammation in 

mice: role of interleukin 1 beta. Hepatology 1998; 27: 703-710. 

Luisa Diomede si è laureata in Analisi Chimico-Biologica presso l’Università “Carlo Bo” di Urbino nel 

2007. 

Le principali aree di interesse riguardano: i) l’uso di Caenorhabditis elegans come organismo modello 

per lo studio dei meccanismi biochimici e molecolari alla base delle malattie da misfolding proteico ii) lo 

sviluppo e la validazione di nuove strategie terapeutiche per queste patologie. E’ co-autrice di circa 60 

pubblicazioni peer-reviewed su riviste internazionali. 

1985-1991 Ricercatrice nel Laboratorio di Enzimologia e, poi, nel Laboratorio di Biochimica e Chimica 

delle Proteine. 

1991-1992 Ricercatrice per Angelini SpA, Pomezia (Roma). 

1992-2010 Ricercatrice Senior nel Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine. 

Dal 2005 Membro del Comitato Qualità dell’Istituto Mario Negri. 

Dal 2011 è Responsabile dell’Unità di Patologie Umane in Organismi Modello. 

Co-autore in più di 60 pubblicazioni scientifiche su riviste internazionali soggette a peer-review. Revisore 

“ad hoc” per riviste scientifiche internazionali 


• Diomede L, Cassata G, F. Fiordaliso, M. Salio, D. Ami, A. Natalello, S. M. Doglia, A. De Luigi, M. Salmona. 

Tetracycline and its analogues protect Caenorhabditis elegans from beta amyloid-induced toxicity by targeting 

oligomers (2010) Neurobiol of Disease 40: 424-431. 

• Bigini P. Steffensen K.R, Ferrario A, Diomede L, Ferrara G, Barbera S, Salzano S, Fumagalli E, Ghezzi P, Mennini T, 

Gustafsson J-A. Neuropathologic and biochemical changes during disease progression in liver X receptor beta-/- mice, a 

model of adult neuron disease. (2010) Journal of Neuropathology and Experimental Neurology 69:593-605. 

• Bate C, Tayebi M, Diomede L, Salmona M, Williams A. Glimepiride Reduces the Expression of PrP C , Prevents PrP Sc 

Formation and Protects Against Prion Mediated Neurotoxicity. (2009) PLoS ONE, 4:e8221. 

• Bate C. Salmona M, Diomede L, William A. Squalestatin cures prion-infected neurones and protects against prion 

neurotoxicity. J. Biol. Chem., (2004) 279: 14983-14990 . 

• Salmona M, Morbin M, Massignan T, Colombo L, Mazzoleni G, Capobianco R, Diomede L, Thaler F, Mollica L, Musco 

G, Kourie JJ., Bugiani O, Sharma D, Inouye H, Kirschner DA, Forloni G, Tagliavini F. Structural properties of 

Gerstmann-Sträussler-Scheinker disease amyloid protein. J Biol Chem, (2003) 278: 48146-48153 

• Diomede L, Albani D., Sottocorno M., Donati MB, Fruscella P., Bianchi M., Bruno A., Romano M., Salmona M. The in 

vivo anti-inflammatory effect of statins is mediated by nonsterol mevalonate products. Ather Thromb Vasc Biol, (2001) 

21: 1327-1332. 

Enrico Garattini si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1982 presso l'Università di Milano. 

Le aree di interesse comprendono la Biologia Cellulare e la Biologia Molecolare. 


1983-1987 Borsista presso il Roche Institute of Molecular Biology, Dept. of Neurosciences, Nutley, New 

Jersey, USA 

1991-1997 Dirigente Ricercatore della Regione Lombardia e Capo dell’Unità di Biologia Molecolare, 

Istituto Mario Negri 

Dal 1997 Capo del Laboratorio di Biologia Molecolare, Istituto Mario Negri. 

Dal 2005 Direttore del Corso Ph.D., Istituto Mario Negri. 


• Paroni G, Fratelli M, Gardini G, Bassano C, Flora M, Zanetti A, Guarnaccia V, Ubezio P, Centritto F, Terao M., 

Garattini E. Synergistic antitumor activity of lapatinib and retinoids on a novel subtype of breast cancer with 

coamplification of ERBB2 and RARA 


• Gianni M, Boldetti A, Guarnaccia V, Rambaldi A, Parrella E, Raska I Jr, Rochette-Egly C, Del Sal G, Rustighi A, Terao 

M, Garattini E 

Inhibition of the peptidyl-propyl-isomerase Pin1 enhances the responses of acute myeloid leukemia cells to retinoic acid 

via stabilization of RARα and PML-RARα. Cancer Res 2009 69 : 1016-1026 

188 


IRFMN 

• Terao M, Kurosaki M, Barzago M M, Fratelli M, Bagnati R, Bastone A, Giudice C, Scanziani E, Mancuso A, Tiveron C, 

Garattini E. Role of the molybdo-flavoenzyme, aldehyde oxidase homolog 2, in the biosynthesis of retinoic acid: 

generation and characterization of a knock-out mouse, Mol Cell Biol 2009 29: 357-77 

• Gianni M, Parrella E, Raska I Jr, Gaillard E, Nigro EA, Gaudon C, Garattini E, Rochette-Egly C. P38MAPK-dependent 

phosphorylation and degradation of SRC-3/AIB1 and RARalpha-mediated transcription. EMBO J. 2006 Feb 

22;25(4):739-51 

• Garattini E, Parrella E, Diomede L, Gianni M, Kalac Y, Merlini L, Simoni D, Zanier R, Ferrara F F, Chiarucci I, 

Carminati P, Terao M, Pisano C. ST1926, a novel and orally active retinoid-related molecule inducing apoptosis in 

myeloid leukemia cells: Modulation of intracellular calcium homeostasis. Blood 2004; 103: 194-207 

• Kurosaki M, Terao M, Barzago M M, Bastone A, Bernardinello D, Salmona M, Garattini E. The aldehyde oxidase gene 

cluster in mice and rats: Aldehyde oxidase homologue 3, a novel member of the molybdo-flavoenzyme family with 

selective expression in the olfactory mucosa. J Biol Chem 2004; 279: 50482-50498 

Maddalena Fratelli si è laureata in Scienze Biologiche nel 1983 presso l’Università di Pisa e diplomata 

nello stesso anno in Biologia presso la Scuola Normale Superiore di Pisa. Si è specializzata in Ricerca 

Farmacologica presso l’Istituto Mario Negri nel 1986. 

Aree di interesse: 1. Sistemi genomici “high-throughput” per lo studio dei meccanismi d’azione dei 

farmaci e delle farmacoresistenze. 2. Regolazione redox della funzione proteica e dell’espressione genica: 

profili di espressione genica delle risposte dipendenti dal glutatione allo stimolo ossidativo 

1988-1989 Postdoc presso il Medical Research Council, Neurobiology Unit, Cambridge, UK 

Dal 1995 Capo dell’Unità di Mediatori biochimici dell’infiammazione, Lab. di Neuroimmunologia, 

Istituto Mario Negri 

Dal 2005 Capo dell’Unità di Farmacogenomica, Lab. di Biologia Molecolare, Istituto Mario Negri. 


• Garattini E, Fratelli M, Terao M. The mammalian aldehyde oxidase gene family. Hum Genomics. 2009 4: 119-30 

• Fratelli M, Goodwin LO, Orom UA, Lombardi S, Tonelli R, Mengozzi M, Ghezzi P. Gene expression profiling reveals 

a signaling role of glutathione in redox regulation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102:13998-4003. 

• Brines M, Grasso G, Fiordaliso F, Sfacteria A, Ghezzi P, Fratelli M, Latini R, Xie QW, Smart J, Su-Rick CJ, Pobre E, 

Diaz D, Gomez D, Hand C, Coleman T, Cerami A. Erythropoietin mediates tissue protection through an erythropoietin 

and common beta-subunit heteroreceptor. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004; 101:14907-12. 

• Leist M, Ghezzi P, Grasso G, Bianchi R, Villa P, Fratelli M, Savino C, Bianchi M, Nielsen J, Gerwien J, Kallunki P, 

Larsen AK, Helboe L, Christensen S, Pedersen LO, Nielsen M, Torup L, Sager T, Sfacteria A, Erbayraktar S, 

Erbayraktar Z, Gokmen N, Yilmaz O, Cerami-Hand C, Xie QW, Coleman T, Cerami A, Brines M. Derivatives of 

erythropoietin that are tissue protective but not erythropoietic. Science. 2004; 305:239-42 

• Fratelli M, Minto M, Crespi A, Erba E, Vandenabeele P, Del Soldato P, Ghezzi P. Inhibition of nuclear factor-kappaB 

by a nitro-derivative of flurbiprofen: a possible mechanism for antiinflammatory and antiproliferative effect. Antioxid 

Redox Signal. 2003; 5:229-35 

• Fratelli M, Demol H, Puype M, Casagrande S, Eberini I, Salmona M, Bonetto V, Mengozzi M, Duffieux F, Miclet E, 

Bachi A, Vandekerckhove J, Gianazza E, Ghezzi P. Identification by redox proteomics of glutathionylated proteins in 

oxidatively stressed human T lymphocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002; 99:3505-10 

Marco Gobbi si è laureato in Farmacia presso l’Università degli Studi di Milano nel 1989. 

Le principali aree di interesse riguardano: i) le patologie neurodegenerative associate al misfolding e 

all’aggregazione di peptidi/proteine, come la beta-amiloide e il prione; ii) aspetti della funzionalità 

sinaptica, relativi in particolare allo studio di molecole che agiscono a livello del sistema nervoso 

centrale: iii) sviluppo e applicazione di nanotecnologie a scopo diagnostico e terapeutico. Tali studi 

riguardano sia aspetti farmacodinamici (interazioni molecolari, soprattutto con la Risonanza Plasmonica 

di Superfice) che aspetti farmacocinetici (con metodiche analitiche che includono la spettrometria di 

massa). 

1981-1995 Ricercatore nel Laboratorio di Neurofarmacologia e, poi, nel Laboratorio di Farmacologia 

Recettoriale. 

1995-2009 responsabile dell’Unità di Trasmissione Sinaptica, Istituto Mario Negri. 

Dal 2010 è responsabile del Laboratorio di Farmacodinamica e Farmacocinetica 

Co-autore in più di 100 pubblicazioni scientifiche su riviste internazionali soggette a peer-review. Primo o 

ultimo autore in più di 50 di queste. Revisore per riviste scientifiche internazionali riguardanti 

Neuroscienze/Neurofarmacologia. 

189 


IRFMN 


• Stravalaci M, Beeg M, Salmona M, and Gobbi M. Use of surface plasmon resonance to study the elongation kinetics and 

the binding properties of the highly amyloidogenic Abeta(1-42) peptide, synthesized by depsi-peptide technique. Biosens 

Bioelectron. 26:2772-2775 (2011). 

• Gobbi M, Re F, Canovi M, Beeg M, Gregori M, Sesana S, Sonnino S, Brogioli D, Musicanti C, Gasco P, Salmona M and 

Masserini ME. Lipid-based nanoparticles with high binding affinity for amyloid-beta1-42 peptide. Biomaterials 31:6519- 

6529 (2010). 

• Caccia S and Gobbi M St. John's Wort components and the brain: Uptake, concentrations reached and the mechanisms 

underlying pharmacological effects. Curr Drug Metab 10(9):1055-1065 (2009). 

• Gesuete R, Storini C, Fantin A, Stravalaci M, Zanier ER, Orsini F, Vietsch H, Mannesse MLM, Ziere B, Gobbi M and 

De Simoni MG Recombinant C1 inhibitor in brain ischemic injury. Ann Neurol 66(3):332-342 (2009). 

• Gobbi M, Colombo L, Morbin M, Mazzoleni G, Accardo E, Vanoni M, Del Favero E, Cantù L, Kirschner DA, Manzoni 

C, Beeg M, Ceci P, Ubezio P, Forloni G, Tagliavini F and Salmona M. Gerstmann-Sträussler-Scheinker disease amyloid 

protein polymerizes according to the "dock-and-lock" model. J Biol Chem 281:843-849 (2006). 

• Crespi D, Mennini T, Gobbi M. Carrier-dependent and Ca(2+)-dependent 5-HT and dopamine release induced by (+)- 

amphetamine, 3,4-methylendioxymethamphetamine, p-chloroamphetamine and (+)-fenfluramine. Br J Pharmacol 

121:1735-1743 (1997). 

Mineko Terao si è laureata in Farmacia nel 1978 presso la Kobe Women’s College of Pharmacy del 

Giappone. 

Le aree di interesse comprendono la Biologia Cellulare e la Biologia Molecolare. 

1983 Ph.D. presso la Kyoto University, Giappone. 

1982-1983 Research Fellow nel Department of Medical Chemistry, Kyoto University, Giappone 

1983-1987 Postdoctoral Associate presso Istitute for Cancer Research di Philadenphia, USA 

1987- Visiting Scientist presso l’Istituto Mario Negri 

Dal 1998 Capo dell’Unità di Struttura e Regolazione del Gene, Istituto Mario Negri. 


• Terao M, Fratelli M, Kurosaki M, Zanetti A, Guarnaccia V, Paroni G, Tsykin A, Lupi M, Gianni M, Goodall G J, 

Garattini E. Induction of miR-21 by retinoic acid in estrogen receptor-positive breast carcinoma cells: biological 

correlates and molecular targets. J Biol Chem 2011 286 : 4027-4042 

• Terao M, Kurosaki M, Barzago M M, Fratelli M, Bagnati R, Bastone A, Giudice C, Scanziani E, Mancuso A, 

Tiveron C, Garattini E 

Role of the molybdoflavoenzyme aldehyde oxidase homolog 2 in the biosynthesis of retinoic acid: generation and 

characterization of a knockout mouse. Mol Cell Biol 2009 29 : 357-377 

• Terao M, Kurosaki M, Barzago MM, Varasano E, Boldetti A, Bastone A, Fratelli M, Garattini E. Avian and canine 

aldehyde oxidases. Novel insights into the biology and evolution of molybdo-flavoenzymes. J Biol Chem. 2006 Jul 

14;281(28):19748-61 

• Garattini E, Parrella E, Diomede L, Gianni M, Kalac Y, Merlini L, Simoni D, Zanier R, Ferrara F F, Chiarucci I, 

Carminati P,Terao M, Pisano C. ST1926, a novel and orally active retinoid-related molecule inducing apoptosis in 

myeloid leukemia cells: Modulation of intracellular calcium homeostasis. Blood 2004; 103: 194-207 

• Vila R, Kurosaki M, Barzago M M, Kolek M, Bastone A, Colombo L, Salmona M, Terao M, Garattini E. Regulation and 

biochemistry of mouse molybdo-flavoenzymes. The DBA/2 mouse is selectively deficient in the expression of aldehyde 

oxidase homologues 1 and 2 and represents a unique source for the purification and characterization of aldehyde oxidase. 

J Biol Chem 2004; 279: 8668-8683 

• Kurosaki M, Terao M, Barzago M M, Bastone A, Bernardinello D, Salmona M, Garattini E. The aldehyde oxidase gene 

cluster in mice and rats: Aldehyde oxidase homologue 3, a novel member of the molybdo-flavoenzyme family with 

selective expression in the olfactory mucosa. J Biol Chem 2004; 279: 50482-50498 

190 


IRFMN 


Il Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare è composto da sei laboratori con 

interessi scientifici e scopi di ricerca apparentemente eterogenei fra loro, ma accomunati dallo 

studio strutturale e funzionale di prodotti genici specifici e farmacologicamente rilevanti. A 

questo proposito, per l'identificazione di nuove proteine che potrebbero rappresentare dei 

bersagli per la terapia farmacologia, vengono utilizzate le classiche tecniche di biochimica e 

biologia molecolare. Le potenziali interazioni tra farmaci e proteine sono studiate anche a livello 

molecolare, utilizzando un'ampia varietà di approcci che vanno dagli studi condotti sugli 

animali a simulazioni computazionali. 


Identificazione dei meccanismi molecolari che producono la formazione di oligomeri da parte 

delle proteine amiloidogeniche. 

Sviluppo di un protocollo per la preparazione di soluzioni omogenee e affidabili di β-amiloide. 

Conferma e caratterizzazione del binding di oligomeri di β-amiloide alla proteina prionica. 

Caratterizzazione delle proprietà di legame di un inibitore peptidico della aggregazione del β- 

amiloide. 

Caratterizzazione della cinetica di elongazione delle fibrille di β-amiloide attraverso RPS. 

Riconoscimento di oligomeri solubili tramite un nuove immuno-assay basato sulla RPS e 

conferma delle loro proprietà tossiche in un nuovo test nel C. Elegans. 

Identificazione delle tetracicline come potenziali agenti terapeutici per il trattamento delle 

malattie da prioni. 

Sintesi e caratterizzazione chimico-fisica e biologica di peptidi dedotti dalla sequenza della 

proteina prionica. 

Identificazione di una correlazione tra sintesi del colesterolo e produzione di proteina prionica. 

Il frammento della proteina prionica associato alla malattia di Gerstmann-Sträussler-Scheinker 

aggrega secondo il modello denominato “dock-and-lock”. 

Identificazione di proteine mediante analisi in spettrometria di massa e ricerca in banca dati. 

In collaborazione con l'Istituto Neurologico "C. Besta" abbiamo identificato due nuove 

mutazioni a carico del gene MAPT che causano la patologia neurodegenerativa nota come 

"degenerazione fronto-temporale" (FTLD). Il prodotto genico di MAPT, la proteina Tau, è 

notoriamente coinvolta in diverse malattie neurodegenerative. La caratterizzaione biochimica e 

strutturale della proteina Tau ci ha permesso di dimostrare l'importanza delle mutazioni a carico 

del gene MAPT nell'insorgenza di questa patologia. 

Analisi sistemica delle interazioni proteiche nel complesso delle giunzioni intercellulari. 

Identificazione di un pannello di biomarcatori nelle cellule mononucleate del sangue periferico 

di pazienti SLA e di un modello di ratto. 

Sviluppo di modelli cellulari motoneuronali per lo studio della tossicità della forma mutata 

G93A di superossido dismutasi 1 umana, presente in pazienti con sclerosi laterale amiotrofica 

familiare. 

La forma mutata G93A di superossido dismutasi 1 umana altera la morfologia dei mitocondri 

selettivamente nelle cellule motoneuronali. 

Farmaci e sostanze esogene che inibiscono la catena mitocondriale di trasporto degli elettroni 

sono fattori di rischio per i motoneuroni che esprimono forme mutate di superossido dismutasi 1 

umana. 

La sintesi di glutatione, il principale antiossidante cellulare, e il metabolismo mitocondriale di 

glutamina e glutammato sono alterati in un modello motoneuronale di sclerosi laterale 

amiotrofica familiare. 

191 


IRFMN 

Identificazione e caratterizzazione di una nuova classe di retinoidi di sintesi a marcata attività 

apoptotica sulla cellula neoplastica. Sviluppo pre-clinico in ambito di terapia della leucemia 

acuta mieloide. 

Identificazione di nuove combinazioni farmacologiche a base di retinoidi per il trattamento della 

leucemia acuta mieloide. 

Sviluppo di nuove strategie per la terapia stratificata del carcinoma della mammella, utilizzando 

combinazioni a base di acido retinoico. 

Clonaggio molecolare dei cDNA e dei geni di quattro nuovi membri della famiglia delle 

molibdo-flavoproteine di mammifero. Definizione di un nuovo cluster genico sul cromosoma 1 

umano e sul cromosoma 2 murino. 

Sviluppo di animali knock-out per diverse molibdo-flavoproteine: AOX1, AOH1, AOH2, 

AOH3. 

Creazione di strumenti integrati per la razionalizzazione del processo di analisi di Microarray. 

Il Riluzolo, un agente neuro protettivo, aumenta l’efficacia della ricaptazione del glutammato in 

colture cellulari che esprimono stabilmente i tre principali trasportatori del glutammato (GLT1, 

GLAST ed EAAC1). 

Il trattamento con un recettore solubile del TNF nel topo wobbler riduce la degenerazione dei 

motoneuroni e la fosforilazione delle due principali stress chinasi (p38 e JNK) associate alla 

stimolazione dei recettori del TNF. 

Stress ossidativo, attivazione gliale e infiammazione, sono responsabili della retinopatia e delle 

disfunzioni motorie nel topo mnd, un modello di epilessia mioclonica progressiva legata a una 

mutazione del gene CLN8, suggerendo un ruolo dell’attivazione del “TNF death receptor” nella 

eziopatogenesi delle lipofuscinosi neuronali ceroidee. 

Il C1-inibitore ricombinante interagisce con alta affinità con le Mannose Binding Lectins 

(MBL), un effetto che potrebbe essere alla base della sua potente attività anti-ischemica. 

Identificazione di altre molecole in grado di legare MBL, e conferma di MBL come nuovo 

potenziale target per strategie terapeutiche per l’ischemia. 

Evidenza di un legame tra C3 a P-selettina, in uno studio in collaborazione riguardante il ruolo 

del complemento nella formazione di trombi micro vascolari. 

Conferma e caratterizzazione del binding di pentrassina-3 alla P-selettina, un nuovo 

meccanismo coinvolto nel reclutamento leucocitario ai siti di infiammazione. 

Partecipazione allo sviluppo di nuovi ligandi per FGF-2, dotati di attività anti-angiogenetica. 

Sviluppo di protocolli in Risonanza Plasmonica di Superfice (RPS) per valutare l’interazione tra 

nano particelle (NP) e i loro potenziali target: applicazione a NP funzionalizzate per legare il β- 

amiloide. 


Advanced Biology Center, Genova 

Fondazione Maugeri, Milano 

Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Neurologico "C. Besta", Milano 

Fondo Edo Tempia, Biella 

IFOM Fondazione Istituto FIRC di Oncologia Molecolare, Milano 

IRCCS Fondazione "Istituto C. Mondino", Laboratorio di Neurobiologia Sperimentale, Pavia 

Istituto di Biomedicina e Immunologia Molecolare CNR, Palermo 

Istituto di Chimica del Riconoscimento Molecolare, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Milano 

Istituto Clinico Humanitas, Milano 

Istituto di Neuroscienze C.N.R., Pisa 

Istituto Nazionale dei Tumori, Milano 

Istituto Nazionale dei Tumori, Napoli 

192 


IRFMN 

Istituto Oncologico Europeo, Milano 

Istituto Regina Elena, Roma 

Istituto Toscano Tumori, Firenze 

Nanovector S.r.l., Torino 

Newron Pharmaceuticals, Milano 

Ospedale Maggiore Policlinico, Milano 

Ospedale Maggiore Policlinico. Istituto di Clinica Neurologica , Milano 

Ospedale Niguarda, Centro Clinico Nemo, Milano 

Ospedale S. Gerardo, Monza 

Ospedale San Matteo, Pavia 

Ospedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia 

Sigma-Tau, Pomezia, Roma 

Zambon, Milano 

Università degli Studi di Messina, Dip. Farmaco-Chimico, Messina 

Università di Catania, Dip. Scienze Farmaceutiche, Catania 

Università di Genova, Dip. Scienze Farmaceutiche, Genova 

Università di Pavia, Dip. Scienze Fisiologiche e Farmacologiche, Pavia 

Università di Milano, Centro di Eccellenza per lo studio delle Malattie Neurodegenerative, 

Segrate 

Università di Milano, Dip. Scienze Molecolari, Milano 

Università degli Studi di Milano, Dip. Scienze Biomolecolari e Biotecnologie, Milano 

Università degli Studi di Milano, Dip. Scienze Farmacologiche, Milano 

Università degli Studi di Milano, Dip. Studi pre-clinici, Milano 

Università degli Studi di Milano, Dip. Biotecnologie, Milano 

Università degli Studi di Milano, Dip. Chimica Biochimica e Biotecnologie per la Medicina, 

Milano 

Università degli Studi di Milano, Dip. Chimica Farmaceutica e Tossicologica, Milano 

Università degli Studi di Milano, Dip. Chimica Organica e Industriale, Milano 

Università degli Studi di Milano, Dip. Farmacologia Medica, Milano 

Università degli Studi di Milano, Facoltà di Biologia, Milano 

Università degli Studi di Milano, Facoltà di Chimica, Milano 

Università degli Studi di Milano, Istituto di Endocrinologia, Centro di Eccellenza per le Malattie 

Neurodegenerative, Milano 

Università di Ferrara, Facoltà di Chimica, Ferrara 

Università di Firenze, Dip. Scienze Biochimiche, Firenze 

Università di Pavia, Dip. Biochimica, Pavia 

Università di Perugia, Dip. Medicina Sperimentale e Scienze Biochimiche, Perugia 

Università di Siena, Dip. Farmaco-Chimico-Tecnologico, Siena 

Università di Milano Bicocca, Dip. Medicina Sperimentale, Monza 

Università di Torino, Dip. Anatomia, Farmacologia, Medicina Legale, Torino 


The Babraham Institute, Cambridge, Gran Bretagna 

Boston College, Boston, MA, USA 

Burke Medical Research Institute, White Plains, New York, USA 

Case Western Research University, Cleveland, OH, USA 

Dept. de Quimica-Fisica de Macromoleculas Biologicas, CSIC, Madrid, Spagna 

Division of Biomedical and Life Sciences, School of Health and Medicine, Lancaster 

University, Lancaster LA1 4YQ, Gran Bretagna 

193 


IRFMN 

Faculdad de Ciencias Medicas, Universidad de Santiago de Chile, Cile 

The Alexander Silberman Institute of Life Sciences, The Hebrew University of Jerusalem, 

Gerusalemme, Israele 

ETH, Zurigo, Svizzera 

FMP, Berlino, Germania 

Giessen Polyclinic University, Giessen, Germania 

Houston University, TX, USA 

IBSN CNRS, Marseille, Francia 

Indiana University, Indianapolis, IN, USA 

Institut de Genetique et Biologie Moleculaire et Cellulaire, Strasbourg, Francia 

Institute for Behavioral Genetics, University of Colorado, USA 

Institute Pasteur, Paris, Francia 

Laboratoire de Physico-Chimie, Pharmacotechnie et Biopharmacie, , Univ Paris-Sud 11, 

Chatenay-Malabry, Francia 

John Innes Centre, Norwich, Gran Bretagna 

Keio University, Tokyo, Giappone 

Lundbeck, USA 

Max Planck Research Unit for Enzymology of Protein Folding, Halle, Germania 

Mayo Clinic College of Medicine, Jacksonville, FL, USA 

National Institute of Health, Bethesda, MD, USA 

Nippon University, Tokyo, Giappone 

Pepscan System BV, Lelystad, Olanda 

Polichem S.A., Lugano, Svizzera 

Politecnico di Zurigo (ETH), Svizzera 

Technical University Braunschweig, Germania 

The Alexander Silberman Institute of Life Sciences, The Hebrew University of Jerusalem, 

Gerusalemme, Israele 

Trinity College, Dublin, Irlanda 

Universidad de La Laguna, Tenerife, Spagna 

Universidaed Nova, Lisbon, Portogallo 

Universitat des Saarlandes, Homburg, Germania 

Universitat Freiburg, Germania 

Universite Paris, Francia 

Université Victor Segalen Bordeaux 2, Bordeaux, Francia 

University of Aberdeen, Gran Bretagna 

University of Amsterdam, Olanda 

University of Birmingham, Gran Bretagna 

University of Cardiff, Gran Bretagna 

University of Glasgow, Gran Bretagna 

University of Gottingen, Germania 

University of Muenster, Germania 

University of Patrasso, Grecia 

University of Southampton, Gran Bretagna 

University of Sussex, Gran Bretagna 

University of Vienna, Austria 

Vanderbilt University, Nashville, USA 

Waring-Webb Institute, University of Colorado, Denver CO, USA 

Weizmann Institut, Rehovot, Israele 

Westfaelische Wilhelms-Universitaet Muenster, Germania 

194 


IRFMN 


Neurobiology of Lipids (L. Diomede) 

European Journal of Cancer (E. Garattini) 

BioMolecular Concepts (V. Bonetto) 


Advanced Drug Delivery Reviews, American Journal Physiology, Antioxidants and Redox 

Signaling, BBA-Proteomics, Biochemical Journal, Biochemical Pharmacology, Biochimica 

Biophysica Acta, BioMolecular Concepts, Biosensors and Bioelectronics, BMC-Biochemistry, 

Brain Research, Cancer Research, Cell Death and Differentiation, Cell Research, Cellular and 

Molecular Life Sciences, Circulation, Drug Investigation, European Journal of Cancer, 

European Journal of Immunology, European Journal of Neuroscience, International Journal of 

Cancer, Journal of Cell Biology, Journal of Cellular Biochemistry, Journal of Hepatology, 

Journal of Immunology, Journal of Investigative Dermatology, Journal of Lipid Mediators, 

Journal of Neurochemistry, Journal of Neuroimmunology, Journal of Translational Medicine, 

Nanomedicine, Neuroscience, Neuroscience Letters, Neurobiology of Disease, Neurochemical 

International, Pharmacological Research, Physiological Genomics, PLoS ONE, Prions, 

Proceedings of the National Academy of Sciences, Life Sciences, Proteomics, Proteome 

Science. 


Congresso: “6th Congress of the Federation of the Israel Societies For Experimental Biology”, 

“A possible experimental approach for study of ALS linked Cu,Zn Superoxide 

Dismutase(SOD1)”, 7-10 Febbraio, Eilat, Israele 

Conferenza: “XVI Telethon Scientific Convention”, "Bad gene, good gene: recessive APP 

mutation can be both”, 7-9 Marzo, Riva del Garda, Trento, Italia 

Conferenza: “NeuroPrion”, “A surface Plasmon resonance-based immunoassay to investigate 

the structural diversity of brain-extracted PrP molecules”, “Mutant Prion Protein Suppresses 

Glutamatergic Neurotrasmission in Cerebellar Granule Neurons by Impairing Membrane 

Delivery of Voltage-gated Calcium Channels”, 16-19 Maggio, Montreal, Canada 

Meeting: “The Ubiquitin Family Meeting”, ”A new fluorogenic peptide determines proteasome 

activity in single cells”, 17-21 Maggio, Cold Spring Harbor, New York, USA 

Conferenza: “EuroNanoForum 2011 -Nanotechnology for Sustainable Economy - European and 

International Forum on Nanotechnology”, “Surface Plasmon Resonance analysis of the alfabeta-binding 

properties of nanoparticles decorated with a novel anti-alfa-beta antibody”, 30 

Maggio - 1 Giugno, Budapest, Ungheria 

Conferenza: “Dalla scienza dei materiali allo sviluppo di nuovi dispositivi per la diagnosi e la 

cura di patologie associate all’invecchiamento” - “C. elegans expressing human beta2-M 

195 


IRFMN 

recapitulates the molecular mechanisms underlying dialysis-related amyloidosis”, 17 Giugno, 

Pavia, Italia 

Meeting: “Annual Meeting 2011: American Association of Neuropathology”, “Alzheimer 

Disease (AD): Towards a novel therapeutic strategy based on modified alfa-beta peptides”, 

“Towards a Novel Therapeutic Strategy for Alzheimer Disease(AD) Based on Modified A beta 

Peptides”, 23-26 Giugno, Seattle, Washington, USA 

Meeting: “Joint Meeting on Medicinal Chemistry”, “New benzoxazolone and benzothiazolone 

derivatives as potential 5-HT7-receptor ligands”, 30 Giugno – 2 Luglio, Catania, Italia 

Convegno: “Miniworkshop e Convegno CIMN - Misfolding proteico e amiloidosi VI”, 

“Chaenorhabditis elegans: un nuovo modello per lo studio dei meccanismi molecolari alla base 

dell’aggregazione delle proteine amiloidogeniche”, “Un metodo per la rivelazione degli 

oligomeri associato a un test funzionale su Chaenorhabditis elegans”, 1-2 Luglio, Genova, Italia 

Congresso: “8th IBRO World Congress of Neuroscience”, “Alzheimer’s disease and synapses 

degeneration: the role of JNK”, 14-18 Luglio, Firenze, Italia 

Conferenza: “ICAD 2011 - Alzheimer’s Associations International Conference on Alzheimer’s 

Disease”, “A new immunoassay based on Surface Plasmon Resonance for detection of betaamyloid 

oligomers”, 16-21 Luglio, Parigi, Francia 

Conferenza: “13th European Meeting on Complement in Human Disease”, "Mannose binding 

lectin as a target for cerebral ischemic injury”, 21-24 Agosto, Leiden, Olanda 

Congresso: “The synapse, from physiology to pathology”, “C-JUN N-terminal kinase mediates 

synaptic dysfunction in a model of Alzheimer’s disease”, 4-7 Settembre, Stresa, Italia 

Congresso: “Nanotechitaly 2011 - Promoting Responsible Innovation”, “Nanoparticle tracking 

at the Mario Negri Institute: new strategies for the evaluation of nanotoxicity from the whole 

organism to the sub-cellular organelles”, 23-25 Novembre, Venezia, Italia 


Agenzia Italiana del Farmaco, Roma, Italia 

Associazione Italiana Ricerca sul Cancro (AIRC), Milano, Italia 

Biotecnologie BT - Perugia, Italia 

Comunità Europea (EU), Bruxelles, Belgio 

Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR), Palermo, Italia 

Fondazione Don Gnocchi, Milano, Italia 

Fondazione Cariplo, Milano, Italia 

Fondazione Mariani, Milano, Italia 

Fondazione Monzino, Milano, Italia 

Fondazione Weizmann-Pasteur-Negri, Parigi, Francia 

Istituto Auxologico Italiano, Milano, Italia 

Istituto Nazionale Neurologico "C. Besta", Milano, Italia 

Lundbeck A/S, Copenhagen, Danimarca 

Ministero della Salute, Roma, Italia 

196 


IRFMN 

Ministero dell'Istruzione, Università e Ricerca Scientifica (MIUR), Roma, Italia 

North Shore University Hospital, NY, USA 

Perfetti-Van Melle, Lainate (Mi), Italia 

Sigma Tau, Pomezia (Roma), Italia 

Telethon, Milano, Italia 

Università di Firenze, Italia 

Università di Milano-Bicocca, Italia 

Università di Siena, Italia 

Zambon Group, Bresso (Mi), Italia 


Airoldi C, Cardona F, Sironi E, Colombo L, Salmona M, Silva A, Nicotra F, La Ferla B 

cis-Glyco-fused benzopyran compounds as new amyloid-β peptide ligands 

Chem Commun (Camb) 2011 E-pub 

Airoldi C, Colombo L, Manzoni C, Sironi E, Natalello A, Doglia S M, Forloni G, Tagliavini F, Del 

Favero E, Cantu' L, Nicotra F, Salmona M 

Tetracycline prevents Aβ oligomer toxicity through an atypical supramolecular interaction 

Org Biomol Chem 2011 9 : 463-472 

Airoldi C, Zona C, Sironi E, Colombo L, Messa M, Aurilia D, Gregori M, Masserini M, Salmona M, 

Nicotra F, La Ferla B 

Curcumin derivatives as new ligands of Aβ peptides 

J Biotechnol 2011 E-pub 

Bazzoni G 

Pathobiology of junctional adhesion molecules 

Antioxid Redox Signal 2011 15 : 1221-1234 

Beeg M, Stravalaci M, Bastone A, Salmona M, Gobbi M 

A modified protocol to prepare seed-free starting solutions of amyloid-β (Aβ)(1-40) and Aβ(1-42) from 

the corresponding depsipeptides 

Anal Biochem 2011 411 : 297-299 

Bigini P, Veglianese P, Andriolo G, Cova L, Grignaschi G, Caron I, Daleno C, Barbera S, Ottolina A, 

Calzarossa C, Lazzari L, Mennini T, Bendotti C, Silani V 

Intracerebroventricular administration of human umbilical cord blood cells delays disease progression in 

two murine models of motor neuron degeneration 

Rejuvenation Res 2011 E-pub 

Caccia S 

Pharmacokinetics and metabolism update for some recent antipsychotics 

Expert Opin Drug Metab Toxicol 2011 E-pub 

Caccia S, Gobbi M 

Hyperforin in St. John's Wort's central effects: what is the mechanism of action 

Medicinal and Aromatic Plant Science and Biotecnology 2011 5 (Spec Issue 1) : 78-85 

Canovi M, Markoutsa E, Lazar A N, Pampalakis G, Clemente C, Re F, Sesana S, Masserini M, Salmona 

M, Duyckaerts C, Flores O, Gobbi M, Antimisiaris S G 

The binding affinity of anti-Aβ1-42 MAb-decorated nanoliposomes to Aβ1-42 peptides in vitro and to 

amyloid deposits in post-mortem tissue 

Biomaterials 2011 32 : 5489-5497 

197 


IRFMN 

D'Alessandro G, Calcagno E, Tartari S, Rizzardini M, Invernizzi R, Cantoni L 

Glutamate and glutathione interplay in a motor neuronal model of amyotrophic lateral sclerosis reveals 

altered energy metabolism 

Neurobiol Dis 2011 43 : 346-355 

De Paola M, Visconti L, Vianello E, Mattana F, Banfi G, Corsi M M, Beghi E, Mennini T 

Circulating cytokines and growth factors in professional soccer players: correlation with in vitro-induced 

motor neuron death 

Eur J Neurol 2011 18 : 85-92 

Frasca A, Aalbers M, Frigerio F, Fiordaliso F, Salio M, Gobbi M, Cagnotto A, Gardoni F, Battaglia G S, 

Hoogland G, Di Luca M, Vezzani A 

Misplaced NMDA receptors in epileptogenesis contribute to excitotoxicity 

Neurobiol Dis 2011 43 : 507-515 

Galdeano C, Viayna E, Sola I, Formosa X, Camps P, Badia A, Clos M V, Relat J, Ratia M, Bartolini M, 

Mancini F, Andrisano V, Salmona M, Minguillon C, Gonzalez-Munoz G C, Rodriguez Franco M I, 

Bidon-Chanal A, Luque J F, Munoz-Torrero D 

Huprine-tacrine heterodimers as anti-amyloidogenic compounds of potential interest against Alzheimer's 

and prion diseases 

J Med Chem 2011 E-pub 

Galizzi G, Russo Domenica, Deidda A, Cascio C, Passantino R, Guarneri R, Bigini P, Mennini T, Drago 

G, Guarneri P 

Different early ER-stress responses in the CLN8(mnd) mouse model of neuronal ceroid lipofuscinosis 

Neurosci Lett 2011 488 : 258-262 

Garattini E, Terao M 

Increasing recognition of the importance of aldehyde oxidase in drug development and discovery 

Drug Metab Rev 2011 E-pub 

Gemma S, Colombo L, Forloni G, Savini L, Fracasso C, Caccia S, Salmona M, Brindisi M, Joshi B P , 

Tripaldi P, Giorgi G, Taglialatela-Scafati O, Novellino E, Fiorini I, Campiani G, Butini S 

Pyrroloquinoxaline hydrazones as fluorescent probes for amyloid fibrils 

Org Biomol Chem 2011 9 : 5137-5148 

Gesuete R, Orsini F, Zanier E R, Albani D, Deli M A, Bazzoni G, De Simoni M G 

Glial cells drive preconditioning-induced blood-brain barrier protection 

Stroke 2011 42 : 1445-1453 

Giorgetti S, Raimondi S, Pagano K, Relini A, Bucciantini M, Corazza A, Fogolari F, Codutti L, Salmona 

M, Mangione P, Colombo Lino, De Luigi A, Porcari R, Gliozzi A, Stefani M, Esposito G, Bellotti V, 

Stoppini M 

Effect of tetracyclines on the dynamics of formation and destructuration of β2-microglobulin amyloid 

fibrils 

J Biol Chem 2011 286 : 2121-2131 

Girolamo F, Ferrara G, Strippoli M, Rizzi Marco, Errede M, Trojano M, Perris R, Roncali L, Svelto M, 

Mennini T, Virgintino D 

Cerebral cortex demyelination and oligodendrocyte precursor response to experimental autoimmune 

encephalomyelitis 

Neurobiol Dis 2011 43 : 678-689 

Mahro M, Coelho C, Trincao J, Rodrigues D, Terao M, Garattini E, Saggu M, Lendzian F, Hildebrandt P, 

Romao M J, Leimkuhler S 

198 


IRFMN 

Characterization and crystallization of mouse Aldehyde Oxidase 3 (mAOX3): from mouse liver to E. coli 

heterologous protein expression 

Drug Metab Dispos 2011 E-pub 

Manzoni C, Colombo L, Bigini P, Diana V, Cagnotto A, Messa M, Lupi M, Bonetto V, Pignataro M, 

Airoldi C, Sironi E, Williams A, Salmona M 

The molecular assembly of Amyloid Aβ controls its neurotoxicity and binding to cellular proteins 

PLoS One 2011 6 : e24909 

Morigi M, Galbusera M, Gastoldi S, Locatelli M, Buelli S, Pezzotta A, Pagani C, Noris M, Gobbi M, 

Stravalaci M, Rottoli D, Tedesco F, Remuzzi G, Zoja C 

Alternative pathway activation of complement by shiga toxin promotes exuberant C3a formation that 

triggers microvascular thrombosis 

J Immunol 2011 187 : 172-180 

Mourtas S, Canovi M, Zona C, Aurilia D, Niarakis A, La Ferla B, Salmona M, Nicotra F, Gobbi M, 

Antimisiaris S G 

Curcumin-decorated nanoliposomes with very high affinity for amyloid-β1-42 peptide 

Biomaterials 2011 32 : 1635-1645 

Paris L, Bazzoni G 

The polarity sub-network in the yeast network of protein-protein interactions 

Network Biology 2011 1 : 149-158 

Nardo G, Pozzi S, Pignataro M, Lauranzano E, Spano G, Garbelli S, Mantovani S, Marinou K, Papetti L, 

Monteforte M, Torri V, Paris L, Bazzoni G, Lunetta C, Corbo M, Mora G, Bendotti C, Bonetto V 

Amyotrophic lateral sclerosis multiprotein biomarkers in peripheral blood mononuclear cells. 

PLoS One 2011 6 : e25545. 

Paroni G, Fratelli M, Gardini G, Bassano C, Flora M, Zanetti A, Guarnaccia V, Ubezio P, Centritto F, 

Terao M., Garattini E 

Synergistic antitumor activity of lapatinib and retinoids on a novel subtype of breast cancer with 

coamplification of ERBB2 and RARA 


Pittala' V, Siracusa M A, Modica M N, Salerno L, Pedretti A, Vistoli G, Cagnotto A, Mennini T, Romeo 

G 

Synthesis and molecular modeling of 1H-pyrrolopyrimidine-2,4-dione derivatives as ligands for the α1 

adrenoceptors 

Bioorg Med Chem 2011 19 : 5260-5276 

Quaglio E, Restelli E, Garofoli A, Dossena S, De Luigi A, Tagliavacca L, Imperiale D, Migheli A, 

Salmona M, Sitia R, Forloni G, Chiesa R 

Expression of mutant or cytosolic PrP in transgenic mice and cells is not associated with endoplasmic 

reticulum stress or proteasome dysfunction 

PLoS One 2011 6 : e19339 

Re F, Cambianica I, Sesana S, Salvati E, Cagnotto A, Salmona M, Couraud P, Moghimi M, Masserini M, 

Sancini G 

Functionalization with ApoE-derived peptides enhances the interaction with brain capillary endothelial 

cells of nanoliposomes binding amyloid-beta peptide 

J Biotechnol 2011 E-pub 

Re F, Cambianica I, Zona C, Sesana S, Gregori M, Rigolio R, La Ferla B, Nicotra F, Forloni G, Cagnotto 

A, Salmona M, Masserini M, Sancini G 

Functionalization of liposomes with ApoE-derived peptides at different density affects cellular uptake and 

drug transport across a blood-brain barrier model 

199 


IRFMN 

Nanomedicine 2011 7 : 551-559 

Stravalaci M, Beeg M, Salmona M, and Gobbi M. Use of surface plasmon resonance to study the 

elongation kinetics and the binding properties of the highly amyloidogenic Abeta(1-42) peptide, 

synthesized by depsi-peptide technique. Biosens Bioelectron. 2011 26:2772-2775 

Terao M, Fratelli M, Kurosaki M, Zanetti A, Guarnaccia V, Paroni G, Tsykin A, Lupi M, Gianni M, 

Goodall G J, Garattini E 

Induction of miR-21 by retinoic acid in estrogen receptor-positive breast carcinoma cells: biological 

correlates and molecular targets 

J Biol Chem 2011 286 : 4027-4042 

Tonutti L, Bononi E, Paris L, Breillout F, Corvaia N, Bailly C, Bazzoni G 

Effect of microtubule-targeting drugs on cell-cell and cell-matrix junctions in tumor epithelial cells 

Anticancer Drugs 2011 E-pub 


Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine 

Sviluppo di nuove strategie terapeutiche per la cura delle amiloidosi 

centrali e periferiche 

Lo sviluppo di una strategia terapeutica efficace per la prevenzione e la cura della malattia di 

Alzheimer e delle amiloidosi sistemiche è di primaria importanza in quanto non esiste 

attualmente una cura e la loro gravità, condiziona pesantemente la vita dei pazienti e dei loro 

famigliari. La formazione di fibrille amiloidi e il loro deposito in tessuti specifici sono stati 

considerati per molto tempo la causa della malattia ma studi recenti indicano che le specie 

oligomeriche solubili sono i veri responsabili della tossicità. La cinetica di aggregazione della 

proteina, in conseguenza di un cambiamento conformazionale, e la comprensione dei 

determinanti genetici, biochimici e strutturali alla base di questa trasformazione sono molto 

importanti per la delucidazione del processo patogenetico e lo sviluppo di nuove strategie 

terapeutiche. Allo scopo di sviluppare dei modelli semplificati che consentono di monitorare i 

cambiamenti conformazionali che precedono la precipitazione delle fibrille, abbiamo disegnato 

e sviluppato diversi peptidi sintetici dedotti dalla sequenza primaria di proteine amiloidogeniche 

umane nella loro forma wild-type o mutata. 

In collaborazione con l’Istituto Neurologico C. Besta di Milano è stata identificata una forma 

mutata di β-amiloide che ha un comportamento biologico sorprendente in quanto si lega alla β- 

proteina normale e blocca la formazione di amiloide e lo sviluppo dalla malattia. Questa 

proprietà apre una nuova prospettiva terapeutica sia per le forme genetiche che per quelle 

sporadiche di malattia di Alzheimer, basata sull'uso di frammenti proteici contenenti questa 

mutazione o di composti peptido-mimetici. Abbiamo inoltre sintetizzato diversi peptidi sintetici 

della forma mutata di β-amiloide e abbiamo valutato l’effetto della mutazione sull’aggregazione 

e le proprietà amiloidogeniche. Studi analoghi vengono condotti su peptidi delle proteine 

prioniche e su alcune proteine amiloidogeniche di origine periferica. Il primo approccio per lo 

sviluppo di utili candidati terapeutici prevede lo sviluppo di composti in grado di interferire con 

la formazione delle specie oligomeriche, interagendo direttamente con le molecole proteiche, 

destrutturando la sua conformazione in β-sheet oppure destabilizzando gli aggregati fibrillari. 

Questa attività di ricerca, comprende studi in vitro in modelli “cell free” per determinare le 

proprietà conformazionali dei peptidi amiloidogenici, la loro struttura secondaria, lo scambio 

idrogeno-deuterio, la resistenza alla digestione con proteasi, la capacità di aggregazione e le loro 

proprietà amiloidogeniche. Per comprendere i meccanismi biochimici e molecolari che 

200 


IRFMN 

determinano l’azione citotossica, i peptici sintetici vengono utilizzati per studi in vitro che 

prevedono l’uso di vari modelli cellulari, correlando le loro proprietà chimico-fisiche con i loro 

effetti biologici. L’attività è volta, inoltre, ad analizzare la distribuzione sub-cellulare dei peptidi 

e ad identificare i bersagli biologici-molecolari intracellulari. Gli studi condotti fino ad ora 

indicano che le tetracicline sono dei nuovi candidati come farmaci anti-amiloidogenici. In 

particolare, esse sono attive come composti anti-fibrillogenici e aumentano la sensibilità della 

PrP alla digestione con proteinasi K. Le tetracicline sono inoltre in grado di inibire la morte di 

cellule neuronali e la proliferazione astrogliale indotta dai peptidi prionici e, in modelli animali 

di malattia, sono in grado di prolungare la sopravvivenza degli animali infettati con il prione. 

Il nematode Caenorhabditis elegans come modello sperimentale per lo 

studio in vivo dei meccanismi molecolari alla base dell’aggregazione delle 

proteine amiloidogeniche 

La descrizione degli eventi molecolari che modulano il processo di amiloidogenesi in vivo è 

essenziale per il disegno di strategie terapeutiche efficaci. Per la comprensione di tali 

meccanismi nel nostro laboratorio viene utilizzato il Caenorhabditis elegans in quanto esso 

rappresenta un modello sperimentale che offre l’opportunità unica di analizzare in vivo le 

funzioni genetiche e molecolari dei geni correlati alle malattie umane. Questo nematode offre il 

vantaggio di poter generare facilmente ceppi transgenici che esprimono geni umani, producendo 

fenotipi specifici, che permettono l’identificazione di geni e/o proteine associate specificamente 

alla patologia. In particolare, caratterizzando il fenotipo del transgene ottenuto lo si può 

correlare con l’insorgenza della malattia, il processo degenerativo e l’espressione e 

l’aggregazione proteica in forma oligomerica e fibrillare. Nel nostro laboratorio sono disponibili 

diversi ceppi transgenici che esprimono, in modo costitutivo o inducibile, vari frammenti della 

proteina β-amiloide umana in modo specifico nei neuroni o nel muscolo. Abbiamo inoltre 

sviluppato nuovi ceppi transgenici che esprimono nei neuroni i peptidi mutati della β-amiloide 

con sostituzione A-V o A-T in posizione 2, per valutare gli effetti in vivo di tali mutazioni. 

L’espressione di questi peptidi si traduce in inclusioni citoplasmatiche di β-amiloide e nella 

comparsa di un fenotipo specifico, quale la paralisi progressiva del verme. Gli aggregati 

fibrillari che si depositano sono simili a quelli osservati nel cervello dei pazienti affetti da 

Alzheimer o nei muscoli dei pazienti affetti da Inclusion Body Myositis, la forma sporadica di 

miopatia più comune. Questi modelli vengono utilizzati per lo studio della relazione tra la 

sequenza della proteina, la cinetica di formazione degli aggregati amiloidogenici e la tossicità. 

Inoltre, utilizzando un ceppo transgenico che produce solo la forma oligomerica della proteina, 

disponiamo di un buon modello predittivo per lo studio di potenziali farmaci che interagiscono 

in modo specifico con gli oligomeri. Il C.elegans viene inoltre utilizzato come modello per lo 

studio dei meccanismi alla base di alcune amiloidosi sistemiche, come quella causata da depositi 

tessutali delle catene leggere delle immunoglobuline o da β2-microglobulina. Utilizzando un 

approccio multidisciplinare integrato, genomico e molecolare, i risultati ottenuti su questi 

modelli costituiscono la base per lo sviluppo e la validazione di cure innovative e l’analisi in 

vivo delle funzioni molecolari dei geni correlati alle amiloidosi umane. 

L’uso delle nanoparticelle in farmacologia: nuovi sistemi per la diagnosi e 

la terapia 

Lo sviluppo clinico di molecole con promettente attività terapeutica per il trattamento di 

malattie con prognosi infausta è limitato a volte da problemi correlati alla loro scarsa 

biodisponibilità, ad una rapida clearance, alla difficoltà di attraversare alcune barriere 

biologiche e, non ultimo dall’insorgenza di pesanti effetti collaterali. Per superare tali ostacoli è 

stato proposto l’utilizzo di nanoparticelle (NP) biocompatibili e biodegradabili che, 

201 


IRFMN 

“proteggendo” il principio attivo, agiscono come sistemi di rilascio controllato. Vari tipi di NP, 

lipidiche e/o polimeriche, sono state usate nel nostro laboratorio per migliorare le cinetiche di 

rilascio delle molecole in esse contenute e, modificando la loro superficie con particolari 

peptidi, anticorpi o ligandi, è stato possibile alterarne la biodistribuzione nei tessuti sani o 

tumorali. 

Nell’ambito del progetto europeo “Nanoparticles for theraphy and diagnosis of Alzheimer 

Disease”, il nostro laboratorio ha valutato la capacità di diverse NP di natura lipidica e 

polimerica di superare in vivo la barriera emato-encefalica per veicolare farmaci antiamiloidogenici 

a livello cerebrale. Inoltre, in collaborazione con il Politecnico di Milano e il 

Politecnico di Zurigo (ETH), sono state sviluppate e sintetizzate nuove NP polimeriche ed è 

stata valutata la loro stabilità nei liquidi biologici. Utilizzando NP non biodegradabili caricate 

con molecole fluorescenti, e/o molecole paramagnetiche, sono stati effettuati studi di 

biodistribuzione in vivo utilizzando tecniche di In vivo Optical Imaging, Risonanza Magnetica 

Nucleare e microscopia ottica e di fluorescenza. Questi risultati costituiranno la base per il 

disegno di NP da utilizzare per la diagnosi precoce di malattie specifiche e per il monitoraggio 

dell’efficacia della terapia. 

Sono attualmente in corso studi per approfondire i parametri che influenzano in vitro e in vivo il 

rilascio di farmaco dalle NP. Tutti i dati ottenuti vengono utilizzati per lo sviluppo di modelli 

matematici atti a descrivere la farmacocinetica delle NP e delle molecole da esse rilasciate. 

Preclinical imaging per favorire il processo di traslazionalità dall’animale 

alla clinica 

La possibilità di uniformare i criteri di analisi preclinici e clinici rappresenta uno dei principali 

obiettivi della ricerca farmacologica. La diagnostica per immagini non invasiva (risonanza 

magnetica, ecografia, tomografia) assume rilevanza sempre maggiore in molti ambiti clinici. 

Tale diffusione ha generato grande sviluppo di strumenti di screening non invasivo dedicati agli 

studi preclinici. 

Il Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare sta sviluppato una serie di procedure 

di analisi atte a correlare le informazioni ottenute dagli strumenti di imaging (MRI, microCT, 

Fluorescent Molecular Tomography (FMT), Ocular Coherence Tomography (OCT)) con i dati 

ottenuti mediante le classiche tecniche di istopatologia e immunoistologia. L’integrazione delle 

diverse tecniche viene identificata con il termine “preclinical imaging”. 

Analisi di preclinical imaging sono state utilizzate ad esempio per valutare importanti 

alterazioni patologiche nel topo mnd, un modello murino di lipofuscinosi ceroidea (patologia 

ereditaria, caratterizzata da accumulo intracellulare di materiale lipo-proteico e da 

degenerazione neuronale e retinica). Mediante tecniche non invasive quali la fluoro-angiografia 

e l’OCT, abbiamo osservato una marcata riduzione e disorganizzazione dello strato retinico in 

questi animali (in collaborazione con il reparto di Oculistica dell’ospedale Sacco di Milano). 

Caratterizzazioni istologiche (in collaborazione con la clinica Veterinaria dell’Università di 

Milano) hanno confermato l’attendibilità dell’analisi in vivo fornendo un quadro più dettagliato 

delle sottopopolazioni su tessuti patologici oculari e cerebrali. Poiché il materiale lipo-proteico 

di accumulo conferisce alle cellule una caratteristica fluorescenza, abbiamo effettuato una serie 

di valutazioni a tre livelli di risoluzione nei tessuti patologici. Mediante indagine non invasiva di 

FMT (in collaborazione con il Dipartimento di Oncologia) abbiamo rilevato un alto livello di 

fluorescenza in corrispondenza dell’ippocampo. Sezioni micrometriche di tessuto cerebrale ci 

hanno confermato la selettiva presenza di fluorescenza nei neuroni dell’ippocampo. L’analisi in 

microscopia elettronica (in collaborazione con il Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare) ci ha 

permesso di individuare la localizzazione subcellulare di tali lipopigmenti nei lisosomi e nei 

mitocondri dei neuroni. 

Esperimenti di MRI con mezzo di contrasto (MnCl 2 ) ci hanno permesso di osservare 

ipereccitabilità neuronale nell’ippocampo dei topi mnd (esperimenti eseguiti in collaborazione 

con Bracco Imaging). Tale ipereccitabilità neuronale è stata poi confermata da registrazioni 

202 


IRFMN 

elettroencefalografiche (in collaborazione con il laboratorio di Neurologia Sperimentale) e da 

esperimenti di immunoistochimica per la rilevazione di una proteina overespressa in risposta ad 

un’aumentata eccitabilità neuronale (c-fos). 

Un altro esempio è costituito dalla valutazione del volume della massa tumorale nel parenchima 

cerebrale di un modello murino di glioma umano , mediante somministrazione di Gadolinio 

pentaidrato e MRI, al fine di correlarne la crescita con la sopravvivenza dell’animale. 

Infine MRI e analisi istologica in immunofluorescenza sono state combinate per valutare 

l’interazione tra le cellule amniotiche umane, iniettate nei ventricoli cerebrali di topo, ed il 

tessuto ospite. La tracciabilità delle cellule è stata garantita mediante una doppia marcatura, con 

un intercalante nucleare fluorescente (Hoechst 33258) e nanoparticelle paramagnetiche 

(feridex), effettuata su cellule vive prima dell’impianto. Sono in corso studi preliminari su 

nanoparticelle fluo-paramagnetiche che ci permettano di localizzare le cellule trapiantate 

accoppiando indagini in MRI con analisi di FMT per la quantificazione della fluorescenza in 

vivo. 

Laboratorio di Biologia Molecolare 

Struttura e funzione dei molibdo-enzimi 

I molibdo-enzimi sono proteine che richiedono un cofattore molibdo-pterinico (cofattore 

molibdenico) per la loro attività catalitica. Fino a pochi anni fa si riteneva che la famiglia fosse 

costituita da tre soli membri: la sulfito ossidasi, l’aldeide ossidasi e la xantina ossido reduttasi. 

Nel corso degli ultimi dieci anni di ricerca il nostro laboratorio ha determinato la struttura dei 

geni codificanti diversi molibdo-enzimi nei roditori e nell’uomo. In particolare si è dimostrato 

che, nei roditori, esistono quattro aldeidi ossidasi diverse (Aox1, Aox3, Aox4 e Aox3l1) 

caratterizzate da notevole similarità strutturale e funzionale. Il substrato fisiologico e la 

funzione omeostatica di queste proteine sono ancora sconosciuti, anche se è noto che le aldeidi 

ossidasi sono in grado di ossidare aldeidi alifatiche ed aromatiche nei rispettivi acidi carbossilici 

e di idrossilare diversi tipi di anelli aromatici n-eterociclici. Le quattro diverse aldeidi ossidasi 

di ratto e topo sono il prodotto di altrettanti geni posizionati a poca distanza uno dall’altro sullo 

stesso cromosoma e originatisi attraverso un processo di duplicazione genica asincrona. I nostri 

studi mirati alla determinazione del processo evolutivo dei geni codificanti le aldeidi ossidasi 

hanno permesso di stabilire che la storia di questi geni è fatta di fenomeni di duplicazione e di 

soppressione. Tale processo evolutivo ha portato hanno portato i diversi genomi dei vertebrati 

ad avere un numero di aldeidi ossidasi variabile da uno a quattro. In particolare, l’ uomo è 

caratterizzato dalla presenza di un singolo gene attivo (AOX1) e di due pseudo geni inattivi 

localizzati sul cromosoma 2. Da un paio di anni siamo impegnati nella definizione della 

funzione delle diverse aldeidi ossidasi di topo con l’obiettivo di stabilire le ragioni alla base 

della disparità nel numero di tali enzimi tra uomo e roditori. A questo scopo abbiamo generato 

due animali knock-out, uno per il geni AOX4, l’altro per il gene AOX3l1. L’animale knock-out 

per il gene AOX4 è stato caratterizzato fenotipicamente, dimostrando alterazioni minime a 

livello dello strato epidermico. Il topo knock-out presenta infatti ipertrofia dell’epidermide 

associata a particolare fragilità dello strato corneo. A livello biochimico abbiamo osservato 

deficienza nella capacità di sintetizzare acido retinoico in situ nei due organi nei quali l’enzima 

AOX4 è presente in quantità apprezzabili (pelle e ghiandola di Harder). L’osservazione è in 

linea con l’idea che AOX4 possa avere un ruolo nel metabolismo della retinaldeide ad acido 

retinoico, il metabolita attivo della vitamina A. Abbiamo inoltre nuovi dati che indicano un 

ruolo di AOX4 per il controllo dell’omeostasi del tessuto adiposo. La cosa è di particolare 

importanza anche per l’uomo, in quanto sembra che AOX1 possa avere un effetto similare per 

ciò che concerne la sintesi e la deposizione lipidica. Stiamo effettuando studi di tipo similare 

sul topo knock-out per AOX3l1. 

203 


IRFMN 

I retinoidi nel trattamento e nella chemio-prevenzione della leucemia 

mieloide e del carcinoma mammario 

Da anni il nostro laboratorio è impegnato a definire il potenziale dei derivati naturali e sintetici 

dell’acido retinoico, il metabolita attivo della vitamina A. Questi composti comunemente 

definiti retinoidi sono caratterizzati da effetti cito-differenziativi, anti-proliferativi e apoptotici, 

effetti che nel loro insieme sono alla base dell’azione terapeutica di questi composti nell’ambito 

della leucemia mieloide e del carcinoma della mammella. I retinoidi sono agenti terapeutici 

molto attivi ma dotati di effetti collaterali importanti soprattutto nell’ambito di un loro utilizzo 

di lunga durata. L’utilizzo clinico ottimale dei retinoidi richiede una migliore conoscenza dei 

meccanismi d’azione alla base degli effetti anti-neoplastici esercitati da questo tipo di composti. 

Una conoscenza approfondita in questo senso è fondamentale per il disegno di nuove strategie 

di trattamento a base di retinoidi caratterizzate da aumento dell’indice terapeutico di questi 

composti. Da anni siamo interessati alla definizione dei meccanismi molecolari che regolano 

l’attività dei recettori nucleari per l’acido retinoico con l’dea che questo possa portare 

all’identificazione di bersagli da modularsi modulati in maniera specifica con agenti 

farmacologici. Riteniamo infatti che questo possa portare allo sviluppo di combinazioni 

razionali tra retinoidi ed altri agenti farmacologicamente attivi da utilizzarsi nel trattamento di 

diversi tipi di tumori. Tale approccio ha recentemente portato all’identificazione della prolilisomerasi, 

Pin1, quale regolatore negativo dell’attività del recettore RARα per l’acido retinoico. 

Inibitori farmacologici di Pin1 si sono di mostrati particolarmente efficaci nel sensibilizzare la 

cellula leucemica agli effetti anti-neoplastici dei retinoidi. Tali risultati aprono la possibilità di 

sviluppare combinazioni a base di inibitori di Pin-1 e retinoidi nel trattamento della leucemia 

acuta mieloide. Seguendo lo stesso tipo di logica, abbiamo recentemente dimostrato che 

l’inibizione del microRNA miR-21 nel carcinoma della mammella positivo per il recettore degli 

estrogeni possa essere di grande importanza per potenziare l’attività anti-proliferativa dei 

retinoidi in questo particolare tipo di tumore. Abbiamo infine osservato che un sottogruppo 

particolare di carcinoma della mammella HER2/neu-positivi possa giovarsi del trattamento a 

base di retinoidi e di associazioni tra retinoidi ed inibitori dell’attività tirosina-chinasica del 

recettore HER2/Neu. 

Laboratorio di Farmacodinamica e Farmacocinetica 

Malattie da misfolding proteico 

Uno dei principali settori d’interesse del Laboratorio riguarda lo studio delle cosiddette malattie 

da “misfolding”, dovute a un alterato ripiegamento (“misfolding”) di particolari peptidi o 

proteine, e quindi a una struttura terziaria diversa da quella associata alle funzioni fisiologiche 

della proteina stessa. Le cause del misfolding possono essere diverse (mutazioni, condizioni di 

stress, invecchiamento) e comportano una perdita di funzione o, spesso, l’acquisizioni di 

proprietà peculiari, tra cui la propensione ad aggregare e ad accumularsi sotto forma di depositi 

amiloidei. 

L’interesse del Laboratorio è rivolto in particolare alla malattia di Alzheimer, associata 

all’aggregazione di peptidi di 40-42 amino acidi (Aβ1-40 e Aβ1-42, presenti nella tipiche 

placche del cervello Alzheimer), e alle encefalopatie spongiformi dovute al misfolding e 

all’aggregazione della proteina prionica (PrP). Studi recenti suggeriscono però che il misfolding 

proteico e la conseguente propensione a formare aggregati tossici è una caratteristica comune a 

molte proteine, ed è associata a diverse patologie (ad esempio alfa-sinucleina per la malattia di 

Parkinson, Huntingtin con espansioni poliQ per la malattia di Huntington, superossido 

dismustasi per la sclerosi laterale amiotrofica, transtiretina per l’amiloidosi sistemica), 

accrescendo la rilevanza nello studio dei meccanismi cellulari e molecolari che sottendono tali 

eventi. Una maggiore conoscenza in questo settore è fondamentale per lo sviluppo di efficaci 

strategie terapeutiche. 

204 


IRFMN 

In questo settore, l’attività del Laboratorio è rivolta alla caratterizzazione dei meccanismi di 

aggregazione proteica, in diverse condizioni sperimentali, e alla possibilità di interferire 

farmacologicamente con tali meccanismi. Per questi studi si utilizzano differenti metodiche 

chimico-fisiche e biochimiche e, in particolare, la Risonanza Plasmonica di Superficie (RPS), 

una tecnologia avanzata per lo studio dell’interazione tra macromolecole. 

La RPS è stata applicata, nel nostro Laboratorio, per studiare la cinetica di 

elongazione/polimerizzazione di fibrille di Aβ1-42 (Stravalaci et al., Biosens Bioelectron, 

2011), contribuendo a definirne anche il meccanismo. La messa a punto di questa metodica ci 

ha permesso di valutare l’effetto di mutazioni della proteina (Di Fede et al., Science, 2009) di 

testare molecole con potenziali effetti anti-aggreganti (anti-amiloidogenici) (Di Fede, Catania et 

al., Science, 2009; Taylor et al., Biochemistry, 2010) Inoltre, nel Laboratorio sono state messe a 

punto alcune metodiche per lo studio delle proprietà di legame di diversi stati aggregativi di 

peptidi/proteine amiloidogenici, tra cui la conformazione iniziale (monomerica), intermedi 

oligomerici (potenzialmente tossici) e fibrille amiloidi. Questi studi ci hanno permesso, ad 

esempio, di confermare l’interazione tra PrP e oligomeri di Aβ1-42 (Balducci et al., PNAS, 

2010). 

Il Laboratorio è inoltre partner di un network europeo (NAD, Nanoparticles for Alzheimer 

Disease, FP7) il cui obiettivo è quello di sviluppare nanoparticelle funzionalizzate per legare 

l’Aβ, con potenziali utilizzi sia in ambito diagnostico che terapeutico. I protocolli di RPS 

sviluppati in laboratorio (punto precedente) sono stati utilizzati, nell’ambito del presente 

progetto, per determinare l’affinità delle nanoparticelle per fibrille di Aβ immobilizzate sul 

sensore SPR (Gobbi et al., Biomaterials, 2010; Mourtas et al., Biomaterials, 2011; Canovi et al., 

Biomaterials, 2011, Brambilla et al., J Control Release 2011). 

In parallelo, il Laboratorio è coinvolto nella valutazione delle proprietà farmacocinetiche delle 

nanoparticelle funzionalizzate, in particolare per ciò che riguarda il loro passaggio della barriera 

emato-encefalica. Il Laboratorio è quindi in grado di effettuare studi sia sull’interazione tra la 

nanoparticella e la proteina bersaglio che sul profilo farmacocinetico delle nanoparticelle e/o del 

farmaco di interesse, due aspetti fondamentali in un settore di grande interesse e di notevole 

espansione. 

Le competenze del Laboratorio per quanto riguarda la determinazione analitica dei farmaci nei 

campioni biologici sono applicate in altri due progetti di ricerca, sempre attinenti alle malattie 

da misfolding proteico. 

Il primo è un progetto che vede coinvolti diversi laboratori a livello europeo (progetto IMI- 

Pharmacog) che si propone di identificare e validare gli strumenti preclinici che possano 

permettere una più rapida e affidabile identificazione di molecole potenzialmente attive per la 

malattia di Alzheimer. Per questo si svilupperà un approccio integrato che include aspetti 

farmacocinetici, markers farmacodinamici e modelli preclinici, partendo da molecole la cui 

efficacia è già stata provata (donepezil e memantina). Nell’ambito di questo progetto, il 

Laboratorio si occupa della caratterizzazione farmacocinetica di tali molecole, da integrare con 

le proprietà farmacodinamiche e le attività nei modelli comportamentali. 

Il Laboratorio partecipa anche ad uno studio clinico, coordinato da ricercatori di Pavia 

(Università e Ospedale SanMatteo), che si propone di valutare gli effetti del trattamento con 

doxiciclina in pazienti con amiloidosi periferica (dialisi-correlata o da transtiretina). Il nostro 

laboratorio si occupa della misurazione dei livelli plasmatici di doxiciclina in questi pazienti, 

caratterizzandone il profilo farmacocinetico. 

Coenzima Q10 Nella Sclerosi Laterale Amiotrofica 

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una grave malattia neurodegenerativa che colpisce i 

motoneuroni a livello del tronco encefalico e del midollo spinale, determinando una paralisi 

progressiva fino alla morte per compromissione dei muscoli respiratori. L’eziopatogenesi della 

SLA è in gran parte ignota, anche se importanti informazioni sono derivate dalla scoperta che 

205 


IRFMN 

mutazioni sul gene della superossido-dismutasi (SOD) sono responsabili della maggior parte 

dei casi di SLA familiare. Studi condotti sui topi transgenici che riproducono queste mutazioni, 

e che sviluppano una malattia del motoneurone, hanno evidenziato un aumentato stress 

ossidativo e danni a livello mitocondriale. 

Il coenzimaQ10 (CoQ10 o ubiquinone) è uno dei principali componenti della catena respiratoria 

presente a livello mitocondriale. Inoltre, nella sua forma ridotta (ubiquinolo, la principale forma 

presente nell’organismo) ha proprietà antiossidanti. 

Per queste ragioni, è attualmente in corso uno studio, in collaborazione con il laboratorio di 

“Neurobiologia Molecolare” (diretto dalla dott.ssa Bendotti, che si occupa specificatamente di 

SLA e che dispone dei topi transgenici modello della malattia), che ha lo scopo di indagare 

possibili correlazioni tra i livelli di CoQ10 (misurati nel plasma e nel SNC) e lo stadio e la 

gravità della malattia. 

Sinaptopatie 

Un’ipotesi attualmente oggetto di studio riguarda la possibilità che i danni neuronali osservati in 

alcune malattie da misfolding (ad esempio nella malattia di Alzheimer, nelle malattie da prioni e 

nella sclerosi laterale amiotrofica) siano conseguenza di alterazioni primarie a livello della 

sinapsi e della trasmissione sinaptica, causate da aggregati tossici. In collaborazione con altri 

Laboratori che in Istituto si occupano di queste patologie e che dispongono, come modelli 

sperimentali, di specifici topi transgenici, abbiamo studi in corso che riguardano la 

caratterizzazione della trasmissione glutamatergica e GABAergica nel cervello di questi 

animali, valutata con le metodiche biochimiche disponibili nel laboratorio. 

Neurofarmacologia dei sistemi Glutamatergico e Serotoninergico 

Il Laboratorio ha una lunga tradizione per ciò che riguarda la neurofarmacologia dei principali 

sistemi neurotrasmettitori ali, in particolare per i sistemi glutamatergico e serotoninergico. La 

disponibilità delle metodiche utili per l’analisi dei principali meccanismi di trasmissione 

sinaptica (rilascio del neurotrasmettitore, legame ai recettori e ricaptazione tramite specifici 

trasportatori) ha consentito e consente collaborazioni con i Dipartimenti di Chimica 

Farmaceutica per la sintesi e la caratterizzazione di nuove molecole. 

Interazioni Molecolari 

La disponibilità della Risonanza Plasmonica di Superficie (RPS), una tecnologia avanzata 

specificatamente sviluppata per studiare nei dettagli le interazioni tra molecole, ha permesso di 

contribuire in maniera rilevante in differenti progetti condotti in collaborazione con altri 

Laboratori (Gesuete et al., Annals of Neurology, 2009; Colombo et al., J Biol Chem, 2010; 

Deban et al., Nature Immunology, 2010; Provenza et al., FEBS J, 2010; Morigi et al., J Immunol 

2011)) 

Tra i progetti descritti precedentemente, uno particolarmente significativo si sta sviluppando in 

collaborazione con il Laboratorio di “Infiammazione e malattie del sistema nervoso” (diretto 

dalla dott.ssa De Simoni). E’ un progetto basato su un nostro lavoro recente (Gesuete, Storini et 

al., Annals of Neurology, 2009) che suggerisce un possibile ruolo di MBL nei danni indotti da 

ischemia cerebrale e significativi effetti anti-ischemici di inibitori di questa proteina. Gli studi 

attualmente in corso prevedono: la sintesi di nuovi possibili ligandi (inclusi dendrimeri 

sintetizzati nel Dipartimento di Chimica Organica e Industriale dell’Università di Milano, 

diretta dalla D.ssa Bernardi); la valutazione della loro interazione con MBL in vitro, tramite i 

nostri studi con SPR; la validazione dei possibili effetti anti-ischemici con esperimenti in vivo, 

condotti nel laboratorio della dott.ssa De Simoni. 

Il nostro Laboratorio è anche coinvolto in alcuni progetti, in collaborazione con il Negri 

Bergamo (in particolare dott.ssa Morigi e dott.ssa Noris), che riguardano la caratterizzazione di 

206 


IRFMN 

nuovi possibili meccanismi molecolari coinvolti in alcune gravi patologie coma la Porpora 

Trombotica Trombocitopenica e la Sindrome Emolitico-Uremica. In particolare, stiamo 

utilizzando l’RPS per indagare la possibilità che esistano interazioni tra proteine non ancora 

descritte, che spieghino in maniera più soddisfacente le relazioni tra formazione di trombi e 

attivazione delle cascate del complemento. 

Il Laboratorio è anche partner in un progetto triennale multicentrico, finanziato dalla Regione 

Lombardia (Metadistretti), dal titolo “SEPSIS - Sistema Miniaturizzato per la Diagnostica 

Molecolare E Proteomica della Sepsi ,basato sull'Integrazione della Risonanza Plasmonica di 

Superficie”, che si propone di identificare dei biomarkers di Sepsi utili e di implementare dei 

nuovi sistemi RPS a basso costo per una diagnosi rapida. In particolare il nostro Laboratorio si 

sta occupando della identificazione e validazione di potenziali biomarkers, misurandone la 

presenza nel plasma tramite interazione con specifici anticorpi immobilizzati sul sensore del 

nostro sistema “classico” di RPS. 

Laboratorio di Patologia Molecolare 

Modelli in vitro per lo studio delle patologie del motoneurone 

Forme mutate di proteine specifiche svolgono un ruolo preminente in molte patologie 

neurodegenerative. E’ quindi importante poter riprodurre nei modelli sperimentali l’espressione 

di queste proteine tossiche. 

Nel laboratorio è disponibile la linea motoneuronale NSC-34, ampiamente validata per lo studio 

delle malattie del motoneurone. A questa linea è stato applicato il sistema noto come pTet-Off 

che permette di modulare l’espressione di geni di interesse tramite la presenza di tetracicline ed 

è stata ottenuta una linea (NSC-34-tTA40) che esprime stabilmente la proteina transattivatrice 

tTA e può essere utilizzata per lo studio dei meccanismi patogenetici di malattie del 

motoneurone dopo trasfezione transiente/stabile di geni di interesse per queste patologie. 

La linea NSC-34 e la linea NSC-34-tTA40 sono quindi state utilizzate per sviluppare modelli in 

vitro per lo studio dei meccanismi patogenetici della sclerosi laterale amiotrofica. Forme mutate 

di superossido dismutasi 1 sono responsabili di alcune delle forme familiari di questa malattia. 

Sono state perciò generate linee cellulari che esprimono in modo costitutivo o condizionale la 

forma mutata G93A della superossido dismutasi 1 umana. 

Nuovi bersagli intracellulari nella degenerazione selettiva del 

motoneurone nella sclerosi laterale amiotrofica 

La sclerosi laterale amiotrofica è una patologia del motoneurone ad esito infausto in tempi brevi 

per cui non sono disponibili terapie. L'identificazione dei meccanismi biochimici e molecolari 

alterati dalla patologia è una via per favorire la messa a punto di strategie terapeutiche efficaci. 

Abbiamo utilizzato i diversi modelli cellulari creati nel laboratorio per studiare i meccanismi 

biochimico-molecolari delle alterazioni della morfologia mitocondriale osservate a stadi precoci 

della malattia nei terminali dei nervi motori di pazienti e in modelli sperimentali murini. I nostri 

modelli esprimono la forma mutata G93A di superossido dismutasi 1 (SOD1) umana. Abbiamo 

mostrato che i motoneuroni sono un tipo cellulare particolarmente suscettibile al danno 

mitocondriale e che il danno morfologico del mitocondrio è modulato dalla quantità di proteina 

SOD1 mutata della cellula. Inoltre in presenza di G93ASOD1, i motoneuroni appaiono più 

vulnerabili agli effetti tossici di inibitori della catena mitocondriale di trasporto degli elettroni 

suggerendo che farmaci e sostanze esogene (ad esempio contaminanti ambientali) con queste 

caratteristiche possano rappresentare dei fattori di rischio. Nelle cellule motoneuronali, abbiamo 

evidenziato una modulazione della glutammato cisteina ligasi che regola la sintesi del 

glutatione, il principale antiossidante cellulare, a seconda del livello di proteina SOD1 mutata. 

Ad un maggior livello di espressione della SOD1 mutata corrisponde un abbassamento del 

207 


IRFMN 

livello di glutatione. Questo effetto è associato ad un più basso livello di glutammato, un 

aminoacido che è sia un precursore del glutatione sia un neurotramettitore. Inoltre il 

metabolismo mitocondriale di glutamina e glutammato è alterato evidenziando un nuovo aspetto 

del danno mitocondriale dovuto alla SOD1 mutata. 

La disponibilità di glutatione può essere un fattore importante per contrastare la formazione di 

proteine nitrate, un aspetto della tossicità delle forme mutate di SOD1 che è stato studiato in 

collaborazione con il laboratorio di Proteomica Traslazionale. 

La superfamiglia del citocromo P-450 

La maggioranza dei farmaci esistenti dipende dall'attività del sistema del citocromo P-450 per 

porre termine agli effetti biologici o per gli effetti collaterali o per lo scatenamento di reazioni 

avverse. Il laboratorio di Patologia Molecolare si è a lungo occupato dei meccanismi di 

induzione/degradazione di specifici citocromo P-450 che avvengono in seguito all'assunzione di 

farmaci o in seguito a patologie. 

L'attivazione degli enzimi della via metabolica di degradazione dell’eme 

(isozimi dell’emeossigenasi e della biliverdina reduttasi) come 

meccanismo protettivo di risposta allo stress 

Il sistema enzimatico dell’eme ossigenasi (HO) provvede alla degradazione delle molecole 

contenenti eme (ad esempio citocromi ed emoglobina) e al riciclo del ferro. Il monossido di 

carbonio e i pigmenti biliari, prodotti da questa attività catalitica, hanno importanti funzioni 

regolatorie all’interno della cellula. Un aumento della attività enzimatica dell’HO (di solito 

dovuta all’attivazione dell’isoforma inducibile HO-1) è attualmente considerato un meccanismo 

protettivo di risposta cellulare allo stress. In passato il laboratorio ha identificato le citochine 

come induttori dell'attività dell'HO e come attivatori trascrizionali di HO-1. Attualmente ci 

proponiamo di caratterizzare il ruolo di HO-1 dal punto di vista biochimico e funzionale in 

condizioni di neurodegenerazione. 

Laboratorio di Proteomica Traslazionale 

Identificazione di proteine biomarcatori della SLA nei linfomonociti di 

pazienti 

Un biomarcatore è una molecola indicatore dello stato patologico o fisiologico di un organismo. 

Un biomarcatore di malattia è potenzialmente uno strumento molto importante in clinica in 

quanto può aiutare a diagnosticare precocemente una malattia, a monitorarne la progressione, e 

a valutare l’efficacia di trattamenti sperimentali. Inoltre, le proteine, i biomarcatori per 

eccellenza, possono fungere da indicatori dei meccanismi molecolari che causano la malattia e 

quindi aiutare la ricerca di base nello sviluppo di approcci terapeutici nuovi e più efficaci. La 

sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa che colpisce i 

motoneuroni, le cellule nervose che impartiscono ai muscoli il comando di movimento. In 

generale, si assiste alla perdita progressiva delle funzioni motorie, fino alla paralisi dei muscoli 

respiratori e alla morte. La SLA è una malattia difficile da diagnosticare. Oggi non esiste alcun 

test o procedura che fornisca una diagnosi definitiva di SLA. La diagnosi viene formulata 

attraverso un attento esame clinico e ripetuto nel tempo da parte di un neurologo esperto ed una 

serie di esami diagnostici per escludere altre malattie. Per la SLA, oltre a non esserci ad oggi 

una cura risolutiva, non esistono neppure dei biomarcatori validati, cioè verificati su ampie 

popolazioni di pazienti e di soggetti di controllo. La ricerca dei biomarcatori per le malattie 

neurodegenerative come la SLA si è concentrata principalmente nell’indagine del liquido 

cerebrospinale (CSF). Il CSF, il fluido che lambisce il sistema nervoso centrale e ne riflette i 

cambiamenti, è considerato il campione di riferimento per la ricerca dei biomarcatori delle 

208 


IRFMN 

malattie neurologiche. Purtroppo, nonostante i progressi tecnologici nell’ambito dell’analisi 

delle proteine (le tecniche di proteomica), l’analisi del CSF rimane molto complessa. Inoltre, il 

prelievo del CSF è altamente invasivo e difficilmente attuabile in studi di validazione su larga 

scala ed in studi longitudinali. In collaborazione con il Laboratorio di Neurobiologia Molecolare 

e il Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica dell’Istituto Mario Negri di Milano e 

con la Fondazione Salvatore Maugeri, IRCCS, di Milano e il Centro clinico NEMO di Milano, 

abbiamo condotto una serie di studi mirati ad identificare biomarcatori della SLA. La novità sta 

nel fatto che i biomarcatori sono stati ricercati nelle cellule mononucleate del sangue (PBMC), 

sostanzialmente linfociti e monociti, facilmente isolabili da sangue periferico e più semplici da 

analizzare con metodologie proteomiche rispetto al CSF. Il razionale per questa analisi è che la 

SLA non è più considerata una malattia cell-autonomous, cioè non colpisce esclusivamente i 

motoneuroni. Infatti sono state riscontrate alterazioni sistemiche anche nelle cellule PBMC. 

Quindi è stato fatto uno studio di proteomica differenziale, cioè è stato paragonato l’insieme 

delle proteine espresse dalle cellule PBMC di pazienti SLA con quello di individui sani e 

pazienti affetti da malattie con sintomi simili alla SLA. Sono state individuate delle proteine che 

riescono a distinguere efficacemente i pazienti SLA dai casi controllo [per esempio chloride 

intracellular channel protein 1 (CLIC1), heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2/B1 

(ROA2), tyrosine nitrated actin, interleukin-1 receptor-associated kinase 4 (IRAK4), 

cyclophilin A (CypA), etc.) e che sono correlate con la progressione della malattia (CypA, 

protein disulfide isomerase A3 e TDP-43). Queste proteine sono state poi misurate in un 

modello animale di SLA e alcune di queste risultano essere alterate nello stesso modo che 

nell’uomo (CypA, CLIC1, tyrosine nitrated actin, glutathione S-transferase omega-1, far 

upstream element-binding protein 1), già prima dell’esordio dei sintomi. Questo fa ben sperare 

che la valutazione di tali biomarcatori possa essere sfruttata per diagnosticare precocemente la 

malattia anche nell’uomo. Inoltre, il parallelo uomo-modello animale permetterà di studiare in 

profondità queste proteine che potrebbero essere coinvolte nei meccanismi molecolari che 

causano la SLA, ancora sconosciuti. Anche in questo caso siamo di fronte a dei candidati 

biomarcatori che aspettano una validazione su un’ampia popolazione di pazienti SLA e casi 

controllo. La validazione sarà agevolata da un reperimento più facile dei campioni biologici, 

sangue piuttosto che CSF, e dal procedimento analitico molto meno complesso di quello 

utilizzato nella fase di identificazione. Il Laboratorio di Proteomica Traslazionale ha ora in 

programma uno studio di validazione di questi biomarcatori. 

Laboratorio per lo Studio dei Sistemi Biologici 

Analisi sistemica delle interazioni proteiche nel complesso delle giunzioni 

intercellulari 

Le giunzioni intercellulari, che formano il cosiddetto complesso giunzionale apicale, mediano 

l’adesione fra cellule contigue e rappresentano dunque la base cellulare della coesione dei 

tessuti, come (ad esempio) il rivestimento epiteliale dell’intestino. Al fine di acquisire una 

comprensione sistemica del complesso giunzionale apicale, abbiamo studiato (mediante 

metodiche d’analisi delle reti o ‘network analysis’) tutte le interazioni tra proteine che sono state 

descritte a livello delle giunzioni di cellule epiteliali umane. Sebbene veri e propri ‘hubs’ (vale a 

dire proteine molto rare ma con un numero molto alto d’interazioni con altre proteine) fossero 

assenti dal network giunzionale, le proteine con maggior numero d’interazioni erano proteine 

molto importanti perché prodotte da geni essenziali per la sopravvivenza. Inoltre, all’interno del 

network giunzionale, abbiamo potuto osservare moduli (vale a dire gruppi di proteine molto 

densamente connesse tra loro). L’analisi dei moduli ha infine messo in luce principi 

organizzativi generali del complesso giunzionale. Questo progetto ci ha permesso di convalidare 

l’utilità della ‘network analysis’ per lo studio degli elementi e delle funzioni della cellula. 

209 


IRFMN 

210 


IRFMN 

DIPARTIMENTO DI EPIDEMIOLOGIA 

PERSONALE 

DIPARTIMENTO DI EPIDEMIOLOGIA 

PERSONALE 


Carlo LA VECCHIA, Dr.Med.Chir. 

LABORATORIO EPIDEMIOLOGIA GENERALE 


Carlo LA VECCHIA, Dr.Med.Chir. 

Unità di Epidemiologia dei Tumori 

Capo Unità 

Unità di Stili di Vita e Prevenzione 

Capo Unità 

Cristina BOSETTI, Dr.Mat. 

Liliane CHATENOUD, Dr.Sci.Biol. 

Unità di Epidemiologia per la Ricerca Clinica 

Capo Unità 

Silvano GALLUS, Dr.Sci. Informaz. 

Unità di Epidemiologia Analitica 

Capo Unità 

Claudio PELUCCHI, Dr.Sci.Stat. 

LABORATORIO METODI EPIDEMIOLOGICI 


Eva NEGRI, Dr.Mat. 

LABORATORIO EPIDEMIOLOGIA DELLE MALATTIE CRONICHE 


Alessandra TAVANI, Dr.Sci.Biol. 

LABORATORIO INFORMATICA MEDICA 


Eugenio SANTORO, Dr. Sci. Informaz. 

211 


IRFMN 


Carlo La Vecchia ha ricevuto la laurea in Medicina presso l'Università di Milano e un Master in 

Epidemiologia Clinica all'università di Oxford. Egli è riconosciuto universalmente come una delle 

principali autorità nel campo dell’eziologia ed epidemiologia del cancro. 

Esperienze lavorative: Attualmente è Capo del Dipartimento di Epidemiologia presso l'Istituto Mario 

Negri di Milano, e Professore Associato presso la facoltà di Medicina dell'Università di Milano. Il dottor 

La Vecchia serve come editor per numerose riviste scientifiche. E’ tra i più celebri e produttivi 

epidemiologi, con oltre 1.630 articoli su riviste scientifiche peer-reviewed ed è tra i ricercatori medici più 

citati nel mondo, secondo ISIHighlyCited.comsm, lo sviluppatore ed editore di Science Citation Index. Il 

dr. La Vecchia è Professore Aggiunto di Medicina alla Vanderbilt Medical Center e Vanderbilt-Ingram 

Cancer Center, e di Epidemiologia presso l'Università di Losanna, Svizzera. 

Il dr. La Vecchia è consulente temporaneo presso l'Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro 

(IARC) di Lione e l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) di Ginevra, e è un giornalista registrato 

a Milano. E’ stato Professore Associato di Epidemiologia alla Harvard School of Public Health tra il 1996 

e il 2001. 

Aree di interesse: I principali campi di interesse del dr. La Vecchia includono: l’epidemiologia dei tumori 

e il rischio legato alla dieta, il tabacco, l’uso di contraccettivi orali e l'esposizione professionale o 

ambientale a sostanze tossiche, e l'analisi degli andamenti temporali e della distribuzione geografica della 

mortalità per cancro, malattie cardiovascolari, perinatale e altre condizioni selezionate. 

Eva Negri si è laureata in Matematica presso l’Università degli Studi di Milano nel 1985. 

Esperienze lavorative: Dal 2007: Capo del Laboratorio di Metodologia Epidemiologica del Dipartimento 

di Epidemiologia; 1992-2006: Capo dell’Unità di metodologia Epidemiologica del Laboratorio di 

Epidemiologia, nel 1990-92 Ricercatore presso il Laboratorio di Epidemiologia; 1984-1990 Collaboratore 

presso il Laboratorio di Epidemiologia. 

Aree di interesse: Disegno, conduzione e analisi di studi epidemiologici su patologie croniche (es. cancro 

e infarto miocardico) e incidenti, analisi della mortalità di coorti di lavoratori, analisi di andamenti 

temporali e della distribuzione geografica della mortalità per tumori, malattie cardiovascolari, incidenti e 

altre patologie selezionate, analisi di indagini nazionali sulla salute, applicazione di tecniche di 

modellizzazione lineare all’analisi di dati epidemiologici, ri-analisi collaborative e meta-analisi di studi 

epidemiologici. 

Premi: Borsa di studio della Comunità Europea per lo studio dell’Epidemiologia (1988) 

Pubblicazioni selezionate 

• Bagnardi V, Rota M, Botteri E, Scotti L, Jenab M, Bellocco R, Tramacere I, Pelucchi C, Negri E, La Vecchia C, Corrao 

G, Boffetta P. Alcohol consumption and lung cancer risk in never smokers: a meta-analysis. Ann Oncol. 2011;22:2631-9. 

• Negri E, La Vecchia C, Pelucchi C, Tavani A The risk of acute myocardial infarction after stopping drinking Prev Med 

2005; 40: 725-728 

• Negri E, Pelucchi C, Talamini R, Montella M, Gallus S, Bosetti C, Franceschi S, La Vecchia C Family history of cancer 

and the risk of prostate cancer and benign prostatic hyperplasia Int J Cancer 2005; 114: 648-652 

• Negri E, Little D, Boiocchi M, La Vecchia C, Franceschi S. B-cell non-Hodgkin’s lymphoma and hepatitis C virus 

infection: A systematic review Int J Cancer 2004; 111: 1-8 

• Negri E, Ron E, Franceschi S, La Vecchia C, Preston-Martin S, Kolonel L, et al. Risk factors for medullary thyroid 

carcinoma: A pooled analysis Cancer Causes Control 2002; 13: 365-372 

• Levi F, La Vecchia C, Boyle P, Lucchini F, Negri E Western and eastern European trends in testicular cancer mortality 

Lancet 2001; 357: 1853-1854 

Alessandra Tavani - laurea in Scienze Biologiche, Università di Milano (luglio 1977); Specialista in 

Ricerche Farmacologiche, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”(luglio 1979). 

Esperienze lavorative: 1979-81: Ricercatrice nel laboratorio di Metabolismo dei Farmaci, Istituto di 

Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. 1981: Ricercatrice nella “Unit for Research on Addictive 

Drugs”(direttore prof. H.W. Kosterlitz), Università di Aberdeen, Scozia, U.K. 1982-1990: Capo 

dell’Unità di Neurofarmacologia degli Oppioidi, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario 

Negri”1990: Ricercatrice nell’Unità di Farmacologia Clinica Perinatale, Istituto di Ricerche 

Farmacologiche “Mario Negri”. 1991-2007: Capo dell’Unità di Epidemiologia delle Malattie Croniche 

del Laboratorio di Epidemiologia, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. Dal 2007: Capo 

212 


IRFMN 

del Laboratorio di Epidemiologia delle Malattie Croniche del Dipartimento di Epidemiologia, Istituto di 

Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. 

Area di interesse: Epidemiologia dei tumori e delle malattie coronariche. Organizzazione di studi casocontrollo 

e studi di coorte sui tumori e sulle malattie ischemiche del cuore, includendo la raccolta di 

campioni biologici. Analisi dei fattori di rischio legati alla genetica e agli stili di vita, in particolare caffè, 

dieta, attività fisica. 

Premi: “Rafaelsen Scholar Award”dal Collegium Internationale Neuro-Psychopharmacologicum 

(CINP), 16th Meeting, Monaco (F.R.G.), 1988. 


• Bravi F, Scotti L, Bosetti C, Gallus S, Negri E, La Vecchia C, Tavani A. Coffee drinking and endometrial cancer risk: a 

metaanalysis of observational studies. Am J Obstet Gynecol 2009; 200: 130-135 

• Herrero R, Castellsague X, Pawlita M, Lissowska J, Kee F, Balaram P, Rajkumar T, Sridhar H, Rose B, Pintos 

J, Fernandez L, Idris A, Sanchez M J, Nieto A, Talamini R, Tavani A, et al. Human papillomavirus and oral cancer: The 

International Agency for Research on Cancer Multicenter Study. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1772-1783 

• Galeone C, Tavani A, Pelucchi C, Turati F, Winn D M, Levi F, Yu G - P, Morgenstern H, Kelsey K, Dal Maso L, Purdue 

M, McClean M, Talamini R, Hayes R B, Franceschi S, Schantz S, Zhang Z F, Ferro G, Chuang S - C, Boffetta P, La 

Vecchia C, Hashibe M. Coffee and tea intake and risk of head and neck cancer: pooled analysis in the international head 

and neck cancer epidemiology consortium. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2010; 19: 1723-1736 

• A meta-analysis of coffee consumption and pancreatic cancer. Turati F, Galeone F, Edefonti V, Ferraroni M, Lagiou P, 

La Vecchia C, Tavani A. Ann Oncol 2012; 23 : 311–318 

• Coffee and cancers of the upper digestive and respiratory tracts: meta-analyses of observational studies. Turati F, 

Galeone C, La Vecchia C, Garavello W, Tavani A. Ann Oncol 2011; 22 : 536-544 

• Anthropometric measures at different ages and endometrial cancer risk. Dal Maso L, Tavani A, Zucchetto A, Montella 

M, Ferraroni M, Negri E, Polesel J, Decarli A, Talamini R, La Vecchia C, Franceschi S. Br J Cancer 2011; 104 : 1207- 

1213 

Eugenio Santoro si è laureato in Scienze dell’Informazione nell’anno accademico 1988-1989 presso 

l’Università degli Studi di Milano. Nel 1985 inizia a lavorare con una borsa di studio presso l’Istituto di 

Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. E’ stato responsabile dell’Unità di Informatica Clinica e 

Statistica Applicata e del Laboratorio di Informatica Clinica e Statistica Applicata afferenti al 

Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare. Dal 2001 guida il Laboratorio di Informatica Medica che dal 

2007 è entrato a fare parte del Dipartimento di Epidemiologia. La sua attività si è concentrata 

prevalentemente nella produzione di software per la gestione e l’analisi statistica di studi clinici tra i quali 

quelli denominati GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico) e 

per la conduzione di meta-analisi. Dal 1995 si occupa di Internet, e più di recente di web 2.0, di social 

media, e delle loro applicazioni in ambito medico sviluppando siti e portali a carattere medico/scientifico 

e sfruttandone le potenzialità come strumento di formazione e informazione. Autore e coautore di oltre 

200 articoli e di 70 relazioni presentate ai principali congressi internazionali di informatica e di 

cardiologia, ha pubblicato per il Pensiero Scientifico di Roma quattro volumi dai titoli “Web 2.0 e social 

media in medicina”, “Facebook, Twitter e la medicina”, “Guida alla medicina in rete”e “Internet in 

medicina. Guida all’uso e applicazioni pratiche”, e curato per conto della stessa casa editrice la traduzione 

dall’inglese di altri volumi di informatica e di medicina. Ha inoltre contribuito alla stesura del capitolo 

“Clinical Trials Data Management”del volume “Clinical Trials Handbook”(Wiley 2009, Edited by Gad 

S.C.), della voce “Internet e medicina”per l’aggiornamento III della Enciclopedia Medica Italiana (UTET 

2007) e del dossier “Internet e Medicina - Etica, Salute e Nuove Tecnologie dell’Informazione”curato 

dalla Commissione Nazionale per la Bioetica presso la Presidenza del Consiglio dei Ministri. Membro di 

diverse società scientifiche nazionali e internazionali, cura per conto di alcune riviste mediche italiane 

rubriche sull’uso di Internet. 


• Santoro E. “Web 2.0 e social media in medicina: come social network, wiki e blog trasformano la comunicazione, 

l’assistenza e la formazione in sanità. 2° edizione. Il Pensiero Scientifco Editore, Roma 2011 

• Santoro E. “Facebook, Twitter e la medicina”. Il Pensiero Scientifco Editore, Roma 2011 

• Santoro E., Tinazzi A.”Clinical Trials Data Management”. In “Clinical Trials Handbook”(Wiley 2009, Edited by Gad 

S.C.). 

• Santoro E, Rossi Valentina, Pandolfini C, Bonati M. DEC-NET: The development of the European register of clinical 

trials on medicines for children. Clin Trials 2006; 3: 366-375 

• Clivio L, Tinazzi A, Mangano S, Santoro E. The contribution of information technology: Towards a better clinical data 

management. Drug Dev Res 2006; 67: 245-250 

213 


IRFMN 

• Santoro E, Nicolis E, Franzosi M G, Tognoni G. Internet for clinical trials: Past, present, and future. Control Clin 

Trials 1999; 20: 194-201 

• Franzosi M G, Santoro E, Zuanetti G, Latini R, Maggioni A P, Tognoni G, GISSI. Indications for ACE inhibitors in 

the early treatment of acute myocardial infarction. Systematic overview of individual data from 100.000 patients in 

randomized trial. Circulation 1998; 97: 2202-2212 

Cristina Bosetti si è laureata in Matematica presso l’Università degli Studi di Milano (1994) e si è 

specializzata in Ricerca Farmacologica presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, 

Milano (1999). 

Esperienze lavorative: E’ Capo Unità “Epidemiologia dei Tumori”, Dipartimento di Epidemiologia, 

Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”dal 2005. Tra le altre esperienze lavorative vi sono: 

Visiting scientist presso l’unità”Life style and Cancer”dell’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul 

Cancro (IARC) di Lione, Francia (Ott 2009); Collaborazione con “International Epidemiology Institute”, 

Rockville, MD, USA (2002-2009); Collaborazione con Unità “Field and intervention studies”, IARC, 

Lione, Francia (sett-2000-giu. 2001); Collaborazione con Dipartimento di Epidemiologia, Harvard School 

of Public Health, Boston, MA, USA (sett-nov. 1998); Ricercatrice presso il Laboratorio di Epidemiologia, 

Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”(1998-2005); Ricercatrice presso il Laboratorio di 

Salute Materno Infantile, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano (1996-1997). 

Aree di interesse: Epidemiologia dei tumori, malattie cardiovascolari e altre patologie croniche; analisi 

dei rischi associati a dieta, consumo di alcol e di tabacco, fattori riproduttivi e ormonali ed esposizioni 

occupazionali e ambientali a sostanze tossiche, attraverso l’applicazione di modelli lineari generalizzati; 

meta-analisi e revisione sistematiche della letteratura epidemiologica su rischio di tumore in relazione a 

varie esposizioni. 

E’ autore/coautore di oltre 230 pubblicazioni su riviste scientifiche peer-reviewed citate in 

PubMed/MEDLINE. I.F. medio: 3.8. H-index: 35 (su Google Scholar o SCOPUS). 


• Bosetti C, Scelo G, Chuang SC, Tonita JM, Tamaro S, Jonasson JG, Kliewer EV, Hemminki K, Weiderpass E, Pukkala 

E, Tracey E, Olsen JH, Pompe-Kirn V, Brewster DH, Martos C, Chia KS, Brennan P, Hashibe M, Levi F, La Vecchia C, 

Boffetta P. High constant incidence rates of second primary cancers of the head and neck: a pooled analysis of 13 cancer 

registries. Int J Cancer. 2011 Jul 1;129(1):173-9. 

• Bosetti C, Bertuccio P, Chatenoud L, Negri E, Levi F, La Vecchia C. Childhood cancer mortality in Europe, 1970-2007. 

Eur J Cancer. 2010;46:384-94. 

• Bosetti C, Gallus S, Peto R, Negri E, Talamini R, Tavani A, Franceschi S, La Vecchia C.Tobacco Smoking, Smoking 

Cessation, and Cumulative Risk of Upper Aerodigestive Tract Cancers.Am J Epidemiol. 2007; 167:468-73. 

• Bosetti C, Malvezzi M, Chatenoud L, Negri E, Levi F, La Vecchia C. Trends in cancer mortality in the Americas, 1970- 

2000. Ann Oncol 2005; 16: 489-511. 

• Smith J S, Herrero R, Bosetti C, Munoz N, Bosch F X, Eluf-Neto J, et al. IARC Multicentric Cervical Cancer Study 

Group Herpes simplex virus-2 as a human papillomavirus cofactor in the etiology of invasive cervical cancer. J Natl 

Cancer Inst 2002; 94: 1604-1613. 

Liliane Chatenoud si è laureata in Scienze Biologiche presso l’Università degli Studi di Milano (1987); 

ha conseguito il titolo di Specialista in Statistica Sanitaria presso l’Università degli Studi di Milano 

(1995). 

Esperienze lavorative: Capo dell’Unità di Stili di Vita e Prevenzione, Dipartimento di Epidemiologia 

(sett. 2005-); ricercatrice presso il Laboratorio di Epidemiologia (1993-2005); Biometrista junior presso la 

Bracco S.p.A. (1988-1990). Dal 2007, membro del comitato etico dell’Azienda Ospedaliera Valtellina e 

Valchiavenna 

Aree di interesse: Dermatoepidemiologia, epidemiologia dei tumori (Studi caso-controllo). Analisi degli 

andamenti temporali e della distribuzione geografica della mortalità perinatale, tumori ed altre condizioni. 

Coautore/autore di oltre 150 pubblicazioni su riviste di interesse internazionale dal 1994 ad oggi. 


• Chatenoud L, Bertuccio P, Bosetti C, Levi F, Negri E, La Vecchia C. Childhood cancer mortality in America, Asia, and 

Oceania, 1970 through 2007. Cancer. 2010;116:5063-74. 

• Chatenoud L, Malvezzi M, Pitrelli A, La Vecchia C, Bamfi F. Asthma mortality and long-acting beta2-agonists in five 

major European countries, 1994-2004. J Asthma 2009 46: 546-551 

• Naldi L, Chatenoud L Registry research in dermatology. Dermatol Clin 2009 27: 185-19 

214 


IRFMN 

• Naldi L, Chatenoud L, Belloni A, Peserico A, Balato N, Virgili A R, Bruni P L, Ingordo V, Lo Scocco G, Solaroli C, 

Schena D, Di Landro A, Pezzarossa E, Arcangeli F, Gianni C, Betti R, Carli P, Farris A, Barabino G F, La Vecchia C, 

Parazzini F Medical history, drug exposure and the risk of psoriasis. Evidence from an Italian case-control study 

Dermatology 2008 216: 125-132 

• Valentini L G, Casali C, Chatenoud L, Chiaffarino F, Uberti Foppa C, Broggi G Surgical site infections after elective 

neurosurgery: a survey of 1747 patients. Neurosurgery 2008 62: 88-95 

• Chatenoud L, Mosconi P, Malvezzi M, Colombo P, La Vecchia C, Apolone G. Impact of a major thermoelectric plant on 

self-perceived health status. Prev Med. 2005;41:328-33. 

• Naldi L, Chatenoud L, Linder D, Belloni Fortina A, Peserico A, Virgili AR, et al. Cigarette smoking, body mass index, 

and stressful life events as risk factors for psoriasis: results from an Italian case-control study. J Invest Dermatol. 

2005;125:61-7. 

Silvano Gallus si è laureato in Scienze dell’Informazione presso l’Università degli Studi di Milano 

(1999). 

Esperienze lavorative: Capo dell’Unità di Epidemiologia per la Ricerca Clinica, Dipartimento di 

Epidemiologia (dal 2006); Consulente statistico per studi epidemiologici presso gruppi di ricerca 

ospedalieri, Milano e Bergamo (dal 2002); ricercatore presso il Laboratorio di Epidemiologia (dal 1997); 

Responsabile del sito internet dell’Azienda Ospedaliera “Ospedale Niguarda Ca’ Granda”, Milano (1999- 

2002). 

Aree di interesse: Monitoraggio della prevalenza e delle tendenze del fumo di tabacco e obesità in Italia e 

in Europa, e del relativo impatto sulla salute. Studi caso-controllo e studi di coorte sui tumori e sulle 

malattie ischemiche del cuore. Analisi dei fattori di rischio legati ad abitudini e stili di vita tra cui in 

particolare fumo, alcol e dieta. Analisi di studi di coorte occupazionali. Autore/coautore di oltre 170 

pubblicazioni su riviste scientifiche internazionali dal 1998 ad oggi. 

Il Dott Gallus dal 2008 è Editor Associato della rivista BMC Public Health ed è membro dell’Editorial 

Board delle riviste: The Open Obesity Journal (dal 2008), The Open Demography Journal (dal 2009), 

World Journal of Gastrointestinal Oncology (dal 2009), World Journal of Dermatology (dal 2010). 


• Parente F, Molteni M, Marino B, Colli A, Ardizzone S, Greco S, Sampietro G, Foschi D, Gallus S. Are colonoscopy and 

bowel ultrasound useful for assessing response to short-term therapy and predicting disease outcome of moderate-tosevere 

forms of ulcerative colitis: a prospective study. Am J Gastroenterol. 2010;105:1150-7. 

• Gallus S, Naldi L, Carli P, La Vecchia C; Italian Group for Epidemiologic Research in Dermatology (GISED). Nevus 

count on specific anatomic sites as a predictor of total body count: a survey of 3,406 children from Italy. Am J 

Epidemiol. 2007 Aug 15;166(4):472-8. 

• Gallus S, Scotti L, Negri E, Talamini R, Franceschi S, Montella M, Giacosa A, Dal Maso L, La Vecchia C. Artificial 

sweeteners and cancer risk in a network of case-control studies. Ann Oncol. 2007 Jan;18(1):40-4. 

• Gallus S, Schiaffino A, La Vecchia C, Townsend J, Fernandez E. Price and cigarette consumption in Europe. Tob 

Control. 2006 Apr;15(2):114-9. 

• Gallus S, Zuccaro P, Colombo P, Apolone G, Pacifici R, Garattini S, La Vecchia C. Effects of new smoking regulations 

in Italy. Ann Oncol. 2006 Feb;17(2):346-7. 

• Clifford GM, Gallus S, Herrero R, Muñoz N, Snijders PJ, Vaccarella S, Anh PT, Ferreccio C, Hieu NT, Matos E, 

Molano M, Rajkumar R, Ronco G, de Sanjosé S, Shin HR, Sukvirach S, Thomas JO, Tunsakul S, Meijer CJ, Franceschi 

S; IARC HPV Prevalence Surveys Study Group. Worldwide distribution of human papillomavirus types in cytologically 

normal women in the International Agency for Research on Cancer HPV prevalence surveys: a pooled analysis. Lancet. 

2005 Sep 17-23;366(9490):991-8. 

Claudio Pelucchi si è laureato in Scienze Statistiche presso l’Università degli Studi di Milano-Bicocca 

nel 2003. 

Esperienze lavorative: Capo dell’Unità di Epidemiologia Analitica, Dipartimento di Epidemiologia, 

Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”(dal 2011); Ricercatore presso il Dipartimento di 

Epidemiologia (2007-2010); Collaboratore presso il Laboratorio di Epidemiologia (1999-2006). Altre 

esperienze lavorative: collaborazioni con l’Istituto di Pediatria dell’Università degli Studi di Milano (dal 

2006); con il Dipartimento di Traumatologia, Ortopedia e Medicina del Lavoro dell’Università degli 

Studi di Torino (dal 2003); con l’International Prevention Research Institute, Lione, Francia (2010-2011); 

con la European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (2009-2010). 

Aree di interesse: Studi caso-controllo e di coorte occupazionale sui fattori di rischio per neoplasie e altre 

patologie croniche. Metanalisi di studi osservazionali e di clinical trials. Analisi dell’impatto clinico e 

socio-economico dell’influenza e di altre infezioni in età pediatrica. Autore/coautore di oltre 110 

pubblicazioni su riviste scientifiche internazionali. H-index: 23 (SCOPUS); 29 (Google Scholar). 

215 


IRFMN 


• Pelucchi C, La Vecchia C, Bosetti C, Boyle P, Boffetta P. Exposure to acrylamide and human cancer-a review and metaanalysis 

of epidemiologic studies. Ann Oncol 2011; 22:1487-1499. 

• Pelucchi C, Negri E, Talamini R, Levi F, Giacosa A, Crispo A, Bidoli E, Montella M, Franceschi S, La Vecchia C. 

Metabolic syndrome is associated with colorectal cancer in men. Eur J Cancer 2010; 46:1866-1872. 

• Esposito S, Bosis S, Pelucchi C, Begliatti E, Rognoni A, Bellasio M, Tel F, Consolo S, Principi N. Pediatrician 

knowledge and attitudes regarding human papillomavirus disease and its prevention. Vaccine. 2007; 25:6437-6446. 

• Galeone C, Pelucchi C, Levi F, Negri E, Franceschi S, Talamini R, Giacosa A, La Vecchia C. Onion and garlic use and 

human cancer. Am J Clin Nutr. 2006; 84:1027-1032. 

• Pira E, Pelucchi C, Buffoni L, Palmas A, Turbiglio M, Negri E, Piolatto P G, La Vecchia C. Cancer mortality in a cohort 

of asbestos textile workers. Br J Cancer 2005; 92:580-586. 

• Tavani A, Pelucchi C, Negri E, Bertuzzi M, La Vecchia C. n-3 polyunsaturated fatty acids, fish, and nonfatal acute 

myocardial infarction. Circulation 2001; 104:2269-2272. 

ATTIVITA’ DEL DIPARTIMENTO 

Il Dipartimento di Epidemiologia si occupa di epidemiologia di diverse neoplasie comuni (tra 

cui tumori della mammella, del tratto genitale femminile, del tratto respiratorio e digerente, 

della prostata e delle vie urinarie, neoplasie linfoidi, melanomi, etc.) e delle malattie 

cardiovascolari, attraverso un approccio sia descrittivo, che analitico. Tra le attività di 

epidemiologia descrittiva vi sono l’analisi degli andamenti temporali e della distribuzione 

geografica della mortalità per tumori, malattie cardiovascolari e altre condizioni selezionate, in 

Italia, Europa e altri Paesi del mondo; l’analisi degli andamenti nel consumo di tabacco nella 

popolazione italiana e dei corrispondenti effetti sull’incidenza e la mortalità per tumore del 

polmone e altre neoplasie tabacco-relate. Per ciò che riguarda l’epidemiologia analitica, il 

Dipartimento si occupa della conduzione e analisi di studi di tipo caso-controllo su vari tumori o 

patologie cardiovascolari, con la finalità di identificare e quantificare le relazioni tra aspetti 

genetici e vari fattori legati allo stile di vita (dieta, fumo, alcool, etc.), all’utilizzo di ormoni 

esogeni e all’esposizione a varie sostanze. In particolare, si occupa dell’analisi dei correlati 

dietetici di tumori e malattie cardiovascolari; della quantificazione degli effetti sulla salute del 

fumo di tabacco, consumo di alcool e delle relative implicazioni per la prevenzione; dell’analisi 

del rischio di vari tumori associato all’utilizzo di contraccettivi orali e terapie sostitutive in 

menopausa; della valutazione dell’impatto dello screening nella diagnosi precoce e nella 

prevenzione del cancro. Il Dipartimento si occupa inoltre di: conduzione di revisioni 

sistematiche e meta-analisi di studi pubblicati; ri-analisi dei dati originali di studi 

epidemiologici pubblicati sui tumori del cavo orale e faringe, del pancreas, della tiroide, 

dell’ovaio, della mammella e del collo dell’utero; analisi di coorti storiche di esposizioni 

occupazionali ad amine aromatiche, asbesto, fibre di vetro, erbicidi e altri noti o potenziali 

cancerogeni; monitoraggio e prevenzione degli incidenti; analisi del ruolo delle infezioni 

nell’eziologia delle malattie allergiche (ipotesi igienista); studi di epidemiologia descrittiva, 

osservazionale e clinica in dermatologia, pediatria ed oncologia, in collaborazione con vari 

gruppi italiani. Altre attività del Dipartimento riguardano lo sviluppo di siti web a carattere 

medico, lo studio della qualità delle informazioni mediche in Internet, la ricerca e la formazione 

su argomenti legati all’informatica medica e all’uso in medicina di Internet, dei social media e 

delle applicazioni web 2.0. 


I nostri dati suggeriscono che vi siano due differenti tipi di tumori del rinofaringe: i tumori 

differenziati, sono associati al fumo di tabacco come gli altri tumori della testa e collo, mentre il 

tabacco non sembra avere un ruolo sul rischio dei tumori non differenziati. 

216 


IRFMN 

Un pattern alimentare basato su alimenti di origine animale aumenta il rischio di tumore 

dell’esofago, mentre una dieta ricca di vitamine e fibre è protettiva per questo tumore. 

Il pattern caratterizzato da un alto consumo di pane e pasta e quello caratterizzato da un alto 

consumo di frutta e verdura non interagiscono con la storia familiare di tumore del colon-retto 

sul rischio di tale tumore. 

Una storia familiare di tumore del fegato aumenta il rischio di carcinoma epatocellulare, 

indipendentemente da un’infezione cronica da virus dell'epatite. La combinazione di storia 

familiare di tumore del fegato e marcatori sierologici di epatite B/C è associata ad un rischio di 

carcinoma epatocellulare 70 volte più elevato. 

L’attività fisica occupazionale e nel tempo libero non è associata a una riduzione del rischio di 

cancro al pancreas. 

Le fibre alimentari totali e alcuni tipi specifici di fibre alimentari sono inversamente associate al 

tumore del pancreas. 

L’acrilamide nella dieta non è associato con il tumore del pancreas. 

Fumo e diabete risultano essere associati al rischio di tumore del pancreas, con un effetto 

moltiplicativo dei due fattori. 

La sindrome metabolica è stata direttamente associata al rischio di tumore del pancreas, sia in 

uno studio caso-controllo che in una meta-analisi degli studi inerenti pubblicati in letteratura. 

Vi è un’evidenza limitata che i fattori mestruali, riproduttivi, e ormonali sono correlati al rischio 

di tumore del pancreas. 

Le proantocianidine presenti in mele, pere e legumi possono avere un ruolo protettivo sul 

rischio di tumore del pancreas. 

Una storia familiare di tumore della laringe nei parenti di primo grado aumenta il rischio di 

tumore della laringe. Il rischio è indipendente da quello di fumo e alcol. 

Vi è un'associazione diretta tra sindrome metabolica e rischio di tumore mammario nelle donne 

in post-menopausa. 

Il peso recente ha un’importanza predominante rispetto a quello passato sul rischio di tumore 

dell’endometrio e quindi perdere peso a qualsiasi età può ridurre il rischio di questo tumore. 

La sindrome metabolica è risultata associata al rischio di tumore della prostata in una 

popolazione Italiana. 

La sindrome metabolica è risultata essere un fattore di rischio per il tumore primario del fegato. 

Poliomavirus e papillomavirus umano non sono risultati associati al rischio di carcinoma della 

vescica a cellule transazionali. 

Una meta-analisi ha confermato l'associazione tra consumi moderati ed elevati di alcol e rischio 

di carcinoma dell’esofago a cellule squamose. Il consumo di piccole quantità di alcol sembra 

217 


IRFMN 

essere associato al carcinoma dell’esofago a cellule squamose soprattutto negli studi asiatici, 

suggerendo un possibile ruolo di fattori di suscettibilità genetica. 

Un’altra meta-analisi ha fornito la prova definitiva dell’assenza di associazione tra consumo di 

alcool e adenocarcinoma dell’esofago e cardias, anche a dosi elevate di consumo. 

Una meta-analisi mostrava un eccesso di rischio di adenocarcinoma dell’esofago e del cardias 

gastrico significativo per i fumatori, rischio che decresceva ma persisteva anche dopo 

l’interruzione dell’abitudine al fumo. 

Non vi è alcuna associazione tra consumo moderato di alcool e rischio di tumore dello stomaco, 

ma è emersa un'associazione positiva con un forte consumo di alcool. 

Una revisione sistematica e meta-analisi ha dimostrato una chiara associazione positiva tra 

rischio di cancro del colon-retto e consumo di alcool, anche a dosi relativamente basse. 

Sebbene un effetto combinato di fumo e alcool non possa essere escluso, l'alcool non gioca un 

ruolo indipendente nell’eziologia del tumore del polmone. 

Da una meta-analisi non abbiamo trovato alcuna evidenza di un'associazione tra consumo di 

alcol e tumore alla prostata, anche a dosi elevate. 

Una meta-analisi ha fornito prove definitive sull'assenza di associazione tra consumo di alcool e 

rischio di tumore della vescica, anche a elevati livelli di consumo. 

In un'analisi combinata di due studi caso-controllo italiani, il consumo di caffè non è risultato 

associato in modo consistente con rischio di tumore del pancreas. Nessuna associazione è 

emersa con il caffè decaffeinato e il tè. 

Da una meta-analisi abbiamo trovato che il consumo di caffè, anche elevato, non è associato al 

rischio di tumore del pancreas. 

Utilizzare olio d'oliva al posto di altri condimenti, in particolare quelli ricchi di grassi saturi, 

potrebbe ridurre il rischio di neoplasie dell'alto apparato digerente-respiratorio e della 

mammella. 

Una meta-analisi di studi epidemiologici su acrilamide nella dieta e tumori ha suggerito 

l’assenza di associazione con vari tipi di cancro. La principale relazione che richiede un 

ulteriore monitoraggio riguarda il tumore del rene. 

Lo studio INHANCE ha trovato che i rischi di tumori di testa e collo per l’uso di tabacco e 

alcool sono maggiori nelle donne che negli uomini, in particolare per il tumore orofaringeo. 

Nello studio INHANCE la storia di diabete è stata associata positivamente ai tumori di testa e 

collo. 

Lo studio collaborativo INHANCE sui tumori della testa e del collo ha mostrato che pattern 

alimentari basati su prodotti di origine animale, cereali e grassi aumentano il rischio di tumore 

della laringe, mentre un pattern ricco di vitamine e fibre è protettivo per il tumore del cavo orale 

e della faringe. 

218 


IRFMN 

Nello studio INHANCE, un alto consumo di carne di frutta e verdura e un basso consumo di 

carne rossa è associato a ridotto rischio di tumori della testa e del collo. 

Lo studio INHANCE suggerisce che un aumento dell’attività fisica nel tempo libero potrebbe 

essere ridurre il rischio di tumori della testa e del collo. 

L'interazione tra il consumo di folati, alcool e genotipo ALDH2 è particolarmente forte in 

Giappone. 

Un’analisi collaborativa ha fornito l’evidenza che il fumo di sigari è associato con un aumento 

del rischio di tumore del pancreas, mentre nessuna associazione significativa è emersa con il 

fumo di pipa e il consumo di tabacco diverso dal fumo. 

Un’ampia analisi collaborativa ha fornito prove supplementari di un’associazione diretta tra 

elevato consumo di alcol e rischio di tumore del pancreas. 

Un’ampia pooled-analisi ha confermato che il fumo di sigaretta è associato ad un rischio di 2 

volte di tumore del pancreas e che il rischio aumenta con il numero di sigarette fumate e la 

durata del fumo. Il rischio di tumore del pancreas scende al livello dei non fumatori circa 20 

anni dopo aver smesso. 

La polmonite di comunità associata a rinovirus è frequente sia nei bambini piccoli che in quelli 

più grandi, e il rinovirus-A è il ceppo più comunemente rilevato. La rilevanza clinica della 

polmonite di comunità associata a rinovirus sembra essere da lieve a moderata. 

La gravità percepita dei sintomi e il rischio di complicanze gravi sono risultate simili nei 

bambini con influenza pandemica A/H1N1/2009 o stagionale A/H3N2, mentre entrambi questi 

virus sembravano avere un impatto clinico e socioeconomico maggiore rispetto al virus 

A/H1N1 stagionale. 

I bambini con influenza pandemica A/H1N1/2009 sono risultati potenzialmente contagiosi per il 

virus anche fino a due settimane dopo l'esordio della malattia. 

La protezione contro l’influenza è statisticamente superiore con il vaccino trivalente 

intradermico con 15 mcg di ogni antigene virale, rispetto al vaccino intramuscolare, con un 

profilo di sicurezza accettabile. 

L'immunogenicità, la sicurezza e la tollerabilità di una singola dose del vaccino monovalente 

per la pandemia influenzale 2009 A/H1N1 MF59-adiuvato in bambini e adolescenti con la 

sindrome di Williams o di Cornelia de Lange è molto buona, ed è simile a quella dei soggetti 

sani. 

Il vaccino pandemico MF59-adiuvato è immunogenico, sicuro e ben tollerato sia nei bambini 

affetti da HIV che nei bambini sani. 

I risultati di uno studio hanno confermato la rilevanza dell'influenza nei bambini altrimenti sani, 

sia per la sua frequenza che per le conseguenze indirette nelle famiglie dei bambini affetti. 

I dati dello studio MILD hanno mostrato che le patologie polmonari interstiziali fumo-correlate 

tendono a progredire in una parte rilevante di casi nel corso di un periodo di 3 anni. 

219 


IRFMN 

Nello studio MILD, uno score di calcificazione delle arterie coronariche è risultato associato 

agli eventi cardiovascolari e alla mortalità per tutte le cause. 

L'esposizione al fumo passivo nei non fumatori risulta sostanzialmente ridotta 5 anni dopo il 

divieto di fumo nazionale. Tuttavia, l'esposizione risulta ancora frequente nelle automobili 

private e in sottopopolazioni specifiche, compresi i giovani. 

La prevalenza dei fumatori è diminuita negli ultimi anni, soprattutto nei giovani. Ciononostante, 

più di un quarto degli adulti italiani erano fumatori nel 2009. 

L'obiettivo di una prevalenza di fumatori al di sotto del 10% sarà raggiunto entro i prossimi 

decenni, con un sensibile aumento della cessazione del fumo, e pertanto aumentando la 

tassazione del tabacco, introducendo il rimborso totale del trattamento per smettere di fumare, e 

sviluppando ulteriormente i centri per la cessazione del fumo. 

L'estensione del divieto di fumo in selezionate aree all'aperto, in particolare nei cortili delle 

scuole e negli spazi esterni circostanti gli ospedali, è sostenuta dalla grande maggioranza della 

popolazione italiana. 

Nel 2010 abbiamo trovato la prevalenza di fumatori più bassa registrata negli ultimi 50 anni in 

Italia (21,7%). Dal 1998 ad oggi, i decessi attribuiti al fumo sono diminuiti di quasi il 15%. 

Si osserva un persistente calo nella mortalità per cancro alla mammella in Europa negli ultimi 

25-30 anni, dovuto principalmente ai progressi nella terapia. 

Negli ultimi due decenni, le tendenze della mortalità per tumori urologici erano favorevoli in 

Europa, con l'eccezione di alcuni paesi dell'Europa centrale e orientale. 

La mortalità per malattie coronariche e malattie cerebrovascolari in Europa diminuisce 

costantemente dall’inizio degli anni ‘80, eccetto in Russia, dove i tassi sono 10/15 volte più alti 

che in Francia, Italia e Svezia. 

I tassi di mortalità per tumore in Messico rimangono bassi su scala mondiale e mostrano 

andamenti favorevoli negli più recenti. Tuttavia, la mortalità per tumore dell’utero rappresenta 

una maggiore priorità di salute pubblica in questo paese. 

Vi è un livellamento dell'epidemia per tumore del covo orale gli uomini nella maggior parte dei 

paesi europei, inclusi l’Ungheria e altri paesi dell'Europa centrale dove la mortalità per questo 

tumore è estremamente elevata. 

Nonostante i tassi di mortalità favorevoli, i numeri assoluti di morti per cancro sono stabili in 

Europa. Il divario tra l'Europa occidentale e i paesi dell’est probabilmente persisterà per il 

prossimo futuro. 

Le tendenze favorevoli nella mortalità per cancro sono legati, alla riduzione nel consumo di 

tabacco e alcol negli uomini, progressi nella cura e gestione dei tumori al colon-retto, il cancro 

al seno, leucemie, e alcuni altri rari tumori curabili, e miglioramenti diagnostici per i tumori del 

colon-retto, della mammella e della cervice uterina. 

C'è un gap tra le indicazioni dell’AIFA e l’utilizzo del bevacizumab nella pratica clinica. 

220 


IRFMN 


ASL Rimini 

Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) 

Associazione Medici Diabetologi – Regione Lombardia 

Accademia Nazionale di Medicina, Genova 

Agenzia giornalismo scientifico Zadig, Milano 

Arcispedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia 

Associazione Nazionale dei Medici Cardiologi Ospedalieri (ANMCO) 

Azienda Ospedaliera Niguarda Ca’ Granda, Milano 

Azienda Ospedaliera San Gerardo, Monza 

Azienda Ospedaliero-Universitaria San Giovanni Battista Le Molinette, Torino 

Azienda Unità Sanitaria Locale di Ravenna 

Centro Cardiologico Monzino, Milano 

Centro Studi Comunicazione sul Farmaco, Milano 

Centro di Riferimento Oncologico, Servizio di Epidemiologia e Biostatistica, Aviano (PN) 

Comune di Milano, Direzione centrale salute, Settore politiche per la Salute 

Federazione Italiana delle Associazioni di Volontariato in Oncologia (FAVO) 

Federazione Italiana Medici di Medicina Generale – Provincia Milano 

Federazione Medico Sportiva Italiana – Regione Puglia 

Fondazione LuVI 

Fondazione Politecnico di Milano 

Fondazione SmithKline, Milano 

Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravivenza nell’Infarto miocardico (GISSI) 

Gruppo Italiano Studi Epidemiologici in Dermatologia GISED, Bergamo 

Gruppo Italiano Documentalisti dell’Industria Farmaceutica e degli Istituti di Ricerca 

Biomedica 

Gruppo Studi Tumori Urologici (GSTU) 

International Centre for Pesticides and Health Risk Prevention, Milano 

Istituto Auxologico Italiano, Divisione Malattie Metaboliche III, IRCCS, Piancavallo (VB) 

Istituto Auxologico Italiano, Laboratorio Sperimentale di Ricerche Endocrinologiche (LSRE), 

IRCCS, Milano 

Istituto DOXA, Milano 

Istituto Europeo di Oncologia, Divisione di Epidemiologia e Biostatistica, Milano 

Istituto Europeo di Oncologia, Divisione di Chirurgia Cervico Facciale, Milano 

Istituto Europeo di Oncologia, Divisione Melanomi e Sarcomi Muscolo Cutanei 

Istituto di Fisiologia Clinica CNR, Sezione di Milano, Milano 

Istituto Nazionale di Ricerca per gli Alimenti e la Nutrizione (INRAN), Roma 

Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta”, Milano 

Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori, Dipartimento di Chirurgia Toracica, 

Oncologia 

Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori, Struttura Complessa di Chirurgia 

Generale Indirizzo Oncologico 4 (Melanomi e Sarcomi) 

Sperimentale, Unità di Eredità Poligenica, Milano 

Istituto Oncologico Romagnolo 

Istituto Ortopedico Gaetano Pini, Centro di Chirurgia Ortopedica Oncologica, Milano 

Istituto Superiore di Sanità, Osservatorio Fumo Alcol Droga, Roma 

Istituto Tumori “Fondazione Pascale”, Servizio di Epidemiologia, Napoli 

Novartis Vaccines SpA, Siena 

Ordine dei Medici della Provincia di Bari 

221 


IRFMN 

Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza San Giovanni Rotondo 

Ospedali Riuniti di Bergamo 

Ospedale Alessandro Manzoni, Unità di Gastroenterologia, Lecco (LC) 

Ospedale Luigi Sacco, Az Osp - Polo Universitario, Milano 

Policlinico di Monza, Unità Operativa di Endoscopia I, Monza (MB) 

Prima Clinica Ostetrico Ginecologica, Mangiagalli, Milano 

Regione Lombardia, U.O. Governo dei servizi sanitari territoriali e politiche di appropriatezza e 

controllo Struttura Sistemi di remunerazione e Osservatorio Epidemiologico Direzione Generale 

Sanità 

Società Italiana Attività Regolatorie 

Unione Nazionale dei Giornalisti Scientifici Italiani 

Università Bocconi di Milano, Dipartimento di Analisi Istituzionale e Management Pubblico, 

Milano 

Università Cattolica del Sacro Cuore, Unità di Epidemiologia genetica e Biologia Molecolare, 

Istituto di Igiene, Roma 

Università di Milano - Bicocca, Dipartimento di Statistica, Milano 

Università di Milano-Bicocca, I Clinica Otorinolaringoiatria, DNTB, Monza 

Università degli Studi di Milano, Clinica Pediatrica De Marchi, Milano 

Università degli Studi di Milano, Dipartimento di Medicina del Lavoro, Sezione di Statistica 

Medica e Biometria, Milano 

Università degli Studi di Milano, Prima Clinica Ostetrico Ginecologica, Milano 

Università di Pavia, Azienda di Servizi alla Persona, Pavia 

Università di Torino, Istituto di Medicina del Lavoro, CTO, Torino 

Università di Verona, Clinica Ostetrico Ginecologica, Verona 


Catalan Institute of Oncology, Institut d’Investigaciò Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), 

Cancer Prevention and Control Unit, L’Hospitalet de Llobregat, Spagna 

Center of Oncology, Dept. of Epidemiology and Cancer Prevention, Varsavia, Polonia 

Centre for Research in Environmental Epidemiology (CREAL) and Municipal Institute of 

Medical Research (IMIM), Barcellona, Spagna 

Evidence and Risk Assessment Division, Centre for Chronic Disease Prevention and Control, 

Public Health Agency of Canada, Ottawa, Ontario, Canada 

Harvard School of Public Health, Department of Epidemiology, Boston, USA 

Hellenic Health Foundation 

Hôpital Necker - Enfants Malades, Centre of the Association Claude Bernard on Auto-immunes 

diseases, Parigi, Francia 

Institute de Academie des Sciences, Paris, Francia 

International Agency for Research on Cancer, Lione, Francia 

International Epidemiology Institute (IEI), Rockville, USA 

International Life Science Institute (ILSI), Bruxelles, Belgio 

International Prevention Research Institute (IPRI), Lyon, France 

Karolinska Institute, Department of Medical Epidemiology and Biostatistics, Stockholm, Svezia 

National Cancer Institute, Environmental Studies Section, Bethesda, USA 

National School of Public Health, WHO, Atene, Grecia 

NUTRIM School for Nutrition, Toxicology and Metabolism, Department of Complex Genetics, 

Cluster of Genetics and Cell Biology, Maastricht University Medical Centre, Maastricht, 

Olanda 

222 


IRFMN 

Registre Vaudois des Tumeurs, Institut Universitaire de Médecine Sociale et Préventive, 

Losanna, Svizzera 

Senologic International Society 

Society for Internet in Medicine 

The Tisch Cancer Institute and Institute for Translational Epidemiology, Mount Sinai School of 

Medicine, New York, NY, USA 

Tobacco Free Research Institute, Dublino, Irlanda 

UNDP/UNFPA/WHO/WORLD Bank special programme of research development and research 

training in human reproduction, Ginevra, Svizzera. 

Universitat Pompeu Fabra, Department of Experimental and Health Sciences, Barcellona, 

Spagna 

University of Athens Medical School, Department of Hygiene and Epidemiology, Atene, Grecia 

University of Cordoba, Faculty of Medical Diseases, Cordoba, Argentina 

University of Las Palmas de Gran Canaria, Department of Clinical Sciences, Las Palmas de 

Gran Canaria, Spagna 

Vanderbilt University, Department of Medicine, School of Medicine, Nashville, TN, USA 


Advances in Therapy (Eva Negri) 

Alimentazione e Prevenzione (Carlo La Vecchia) 

Annals of Oncology (Carlo La Vecchia, Associate Editor) 

Archives of Medical Science (Carlo La Vecchia) 

BMC Public Health (Silvano Gallus, Associate Editor) 

Cancer Letter (Carlo La Vecchia, Associate Editor) 

Current Cancer Therapy Reviews (Carlo La Vecchia) 

Dermatology Research and Practice (Carlo La Vecchia) 

Digestive and Liver Disease (Carlo La Vecchia) 

Economia Politica del Farmaco (Carlo La Vecchia) 

European Journal of Cancer Prevention (Carlo La Vecchia, Associate Editor) 

European Journal of Clinical Nutrition (Carlo La Vecchia) 

European Journal of Nutrition (Carlo La Vecchia) 

Evidence Based Dermatology (Carlo La Vecchia, Liliane Chatenoud) 

Family Planning (Carlo La Vecchia) 

In Scope Oncology & Haematology (Carlo La Vecchia) 

Journal of Family Planning and Reproductive Health Care (Carlo La Vecchia) 

ISRN Cardiology (Eugenio Santoro) 

Maturitas (Carlo La Vecchia) 

Nutrition and Cancer (Carlo La Vecchia) 

Open Cancer Journal (Carlo La Vecchia) 

Oral Oncology (Carlo La Vecchia) 

Portale Partecipasalute.it – http://www.partecipasalute.it (Eugenio Santoro) 

Revisiones en Ginecologìa y Obstetricia (Carlo La Vecchia) 

Revista Española de Nutriciò Comunitaria (Carlo La Vecchia) 

Revue d’Epidémiologie et de Santé Publique (Carlo La Vecchia) 

Società Italiana Attività Regolatorie News, SIARNews (Eugenio Santoro) 

The Open Obesity Journal (Silvano Gallus) 

The Scientific World Journal (Cristina Bosetti) 

Tumori (Carlo La Vecchia) 

223 


IRFMN 

World Journal of Gastrointestinal Oncology (Silvano Gallus) 

ATTIVITA’ DI REVISIONE 

Acta Dermato-Venereologica; Acta Psychiatrica Scandinavica; Alcologia; American Journal of 

Clinical Nutrition; American Journal of Epidemiology; Annals of Epidemiology; Annals of 

Oncology; Archives of Internal Medicine; BMC Public Health; British Journal of Cancer; 

British Journal of Nutrition; British Medical Journal; Bulletin of the World Health 

Organization; Canadian Journal of Physiology and Pharmacology; Cancer; Cancer Causes and 

Control; Cancer Detection and Prevention; Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention; 

Computer Methods and Programs in Biomedicine; Diabetes/Metabolism Research and Reviews; 

Digestive Liver Disease; Epidemiologia & Prevenzione; Epidemiology; Epidemiology & 

Biostatistic; European Heart Journal; European Journal of Cancer; European Journal of Cancer 

Prevention; European Journal of Clinical Nutrition; European Journal of Epidemiology; 

European Journal of Public Health; Evidence-Based Healthcare and Public Health; 

Gynecological Endocrinology; Gut; Hepatology; Human Reproduction; International Journal of 

Cancer; International Journal of Environmental Research and Public Health; International 

Journal of Epidemiology; International Journal of Hygiene and Environmental Health; 

International Journal of Obesity; ISRN Public Health; JAMA; Journal of American College of 

Nutrition; Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism; Journal of Clinical 

Epidemiology; Journal of Epidemiology and Community Health; Journal of Investigative 

Dermatology; Journal of Medical Economics; Journal of Medical Internet Research; Journal of 

the National Cancer Institute; Journal of Women's Health; Lancet Oncology; Lung Cancer; 

Maturitas; Melanoma Research; Nicotine & Tobacco Research; Nutrition and Cancer; Obstetric 

and Gynecology; Oncology; PLoS ONE; Preventive Medicine; Public Health; Public Health 

Nutrition; QJM; Radiation Research; Revue d’Epidèmiologie et de Santé Publique; The Breast; 

The Cancer Journal; The Lancet; The Open Obesity Journal; The Scientific World 

Journal;Tobacco Control; Tumori; World Journal of Gastroenterology. 


Advisory Committee of the Oxford Collaborative group on Aetiological Factors in Cancers of 

the Female Genital Tract 

Comitato Scientifico del Gruppo Italiano Studi Epidemiologici in Dermatologia 

Comitato Scientifico della Società Italiana di Colposcopia e Patologia Cervico Vaginale 

Comitato Scientifico del portale www.familyhealth.it 

Data and Safety Monitoring Board of the “Phase II therapeutic trial with a humanized 

nonmitogenic CD3 (ChAgly CD3) monoclonal antibody in recently diagnosed type I diabetic 

patients” 

Executive Committee, International Head and Neck Cancer Epidemiology (INHANCE) 

consortium 

Ministero della Salute, Sottocomitato fumo 

Giuria del Premio Nazionale Comunicazione, Marketing e Informazione per la Salute – Festival 

Internazionale del Giornalismo 

Scientific Review Committee del UND/WHO/World Bank Human Reproduction Programme 

224 


IRFMN 


Meeting PPACTE; PPACTE, WP2: European Survey. 10 February 2011, Milano 

Corso “Internet, web 2.0 e social media al servizio della formazione e dell’aggiornamento del 

medico e dell’operatore sanitario”, organizzato in collaborazione con l’ASL di Bergamo, 

Dipartimento Cure Primarie e Continuità Assistenziale, Bergamo 5,12,19, 25 ottobre 2011 

Corso ECM “Corso introduttivo sull’impiego di PubMed”, Istituto di Ricerche Farmacologiche 

“Mario Negri”, Milano, 30 maggio 2011 

Corso ECM “Corso avanzato sull'impiego di PubMed e metodi di valutazione della ricerca 

biomedica”, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, 31 maggio 2011 

Corso ECM “Internet per l’aggiornamento del medico e dell’operatore sanitario”, Istituto di 

Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, 7 giugno 2011 

Corso ECM “Il web 2.0 per l’aggiornamento del medico e dell’operatore sanitario”, Istituto di 

Ricerche 

Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, 8 giugno 2011 

Corso ECM “Facebook, Twitter, YouTube e i nuovi social media per l’aggiornamento medico”, 

Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, 9 giugno 2011 

Corso ECM “Corso introduttivo sull’impiego di PubMed”, Istituto di Ricerche Farmacologiche 

“Mario Negri”, Milano, 26 ottobre 2011 

Corso ECM “Corso avanzato sull'impiego di PubMed e metodi di valutazione della ricerca 

biomedica”, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, 27 ottobre 2011 

Corso ECM “Internet per l’aggiornamento del medico e dell’operatore sanitario”, Istituto di 

Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, 8 novembre 2011 

Corso ECM “Il web 2.0 per l’aggiornamento del medico e dell’operatore sanitario”, Istituto di 

Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, 9 novembre 2011 

Corso ECM “Facebook, Twitter, YouTube e i nuovi social media per l’aggiornamento medico 

“, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, 10 novembre 2011 

Corso di formazione e aggiornamento per i giornalisti “Facebook, Twitter e i nuovi social media 

per il reperimento e la diffusione dell’informazione medico-scientifica”, organizzato in 

collaborazione con la Unione Nazionale dei Giornalisti Scientifici Italiani (UNAMSI), Istituto 

di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, 22 ottobre 2011 

Corso “Il web 2.0 e i social media al servizio della formazione e dell’aggiornamento del medico 

e dell’operatore sanitario”organizzato presso l’Azienda Unità Sanitaria Locale di Ravenna, Ravenna 

6-7 ottobre 2011 


medico e dell’operatore sanitario”promosso dalla Scuola Umbra di Amministrazione Pubblica, 

Perugia 3-4, 17-18 novembre 2011 

225 


IRFMN 

Convegno “Salute 2.0: come utilizzare i nuovi media per guidare l’evoluzione della 

comunicazione sanitaria”nell’ambito della manifestazione “Med.it”, Vicenza 29 marzo 2011 


AERES Committee – evaluation of Cancerpoles. Parigi, Francia. 9-10 febbraio 2011 

5 th ISC International Conference & 1 st GOCCI International Conference on Cancer Therapeutics 

– Molecular Targets, Pharmacology and Clinical Applications. “Digestive tract cancers: 

Epidemiology”. Firenze 4-5 marzo 2011 

Corso sugli studi caso-controllo. Master in Epidemiologia e Biostatistica. Università Cattolica, 

Policlinico Gemelli. Roma 9 marzo 2011 

8th annual INHANCE meeting. “Dietary patterns”. Mt. Sinai Shool of Medicine. Mt. Sinai 22 

marzo 2011 

Corso. Scrivere un articolo scientifico. I edizione. “Materiali e Metodi”. Milano, 14-15 aprile 

2011 

Convegno. Il tabagismo in Italia. La farmaco-terapia nella smoking-cessation: facciamo il punto 

su Vareniclina. “Discussione del documento e consolidamento di una versione condivisa”. 

Milano 5 maggio 2011 

Meeting Prophylactic use of aspirin. “Cancer: incidence in those with precursor lesions and 

recurrence in those with cancer”. Londra 6 maggio 2011 

Toxicology, course Medical University of Vienna. “The smoking epidemic and lung cancer in 

the EU- Epidemiology of alcohol and disease, with focus on cancer-Mediterranean diet and 

cancer risk-Lifestyle and cardiovascular risk”. Vienna 12 maggio 2011 

10 th Interlymph Meeting. Cagliari 10-13 giugno 2011 

Convegno. Fumo: dipendenza o stile di vita “Dimezzare le morti da fumo”. Sala degli Atti 

Parlamentari. Roma 5 luglio 2011 

Meeting of Collaborative group on epidemiological studies of breast, ovarian and endometrial 

cancers. Oxford, UK 6-8 luglio 2011 

Workshop centro studi ILVA. “Seconda conversazione su salute e inquinamento. Sviluppo di 

mappe epidemiologiche: Metodologie e utilità per la prevenzione sanitaria. Moderatore. Taranto 

13 luglio 2011 

Convegno. Family planning: new findings and more informed choices. Capri. 28-29 agosto 

2011 

Convegno. Fertility and health in WHO group 2 anovulatory women. “Infertility, anovulation in 

relation to cancer and cardiovascular diseases risk. Capri 31 agosto-1 settembre 2011 

226 


IRFMN 

Convegno. Problemi vecchi e nuovi in oncologia. “Variazioni d’incidenza e mortalità delle 

neoplasie”. Pavia 10 settembre 2011 

Convegno. La prevenzione cardiovascolare efficace: la distanza fra evidenze scientifiche e 

realtà clinica. Una proposta per il SSN. “Tabagismo e prevenzione cardiovascolare: la 

situazione nel nostro paese”. Firenze 12 settembre 2011 

Corso. Scrivere un articolo scientifico. I edizione. “Materiali e Metodi”. Milano, 15-16 

settembre 2011 

VI Congresso Nazionale della Società Italiana di Statistica Medica ed Epidemiologica Clinica. 

Sismec. Misurare per migliorare. “I criteri della valutazione dei “prodotti”della ricerca nel 

processo editoriale”. Ancona, 1 ottobre 2011 

BergamoScienza. IX Edizione. “Le conseguenze della contaminazione nucleare”. Bergamo. 2 

ottobre 2011 

IEO Educational. Alimentazione e tumori: dalla prevenzione al supporto nutrizionale. “Caffè e 

tumori: un piacere che può avere effetti benefici sulla salute” e “Acrilamide nella dieta e rischio 

di cancro: revisione e meta-analisi degli studi epidemiologici”. Milano, 14 ottobre 2011 

Congresso Prevenzione un investimento vitale. “Gli screening: luci e ombre”. Salsomaggiore 

Terme (Parma), 14-15 ottobre 2011 

4th International Congress on Nutrition & Cancer. “Coffee and liver disease”“Olive oil and 

cancer risk”. Antalya, Turchia, 19-23 ottobre 2011 

Giornate della Società Italiana di Riproduzione (S.I.d.R.). “Infertility and anovulation in relation 

to cancer and cardiovascular diseases “. Taormina, 21 Ottobre 2011 

11 th European Nutrition Conference fensmadrid2011. Diversity vs Globalization: a nutritional 

challenge for a changing Europe. “Selected components of the Mediterranean diet and cancer 

risk”. Madrid, Spagna, 26-29 ottobre 2011 

Policy Advisory Board on tobacco control and smoking cessation. Novotel Centrum, Varsavia, 

Polonia, 9-11 novembre 2011 

XXXV Congresso Annuale AIE. “Infezioni virali in bambini con polmoniti acquisite in 

comunità: risultati di uno studio italiano”. Torino, 9 novembre 2011 

Meeting ERC Project. “The hygiene hypothesis preliminary results from PACT data”“PACT 

biological data bank and the hygiene hypothesis. Description and discussion on possible 

collaboration”. Parigi, Francia, 16-17 novembre 2011 

74 Congresso Nazionale SIMLII. La medicina del lavoro di fronte alla globalizzaizone delle 

conoscenze, delle regole, del mercato. “La cancerogenesi professionale”. Torino, 16-19 

novembre 2011 

International Symposium ECP. Wine, food and cancer prevention. “Mediterranean diet and 

cancer prevention: global perspective”“Metanalisis of alcohol consumption and cancer risk with 

focus on low doses”. Grinzane Cavour (CN), 25-26 novembre 11 

227 


IRFMN 

PhD Thesis Ms. Barbara Neves Peleteiro. “The role of helicobacter pylori infection in the Web 

of gastric cancer”. Porto, Portogallo, 16 dicembre 2011 

“Prophylactic use of aspirin”, Wolfson Institute of Preventive Medicine, London on May 6 

2011. 

Symposium Maastricht University and the University of Birmingham. Medical 

School, Edgbaston Campus, Birmingham, 27 ottobre 2011 

37° Congresso Nazionale Società Italiana Tumori (SIT). Prevenzione primaria: Il 

ruolo del legislatore sul controllo del tabagismo; 25 November 2011, Bologna, Italy 

Meeting PPACTE; PPACTE, WP2: Results and recommendations on pricing 

policies. 5 October 2011, Bruxelles, Belgio 

Meeting LineeGuida Prevenzione Fumo. 11 July 2011, Bologna 

European Conference on Tobacco or Health. Chapter 5: Tax, price and adult tobacco 

use. 29 March 2011, Amsterdam, Olanda 


medico e dell’operatore sanitario”, promosso dal Dipartimento di Cure Primarie, Servizio Cure 

palliative e Hospice, ASL Cesena, 1-3 febbraio 2011 

Convegno “Alleati per la salute”, Milano 11 marzo 2011. Titolo della relazione “Come far 

circolare le informazioni sui social network” 

Corso “Le nuove tecnologie al servizio dell’efficacia e dell’efficienza in diabetologia”, 

promosso da Roche Diagnostics, Cavenago, 12 marzo 2011 

Corso “L’uso dei nuovi strumenti del web 2.0 e dei social per il medico sportivo: potenzialità e 

applicazioni”, promosso dalla Federazione Medico Sportiva Italiana – Regione Puglia, Bari 1-2 

aprile 2011 

Corso “Facebook, Twitter e i social media: nuovi strumenti per l’aggiornamento scientifico”, 

promosso da Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, 5 aprile 2011 

Festival Internazionale del Giornalismo, convegno “Comunicazione, marketing e informazione 

per la salute”, Perugia, 15 aprile 2011 

Corso “Internet, social media e medicina: quali nuovi strumenti di comunicazione utili”, 

promosso dal servizio formazione del personale medico della Provincia Autonoma di Bolzano, 

Bolzano 3 maggio 2011 

Corso, “Siti, strumenti e applicazioni del web 2.0, dei social network e dei social media in 

ambito medico”promosso dalla Biblioteca Medica della AIL Biella-Fondazione Clelio Angelino 

onlus, Biella 30 marzo, 12 aprile, 19 maggio 2011 

2° Corso di perfezionamento post-laurea su “Formazione clinica, comunicazione e management 

in cardiologia”, anno accademico 2010/2011 promosso da Università di Padova, Facoltà di 

228 


IRFMN 

Medicina e Chirurgia. Titolo lezione: “La comunicazione della salute attraverso i social media e 

i social network. Il ruiolo dei medici e dei pazienti”, Milano 23 maggio 2011 

Corso “Il valore clinico dell’information management nel paziente tipo 1: casi clinici e ricerca 

in banca dati bibliografica”, promosso da Roche Diagnostics, Milano 24 giugno 2011 

Convegno “Innovazione e ricerca in nefrologia”organizzato dalla società italiana di nefrologia, 

Roma 30 giugno-1 luglio 2011. Titolo della relazione: “Il networking professionale nell’era del 

web 2.0” 

Corso “Le nuove tecnologie al servizio dell’efficacia e dell’efficienza in diabetologia”, 

promosso da Roche Diagnostics, Mestre 24 settembre 2011 

Convegno “Comunicazione e promozione della salute”, Modena, 27 settembre 2011. Titolo 

della relazione “Web 2.0 e promozione della salute”. 

Convegno “Shape the future- la settimana della psichiatria: innovazione in psichiatria”. Titolo 

della relazione “Psichiatria: nuove frontiere del digitale”, Chia (CA), 5 ottobre 2011 

Master Universitario di II° livello in Statistica Medica e Metodi Statistici per l’Epidemiologia, 

Università degli Studi di Milano, Facoltà di Medicina e Chirurgia, anno accademico 2011-2012. 

Ruolo di docenze nel modulo “Internet e le nuove tecnologie per la ricerca clinica”, Milano 22- 

25 novembre 2011 

Master Universitario di I° livello in Ricerca Clinica, Università degli Studi di Milano, anno 

accademico 2011-2012. Ruolo di docenze nel modulo “Internet e le nuove tecnologie per 

l’aggiornamento medico-scientifico”, Milano 28 novembre 2011 

2° Convegno “Questioni di cuore: Il valore delle reti cardiologiche nell’era della comunicazione 

globale”, promosso dalla Azienda Unità Sanitaria locale di Forlì, dalla Associazione Nazionale 

dei Medici Cardiologi Italiani”. Titolo della relazione “I nuovi media per rivoluzionare la 

relazione tra cittadini e cardiologi”, Bologna 2 dicembre 2011 


AIFA 

Arcispedale Santa Maria Nuova, Azienda Ospedaliera di Reggio Emilia 

Associazione Italiana Oncologia Medica 

Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC) 

Azienda Sanitaria Locale di Bergamo 

Azienda Unità Sanitaria Locale di Ravenna 

Centro Cardiologico Monzino 

Lega Italiana Lotta contro i Tumori (LILT) 

European Commission (FP7) 

European Research Council (ERC) 

Federazione Italiana Medici di Medicina Generale – Provincia Milano 

Federazione Medico Sportiva Italiana – Regione Puglia 

Fondazione Politecnico di Milano 

GISED 

229 


IRFMN 

Istituto Oncologico Romagnolo 



Weber Shandwich 

Consorzio Assomela 

ISA 

Perfetti Van Melle 

Provincia Autonoma di Bolzano 

Roche Diagnostics 

Scuola Umbra di Amministrazione Pubblica 

Unione Nazionale dei Giornalisti Scientifici Italiani 


Gallus S, Tramacere I, Boffetta P, Fernandez E, Rossi S, Zuccaro P, Colombo P, La Vecchia C. 

Temporal changes of under-reporting of cigarette consumption in population-based studies. 

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Bravi F, Polesel J, Bosetti C, Talamini R, Negri E, Dal Maso L, Serraino D, La Vecchia C. 

Dietary intake of selected micronutrients and the risk of pancreatic cancer: an Italian casecontrol 

study. Ann Oncol, 22: 202-206 (2011) 

Rossi M, Negri E, La Vecchia C, Campos H. Smoking habits and the risk of nonfatal acute 

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Bosetti C, Scelo G, Chuang S - C, Tonita J M, Tamaro S, Jonasson J G, Kliewer E V, 

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Bertuccio P, La Vecchia C, Silverman D, Petersen G, Bracci P, Negri E, Donghui L, Risch H A, 

Olson S H, Gallinger S, Miller A B, Bueno-De-Mesquita H B, Talamini R, Polesel J, Ghadirian 

P, Baghurst P A, Zatonski W, Fontham E, Bamlet W R, Holly E A, Lucenteforte E, Hassan M, 

Yu H, Kurtz R C, Cotterchio M, Su J, Maisonneuve P, Duell E J, Bosetti C, Boffetta P. Cigar 

and pipe smoking, smokeless tobacco use and pancreatic cancer: a re-analysis from the 

International Pancreatic Cancer Case-Control Consortium (PanC4). Ann Oncol, 22: 1420-1426 

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Lubin J H, Muscat J, Gaudet M M, Olshan A F, Curado M P, Dal Maso L, Wunsch-Filho V, 

Sturgis E M, Szeszenia-Dabrowska N, Castellsague X, Zhang Z F, Smith E, Fernandez E, 

Matos E, Franceschi S, Fabianova E, Rudnai P, Purdue M P, Mates D, Wei Q, Herrero R, 

Kelsey K, Morgenstern H, Shangina O, Koifman S, Lissowska J, Levi F, Daudt A W, Neto J E, 

Chen C, Lazarus P, Winn D, Schwartz S M, Boffetta P, Brennan P, Menezes A, La Vecchia C, 

McClean M, Talamini R, Rajkumar T, Hayes R B, Hashibe M. An Examination of Male and 

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Laboratorio di Epidemiologia Generale 

STUDI CASO-CONTROLLO SUI TUMORI IN ITALIA 

Alcool, tabacco e tumore rinofaringeo 

Utilizzando i dati di uno studio caso-controllo su 150 casi di tumore del rinofaringe (TRF) 

confermati istologicamente e 450 controlli ospedalieri abbiamo analizzato il ruolo del fumo di 

tabacco e dell’alcool sul rischio di questi tumori. Non vi era un’associazione significativa con il 

fumo di tabacco per i TRF nel loro complesso. Tuttavia, per i TRF differenziati vi era 

un’associazione significativa e un aumento di rischio all’aumentate del numero di sigarette 

fumate e della durata dell’abitudine al fumo. Anche se il consumo di alcool non era, per se, 

associato al rischio di TRF, la combinazione di fumo di tabacco e consumo di alcool era 

responsabile del 57% del TRF differenziati, e del 14% di quelli non differenziati. Questi risultati 

suggeriscono che, nelle popolazioni occidentali, i TRF comprendano due entità separate: quelli 

differenziati, associati a alcool e tabacco, come gli altri tumori della testa e collo, e quelli non 

differenziati, per i quali il tabacco ha un’influenza nulla o molto limitata. 

Pattern alimentari e rischio di tumore dell’esofago 

In uno studio caso-controllo italiano sul tumore dell’esofago abbiamo individuato cinque pattern 

alimentari principali. Il pattern “Prodotti di origine animale e relative componenti”aumentava il 

rischio di tumore dell’esofago (odds ratio, OR=1.64), i pattern “Vitamine e fibre”e “Altri acidi 

grassi polinsaturi e vitamina D”erano protettivi per il tumore dell’esofago (OR=0.50 e OR=0.48, 

rispettivamente). I restanti pattern, chiamati “Ricco di amidi”e “Altri grassi”non risultavano 

associati alla malattia. 

Pattern alimentari, storia familiare e tumore del colon-retto 

Abbiamo utilizzato i dati di un studio caso-controllo sul tumore colon-retto (CRC; 1953 casi e 

4154 controlli) per indagare se l'effetto delle abitudini alimentari sul rischio di CRC può essere 

modificato da una storia familiare (FH) di CRC. Rispetto agli individui senza FH e nel terzile 

236 


IRFMN 

più basso del pattern caratterizzato dall’alto consumo di pane e pasta, gli OR sono risultati 1,38 

per il gruppo senza FH e nel terzile più alto, 2,89 per quelli con FH e nel terzile più basso, e 

4,00 per quelli con FH e nel terzile più alto. Rispetto agli individui senza FH e nel terzile più 

alto del pattern caratterizzato dall’alto consumo di frutta e verdura, gli OR sono risultati 1,29 

per quelli senza FH e nel terzile più basso, 2,89 per quelli con FH e nel terzile più alto, e 3,74 

per quelli con FH e nel terzile più basso. 

Storia familiare di tumore del fegato e carcinoma epatocellulare 

Abbiamo studiato l'associazione tra storia familiare di tumore del fegato e il rischio di 

carcinoma epatocellulare (HCC) in un nostro studio caso-controllo su 229 casi e 431 controlli, e 

in una meta-analisi. Nello studio caso-controllo, dopo aver aggiustato per i principali fattori 

confondenti, tra cui l'infezione cronica ai virus B / C dell’epatite, la storia familiare di tumore 

del fegato è risultata associata al rischio di HCC, sia quando si è utilizzato un indicatore binario 

(sì / no) (OR=2,38) sia quando si è usato uno score di familiarità, con ORs crescenti per 

categorie di score successive. Rispetto ai soggetti senza storia familiare e nessuna infezione 

cronica da virus epatici, l'OR per i soggetti esposti a entrambi i fattori di rischio è risultato 

72,48. La meta-analisi (13 studi, e circa 3.600 casi di tumore del fegato) ha trovato un rischio 

relativo (RR) globale di 2,50. 

Fibre alimentari e tumore del pancreas 

In uno studio caso-controllo condotto nel nord Italia, abbiamo studiato il ruolo di vari tipi di 

fibre alimentari nell'eziologia del cancro del pancreas. I casi erano 326 pazienti con tumore 

incidente del pancreas, e i controlli erano 652 pazienti ricoverati per condizioni non 

neoplastiche acute negli stessi ospedali dei casi. L’assunzione di fibre alimentari totali era 

inversamente associata al rischio di cancro al pancreas (OR = 0,4 per il quintile più alto di 

consumo rispetto al più basso). E’ emersa un'associazione inversa tra tumore del pancreas e 

fibre solubili (OR = 0,4) e fibre insolubili totali (OR = 0,5), in particolare cellulosa (OR = 0,4) e 

lignina (OR = 0,5). Il consumo di fibre derivanti dalla frutta è risultato inversamente associato al 

tumore del pancreas (OR = 0,5), mentre le fibre derivanti da cereali non erano associate al 

rischio di cancro (OR = 1,2). Questo studio ha suggerito che le fibre alimentari totali e tipi 

specifici di fibre alimentari sono inversamente associate al tumore del pancreas. 

Attività fisica e tumore del pancreas 

Abbiamo anche analizzato i dati sull’attività fisica in relazione al rischio di cancro del pancreas. 

Per il livello più elevato di attività fisica sul lavoro rispetto al più sedentario, gli OR erano 1.24 

all'età di 15-19, 1.21 all’età 30-39 e 1.41 all’età 50-59 anni, senza che emergesse alcun trend 

significativo nei rischi alle età considerate. Gli OR corrispondenti per i livelli di attività fisica 

nel tempo libero erano 1.44 all’età 15-19, 1.52 all’età 30-39 e 1.39 all’età 50-59 anni. Pertanto, 

l’attività fisica occupazionale e nel tempo libero non erano associate a una riduzione del rischio 

di cancro al pancreas. 

Acrilamide e tumore del pancreas 

Nello stesso database sul tumore del pancreas, abbiamo indagato la relazione con l’esposizione 

ad acrilamide nella dieta. L'OR di tumore del pancreas per un aumento di ingestione di 

acrilamide di 10 µg/die era di 1.01. Non è stata rilevata nessuna differenza significativa tra gli 

OR negli strati di fumo di tabacco, consumo di alcol, indice di massa corporea e altre covariate. 

Pertanto, questo studio non ha trovato alcuna associazione tra acrilamide nella dieta e tumore 

del pancreas. 

Diabete mellito, altre condizioni mediche e tumore del pancreas 

237 


IRFMN 

Abbiamo considerato la relazione tra diabete mellito e altre condizioni mediche e rischio di 

tumore del pancreas all’interno di due dataset di dati raccolti tra il 1983 e il 2008, per un totale 

di 683 casi. Il diabete era associato con il rischio di tumore del pancreas, e l’associazione era 

significativa per diabete diagnosticato fino a 10 anni prima dell’insorgenza del tumore del 

pancreas. Rispetto ai soggetti non diabetici non fumatori, l’OR era pari a 1.85 tra i fumatori 

attuali non diabetici, 2.18 tra i non/ex-fumatori diabetici e 4.67 tra i fumatori attuali diabetici, 

suggerendo un effetto moltiplicativo tra i due fattori di rischio. Il tumore del pancreas era inoltre 

significativamente associato con la pancreatite, principalmente tra coloro che avevano avuto una 

diagnosi entro i 2 anni precedenti. 

Sindrome metabolica e tumore del pancreas 

Nello studio caso-controllo sul pancreas abbiamo analizzato il ruolo della sindrome metabolica 

sul rischio di questo tumore. Sebbene la componente principalmente responsabile del processo 

carcinogenico sembra essere il diabete (OR = 2,36), abbiamo trovato un’associazione 

significativa tra la sindrome metabolica e il rischio di tumore del pancreas (OR = 2,13 per 

soggetti con 3 o più componenti della sindrome rispetto ai soggetti con nessuna componente). 

Abbiamo condotto anche una meta-analisi, di 3 studi di coorte pubblicati entro febbraio 2011 e 

lo studio caso-controllo italiano, che ha evidenziato un RR di 1,55 per i soggetti con la sindrome 

metabolica. 

Fattori riproduttivi e ormonali e tumore del pancreas nelle donne 

Nei dati combinati di 2 italiani studi caso-controllo sui 285 donne con tumore del pancreas e 

713 donne di controllo, abbiamo studiato il ruolo dei fattori mestruali, riproduttivi e ormonali e 

di malattie benigne. Rispetto alle nulliparae, l'OR era 0,76 (intervallo di confidenza, 95% CI, 

0,51-1,12) per le donne con figli e 0,46 (95% CI, 0,26-0,85) per le donne con 4 o più figli, in 

assenza, tuttavia, di un trend significativo con il numero di figli. Il rischio di tumore del 

pancreas era non significativamente ridotto tra le donne un primo figlio prima dei 25 anni di età 

(OR=0,65, 95% CI, 0,42-1,01). Altri fattori, tra cui l'età al menarca e alla menopausa, lo stato 

menopausale, il tipo di menopausa, aborti spontanei e indotti, l'uso di contraccettivi orali e la 

terapia ormonale sostitutiva, e patologie benigne non erano correlati al rischio di tumore del 

pancreas. 

Proantocianidine e altri flavonoidi e tumore del pancreas 

Abbiamo analizzato la relazione tra i flavonoidi e il rischio di tumore del pancreas. Abbiamo 

trovato che le proantocianidine con tre o più meri erano inversamente associate al rischio di 

tumore del pancreas. L'OR per quintile più alto rispetto a quello più basso era 0,41 (95% CI, 

0,24-0,69) per i polimeri con tre o più meri. Mangiare una porzione supplementare di frutta 

ricca di proantocianidine ogni giorno riduceva il rischio di tumore del pancreas del 25%. 

Storia familiare di tumore e tumore della laringe 

Abbiamo studiato l'associazione tra storia familiare di tumore e rischio di tumore della laringe, 

utilizzando i dati di uno studio caso-controllo condotto in Italia e in Svizzera su 852 casi e 1970 

controlli. L'OR multivariato per la storia familiare di tumore della laringe è risultato 2,8. L'OR 

era più alto quando il parente era stato diagnosticato prima dei 60 anni di età (OR=3,5). Rispetto 

ai soggetti senza storia familiare, non fumatori e bevitori moderati, l'OR per i fumatori, forti 

bevitori, con storia familiare di tumore della laringe era 37,1. 

Sindrome metabolica e tumore della mammella 

Abbiamo analizzato uno studio caso-controllo condotto in Italia e Svizzera e includente 3869 

donne in post-menopausa con tumore incidente mammario e 4082 controlli ospedalieri in postmenopausa. 

Gli OR erano 1,33 per il diabete, 1,19 per l’ipertensione, 1,08 per l’iperlipidemia, 

238 


IRFMN 

1,26 per l’indice di massa corporea ≥30 kg/m 2 e 1,22 per la circonferenza vita ≥88 cm. Per le 

donne con 3 o più componenti della sindrome metabolica rispetto ai soggetti con nessuna 

componente, abbiamo trovato un’associazione significativa tra sindrome e rischio di tumore 

mammario in post-menopausa (OR=1,75). 

Misure antropometriche e rischio di tumore dell’endometrio 

Abbiamo analizzato l’associazione tra storia e tipo di obesità utilizzando i dati di uno studio 

caso-controllo multicentrico includente 454 donne con tumore dell’endometrio e 908 controlli 

ospedalieri. L’associazione con l’indice di massa corporea (IMC) alla diagnosi era monotona 

crescente, e il rischio delle donne obese era 4 volte quello delle donne normopeso. Il rapporto 

delle circonferenze vita/fianchi, invece, mostrava una curva di rischio a campana, con un rischio 

elevato solo nel terzile mediano. Dopo stratificazione per IMC alla diagnosi, l’IMC a 30 anni di 

età non era associato al rischio di tumore dell’endometrio,e quello a 50 anni mostrava solo una 

debole associazione. I nostri risultati mostrano l’importanza predominante del peso recente, 

rispetto alla storia di peso passata, e suggeriscono che perdere peso a qualsiasi età possa ridurre 

il rischio di tumore dell’endometrio. 

Sindrome metabolica e rischio di tumore della prostata e del fegato 

Abbiamo esaminato i dati di uno studio caso-controllo multicentrico italiano, basato su 1294 

pazienti con tumore della prostata incidente, istologicamente confermato e 1451 controlli 

(ricoverati in ospedale per condizioni non neoplastiche acute), per fornire informazioni sul ruolo 

della sindrome metabolica sul rischio di cancro alla prostata. La sindrome metabolica è stata 

definita sulla base di indicatori di obesità addominale, ipercolesterolemia, ipertensione e 

diabete. Considerando le componenti separate della sindrome metabolica, gli ORs erano pari a 

0.98 per il diabete, 1,14 per l'ipertensione, 1,54 per l'ipercolesterolemia, e 1,02 per l'obesità 

addominale. L'OR di tumore della prostata era 1.66 negli uomini con sindrome metabolica 

rispetto a quelli senza sindrome. Gli OR erano 1,02 per gli uomini con una sola componente 

della sindrome metabolica, 1,12 per due, 1,65 (per tre, e 3,99 per quattro, rispetto a chi non 

aveva nessuna componente. La sindrome metabolica è risultata associata al rischio di tumore 

della prostata in questa popolazione. 

In un altro dataset italiano, la sindrome metabolica è risultata essere un fattore di rischio anche 

per il tumore primario del fegato. 

Virus e tumore della vescica 

Per quanto riguarda i tumori delle vie urinarie, in uno studio caso-controllo sul carcinoma della 

vescica a cellule transizionali, poliomavirus e papillomavirus umano non sono risultati associati 

al rischio di questo tumore. 

META-ANALISI E REVISIONI SISTEMATICHE 

Consumo di alcool e rischio di carcinoma squamo-cellulare dell’esofago 

Abbiamo condotto una revisione sistematica e meta-analisi basata su 40 studi caso-controllo e 

13 studi di coorte che riportavano il rischio di carcinoma squamo-cellulare dell’esofago 

associato con il consumo di alcol considerando almeno 3 livelli di consumo. Negli studi 

aggiustati per sesso, età e consumo di tabacco il RR e il corrispondente CI al 95% per 

l’associazione tra un ridotto consumo di alcol (≤12.5g/giorno) era 1,38. L’associazione era 

lievemente maggiore nei paesi asiatici che in altre popolazioni. I RR aggiustati erano 2,62 per 

un consumo di alcol moderato (>12,5-

IRFMN 

carcinoma squamo-cellulare dell’esofago in Asia (5 studi) ma non in altre aree (3 studi). Tra i 

non-fumatori (9 studi), il RR era 0,74 per un consumo ridotto, 1,54 per un consumo moderato, e 

3,09 per un consumo elevato di alcool. 

Consumo di alcool e adenocarcinoma dell’esofago e del cardias 

Al fine di fornire una quantificazione precisa dell'associazione tra consumo di alcool e rischio di 

adenocarcinoma dell’esofago e del cardias, abbiamo condotto una meta-analisi di 20 studi casocontrollo 

e 4 di coorte, per un totale di 5500 casi. Il RR per i bevitori rispetto ai non-bevitori era 

0,96 nel totale, 0,87 per l'adenocarcinoma dell’esofago e 0,89 per l'adenocarcinoma del cardias. 

Rispetto ai non bevitori, i RR riassuntivi erano 0,86 per un basso consumo (≤ 1 

bicchiere/giorno), 0,90 per i bevitori moderati (1-1 a 3 bicchieri/giorno), e 1,52 per un consumo di alcol elevato (≥4 bicchieri/giorno). 

Il RR per i bevitori moderati, rispetto ai non- o occasionali bevitori, era più forte per gli uomini 

(RR=1,24) che per le donne (RR=1,08; P=0,02). Per i forti bevitori, l’associazione tendeva ad 

essere più forte negli studi asiatici (RR=1,81) rispetto agli studi condotti in altre aree 

geografiche, e in particolare in Europa (RR=1,16). L’analisi dose-rischio trovava RRs di 1,07, 

1,18, 1,38, e 1,82 per 10, 25, 50, e 100 g/giorno di alcol, rispettivamente. Questa meta-analisi 

fornisce una forte evidenza dell’esistenza di un’associazione tra consumo di alcol e rischio di 

tumore del colon-retto, anche a dosi relativamente basse. 

240 


IRFMN 

Consumo di alcool e tumore del polmone nei non fumatori 

Il ruolo dell’alcool come fattore di rischio indipendente per il tumore del polmone è 

controverso. Dal momento che le abitudini di bere alcolici e fumare tabacco sono fortemente 

correlate tra loro, un effetto di confondimento residuo del fumo può alterare la stima 

dell’associazione tra consumo di alcool e tumore del polmone. Pertanto, abbiamo condotto una 

meta-analisi per valutare quantitativamente l'associazione tra alcool e rischio di cancro al 

polmone nei non fumatori. Abbiamo trovato e incluso 10 articoli, per un totale di 1913 casi di 

cancro al polmone in non fumatori. Il RR riassuntivo per i bevitori rispetto ai non bevitori di 

alcolici era di 1,21. Il RR corrispondente dopo l'esclusione di uno studio con risultati outlier era 

di 1,05. Nelle analisi dose-risposta, il RR per un aumento di assunzione di alcool di 10 g/die era 

di 1,01. Sebbene un effetto combinato di fumo e alcool non possa essere escluso, i nostri 

risultati suggeriscono che l'alcool non gioca un ruolo indipendente nell’eziologia del tumore del 

polmone. 

Consumo di alcol e tumore della prostata 

Abbiamo studiato il rischio di tumore della prostata per diversi livelli di consumo di alcol, 

attraverso una meta-analisi di studi epidemiologici. Abbiamo identificato 50 studi casocontrollo 

e 22 studi di coorte (52.899 casi di tumore alla prostata). L’RR globale per i 

consumatori di alcol rispetto ai non consumatori/consumatori occasionali è risultato 1.06 Si 

sono trovati RR globali pari a 1,05, 1,06 e 1,08 rispettivamente per il consumo di quantità 

limitate (≤ 1 bicchiere / die), moderate (> 1 a

IRFMN 

respiratorio. Per questi ultimi, aggiustando per uso di alcol e tabacco, il RR tra i livelli estremi 

di consumo di olio d'oliva era 0,3-0,4. Il rischio era circa 5 volte superiore per i soggetti che 

consumavano principalmente burro rispetto a quelli che consumavano prevalentemente olio 

d'oliva. Il RR riassuntivo di tumore della mammella era 0,62 (95% CI, 0,44-0,88) per il livello 

più alto di consumo di olio d'oliva rispetto al più basso. Quindi, utilizzare l’olio d'oliva al posto 

di altri condimenti, in particolare di quelli ricchi di grassi saturi, potrebbe ridurre il rischio di 

neoplasie dell'alto apparato digerente-respiratorio, della mammella e, potenzialmente, del colonretto 

e altri siti. 

Acrilamide e rischio di cancro 

Abbiamo condotto una revisione critica e meta-analisi degli studi che hanno indagato la 

relazione tra esposizione ad acrilamide e rischio di vari tumori. Abbiamo identificato 25 

pubblicazioni con risultati rilevanti. I RR riassuntivi per un aumento di 10 µg/die di ingestione 

di acrilamide nella dieta erano vicini all’unità per tutti i tumori considerati, variando tra 0,98 per 

il tumore dell’esofago e 1,01 per i tumori del colon, dell'endometrio, dell'ovaio e del rene. 

Nessuna delle stime è risultata significativa. I rapporti standardizzati di mortalità per un’elevata 

esposizione occupazionale ad acrilamide erano pari a 1,67 per il tumore del pancreas e 2,22 per 

il tumore del rene. Gli studi disponibili suggeriscono quindi l’assenza di associazione tra 

esposizione ad acrilamide e vari tipi di cancro. La principale relazione che richiede un ulteriore 

monitoraggio riguarda il tumore del rene. 

Studio internazionale INHANCE (International Head and Neck Cancer 

Epidemiology) 

I nostri dati sui tumori del cavo orale e della faringe sono stati inclusi in una ri-analisi 

collaborativa degli studi caso-controllo e di coorte su queste neoplasie (International Head and 

Neck Cancer Epidemiology, INHANCE), che comprendeva i dati di 33 studi condotti in tutto il 

mondo sui tumori di testa e collo, per un totale di circa 25.000 casi e 33.000 controlli. 

Tra i temi analizzati nel 2011, abbiamo indagato eventuali differenze nei rischi rispetto al sesso, 

trovando che i RR per l’uso di tabacco e alcool erano maggiori nelle donne che negli uomini, in 

particolare per il tumore orofaringeo. Nel dataset INHANCE, abbiamo inoltre considerato la 

storia di diabete in relazione ai tumori di testa e collo, rilevando un’associazione positiva 

moderata, ma significativa. 

Nello studio collaborativo INHANCE abbiamo osservato tre pattern alimentari principali, 

chiamati “Vitamine antiossidanti e fibre”, “Prodotti di origine animale e cereali”, e “Grassi”. Il 

pattern “Vitamine antiossidanti e fibre”è risultato protettivo per il tumore del cavo orale e della 

faringe (OR=0.57), il pattern “Prodotti di origine animale e cereali”aumentava il rischio di 

tumore della laringe (OR=1.54), mentre il pattern “Grassi”era protettivo per il tumore del cavo 

orale e della laringe (OR=0.78) e aumentava il rischio di tumore della laringe (OR=1.69). 

Nel consorzio INHANCE, abbiamo studiato l'associazione tra dieta e rischi di tumori della testa 

e del collo. Un'associazione inversa è stata osservata per un alto consumo di frutta (OR per il 4° 

vs il 1 ° quartile = 0,52, 95% CI = 0,43-0,62) e verdura (OR = 0,66, 95% CI = 0,49-0,90). Il 

consumo di carne rossa (OR = 1,40, 95% CI = 1,13-1,74) e di carne lavorata (OR = 1,37, 95% 

CI = 1,14-1,65) era associato positivamente con il rischio di questi tumori. Pattern alimentari 

caratterizzati da elevato consumo di frutta/verdura e basso consumo di carne rossa, sono stati 

associati a ridotto rischio di tumori della testa e del collo. 

In quattro studi caso-controllo all'interno del consorzio INHANCE, includenti 2.289 casi di 

tumore della testa e del collo e 5.580 controlli, abbiamo analizzato l'effetto dell’attività fisica 

ricreativa (rPA). Nel complesso, una moderata rPA era associata con un rischio ridotto del 22% 

di tumori della testa e del collo rispetto a nessuna rPA o rPA molto bassa. Una moderata rPA 

era associata con un rischio ridotto per tumori del cavo orale (OR = 0,74) e della faringe (OR = 

0,67), così come alti livelli di rPA (OR = 0,53, 0,88 per la cavità orale, OR = 0,58 per la 

242 


IRFMN 

faringe). Alti livelli di rPA, tuttavia, erano associati a più alto rischio di cancro della laringe 

(OR = 1,73). 

Interazione tra il consumo di folati, alcool e genotipo ALDH2 sul rischio dei 

tumori del collo e della testa in Giappone 

Il consumo di folati è inversamente associato al rischio di tumore del cavo orale e della faringe e 

potrebbe interagire con l’assunzione di alcool nel rischio di sviluppare questi tumori. E’ inoltre 

noto che il gene dell’aldeide deidrogenasi 2 (ALDH2) interagisce con il consumo di alcol. 

Utilizzando modelli di regressione logistica sui dati di un studio caso-controllo condotto in 

Giappone con 409 tumori della testa e del collo e 1227 controlli, abbiamo trovato 

un'associazione inversa tra il consumo di folati e rischio di questi tumori. L'OR era 0,53 per 

un’alta assunzione di folati (95% CI: 0,36-0,77) rispetto a una bassa assunzione (p trend = 

0,003). Questa associazione era simile negli strati di genotipo, sesso, età, fumo, e ALDH2. 

L'interazione tra il consumo di folati, alcool e genotipo ALDH2 era significativa. 

Studio internazionale Panc4 (International Pancreatic Cancer Case- 

Control Consortium) 

Abbiamo analizzato la relazione tra il fumo di sigari e pipa, il consumo di tabacco senza fumo e 

il rischio di tumore del pancreas, su un insieme di dati provenienti da 11 studi caso-controllo 

(6.056 casi e 11.338 controlli), all’interno di un consorzio denominato PanC4. Tenendo come 

riferimento i non fumatori, l’OR per i fumatori esclusivi di sigari era 1,6, ovvero un valore 

confrontabile con quello dei fumatori esclusivi di sigarette (OR 1,5). L’OR per i fumatori 

esclusivi di pipa era 1,1. Inoltre, abbiamo osservato un’evidenza di aumento del rischio di 

tumore del pancreas all’aumentare della quantità di sigari consumata al giorno (OR 1,82 per ≥10 

grammi di tabacco), sebbene non della durata. L’OR per i consumatori esclusivi di tabacco 

senza fumo, confrontati con quelli che non ne hanno mai fatto uso, era pari a 0,98. 

Abbiamo valutato la relazione dose-risposta tra fumo di sigaretta e tumore del pancreas 

utilizzando i dati dello studio PanC4. Rispetto a coloro che non avevano mai fumato, l'OR era di 

1,2 (IC 95% 1,0-1,3) per gli ex fumatori e 2,2 (IC 95% 1,7-2,8) per i fumatori attuali di 

sigarette, con un trend significativo del rischio con un numero crescente di sigarette tra i 

fumatori attuali (OR = 3.4 per ≥ 35 sigarette al giorno, P per trend

IRFMN 

Abbiamo condotto uno studio su 592 bambini con polmonite di comunità (CAP) 

radiologicamente confermata, per valutare il ruolo dei rinovirus (RV) sulla malattia. I RV sono 

stati identificati in 172 casi (29,0%). Il loro sequenziamento ha dimostrato che 82 RV (49,1%) 

erano di tipo A, 17 (10,1%) di tipo B, e 52 (31,1%) di tipo C, mentre 21 (12,2%) non erano 

tipizzabili. I RV sono stati rilevati come singoli agenti infettivi in 99 casi, e in combinazione ad 

altri virus in 73 casi. La PAC RV-associata è frequente non solo nei bambini piccoli ma anche 

in quelli più grandi, e RV-A è il ceppo più comunemente rilevato. La rilevanza clinica di PAC 

RV-associata sembra essere da lieve a moderata, senza grandi differenze tra i ceppi A e B e il 

ceppo RV-C, recentemente identificato. 

In un altro studio, abbiamo confrontato gli effetti della pandemia influenzale con quelli dei 

sottotipi virali dell’influenza A stagionale. La gravità percepita dei sintomi e il rischio di 

complicanze gravi sono risultate simili nei bambini con influenza pandemica A/H1N1/2009 o 

stagionale A/H3N2, ma entrambi questi virus sembravano avere un impatto clinico e 

socioeconomico maggiore rispetto al virus A/H1N1 stagionale. 

Inoltre, abbiamo studiato lo shedding virale nei bambini (altrimenti sani) con pandemia 

influenzale A/H1N1/2009. Indipendentemente dalla loro età, abbiamo trovato che i bambini sani 

erano potenzialmente contagiosi per il virus influenzale pandemico A/H1N1/2009 anche fino a 

due settimane dopo l'insorgenza della malattia, e le famiglie dei bambini potenzialmente 

contagiosi per il virus per ≥9 giorni hanno sofferto di un numero maggiore di malattie similinfluenzali 

nelle due settimane successive all'esordio della prima malattia. 

Vaccinazioni antinfluenzali in pediatria 

Abbiamo confrontato l'immunogenicità e la sicurezza di diverse dosi di vaccino antinfluenzale 

trivalente somministrato per via intradermica con quello somministrato per via intramuscolare 

in bambini sani. I nostri risultati hanno suggerito che la protezione contro l’influenza è 

statisticamente superiore con il vaccino intradermico con 15 mcg di ogni antigene virale, 

rispetto al vaccino intramuscolare, con un profilo di sicurezza accettabile. 

Inoltre, due studi hanno valutato l'immunogenicità, la sicurezza e la tollerabilità del vaccino per 

la pandemia influenzale 2009 A/H1N1 MF59-adiuvato. I risultati del primo studio hanno 

dimostrato che l’efficacia e la sicurezza di una singola dose del vaccino monovalente per la 

pandemia influenzale 2009 A/H1N1 MF59-adiuvato in bambini e adolescenti con la sindrome 

di Williams o di Cornelia de Lange è molto buona, ed è simile a quella dei soggetti sani. Nel 

secondo studio, il vaccino pandemico MF59-adiuvato è risultato immunogenico, sicuro e ben 

tollerato sia nei bambini affetti da HIV che nei bambini sani. La sua somministrazione 

simultanea con il vaccino per l’influenza stagionale sembrava aumentare la risposta immunitaria 

contro il virus pandemico e quello stagionale con un profilo di sicurezza uguale a quella del solo 

vaccino pandemico. 

Abbiamo condotto uno studio per valutare i costi dell’influenza in età pediatrica, in bambini 

altrimenti sani. I risultati hanno confermato la rilevanza dell'influenza nei bambini altrimenti 

sani, sia per la sua frequenza che per le conseguenze indirette nelle famiglie dei bambini affetti, 

a sostegno della vaccinazione antinfluenzale nei bambini sani di età compresa tra 6 mesi e 5 

anni. 

Il trial MILD 

Una serie di studi è derivata dai risultati della tomografia computerizzata (CT) di un trial 

multicentrico italiano sulla diagnosi del tumore del polmone (Multicentric Italian Lung 

Detection, MILD). Questi dati hanno mostrato che le patologie polmonari interstiziali fumocorrelate 

tendono a progredire in una parte rilevante di casi nel corso di un periodo di 3 anni. 

Nello studio MILD, abbiamo analizzato l’associazione tra uno score di calcificazione delle 

arterie coronariche, il FEV1 %, e l’estensione dell’enfisema e rischio di eventi cardiovascolari e 

mortalità per tutte le cause. Uno score di calcificazione delle arterie coronariche elevato è 

risultato associato a un aumento della mortalità per tutte le cause (OR=3,73) e degli eventi 

244 


IRFMN 

cardiovascolari (OR=2,87), mentre FEV1 % e estensione dell’enfisema non erano associati alla 

mortalità e agli eventi cardiovascolari. 

PROGETTO ERC – “Ipotesi igienista” 

L'ipotesi igienista postula un paradossale ruolo di protezione delle infezioni sulle malattie 

immuno-mediate, tra cui l’atopia (dermatite atopica, rinite, asma) e più recentemente le malattie 

autoimmuni, ed è stata oggetto di numerose ricerche. Obiettivo del nostro progetto è di validare 

questa ipotesi attraverso l'integrazione di studi epidemiologici, condotti dal nostro Dipartimento, 

e sperimentali, condotti da un gruppo di ricerca di Parigi. La nostra sezione epidemiologica si 

basa sia su una serie di revisioni sistematiche, ovvero meta-analisi di studi di marcatori diretti e 

indiretti di infezioni in relazione a varie condizioni atopiche, e uno studio caso-controllo 

originale, volto ad analizzare l'associazione tra infezioni e atopia, avendo la dermatite atopica 

come modello di studio. In particolare, nel corso del 2011, abbiamo concluso la fase pilota dello 

studio caso-controllo, che ha portato ad alcuni cambiamenti nel questionario e nello schema di 

raccolta dei dati. L'arruolamento di casi e controlli è attualmente in corso. Con riferimento alla 

parte di revisioni sistematiche, abbiamo condotto una meta-analisi sulla supplementazione di 

probiotici durante la gravidanza e l'infanzia per la prevenzione della dermatite atopica. 

STUDIO VALIHIDATE 

Le infezioni persistenti da genotipi oncogeni di Human Papilloma Virus (HPV) sono cause 

necessarie per lo sviluppo del tumore della cervice, che rappresenta, a livello mondiale, la 

seconda causa di morte per cancro nelle donne. Lo Studio Valhidate, finanziato dalla Regione 

Lombardia per il periodo novembre 2010 - novembre 2014, ha come scopo principale la 

valutazione della circolazione e la tipizzazione di HPV in popolazioni ad elevato rischio di 

carcinoma della cervice uterina. Lo studio prevede 2 fasi sequenziali: uno studio iniziale crosssectional 

multicentrico di epidemiologia osservazionale e uno studio longitudinale, prospettico, 

multicentrico sulla popolazione arruolata inizialmente nello studio cross-sectional. Nella fase 

iniziale verranno arruolate 7000 donne appartenenti a 4 differenti gruppi che afferiscono in 

modo autonomo e volontario ai centri partecipanti allo studio. I metodi per la valutazione 

all’arruolamento sono: anamnesi e visita ginecologica o pediatrica, anamnesi infettivologica per 

le pazienti affette da HIV, brush cervicale per test di genotipizzazione HPV, Pap test e 

campione per la banca cito/virologica o campione di urine. I tempi di follow-up sono stati 

definiti da algoritmi basati sui risultati dei test citologici e biomolecolari. I risultati derivati da 

questo studio permetteranno di definire strategie specifiche di prevenzione primaria e 

secondaria del carcinoma della cervice uterina in tali popolazioni. Nel corso del primo anno di 

studio, sono state arruolate circa 2000 donne. 

Progetto HI-WATE 

Dati sperimentali suggeriscono che sottoprodotti di disinfezione (DBPs) sono possibili 

cancerogeni del colon-retto, ma l'evidenza epidemiologica è inconcludente. Per valutare il 

rischio del tumore del colonretto in relazione all'esposizione a lungo termine a DBP è stato 

condotto uno studio caso-controllo nell'area metropolitana di Milano e nelle province di 

Pordenone e Udine, in Italia e nell'area metropolitana di Barcellona, in Spagna. I casi erano 

pazienti con tumore incidente, confermato istologicamente del colon e del retto, di età compresa 

tra 20-85 anni residenti nelle aree di studio. I controlli erano su base ospedaliera (in Italia) e di 

popolazione (in Spagna), ed erano appaiati ai casi per età e sesso. Oltre ai dati sui fattori di 

rischio noti o potenziali per il cancro colorettale, sono state raccolte informazioni sulla storia 

residenziale e la fonte di acqua, il consumo di acqua, attraverso l’uso, l’ingestione, l’utilizzo di 

245 


IRFMN 

doccia e bagno, il lavare i piatti e la frequenza delle piscine. Dati retrospettivi sui livelli DBP 

(soprattutto trialometani, THM) nelle aree di studio sono stati raccolti attraverso le aziende 

idriche locali. Analisi su 400 casi e 363 controlli provenienti dall’Italia, e 500 casi e 436 

controlli dalla Spagna, hanno mostrato che il 46% di soggetti italiani e il 56% dei soggetti 

spagnoli hanno bevuto acqua da acquedotto presso la residenza più lunga (durata media 37 anni 

in Italia e 35 anni Spagna), mentre la restante acqua era da bottiglie o da altre fonti. L’OR per il 

consumo di acqua potabile da acquedotto rispetto a quello di acqua in bottiglia era 1.17 in Italia 

e 1,18 in Spagna. Un lungo utilizzo di docce rispetto a uno breve da un OR di 1,16 in Italia e di 

1,04, in Spagna. I livelli medi di THM in Italia erano

IRFMN 

Consenso dell’estensione del divieto di fumo in selezionate aree all’aperto 

in Italia. 

Per valutare la disponibilità degli italiani verso un’estensione del divieto di fumo in selezionate 

aree all’aperto, abbiamo considerato i dati di due indagini italiane sul fumo condotte nel 2009 e 

nel 2010 su un campione totale di 6233 individui, rappresentativo della popolazione italiana di 

15 anni o più. Il 64,6% degli italiani era favorevole a politiche antifumo nei parchi pubblici, il 

68,5% negli stadi sportivi, il 62,1% nelle spiagge, l’85,9% nei cortili scolastici e il 79,9% nelle 

aree all’aperto degli ospedali. Tra i fumatori, le stime corrispondenti sono state del 32,9% per i 

parchi, il 38,2% per gli stadi, il 31,2% per le spiagge, il 67,6% per le scuole e il 55,3% per gli 

ospedali. 

Prevalenza di fumatori e mortalità attribuibile al fumo in Italia nel 2010. 

Abbiamo utilizzato i dati di un’indagine rappresentativa condotta in Italia nel 2010 e il software 

SAMMEC per aggiornare i dati sulla mortalità attribuibile al fumo in Italia. Nel 2010, il 21,7% 

degli italiani (23,9% degli uomini e il 19,7% delle donne) si è definito fumatore. Nel complesso, 

71,445 morti in Italia (52,707 uomini e 18,738 donne, il 12,5% della mortalità totale) sono 

attribuibili al fumo. 

PREVENZIONE E INFORMAZIONE A LIVELLO DI SALUTE PUBBLICA 

E’ continuata l’attività di divulgazione scientifica e di prevenzione rivolta all’opinione pubblica 

generale, attraverso articoli scientifici e altre pubblicazioni divulgative, onde diffondere 

informazione quantitativa e favorire concreti atteggiamenti di riduzione di rischio. 

Laboratorio Metodi Epidemiologici 

ANDAMENTI DELLA MORTALITÀ PER TUMORE IN EUROPA 

La diminuzione della mortalità per tumore della mammella in Europa 

Abbiamo aggiornato gli andamenti di mortalità per cancro alla mammella in Europa fino alla 

fine del 2000. Nell’Unione europea (UE), il tasso di mortalità per cancro alla mammella 

aggiustata per età (popolazione mondiale standard) è diminuito del 6,9% tra il 2002 e il 2006, 

dal 17,9 al 16.7/100000. Le maggiori diminuzioni sono state osservate nei paesi dell'Europa 

settentrionale, ma riduzioni della mortalità più recenti sono state osservate anche nell’Europa 

centrale e orientale. Nel 2007, tutti i principali paesi europei avevano tassi di tumore della 

mammella tra 15 e 19/100000. In termini relativi, il calo della mortalità era più grandi nelle età 

più giovani (-11,6% a 20-49 anni tra il 2002 e il 2007 nell'UE), e diminuiva con l'avanzare 

dell'età (-6,6% a 50-69 anni, -5,0 % a 70-79 anni). 

Andamento della mortalità per tumori urologici in Europa 

Abbiamo analizzato le tendenze della mortalità per tumore della prostata, del testicolo, della 

vescica, del rene e in Europa nel periodo 1970-2008. La mortalità per cancro alla prostata si è 

stabilizzata dal 1990 nei paesi dell'Europa occidentale e del nord in particolare negli ultimi anni 

mentre era ancora in aumento in Bulgaria, Romania e Russia. Nell' UE, la mortalità per tumore 

della prostata ha raggiunto un picco nel 1995 a 15,0 per 100000 uomini ed è scesa a 12,5 per 

100 000 nel 2006. La mortalità per tumore del testicolo è diminuita nella maggior parte dei 

paesi dell'Europa occidentale e settentrionale dal 1970. Le riduzioni sono state più tardive e 

sensibilmente inferiori nei paesi del centro/est Europa. Nell'UE, il tasso di mortalità per tumore 

del testicolo è diminuito da 0,75 nel 1980 a 0,32 per 100000 uomini nel 2006, con forti cali fino 

alla fine degli anni 1990 e di un apparente livellamento dei tassi successivamente. Nel corso 

247 


IRFMN 

degli ultimi 15 anni, la mortalità per cancro della vescica è diminuita in molti paesi europei in 

entrambi i sessi. Le eccezioni principali sono stati la Bulgaria, Polonia e Romania. Nella UE, la 

mortalità per cancro della vescica è stato stabile fino al 1992 e per scendere dal 7,3-5,5 per 

100000 uomini e 1,5-1,2 per 100000 donne nel 2006. La mortalità per tumore del rene è 

aumentata in tutta Europa fino a primi anni 1990 e si è stabilizzata in seguito in molti paesi, 

tranne in alcuni dell’Europa centrale e orientale. Tra il 1994 e il 2006, il tasso di mortalità è 

diminuito dal 4,9-4,3 per 100000 negli uomini nell'UE e 2,1-1,8 per 100000 nelle donne 

nell'UE. 

Mortalità per malattie coronariche e cerebrovascolari nei giovani adulti, in 

Europa 

Abbiamo analizzato la mortalità per malattie coronariche (CHD) e malattie cerebrovascolari 

(CVD) nella fascia di età 35-44 anni, in 12 Paesi europei selezionati e nell’Unione Europea 

(UE), per il periodo 1980-2007. Abbiamo osservato diminuzioni della mortalità per CHD 

dall’inizio degli anni ’80 per la maggior parte dei Paesi considerati, eccetto in Russia (con un 

tasso pari a 130/100.000 uomini e 24/100.000 donne, nel periodo 2005-07). I tassi più bassi 

(circa 9/100.000 uomini e 2/100.000 donne) erano in Francia, Italia e Svezia. Negli uomini, 

abbiamo osservato le diminuzioni maggiori di mortalità nella Repubblica Ceca (con variazione 

annuale percentuale, VAP pari a -6,1%), nei Paesi Bassi (VAP=-5.2%), in Polonia (VAP=- 

4.5%) e in Inghilterra e Galles (VAP=-4.5%). Nelle donne, abbiamo osservato andamenti simili, 

sebbene con tassi più bassi. In UE, il VAP era pari a -3,3% per gli uomini (tasso=16,6/100.000 

tra il 2005 e il 2007) e -2,1% per le donne (tasso=3,5/100.000). 

In Russia, i tassi di mortalità per CVD erano 40/100.000 per gli uomini e 16/100.000 per le 

donne nel periodo 2005-07, valori 5-10 volte più alti rispetto alla maggior parte dei Paesi 

dell’Europa occidentale. Abbiamo osservato le diminuzioni maggiori nella Repubblica Ceca e in 

Italia per gli uomini, e in Svezia e in Repubblica Ceca per le donne- In UE, le VAP erano -2,5% 

in entrambi i sessi, con diminuzioni maggiori dopo la seconda metà degli anni ’90 

(tassi=6,4/100.000 uomini e 4,3/100.000 donne nel periodo 2005-07). 

Andamenti della mortalità per tumore in Messico, 1981-2007 

Abbiamo analizzato gli andamenti della mortalità totale per tumore e per 20 sedi tumorali 

selezionate, in Messico, tra il 1981 e il 2007. Per la maggior parte dei tumori, si osserva una 

mortalità alta, che inizia a diminuire alla fine degli anni ’80 e l’inizio degli anni ’90 in entrambi 

i sessi. Nel periodo 2005-2007, i tassi di mortalità per tumore totale erano 75.5/100 000 negli 

uomini e 69.2/100 000 nelle donne. La mortalità per tumore dell’utero diminuiva annualmente 

di circa 2.5% negli anni ’90, e di circa 5% nell’ultimo decennio, ma i suoi tassi sono rimasti 

elevati (9.7/100 000 nel periodo 2005-2007). Altre maggiori diminuzioni negli anni più recenti 

si sono osservate per il tumore dello stomaco (approssimativamente 2.5% all’anno, con tassi 

pari a 6.6/100 000 negli uomini e 4.9/100 000 nelle donne, nel periodo 2005-2007) e del 

polmone (2-2.5% all’anno, 11.0/100 000 negli uomini e 4.5/100 000 nelle donne, nel periodo 

2005-2007). La mortalità si è stabilizzata solo dall’inizio degli anni ’90 per i tumori del seno e 

della prostata, e dalla fine degli anni ’90 per il tumore del colon-retto. In conclusione, i tassi di 

mortalità per tumore in Messico rimangono bassi su scala mondiale e mostrano andamenti 

favorevoli negli anni più recenti. La mortalità per il tumore dell’utero rappresenta tuttora una 

maggiore priorità di salute pubblica in questo Paese. 

Analisi età-periodo-coorte della mortalità per cancro al cavo orale e 

faringe 

Abbiamo analizzato la mortalità del tumore al cavo orale e della faringe con un modello etàperiodo-coorte 

in 37 paesi europei nel periodo 1970-2007. La mortalità maschile per questo 

248 


IRFMN 

tumore ha continuato a diminuire nella maggior parte dei paesi europei, ma soprattutto, ha 

iniziato a diminuire in alcuni dei paesi con i tassi più alti, vale a dire l'Ungheria (18.9/100 000) e 

Slovacchia (15.8/100 000); aumenti persistenti sono stati tuttavia osservati in Bielorussia, 

Bulgaria e Romania. I tassi femminili erano più bassi rispetto agli e non hanno mostrato alcuna 

tendenza apprezzabile nel periodo recente. Gli effetti stimati delle coorti di nascita per la 

maggior parte dei paesi selezionati hanno mostrato un calo dalle coorti nate dopo il 1950. Per 

l'effetto periodo c'è stato un aumento per i periodi precedenti al 1990, una inversione e un calo 

continuo fino all'ultimo periodo in studio. Solo alcuni paesi con economie di mercato recenti, 

come la Romania, l'Ucraina e la Lituania, hanno mostrato un aumento negli effetti delle coorti 

fino alle generazioni più recenti. La scoperta principale di questa analisi è il livellamento 

dell'epidemia per gli uomini nella maggior parte dei paesi europei, tra cui Ungheria e altri paesi 

dell'Europa centrale dove la mortalità per questo tumore è estremamente elevata. Ciò riflette 

essenzialmente l'evoluzione dei modelli di consumo di alcol e tabacco nelle varie popolazioni. 

Predizioni per l’anno 2011 della mortalità per tumore in Europa 

Utilizzando i dati di mortalità e popolazione dell’OMS, abbiamo stimato il numero di morti per 

tumore nell' Unione europea (UE) nel 2011 e nei suoi sei paesi principali. I tassi standardizzati 

sono stati calcolati utilizzando le stime di popolazione dell’EUROSTAT. Il numero previsto di 

decessi per cancro nell'Unione Europea nel 2011 è 1 281 436, con un tasso standardizzato di 

143/100 000 uomini e 85/100 000 donne. La Polonia ha il tasso più alto, con lievi cali nei 

periodi più recenti. La diminuzione della mortalità per i siti principali, tra cui lo stomaco, colonretto, 

mammella, utero, prostata, leucemie e il cancro al polmone negli uomini, continuerà fino 

al 2011. Inoltre è prevista un’inversione di tendenza o un appiattimento la dove sono state 

osservate tendenze sfavorevoli in precedenza. I tassi di mortalità per cancro al polmone nelle 

donne sono in aumento in tutti i principali paesi dell'Unione Europea ad eccezione del Regno 

Unito, dove è la prima causa di morte per cancro, come ora in Polonia. E’ probabile che le 

tendenze sfavorevoli osservate fino al 2004 nella mortalità per tumore al pancreas nelle donne si 

siano stabilizzate. 

Nonostante i tassi di mortalità favorevoli, i numeri assoluti di morti per cancro sono stabili in 

Europa. Il divario tra l'Europa occidentale e i paesi dell’est probabilmente persisterà nel 

prossimo futuro. 

Analisi dei trend di mortalità per tumori in Italia, 1970-2007 

La mortalità per tumori in Italia è stata aggiornata con i dati per il 2006 e il 2007. 

Complessivamente i tassi di mortalità per cancro negli uomini sono diminuiti del 1,8% annuo 

dal 1994, raggiungendo un tasso di 147 per 100 000 residenti nel 2007. Nelle donne, 

complessivamente i tassi di mortalità per cancro sono diminuiti del 1,1% annuo dal 1991, 

risultando in un tasso di mortalità di 85 per 100 000 abitanti nel 2007. Le morti evitate, rispetto 

ai tassi del 1988, per tumori a polmone, intestino, stomaco e seno ammontano a 30 646. Negli 

uomini, le tendenze sono state portate dai tumori del polmone e di altri siti legati al tabagismo, 

l'intestino e lo stomaco. Gli andamenti favorevoli per i tumori della mammella, l’intestino, lo 

stomaco e l’utero hanno contribuito alla caduta del tasso di mortalità nelle donne. Tendenze al 

ribasso sono state osservati in entrambi i sessi per il linfoma di Hodgkin, i tumori ossei e le 

leucemie. Il cancro al polmone nelle donne ha mostrato un andamento sfavorevole, con tassi di 

mortalità in crescita del 2,6% annuo dal 1997, diventando la seconda causa di mortalità per 

cancro nelle donne di mezza età. Andamenti sfavorevoli sono stati osservati nelle donne anche 

per i tumori del cavo orale e del pancreas. Le tendenze favorevoli nella mortalità per cancro 

sono legati, alla riduzione nel consumo di tabacco e alcol negli uomini, progressi nella cura e 

gestione dei tumori al colon-retto, il cancro al seno, leucemie, e alcuni altri rari tumori curabili, 

e miglioramenti diagnostici per i tumori del colon-retto, della mammella e della cervice uterina. 

249 


IRFMN 

Nuovi farmaci chemioterapici ad alto costo: utilizzo clinico, sicurezza ed 

efficacia nella pratica clinica dopo l’immissione sul mercato 

L'obiettivo di questo progetto è quello di fornire una descrizione dettagliata di come sono 

utilizzati alcuni farmaci oncologici innovativi e ad alto costo nella pratica clinica, in Lombardia. 

In particolare, analizziamo i trend temporali delle prescrizioni di alcuni farmaci, la conformità 

rispetto alle linee guida dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), e stimiamo la frequenza 

degli effetti collaterali e della sopravvivenza. Un ulteriore obiettivo è quello di indagare la 

fattibilità di studi che mirino a valutare l'efficacia di alcune terapie di interesse in termini di 

sopravvivenza, in particolare per il tumore del colon-retto, della mammella e dei polmoni. 

In una prima pubblicazione, abbiamo studiato il bevacizumab per i trattamento del tumore del 

colon-retto metastatico. C'era una gap tra le indicazioni dell’AIFA e l’utilizzo del bevacizumab 

nella pratica clinica. La frequenza di eventi avversi gravi e il tasso di sopravvivenza dei pazienti 

affetti dal tumore del colon-retto metastatico erano simili ai dati riportati dai trial clinici che 

hanno portato all’ approvazione del farmaco. 

Laboratorio di Epidemiologia delle malattie Croniche 

STUDI CASO-CONTROLLO 

Organizzazione della raccolta dati e campioni biologici per gli studi casocontrollo 

E’ continuata la raccolta di dati epidemiologici che prevede: 1) la gestione delle interviste, degli 

intervistatori e l’attività di training dei nuovi intervistatori; 2) i contatti con i reparti ospedalieri 

e i comitati etici per l’approvazione e conduzione degli studi; 3) controllo e ricodifica delle 

schede dei pazienti; 4) revisione delle diagnosi e controllo degli esami istologici dei pazienti 

con tumore; 5) gestione e organizzazione della raccolta dei campioni biologici; 6) gestione 

dell’input dei dati. 

Gli studi caso-controllo attualmente in corso riguardano il tumore del cavo orale, faringe, 

laringe, esofago-cardias, vie biliari, colon retto, vescica, linfomi, mielomi e sarcomi. 

Il dataset complessivo include ora circa: 1.250 casi di tumore del cavo orale e della faringe, 700 

dell’esofago, 1.100 dello stomaco, 6.500 del colon-retto, 600 del fegato, 120 della colecisti e 

dotti biliari, 600 del pancreas, 850 della laringe, 500 di melanoma maligno cutaneo, 7.000 della 

mammella, 1.000 della cervice, 1.000 dell’endometrio, 200 della malattia trofoblastica 

gestazionale, 200 della vulva, 2.000 dell’ovaio, 1.300 della prostata, 700 della vescica, 800 del 

rene e bacino renale, 600 della tiroide, 200 del morbo di Hodgkin, 500 di NHL, 450 di sarcomi, 

300 di mielomi e circa 18.000 controlli. La raccolta dei campioni biologici riguarda i tumori del 

cavo orale, faringe, laringe, vescica e colon-retto al fine di studiare polimorfismi genetici. 

Misure antropometriche a differenti età e rischio di tumore 

dell’endometrio 

Il tumore dell’endometrio dell’endometrio è fortemente associato all’indice di massa corporea 

(BMI), ma non è ancora stata stabilita l’influenza della storia di BMI e dei diversi tipi di obesità. 

In uno studio caso-controllo basato su 454 casi di tumore dell’endometrio e 908 controlli, 

abbiamo trovato un OR di 4,08 (95% CI: 2,90–5,74) nelle donne con un BMI (kg/m 2 ) >30, 

rispetto a donne con un BMI da 20 a

IRFMN 

maggiore del peso corporeo recente rispetto alla storia del peso durante tutta la vita, giustifica 

l’incoraggiamento a perdere peso a tutte le età per prevenire il tumore dell’endometrio. 

META-ANALISI E REVISIONI 

Meta-analisi sul consumo di caffè e il rischio di tumore del pancreas 

Da quando nel 1981 uno studio caso-controllo ha mostrato un’associazione positiva tra 

consumo di caffè e rischio di tumore del pancreas, diversi studi hanno riportato risultati 

contrastanti. Abbiamo condotto una meta-analisi aggiornata a marzo 2011 per riassumere ciò 

che è stato pubblicato sull’argomento. Il RR globale per il consumo più alto in ogni studio 

rispetto al più basso è risultato pari a 1,13, basato su 37 studi caso-controllo e 17 di coorte 

(10.594 casi). Il RR corrispondente, considerando solo gli studi che aggiustavano per fumo, era 

1,08. Il RR globale per l'incremento di una tazza di caffè al giorno è risultato 1,03, basato su 28 

studi che fornivano stime aggiustate per il fumo. 

Caffè, caffè decaffeinato, tè e rischio di tumore del pancreas: un’analisi 

combinata di due studi caso-controllo italiani 

Abbiamo valutato l'associazione tra consumo di caffè, caffè decaffeinato e tè e rischio di tumore 

del pancreas in un’analisi combinata di due studi caso-controllo italiani, che includevano 

globalmente 688 casi e 2204 controlli. Rispetto ai non bevitori di caffè, l'OR multivariato per i 

bevitori di caffè è risultato 1.34. Tuttavia, non è stato trovato trend del rischio rispetto a dose e 

durata di consumo. L'OR per un incremento di una tazza al giorno era 1,05. Non c'era 

eterogeneità negli strati di età, sesso e altre covariate, tra cui il fumo. Nessuna associazione è 

emersa per il caffè decaffeinato (OR = 0,87) e per il tè (OR = 0,92). 

Meta-analisi sul consumo di caffè e il rischio di tumore delle alte vie aeree 

e digestive 

I dati degli studi epidemiologici sulla relazione tra consumo di caffè e rischio di tumore delle 

vie aeree e digestive superiori sono pochi e inconclusivi. Pertanto abbiamo condotto una metaanalisi 

di studi osservazionali pubblicati prima dell’ottobre 2009. Abbiamo combinato i RR con 

i relativi 95% CI per i tumori del cavo orale/faringe (OF) e laringe, il carcinoma a cellule 

squamose dell’esofago (CSE) e l’adenocarcinoma dell’esofago (ACE), paragonando le categorie 

di consumo di caffè più alte rispetto alle più basse. Per il tumore dell’OF il RR cumulativo era 

di 0.64 (95% CI 0.51–0.80), basato su un totale di 2633 casi da uno studio di coorte e 8 casocontrollo, 

con assenza di eterogeneità significativa tra gli studi. I RR erano 0.61 (95% CI 0.41– 

0.89) per gli studi europei, 0.58 (95% CI 0.36–0.94) per quelli americani e 0.74 (95% CI 0.48– 

1.15) per quelli asiatici, nei quali il consumo di caffè era molto più basso. I RR corrispondenti 

erano 1.56 (95% CI 0.60–4.02) per il tumore della laringe (732 casi da 3 studi caso-controllo), 

0.87 (95% CI 0.65–1.17) per il CSE (2115 casi da uno studio di coorte e 6 caso-controllo) e 

1.18 (95% CI 0.81–1.71) per l’ACE (415 casi da 3 studi caso-controllo). Pertanto, il consumo di 

caffè era inversamente correlato al rischio di tumore dell’orofaringe, mentre non vi era relazione 

con gli altri tumori considerati. 

ALTRI PROGETTI 

Fattori di rischio e storia clinica dei sarcoma dei tessuti molli 

I sarcoma dei tessuti molli (STS) hanno bassa incidenza, il che causa un basso potere statistico 

in studi eziologici e un’esperienza limitata dei medici di medicina generale nella pratica clinica, 

che spesso porta a un ritardo nella diagnosi. La loro duplice classificazione per sito anatomico e 

per tipo istologico causa confusione nello studio della sua eziologia. Questo progetto include 

due studi integrati. Il primo studio (caso-controllo, coordinato dall’Istituto Mario Negri) si basa 

251 


IRFMN 

su un questionario validate (con molte covariate e basato su un dettagliato database di 

composizione degli alimenti), l’uso di appropriate analisi statistiche e misure di livelli di agenti 

tossici nei tessuti biologici. Il secondo studio (studio clinico, coordinato in collaborazione con 

l’Università di Torino, Dipartimento di Medicina del Lavoro/CTO Maria Adelaide) si basa su 

questionari che riportano la storia delle visite e procedure mediche eseguite prima 

dell’ammissione in ospedale e caratteristiche socio-economiche dettagliate dei casi. I casi 

vengono seguiti per 5 anni. Raccogliamo campioni di sangue da casi e controlli e tessuto 

neoplastico dai casi. Lo studio caso-controllo ha lo scopo di identificare e quantificare i fattori 

di rischio e i rischi attribuibili in Italia per i STS, la cui eziologia è largamente sconosciuta. Lo 

studio clinico ha lo scopo di stabilire la storia clinica prima dell’ingresso in ospedale e il suo 

impatto sulla gravità della malattia al momento della diagnosi corretta e se queste possono 

essere influenzate dalle caratteristiche socioeconomiche del paziente e dalla sua area di 

residenza. I maggiori punti di forza dello studio sono: l’ampio dataset dovuto alla 

partecipazione della maggior parte dei centri di riferimento per il trattamento dei STS; le 

informazioni dettagliate sul sito anatomico e il tipo istopatologico sei STS; la quantificazione 

dei fattori di rischio dei STS; l’approccio interdisciplinare; La creazione di una bioteca di 

ricerca per analisi di genetica molecolare e citogenetica; la preparazione di linee guida che 

contribuiscano a un precoce trattamento corretto dei STS da parte dei medici di medicina 

generale. 

Laboratorio di Informatica Medica 

Sviluppo di piattaforme software partecipative 

Nell’ambito di una collaborazione con l’Arcispedale S. Maria Nuova di Reggio Emilia è stato 

attivato un progetto che ha un triplice obiettivo: formare il personale dell’Arcispedale 

nell’impiego di strumenti di web 2.0 e social media per l’aggiornamento professionale; 

progettare strumenti per consentire loro di condividere conoscenze (dirette e indirette); 

sviluppare soluzioni partecipative in grado di favorire la discussione di casi clinici con il 

supporto di materiali multimediali. Il progetto ha consentito di formare su queste tematiche oltre 

80 tra medici, operatori sanitari e personale della biblioteca medica. Con la collaborazione della 

biblioteca medica P.G. Corradini. Operante presso l’Arcispedale (e referente interno del 

progetto) è stato inoltre attivato un blog aziendale per favorire l’aggiornamento dei medici della 

struttura e la discussione su alcune aree mediche di interesse. 

Mantenimento dei siti web CARDIO.CARE, ONCO.CARE, GASTRO.CARE, 

NEURO.CARE, PNEUMO.CARE, PAIN.CARE, BPCO.CARE e DERMA.CARE 

Questi indici sono stati realizzati dal Laboratorio di Informatica Medica per raccogliere, 

classificare e commentare i migliori siti web disponibili sulla rete, fornendo agli utenti di 

Internet uno strumento efficace di ricerca sulla rete. Il progetto copre diverse aree mediche tra 

cui la cardiologia (http://www.cardiocare.it), la neurologia (http://www.neurocare.it), 

l’oncologia (http://www.oncocare.it), la gastroenterologia (http://www.gastrocare.it), la 

pneumologia (http://www.pneumocare.it e http://www.bpcocare.it ), il trattamento del dolore 

(http://www.paincare.it) e la dermatologia (http://www.dermacare.it) e ha visto la 

collaborazione di alcuni dipartimenti dell’Istituto Mario Negri (Dipartimento di Ricerca 

Cardiovascolare, Dipartimento di Neuroscienze e il Dipartimento di Oncologia) e di gruppi di 

ricerca esterni (Gruppo Italiano Studi Epidemiologici in Dermatologia – GISED). Nella fase di 

mantenimento dei siti web, sono state raccolte anche informazioni sull’uso da parte dei siti 

censiti di strumenti web 2.0 come i podcast, i feed RSS, i blog, i webcats, i webinar. 

Un’indagine in Internet condotta dal Laboratorio di Informatica Medica sulle tipologie di 

252 


IRFMN 

applicazioni web 2.0 esistenti in rete in ambito medico ha permesso di segnalare (e classificare) 

su alcuni di questi indici i principali servizi di feed RSS e di podcasting a cui l’utente può 

registrarsi. 

Uso dei social media da parte delle strutture sanitarie italiane 

Il Laboratorio di Informatica Medica è impegnato in uno studio sull’impiego di social media 

(Facebook, Twitter, YouTube) e di strumenti web 2.0 (feed RSS, podcast e social bookmark) 

per incentivare il dialogo e il confronto con i cittadini da parte delle oltre 1.200 strutture 

sanitarie italiane (tra quelle pubbliche e private), sia in termini quantitativi, sia in termini 

qualitativi. I risultati saranno disponibili entra metà del 2012. 

Studi sull’impiego di strumenti web 2.0 e social media in medicina 

Il Laboratorio di Informatica Medica è impegnato in indagini sulla tipologia di servizi web 2.0 e 

di social netwoking offerti in rete agli operatori sanitari e su come tali servizi siano percepiti 

dalla comunità medica. 

Attività di formazione 

Nel corso del 2011 è proseguita l’attività di formazione su tematiche legate all’uso in ambito 

medico e sanitario di Internet e dei recenti strumenti web 2.0. L’attività di formazione è 

avvenuta attraverso l’organizzazione e lo svolgimento di corsi svolti nell’ambito del programma 

ECM (Educazione Continua in Medicina), di workshop, di convegni, di seminari e di master 

universitari (sia interni all’istituto, sia esterni) a cui ha partecipato il personale del Dipartimento 

con ruoli di docenza. 

253 


IRFMN 

254 


IRFMN 

DIPARTIMENTO DI SALUTE PUBBLICA 

PERSONALE 


Maurizio BONATI, Dr.Med.Chir. 

Centro di Economia Sanitaria A. e A. Valenti (CESAV) 


Livio GARATTINI, Dott. Economia 

Laboratorio di Epidemiologia Clinica 


Guido BERTOLINI, Dr.Med.Chir. 

Unità di Ingegneria della Conoscenza Clinica 

Capo Unità 

Davide LUCIANI, Dr.Med.Chir. 

Unità di Metodologie Informatiche per la Ricerca Clinica 

Capo Unità 

Simone GHETTI, Ing. Inf. 

Laboratorio per la Salute Materno Infantile 


Maurizio BONATI, Dr.Med.Chir. 

255 


IRFMN 


Maurizio Bonati si è laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli Studi di Milano. 

Aree di interesse: monitoraggio e valutazione epidemiologica dell’utilizzo e degli effetti dei farmaci e dei 

vaccini in età pediatrica e in gravidanza; ricerca metodologica nell’ambito dell’assistenza ospedaliera e 

delle cure primarie pediatriche; promozione e produzione di informazioni sanitarie nella comunità; 

epidemiologia delle cure pediatriche e perinatali. 

Ruoli attuali e passati in Istituto e in organizzazioni esterne: 1973-77 Ricercatore presso l’IRFMN, 

Laboratorio di Neurochimica; 1977-85 assistente ricercatore presso l’IRFMN, Laboratorio di 

Farmacologia Clinica; 1986-93 capo dell’ Unità di Farmacologia Clinica Perinatale; membro del Gruppo 

di Ricerca sull’Utilizzo dei Farmaci (gravidanza, pediatria e allattamento) dell’OMS; 1987-92 

coordinatore dello Studio Cooperativo Internazionale sull’uso di farmaci in gravidanza, sotto l’auspicio 

della OMS e il supporto della CEE; 2000-05 coordinatore dello Studio Cooperativo Europeo: Registro 

Europeo degli Studi Clinici Pediatrici (DEC-net); dal 1989 Responsabile del Centro di Informazione sul 

Farmaco e la Salute, CIFS; dal 1993 capo del Laboratorio per la Salute Materno-Infantile all’IRFMN; dal 

1997 docente ai Corsi di Formazione Professionale della Regione Lombardia; dal 2000 direttore dello 

Stage annuale in Cooperazione e Salute Pubblica - Master in Analisi e Gestione di Progetti di Sviluppo 

dell’Università degli Studi di Milano; dal 2002 direttore di redazione della rivista Ricerca & Pratica; dal 

2003 docente titolare della Scuola di Specializzazione in Pediatria dell’Università di Milano Bicocca; 

docente al corso annuale europeo Evaluation of medicinal products in children promosso da ESDPPP e 

Eudipharm; dal 2008 capo del Dipartimento di Salute Pubblica; dal 2010 coordinatore dello Studio 

Cooperativo Europeo: “COHEMI-Coordination resources to Assess and Improve health status of migrants 

from Latin America” all’interno del 7° Programma Quadro dell’Unione Europea. 


• Santoro E, Rossi V, Pandolfini C, Bonati M. DEC-net: the development of the European Register of Clinical Trials on 

Medicines for Children. Clinical Trials 2006;3:366-375. 

• Clavenna A, Rossi E, De Rosa M, Bonati M. Use of Psychotropic Medications in Italian Children and adolescents. Eur J 

Pediatr 2007;166:339-47. 

• Maschi S, Clavenna A, Schiavetti B, Campi R, Bernat M, Bonati M. Neonatal outcome following pregnancy exposure to 

antidepressants: a prospective controlled cohort study. BJOG 2008;115:283-289. 

• Usala T, Clavenna A, Zuddas A, Bonati M. Randomised controlled trials of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors in 

treating depression in children and adolescents: a systematic review and meta-analysis. European 

Neuropsychopharmacology 2008;18:62-73. 

• Fortinguerra F, Clavenna A, Bonati M. Psychotropic drug use during breastfeeding: a review of the evidence. Pediatrics 

2009;124:e547-e556. 

• Fortinguerra F, Maschi S, Clavenna A, Bonati M. Pain management in the paediatric population. The regulatory 

situation in Europe. Arch Dis Child 2010;95:749-753. 

Livio Garattini : laureato in Scienze Economiche nel Marzo 1983 presso l’Università Bocconi di Milano. 

Attività formative: “King’s Fund College”, Londra: frequentazione di corsi di management sanitario; 

“Centre for Health Economics”, York: analisi bibliografica di pubblicazioni sul NHS inglese; “Ecole 

Nationale de la Santé Publique”, Rennes: frequentazione di corsi di management sanitario. 

Aree di interesse: Economia e Politica sanitaria. 

Attualmente: Direttore CESAV (Centro di Economia Sanitaria A. e A. Valenti dell’Istituto M. Negri); 

1981-1983: ricercatore c/o l’Istituto M. Negri; 1983-1984: impiegato c/o la Banca Commerciale Italiana 

di Milano; Settembre 1984-Luglio 1985: consulente senior c/o la “Sogess srl” di Milano; 1985-1990: 

ricercatore c/o l’Università Bocconi di Milano. 


• Garattini L, Cornago D, De Compadri P. Pricing and reimbursement of in-patent drugs in seven European countries: A 

comparative analysis. Health Policy 2007;82:330-339. 

• Garattini L, Motterlini N, Cornago D. Prices and distribution margins of in-patent drugs in pharmacy: A comparison in 

seven European countries. Health Policy 2008;85(3):305-313. 

• Garattini L, Casadei G. Health technology assessment: for whom the bell tolls The European Journal of Health 

Economics 2008;9(4):311-312. 

• Garattini L, Casadei G, Freemantle N. Continuing medical education funding and management in Europe: room for 

improvement (Editorial) JME 2009;12(1):56-59. 

256 


IRFMN 

• Garattini L, Gritti S, De Compadri P, Casadei G. Continuing Medical Education in six European countries: A 

comparative analysis. Health Policy2010;94:246-254. 

• Garattini L, Koleva D, Casadei G. Modeling in pharmacoeconomic studies: Funding sources and outcomes. 

International Journal of Technology Assessment in Health Care 2010;26(3):330-333. 

Guido Bertolini si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1989 presso l’Università di Bologna e si è 

specializzato nel 1993 in Metodologia della ricerca farmacologica presso l’Istituto Mario Negri e nel 

1994 in Gastroenterologia ed endoscopia digestiva, presso l’Università di Pavia. 

Ha fondato e diretto dal 1997 al 2000 la Scuola di Metodologia Clinica e Miglioramento Continuo della 

Qualità degli Ospedali Riuniti di Bergamo e Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Dal 1999 

al 2003 è stato professore a contratto presso le Scuole di Specializzazione in Anestesia e Rianimazione 

delle Università di Brescia e di Milano. Dal 2002 al 2005 è stato professore a contratto presso la Facoltà 

di Lettere e Filosofia, Corso di Laurea in Scienze dell’educazione, Università degli Studi di Bergamo. 

Aree di interesse sono la valutazione e miglioramento della qualità dell’assistenza, l’Outcome research, la 

metodologia della ricerca clinica, l’analisi delle decisioni e la formazione del medico. Queste aree sono 

sviluppate prevalentemente nell’ambito della Terapia Intensiva (TI) e delle Malattie Rare. 

Dal 1997 è responsabile del Centro di Coordinamento del gruppo collaborativo GiViTI per la ricerca in 

TI. E’ stato responsabile dell’Unità di Epidemiologia e Formazione per la Pratica Clinica presso l’Istituto 

“Mario Negri” e dal 2001 è responsabile del Laboratorio di Epidemiologia Clinica. Dal 2001 al 2005 è 

stato Vice-chairman del Research Group on Cost-effectiveness, Section on Health Services Research and 

Outcomes – European Society of Intensive Care Medicine. Dal 2004 al 2007 è stato presidente del 

Comitato Scientifico dell’azienda ospedaliera “Ospedale maggiore” di Crema. 


• Simini B, Bertolini G. Should same anaesthetist do preoperative anaesthetic visit and give subsequent anaeshetic 

Questionnaire survey of anaesthetists. BMJ 2003;327:79-80. 

• Galli M, Luciani D, Bertolini G, Barbui T. Anti-beta 2-glycoprotein I, antiprothrombin antibodies, and the risk of 

thrombosis in the antiphospholipid syndrome. Blood 2003;102:2717-2723. 

• Bertolini G, Rossi C, Anghileri A, Livigni S, Addis A, Poole D. Use of drotrecogin alfa (activated) in Italian intensive 

care units: the results of a nationwide survey. Intensive Care Med 2007;33:426-434. 

• Malacarne P, Langer M, Nascimben E, Moro ML, Giudici D, Lampati L, Bertolini G, GiViTI. Building a continuous 

multicenter infection surveillance system in the intensive care unit: findings from the initial data set of 9,493 patients 

from 71 Italian intensive care units. Crit Care Med 2008;36:1105-1113. 

• Poole D, Bertolini G, Garattini S. Errors in the approval process and post-marketing evaluation of drotrecogin alfa 

(activated) for the treatment of severe sepsis. Lancet Infect Dis 2009;9:67-72. 

• Bertolini G, Boffelli S, Malacarne P, Peta M, Marchesi M, Barbisan C, Tomelleri S, Spada S, Satolli R, Gridelli B, 

Lizzola I, Mazzon D. End-of-Life Decision-Making and Quality of ICU Performance: An Observational Study in 84 

Italian Units. Intensive Care Med 2010;36:1495-504. 

• J.C. Marchall, K. Reinhart, D. Angus, A. Argent, G. Bernard, G. Bertolini, S. Bhagwanjee, J.P. Cobb, D.J. cook, D. 

Fedson, S. Finfer, R. Fowler, C. Gomersall, E. Jimenez, N. Kissoon, D. McAuley, S. Opal, J.L. Vincent, S. Webb. 

InFACT: a global vritical care clinical research reponse to severe pendemic H1N1. Lancet 2010;375:11-3. 

Davide Luciani si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1995 presso l'Università di Bologna, e 

diplomato in "Medicina Tropicale e Igiene" nel 1997 presso l'Università di Liverpool. Nel 2001, ha 

trascorso un anno come "academic visitor" presso il Department of Statistical Science dell'University 

College di Londra. Le applicazioni probabilistiche di tipo bayesiano, la teoria delle decisioni e l'approccio 

grafico nella costruzione di modelli fisiopatologici costituiscono le aree di principale interesse. 

Nell'ambito della sua attività di ricerca, tali competenze sono intese come gli ingredienti metodologici 

principali nella formalizzazione del ragionamento clinico, al fine di migliorarne l'efficienza pratica e 

valorizzarne il ruolo formativo. Dal 2005 è responsabile dell'Unità di Ingegneria della Conoscenza 

Clinica. 


• Squizzato A, Luciani D, Rubboli A, Gennaro LD, Landolfi R, De Luca C, Porro F, Moia M, Testa S, Imberti D, 

Bertolini G. Differential diagnosis of pulmonary embolism in outpatients with non-specific cardiopulmonary symptoms. 

Intern Emerg Med 2011 Nov 18. [Epub ahead of print] 

• Luciani D, Marchesi M, Bertolini G. The role of Bayesian Network in the diagnosis of pulmunary embolism. J Thromb 

Haemost 2003;1:698-707. 

• Galli M, Luciani D, Bertolini G, Barbui T. Anti-beta 2-glycoprotein I, antiprothrombin antibodies, and the risk of 

thrombosis in the antiphospholipid syndrome. Blood 2003;102 (8):2717-23. 

• Luciani D, Cavuto S, Antiga L, Miniati M, Monti S, Pistolesi M, Bertolini G. Bayes pulmonary embolism assisted 

diagnosis: a new expert system for clinical use. Em Med J 2007;24:157-164. 

257 


IRFMN 

• M.Cesana, R.Cerutti, E.Grossi, E.Fagiuoli, M.Stabilini, F.Stella, D Luciani. Bayesian Data Mining Techniques: The 

Evidence Provided by Signals Detected in Single-Company Spontaneous Reports Databases. Drug Information Journal 

2007;41:11-21. 

• Latronico N, Bertolini G, Guarneri B, Botteri M, Peli E, Andreoletti S, Bera P, Luciani D, Nardella A, Vittorielli E, 

Simini B, Candiani A Simplified electrophysiological evaluation of peripheral nerves in critically ill patients: the Italian 

multi-centre CRIMYNE study. Crit Care 2007;11(1):R11. 

• Bertolini G, Luciani D, Biolo G Immunonutrition in septic patients: A philosophical view of the current situation. Clin 

Nutr 2007;26:25-29. 

Simone Ghetti si è laureato in Ingegneria Informatica nel 2002 presso il Politecnico di Milano. Dal 2010 

collabora con il laboratorio di Epidemiologia Clinica dell'Istituto di ricerche farmacologiche Mario Negri 

coordinandone le attività in ambito informatico. L'area di interesse principale è l'informatica applicata alla 

ricerca clinica per essere di supporto non solo con i tipici e pratici strumenti informatici, ma soprattutto 

cercando di applicare i metodi di ragionamento razionali ed ingegneristici che caratterizzano l'ambiente 

dell'Information Technology all'ambito della ricerca in sanità. Dal 2011 è responsabile dell'unità di 

Metodologie informatiche per la ricerca clinica presso il laboratorio di Epidemiologia clinica. 

ATTIVITA' DI DIPARTIMENTO 

Comprendere quali fattori influenzano la salute dei singoli e delle popolazioni e definire gli 

interventi efficaci per rispondere ai bisogni di salute sono le finalità principali della Salute 

Pubblica e del Dipartimento. Particolare enfasi è, quindi, rivolta alla prevenzione, affinché siano 

ridotti i rischi di contrarre malattie, e all’informazione, capillare, basata sulle evidenze e che sia 

indipendente. Ma tutto questo non può prescindere dall’insieme del Servizio Sanitario 

Nazionale (SSN) che deve garantire al paziente, in particolare quello appartenente a gruppi o a 

popolazioni più vulnerabili, l’accesso e la qualità delle cure, basati sui principi di equità e 

appropriatezza. E’ in questo contesto che lavora il Dipartimento di Salute Pubblica. 

Oltre all’attività di ricerca formale, il Dipartimento è attivo nella partecipazione e 

organizzazione di iniziative di informazione, formazione e dibattito rivolte sia agli operatori 

sanitari e sociali che alla popolazione, anche mediante la pubblicazione di 2 riviste: 

Ricerca&Pratica e Quaderni di Farmaco Economia. 

Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti 

Il Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti (CESAV) è sorto il 1° Gennaio 1992 

con il contributo della Fondazione Valenti e nell’ambito delle attività dell’Istituto di Ricerche 

Farmacologiche “Mario Negri”. 

La presente relazione traccia un bilancio dell’attività svolta dal Centro nel 2011 ed illustra i 

programmi per il 2012. Il CESAV è ubicato a Villa Camozzi (Ranica, BG), dove occupa 

l’ultimo piano di un’ala della villa. Oltre agli uffici dei ricercatori ed alla segreteria, è presente 

una biblioteca ed un’emeroteca, in cui sono disponibili per la consultazione più di 15.000 voci 

bibliografiche fra libri, rapporti e articoli di riviste specializzate (12 riviste estere e 8 italiane),un 

settimanale e un quotidiano. 

Laboratorio Di Epidemiologia Clinica 

Le attività del Laboratorio di Epidemiologia Clinica sono rivolte al miglioramento 

dell’assistenza sanitaria in diversi ambiti disciplinari. Due sono le principali direttrici: aiutare gli 

operatori a utilizzare al meglio le conoscenze e le risorse disponibili; contribuire alla produzione 

di nuove conoscenze utili alla pratica clinica. 

L’ambito assistenziale in cui il Laboratorio è attivo è la terapia intensiva. 

Nell'ambito del Laboratorio, l'Unità di Ingegneria della Conoscenza Clinica ha come principale 

obiettivo quello di valorizzare il ragionamento clinico tramite modelli probabilistici che ne 

258 


IRFMN 

consentono la formalizzazione, favorendo così la valutazione e il miglioramento continuo delle 

attività cliniche rivolte a problemi di particolare complessità. L'Unità di Metodologie 

Informatiche per la Ricerca Clinica ha come principale area di intervento la realizzazione di una 

cartella clinica informatizzata per i reparti di Terapia Intensiva che possa coadiuvare le necessità 

e la rigidezza di classificazione e codifica di un progetto di ricerca multicentrico con le esigenze 

sia medico legali che puramente cliniche di gestione del paziente per l'intera permanenza in 

Terapia Intensiva. 


La ricerca, intesa come approccio multidisciplinare per produrre conoscenza, caratterizza 

l'attività del Laboratorio che si esplica per la partecipazione di operatori sanitari e sociali, madri, 

bambini e genitori. 

Il principale obiettivo delle attività svolte dal Laboratorio è quello di contribuire al 

miglioramento del benessere della madre e del bambino mediante un lavoro interdisciplinare e 

collettivo nell'ambito della Salute Pubblica. 

Quattro sono le aree di ricerca: 

− il monitoraggio e la valutazione epidemiologica dell’uso razionale dei farmaci e 

dei vaccini; 

− interventi nella pratica ospedaliera e nelle cure primarie; 

− lo studio delle variabili socio-sanitarie associate alle condizioni di salute dei 

bambini; 

− il trasferimento dell’informazione alla comunità. 

Ogni iniziativa è volta a sviluppare maggior equità e appropriatezza delle cure. 

Uno sguardo particolare nello svolgimento delle attività è anche rivolto ai Paesi del Sud del 

Mondo, attraverso la collaborazione nella stesura, valutazione e conduzione di progetti di 

cooperazione. 

Oltre all’attività di ricerca formale il Laboratorio è attivo nella partecipazione e organizzazione 

di iniziative di informazione, formazione e dibattito rivolte sia agli operatori sanitari e sociali 

che alla popolazione, attinenti alla cura e al prendersi cura della madre e del bambino. 

Il trasferimento critico e partecipato delle conoscenze scientifiche è stimolo continuo e 

quotidiano al lavoro che il Laboratorio svolge. 



− Enti pubblici nazionali (Ministero della Salute, Assessorati Regionali, Aziende 

Sanitarie Locali, Aziende Ospedaliere). 

− Collaborazioni con enti privati (aziende del settore e associazioni di categoria). 


− Ospedale A. Manzoni, U.O. Anestesia e Rianimazione 1, Lecco. 

− Ospedale San Giovanni Bosco, Servizio Anestesia e Rianimazione, Torino 

− Università degli Studi di Brescia, Dipartimento di Specialità Chirurgiche, 

Scienze Radiologiche e Medico Forensi, Cattedra di Anestesia. 

259 


IRFMN 

− Università di Firenze, Facoltà di Medicina e Chirurgia,Cattedra di Fisica e 

Informatica Medica. 

− Università di Milano Bicocca, Dipartimento di Informatica Sistemistica e 

Comunicazione. 

− Università degli Studi di Verona 

− CNT, Centro Nazionale Trapianti. 


− Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) 

− Associazione Culturale Pediatri (ACP) 

− A.O. Spedali Civili di Brescia 

− Centro Antiveleni –Tossicologia Clinica – Ospedali Riuniti di Bergamo 

− Centro per la Salute del Bambino (CSB) 

− Federfarma Lombardia 

− Il Pensiero Scientifico Editore 

− Istituto Superiore di Sanità (ISS) 

− Istituto Don Calabria CTD Negrar 

− Osservatorio Italiano Salute Globale (OISG) 

− Regione Lombardia 

− Società Italiana di Farmacia Ospedaliera (SIFO) 

− Società Italiana di Farmacisti Preparatori (SIFAP) 

− Unità Operativa di Neuropsichiatria dell'Infanzia e dell'Adolescenza, Fondazione 

Policlinico di Milano 

− Università degli Studi di Cagliari – Dipartimento di Neuroscienze Clinica di 

Neuropsichiatria Infantile 

− Università degli Studi di Firenze – Dipartimento Area Critica Medico Chirurgica 

Clinica Malattie Infettive, S.O.D. Malattie Infettive e Tropicali 

− Università degli Studi di Milano, Bicocca – Facoltà di Medicina – Clinica 

Pediatrica 



− Associazione Francese degli economisti sanitari, Parigi 

− Università Corvinus, Budapest 

− Global Fund , Ginevra 

− Istituto WidO, Bonn 

− Servicio Canario de la Salud, S/C de Tenerife 

− Università di Birmingham 

− Università di Hannover 

− Università di York 

− Università Pompeu Fabra, Barcellona 

− Università Erasmus, Rotterdam 

260 


IRFMN 


− Istituto Bloomsbury di Cure Intensive, Istituto di Ricerca Biomedica, University 

College Londra, Regno Unito 

− Clinica di Anestesiologia e Terapia Intensiva, Jena, Germania 

− Machine Intelligence Group, Università di Aalborg, Danimarca 

− Istituto di Anestesia e Cure Intensive, Università di Semmelweis, Budapest, Ungheria 

− Dipartimento di Anestesiologia e Cure Intensive, Università di Varsavia, Polonia 

− Dipartimento di Cure Intensive, Ospedale Generale di Novo Mesto, Slovenia 

− Dipartimento di Pneumologia e Cure Intensive, Ospedale Generale di Nicosia, Cipro 

− Laboratorio di Fisiopatologia Sperimentale, Unità accademica di Scienze della Salute, 

Università degli Studi Extremo Sul Catarinense, Criciúma, SC, Brasile 

− Dipartimento di Anestesiologia e Cure Intensive, Università di Toronto, Canada 

− Medicina Intensiva, Ospedale Regionale di Lugano, Svizzera 

− Medicina Intensiva, Ospedale Regionale Beata Vergine, Mendrisio - Ticino, Svizzera 

− Terapia Intensiva Pediatrica, Soroka University Medical Center, Beer-Sheva, Israele 


− Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) 

− Centro di Epidemiologia Comunitaria e Medicina Tropicale (CECOMET), 

Ecuador 

− Clinica Infantile Colsubsidio, Colombia 

− Coletivo de Estudios Aplicado y Desarrollo Social Juan XXIII, Bolivia 

− European Society for Developmental Perinatal & Paediatric Pharmacology 

(ESDPPP) 

− Fundació Privada Clinic per la Ricerca Biomedica, Spagna 

− Fundacion Salud Ambiente y Desarrollo, Ecuador 

− International Society of Drug Bulletins (ISDB) 

− Ospedale Robert Debré, Francia 

− Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) 

− Taller de Educacion y Comunicacion Guarani Asociacion, Bolivia 

− Unione Europea (UE) 

− Università di Amsterdam – Universiteit Van Amsterdam, Olanda 

− Università College London Hospital NHS Fondation Trust, UK 

− Università di Nottingham - Derbyshire Children's Hospital, UK 

− Universidad Peruana Cayetano Heredia, Perù 



INTERNAZIONALI: 

Acta Bio Medica; Applied Health Economics and Health Policy; Biomedical Statistics and 

Clinical Epidemiology; BMC-Health Services Research; Health Policy; Journal of Medical 

Economics; The European Journal of Health Economics. 

261 


IRFMN 

NAZIONALI: 

FarmacoEconomia News; Farmeconomia e Percorsi Terapeutici; L'Internista; 

PharmacoEconomics Italian Research Articles; Quaderni di FarmacoEconomia. 



Intensive Care Medicine 

NAZIONALI: 

Ricerca & Pratica; Dedalo. Gestire i sistemi complessi in sanità. 



European Journal Clinical Pharmacology; Journal of Clinical Pharmacology & 

Pharmacoepidemiology; Saludarte. 

NAZIONALI: 

Dialogo sui Farmaci; Disturbi d’Attenzione e Iperattività; Quaderni di Farmacoeconomia; 

Ricerca & Pratica. 



Applied Health Economics and Health Policy; BMC-Health Services Research; Health Policy; 

PharmacoEconomics; The European Journal of Health Economics; epilepsia; British Medical 

Journal. 



Intensive Care Medicine; Critical Care Medicine; American Journal of respiratory and Critical 

Care Medicine. 

NAZIONALI: 

Ricerca & Pratica 



Acta Paediatrica; African Health Sciences; Annals of African Medicine; Archives of Disease in 

Childhood; Basic & Cronical Pharmacology & Toxicology; BMC Pediatric; BMC Infetious 

Diseases; BMC Pulmonary Medicine; Current Drug Safety; European Journal of Clinical 

Pharmacology; European Journal of Public Health; Expert Review of Clinical Pharmacology; 

Health and Quality of Life Outcome; International Journal of Pharmacy Practice; Malaria 

Journal; Pharmacoepidemiology and Drug Safety; Pediatrics; Pediatrics Nephrology; PLoS 

ONE; The Journal of Clinical Pharmacology; The Journal of Pediatrics; The New England 

Journal of Medicine. 

NAZIONALI: 

Giornale Italiano di Farmacia Clinica; Medico e Bambino; Quaderni ACP. 

262 


IRFMN 




− Commissione per la Ricerca sanitaria finalizzata, Provincia autonoma di Trento 

− Consiglio Scientifico del Centro di Ricerca Interdisciplinare Scienze Umane 

Salute e Malattia – Dipartimento di Scienze della Persona, Università di 

Bergamo 

− Gruppo di approfondimento tecnico della Regione Lombardia sulla ricerca 

oncologica 

− Commissione per la ricerca finalizzata della regione Emilia Romagna 


− Comitato Etico dell'Azienda Ospedaliera "Ospedale Maggiore" di Crema 

− Commissione tecnica per l'elaborazione, gestione e aggiornamento del 

Prontuario Terapeutico Regionale (P.T.R.), Regione Autonoma Valle d'Aosta. 



National Congress of Pharmacoeconomics: “Economia del farmaco: fra soluzioni tecniche e 

decisioni politiche”, May 24-25, Ranica (BG). 

Regional Congress of Pharmacoeconomics “I biosimilari: “ stato dell’arte” e prospettive 

future”, December 20, Ranica. 


Corso, Statistica applicata alla Ricerca biomedica, da Gennaio a Febbraio, Ranica (BG). 

Workshop, Meeting Compact, 12 Maggio, Ranica (BG). 

Congresso, Meeting annuale GiViTI, 26-28 Ottobre, Pesaro. 

Workshop, Meeting MargheritaTre, 21-22 Novembre, Ranica (BG). 


Congresso “Uso razionale dei farmaci per i bambini e i loro genitori” Laboratorio per la 

Salute Materno Infantile, IRFMN, Milano. 



Aprile 

263 


IRFMN 

BUDGET IMPACT ANALYSIS: THEORY AND PRACTICE. Congresso “Second Croatian 

and first Adriatic congress on pharmacoeconomics and outcomes research with international 

participation”. Section for Pharmacoeconomics and Outcomes Research, Croatian Society of 

Clinical Pharmacology and Therapeutics, Croatian Medical Association; Rovinj, Croatia. 

Maggio 

I CONTRATTI D’ESITO: “STATO DELL’ARTE”. QUADRO NORMATIVO, SPESA E 

RISPARMI ATTESI. Congresso, “Economia del Farmaco- Fra soluzioni tecniche e decisioni 

politiche”. CESAV; Ranica (BG). 

Luglio 

GLI ACCORDI INTEGRATIVI CON I MMG. IL FARMACO ECONOMISTA. Convegno 

“Il farmacista territoriale nei nuovi programmi assistenziali”. Società Italiana di Farmacia 

Ospedaliera e dei servizi farmaceutici delle aziende sanitarie; Catania. 

Ottobre 

IL PROGRESSO DELLA TERAPIA FARMACOLOGICA: FRA INNOVAZIONE E 

NOVITÀ. SPESA SANITARIA E SOSTENIBILITÀ. BIA- BUDGET IMPACT ANALYSIS. 

INTRODUZIONE AGLI ARGOMENTI DEL POMERIGGIO, DEFINIZIONE DEI 

COMPITI E SUDDIVISIONE NEI GRUPPI DI LAVORO. Convegno “Economia, Politica 

del Farmaco e HTA”. Italiana di Farmacia Ospedaliera e dei servizi farmaceutici delle aziende 

sanitarie; Mortegliano (UD). 

Dicembre 

ECONOMIC IMPLICATIONS OF HPV VACCINATION IN THE MALE GENDER. 

Congresso “14th congress of the European Society for Sexual Medicine”. European Society 

for Sexual Medicine; Milano. 

BIOSIMILARI E GENERICI: CENNI INTRODUTTIVI. BIOSIMILARI E GENERICI: 

CENNI INTRODUTTIVI. INQUADRAMENTO GENERALE SULLA NORMATIVA 

RIFERITA AI BIOSIMILARI: LA SITUAZIONE A LIVELLO EUROPEO. 

L’ESPERIENZA FDA: L'INTERCAMBIABILITÀ É DAVVERO POSSIBILE I 

BIOSIMILARI IN ITALIA: FRA STATO E REGIONI. Convegno “I biosimilari: ‘stato 

dell’arte’ e prospettive future”. CESAV; Ranica (BG). 


Febbraio 

Meeting: Presentazione Margheirta Tre; Cantù (CO). 

Marzo 

Convegno: Appropriatezza dei ricoveri in Terapia Intensiva, Istituto Sant’Anna; Pisa. 

Convegno: SINPE; Milano. 

Aprile 

Corso: Manager in sanità, SDA Bocconi; Milano. 

Maggio 

Workshop, Meeting Compact; Ranica (BG). 

Luglio 

Meeting: Presentazione Margheirta Tre; Cesena. 

Meeting: Incontro complessità; Bologna 

Agosto 

Meeting: Presentazione Margheirta Tre; Reggio Emilia. 

Settembre 

Convegno: Convegno CPFA; Bologna. 

Meeting: Incontro e discussione con TI Calabria; Rossano (CS). 

Ottobre 

Convegno: Meeting GiViTI 2011; Pesaro. 

Novembre 

264 


IRFMN 

Convegno: 22nd ESPNIC Medical & Nursing annual Congress 2011; Hannover. 

Convegno: 'Registri di Farmaci'; Roma. 

Workshop: Meeting MargheritaTre; Ranica (BG). 

Dicembre 

Convegno: XV Congresso Nazionale SINPE; Bari. 

Convegno: 'L'errore in medicina. Divulgazione sul tema.'; Cremona. 

Convegno: “HOT TOPICS” IN TERAPIA INTENSIVA; Cesena. 


Gennaio 

DATI ECONOMICI E DATI SANITARI: PROVE ED ERRORI PER ANDARE OLTRE IL 

PIL. Seminario “Oltre il PIL”. LEC (Laboratorio di Epidemiologia di Cittadinanza), 

Fondazione Basso; Roma. 

RETI CLINICHE E PROGETTI DELL'ISTITUTO MARIO NEGRI. Workshop “I 

PROGETTI DI RICERCA DEI CENTRI ENCePP”. Istituto Superiore di Sanità (ISS); Roma. 

Febbraio 

DESIGUALDAD EN LA ATENCIÓN DE LA SALUD AREA MATERNO-INFANTIL. 

Corso pilota: “Salute Globale e Sviluppo” parte del progetto “Fondazione in policy-making e 

management per la salute globale” finanziato da Fondazione Cariplo. Università degli Studi 

Bicocca; Milano. 

Marzo 

POLITICHE DI SALUTE NEI PAESI CON SCARSE RISORSE. XVII corso 

multidisciplinare di educazione allo sviluppo: “I diritti dell’infanzia e dell’adolescenza alla 

luce degli Obiettivi di Sviluppo del Millennio”. UNICEF; Milano. 

Aprile 

TAVOLA ROTONDA. Incontro interdisciplinare: pediatria di famiglia e neuropsichiatria 

infantile “Lo screening precoce dell’autismo”. SINPIA (Società Italiana di Neuropsichiatria 

dell’Infanzia e dell’Adolescenza) SiMPeF (Sindacato Medici Pediatri di Famiglia); Milano. 

IL NUOVO REGISTRO REGIONALE DELL'ADHD. PICCOLI ADHD CRESCONO. 3° 

ADHD Workshop “Appropriatezza degli interventi terapeutici e farmacovigilanza”. Università 

degli Studi di Cagliari Dipartimento di Neuroscienze, Azienda Ospedaliera Universitaria di 

CagliariCentro Terapie Farmacologiche in NeuroPsichiatria dell’Infanzia e dell’Adolescenza; 

Cagliari. 

ADHD IN LOMBARDIA: NOTE EPIDEMIOLOGICHE. Seminario informativo per il 

personale docente ed educatori: “L’integrazione scolastica degli alunni con Disturbo da 

Deficit di Attenzione e Iperattività – ADHD”. Ospedale di Circolo, Comune di Varese, Facoltà 

di Medicina e Chirurgia, Ufficio Scolastico Territoriale di Varese, Serving the Children of the 

World, AIFA onlus; Varese. 

LA FARMACOVIGILANZA IN PEDIATRIA. Incontro “Farmacovigilanza 2011”. GSISR 

(Gruppo scientifico Italiano Studi e Ricerche); Milano. 

TERAPIA PSICOFARMACOLOGICA NELL’ETA’ EVOLUTIVA: USO RAZIONALE DEI 

FARMACI – ADHD”. Corso della Scuola di Specializzazione in Neuropsichiatria Infantile. 

Università degli Studi di Pavia; Pavia. 

PROCEDURA DI GESTIONE DELLE REAZIONI AVVERSE. 1° Incontro di 

coordinamento dello studio “SONDO”. Verona. 

Maggio 

FARMACI ESSENZIALI: REPERIMENTO, CONSERVAZIONE E DISTRIBUZIONE. VIII 

Corso di Aggiornamento. Medici in Africa; Genova. 

THE RATIONAL USE OF PSYCHO-MEDICINES IN THE DEVELOPMENTAL AGE. 6° 

European Congress Childhood and Adolescent Psychopatology “New normalities, new 

265 


IRFMN 

pathologies, new practices”. AEPEA (Association européenne de psychopathologie de l’enfant 

et de l’adolescent); Bologna. 

I FARMACI ANTI-VEGF ASPETTI FARMACOLOGICI E FARMACOCINETICI. 4 

Congresso Internazionale del Gruppo di Studio per la Retinopatia del Pretermine. ROP 

Retinopatia Pretermine; Milano. 

REAZIONI AVVERSE IN GRAVIDANZA. Master, Corso di Perfezionamento in 

“Farmacovigilanza”. Università degli Studi di Milano – Dipartimento di Scienze 

Farmacologiche, Servizio di Epidemiologia e farmacovigilanza Preventiva (SEFAP); Milano. 

ALLESTIMENTO DI MEDICINALI IN PEDIATRIA. Corso “Scuola di Specializzazione in 

Farmacia Ospedaliera”. Università degli Studi di Milano; Milano. 

Giugno 

IL DIRITTO ALLA SALUTE DELLE DONNE E DEI NEONATI DURANTE I CONFLITTI 

ARMATI. Conferenza. IRFMN (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri); Milano. 

PROGETTO: MIGRAZIONE E DISAGIO PSICHICO DALL’ETÀ EVOLUTIVA ALL’ETÀ 

ADULTA. Incontro. IRFMN (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri); Milano. 

RATIONAL USE OF MEDICINES IN EUROPE. 13th ESDP Biannual Congress. European 

Society for Developmental Perinatal & Paediatric Pharmacology (ASDPPP); Oslo. 

Luglio 

L’USO DEI FARMACI PER I BAMBINI. IL NUOVO REGISTRO REGIONALE ADHD. 

Conferenza. IRFMN (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri); Milano. 

C’E’ BISOGNO CHE TI PRENDA CURA DI ME. Corso “Lotta alla povertà e all’esclusione 

minorile”. Federazione SCS/CNOS Salesiani per il Sociale; Roma. 

IL REGISTRO REGIONALE DELL'ADHD. 3 MESI DOPO L’ATTIVAZIONE. Incontro. 

IRFMN (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri); Milano. 

Settembre 

NASCERE E CRESCERE OGGI IN ITALIA. Congresso “Uso razionale dei farmaci per i 

bambini e i loro genitori: un obiettivo dinamico e strategico”. IRFMN (Istituto di Ricerche 

Farmacologiche Mario Negri); Milano. 

FARMACO-VIGILANZA. FARMACO-CINETICA. Congresso “Farmaci e neonati: più 

ombre che luci”. SIN (Società Italiana di Neonatologia); Roma. 

IL NUOVO REGISTRO LOMBARDO DELL’ADHD. Giornate di studio e approfondimento 

“Lavorare insieme nella ADHD, nei Centri di Riferimento della Lombardia”. Regione 

Lombardia, ASL Brescia, Spedali Civili di Brescia; Iseo (BS). 

CINQUANT’ANNI DI PSICOFARMACOLOGIA: TRA TRIONFALISMI E 

DISILLUSIONI. Congresso “Psichiatria neuroscienze, contesti di vita e metodo scientifico”. 

IRFMN (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri); Milano. 

Ottobre 

THE ACTIVITIES OF THE LABORATORY FOR MOTHER AND CHILD HEALTH 

TURNED THE SOUTH. Master “Sustainable Regional Health System”. IRFMN (Istituto di 

Ricerche Farmacologiche Mario Negri); Milano. 

LA CARTOGRAFIA IN AMBITO SCIENTIFICO: COME VEDERE I DATI SANITARI. 

Incontro. IRFMN (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri); Milano. 

LA PROMOZIONE DELLA SALUTE NEL MODELLO “IO E L’ASMA” ATTRAVERSO 

L’EXPANDED CHRONIC CARE MODEL (ECCM). Presentazione del progetto di 

Cooperazione Internazionale. Laboratorio Clinico Pedagogico e Ricerca Biomedica, Spedali 

Civili; Brescia. 

CURRENT STATE OF HEALTH STATUS OF LATIN AMERICAN MIGRANTS IN 

EUROPE. 7th European Congress “Tropical Medicine & International Health”. CRESIB 

(Hospital Clínic-Universitat de Barcelona), FESTMIH and ISGlobal; Barcellona, Spagna. 

266 


IRFMN 

EFFICACIA DEL BECLOMETASONE VERSUS PLACEBO NELLA PROFILASSI DEL 

WHEEZING VIRALE IN ETÀ PRESCOLARE: ENBe. XXIII Congresso ACP “Il bambino 

che verrà”. Associazione Culturale Pediatri (ACP); Roma. 

LA PRESCRIZIONE DI FARMACI IN ETÀ PEDIATRICA: IN ITALIA, IN LOMBARDIA, 

A CREMONA. Incontro “Appropriatezza prescrittiva in tema di antibioticoterapia e di farmaci 

per l'asma in età pediatrica”. ASL Cremona, Regione Lombardia; Cremona. 

Novembre 

LA VALUTAZIONE DEI DISTURBI NEUROPSICHIATRICI IN ETÀ EVOLUTIVA. 

Incontro. IRFMN (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri); Milano. 

PRINCIPI DI TERAPIA IN ETÀ PEDIATRICA. Corso di Clinica Pediatrica. Università degli 

Studi Milano Bicocca, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Ospedale San Gerardo; Milano. 

VACCINAZIONE ANTINFLUENZALE. I PERCHÉ DI UNA CONTROVERSIA E LE 

POSSIBILI SOLUZIONI. Diari ver 2.011; Roma. 

Dicembre 

TERAPIA PSICOFARMACOLOGICA NELL’ETÀ EVOLUTIVA: USO RAZIONALE DEI 

FARMACI. FARMACOLOGIA PEDIATRICA (ASMA). Corso di Clinica Pediatrica. 

Università degli Studi Milano Bicocca, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Ospedale San 

Gerardo; Milano. 

IL NUOVO REGISTRO REGIONALE DELL'ADHD. Incontro “Disturbo da deficit di 

attenzione con iperattività”. UONPIA Milano, Regione Lombardia; Milano. 



− Abbott 

− AIFA 

− Grunenthal-Prodotti Formenti 

− Merck Serono 

− Sanofi Aventis 

− Sanofi Pasteur MSD 

− Schering Plough 

− Vivisol 


− ASL TO-2 Piemonte 

− Bellco SpA 

− Draeger Italia 

− Regione Lombardia 

− Regione Toscana 

− Commissione Europea DG SANCO 

− Hill-Rom 

− Brahms 

− Astellas 

− Spedali Civili di Brescia 

− SINPE 

267 


IRFMN 

− CNT 

− A.O. Como 

− A.O. Lecco 

− ASL 1 Sassari 

− ASL 2 Olbia 

− ASL AL 

− ASL TO2 

− ASL TO4 

− IRCCS Policlinico S.Matteo di Pavia 

− A. O. Reggio Emilia 

− USL1 Massa Carrara 

− USL di Cesena 

− USSL9 Treviso 


− AIFA, Agenzia Italiana del Farmaco 

− A.O. Spedali Civili di Brescia 

− ICEI, Istituto Cooperazione Economica Internazionale. 

− IRCCS Burlo Garofolo, Trieste 

− IRCCS Cà Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano 

− Provincia di Milano 

− Regione Lombardia – Assessorato alla Sanità 

− Regione Valle d'Aosta – Assessorato alla Sanità 

− Unione Europea 



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disposizione per i quesiti dei lettori di Corriere.it. Corriere della Sera.it; 

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“Io e l’Asma”. Controparte: Spedali Civili di Brescia. [report] 

Campi R. Epidemiologia di cittadinanza. R&P 2011;159:108-109. [Recensione] 

Didoni A. Le difficoltà della maternità. R&P 2011;158:25-27. [Recensione] 

Severino F. Il fenomeno migratorio entra nella fase strutturale. R&P 2011;158:25-27. [Recensione] 

Uso razionale dei farmaci per i bambini e i loro genitori: un obiettivo dinamico e strategico. 50 anni dalla parte dei 

pazienti: 25 anche dalla parte delle mamme e dei bambini! Dal Convegno IRFMN 9 settembre. [CD] 

Nel corso del 2011 le attività del Laboratorio sono state riprese dai media nazionali in oltre n. 110 occasioni. 



Attività di formazione 

Il CESAV svolge attività di formazione prevalentemente collegata ai progetti di ricerca, al 

fine di offrire contributi formativi originali che si alimentino dei contenuti dell'attività 

primaria del Centro. 

Valutazione Economica 

L'obiettivo principale di questa linea di ricerca è quello di valutare l’impatto economico di 

patologie e alternative diagnostico-terapeutiche disponibili. I tipi di analisi si differenziano a 

seconda che si tratti di studi osservazionali di costi della patologia, oppure di studi di 

valutazione economica in senso completo (tipicamente analisi costo-efficacia). Nel primo 

caso il metodo utilizzato è quello di studiare coorti di pazienti affetti dalla stessa patologia 

per un periodo significativo di tempo, al fine di verificare i relativi consumi di risorse 

sanitarie, da monetizzare poi attraverso l'individuazione dei costi unitari delle singole 

prestazioni. In particolare a livello ospedaliero, l'obiettivo è quello di stimare i costi unitari 

attraverso i dati di contabilità per centri di costo laddove disponibili. 

Nel secondo caso, all'analisi dei costi si aggiunge la valutazione dell'efficacia delle 

alternative prese in esame (si raccolgono, quindi, informazioni anche di carattere clinico 

sulle terapie analizzate), al fine di calcolare dei rapporti costo-efficacia. 

Analisi Comparativa 

L'obiettivo principale di questa linea di ricerca è quello di studiare l'organizzazione dei 

sistemi sanitari per trarre delle indicazioni dai confronti sistematici fra gli stessi. Le scelte 

dei legislatori regionali e nazionali, a fronte di problemi comuni in ogni Paese, possono 

variare molto da una realtà all'altra. L'intervento pubblico è solitamente presente in ogni 

272 


IRFMN 

territorio, seppur in modo eterogeneo, poiché il servizio sanitario non possiede per 

definizione meccanismi regolatori di mercato collegati alle leggi economiche della domanda 

e dell'offerta; pertanto, l'analisi comparativa di tali scelte a livello nazionale e internazionale 

è utile per verificare il livello di razionalità conseguito da ogni politica sanitaria considerata. 

Lo schema d'indagine del CESAV prevede un approfondimento dell'assetto istituzionale, dei 

principali servizi erogati e della gestione finanziaria del sistema indagato per ricostruirne una 

fotografia il più possibile esaustiva, traendo successivamente indicazioni sia positive che 

negative sul funzionamento reale dei sistemi. 

Quaderni di Farmacoeconomia 

QdF è una rivista quadrimestrale di informazione farmacoeconomica edita dal CESAV, 

pensata come strumento per diffondere presso gli operatori del SSN un approccio critico agli 

aspetti economici del settore farmaceutico, con particolare riferimento alle valutazioni 

economiche e alle politiche del farmaco in ambito nazionale e internazionale. 

E' nata nel 2006 con l’obiettivo di tenere viva la “voce” della ricerca indipendente e di 

stimolare l'approccio critico degli operatori sanitari in Italia. 

Alla base della pubblicazione vi è la convinzione dell’importanza di offrire agli operatori 

sanitari del SSN non esperti in tale scienza, o disciplina, quale è la farmaco economia, la 

possibilità di un aggiornamento e di una sollecitazione critica. Questo perché chi opera nel 

campo non si illuda di trovare soluzioni magiche né prenda come oro colato quanto viene 

pubblicato, con il rischio nel lungo periodo di rimanere deluso e non dare credito anche ai 

contributi positivi, ma possa accostarsi con mente critica e strumenti adeguati ai temi 

scottanti dell’economia e della politica del farmaco. 


Qualità dell’assistenza in Terapia Intensiva 

Questa linea di ricerca è orientata a valutare l'appropriatezza dell’assistenza fornita dalle 

Terapie Intensive (TI) italiane. 

Si tratta di un progetto pluriennale promosso all'interno del gruppo collaborativo GiViTI 

(Gruppo italiano per la Valutazione degli interventi in Terapia Intensiva), coordinato dal 

Laboratorio. Fulcro di queste attività è il Progetto Margherita. Si tratta di un progetto di 

valutazione continua della qualità dell’assistenza, basato su un software di raccolta dati 

prodotto e sviluppato all’interno del Laboratorio e distribuito gratuitamente a tutte le TI 

iscritte. Il software è stato realizzato con una struttura modulare, che permette di integrare 

facilmente la raccolta dati di base (il "core" della Margherita) con raccolte dati relative a 

progetti di ricerca specifici (i "petali" della Margherita). 

Da gennaio 2011, il progetto Margherita è diventato internazionale. Grazie ad un 

finanziamento della Unione Europea abbiamo infatti potuto sviluppare un nuovo software e 

allargare così il progetto a sei paesi: Slovenia, Ungheria, Polonia, Cipro, Brasile e Israele. 

Appropriatezza dei ricoveri in Terapia Intensiva 

I reparti di Terapia Intensiva sono ambiti assistenziali ad elevatissima tecnologia, dove è 

richiesta la presenza di molto personale, altamente qualificato. Questo fa sì che i costi di 

gestione di questi reparti siano elevati e che vi sia una conseguente attenzione all’utilizzo 

appropriato delle risorse. In questo ambito si colloca lo studio StART (Studio 

sull’Appropriatezza dei Ricoveri in Terapia intensiva), attivato in quattro Regioni italiane 

(Lombardia, Piemonte e Toscana). In particolare, la valutazione dell’appropriatezza d’uso 

della TI si poggia sulla classificazione gerarchica dei livelli di assistenza sanitaria, basata 

sull’intensità e la sofisticazione delle prestazioni: 1) livello di cure intensive, 2) livello di 

cure sub-intensive e 3) livello di cure ordinarie. Allo stesso modo sono stati identificati i 

273 


IRFMN 

corrispondenti livelli di assistenza erogabile, in funzione sia della disponibilità di 

attrezzature che di personale. 

Idealmente, un letto attrezzato per poter erogare un dato livello assistenziale dovrebbe 

rispondere solo al livello corrispondente di complessità del problema e di bisogno 

assistenziale. Quando ciò si verifica, si può legittimamente parlare di uso del livello 

assistenziale appropriato. Sempre sul piano ideale, non ci dovrebbero essere sconfinamenti 

tra i livelli: un livello assistenziale più elevato non dovrebbe essere utilizzato per trattare un 

problema di entità inferiore così come un livello assistenziale medio o basso non dovrebbe 

essere utilizzato per trattare un problema di entità superiore. Qualora ciò si verificasse, si 

dovrebbe parlare di un utilizzo inappropriato della struttura. Una prestazione inappropriata è 

dunque quella che potrebbe essere erogata anche ad un livello assistenziale più basso 

(l’inappropriatezza in tal caso è riferibile ad uno spreco di risorse di alto livello), ma anche 

quella che dovrebbe essere erogata ad un livello assistenziale più alto (inappropriatezza 

riferibile alla non idoneità della struttura). Lo studio StART ha l’obiettivo di valutare questi 

fenomeni e individuarne le ragioni, con il fine di migliorare l’appropriatezza dei ricoveri in 

TI. 

Studio dei processi patologici dell'insufficienza multipla d'organo 

Il Laboratorio di Epidemiologia Clinica ha condotto diverse indagini per chiarire quali 

meccanismi fisiopatologici inducano l'insufficienza multipla d'organo, una delle condizioni 

che si dimostrano più resistenti al trattamento intensivo. Fra queste, l'indagine sulla 

compromissione neuromuscolare del paziente critico (lo studio osservazionale Crimyne), e 

gli studi sui nuovi trattamenti proposti in caso di sepsi severa (Xigris e rimozione dei 

mediatori dell’infiammazione attraverso filtri applicati sui circuiti di emofiltrazione). 

Il valore di un controllo serrato della glicemia nel paziente critico è stato di recente 

enfatizzato, proprio perché legato a un farmaco come l'insulina che pur essendo largamente 

disponibile e di basso costo, ha dimostrato una importante riduzione della mortalità in TI. 

L'Unità di Ingegneria della Conoscenza Clinica ha sviluppato un modello basato su un 

sistema di equazioni differenziali che vorrebbe suggerire al medico le quantità di insulina e 

glucosio da infondere al fine di estendere il controllo serrato della glicemia anche a quei 

pazienti dove tale controllo si è dimostrato difficile, a causa del rischio di ipoglicemia. 

Questo modello rappresenta inoltre una preziosa opportunità per chiarire i meccanismi 

fisiopatologici alla base dei benefici dell’insulina, già dimostrati a livello empirico, 

permettendo di spiegare l'andamento dinamico delle fluttuazioni glicemiche sulla base del 

profilo metabolico del paziente. 

La ricostruzione del ragionamento clinico nella pratica e nella 

formazione medica 

Quest’area di ricerca rappresenta il principale interesse dell'Unità di Ingegneria della 

Conoscenza Clinica, il cui obiettivo è quello di valorizzare il ragionamento clinico per 

risolvere problemi medici complessi. 

La diagnosi di embolia polmonare rappresenta ancora un’importante sfida clinica, 

determinata soprattutto dalla complessità del quadro di presentazione del paziente e dalla 

variabilità di risorse diagnostiche disponibili fra i vari Centri. A questo proposito abbiamo 

sviluppato un software di aiuto diagnostico BayPAD (Bayes Pulmonary embolism Assisted 

Diagnosis). Questo strumento, potendo contare su un modello probabilistico esteso a 72 

variabili cliniche e non prevedendo la necessità di inserire le osservazioni relative a tutte le 

variabili contemplate, vorrebbe superare le principali ragioni che hanno finora impedito alle 

comuni linee guida di raggiungere un consenso largamente condiviso. Sono stati inoltre 

prodotti i risultati della validazione retrospettiva del sistema diagnostico. 

274 


IRFMN 

Il modello diagnostico sull’embolia polmonare è stato esteso per comprendere uno spettro di 

diagnosi differenziale molto più ampio, arrivando ad includere più di 300 variabili. In questo 

modo il sistema potrebbe assistere il medico nel ragionamento diagnostico di circa il 40% 

dei casi che accedono in Pronto Soccorso, e permettere di calcolare il rischio di embolia 

polmonare senza la necessità di anticipare esplicitamente questa ipotesi. Il raggiungimento di 

tale obiettivo non rappresenta solo un’ambizione metodologica, ma soprattutto clinica, 

tenendo conto che molti sono i casi di embolia polmonare riconosciuti postmortem sono per 

lo più pazienti in cui non era mai stato posto il sospetto diagnostico. 

Per sfruttare le potenzialità del sistema esperto sulla diagnosi dell’embolia polmonare ad 

altre problematiche cliniche, è stato sviluppato un software che permette di gestire un 

modello probabilistico su uno specifico dominio clinico al fine di suggerire la decisione più 

appropriata date le caratteristiche del paziente in esame. Le decisioni contemplate 

comprendono sia la scelta di ulteriori accertamenti, sia gli interventi terapeutici. 

Studio di una cartella clinica intelligente per la Terapia Intensiva 

L'obiettivo principale di quest'ambito di ricerca è la realizzazione di un software “verticale” 

di cartella clinica che possa essere distribuito ai reparti di Terapia Intensiva e che sia alla 

base della valutazione delle performance dei reparti utilizzando indicatori di processo e non 

solo di esito. Per raggiungere l'obiettivo, il progetto poggia su un gruppo di studio 

multidisciplinare con competenze mediche, infermieristiche, epidemiologiche, statistiche ed 

informatiche. Un'attenzione particolare è da riservare all'applicazione della normativa sia in 

materia di gestione dei dati personali (legge sulla privacy) che in ambito medico legale. 


Studio ENBe. Efficacia del beclometasone versus placebo nella 

profilassi del wheezing virale in età prescolare. 

Il Laboratorio per la Salute Materno Infantile coordina lo studio clinico randomizzato 

“Efficacia del beclometasone versus placebo nella profilassi del wheezing virale”(ENBe). 

Finanziato dall’Agenzia Italiana del Farmaco nell’ambito dei bandi di ricerca indipendente 

2007, e condotto in collaborazione con l’Associazione Culturale Pediatri e il Centro di 

Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti (CESAV), lo studio coinvolge 40 pediatri di 

libera scelta operanti in 9 ASL rappresentative, per distribuzione geografica e contesto, del 

panorama nazionale. 

Lo studio ha lo scopo di valutare l’efficacia del beclometasone nebulizzato, farmaco da 30 

anni commercializzato in Italia e ampiamente prescritto ai bambini, nella profilassi del 

wheezing virale. 

Verranno arruolati 576 bambini di 1-5 anni di età, con presenza di infezioni virali delle vie 

aeree superiori nel corso della visita iniziale e almeno un precedente episodio di wheezing 

associato a infezioni delle vie aeree nel corso dei 12 mesi precedenti. 

I bambini con ipersensibilità ai cortisonici, con patologie respiratorie croniche, con presenza 

di wheezing nel corso della visita iniziale o che abbiano assunto cortisonici nel mese 

precedente verranno esclusi dallo studio. I pazienti verranno randomizzati in 2 gruppi di 

trattamento: gruppo a) beclometasone sospensione da nebulizzare 400 mcg 2 volte/die per 10 

giorni; gruppo b) soluzione fisiologica da nebulizzare 2 volte/die per 10 giorni. In caso di 

comparsa di wheezing il pediatra potrà somministrare la terapia che ritiene più opportuna 

(beta2 agonisti a breve durata d'azione, steroidi per os, steroidi inalatori). Lo stato di salute 

dei pazienti verrà monitorato per 6 mesi dopo il termine della terapia e verranno raccolti dati 

sulla riacutizzazione e/o ricomparsa di infezioni delle vie aeree e/o di wheezing. L’endpoint 

primario sarà rappresentato dalla percentuale di pazienti che presentano wheezing 

(diagnosticato dal pediatra) nel corso dell’infezione delle vie aeree superiori. Verranno 

inoltre raccolti i dati sui costi sanitari diretti. 

275 


IRFMN 

Dopo un lungo iter per ottenere l’autorizzazione da parte dei Comitati Etici delle ASL, che 

ha richiesto un totale di 19 mesi, lo studio è stato avviato nel mese di ottobre 2010. 

Al 15 gennaio 2012, dopo 66 settimane dall’inizio dello studio, sono stati visitati 1337 

bambini eleggibili, di cui 474 (35,4%) sono stati arruolati nello studio. Dei bambini arruolati, 

294 sono maschi e 180 femmine (l'età media è di 2,5 anni). 387 bambini hanno concluso lo 

studio. 

La newsletter ENBe. Nell'ambito dello studio “Efficacia del beclometasone versus placebo 

nella profilassi del wheezing virale in età prescolare” (ENBe), è stata prodotta una newsletter 

periodica per segnalare quanto pubblicato nella letteratura scientifica riguardo alla diagnosi, 

al trattamento e alla prevenzione dal wheezing in età prescolare. Fino a dicembre 2011 sono 

stati prodotti 8 numeri della newsletter inviata a 104 iscritti (tra pediatri di libera scelta, 

medici di medicina generale ed altri) e sono stati segnalati 106 lavori scientifici. La 

newsletter viene divulgata a chiunque fosse interessato, inoltrando mail di richiesta alla 

segreteria dello studio ENBe: enbe@marionegri.it 

Studio SONDO 

Il Laboratorio collabora al lavoro di coordinamento dell’Istituto per l’Infanzia IRCCS “Burlo 

Garofolo” di Trieste (coordinatore principale) dello studio “Trial controllato randomizzato 

multicentrico di valutazione comparativa dell’ondansetron verso domperidone per il 

trattamento sintomatico del vomito acuto da gastroenterite nel bambino” (Studio 

ONdansetron vs DOmperidone, SONDO). Lo studio, finanziato dall’Agenzia del Farmaco 

nell’ambito dei bandi per la ricerca indipendente 2008 (progetto FARM8E53XM), ha lo 

scopo di valutare l’efficacia di un farmaco sintomatico per via orale (ondansetron o 

domperidone) in corso di gastroenterite acuta nel prevenire il ricorso alla reidratazione per 

via endovenosa o con sondino nasogastrico. La sperimentazione, avviata nel giugno 2011, 

vede il coinvolgimento di 15 Strutture di Pronto Soccorso Pediatrico e prevede 

l’arruolamento di 540 bambini di età compresa tra 1 e 6 anni. Al 16 gennaio 2012 in 12 dei 

15 Pronto Soccorso partecipanti erano stati visitati 312 bambini, di cui 65 (21%) sono stati 

arruolati. 

Farmacoepidemiologia Regione Lombardia 

Il Laboratorio nell’ambito del progetto EPIFARM (Epidemiologia del Farmaco) finanziato 

dalla Regione Lombardia si occupa della valutazione del profilo prescrittivo dei farmaci in 

età pediatrica. 

Nel corso dell’anno 2011, le attività hanno riguardato principalmente la valutazione di: 

a. profilo prescrittivo degli antibiotici in età pediatrica; 

b. incidenza e prevalenza dell’asma pediatrico e aderenza della terapia alle linee guida; 

c. epidemiologia dei disturbi psichiatrici in età evolutiva. 

a) Profilo prescrittivo degli antibiotici in età pediatrica 

E’ stato effettuato confronto multiregionale sulle prescrizioni pediatriche di antibiotici nella 

popolazione extra-ospedaliera. 

Il confronto ha riguardato otto regioni italiane, per un totale di 4.828.569 bambini di età 0-14 

anni (58% della popolazione italiana). 

- La prevalenza d’uso stimata degli antibiotici è stata di 50,5%, con un minimo di 42,6% e 

un massimo di 62,1%. L’uso di antibiotici è stato significativamente più elevato nelle 

regioni meridionali (61,1% nelle regioni meridionali, versus 44,1 e 46,5% rispettivamente 

nelle regioni del centro e del nord del Paese). A livello di singole ASL la prevalenza 

variava da 35,6 a 68,5%. 

- È stata osservata una correlazione inversa tra la prevalenza di prescrizione e l’indice di 

sviluppo umano (indice complesso indicatore di aspettativa di vita, reddito pro-capite, 

livello di istruzione e alfabetizzazione) nelle regioni prese in considerazione. E’ stata 

276 


IRFMN 

inoltre osservata una correlazione diretta tra la prevalenza e il numero di pediatri per 1000 

bambini residenti. 

- Le penicilline (antibiotici di prima scelta) hanno costituito oltre la metà delle prescrizioni, 

con un minimo di 39,5% e un massimo di 62,5%. Le regioni meridionali hanno mostrato 

un minor consumo di penicilline e la tendenza ad un maggior uso di antibiotici di seconda 

scelta rispetto al resto del Paese. 

b) Incidenza e prevalenza dell’asma pediatrico e aderenza della terapia alle linee 

guida 

Il Laboratorio ha iniziato la valutazione dei percorsi diagnostici-terapeutici-assistenziali di 

bambini e adolescenti (età 6-17 anni) asmatici della Regione Lombardia. 

- Utilizzando un modello precedentemente validato, che utilizza la prescrizione di 

antiasmatici (in formulazione adeguata per l’età) come indicatore di malattia, sono state 

stimate l’ incidenza (0,8%) e la prevalenza (3,5%) dell’asma. La prevalenza variava a 

seconda delle ASL, tra 2,5% a Pavia e 5,1% a Mantova. 

- Il 2,7% dei bambini lombardi era in terapia con antiasmatici da almeno tre anni. 

- Tra le inappropriatezze osservate, rispetto a quanto raccomandato dalle agenzie 

regolatorie nazionali e internazionali, vi è stata la prescrizione di agonista ß2 adrenergico 

a lunga durata di azione come primo farmaco ai nuovi casi di asma (da solo, nel 2% dei 

nuovi casi, o con steroidi inalatori, nel 7% dei nuovi casi). 

- Solo il 30% dei bambini asmatici ha effettuato almeno una spirometria annuale (come da 

raccomandazioni delle linee guida), con differenze tra le diverse ASL (21% a Sondrio e 

40% a Lodi). 

- Aggiustando per età, ASL di residenza e grado di severità dell’asma, i ragazzi hanno una 

probabilità doppia rispetto alle ragazze di effettuare la spirometria annuale. 

3. Epidemiologia dei disturbi psichiatrici in età evolutiva 

Utilizzando le banche dati amministrative della Regione Lombardia, sono stati identificati i 

casi di bambini e adolescenti con disturbo psichico (prescrizione di psicofarmaco e/o 

ricovero ospedaliero per disturbo psichico e/o prestazione ambulatoriale in unità operativa 

neuropsichiatria, UONPIA). 

- 63.550 bambini e adolescenti (39 per 1.000) residenti in Lombardia si sono rivolti al 

Servizio Sanitario Nazionale per un disturbo psichico. La prevalenza è risultata 

maggiore nei ragazzi rispetto alle ragazze (47 versus 31‰), con un picco all’età di 8 

anni (60‰). 

- 59.987 ragazzi (37,1‰) hanno avuto uno o più accessi alle UONPIA, 3.605 (2,2‰) 

sono stati ricoverati in ospedale (prevalentemente per ritardi dello sviluppo, psicosi e 

ritardo mentale) e 2.761 (1,7‰) hanno ricevuto almeno una prescrizione di 

psicofarmaci (in particolare antidepressivi). 

- Il 57% dei bambini e adolescenti trattati con psicofarmaci, non ha avuto alcun accesso 

presso una UONPIA nel corso dell’anno di osservazione. Questa percentuale è risultata 

maggiore nei ragazzi trattati con antidepressivi, in cui il 65% non era seguito dallo 

specialista. 

- 14.741 bambini (9‰) hanno richiesto una maggiore intensità di cura/assistenza (per es. 

accessi ripetuti o prescrizioni ripetute di psicofarmaci). 

Progetto migrazione e disagio psichico in età evolutiva e nell’adulto. 

Il Progetto coinvolge le sette Unità Operative di Neuropsichiatria dell’Infanzia e 

dell’Adolescenza (UONPIA) di Milano, 2 Servizi di Psichiatria e il Servizio Famiglia, 

Infanzia ed Età Educativa dell’ASL di Milano, i Servizi Sociali ed Educativi del Comune di 

Milano, l’Istituto Penale Minorile “Cesare Beccaria”, 7 Associazioni del terzo settore, 

l’Ufficio Scolastico Provinciale e l’Istituto Mario Negri. Obiettivo del Progetto è migliorare 

la risposta dei servizi ai problemi specifici della popolazione migrante in età evolutiva, con 

277 


IRFMN 

particolare attenzione alla fascia adolescenziale e dei minori arrivati in Italia senza la 

famiglia. 

Dal 2010 sono stati raccolti e analizzati dati di 1632 pazienti, per la maggior parte maschi, di 

età compresa fra 0 e 32 anni (moda: 7 anni); il 66% nati in Italia. Nel 37,7% dei casi è stata 

la scuola ad inviare i bambini e ragazzi ai servizi; più frequentemente per difficoltà 

scolastiche, problemi di comportamento e problemi di linguaggio o di comunicazione. 

Nel 62% dei casi gli utenti migranti, non cittadini italiani, hanno il permesso di soggiorno. I 

pazienti hanno generalmente una buona conoscenza dell’italiano, che risulta essere la lingua 

madre nell’11,6% dei pazienti. I genitori degli utenti sono generalmente nati all’estero e 

migrati senza la famiglia di origine (52,2%) alla ricerca di lavoro e hanno entrambi il 

permesso di soggiorno nel 41% dei casi. 

Bisogni comunicativi complessi e partecipazione (la CAA) 

Bambini che non parlano o che riescono a dire solo poche parole, bambini che fanno fatica a 

capire le parole degli altri. Sono circa 8000 le persone tra 0 e 18 anni che in Lombardia 

presentano disturbi della comunicazione, alcuni per qualche mese, altri per anni, altri per 

sempre. 

In Italia sono quasi 50.000. Alcuni hanno anche problemi motori, altri una sindrome genetica 

o un disturbo autistico. Per tutti, crescere senza la possibilità di comunicare è molto difficile, 

ed è essenziale trovare dei modi che permettano di comunicare lo stesso anche senza la voce, 

attraverso interventi di supporto (comunicazione aumentativa). Possono essere utilizzati 

sistemi di simboli o di immagini, in cui tutte le figure usate hanno scritto sopra la parola o il 

verbo che rappresentano. Il bambino può così riconoscere le immagini e l’interlocutore 

leggere le parole. 

Possono essere usati strumenti digitali programmati per “prestare” la voce quando 

necessario, o tecnologie informatiche e strumenti computerizzati appositamente adattati, o 

modalità che consentano di leggere o scrivere anche a coloro che non sono in grado di usare 

l’alfabeto o la penna. Tutte le persone che devono comunicare con un bambino devono 

utilizzare un linguaggio (scritto, parlato, visivo) adeguato alle capacità del bambino e che 

deve essere implementato e garantito nel tempo. È per questo che non è sufficiente formare 

gli operatori del settore ed è necessario coinvolgere anche i genitori e gli insegnanti. Ad 

oggi, solo pochi utenti riescono ad accedere agli interventi di supporto alla comunicazione 

indispensabili, e in genere ciò avviene assai tardivamente per la carenza di risorse 

adeguatamente formate all’interno dei servizi di Neuropsichiatria dell’Infanzia e 

dell’Adolescenza. 

Per dare risposte a questo bisogno ancora inevaso l’ASL Milano ha attivato uno specifico 

progetto, finanziato dalla Regione Lombardia per gli anni 2010-2012 e che coinvolge 15 

Unità Operative di Neuropsichiatria dell’Infanzia e dell’Adolescenza della Regione. In tale 

contesto è stato organizzato dal Centro Sovrazonale di Comunicazione Aumentativa della 

Fondazione IRCCS “Ca’ Granda” Ospedale Maggiore Policlinico di Milano, insieme 

all’ASL Milano, alla UONPIA dell’AO Treviglio e al Laboratorio per la Salute Materno- 

Infantile dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” il Convegno del 21 ottobre 

2010. Nel Convegno è stato affrontato il tema dei bisogni comunicativi complessi in età 

evolutiva, è stato descritto in cosa consiste l’intervento di comunicazione aumentativa e 

come esso può essere declinato in situazioni specifiche, fino a diventare una risorsa per tutti i 

bambini. Sono stati poi presentati in dettaglio il Progetto e una serie di esperienze già in atto 

che hanno portato alla strutturazione del progetto stesso. 

PROGETTI FP7 

1) TINN 

278 


IRFMN 

Il progetto TINN, Treat Infections in Neonates, è parte del 7° Programma Quadro 

dell’Unione Europea (GA-223614) e integra e coordina l’esperienza nell’ambito della ricerca 

neonatale presente in vari Paesi europei per produrre evidenze dettagliate sulla sicurezza ed 

efficacia della ciprofloxacina e del fluconazolo nel trattamento delle gravi infezioni del 

neonato. I risultati ottenuti serviranno anche a richiedere l’autorizzazione all’immissione in 

commercio dei due farmaci per l’uso pediatrico (Pediatric Use Marketing Authorization, 

PUMA). Nella fase iniziale del progetto è stata condotta una indagine sull’utilizzo dei due 

farmaci nelle terapie intensive neonatali (TIN) in Europa. 

Hanno partecipato 32 Nazioni con particolare adesione delle TIN di: Italia, Regno Unito e 

Francia. Sono stati raccolti dati da un totale di 200 TIN. 

I risultati di questa indagine rivelano un quadro assai eterogeneo per quanto riguarda gli 

schemi terapeutici e le indicazioni per l’utilizzo dei due farmaci, sia tra i diversi paesi, sia 

all’interno dello stesso Paese. Sono state inoltre rilevate notevoli incertezze sulla sicurezza e 

l’efficacia dei due farmaci, evidenziando la mancanza di informazione scientifica e la 

necessità di ulteriori studi per un utilizzo più appropriato. 

L’indagine ha riscontrato un forte interesse e disponibilità da parte delle TIN a partecipare a 

futuri studi. 

2) TINN2 

Il progetto TINN2 è una parte complementare del primo progetto TINN, ed è iniziato a 

gennaio 2011, sempre come parte del 7° Programma Quadro dell’Unione Europea (GA- 

260908). Lo scopo di TINN2 è valutare un altro farmaco, l’azitromicina, un antibiotico 

efficace contro l’ureaplasma che rientra nelle priorità dell’EMA per quanto riguarda le aree 

terapeutiche che necessitano di valutazioni farmacologiche specifiche nei neonati. 

3) COHEMI Coordinating resources to assess and improve health status 

of migrants from Latin America 

I sistemi sanitari europei sono oggi impegnati a raccogliere la sfida di comprendere i bisogni 

delle popolazioni migranti e di adattare i loro servizi per soddisfare queste esigenze. Le 

difficoltà indissolubilmente legate a questa sfida si legano alla complessità dei modelli 

migratori e alle differenze tra popolazioni immigrate nei paesi UE. Al momento, i pochi dati 

disponibili mostrano che i tentativi di inserire la salute dei migranti, in particolare quella dei 

migranti provenienti dai paesi non-UE, nei sistemi sanitari europei sono sporadici e non 

coordinati. 

A gennaio 2011 è partito il progetto COHEMI-Coordination resources to assess and improve 

health status of migrants from Latin America, di durata triennale, finanziato nell’ambito del 

7° Programma Quadro per la ricerca e lo sviluppo tecnologico (Programma Cooperazione- 

Salute, GA-261495), che vede il Laboratorio capofila di una cordata di 10 partner dislocati 

tra l’Europa (Italia, Olanda, Regno Unito e Spagna) e l’America Latina (Bolivia, Ecuador e 

Perù). 

L’obiettivo generale del progetto COHEMI è quello di coordinare i centri di riferimento che 

si occupano di malattie endemiche in America Latina (AL), al fine di: 

− produrre un’analisi dei sistemi sanitari e della normativa sui migranti e valutare i 

determinanti della salute; 

− analizzare i percorsi assistenziali di malattie tipiche dei Paesi AL (malattia di 

Chagas, cisticercosi/epilessia; strongiloidiasi); 

− produrre, grazie alle tappe precedenti, nuove procedure condivise e suggerimenti a 

livello di politiche migratorie che tengano conto delle specificità culturali dei 

migranti. 

Questo primo anno di lavoro è stato dedicato alla formazione di una rete funzionante fra i 

diversi partner, che permettesse una collaborazione ottimale nel lavoro e uno scambio 

279 


IRFMN 

efficace di informazioni. Nei diversi settori specifici del progetto (organizzazione 

dell’assistenza sanitaria e aspetti legislativi, malattia di Chagas, cisticercosi/epilessia, 

strongiloidiasi, tubercolosi, ipertensione e patologie cardiovascolari, aspetti antropologici e 

socio-culturali) sono state realizzate revisioni della letteratura e di quanto pubblicato. Il 

lavoro realizzato è stato regolarmente condiviso fra i partner (oltre che via mail, grazie a 

riunioni interne e conferenze telefoniche) e presentato anche in occasione di incontri 

pubblici, fra cui il 7° Congresso Europeo di Medicina Tropicale e Salute Internazionale, 

svoltosi in ottobre a Barcellona. 

La newsletter COHEMI. Con il 2011 è iniziata la pubblicazione della newsletter relativa al 

progetto europeo COHEMI. La newsletter, che rientra fra gli obiettivi da raggiungere con il 

progetto, si propone come strumento informativo e di aggiornamento per un duplice 

pubblico: sia operatori sanitari, del terzo settore e in generale persone interessate alla salute 

dei migranti, sia partner diretti che stanno lavorando con il Mario Negri sul progetto. La 

versione rivolta al pubblico generale, contiene un aggiornamento bibliografico della 

letteratura scientifica recente sui temi della salute dei migranti e sulle malattie seguite dal 

progetto COHEMI: malattia di Chagas, strongiloidiasi, cisticercosi, tubercolosi, malattie 

cardiovascolari. Per riceverla, è possibile iscriversi direttamente dal sito del progetto: 

http://www.cohemi-project.eu. La versione realizzata per i partecipanti al progetto, oltre alle 

segnalazioni bibliografiche, contiene informazioni e aggiornamenti sui singoli blocchi di 

lavoro, sul lavoro realizzato, sui risultati ottenuti e su quanto è stato pianificato, oltre a 

segnalazioni sugli appuntamenti e sugli eventi passati e in programma. Nel 2011 sono state 

prodotte due newsletter, la numero 0, presentata a marzo ai partner del progetto durante la 

riunione di apertura dei lavori, e la numero 1, pubblicata a ottobre. Le versione per il 

pubblico generale è disponibile a partire dal 2012. La newsletter è consultabile sul sito 

internet del Mario Negri nella sezione “L’Istituto Mario Negri per il Medico”: 

http://www.marionegri.it/mn/it/index.html. 

Studio SONDO. 

Il Laboratorio collabora al lavoro di coordinamento dell’Istituto per l’Infanzia IRCCS “Burlo 

Garofolo” di Trieste (coordinatore principale) dello studio “Trial controllato randomizzato 

multicentrico di valutazione comparativa dell’ondansetron verso domperidone per il 

trattamento sintomatico del vomito acuto da gastroenterite nel bambino” (Studio 

ONdansetron vs DOmperidone, SONDO). Lo studio, finanziato dall’Agenzia del Farmaco 

nell’ambito dei bandi per la ricerca indipendente 2008 (progetto FARM8E53XM), ha lo 

scopo di valutare l’efficacia di un farmaco sintomatico per via orale (ondansetron o 

domperidone) in corso di gastroenterite acuta nel prevenire il ricorso alla reidratazione per 

via endovenosa o con sondino nasogastrico. La sperimentazione, avviata nel giugno 2011, 

vede il coinvolgimento di 15 Strutture di Pronto Soccorso Pediatrico e prevede 

l’arruolamento di 540 bambini di età compresa tra 1 e 6 anni. 

Al 16 gennaio 2012 in 12 dei 15 Pronto Soccorso partecipanti erano stati visitati 312 

bambini, di cui 65 (21%) sono stati arruolati. 

Neonatologia 

Parte dell’impegno del Laboratorio è attualmente dedicato alla specificamente alla 

neonatologia. Oltre al progetto TINN, Treat Infections in Neonates (vedi sezione dedicata), 

ci sono tre distinti lavori in corso, due dei quali riguardanti i paesi in via di sviluppo: 

Una revisione della letteratura sull’impiego dei farmaci nelle terapie intensive neonatali dei 

Paesi a medio e basso reddito. 

La valutazione della mortalità e durata di degenza dei neonati ricoverati nella più grande 

terapia intensiva neonatale del Nicaragua, dopo modifica della strategia di ventilazione 

meccanica. 

280 


IRFMN 

Una sorveglianza della letteratura sull’uso dell’ipotermia moderata per la protezione dai 

danni cerebrali con particolare attenzione all’encefalopatia ipossico-ischemica del neonato. 

Io e l’Asma 

Si è concluso quest’anno il progetto “Io e l’Asma”, convenzione stipulata tra il Laboratorio e 

l’A.O. Spedali Civili di Brescia, nel corso del quale sono stati valutati i dati raccolti 

dall’ambulatorio di Broncopneumologia dell’Ospedale dei Bambini, Spedali Civili di 

Brescia. Il progetto “Io e l’Asma” ha come obiettivo la creazione di una rete 

multidisciplinare composta da figure diverse (medici, infermieri, genitori, insegnanti, 

educatori) che condividono approcci terapeutici educativi comuni per la gestione dell’asma. 

Nel periodo settembre 2007-settembre 2010, 515 bambini (64% maschi) hanno effettuato 

almeno 3 visite presso l’ambulatorio di Broncopneumologia. 

Il livello di controllo dell’asma è stato valutato seguendo la classificazione delle linee guida 

GINA. Al momento dell’accesso all’ambulatorio il 40% dei bambini aveva un adeguato 

controllo dell’asma, percentuale che è aumentata al 76% alla momento della terza visita 

(dopo 12-16 settimane). Il 47% dei bambini ha beneficiato del percorso, in particolare il 6% 

è passato dal livello ‘non controllato’ al livello ‘parzialmente controllato’; il il 18% dal 

livello ‘non controllato’ a ‘controllato’; il 23% da ‘parzialmente controllato’ a ‘controllato’. 

Nel 34% dei bambini un adeguato controllo della malattia è stato mantenuto. Il tasso di 

ospedalizzazione (da 7,6 a 2,7%) e di assenze scolastiche per asma (da 13,4 a 6,1%) nei 

bambini seguiti presso l’ambulatorio si è ridotto. 

Il 30% dei bambini seguiti presso l’ambulatorio non ha necessitato di alcuna terapia 

farmacologica di controllo, mentre il 62% dei bambini in trattamento con farmaci ha ricevuto 

uno steroide inalatorio (fluticasone) a basse dosi. 

Dopo l’accesso al percorso diagnostico-terapeutico-assistenziale tutti i bambini hanno 

utilizzato un distanziatore appropriato per l’età, e nei 2/3 dei casi i sintomi sono stati 

registrati su un diario giornaliero. 

Sebbene da questo studio non si possa valutare quanto sia più importante tra la componente 

diagnostica, quella terapeutica e quella assistenziale-educativa, è possibile affermare che 

l’approccio multidisciplinare integrato utilizzato nell’ambito del progetto “Io e l’Asma” ha 

consentito di migliorare e mantenere un adeguato controllo dell’asma in più dell’80% dei 

bambini. 

Dati lombardi dal Registro Nazionale ADHD 

Il Laboratorio per la Salute Materno Infantile, in quanto parte del Comitato Scientifico, ha 

partecipato alla stesura del protocollo che definisce la struttura e l'attività del “Registro 

Nazionale ADHD nell’età evolutiva” e al suo monitoraggio. 

A novembre 2011 la Lombardia, con 358 pazienti, è la prima Regione per il numero di 

pazienti residenti e trattati, monitorati dal Registro Nazionale. 

206 (58%) sono i pazienti in terapia con metilfenidato o atomoxetina in cura presso 15 Centri 

di riferimento Lombardi. 135 pazienti hanno iniziato il trattamento con atomoxetina (66%), 

71 con metilfenidato. 

L’89% dei pazienti è di sesso maschile, con un’età compresa fra i 6 e i 18 anni (mediana 11 

anni, moda 9 anni). La diagnosi più frequente è stata di ADHD complessa (82%) seguita dal 

disturbo con prevalenza di inattenzione (15%) o iperattività (3%). In 112 casi (39% del 

totale) non sono state riscontrate comorbidità, mentre in 173 erano presenti anche ansia, 

depressione o disturbo dell’apprendimento (in 37 di questi casi è presente più di una delle 

differenti comorbidità). La comorbilità più frequentemente riscontrata è rappresentata dai 

disturbi dell’apprendimento (52%). 

281 


IRFMN 

Il Registro Lombardo dell’ADHD 

Grazie anche alla rete creatasi in seguito al Progetto di cui sopra, è stato possibile che i 

Centri di Riferimento si attivassero proponendo un progetto triennale “Condivisione dei 

percorsi diagnostico-terapeutici per l’ADHD in Lombardia”, finanziato dalla Regione 

Lombardia a partire dal gennaio 2010. 

Sono coinvolti 18 dei Centri di Riferimento e capofila del progetto è la UONPIA della A.O. 

Spedali Civili di Brescia. 

Il nuovo Registro è più funzionale rispetto a quello Nazionale, così da incrementare la 

compliance dei Centri alla compilazione e migliorare la qualità dei dati raccolti. 

Il Registro è concepito come registro di malattia quindi sono raccolte informazioni relative 

non solo agli utenti in trattamento farmacologico con metilfenidato e atomoxetina con 

diagnosi di ADHD ma a tutti coloro che afferiscano al Centro di Riferimento con sospetta 

ADHD. Il Registro consentirà quindi di: 

− monitorare i percorsi diagnostici; 

− delineare la prevalenza del disturbo; 

− monitorare i percorsi terapeutici anche non farmacologici; 

− mantenere l’iniziativa di farmacovigilanza estendendo il monitoraggio dell’uso 

− 

dei farmaci anche a farmaci diversi da atomoxetina e metilfenidato; 

quantificare il carico di lavoro della presa in carico da parte dei Centri di 

Riferimento. 

Il Registro è stato reso accessibile ai 18 Centri di Riferimento a partire dal 30 giugno 2011. 

Sono stati inseriti 170 pazienti di cui 60 con diagnosi accertata, 21 a cui non è stata 

riscontrata ADHD e 89 sono ancora in corso di valutazione. Gli invianti principali ai Centri 

di Riferimento sono stati nella maggior parte dei casi i genitori (31%) e la scuola (23%). 

Dei 60 pazienti a cui è stata diagnosticata ADHD al termine della prima visita, il 52% ha 

ricevuto una prescrizione di terapia non farmacologica, il 12% solo farmacologica, il 25 % 

entrambe. Le comorbidità più frequentemente riscontrate sono state i disturbi 

dell’apprendimento (30%) e il disturbo oppositivo/provocatorio (13%). 

La newsletter ADHD. Continua la pubblicazione di ADHDNEWS, un’iniziativa creata dal 

Laboratorio che ha come finalità principale quella di fornire, mensilmente, agli operatori 

interessati, un aggiornamento bibliografico della letteratura scientifica recente. Fino a 

dicembre 2011 sono stati prodotti 50 numeri della newsletter inviata a 397 iscritti (133 

psichiatri e neuropsichiatri; 58 medici generici; 66 psicologi; 34 pediatri; 11 farmacisti; 33 

operatori scolastici; 62 “altri”) e sono stati segnalati 2591 lavori scientifici. La newsletter è 

consultabile sul sito internet del Mario Negri nella sezione “L’Istituto Mario Negri per il 

Medico”: http://www.marionegri.it/mn/it/index.html 

La Cooperazione con i Paesi a risorse limitate 

Come espressione, verifica, sviluppo originale della scelta di rendere le proprie ricerche 

trasferibili e accessibili alle popolazioni, il Laboratorio ha promosso e seguito progetti nel e 

per il "Sud del Mondo" in collaborazione con Organizzazioni non Governative (ONG) e 

anche con l'Organizzazione Mondiale della Sanità. Continua il supporto tecnico e 

organizzativo per lo svolgimento di progetti socio-sanitari in Paesi a risorse limitate. 

Gruppo di Lavoro per la “Convenzione sui Diritti dell’Infanzia e 

dell’Adolescenza” 

Il Laboratorio è parte del Gruppo di Lavoro per la “Convenzione sui Diritti dell'Infanzia e 

dell'Adolescenza” (CRC) in Italia. Quest'anno il Gruppo CRC ha tradotto il 2° Rapporto 

Supplementare in inglese e lo ha inviato all’NGO Group for the CRC, che lo ha trasmesso al 

Comitato ONU. Il Gruppo CRC, così come accaduto nel 2003 e nel 2006, ha partecipato alla 

282 


IRFMN 

pre-sessione (incontro a porte chiuse tra i membri del Comitato ONU e rappresentati delle 

ONG) e alla sessioni che si sono svolti nel 2011. 

A Novembre, è stata pubblicata la seconda edizione della Guida Pratica al monitoraggio 

della Convenzione sui diritti dell’Infanzia e dell’Adolescenza, con la quale il Gruppo CRC 

intende formalizzare il proprio impegno e piano di lavoro per il prossimo quinquennio 

(2012-2017) e fornire uno strumento che faciliti la partecipazione di quanti si avvicinano al 

percorso di monitoraggio della CRC. Il testo è stato rivisto alla luce dell’esperienza maturata 

e delle nuove Raccomandazioni del Comitato ONU. 

Uso razionale dei farmaci per i bambini e i loro genitori: un obiettivo 

dinamico e strategico. 50 anni dalla parte dei pazienti: 25 anche dalla parte 

delle mamme e dei bambini 

Lo scopo fondamentale delle attività dell'Istituto è contribuire alla difesa della salute e della 

vita umana. Per realizzare tale obiettivo, occorre anzitutto approfondire la comprensione 

degli intimi meccanismi di funzionamento degli organismi viventi, individuare le ragioni per 

cui insorgono le varie malattie, conoscere i processi che si sviluppano negli organismi stessi 

in seguito all'introduzione di sostanze estranee: è in questo senso che si sviluppano le 

ricerche dell'Istituto, dal livello molecolare fino all'uomo. 

Insieme a quella di ricerca, l'Istituto svolge anche attività di insegnamento per la formazione 

professionale di tecnici di laboratorio e ricercatori laureati. 

Contribuisce inoltre con molteplici iniziative alla diffusione della cultura scientifica in 

campo biomedico, sia in senso generale che a specifico sostegno della pratica sanitaria, in 

particolare per un uso più razionale dei farmaci. 

Tra i settori prioritari in cui l'Istituto è impegnato c’è la salute materno-infantile. Principale 

obiettivo delle attività svolte dal Laboratorio per la Salute Materno Infantile è quello di 

contribuire al miglioramento del benessere della madre e del bambino mediante un lavoro 

interdisciplinare e collettivo nell’ambito della Salute Pubblica. 

La ricorrenza dei 50 anni di attività dell’Istituto è un buon pretesto per riflettere 

collegialmente su un tema essenziale per il diritto alla salute che ha accompagnato per alcuni 

lustri un’ampia collettività di giovani ricercatori presso il Laboratorio. Da qui l’idea di 

raccogliere i contributi critici di alcuni di coloro che hanno iniziato proprio in Istituto il loro 

percorso formativo professionale in un’area ampia e complessa quale è la farmacologia 

clinica. L’invito è stato inoltre esteso ad alcuni di coloro che hanno accompagnato, con 

attenzione e disponibilità, il lavoro sinora svolto dal Laboratorio. 

Lo sai Mamma 

Il Laboratorio con la Associazione Culturale Pediatri (ACP) e la Federfarma Lombardia 

promuove l’iniziativa “Lo sai Mamma” per fornire informazioni alle mamme circa la salute 

del bambino attraverso la realizzazione di schede informative distribuite in tutte le farmacie 

della Lombardia. 

Argomenti trattati nel 2011: depressione post parto; SIDS – morte improvvisa; incidenti 

domestici; nati per la musica; igiene dentale; sicurezza in bici; sicurezza in moto. 

Diritti delle persone con disabilità complessa nell’accesso ai servizi 

sanitari 

Il Laboratorio ha partecipato all’organizzazione della consensus Conference e alla stesura 

delle linee guida:“Diritti delle persone con disabilità complessa nell’accesso ai servizi 

sanitari”Raccomandazioni cliniche e organizzative. 

Obiettivi: Una ricerca svolta dalla Fondazione Zancan [2010] ha evidenziato una situazione 

piuttosto variegata nel panorama italiano, con criticità distribuite non solo tra nord e sud ma 

anche all’interno delle stesse regioni. Ha soprattutto evidenziato l’urgenza di condividere e 

283 


IRFMN 

perseguire un obiettivo comune: facilitare dell’accesso delle persone con disabilità 

complessa e dei loro familiari ai servizi per tutti. Le difficoltà che si incontrano 

quotidianamente rendono infatti più disuguali le persone che invece avrebbero bisogno e 

diritto di maggiori attenzioni per poter sparare in risposte appropriate ed efficienti. 

Metodi: per l’organizzazione e la conduzione della Conferenza di Consenso ci si è basati 

sulle indicazioni del manuale metodologico del Sistema nazionale per le linee guida 

[http://www.snlg-iss.it/manuale_metodologico_consensus]. Le Conferenze di Consensus 

rappresentano uno degli strumenti disponibili per raggiungere, attraverso un processo 

formale, un accordo tra le diverse figure rispetto a questioni sanitarie particolarmente 

controverse e/o complesse, favorendo la scelta di orientamenti il più possibile uniformi nella 

pratica clinica, nell’ottica di fornire ai pazienti la migliore qualità di cura in rapporto alle 

risorse disponibili. Perché la Conferenza di Consensus diventi lo strumento che allarga il 

confronto su questioni di salute che interessano gli utenti, è indispensabile che i pazienti, i 

cittadini e/o i loro rappresentanti siano coinvolti nel suo sviluppo ed è quanto avvenuto sin 

dal momento della progettazione della Conferenza di cui presentiamo i risultati. E’ stato 

costituito un gruppo tecnico-scientifico di lavoro incaricato dai promotori della conferenza di 

preparare una sintesi delle conoscenze scientifiche disponibili ad una giuria multidisciplinare 

composta da specialisti e non specialisti del settore. La produzione delle raccomandazioni è 

avvenuta a partire da una valutazione delle migliori prove scientifiche disponibili sul tema 

della disabilità complessa e l’accesso ai servizi sanitari. A tale proposito è stata effettuata 

una ricerca bibliografica sistematica consultando le principali banche dati internazionali 

(PubMed, Embase, CINHAL, Cochrane Library, PsycINFO, PsycArticle) e le riviste e 

pubblicazioni italiane pertinenti. Il materiale selezionato è servito alla stesura del documento 

sottoposto alla valutazione dei componenti della giuria. In considerazione delle ampie “aree 

grigie”, di incertezza e forte disomogeneità di comportamenti sul piano clinico, 

organizzativo e gestionale dell’assistenza sanitaria, che caratterizzano l’area delle disabilità 

complesse, è stato necessario uno sforzo di analisi, valutazione critica e sintesi delle 

conoscenze disponibili. Nel corso della Conferenza sono stati esposti i contenuti, le 

indicazioni, le raccomandazioni, le evidenze e razionalità che li sostengono, alla presenza di 

referenti della comunità scientifica, degli specialisti del settore e dei rappresentanti di 

cittadini e pazienti. Priorità di intervento nella discussione dei singoli punti è stata data ai 

giurati, ma tutti i partecipanti hanno potuto adeguatamente intervenire. Al termine della 

discussione è stato redatto, ad opera del comitato di scrittura, un documento che sintetizza le 

convergenze e condivisioni raggiunte con il contributo di tutti i partecipanti e le loro relative 

raccomandazioni per la pratica. Il documento definitivo di consenso è stato sottoposto a 

ciascun giurato per la lettura e l’approvazione. E’ stato successivamente trasmesso ai 

promotori per la sua diffusione. 


Nata nel gennaio del 1985, come espressione dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche 

"Mario Negri", Ricerca & Pratica fa parte dell'International Society of Drug Bulletins che 

raggruppa le riviste indipendenti. 

Da oltre venti anni, R&P rappresenta uno spazio aperto a tutti coloro che nell’ambito delle 

cure primarie raccolgono dati, producono studi, alimentano confronti e suggeriscono 

riflessioni con il sincero intento di capire e di migliorarsi, con lo sforzo di guardare al di là 

dei soli aspetti clinici della medicina, senza però mai dimenticare che è alla clinica che i 

lettori dedicano la maggior parte del proprio tempo e dei propri sforzi. 

R&P rappresenta un osservatorio esclusivo e autonomo che è anche un laboratorio di 

riflessione, valutazione e informazione attraverso strumenti come l'affidabilità e la rilevanza 

dei dati, l'equilibrio tra benefici e rischi e tra benefici e costi, l'indipendenza da conflitti di 

interesse con l'obiettivo reale di contribuire ad un miglioramento, progressivo ed equamente 

distribuito, del livello di salute della popolazione. 

284 


IRFMN 

LABORATORIO POLITICHE 

REGOLATORIE DEL FARMACO 

PERSONALE 


Ricercatore senior 

Ricercatore senior 

Visiting scientist 

Vittorio BERTELE’, Dr. Med. Chir. 

Rita BANZI, Dr Chim Farm, PhD 

Brian GODMAN, PhD 

Roberta JOPPI, Dr Chim Farm 

CURRICULUM VITAE 

Vittorio Bertele’ è un farmacologo clinico. Si è laureato in Medicina nel 1977 presso l’Università degli 

Studi di Milano, dove pure si è specializzato in Medicina Interna. E’ stato borsista presso la Harvard 

Medical School; poi ha lavorato presso l’Università degli Studi di Milano e l’Istituto di Ricerche 

Farmacologiche “Mario Negri”. 

Le sue principali aree d’interesse sono state la farmacologia clinica dei farmaci attivi sull’emostasi e sul 

sistema cardiovascolare 1-2 , l’epidemiologia degli interventi in campo cardiovascolare, e gli studi clinici di 

efficacia e di utilizzazione dei farmaci 3-4 . 

E’ stato esperto del Committee for Proprietary Medicinal Products (Cpmp) presso l’European Medicine 

Evaluation Agency (Ema), membro del Comitato per la negoziazione dei prezzi dei farmaci presso il 

Ministero della Salute e membro della Commissione Tecnico-scientifica presso l’Agenzia Italiana del 

Farmaco (Aifa). Attualmente è capo del Laboratorio di Politiche Regolatorie del Farmaco presso l’Istituto 

“Mario Negri” di Milano, segretario del Scientific Board di ECRIN e membro del Comitato Scientifico 

dell’Italian Horizon Scanning Center 5-10 . 

Selected publications 

1. Bertele' V., Falanga A., Tomasiak M., Dejana E., Cerletti C., De Gaetano G. Platelet 

thromboxane synthetase inhibitors with low doses of aspirin: Possible resolution of the 

"aspirin dilemma". Science 1983; 220: 517-519 

2. Bertele' V., Falanga A., Tomasiak M., Chiabrando C., Cerletti C., De Gaetano G. 

Pharmacological inhibition of thromboxane synthetase and platelet aggregation: 

Modulatory role of cyclooxygenase products. Blood 1984; 63: 1460-1466 (1984). 

3. The i.c.a.i. Group (Gruppo di studio dell'Ischemia cronica Critica degli Arti Inferiori). 

Prostanoids for chronic critical leg ischemia: A randomized, controlled, open-label trial with 

prostaglandin E 1 . Ann Int Med 1999; 130: 412-421 

4. Garattini S, Bertele’ V. Adjusting regulatory rules to public health needs. Lancet 2001; 358: 64- 

67 

285 


IRFMN 

5. Garattini S, Bertele' V. Efficacy, safety, and cost of new anticancer drugs. BMJ 2002; 325: 269- 

271 

6. Garattini S, Bertele’ V, Li Bassi L. How can research ethics committees protect patients better 

BMJ 2003; 326:1199–201 

7. Joppi R, Bertele' V, Garattini S. Disappointing biotech. BMJ 2005; 331: 895-897 

8. Garattini S, Bertele' V. Non-inferiority trials are unethical because they disregard patients' 

interests. Lancet 2007; 370 : 1875-1877 

9. Garattini S, Bertele' V. Homoeopathy: not a matter for drug-regulatory authorities. Lancet 2009; 

374 : 1578-1580 

10. Garattini S, Bertele' V. Europe's opportunity to open up drug regulation. BMJ 2010; 340 : c1578 

INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA’ DEL LABORATORIO 

Valutazione critica della metodologia clinica 

Collaborazione allo sviluppo e al funzionamento di un’infrastruttura europea di supporto alla 

pianificazione e alla conduzione di studi clinici (ECRIN, European Clinical Research 

Infrastructure Network) attraverso le figure del ECRIN Scientific Board Secretariat e dello 

European Correspondent per l’Italia, 

Coordinamento del Gruppo 9.3 relativo a “Identificazione degli elementi principali nell’attività 

di monitoraggio degli studi clinici” (WP9 del Progetto ECRIN). 

Valutazione critica del profilo di beneficio rischio dei farmaci. 

Valutazione preliminare dei farmaci in fase pre-registrativa. 

Ottimizzazione dell’uso dei farmaci e delle risorse in campo sanitario con particolare riguardo 

alle riforme e alle iniziative in atto in Europa per raggiungere questo obiettivo sia per i nuovi 

farmaci sia per quelli esistenti. 

Valutazione critica dei sistemi per stabilire prezzi e rimborsabilità dei farmaci in Europa con 

particolare riguardo all’introduzione dei farmaci generici. 

Collaborazione al disegno e alla conduzione di studi di farmacovigilanza e di farmaco 

epidemiologia in Europa. 

Valutazione dell’adeguatezza della legislazione, delle istituzioni e delle procedure regolatorie ai 

fini della salute pubblica. 

SCOPERTE/RISULTATI PRINCIPALI 

Valutazione critica di aspetti metodologici della ricerca clinica come l’adozione del disegno di 

equivalenza o di non-inferiorità, l’uso di comparatori o di endpoint inadeguati, etc negli studi 

clinici controllati. 

286 


IRFMN 

Valutazione di protocolli di studi clinici transnazionali europei da realizzare con il sostegno 

metodologico e operativo di ECRIN (European Clinical Research Infrastructure Network). 

Verifica dell’operatività e dei costi del Network. 

Supporto allo sviluppo della rete nazionale Ita-CRIN. 

Coordinamento delle attività ECRIN per l’Italia. 

Sviluppo di strategie europee per l’utilizzo razionale di vecchi e nuovi farmaci, incluse politiche 

di controllo della prescrizione di farmaci costosi e della loro sostituzione con farmaci generici 

quando questi siano disponibili. Fondazione ed estensione del Piperska Group che concentra 

competenze a livello europeo in questa direzione. 

Sviluppo di nuovi modelli e strategie per ottimizzare l’accesso al mercato di nuovi farmaci. Tale 

attività di concerto con il Piperska Group include il disegno di accordi di risk sharing tra 

industria e autorità sanitarie e ha condotto a importanti riforme nel sistema assicurativo sanitario 

in Germania. 

Suggerimenti per politiche europee per l’attribuzione dei prezzi dei farmaci generici e dei 

farmaci di marca corrispondenti con scambi transnazionali di mutuo apprendimento delle 

strategie adottate nei singoli paesi. 

Valutazione critica dei farmaci in fase pre-registrativa nell’ambito dell’Italian Horizon Scanning 

Project che offre ai soggetti interessati informazioni tempestive sul potenziale impatto clinico e 

sul rapporto costo- efficacia di prodotti il cui ingresso nel mercato non è prossimo. 

Revisione critica dei criteri per valutare l’innovatività dei nuovi farmaci e l’opportunità della 

loro ammissione alla rimborsabilità da parte del Servizio Sanitario Nazionale. 

Partecipazione alla costituzione di un consorzio di centri pubblici e privati di farmacovigilanza e 

farmacoepidemiologia in Europa (PROTECT); sotto la guida dell’ European Medicines Agency 

(EMA) il consorzio ha elaborato un progetto europeo che ha lo scopo di migliorare il disegno e 

la conduzione di studi di farmacovigilanza e farmacoepidemiologia e di sviluppare e integrare 

nuove tecniche di trasferimento di informazioni circa il profilo di beneficio-rischio dei farmaci. 

Pubblicizzazione delle deficienze della legislazione europea sul farmaco e delle proposte per 

adeguarle alle esigenze di salute pubblica. 


Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) 


Assessorato alla Sanità Regione Lombardia 

Italian Horizon Scanning Project 

287 


IRFMN 

Italian Cochrane Network 



European Medicine Agency (EMA) 

European Clinical Research Infrastructures Network (ECRIN) 

European Network of Centres in Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance (ENCePP) 

Piperska network per l’ottimizzazione dell’uso razionale dei farmaci in Europa 

Karolinska Institutet, Division of Clinical Pharmacology, Department of Laboratory Medicine, 

and Centre for Pharmacoepidemiology; Department of Drug Management and Informatics, SE 

University of Liverpool, Management School, Prescribing Research Group, UK 

Cochrane Collaboration 

International Information Network on New and Emerging Health Technologies (EuroScan) 

Organizzazione Mondiale della Sanità (Dipartimento dei Farmaci Essenziali e della Politica 

Farmaceutica) 

PRESENTAZIONE IN COMITATI EDITORIALI 


Dialogo sui Farmaci 

Frontiers in Clinical Trials and Pharmacotherapy (associate editor) 

Frontiers in Pharmacology: Pharmacoeconomics and Outcomes Research (Associate Editor) 

Internal and Emergency Medicine (editorial board) 

Generics and Biosimilar Initiatives (International Editorial Board) 

288 


IRFMN 


European Clinical Research Infrastructure Network (ECRIN) Scientific Board, Secretariat 

Comitato Scientifico dell’Italian Horizon Scanning Project 

Comitato etico provinciale di Verona 

SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE APPARSE 

NELL’ANNO 2011 

• Avanzini F, Bertele' V, Pistotti V, Mannucci PM, Garattini S. • Solicited Self-Referencing 

Undermines the Credibility of Researchers and Journals. J Thromb Haemost 2011; E-pub Dec 21. 

• Banzi R, Torri V, Bertele' V, Garattini S. Antibiotics versus surgery for appendicitis. Lancet 2011; 

378:1067-8. 

• Bertele' V, Banzi R, Gluud C, Garattini S. EMA's reflection on placebo does not reflect patients' 

interests. Eur J Clin Pharmacol 2011; E-pub Dec 2. 

• Garattini S, Bertele’ V Anything new in EU pharmacovigilance Eur J Clin Pharmacol 2011; 

67:1199-1200. 

• Garuoliene K, Godman B, Gulbinovič J, Wettermark B, Haycox A. European countries with small 

populations can obtain low prices for drugs: Lithuania as a case history. Expert Rev Pharmacoecon 

Outcomes Res. 2011; 11:343-9. 

• Godman B, Shrank W, Andersen M, Berg C et al. Policies to enhance prescribing efficiency in 

Europe: findings and future implications. Frontiers Pharmacol. 2011; 1: 1-16 doi: 

10.3389/fphar.2010.00141 

• Godman B, Sakshaug S, Berg C, Wettermark B, Haycox A. Combination of prescribing restrictions 

and policies to engineer low prices to reduce reimbursement costs. Expert Rev Pharmacoecon 

Outcomes Res. 2011; 11:121-9. 

• Godman B, Wettermark B, Bennie M, Burkhardt T, Garuoliene K, Lonsdale J, Malinowska K, 

Schwabe U, Sermet C, Zara C, Gustafsson LL. Enhancing prescribing efficiency through increased 

utilisation of generics at low prices. (E)Hospital 2011; 13: 28-31 

• Gustafsson LL, Wettermark B, Godman B, Andersén-Karlsson E, Bergman U, Hasselström J, Hensjö 

LO, Hjemdahl P, Jägre I, Julander M, Ringertz B, Schmidt D, Sjöberg S, Sjöqvist F, Stiller CO, 

Törnqvist E, Tryselius R, Vitols S, von Bahr C; Regional Drug Expert Consortium. The 'wise list'- a 

comprehensive concept to select, communicate and achieve adherence to recommendations of 

essential drugs in ambulatory care in Stockholm. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2011; 108:224-33. 

• Moon J, Flett A, Godman B, Grosso M, Wierzbicki A. Getting better value from the NHS drug 

budget. BMJ 2011; 342: 30-32 

289 


IRFMN 

• Vončina L, Strizrep T, Godman B, Bennie M, Bishop I, Campbell S, Vlahović-Palčevski V, 

Gustafsson LL. Influence of demand-side measures to enhance renin-angiotensin prescribing 

efficiency in Europe: implications for the future. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res 2011; 

11:469-79. 

• Wladysiuk M, Araszkiewicz A, Godman B, Szabert K, Barbui C, Haycox A. Influence of patient copayments 

on atypical antipsychotic choice in Poland: implications once generic atypicals are 

available. Appl Health Econ Health Policy 2011; 9:101-10. 


Valutazione critica della metodologia clinica 

Sensibilizzazione nell’ambito della comunità scientifica e dell’opinione pubblica dei potenziali 

condizionamenti e dei fattori di confondimento nella ricerca clinica 

Valutazione critica della legislazione europea sui medicinali 

Pubblicizzazione delle deficienze della legislazione europea sul farmaco e delle proposte per 

adeguarle alle esigenze di salute pubblica. 

Sviluppo di un’infrastruttura europea di supporto alla pianificazione e alla 

conduzione di studi clinici 

Collaborazione allo sviluppo e al funzionamento di un’infrastruttura europea che collega reti 

nazionali di centri di ricerca clinica e di unità operanti nel settore degli studi clinici controllati. 

Tale infrastruttura (ECRIN, European Clinical Research Infrastructure Network) offre servizi di 

supporto a ricercatori clinici e sponsor di studi multicentrici e transnazionali. 

Valutazione critica delle riforme in corso in ambito sanitario nei vari paesi 

europei, in particolare quelle rivolte al controllo della spesa farmaceutica 

Valutazione delle riforme atte ad abbassare il costo di questi, dei corrispondenti prodotti di 

marchio e dei farmaci della classe corrispondente. Confronto e apprendimento reciproco tra 

diversi sistemi e culture su come liberare risorse per coprire i costi di nuovi farmaci innovativi e 

fornire un’assistenza sanitaria quanto più vasta ed equa possibile. 

Sviluppo di strategie europee per accrescere l’uso razionale dei farmaci 

Accrescere l’uso razionale dei farmaci, aumentando la prescrizione dei generici e adottando 

l’approccio noto come le “Four E” ovvero: economics, enforcement, education, and 

engineering. Lo scopo è quello di liberare risorse per garantire l’accesso ai nuovi farmaci 

innovativi. 

Sviluppo di strategie per ottimizzare l’accesso al mercato di nuovi farmaci 

Sviluppo di modelli per ottimizzare l’ingresso di nuovi farmaci sul mercato: tali modelli 

includono attività di horizon scanning, valutazione dell’impatto economico e del valore clinico 

dei farmaci nelle fasi precedenti e successive al loro lancio sul mercato. 

Sviluppo di strategie per la farmacovigilanza in Europa 

nella ricerca clinica Sviluppo e test di metodi innovativi per integrare le informazioni su 

benefici e rischi legati all’uso dei farmaci a beneficio dei soggetti interessati: pazienti; 

prescrittori, addetti alle attività regolatorie e aziende farmaceutiche. 

Valutazione delle tecnologie emergenti 

290 


IRFMN 

Raccolta di informazioni sui farmaci nella fase precoce dello sviluppo con particolare riguardo 

al loro potenziale impatto clinico e al rapporto costo-beneficio. Classificazione dei nuovi 

prodotti secondo la possibile data di autorizzazione al commercio, al grado di innovazione, 

all’impatto clinico ed economico, al possibile costo e alla sostenibilità da parte dei Servizi 

sanitari nazionali. Lo scopo è quello di fornire ai soggetti interessati informazioni tempestive 

circa il potenziale clinico e l’impatto clinico dei nuovi farmaci. 

Valutazione della documentazione alla base della domanda di ammissione 

al commercio di nuovi farmaci 

Supporto alla valutazione delle domande per l’ammissione al commercio di nuovi farmaci e per 

le successive variazioni alle condizioni dell’autorizzazione originale. 

291 


IRFMN 

292 


IRFMN 

CENTRO DI INGEGNERIA 

INFORMATICA 

PERSONALE 

Informatica per la Ricerca e Comunicazione 

Capo Divisione 

Lorenzo Marco ROSSI 

Servizi e Infrastrutture Informatiche 

Capo Divisione 

Davide BAZZI 

293 


IRFMN 


Lorenzo Marco Rossi si è laureato in Ingegneria Biomedica con indirizzo Strumentazioni 

Cliniche Ospedaliere presso il Politecnico di Milano. Collabora con l’Istituto Mario Negri dal 

1998. 

Le principali aree di interesse sono: 

1.Progettazione e realizzazione di software per la ricerca clinica 

2.Progettazione e realizzazione di sistemi software per l’automazione aziendale 

3.Progettazione e realizzazione di prodotti per la divulgazione multimediale 

Davide Bazzi si è diplomato in Informatica con indirizzo ABACUS presso l’Istituto Tecnico 

Industriale Statale di Corsico. Collabora con l’Istituto Mario Negri dal 1997. 

Le principali aree di interesse sono: 

1. Progettazione, realizzazione e gestione di reti di comunicazione e Data Center 

2. Definizione e gestione dei livelli di qualità nell’erogazione dei servizi ICT 

4. Progettazione e realizzazione di sistemi per l’innovazione tecnologica ICT 

3. Definizione e applicazione delle metodologie e dei processi organizzativi per la gestione della 

sicurezza informatica 

ATTIVITA’ DEL CENTRO 

Per meglio rispondere alle esigenze sempre maggiori di specializzazione nei campi di sviluppo 

dell’informatica, il Centro di Ingegneria Informatica è organizzato, sulla base di competenze 

acquisite, in due divisioni distinte legate tra loro da uno stretto rapporto collaborativo. 

Il Centro di Ingegneria Informatica, raccogliendo attorno a sé gli aspetti multidisciplinari 

dell’informatica, promuove e si propone di coordinare e armonizzazione lo sviluppo degli 

strumenti di gestione delle informazioni, migliorando l'integrazione fra le procedure informative 

rendendo più efficaci i processi di comunicazione e di gestione dei dati scientifici e 

amministrativi, per supportare e velocizzare i processi decisionali, di governo e i processi di 

ricerca clinica e scientifica. 


Implementazione di schede di raccolta dati per Studi Clinici (E-CRF) 

- Lab. Ricerca Traslazionale e di Outcame in Oncologia (Dip. Oncologia) 

Trial CERP 

Manutenzione e gestione delle schede di raccolta dati per i seguenti studi 

clinici 

- Lab. Malattie Neurologiche (Dip. Neuroscienze): 

Registro Europeo SLA 

Trial L-ACETYLCARNITINE 

Trial ANTIEPILETTICI 

Trial EPILESSIA E STROKE 

Trial EPO VS MP IN SPINAL SHOCK 

294 


IRFMN 

Trial VALPROATO 

Trial THEOREM 

Trial ANTIEPILETTICI 

Trial ADONE 

Trial EDU-COM 

- Lab. Clinical Trials (Dip. Oncologia) 

Trial FOLFOX 

Trial TOP 

Trial COMETS 

Trial TAILOR 

Trial HEAD & NECK 

Trial GLAUCOMA PEDIATRICO 

Emendamento al Trial TAILOR 

Trial ITACAS 2 

- Lab. Per lo Sviluppo di nuove Strategie Farmacologiche (Dip. Oncologia) 

Trial MAPS 

Trial STARPAN 

Trial TRIAC 

- Dip. Epidemiologia 

Trial CADASIL 

- Lab. Valutazione della qualità delle cure e dei servizi per l'anziano (Dip. Neuroscienze) 

Trial GISAS 

Registro dei Pazienti per lo studio delle Polipatologie e Politerapie – 

rete SIMI 

Applicativi web based legati a progetti 

− 

− 

− 

− 

− 

− 

Progettazione e realizzazione strumenti di monitoraggio per l'attuale programma di raccolta 

dati per studi clinici 

Sistema Gestione Ordini (Modulo Statistiche) 

Gestione della base di dati che ospita i dati relativi a ricoveri, prescrizioni e visite forniti da 

Regione Lombardia per analisi dati convenzionate. 

Assistenza all’elaborazione dati nell’analisi delle prescrizioni in Regione Lombardia 

Aggiornamento utility per il programma sulle interazione tra i farmaci 

Progettazione, sviluppo e messa in produzione del nuovo Database delle Interazioni tra 

Farmaci 

Altri progetti 

Applicativi web based per l'automazione aziendale 

• Completamento e messa in produzione del nuovo Database dei Donatori 

• Progettazione e sviluppo del sistema di Gestione della Sperimentazione Animali 

• Aggiornamenti statistiche database Pubblicazioni Istituto 

295 


IRFMN 

• Aggiornamento ed implementazione nuove funzionalità sistema di gestione 

Pubblicazioni Istituto 

• Progettazione e sviluppo nuovo sistema di gestione Pubblicazioni Istituto 

• Gestione database e crediti ECM 

• Aggiornamento e manutenzione Registro studi clinici in Istituto 

• Gestione sistema gestione test candidati scuola della regione Lombardia 

• Gestione sistema gestione test candidati PhD 

• Utility gestione frequenza scuola 

• Consulenze su architettura e funzionalità dei progetti per il sistema gestione ordini e 

personale 

Comunicazione multimediale 

− 

− 

Gestione contenuti multimediali sito istituzionale 

Montaggio video e realizzazione DVD per presentazione 

Siti internet realizzati 

− 

− 

− 

Gestione e ampliamento sito Istituzionale 

Creazione e gestione contenuti sul sito Istituzionale della sezione sul Cinquantesimo 

dell'Istituto 

Gestione siti collegati 

Infrastrutture informatiche 

− 

− 

− 

− 

− 

− 

− 

Realizzazione migrazione physical-to-virtual e consolidamento dei server su piattaforma 

virtualizzata 

Realizzazione infrastruttura di supporto (server e database) per il progetto Valhidate 

Migrazione del nuovo sistema di posta elettronica su piattaforma virtualizzata 

Coordinamento attività per l’installazione e avviamento infrastrutture informatiche e di 

telecomunicazione nuova sede del Km Rosso 

Completata attivazione nuova infrastruttura di collegamento intersede su rete MPLS 

Realizzazione nuovo sistema di backup (disk-to-disk) in server farm secondaria destinata a 

sito di disaster recovery 

Attività ordinare di helpdesk e gestione infrastrutture informatiche e di telecomunicazioni 

296 


IRFMN 

CENTRO CATULLO E DANIELA 

BORGOMAINERIO 

Il centro dedicato a “Catullo e Daniela Borgomainerio” è sorto nel 1987, grazie al contributo 

della Signora Angela Marchegiano Borgomainerio. 

Si tratta di un centro per lo studio delle malattie rare del bambino e a tutt’oggi alcuni dei 

laboratori ospitati conducono ricerche in questo senso. Ad esempio, si occupano dello studio di 

nuove opzioni terapeutiche da applicare al trattamento di una forma molto rara di leucemia 

acuta mieloide, nota come leucemia acuta promielocitica e sono in corso numerosi studi per 

identificare nuovi farmaci dotati di meccanismi diversi capaci di sinergizzare con l’acido transretinoico. 

Nel Centro Borgomainerio si svolgono inoltre ricerche epidemiologiche sulle leucemie infantili 

e sui tumori del testicolo negli adolescenti e giovani adulti.Si realizzano anche ricerche per fare 

in modo che le terapie nei bambini siano basate sull’evidenza. 

Le attività svolte presso il Centro Borgomainerio afferenti all'area pediatrica sono condotte in 

collaborazione anche con gruppi dell'Istituto dislocati in altre sedi, quali: il Centro di Ricerche 

Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò (Ranica, BG), il Centro di informazione sul 

farmaco (Crif) e il Laboratorio per la Salute Materno Infantile del Dipartimento di Salute 

Pubblica, che hanno entrambi sede a Milano. 

297 


IRFMN 

298 


IRFMN 

LA BIBLIOTECA 

PERSONALE 

Capo Bibliotecaria 

Vanna Pistotti 

299 


IRFMN 

La Biblioteca, specializzata nel campo della farmacologia ed epidemiologia clinica, è stata 

fondata nel 1963 grazie a una donazione della Gustavus and Louise Pfeiffer Research 

Foundation con sede a Denville, New Jersey, USA. 

Enti pubblici e privati contribuiscono al suo funzionamento mediante donazioni, offerte di 

materiale e di abbonamenti a periodici. 

PERSONALE 

Il personale della Biblioteca è composto da una responsabile, due assistenti e un incaricato al 

servizio fotocopie. 

LA COLLEZIONE 

La biblioteca possiede 5000 volumi tra libri di testo, monografie e atti di convegno e 150 

abbonamenti a periodici. I libri vengono classificati secondo la US National Library of 

Medicine Classification, quinta edizione e il Medical Subject Headings di Medline (MeSH). 

Oltre alla collezione interna la Biblioteca accede al Catalogo Nazionale dei Periodici , al 

Catalogo delle biblioteche appartenenti al Sistema Bibliotecario Biomedico Lombardo e a 

quello del GIDIF, RBM. 

BANCHE DATI E RIVISTE ELETTRONICHE 

Da ogni postazione interna all’Istituto è possibile accedere a più di 8000 riviste elettroniche e a 

tre tra le banche dati più importanti al mondo: Medline, La Cochrane Library, Embase. 

PROGETTI 

La biblioteca partecipa alla realizzazione del Catalogo dei Periodici dell’Associazione Italiana 

dei Documentalisti GIDIF, RBM. 

Collabora attivamente al sito web dell’Istituto di cui in particolare cura la parte delle 

Pubblicazioni, sia scientifiche sia divulgative. 

Ogni anno vengono svolti corsi al personale scientifico dell’Istituto sull’uso delle banche dati e 

delle riviste elettroniche. 

CONTRATTI PIU’ SIGNIFICATIVI 

Dal 1994 aderisce al progetto SBBL Sistema Bibliotecario Biomedico Lombardo della Regione 

Lombardia, cui partecipano quattordici biblioteche lombarde come Poli primari e che offre 

banche dati, riviste elettroniche e articoli a più di 140 strutture in Regione. 

300 


IRFMN 

EVENTI E CORSI 

Corso “La ricerca bibliografica su database biomedici”, organizzato in collaborazione con 

l’ASL di Bergamo Dipartimento Cure Primarie e Continuità Assistenziale, Bergamo 5 ottobre 

2011 

7 ° edizione del corso ECM “"La ricerca bibliografica su database biomedici. ", Istituto di 

Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, 30-31 marzo 2011 

8° edizione del corso ECM “"La ricerca bibliografica su database biomedici. ", Istituto di 

Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, 26-27 ottobre 2011 

PUBBLICAZIONI 

1 Banzi R, Moja L, Pistotti V, Facchini A, Liberati A 

Conceptual frameworks and empirical approaches used to assess the impact of health 

research: an overview of reviews 

Health Res Policy Syst 2011 9 : 26 

301 


IRFMN 

302 


IRFMN 

Centro Anna Maria Astori 

Bergamo 

RAPPORTI 


dipartimenti e laboratori 

303 


IRFMN 

304 


IRFMN 

DIPARTIMENTO 

DI MEDICINA MOLECOLARE 

PERSONALE 

Capo Dipartimento Ariela BENIGNI, Dr. Sci. Biol. Ph. D. 

Laboratorio di Biologia Cellulare e Medicina Rigenerativa 


Marina MORIGI, Dr. Sci. Biol., Ph.D. 

Unità: Interazione Piastrine-Endotelio Vascolare 

Capo Unità 

Miriam GALBUSERA, Dr. Sci. Biol. 

Unità Biologia dello Sviluppo 

Capo Unità Barbara IMBERTI, Dr. Sci. Biol., Ph. D. 

Laboratorio di Immunologia e Genetica del Trapianto e Malattie Rare 


Marina NORIS, Dr. Chim. Farm.. Ph.D. 

Unità: Biologia Cellulare dell'Autoimmunità e del Rigetto al Trapianto 

Capo Unità 

Sistiana AIELLO, Biol.Sci.D 

Unità: Biologia Cellulare e Molecolare della Tolleranza al Trapianto 

Capo Unità 

Federica CASIRAGHI, Chemist 

Unità: Genetica e Basi Molecolari delle Malattie Renali 

Capo Unità 

Roberta DONADELLI, Biol. Sci.D. 

305 


IRFMN 

Laboratorio di Fisiopatologia delle Malattie Renali ed Interazione con altri 

Sistemi 


Carla ZOJA, Dr. Sci. Biol. Ph.D. 

Unità: Patologia e Immunopatologia 

Capo Unità 

Mauro ABBATE, Dr. Med. 

Unità: Modelli Sperimentali di Malattie Renali 

Capo Unità 

Daniela Corna, Chemist 

Laboratorio di Terapia Genica e Riprogrammazione Cellulare 


Susanna TOMASONI, Dr. Sci. Biol. Ph.D. 

Unità: Microscopia Avanzata 

Capo Unità 

Elena GAGLIARDINI, Dr. Sci. Biol. Ph.D. 

306 


IRFMN 


Ariela Benigni si è laureata in Scienze Biologiche nel 1979 presso l’Università degli Studi di Milano e 

ha conseguito il titolo di PhD presso l’Università di Maastricht, Olanda, nel 2001. 

Attività formative: nel 1979 Post Doctoral Fellow, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri 

(IRFMN), Laboratorio di Chemioterapia Antitumorale in vivo, Milano, Italia; nel 1980-1981 Post 

Doctoral Fellow, Associazione Bergamasca per lo Studio delle Malattie Renali, Laboratorio della 

Divisione di Nefrologia e Dialisi, Ospedali Riuniti di Bergamo, Bergamo; nel 1980 Post Doctoral Fellow, 

Guy’s Hospital, London; nel 1982 Titolare di una borsa di studio della Comunità Europea, Centre 

Regional de Transfusion Sanguigne de Strasbourg, Strasbourg, Francia; nel 1989 stage al Brigham and 

Women’s Hospital, Laboratory of Prof. Barry Brenner, Boston. 

Aree di interesse: mediatori vasoattivi e proinfiammatori nella progressione delle malattie renali con 

particolare riguardo all'endotelina; trattamento combinato di farmaci antiipertensivi e renoprotettivi per 

rallentare la progressione della malattia renale cronica; utilizzo di cellule staminali per riparare il tessuto 

renale in modelli di insufficienza renale acuta e cronica; studi dei meccanismi di rigenerazione del rene; 

tecniche di trasferimento genico in vitro e in vivo; prevenzione del rigetto acuto e cronico del trapianto 

attraverso trasferimento genico all’organo da trapiantare; induzione della tolleranza al trapianto attraverso 

tecniche di trasferimento genico; correzione di difetti genetici nelle malattie rare. 

Ruoli: nel 1983 Ricercatore, IRFMN, Laboratorio di Malattie Renali, Bergamo; tra 1990-1994 Capo 

Laboratorio del Metabolismo di Prostaglandine e Leucotrieni, IRFMN, Bergamo; da Gennaio 1991 è 

Segretario Scientifico, IRFMN, Bergamo, Italia; tra 1994 e 1999 è Capo Laboratorio dei Mediatori 

Vasoattivi e Infiammatori di Danno Tissutale, IRFMN, Bergamo, Italia; da Gennaio 2000 è Capo 

Dipartimento di Medicina Molecolare, IRFMN, Bergamo. 1996-1998: Associate Editor, Journal of 

Nephrology; 2003-2005: Associate Editor, Kidney International. Associated Editor dell'International 

Journal of Artificial Organs. 2007 -2012 Collaborazione con l’Organizzazione Mondiale della Sanità per 

un progetto multicentrico internazionale sui fattori angiogenici come causa di pre-eclampsia. Nel 2007 ha 

avuto l’incarico di “Senior Fellow in Obstetric Medicine” presso l’Università di Oxford, Nuffield 

Department of Obstetrics & Gynaecology. 


• Mele C, Iatropoulos P, Donadelli R, Calabria A, Maranta R, Cassis P, Buelli S, Tomasoni S, Piras R, Krendel M, Bettoni 

S, Morigi M, Delledonne M, Pecoraro C, Abbate I, Capobianchi MR, Hildebrandt F, Otto E, Schaefer F, Macciardi F, 

Ozaltin F, Emre S, Ibsirlioglu T, Benigni A, Remuzzi G, Noris M; PodoNet Consortium. MYO1E mutations and 

childhood familial focal segmental glomerulosclerosis. N Engl J Med. 2011 Jul 28;365(4):295-306. 

• Benigni A, Morigi M, Rizzo P, Gagliardini E, Rota C, Abbate M, Ghezzi S, Remuzzi A, Remuzzi G. Inhibiting 

angiotensin-converting enzyme promotes renal repair by limiting progenitor cell proliferation and restoring the 

glomerular architecture. Am J Pathol. 2011 Aug;179(2):628-38. 

• Benigni A. Will fish foster regenerative medicine in man Nephrol Dial Transplant. 2011 Jul;26(7):2107-9. 

• Benigni A, Remuzzi G. Cells for treating organ damage: how long will we need them J Am Soc Nephrol. 2011 

Apr;22(4):590-2. 

• Perico N, Remuzzi G, Benigni A. Aging and the kidney. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2011 May;20(3):312-7. 

• Benigni, M. Morigi, G. Remuzzi. Kidney regeneration. Lancet. 2010;375:1310-1317. 

Marina Morigi si è laureata in Scienze Biologiche nel 1987 presso l’Università degli Studi di Milano, 

Milano, Italia. Ha conseguito il titolo di Ph.D. presso l’Università di Maastricht, Olanda, nel 2005. 

Attività formative: 1984–1987 tesista presso IRFMN, Bergamo; 1987-1995 Borsista, IRFMN, Bergamo; 

1991 Stage al Brigham and Women’s Hospital, presso il laboratorio del Dr. P. Marsden, Boston. 

307 


IRFMN 

Aree di interesse: Terapia cellulare e rigenerazione del tessuto renale: Studio della capacità delle 

cellule staminali adulte, di diversa origine, e dei progenitori renali di rigenerare il tessuto renale in 

modelli sperimentali di danno renale acuto e cronico. Terapia cellulare con cellule staminali embrionali 

per correggere il difetto genetico in modelli sperimentali murini; Organogenesi renale e studio dei 

meccanismi rigenerativi indotti dal trapianto di reni embrionali in animali con danno renale cronico; 

Ruolo della Shigatoxin nella patogenesi del danno endoteliale tipico della forma epidemica di Sindrome 

Emolitico uremica; Ruolo del complemento nella disfunzione endoteliale e trombosi; Studio dei 

mediatori/meccanismi coinvolti nel modello in vitro di rigetto iperacuto da xenotrapianto (endotelio 

porcino esposto a siero umano come fonte di complemento e xenoanticorpi); Tossicità renale delle 

proteine plasmatiche: studi per identificare i segnali intracellulari, l’espressione e la produzione di 

mediatori pro-infiammatori in cellule epiteliali del tubulo prossimale e del glomerulo in vitro. 

Ruoli: dal 1995 Ricercatrice, IRFMN, Bergamo, Italy; 1996-1999 Capo, Unità di Biologia della Cellula 

Renale ed Endoteliale; dal 2000 Capo, Laboratorio di Biologia Cellulare e Medicina Rigenerativa, 

IRFMN, Bergamo, Italy. 


− Rota C, Imberti B, Pozzobon M, Piccoli M, De Coppi P, Atala A, Gagliardini E, Xinaris C, Benedetti V, Fabricio AS, 

Squarcina E, Abbate M, Benigni A, Remuzzi G, Morigi M. Human Amniotic Fluid Stem Cell Preconditioning Improves 

Their Regenerative Potential. Stem Cells Dev. 2011 Dec 23. [Epub ahead of print]. 

− Mele C, Iatropoulos P, Donadelli R, Calabria A, Maranta R, Cassis P, Buelli S, Tomasoni S, Piras R, Krendel M, 

Bettoni S, Morigi M, Delledonne M, Pecoraro C, Abbate I, Capobianchi MR, Hildebrandt F, Otto E, Schaefer F, 

Macciardi F, Ozaltin F, Emre S, Ibsirlioglu T, Benigni A, Remuzzi G, Noris M; PodoNet Consortium. MYO1E 

mutations and childhood familial focal segmental glomerulosclerosis. N Engl J Med. 2011 Jul 28;365(4):295-306. 

− Benigni A, Morigi M, Rizzo P, Gagliardini E, Rota C, Abbate M, Ghezzi S, Remuzzi A, Remuzzi G. Inhibiting 


glomerular architecture. Am J Pathol. 2011 Aug;179(2):628-38. Epub 2011 Jun 2. 

− Morigi M, Galbusera M, Gastoldi S, Locatelli M, Buelli S, Pezzotta A, Pagani C, Noris M, Gobbi M, Stravalaci M, 

Rottoli D, Tedesco F, Remuzzi G, Zoja C. Alternative pathway activation of complement by Shiga toxin promotes 

exuberant C3a formation that triggers microvascular thrombosis. J Immunol. 2011 Jul 1;187(1):172-80. 

− Imberti B, Casiraghi F, Cugini D, Azzollini N, Cassis P, Todeschini M, Solini S, Sebastiano V, Zuccotti M, Garagna S, 

Redi CA, Noris M, Morigi M, Remuzzi G. Embryonic stem cells, derived either after in vitro fertilization or nuclear 

transfer, prolong survival of semiallogeneic heart transplants. J Immunol. 2011 Apr 1;186(7):4164-74. Epub 2011 Mar 9. 

PubMed PMID: 21389254. 

− Benigni A, Morigi M, Remuzzi G. Kidney regeneration. Lancet. 2010 Apr 10;375(9722):1310-7. Review. 

− Morigi M, Rota C, Montemurro T, Montelatici E, Lo Cicero V, Imberti B, Abbate M, Zoja C, Cassis P, Longaretti L, 

Rebulla P, Introna M, Capelli C, Benigni A, Remuzzi G, Lazzari L. Life-sparing effect of human cord bloodmesenchymal 

stem cells in experimental acute kidney injury. Stem Cells. 2010 Mar 31;28(3):513-22. 

Marina Noris si è laureata in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche nel novembre 1986 presso 

l’Università degli Studi La Sapienza di Roma. Ha conseguito il titolo di Ph.D. presso l’Università di 

Maastricht, Olanda, nel 2005. 

Attività formative: nel 1984-1986 Borsista, Istituto di Chimica Farmaceutica e Tossicologica, Università 

di Roma; nel 1986-1987 Borsista, Istituto di Chimica Farmaceutica e Tossicologica, Università di Roma; 

nel 1987-1994 Borsista, IRFMN, Unità di Mediatori dell’infiammazione e del danno tessutale, 

Laboratorio di Malattie Renali, Bergamo. 

Aree di interesse: Immunologia del trapianto e induzione della tolleranza, genetica della sindrome 

emolitico uremica, della porpora trombotica trombocitopenica, della glomerulosclerosi focale segmentale 

e della nefropatia diabetica, alterazioni dell’arginina e dell’ossido d’azoto nell’uremia e nella preeclampsia. 

Ruoli: nel 1992 ricercatrice, Laboratorio di Nefrologia IRFMN, Bergamo; nel 1994 Capo Unità di 

Patofisiologia dell’endotelio, IRFMN, Bergamo; nel 1996-1999 Capo, Laboratorio di Biologia Cellulare e 

Molecolare della Risposta Immune e dell'Autoimmunità, IRFMN, Bergamo; da gennaio 2000 Capo, 

Laboratorio di Immunologia e Genetica di Malattie Rare e Trapianti, Dipartimento di Medicina 

Molecolare, IRFMN, Bergamo. 


− Mele C, Iatropoulos P, Donadelli R, Calabria A, Maranta R, Cassis P, Buelli S, Tomasoni S, Piras R, Krendel M, Bettoni 



childhood familial focal segmental glomerulosclerosis. N Engl J Med. 2011 Jul 28;365(4):295-306. 

308 


IRFMN 

− Caprioli J, Remuzzi G, Noris M. Thrombotic microangiopathies: from animal models to human disease and cure. Contrib 

Nephrol. 2011;169:337-50. 

− Aiello S, Noris M. Klotho in acute kidney injury: biomarker, therapy, or a bit of both Kidney Int. 2010 

Dec;78(12):1208-10. 

− Ozaltin F, Ibsirlioglu T, Taskiran EZ, Baydar DE, Kaymaz F, Buyukcelik M, Kilic BD, Balat A, Iatropoulos P, Asan E, 

Akarsu NA, Schaefer F, Yilmaz E, Bakkaloglu A; PodoNet Consortium. Disruption of PTPRO causes childhood-onset 

nephrotic syndrome. Am J Hum Genet. 2011 Jul 15;89(1):139-47. 

− Cassis P, Azzollini N, Solini S, Mister M, Aiello S, Cugini D, Scudeletti P, Gagliardini E, Abbate M, Gallon L, Remuzzi 

G, Noris M. Both darbepoetin alfa and carbamylated erythropoietin prevent kidney graft dysfunction due to 

ischemia/reperfusion in rats. Transplantation. 2011 Aug 15;92(3):271-9. 

− Aiello S, Cassis P, Mister M, Solini S, Rocchetta F, Abbate M, Gagliardini E, Benigni A, Remuzzi G, Noris M. Rabbit 

anti-rat thymocyte immunoglobulin preserves renal function during ischemia/reperfusion injury in rat kidney 

transplantation. Transpl Int. 2011 Aug;24(8):829-38. 

− Noris M, Remuzzi G. Atypical Hemolytic Uremic Syndrome N Engl J Med. 2009 Oct 22;361(17):1676-87. 

Susanna Tomasoni si è laureata in Scienze Biologiche nel 1991 presso l’Università degli Studi di Milano 

e ha conseguito il titolo di Ph.D in Scienze Fisiologiche presso l’Università di Milano nel 1995. 

Attività formative: nel 1989-1991 Studente tesista, Università degli Studi di Milano; nel 1991-1994 

Studente di dottorato, Università degli Studi di Milano; nel 1994 Borsista, Renal Division, Brigham & 

Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, USA; nel 1995-1998 Borsista, IRFMN, Bergamo. 

Aree di interesse: costruzione di vettori adenovirali per terapia genica; tecniche di trasferimento genico in 

vitro e in vivo; utilizzo di vettori adenovirali e adeno-associati per prevenire il rigetto acuto e cronico 

dell’organo trapiantato; induzione della tolleranza al trapianto mediante trasferimento genico; correzione 

di difetti genetici in malattie rare mediante terapia cellulare e genica; valutazione del coinvolgimento di 

microRNA nella progressione delle malattie renali; generazione di cellule pluripotenti indotte a partire da 

cellule somatiche adulte; esosomi rilasciati da cellule mesenchimali come possibile meccanismo di 

comunicazione cellula-cellula. 

Ruoli: 1998-2000: Ricercatrice, IRFMN, Bergamo; 2000-2010: Capo, Unità di Terapia Genica, IRFMN, 

Bergamo; dal 2010 Capo Laboratorio di Terapia Genica e Riprogrammazione Cellulare, IRFMN, 

Bergamo. 


− Mele C, Iatropoulos P, Donadelli R, Calabria A, Maranta R, Cassis P, Buelli S, Tomasoni S, et al. Myo1e mutations and 

childhood familial focal segmental glomerulosclerosis. N Engl J Med 2011; 365: 295-306. 

− Trionfini P, Tomasoni S, Galbusera M, Motto D, Longaretti L, Corna D, Remuzzi G, Benigni A. Adenoviral-mediated 

gene transfer restores plasma ADAMTS13 antigen and activity in ADAMTS13 knockout mice. Gene Therapy 2009; 16: 

1379-85. 

− Tomasoni S, Remuzzi G, Benigni A. Allograft rejection: acute and chronic studies. Contrib Nephrol. 2008; 159:122-34. 

− Imberti B, Morigi M, Tomasoni S, Rota C, Corna D, Longaretti L, Rottoli D, Valsecchi F, Benigni A, Wang J, Abbate 

M, Zoja C, Remuzzi G. Insulin-like growth factor-1 sustains stem cell mediated renal repair. J Am Soc Nephrol. 2007; 

18: 2921-8. 

− Benigni A, Tomasoni S, Turka LA, Longaretti L, Zentilin L, Mister M, Pezzotta A, Azzollini N, Noris M, Conti S, 

Abbate M, Giacca M, Remuzzi G, Adeno-associated virus-mediated CTLA4Ig gene transfer protects MHC-mismatched 

renal allografts from chronic rejection. J Am Soc Nephrol. 2006; 17: 1665-72. 

Carlamaria Zoja si è laureata in Scienze Biologiche presso l’Università degli Studi di Milano, nel 1979. 

Ha conseguito il titolo di Ph.D presso l’Università di Maastricht, Olanda nel 2001. 

Attività formative: nel 1979-1981 Borsista “Associazione per lo Studio delle Malattie Renali” presso il 

Laboratorio della Divisione di Nefrologia e Dialisi degli Ospedali Riuniti di Bergamo; nel 1981-1983 

titolare di una borsa di studio della Comunità Europea presso il Center for Thrombosis and Vascular 

Research, Department of Medical Research, Katholieke Universiteit, Leuven, Belgio; nel 1983-1985 

Borsista, Laboratorio di Malattie Renali, IRFMN, Bergamo; nel 1988 stage presso la Case Western 

Reserve University, Cleveland, Ohio, USA; nel 1989 stage al Brigham and Women’s Hospital, Boston, 

USA. 

Aree di interesse: modelli sperimentali di malattie renali; mediatori di danno nella progressione delle 

malattie renali; ruolo della proteinuria nella progressione delle nefropatie; nuove terapie per rallentare la 

progressione delle malattie renali; ruolo della Shigatoxin nella patogenesi del danno endoteliale nella 

Sindrome Emolitico Uremica. 

Ruoli: nel 1985-1989 Ricercatrice, Laboratorio di Malattie Renali, IRFMN, Bergamo; nel 1990-1994 

309 


IRFMN 

Capo Unità Modelli Sperimentali di Malattie Renali, IRFMN, Bergamo; dal 1995 Capo Laboratorio 

Modelli Sperimentali di Malattie Renali, IRFMN, Bergamo. (Da novembre 2010 nuova denominazione: 

Laboratorio di Fisiopatologia delle Malattie Renali ed Interazione con Altri Sistemi) 

2004-2007 membro Editorial Board, Journal of the American Society of Nephrology. Da gennaio 2010 

Leader WP5.2, progetto SysKid FP7. 


• Zoja C, Cattaneo S, Fiordaliso F, Lionetti V, Zambelli V, Salio M, Corna D, Pagani C, Rottoli D, Bisighini C, Remuzzi 

G, Benigni A. Distinct cardiac and renal effects of ETA receptor antagonist and ACE inhibitor in experimental type 2 

diabetes. Am J Physiol Renal Physiol. 2011;301:F1114-23. 

• Morigi M, Galbusera M, Gastoldi S, Locatelli M, Buelli S, Pezzotta A, Pagani C, Noris M, Gobbi M, Stravalaci M, 

Rottoli D, Tedesco F, Remuzzi G, Zoja C. Alternative pathway activation of complement by Shiga toxin promotes 

exuberant C3a formation that triggers microvascular thrombosis. J Immunol. 2011;187:172-80. 

• Sangalli F, Carrara F, Gaspari F, Corna D, Zoja C, Botti L, Remuzzi G, Remuzzi A. Effect of ACE inhibition on 

glomerular permselectivity and tubular albumin concentration in the renal ablation model. Am J Physiol Renal Physiol. 

2011 Jun;300(6):F1291-300. 

• Zoja C, Corna D, Gagliardini E, Conti S, Arnaboldi L, Benigni A, Remuzzi G. Adding a statin to a combination of ACE 

inhibitor and ARB normalizes proteinuria in experimental diabetes which translates into full renoprotection. Am J 

Physiol Renal Physiol. 2010 Nov;299(5):F1203-11. 

• Zoja C, Buelli S, Morigi M. Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome: pathophysiology of endothelial 

dysfunction. Pediatr Nephrol. 2010 Nov;25(11):2231-40. 

• Perico N, Zoja C, Corna D, Rottoli D, Gaspari F, Haskell L, Remuzzi G.V1/V2 Vasopressin receptor antagonism 

potentiates the renoprotection of renin-angiotensin system inhibition in rats with renal mass reduction. Kidney Int. 2009; 

76:960-7. 

Mauro Abbate si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1988 presso l’Università degli Studi di Brescia. 

Nel 1991 ha conseguito il titolo di Specialista in Ricerca Farmacologica, presso IRFMN, 

Bergamo. 

Attività formative: nel 1984-1988 Studente tesista, IRFMN, Bergamo; nel 1989 - 1992 Borsista, IRFMN, 

Bergamo. 1992 – 1994 Training di ricerca, The Renal Unit, Massachusetts General Hospital, Harvard 

Medical School, Boston, USA. 1994-1996 Borsista, IRFMN, Bergamo. 

Aree di interesse: meccanismi di progressione delle malattie renali, con particolare riguardo al ruolo di 

proteinuria, complemento e mediatori proinfiammatori; meccanismi di danno glomerulare; nefrite anti- 

GBM; meccanismi di danno tubulare e di fibrosi interstiziale; biopsia renale, glomerulopatia 

membranosa. 

Ruoli: 1996 - 2000 Ricercatore, IRFMN, Bergamo. Dal 2000 Capo Unità di Patologia e 

Immunopatologia Renale, IRFMN, Bergamo. 


 

Benigni A, Morigi M, Rizzo P, Gagliardini E, Rota C, Abbate M, Ghezzi S, Remuzzi A, Remuzzi G. Inhibiting 



Cravedi P, Abbate M, Gagliardini E, Galbusera M, Buelli S, Sabadini E, Marasà M, Beck LH Jr, Salant DJ, Benigni A, 

D'Agati V, Remuzzi G. Membranous nephropathy associated with IgG4-related disease. Am J Kidney Dis. 2011 

Aug;58(2); 272-5. 

 

 

 

Abbate M, Cravedi P, Iliev I, Remuzzi G, Ruggenenti P. Prevention and treatment of diabetic retinopathy: evidence from 

clinical trials and 

perspectives. Curr Diabetes Rev. 2011 May;7(3):190-200. 

Buelli S, Abbate M, Morigi M, Moioli D, Zanchi C, Noris M, Zoja C, Pusey CD, Zipfel PF, Remuzzi G. Protein load 

impairs factor H binding promoting complement-dependent dysfunction of proximal tubular cells. Kidney Int. 2009 

May;75(10):1050-9. 

Ruggenenti P, Cravedi P, Sghirlanzoni MC, Gagliardini E, Conti S, Gaspari F, Marchetti G, Abbate M, Remuzzi G. 

Effects of rituximab on morphofunctional abnormalities of membranous glomerulopathy. Clin J Am Soc Nephrol. 2008 

Nov;3(6):1652-9. 

 

Abbate M, Zoja C, Corna D, Rottoli D, Zanchi C, Azzollini N, Tomasoni S, Berlingeri S, Noris M, Morigi M, Remuzzi 

G. Complement-mediated dysfunction of glomerular filtration barrier accelerates progressive renal injury. J Am Soc 

Nephrol. 2008 Jun;19(6):1158-67. 

Macconi D, Abbate M, Morigi M, Angioletti S, Mister M, Buelli S, Bonomelli M, Mundel P, Endlich K, Remuzzi A, 

Remuzzi G. Permselective dysfunction of podocyte-podocyte contact upon angiotensin II unravels the molecular target 

for renoprotective intervention. Am J Pathol. 2006 Apr;168(4):1073-85. 

Abbate M, Zoja C, Morigi M, Rottoli D, Angioletti S, Tomasoni S, Zanchi C, Longaretti L, Donadelli R, Remuzzi G. 

Transforming growth factor-beta 1 is up-regulated by podocytes in response to excess intraglomerular passage of 

proteins: a central pathway in progressive glomerulosclerosis. Am J Pathol. 2002;161:2179-93. 

310 


IRFMN 

Sistiana Aiello si è laureata in Scienze Biologiche nel 1993 presso l’Università degli Studi di Milano e ha 

conseguito il titolo di Specialista in Ricerca Farmacologica presso IRFMN, Bergamo, Italia, nel 1996. 

Attività formative: 1990-1993 tesista presso IRFMN, Bergamo; 1993-2000 borsista presso IRFMN, 

Bergamo. 

Aree di interesse: immunologia del trapianto con particolare attenzione alla biologia delle cellule 

dendritiche e ai meccanismi mediante i quali si generano ed operano le cellule T regolatrici; studi in vitro 

e in vivo su nuovi composti immunosoppressori o capaci di prevenire i danni causati da 

ischemia/riperfusione; mediatori vasoattivi e proinflammatori nella progressione delle malattie renali con 

particolare riguardo al platelet acrivating factor (PAF) e al monossido d’azoto (NO). 

Ruoli: dal 2000 Ricercatore nel Laboratorio di Immunologia e Genetica delle Malattie Rare e del 

Trapianto, IRFMN, Bergamo; dal 2006 Capo dell’ Unità di Biologia Cellulare dell’Autoimmunità e del 

Rigetto al Trapianto, IRFMN, Centro Ricerche Trapianti “Chiara Cucchi de Alessandri e Gilberto 

Crespi”, Ranica. 


Aiello S, Cassis P, Mister M, Solini S, Rocchetta F, Abbate M, Gagliardini E, Benigni A, Remuzzi G, Noris M. 

Rabbit anti-rat thymocyte immunoglobulin preserves renal function during ischemia/reperfusion injury in rat 

kidney transplantation. Transpl Int. 2011;24(8):829-38. 

 

Rocchetta F, Solini S, Mister M, Mele C, Cassis P, Noris M, Remuzzi G, Aiello S. Erythropoietin enhances 

immunostimulatory properties of immature dendritic cells. Clin Exp Immunol. 2011;165(2):202-10. 

Aiello S, Noris M. Klotho in acute kidney injury: biomarker, therapy, or a bit of both Kidney Int. 2010 

Dec;78(12):1208-10. 

Noris M, Cassis P, Azzollini N, Cavinato R, Cugini D, Casiraghi F, Aiello S, Solini S, Cassis L, Mister M, 

Todeschini M, Abbate M, Benigni A, Trionfini P, Tomasoni S, Mele C, Garlanda C, Polentarutti N, Mantovani A, 

Remuzzi G. The Toll-IL-1R Member Tir8/SIGIRR Negatively Regulates Adaptive Immunity against Kidney 

Grafts. J Immunol. 2009, 183(7): 4249-60. 

 

Macconi D, Chiabrando C, Schiarea S, Aiello S, Cassis L, Gagliardini E, Noris M, Buelli S, Zoja C, Corna D, Mele 

C, Fanelli R, Remuzzi G, Benigni A. Proteasomal processing of albumin by renal dendritic cells generates antigenic 

peptides. J Am Soc Nephrol. 2009;20(1):123-30. 

Federica Casiraghi ha ottenuto il diploma di Perito Chimico Industriale nel 1988 presso Istituto Tecnico 

per la Chimica “G.Natta” di Bergamo. Nel 1992 ha conseguito il diploma di Tecnico di Ricerca Clinica 

presso il centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare, Villa Camozzi, Ranica (BG), e nel 1993 il 

diploma di Tecnico di Ricerca Biochimica presso IRFMN di Bergamo, Italia. 

Attività formative: 1989-1994 Borsista presso IRFMN, Bergamo. 

Aree di interesse:immunologia del trapianto con particolare attenzione alle terapie cellulari e 

farmacologiche di induzione e mantenimento della tolleranza al trapianto. Caratterizzazione delle cellule 

regolatrici in pazienti con trapianto di rene e in modelli sperimentali di tolleranza al trapianto. Impatto 

delle diverse terapie immunosoppressive sui linfociti T in pazienti con trapianto di rene. Mediatori 

vasoattivi e proinfiammatori nella progressione delle malattie renali con particolare riguardo ai metaboliti 

dell’acido arachidonico. 

Ruoli: Nel 1994 Ricercatore nel Laboratorio di Immunologia e Genetica delle Malattie rare e del 

Trapianto, IRFM, Bergamo; dal 2006 Capo dell’Unità di Biologia Cellulare e Molecolare della Tolleranza 

al Trapianto, IRFMN, Centro Ricerche Trapianti “Chiara Cucchi de Alessandri e Gilberto Crespi”, 

Ranica. 


Perico N, Casiraghi F, Introna M, Gotti E, Todeschini M, Cavinato RA, Capelli C, Rambaldi A, Cassis P, Rizzo P, 

Cortinovis M, Marasà M, Golay J, Noris M, Remuzzi G. Autologous Mesenchymal Stromal Cells and Kidney 

Transplantation: A Pilot Study of Safety and Clinical Feasibility. Clin J Am Soc Nephrol. 2011Feb ;6(2):412-22. 

Casiraghi F, Noris M, Remuzzi G. Immunomodulatory effects of mesenchymal stromal cells in solid organ 

transplantation. Curr Opin Organ Transplant. 2010 Sep 24. 

 

 

Casiraghi F, Aiello S, Remuzzi G. Transplant tolerance: progress and challenges. J Nephrol. 2010 May-Jun;23(3):263-70. 

Noris M, Cassis P, Azzollini N, Cavinato R, Cugini D, Casiraghi F, Aiello S, Solini S, Cassis L, Mister M, Todeschini 

M, Abbate M, Benigni A, Trionfini P, Tomasoni S, Mele C, Garlanda C, Polentarutti N, Mantovani A, Remuzzi G. The 

Toll-IL-1R Member Tir8/SIGIRR Negatively Regulates Adaptive Immunity against Kidney Grafts. J Immunol. 

2009;183(7): 4249-60. 

Casiraghi F, Azzollini N, Cassis P, Imberti B, Morigi M, Cugini D, Cavinato RA, Todeschini M, Solini S, Sonzogni A, 

Perico N, Remuzzi G, Noris M. Pretransplant infusion of mesenchymal stem cells prolongs the survival of a 

semiallogeneic heart transplant through the generation of regulatory T cells. J Immunol. 2008;181(6):3933-46. 

311 


IRFMN 

Daniela Corna si è diplomata in Chimica Industriale presso l’Istituto Tecnico Industriale Statale per la 

Chimica Giulio Natta, nel 1985. 

Attività formative: nel 1986-1989 Borsista e frequentatrice della scuola della Regione Lombardia con 

conseguimento dell’ Attestato di Tecnico di Laboratorio in Ricerca Biochimica presso il Laboratorio di 

Modelli Sperimentali di Malattie Renali, IRFMN, Bergamo. 

Aree di interesse: modelli sperimentali di malattie renali in animali transgenici e non; mediatori di danno 

nella progressione delle malattie renali; ruolo della proteinuria nella progressione delle nefropatie; nuove 

terapie per rallentare la progressione delle malattie renali. 

Ruoli: nel 1986-2010 Ricercatrice nel Dipartimento di Medicina Molecolare, IRFMN, Bergamo; dal 

Novembre 2010 Capo Unità Modelli Sperimentali di Malattie Renali, IRFMN, Bergamo; 


 

 

Zoja C, Corna D, Gagliardini E, Conti S, Arnaboldi L, Benigni A, Remuzzi G. Adding a statin to a combination of ACE 

inhibitor and ARB normalizes proteinuria in experimental diabetes which translates into full renoprotection. Am J 


Gagliardini E, Corna D, Zoja C, Sangalli F, Carrara F, Rossi M, Conti S, Rottoli D, Longaretti L, Remuzzi A, Remuzzi 

G, Benigni A. Unlike each drug alone, lisinopril if combined with avosentan promotes regression of renal lesions in 

experimental diabetes. Am J Physiol Renal Physiol. 2009 Nov; 297(5):F1448-1456. 

Benigni A, Corna D, Zoja C, Sonzogni A, Latini R, Salio M, Conti S, Rottoli D, Longaretti L, Cassis P, Morigi M, 

Coffman TM, Remuzzi G. Disruption of the Ang II type 1 receptor promotes longevity in mice. J Clin Invest. 2009 

Mar;119(3): 524-530. 

 

Corna D, Sangalli F, Cattaneo D, Carrara F, Gaspari F, Remuzzi A, Zoja C, Benigni A, Perico N, Remuzzi G. Effects of 

rosuvastatin on glomerular capillary size-selectivity function in rats with renal mass ablation. Am J Nephrol. 

2007;27(6):630-8. 

Roberta Donadelli si è laureata in Scienze Biologiche nel 1992 presso l’Università degli Studi di Milano 

e ha conseguito il titolo di Specialista in Ricerca Farmacologica presso IRFMN, Bergamo, Italia, nel 

1995. 

Attività formative: 1990-1992 tesista presso IRFMN, Bergamo; 1992-1999 borsista presso IRFMN, 

Bergamo; 1996 stage al Medical Policlinic, Ludwig-Maximilians University, Munich, Germany; 2002- 

2003 ospite ricercatore presso il Department of Molecular and Experimental Medicine, Division of 

Hemostasis and Thrombosis, The Scripps Research Institute, San Diego, USA. 

Aree di interesse: genetica della SEU atipica e della TTP, GFS e MPGN; espressione e studi funzionali 

dei mutanti dei geni codificanti le proteine del complemento e ADAMTS13; espressione e studi 

funzionali di mutazioni identificate nel gene della fibronectina in pazienti affetti da glomerulopatia con 

depositi di fibronectina; produzione topi knock-in come modello murino di aHUS; meccanismi 

molecolari coinvolti nella progressione delle malattie renali; geni indotti dallo shear-stress. 

Ruoli: dal 1999 Ricercatore nel Laboratorio di Modelli Sperimentali e Malattie Renali, IRFMN, 

Bergamo; dal 2010 Capo dell’ Unità di Genetica e Basi Molecolari di Malattie rRnali, IRFMN, Centro 

Ricerche Trapianti “Chiara Cucchi de Alessandri e Gilberto Crespi”, Ranica. 


− 

Mele C, Iatropoulos P, Donadelli R, Calabria A, Maranta R, Cassis P, Buelli S, Tomasoni S, Piras R, Krendel M, Bettoni 



childhood familial focal segmental glomerulosclerosis. N Engl J Med. 2011 Jul 28; 365(4):295-306. 

− Castelletti F, Donadelli R, Banterla F, Hildebrandt F, Zipfel PF, Bresin E, Otto E, Skerka C, Renieri A, Todeschini M, 

Caprioli J, Caruso RM, Artuso R, Remuzzi G, Noris M. Mutations in FN1 cause glomerulopathy with fibronectin 

deposits. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(7):2538-43. 

− 

Donadelli R, Banterla F, Galbusera M, Capoferri C, Bucchioni S, Gastoldi S, Nosari S, Monteferrante G, Ruggeri ZM, 

Bresin E, Scheiflinger F, Rossi E, Martinez C, Coppo R, Remuzzi G, Noris M. In-vitro and in-vivo consequences of 

mutations in the von Willebrand factor cleaving protease ADAMTS13 in thrombotic Thrombocytopenic purpura. 

Thromb Haemost. 2006;96:454-64. 

Elena Gagliardini si è laureata in Scienze Biologiche nel 1998 presso l’Università degli Studi di Milano 

e ha conseguito il titolo di Ph.D. presso la Open University di Londra, UK, nel 2006. 

Attività formative: nel 1996–1998 tesista presso IRFMN, Bergamo; nel 1998-2006 Borsista, IRFMN, 

Bergamo. 

Aree di interesse: meccanismi di progressione di malattie renali sperimentali sia acute che croniche; 

312 


IRFMN 

studio della patogenesi della nefropatia membranosa idiopatica e secondaria; trattamento combinato di 

farmaci antiipertensivi e renoprotettivi per rallentare la progressione della malattia renale cronica ed 

indurne la sua regressione; meccanismi preposti alla rigenerazione tissutale; ultrastruttura e funzione del 

filtro glomerulare in condizioni fisiologiche e patologiche. 

Ruoli: dal 1996 Ricercatore, IRFMN, Bergamo. Dal 2010: Capo dell’Unità di Microscopia Avanzata, 

IRFMN, Bergamo. 


Benigni A, Morigi M, Rizzo P, Gagliardini E, Rota C, Abbate M, Ghezzi S, Remuzzi A, Remuzzi G. Inhibiting 



Gagliardini E, Buelli S, Benigni A. Endothelin in chronic proteinuric kidney disease. Contrib Nephrol. 2011;172:171-84. 

Cravedi P, Abbate M, Gagliardini E, Galbusera M, Buelli S, Sabadini E, Marasà M, Beck LH Jr, Salant DJ, Benigni A, 

D'Agati V, Remuzzi G. Membranous nephropathy associated with IgG4-related disease. Am J Kidney Dis. 2011 

Aug;58(2):272-5. 

Gagliardini E, Conti S, Benigni A, Remuzzi G, Remuzzi A. Imaging of the porous ultrastructure of the glomerular 

epithelial filtration slit. J Am Soc Nephrol. 2010 Dec;21(12):2081-9. 

Zoja C, Corna D, Gagliardini E, Conti S, Arnaboldi L, Benigni A, Remuzzi G. Adding a statin to a combination of ACE 

inhibitor and ARB normalizes proteinuria in experimental diabetes, which translates into full renoprotection. Am J 


Gagliardini E, Corna D, Zoja C, Sangalli F, Carrara F, Rossi M, Conti S,Rottoli D, Longaretti L, Remuzzi A, Remuzzi 

G, Benigni A. Unlike each drug alone, lisinopril if combined with avosentan promotes regression of renal lesions in 

experimental diabetes. Am J Physiol Renal Physiol. 2009 Nov;297(5):F1448-56. 

Remuzzi A, Gagliardini E, Sangalli F, Bonomelli M, Piccinelli M, Benigni A, Remuzzi G. ACE inhibition reduces 

glomerulosclerosis and regenerates glomerular tissue in a model of progressive renal disease. Kidney Int. 2006 

Apr;69(7):1124-30. 

Benigni A, Gagliardini E, Tomasoni S, Abbate M, Ruggenenti P, Kalluri R, Remuzzi G. Selective impairment of gene 

expression and assembly of nephrin in human diabetic nephropathy. Kidney Int. 2004 Jun;65(6):2193-200. 

Miriam Galbusera si è laureata in Scienze Biologiche nel 1981 presso l’Università degli Studi di 

Milano. 

Attività formative: nel 1981-1983 tirocinante, Istituto di Patologia Speciale Medica dell'Università degli 

Studi di Milano; nel 1985-1989 Borsista, IRFMN, Bergamo; nel 1989-1991 Borsista, Scripps Clinic and 

Research Foundation, Laboratory of Thrombosis and Hemostasis, La Jolla, CA, USA; nel 1991-1995 

Borsista, IRFMN, Bergamo. 

Aree di interesse: ruolo del complemento nella perdita della tromboresistenza endoteliale; complemento e 

trombosi nella Sindrome Emolitico Uremica e nella Porpora Trombotica Trombocitopenica; ADAMTS- 

13 e VWF nelle microangiopatie trombotiche; biochimica del VWF; xenotrapianto; interazione piastrineendotelio 

in condizioni di flusso; difetti piastrinici nell’uremia; recettori renali e piastrinici. 

Ruoli: nel 1995-1999 Ricercatrice, IRFMN, Bergamo, dal 2000 Capo Unità dell’Interazione Piastrine- 

Endotelio Vascolare, IRFMN, Bergamo. 


e) Morigi M, Galbusera M, Gastoldi S, Locatelli M, Buelli S, Pezzotta A, Pagani C, Noris M, Gobbi M, Stravalaci M, 

Rottoli D, Tedesco F, Remuzzi G, Zoja C. Shiga toxin triggers microvascular thrombosis via complement activation. J 

Immunol. 2011;187:172-80. 

f) Cravedi, Abbate M, Gagliardini E, Galbusera M, Buelli S, Sabadini E, Marasà M, Beck LHJr, Salant DJ, D’Agati V, 

Remuzzi G. Membranous nephropathy associated with IgG4-related disease. Am J Kidney Dis. 2011; 58:272-5. 

g) Trionfini, P, Tomasoni S, Galbusera M, Motto D, Longaretti L, Corna D, Remuzzi G, Benigni A. Adenoviral-mediated 

gene transfer restores ADAMTS13 plasma levels and activity in knockout mice. Gene Therapy. 2009; 16:1373-9. 

h) Galbusera M, Remuzzi G, Boccardo P. Treatment of bleeding in the dialysis patients. Semin Dial. 2009; 22:279-86. 

i) Galbusera M, Noris M, Remuzzi G. Inherited thrombotic thrombocytopenic purpura. Haematologica. 2009; 94:166-70. 

j) Bresin E, Gastoldi S, Daina E, Belotti D, Pogliani E, Perseghin P, Scalzulli PR, Paolini R, Marcenò R, Remuzzi G, 

Galbusera M. Rituximab to prevent relapses in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura and evidence of anti- 

ADAMTS13 autoantibodies. Thromb Haemost. 2009; 101:233-8. 

Barbara Imberti si è laureata in Scienze Biologiche nel 1994 presso l'Università degli Studi di Pavia e 

ha conseguito il titolo di Ph. D. presso la Open University Research School London nel 2007. 

313 


IRFMN 

Attività formative: 1995-1997 Specializzazione post-laurea in Ricerca Farmacologica presso l'IRFMN, 

Bergamo; 1994-1998 Borsista IRFMN Bergamo: 1999-2000 Training presso il Georgia Institute of 

Technology, Petit Institute for Bioengineering and Bioscience, Atlanta, GA, USA 

Aree di interesse: studio dei meccanismi rigenerativi delle cellule staminali adulte come terapia cellulare 

nel modello sperimentale di insufficienza renale acuta; studio dell'induzione della tolleranza con cellule 

staminali embrionali nel trapianto cardiaco semi-allogenico; studio dei meccanismi di sviluppo del rene 

embrionale. 

Ruoli: 2001-2007 Ricercatore IRFM, Bergamo, 2007-2011 Ricercatore Senior Dipartimento di Medicina 

Molecolare IRFMN Bergamo, dal 2011 capo Unità Biologia dello Sviluppo, IRFMN, Bergamo 


 

Rota C, Imberti B, Pozzobon M, Piccoli M, De Coppi P, Atala A, Gagliardini E, Xinaris C, Benedetti V, Fabricio AS, 

Squarcina E, Abbate M, Benigni A, Remuzzi G, Morigi M. Human Amniotic Fluid Stem Cell Preconditioning Improves 

Their Regenerative Potential. Stem Cells Dev. 2011 Dec 23. [Epub ahead of print]. 

Imberti B, Casiraghi F, Cugini D, Azzollini N, Cassis P, Todeschini M, Solini S, Sebastiano V, Zuccotti M, Garagna S, 

Redi CA, Noris M, Morigi M, Remuzzi G.Embryonic stem cells, derived either after in vitro fertilization or nuclear 

transfer, prolong survival of semiallogeneic heart transplants. J Immunol. 2011 Apr 1;186(7):4164-74. 

Morigi M, Rota C, Montemurro T, Montelatici E, Lo Cicero V, Imberti B, Abbate M, Zoja C, Cassis P, Longaretti L, 

Rebulla P, Introna M, Capelli C, Benigni A,Remuzzi G, Lazzari L. Life-sparing effect of human cord blood-mesenchymal 

stem cells in experimental acute kidney injury. Stem Cells. 2010 Mar 31;28(3):513-22. 

Casiraghi F, Azzollini N, Cassis P, Imberti B, Morigi M, Cugini D, Cavinato RA, Todeschini M, Solini S, Sonzogni A, 

Perico N, Remuzzi G, Noris M. Pretransplant infusion of mesenchymal stem cells prolongs the survival of a 

semiallogeneic heart transplant through the generation of regulatory T cells. J Immunol. 2008 Sep 15;181(6):3933-46. 

Morigi M, Introna M, Imberti B, Corna D, Abbate M, Rota C, Rottoli D, Benigni A, Perico N, Zoja C, Rambaldi A, 

Remuzzi A, Remuzzi G. Human bone marrow mesenchymal stem cells accelerate recovery of acute renal injury and 

prolong survival in mice. Stem Cells. 2008 Aug;26(8):2075-82. 


Il Dipartimento di Medicina Molecolare è stato istituito nel 2000 presso i laboratori del Mario 

Negri di Bergamo con lo scopo di coordinare il lavoro di quattro laboratori e sette unità. 

L’attività del Dipartimento di Medicina Molecolare è strettamente collegata a quella del 

Dipartimento di Medicina Renale del Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare “Aldo e 

Cele Daccò”. 

Questi i principali obiettivi del Dipartimento: 

1) Identificazione di mediatori e di meccanismi d’azione responsabili della perdita di 

funzionalità renale nelle malattie renali; sviluppo di strategie terapeutiche farmacologiche, 

cellulari e molecolari per rallentare la progressione della malattia renale verso l’insufficienza 

renale terminale e indurre regressione del danno cronico al rene. 

2) Studio dei meccanismi di rigenerazione del rene indotta da terapie renoprotettive. 

Identificazione di progenitori renali. 

3) Analisi dei meccanismi e dei fattori responsabili della perdita di tromboresistenza 

dell'endotelio nelle microangiopatie trombotiche. 

4) Sviluppo di nuove strategie, tra cui la terapia genica, per modulare la risposta immunitaria 

post-trapianto e per prevenire il rigetto acuto e cronico del trapianto d’organo; studio di possibili 

vie immunologiche che portino alla tolleranza dell’organo trapiantato. 

5) Studio delle basi molecolari e genetiche di malattie rare come la sindrome emolitico uremica/ 

porpora trombotica trombocitopenica e la preeclampsia; valutazione di alterazioni genetiche 

responsabili dello sviluppo di malattie rare e caratterizzazione di polimorfismi genetici che 

predicono la risposta dei pazienti alla terapie farmacologiche per malattie mono e poligeniche. 

Sviluppo di strategie di terapia genica per la cura di malattie rare genetiche. 

Questi obiettivi sono perseguiti grazie all’impiego di svariati approcci metodologici: 

1) modelli sperimentali di malattie renali, di tipo immunologico e non, rappresentativi di 

314 


IRFMN 

malattie umane, per studiare i mediatori vasoattivi e infiammatori e per testare nuovi farmaci 

che riducano la proteinuria e inducano regressione delle lesioni 

2) Terapia cellulare per la cura di insufficienza renale acuta e cronica con l’utilizzo di cellule 

staminali di diversa origine (midollo osseo, cordone ombelicale, liquido amniotico) 

3) Valutazione “in vitro” dei meccanismi di danno indotto dal sovraccarico proteico in colture di 

cellule renali. 

4) Modelli “in vitro” per studiare l’interazione delle cellule dell’endotelio vascolare con 

leucociti e piastrine in condizioni di flusso controllato. 

5) Modelli sperimentali di allotrapianto di rene per studiare i processi immunologici 

responsabili del rigetto acuto e cronico, la tossicità renale di farmaci immunosoppressori e per 

identificare strategie di induzione della tolleranza. 

6) Trasferimento genico mediante costrutti virali contenenti geni per molecole 

immunomodulatorie come strategia per impedire il rigetto cronico dell’organo trapiantato e 

ridurre o evitare la terapia immunosoppressiva. Utilizzo di costrutti virali per correggere difetti 

genetici. 

7) Analisi di linkage, ricerca di mutazioni e studio di polimorfismi genetici per identificare i 

geni responsabili o predisponenti allo sviluppo di malattie genetiche rare e per stabilire terapie 

personalizzate. 


Il trattamento con cellule staminali mesenchimali promuove la rigenerazione del tessuto renale 

in un modello di danno cronico. 

La shiga toxina attiva contribuisce alla formazione di trombi nel microcircolo attraverso 

l'attivazione del complemento nella Sindrome Emolitica Uremica. 

L’attivazione del complemento nella cellula endoteliale favorisce la formazione di trombi 

attraverso la trombomodulina e la deposizione del fattore di von Willebrand. 

Associazione di due farmaci per proteggere rene e cuore diabetico 

La terapia con bindarit limita l’infiammazione nel rene policistico 

L’infusione di cellule embrionali staminali, derivate da fertilizzazione in vitro o da 

trasferimento nucleare, prolunga la sopravvivenza del trapianto di cuore semi-allogenico nel 

topo. 

Nuovi approcci terapeutici per limitare i danni indotti dall’ischemia/riperfusione nel trapianto di 

rene. 

Le mutazioni del gene MYO1E sono associate alla glomerulosclerosi focale segmentale 

familiare ad esordio infantile. 

Individuato un sistema di comunicazione tra cellule staminali mesenchimali e cellule renali 

Corretto difetto genetico della porpora trombotica trombocitopenica sperimentale con la terapia 

genica 

Identificati nel rene di ratto cellule progenitrici che riparano il danno glomerulare 

315 


IRFMN 


Centro Dislipidemie "Enrica Grossi Paoletti", Ospedale Niguarda Cà Grande, Milano 

Consorzio per la Ricerca sul Trapianto di Organi, Tessuti, Cellule e Medicina Rigenerativa 

CORIT, Padova 

− Clinica di Pediatria Oncoematologica, Università di Padova, Padova 

Fondazione I.R.C.C.S. Policlinico San Matteo, Pavia 

Laboratorio di Biologia dello Sviluppo, Dipartimento di Biologia Animale, Università degli 

Studi di Pavia, Pavia 

Laboratorio di Terapia genica e cellulare, G. Lanzani, Divisione di Ematologia, Ospedali Riuniti 

di Bergamo 

Laboratorio di Tecnologie della Riproduzione, AVANTEA Srl, Cremona 

Laboratorio di Virologia, Istituto Nazionale per le Malattie Infettive L. Spallanzani, Roma 

Dipartimento di Istologia Microbiologia e Biotecnologie Mediche, Università di Padova 

Dipartimento di Patologia Clinica, Centro Regionale per Biomarcatori, Fondazione ABO, 

Venezia 

Dipartimento di Patofisiologia Clinica, Sezione di Nefrologia, Università di Firenze 

− Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università di Milano 

International Centre for Genetic Engineering and Biotechnology, Molecular Medicine Group, 

Trieste 

Istituto di Medicina Interna e Geriatria e Centro di Ricerca Emostasi, Università Cattolica, 

Roma 

Istituto Nazionale dei Tumori Regina Elena, Roma 

U.O. di Ostetricia e Ginecologia, Azienda Ospedaliera Spedali Civili di Brescia 

− Stem Cell Processing Laboratory, Clinic of Paediatric Oncohematology, Università di 

Padova, Padova 


Academisch Ziekenhuis Maastricht, Interne Geneeskunde, Maastricht, Olanda 

Beth Israel Deaconess Medical Center and Harvard Medical School, Boston, USA 

Children's Hospital and Regional Medical Center, University of Washington, Seattle, USA 

Department of Cell and Developmental Biology, SUNY Upstate Medical University, Syracuse, 

NY, USA 

Departments of Pediatrics and Human Genetics, University of Michigan, Ann Arbor, USA 

Deparment of Medicine, Division of Rheumatology, Washington University School of 

Medicine, St. Louis, USA 

Duke University Medical Center and Durham Veterans Affairs Medical Center, Durham, North 

Carolina, USA 

Emergentec Biodevelopment GmbH, Vienna, Austria 

Erasmus University of Rotterdam, Olanda 

Great Ormond Street Hospital and Institute of Child Health, University College London, Uk 

Hans-Knoll Institute for Natural Products Research, Jena, Germania 

Hospital of Bellvitge, Barcelona, Spagna 

Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine, Stanford University School of 

Medicine, Palo Alto, USA 

Klinikum der Ludwig Maximillians Universitat Munchen, Germania 

Max-Plank Gesellschaft zur Forderung der Wissenshaften, Hpi of experimental endocrinology, 

Hannover, Germania 

316 


IRFMN 

Medical University of Innsbruck, Austria 

MISOT (Mesenchymal Stem Cells in Solid Organ Transplantation) study group 

Mosaiques Diagnostics GmbH, Hannover, Germania 

New York Medical College, Valhalla, NY, USA 

Pediatric Nephrology Division, Center for Pediatrics and Adolescence Medicine, Heidelberg, 

Germania 

Rosalind Franklin University of Medicine and Science, Chicago, USA 

UCD Conway Institute, University College Dublin, Irlanda 

University of British Columbia, Vancouver, Canada 

University of Colorado Cardiovascular Institute, Denver, USA 

University of Groningen, Olanda 

University of Liverpool, School of Biological Sciences, UK 

University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, USA 

Wake Forest Institute of Regenerative Medicine, Wake Forest University of School of 

Medicine, Winston- 

Saarland University Hospital, Homburg/Saar, Germania 

Salem, NC, USA 

Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israele 

World Health Organization, Geneva, Svizzera 


The International Journal of Artificial Organs 

American Journal of Kidney Diseases 



American Journal of Transplantation 

Archives of Medical Science 

Cell transplantation 

Cytotherapy 

Diabetologia 

Drug Discovery Today 

The European Journal of Pharmacology 

Experimental Gerontology 

Kidney International 

Journal of Clinical Investigation 

Journal of Immunology 

Journal of Nephrology 

Journal of the American Society of Nephrology 

Laboratory Investigation 

Molecular Medicine 

Nature Reviews Nephrology 

Nephrology, Dialysis and Transplantation 


317 


IRFMN 

New England Journal of Medicine 

Pediatric Nephrology 

Plos One 

Proteomics 

Stem Cells and Development 

The Lancet 

Tissue and Cell 

Transplant Immunology 

Transplantation 


First Annual SysKid Meeting, FP7, Innsbruck, Austria, gennaio 25-28, 2011 

Grandangolo 2011 in nefrologia, dialisi e trapianto. Bologna, 3 febbraio, 2011 

Molecular Med TriConference Stem Cells, S. Francisco, 22-25 febbraio, 2011 

American Transplant Congress, Philadelphia, PA, 1-5 Maggio, 2011 

− 17 th Annual Meeting International Society for Cellular Therapy, Rotterdam, Olanda, 18- 

21 maggio, 2011 

− 7th Bari International Conference, Vieste del Gargano, Foggia, 21-23 maggio, 2011, 

The 3th International Conference on HUS & related diseases, Insbruck, Austria, 22-24 maggio, 

2011 

10° Corso di formazione avanzata, “Ricerca traslazionale in ematologia e oncologia”, Pavia, 

16-20 maggio, 2011 

− 

HSR meeting “ A New Age for Cord Blood Stem Cells” , DIBIT San Raffaele, Milano, 

maggio 2011 

36 th FEBS Congress Biochemistry for tomorrow’s medicine, Torino, 28 giugno, 2011 

The 4th International Dense Deposit Disease Focus Group Meeting, Leiden, Olanda, 

August 20, 2011 

XIII European Meeting on Complement in Human Diseases, Leiden, The Netherlands, 21-24 

agosto 2011 

II° meeting: Advances in therapy in nephrology dialysis and transplantation, Lucca, 9 settembre 

2011 

The 12 th International Conference on Endothelin, Cambridge, 13 settembre, 2011 

European Congress of Pathology”, Helsinki, Svezia, 27 agosto - 1 settembre 2011 

SysKid Workshop, Vienna, Austria, 10-11 ottobre 2011 

− STAR-T REK final meeting, Bergamo, 3-4 Ottobre, 2011 

IV edizione Conferenza Internazionale Women & Technologies: e-Health, Milano, 7 novembre 

2011 

44th Annual Meeting, American Society of Nephrology, Philadelphia, USA, 10-14 novembre 

2011 


Comitato Telethon Fondazione ONLUS 

Commissione Europea 

Fondazione Aiuti per la Ricerca sulle Malattie Rare (ARMR) 

Fondazione ART per la Ricerca sui Trapianti ONLUS 

Fondazione Cariplo 

318 


IRFMN 

Fondazione Compagnia di San Paolo 

F. Hoffman – La Roche Ltd 

Halpin Foundation 


Juvenile Diabetes Research Foundation International 


ACRAF (Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco Spa) 

ADIENNE Srl 

Genzyme Corporation (Genzyme Renal Innovations Program) 

Genzyme Europe B.V. 

Reata Pharmaceuticals 

Sigma-Tau SpA 

Tengion Inc. 


Rota C, Imberti B, Pozzobon M, Piccoli M, De Coppi P, Atala A, Gagliardini E, Xinaris C, 

Benedetti V, Fabricio AS, Squarcina E, Abbate M, Benigni A, Remuzzi G,Morigi M. Human 

Amniotic Fluid Stem Cell Preconditioning Improves TheirRegenerative Potential. Stem Cells 

Dev. 2011 Dec 23. 

Zoja C, Cattaneo S, Fiordaliso F, Lionetti V, Zambelli V, Salio M, Corna D, Pagani C, Rottoli D, 

Bisighini C, Remuzzi G, Benigni A. Distinct cardiac and renal effects of ETA receptor 

antagonist and ACE inhibitor in experimental type 2 diabetes. Am J Physiol Renal Physiol. 2011 

Nov;301(5):F1114-23. 

Aiello S, Cassis P, Mister M, Solini S, Rocchetta F, Abbate M, Gagliardini E, Benigni A, 

Remuzzi G, Noris M. Rabbit anti-rat thymocyte immunoglobulin preserves renal function 

during ischemia/reperfusion injury in rat kidney transplantation.Transpl Int. 2011; 24(8):829-38. 

Cravedi P, Abbate M, Gagliardini E, Galbusera M, Buelli S, Sabadini E, Marasà M, Beck LH Jr, 

Salant DJ, Benigni A, D'Agati V, Remuzzi G. Membranous nephropathy associated with IgG4- 

related disease. Am J Kidney Dis. 2011 Aug;58(2):272-5. 

Gagliardini E, Buelli S, Benigni A. Endothelin in chronic proteinuric kidney disease. Contrib 

Nephrol. 2011;172:171-84. 

Benigni A, Morigi M, Rizzo P, Gagliardini E, Rota C, Abbate M, Ghezzi S, Remuzzi A, 

Remuzzi G. Inhibiting angiotensin-converting enzyme promotes renal repair by limiting 

progenitor cell proliferation and restoring the glomerular architecture. Am J Pathol. 2011 

Aug;179(2):628-38. 

Mele C, Iatropoulos P, Donadelli R, Calabria A, Maranta R, Cassis P, Buelli S, Tomasoni S, 

Piras R, Krendel M, Bettoni S, Morigi M, Delledonne M, Pecoraro C, Abbate I, Capobianchi 

MR, Hildebrandt F, Otto E, Schaefer F, Macciardi F, Ozaltin F, Emre S, Ibsirlioglu T, Benigni 

A, Remuzzi G, Noris M; PodoNet Consortium. MYO1E mutations and childhood familial focal 

segmental glomerulosclerosis. N Engl J Med. 2011 Jul 28;365(4):295-306. 

319 


IRFMN 

Morigi M, Galbusera M, Gastoldi S, Locatelli M, Buelli S, Pezzotta A, Pagani C, Noris M, 

Gobbi M, Stravalaci M, Rottoli D, Tedesco F, Remuzzi G, Zoja C. Alternative pathway 

activation of complement by Shiga toxin promotes exuberant C3a formation that triggers 

microvascular thrombosis. J Immunol. 2011 Jul 1;187:172-80. 

Sangalli F, Carrara F, Gaspari F, Corna D, Zoja C, Botti L, Remuzzi G, Remuzzi A. Effect of 

ACE inhibition on glomerular permselectivity and tubular albumin concentration in the renal 

ablation model. Am J Physiol Renal Physiol. 2011 Jun;300(6):F1291-300. 

Imberti B, Casiraghi F, Cugini D, Azzollini N, Cassis P, Todeschini M, Solini S, Sebastiano V, 

Zuccotti M, Garagna S, Redi CA, Noris M, Morigi M, Remuzzi G. Embryonic stem cells, 

derived either after in vitro fertilization or nuclear transfer, prolong survival of semiallogeneic 

heart transplants. J Immunol. 2011 Apr 1;186(7):4164-74. 

Cassis P, Azzollini N, Solini S, Mister M, Aiello S, Cugini D, Scudeletti P, Gagliardini E, 

Abbate M, Gallon L, Remuzzi G, Noris M. Both darbepoetin alfa and carbamylated 

erythropoietin prevent kidney graft dysfunction due to ischemia/reperfusion in rats. 

Transplantation. 2011;92(3):271-9 

Rocchetta F, Solini S, Mister M, Mele C, Cassis P, Noris M, Remuzzi G, Aiello S. 

Erythropoietin enhances immunostimulatory properties of immature dendritic cells. Clin Exp 

Immunol. 2011;165(2):202-10. 

Caprioli J, Remuzzi G, Noris M. Thrombotic microangiopathies: from animal models to human 

disease and cure. Contrib Nephrol. 2011;169:337-50. 


Laboratorio di Biologia Cellulare e Medicina Rigenerativa 

La terapia con cellule staminali mesenchimali promuove il riparo del 

tessuto renale in un modello di nefropatia indotta da adriamicina 

In collaborazione con il Laboratorio di Fisiopatologia delle Malattie Renali ed Interazione 

con altri Sistemi 

La capacità rigenerativa di una terapia cellulare con cellule staminali mesenchimali (MSCs) 

del midollo osseo è stato studiata in un modello di nefropatia indotta da adriamicina (ADR). 

Tale malattia è caratterizzata da proteinuria, riduzione del numero di podociti WT1+ dovuta ad 

apoptosi, alterazioni nei pedicelli delle proteine associate allo ‘slit diaphragm’ quali la nefrina e 

CD2AP, e da glomerulosclerosi. Inoltre come conseguenza al danno ai podociti, le cellule 

parietali glomerulari (PECs) che esprimono NCAM -un marcatore di cellule progenitrici renaliperdono 

la loro fisiologica distribuzione lungo la capsula di Bowman invadendo la matassa 

glomerulare e creando delle adesioni (sinechie) che successivamente contribuiscono alla 

formazione di lesioni iperplastiche. Il trattamento con cellule staminali mesenchimali è in grado 

di ridurre l’apoptosi e quindi la perdita dei podociti e di limitare le alterazioni di nefrina e 

CD2AP, ma non modifica i livelli di proteinuria in animali con ADR. Inoltre le MSCs sono in 

grado di preservare l’architettura glomerulare limitando la formazione di sinechie e mantenendo 

una normale distribuzione delle PECs lungo la capsula di Bowman. Il tutto si traduce in una 

significativa riduzione della glomerulosclerosi. 

320 


IRFMN 

Alla ricerca dei fattori coinvolti nell’effetto renoprotettivo delle MSCs, ci siamo concentrati sul 

VEGF, un fattore di crescita prodotto in grandi quantità dalle MSCs e coinvolto 

nell’angiogenesi e nella sopravvivenza cellulare. Il danno indotto da adriamicina causa una 

riduzione del VEGF glomerulare con conseguente riduzione della densità di volume delle 

cellule endoteliali. L’evidenza che il trattamento con le MSCs incrementa i livelli di VEGF 

limitando la rarefazione delle microcircolazione renale glomerulare, suggerisce un effetto 

rigenerativo della terapia cellulare. Esperimenti di co-coltura di MSCs con podociti danneggiati 

da ADR hanno evidenziato un ruolo funzionale del VEGF nell’attivare vie intracellulari antiapoptotiche. 

Questi risultati dimostrano che il trattamento con le MSCs crea un ambiente 

glomerulare rigenerativo attraverso il VEGF e ristabilisce l’architettura glomerulare regolando 

l’attività dei podociti e dei progenitori parietali. 

La shiga toxin, attivando la via alternativa del complemento, genera C3a 

che potenzia la trombosi microvascolare nella Sindrome Emolitica 

Uremica 

In collaborazione con il Laboratorio di Fisiopatologia delle Malattie Renali ed Interazione 

con altri Sistemi 

La shiga toxin (Stx), una tossina batterica prodotta da particolari ceppi di Escherichia coli, è 

riconosciuta come causa principale della forma tipica della Sindrome Emolitico Uremica 

associata a diarrea (D+SEU). Questa malattia è caratterizzata dalla comparsa d’anemia 

emolitica microangiopatica, piastrinopenia e insufficienza renale acuta dovuta al danno delle 

cellule endoteliali e alla formazione di trombi nella microcircolazione renale. 

Per capire i meccanismi alla base di tali lesioni, abbiamo valutato se la Stx era in grado di 

attivare il complemento e di promuovere la trombosi in vitro in cellule endoteliali umane della 

microcircolazione (HMEC-1) stimolate con Stx e perfuse con siero umano, fonte di 

complemento, e successivamente con sangue. 

I nostri risultati dimostrano che la Stx aumentava l’espressione sulla superficie delle cellule 

endoteliali di P-selettina, una molecola adesiva nota legare il fattore von Willebrand e 

promuovere l’aggregazione piastrinica. La P-selettina espressa sull’endotelio legava 

direttamente e attivava, attraverso la via alternativa del complemento, la frazione C3 del 

complemento portando alla formazione di trombi in condizioni di flusso. Il blocco funzionale 

della P-selettina con un anticorpo specifico riduceva significativamente sia il deposito di C3 che 

la formazione di trombi. Inoltre, l’attivazione del C3 indotta da Stx portava alla formazione 

dell’anafilotossina C3a, responsabile di un ulteriore aumento di P-selettina, di una ridotta 

espressione di una glicoproteina anti-trombotica, la trombomodulina, e della formazione di 

trombi sulle HMEC-1 in condizioni di flusso. 

Per validare i dati ottenuti in vitro abbiamo studiato un modello murino di SEU, ottenuto dalla 

co-iniezione di Stx2 e lipopolisaccaride (LPS), e caratterizzato da trombocitopenia e ridotta 

funzionalità renale,. L’espressione di P-selettina aumentava nei glomeruli di questi animali 

precedendo il deposito di C3, la formazione d’aggregati piastrinici efibrina/fibrinogeno, e la 

diminuzione di trombomodulina. Animali deficienti per il fattore B, molecola chiave per 

l’attivazione della via alternativa del complemento, mostravano una minore perdita di piastrine 

circolanti ed erano protetti dalle anomalie glomerulari e dall’insufficienza renale indotte da 

Stx/LPS. Risultati simili si sono ottenuti in seguito a trattamento con un inibitore del recettore di 

C3a. 

In conclusione questo studio dimostra che cellule endoteliali esposte a Stx attivano il deposito di 

complemento attraverso P-selettina. La conseguente formazione di C3a è un step chiave che 

potenzia la trombosi microvascolare in D+SEU. 

Nella Sindrome Emolitico Uremica atipica l’attivazione della frazione C5 

del complemento porta alla perdita della tromboresistenza dell’endotelio 

321 


IRFMN 

In collaborazione con il Laboratorio di Immunologia e Genetica del Trapianto e Malattie 

Rare 

La Sindrome Emolitico Uremica atipica (SEUa) è una malattia rara caratterizzata da anemia 

emolitica microangiopatica, piastrinopenia, formazione di trombi nella microcircolazione ed 

insufficienza renale. In questa sindrome sono state riportate sia anomalie genetiche dei 

regolatori del complemento sia dei componenti CFB e C3 della C3 convertasi della via 

alternativa. In precedenza abbiamo dimostrato che queste anomalie associate alla SEUa causano 

iperattivazione del complemento mediata dalla via alternativa che porta ad un deposito di C3 ed 

alla formazione di MAC a livello endoteliale. In questo studio abbiamo indagato il meccanismo 

attraverso il quale nella SEUa l’attivazione del complemento sfocia nella trombosi della 

microcircolazione. A questo proposito cellule endoteliali umane della microcircolazione 

(HMEC-1) preattivate con ADP sono state incubate con siero di soggetti sani o di pazienti con 

SEUa portatori di mutazioni su CFH o CFI o C3. Alla fine dell’incubazione le cellule sono state 

perfuse ad alto sforzo di taglio con sangue di soggetti sani pre-marcato con mepacrina per poter 

visualizzare i trombi fluorescenti. Le immagini sono state acquisite al microscopio confocale ed 

è stata quantificata l’area ricoperta dai trombi. La formazione di trombi era significativamente 

maggiore sulla superficie delle HMEC-1 esposte al siero dei pazienti con SEUa rispetto al siero 

di soggetti sani. Il trattamento del siero con il recettore1 solubile del complemento (sCR-1), un 

inibitore delle tre vie del complemento (classica, alternativa e della lectina), portava ad una 

marcata riduzione dei trombi sulle cellule esposte al siero di pazienti. Per comprendere i 

meccanismi che dall’attivazione del complemento portano l’endotelio alla perdita delle sue 

proprietà antitrombogeniche abbiamo valutato sulle HMEC-1 esposte a siero di pazienti con 

SEUa o a siero di soggetti normali il fattore di von Willebrand (VWF), un proteina 

trombogenica, e la trombomodulina che ha proprietà antitrombotiche. Il siero di pazienti 

provocava un significativo aumento della deposizione del VWF ed una significativa 

diminuzione dell’espressione di trombomodulina sulla superficie delle HMEC-1. Tutte le 

anomalie sopra riportate erano prevenute quando il siero di pazienti con SEUa veniva trattato 

con un anticorpo anti-C5. Questi risultati offrono la spiegazione dell’efficacia dell’Eculizumab, 

un anticorpo monoclonale anti-C5, nel trattamento della SEUa e aprono nuove prospettive 

nell’uso degli inibitori del complemento in altre malattie associate all’attivazione del 

complemento e della trombosi. 

Il farmaco renoprotettivo ACE inibitore promuove il riparo del rene 

limitando la proliferazione di progenitori renali e ripristinando la nicchia 

glomerulare 

In collaborazione con l’Unità di Microscopia Avanzata 

La capacità del rene di rigenerare formando nuovi nefroni, caratteristica di pesci elasmobranchi 

e teleostei, si è persa durante l’evoluzione delle specie. Nell’uomo, il rene è sempre stato 

considerato un organo terminalmente differenziato con basso potenziale proliferativo. Tuttavia, 

come abbiamo precedentemente riportato(Lancet, 375: 1310-1317, 2010), studi nei roditori 

suggeriscono che in seguito ad un danno renale acuto, progenitori presenti nel tessuto renale o 

che derivano dal midollo osseo, sono in grado di attivare processi molecolari e cellulari di 

rigenerazione. In questo ambito, la nostra attività di ricerca si è sviluppata studiando se e come 

cellule staminali adulte di diversa origine o tessuti renali embrionali siano in grado di 

proteggere il rene e rigenerarlo in modelli di danno renale acuto e cronico. L’identificazione di 

progenitori renali nel tessuto adulto permetterà di identificare nuovi possibili target per terapie 

rigenerative. 

Abbiamo ora identificato NCAM come marker di progenitori renali nel tessuto di ratto. In 

accordo con quanto precedentemente descritto in biopsie umane, abbiamo osservato che le 

cellule epiteliali parietali presenti lungo la capsula di Bowman dei reni di animali sani sono 

composte da tre diverse popolazioni cellulari: progenitori renali immaturi (NCAM + che non 

322 


IRFMN 

esprimono il marker di cellule epiteliali viscerali o podociti maturi WT1), podociti maturi 

(NCAM - WT1 + ), e cellule transizionali (NCAM + WT1 + ) aventi un fenotipo intermedio rispetto 

agli altri due tipi cellulari. Studi in vitro hanno dimostrato che le cellule epiteliali parietali 

ottenute da glomeruli capsulati sono in grado di generare podociti in vitro, documentando la 

loro natura di progenitori. Utilizzando un modello sperimentale di nefropatia progressiva, 

abbiamo osservato che nel corso della malattia i progenitori renali vanno incontro ad eccessiva 

proliferazione, si staccano dalla capsula di Bowman ed invadono la matassa glomerulare 

contribuendo alla formazione di lesioni iperplastiche. Il trattamento con il farmaco antiipertensivo 

ACE inibitore induce il riparo del rene riducendo significativamente il numero e 

l’estensione delle lesioni iperplastiche glomerulari. ACE inibitore induce renoprotezione 

limitando la proliferazione dei progenitori renali NCAM + attraverso la modulazione 

dell’inibitore del ciclo cellulare C/EBPδ e ripristinando la nicchia glomerulare. In seguito a 

trattamento, infatti, i progenitori non sono più visibili a livello delle lesioni glomerulari ma sono 

disposti lungo la capsula di Bowman analogamente a quanto osservato in animali di controllo. 

Questi risultati fanno luce sui meccanismi di danno e di riparo del glomerulo e indicano 

l’inibizione della sintesi dell’angiotensina II come una potenziale via selettiva per migliorare la 

capacità intrinseca del rene di rigenerarsi. 

Laboratorio di Immunologia e Genetica del Trapianto e Malattie 

Rare 

Cellule embrionali staminali, derivate da fertilizzazione in vitro o da 

trasferimento nucleare, prolungano la sopravvivenza del trapianto di 

cuore semi-allogenico nel topo 

In collaborazione con il Laboratorio di Biologia Cellulare e Xenotrapianto 

L'induzione della tolleranza nei confronti di un organo trapiantato allogenico è uno dei traguardi 

principali nella medicina dei trapianti. Le cellule staminali sono promettenti candidati per 

indurre tolleranza donatore-specifica. In questo lavoro, abbiamo studiato le proprietà 

immunomodulatorie di cellule staminali murine, ottenute o con fertilizzazione in vitro (IVF- 

ESCs) o tramite trasferimento nucleare (NT-ESC), in un modello di trapianto di cuore semiallogenico 

nel topo. Le IVF-ESCs hanno prolungato significativamente la sopravvivenza del 

trapianto di cuore proveniente dallo stesso ceppo donatore di ESC, fino a più di 100 giorni nel 

44% degli animali. Tuttavia, il 28% degli animali trapiantati infusi con le IVF-ESCs ha 

sviluppato teratomi. Le NT-ESCs hanno prolungato la sopravvivenza di un trapianto semiallogenico 

allo stesso modo (>100 giorni nel 40% degli animali), ma con minore teratogenicità. 

Tramite studi in vitro, abbiamo dimostrato che l'immunoregolazione dovuta alle IVF-ESCs e 

alle NT-ESCs è mediata da fattori solubili ed abbiamo identificato la Prostaglandina E2 come il 

mediatore maggiormente responsabile della immunomodulazione delle ESC. Il nostro studio 

dimostra che sia le IVF-ESCs che le NT-ESCs modulano la risposta immune del ricevente verso 

la tolleranza al trapianto d'organo solido e che le NT-ESCs mostrano una minore tendenza alla 

formazione di teratomi. Le cellule NT-ESC, ottenute attraverso il trasferimento nucleare da un 

individuo adulto vivente in un oocita denucleato, potrebbero rappresentare in futuro la sorgente 

di cellule staminali del donatore per la terapia cellulare nel trapianto di organo solido. 

Mutazioni nel gene MYO1E associate alla glomerulo sclerosi focale 

segmentale familiare ad esordio 

La Glomerulosclerosi Focale Segmentale (GFS) è una malattia renale caratterizzata 

clinicamente dalla Sindrome Nefrosica. Nella maggior parte dei casi, la GFS è resistente al 

trattamento con la terapia tradizionale a base di glucocorticoidi e progredisce fino 

323 


IRFMN 

all'insufficienza renale terminale nel 50-70% dei pazienti. Gli studi effettuati in questi anni 

hanno permesso di identificare alcuni dei fattori responsabili di questa malattia, la maggior parte 

dei quali sono riconducibili a mutazioni genetiche che portano ad alterazioni delle proteine 

strutturali dei podociti, cellule che contribuiscono a costituire la barriera di filtrazione dei 

glomeruli. Tuttavia, queste alterazioni rimangono sconosciute in oltre il 50% dei pazienti, e non 

esiste ancora una terapia specifica ed efficace per la GFS. Molto spesso la malattia si ripresenta 

nel rene trapiantato, ma purtroppo le cause della recidiva post-trapianto non sono ancora note. 

Abbiamo analizzato il DNA dei membri di una famiglia, costituita da 2 genitori sani e 3 figli 

affetti da GFS. Attraverso l’analisi di tutto il loro genoma, abbiamo localizzato la regione 

cromosomica contenente il gene responsabile della loro malattia. Questa regione è stata 

successivamente sequenziata con una tecnica di ultima generazione che ci ha permesso di 

individuare lo specifico gene e la mutazione che ha causato la GFS. L’analisi del nuovo gene è 

stata poi estesa ad altri 52 individui affetti da GFS. Ulteriori analisi sulle biopsie renali dei 

pazienti mutati e sui podociti in coltura (in vitro) ci hanno permesso di caratterizzare la proteina 

codificata dal nuovo gene e di valutare gli effetti funzionali delle mutazioni individuate. 

Abbiamo identificato due mutazioni (A159P and Y695X) nel gene MYO1E, che codifica per 

una proteina, chiamata Miosina 1E (Myo1E), in due famiglie non correlate, in cui la malattia, 

resistente ai glucocorticoidi, si è manifestata in età infantile. Le alterazioni sono state trovate 

solo nei membri affetti delle famiglie e non nei parenti sani, fatto che suggerisce il loro ruolo 

patogenetico. E’ interessante notare che uno dei pazienti ha ricevuto un trapianto di rene che 

dopo un anno funziona molto bene, indicando che le mutazioni in Myo1E non predispongono al 

rischio di recidive post-trapianto. L’analisi alla microscopia elettronica delle biopsie dei pazienti 

mutati ha mostrato che la loro membrana basale glomerulare era ispessita e disorganizzata, 

segno tipico della GFS. Le analisi in vitro, condotte con la Myo1E ricombinante alterata in vitro 

in modo da portare le mutazioni trovate nei pazienti, ci hanno permesso di determinare che la 

Myo1E è prodotta nei podociti e quando è alterata, come nel caso dei nostri pazienti, va a 

modificare la struttura e la funzione dei podociti stessi, portando al malfunzionamento dei reni e 

alla comparsa dei sintomi e dei segni tipici della GFS. Abbiamo dimostrato che le mutazioni nel 

gene MYO1E sono associate a una forma di GFS resistente ai glucocorticoidi che esordisce 

nell’infanzia. I nostri dati forniscono l’evidenza di un ruolo fondamentale della Myo1E per la 

struttura dei podociti e per l'integrità della barriera di filtrazione glomerulare. 

Nuovi approcci terapeutici per proteggere la funzione renale dal danno da 

ischemia/riperfusione in un modello sperimentale di trapianto di rene 

L’ischemia e la riperfusione sono fenomeni attualmente inevitabili nel trapianto d’organo. Il 

danno da ischemia/riperfusione è causa di disfunzione renale post-trapianto in molti pazienti. 

Più sono lunghi i tempi dell’ischemia a freddo e a caldo e più aumentano i rischi sia di 

complicazioni precoci post-trapianto che di perdita del rene trapiantato a lungo termine. 

Abbiamo voluto valutare se immunoglobuline di coniglio anti-timociti di ratto (rATG) avessero 

un effetto protettivo nei confronti dei danni da ischemia/riperfusione in un modello di trapianto 

singenico nel ratto. rATG sono, per il ratto, il corrispettivo di Thymoglobuline ® nell’uomo 

(immunoglobuline di coniglio anti-timociti umani) utilizzate come terapia di induzione per 

prevenire il rigetto acuto nel trapianto. Il trattamento con rATG si è dimostrato efficace nel 

prevenire il ritardo della funzionalità renale, e nel ridurre il danno tissutale e l’apoptosi tubulare 

che si associano all’ischemia/riperfusione. Questo effetto protettivo è stato osservato solo 

quando rATG venivano somministrate al ricevente 2 ore prima del trapianto e non al momento 

della riperfusione. Il trattamento con rATG è stato anche efficace nel ridurre la quantità di 

macrofagi, linfociti CD4 + e CD8 + , e cellule LFA-1 + che normalmente si accumulano nel rene 

trapiantato ischemico. Anche l’espressione di granzyme-B, enzima posseduto dai linfociti CD8 + 

e che causa citolisi, si è rivelata significativamente ridotta nel rene ischemico trapiantato in ratti 

324 


IRFMN 

pre-trattati con rATG. Se questi risultati venissero traslati in ambito clinico si potrebbe pensare 

che Thymoglobuline ® , attualmente somministrate nei pazienti post o peri-trapianto come 

terapia anti-rigetto, potrebbe essere somministrate pre-trapianto. Tale metodo di 

somministrazione potrebbe offrire un ulteriore vantaggio: quello di limitare il danneggiamento 

dell’organo trapiantato causato dall’ischemia/riperfusione. 

Usando lo stesso modello di danno da I/R seguito dal trapianto di rene nel ratto, in un altro 

studio, abbiamo valutato gli effetti protettivi di Darbepoietina Alfa (DA) e di eritropoietina 

carbamilata (CEPO). DA e CEPO hanno ridotto significativamente la creatinina sierica, il danno 

tubulare, il segnale della nitrotirosina nei tubuli e prevenuto l’apoptosi tubulare indotta da I/R, 

ma solo quando somministrate sia al donatore che al ricevente. La citoprotezione dovuta a DA e 

CEPO è risultata mediata dall’attivazione di p-Akt tubulare e dalla preservazione della densità 

capillare peritubulare. 

Da sottolineare, CEPO è risultata più efficace di DA nel ridurre lo stress ossidativo tubulare e 

nel preservare i capillari peritubulari. DA e CEPO hanno dimostrato di essere efficaci sia 

quando il rene trapiantato era singenico che quando era allogenico. 

Laboratorio di Fisiopatologia delle Malattie Renali ed 

Interazione con altri Sistemi 

Effetto di un antagonista recettoriale di ETA e di ACE inibitore in un 

modello sperimentale di diabete di tipo 2 

La nefropatia diabetica è spesso associata a complicanze cardiovascolari. La terapia standard è 

rappresentata dagli ACE inibitori che più efficacemente degli altri farmaci anti-ipertensivi 

limitano la proteinuria e la perdita della funzione renale. Tuttavia, in pazienti con diabete di tipo 

2 in fasi avanzate della malattia gli ACE inibitori possono non offrire nefroprotezione completa 

e i rischi cardiovascolari restano elevati. Tra i mediatori coinvolti nella progressione delle 

malattie renali croniche, l’endotelina-1 (ET-1) ha un ruolo importante nella disfunzione renale e 

cardiaca grazie alle sue proprietà vasoattive, fibrogeniche e chemotattiche. In un recente studio 

abbiamo valutato gli effetti del trattamento con un antagonista recettoriale di ETA (sitaxsentan) 

e un ACE inibitore (ramipril), somministrati singolarmente o in combinazione, in un modello di 

diabete di tipo 2, i ratti ZDF (“Zucker diabetic fatty”). Le terapie erano somministrate da 4 mesi 

di età, quando erano già presenti proteinuria e lesioni renali e venivano proseguite fino a 8 mesi. 

I risultati hanno dimostrato che con la terapia combinata si aveva un miglioramento della 

proteinuria e della glomerulosclerosi soprattutto dovuti all’azione dell’ACE inibitore. Il blocco 

simultaneo delle vie dell’angiotensina II e dell’ET-1 normalizzavano l’espressione renale di 

MCP-1 e l’infiammazione interstiziale. A livello cardiaco, l’aumento del volume dei miociti era 

ridotto dalla somministrazione della terapia combinata che migliorava anche la densità dei 

capillari cardiaci in presenza di un aumento dell’espressione di VEGF/VEGFR-1 e di una 

significativa riduzione dello stress ossidativo. Questi risultati dimostrano che nel diabete 

sperimentale di tipo 2 la terapia combinata di antagonista recettoriale di ETA ed ACE inibitore 

esercita importanti proprietà cardioprotettive, dovute principalmente al contributo 

dell’antagonista recettoriale dell’ETA attraverso l’azione del VEGF. 

Effetto di un inibitore di MCP-1 in un modello di malattia da rene 

policistico nel ratto 

Studi sperimentali e clinici hanno evidenziato che la chemochina proinfiammatoria MCP- 

1/CCL2 ha un ruolo nello sviluppo dell’infiammazione interstiziale e dell’insufficienza renale 

325 


IRFMN 

nella malattia da rene policistico. Abbiamo studiato l’effetto di bindarit, inibitore della sintesi di 

MCP-1, in ratti PCK, un modello di malattia da rene e fegato policistico. I ratti PCK sono stati 

trattati dalle 5 alle 15 settimane di vita con veicolo o con bindarit. Nei ratti PCK che avevano 

ricevuto veicolo abbiamo osservato un aumento significativo dell’espressione renale di MCP-1 

sia a livello di mRNA che della proteina localizzata a livello delle cellule epiteliali dei tubuli 

dilatati, delle cisti, e delle cellule infiammatorie interstiziali. Il trattamento con bindarit riduceva 

l’espressione di MCP-1 e limitava l’eccessivo accumulo di monociti/macrofagi nel rene. 

Bindarit migliorava la funzione renale e mostrava un importante effetto antiproteinurico 

associato al ripristino dell’espressione di nefrina nei podociti. Le cisti del rene e del fegato non 

erano modificate dal trattamento. In conclusione, anche se bindarit non impediva la crescita di 

cisti renali, limitava l’infiammazione interstiziale e la disfunzione renale e riduceva la 

proteinuria. Il bindarit potrebbe quindi essere considerato un intervento complementare alle 

terapie che agiscono specificatamente sulla crescita delle cisti renali. 

Laboratorio di Terapia Genica e Riprogrammazione Cellulare 

Sistemi di comunicazione tra cellule MSC e cellule renali danneggiate 


Numerosi studi hanno dimostrato che le cellule staminali mesenchimali derivate dal midollo 

osseo (BM-MSC) possono contribuire al riparo del tessuto renale. Il nostro gruppo ha 

documentato che l’infusione di questa popolazione cellulare era in grado di migliorare la 

funzione renale e di ridurre il danno tubulare in un modello sperimentale d’insufficienza renale 

acuta indotta da cisplatino. In tale ambito il nostro laboratorio ha cercato di identificare quali 

siano i segnali attraverso cui le MSCs comunicano con le cellule tubulari focalizzando 

l’attenzione sulla capacità da parte delle cellule MSCs di rilasciare nell’ambiente circostante 

microvescicole (MV/esosomi). Dopo averne definito struttura e dimensioni tramite analisi in 

microscopia elettronica, abbiamo dimostrato che le MV/esosomi contengono microRNA, 

mRNA, proteine e sono in grado di trasferire, in vitro, il loro contenuto a cellule tubulari renali 

danneggiate aumentandone la capacità proliferativa. Mediante esperimenti di Array Real Time 

PCR abbiamo dimostrato che gli esosomi contengono mRNA codificano per recettori di 

membrana che attivano segnali proliferativi e/o anti-apoptotici come quello dell’IGF, PI3K- 

AKT, e MAP chinasi. Abbiamo quindi condotto esperimenti di silenziamento genico nelle 

cellule MSC prima del rilascio degli esosomi e abbiamo documentato che esosomi derivanti da 

MSC silenziate per IGF-1R inducevano una ridotta capacità proliferativa delle cellule tubulari 

renali danneggiate da cisplatino. Stiamo ora valutando come l’mRNA contenuto negli esosomi e 

veicolato nelle cellule target sia in grado di modificare il trascrittoma delle cellule target. 

Induzione di cellule pluripotenti da cellule adulte 


Gli effetti terapeutici delle cellule embrionali staminali sono stati riportati in alcuni modelli 

animali di malattie degenerative e solo a gennaio 2009 l’ente americano FDA ha approvato il 

primo studio clinico sull’utilizzo delle cellule embrionali umane per il trattamento di pazienti 

affetti da danno alla spina dorsale. L’impiego di tali cellule però presenta alcuni ostacoli tra cui 

il rigetto, non essendo paziente- specifiche, e problemi etici legati all’uso delle cellule 

embrionali. Un modo per superare queste difficoltà è rappresentato dalla possibilità di generare 

le induced pluripotent stem cells (iPS) cioè cellule pluripotenti ottenute da cellule differenziate. 

Per ottenere le cellule iPS, sono stati identificati quattro fattori (OCT4, SOX2, KLF4 e cMyc) 

essenziali per la produzione di cellule staminali da cellule differenziate, altamente espressi nelle 

cellule embrionali staminali. Per veicolare questi fattori all’interno di cellule differenziate sono 

state impiegate diverse metodiche tra cui la più sicura sembra essere quella che utilizza un 

vettore plasmidico che non si integra nel genoma della cellula. Pertanto abbiamo costruito un 

326 


IRFMN 

vettore plasmidico contenente i fattori d’interesse in un unico vettore che permette un’uguale 

espressione dei fattori all’interno della cellula differenziata. In particolare si è scelto di 

riprogrammare fibroblasti adulti in quanto sono una fonte di cellule facilmente reperibile dai 

pazienti. I primi esperimenti eseguiti hanno portato alla generazione di colonie “iPS-like” con 

una parziale riprogrammazione delle cellule adulte. Per superare questo problema stiamo 

ottimizzando i protocolli di trasfezione e di coltura cellulare. Vista la bassa efficienza e la 

difficoltà di ottenere cellule iPS con metodi non integrativi, abbiamo generato le cellule iPS 

utilizzando un lentivirus che contiene tutti e quattro i fattori di riprogrammazione in un'unica 

cassetta di espressione. La cassetta di espressione è fiancheggiata da particolari sequenze che 

permettono di estrarla dal genoma della cellula ospite, lasciando integrata solo una piccola 

porzione del DNA virale. Con questa metodica siamo riusciti ad ottenere 4 cloni di cellule iPS 

che attualmente stiamo caratterizzando per verificare che siano realmente pluripotenti. A tal fine 

stiamo valutando sia come espressione genica che proteica i markers di pluripotenza tipicamente 

espressi in cellule staminali embrionali umane. Per ogni clone viene inoltre valutata la capacità 

di differenziare nei tre foglietti germinativi attraverso la formazione dei corpi embrioidi. Un 

ulteriore test di caratterizzazione dei cloni di iPS riguarda l’indagine dello stato di metilazione 

delle isole GpC nel promotore di geni di pluripotenza. A tal fine abbiamo ottimizzato la tecnica 

del “Bisulfite Sequencing” che ci permetterà di confrontare lo stato di metilazione del 

promotore del gene NANOG tra i cloni di iPS generati, le cellule embrionali umane e i 

fibroblasti da cui le cellule iPS sono state generate. 

La terapia genica per correggere la malattia porpora trombotica 

trombocitopenica 

La Porpora Trombotica Trombocitopenica (PTT) è una rara microangiopatia trombotica 

caratterizzata da anemia e trombocitopenia che si manifesta con prevalenti, ma non esclusivi, 

sintomi neurologici e disfunzione renale. La PTT è causata dalla mancanza di attività di 

ADAMTS13, una proteina plasmatica che regola la formazione dei trombi tagliando il fattore di 

von Willebrand (vWF) secreto dalle cellule endoteliali sotto forma di grandi multimeri. La 

terapia attuale per pazienti affetti dalla forma congenita della malattia è l’infusione di plasma 

che tuttavia espone i pazienti a un elevato rischio di infezioni, aumento di volume e reazioni 

allergiche. Questi limiti hanno reso necessaria la ricerca di una terapia alternativa. 

Recentemente abbiamo dimostrato che è possibile ripristinare la produzione di ADAMTS13 in 

topi knockout (KO) per la proteina stessa mediante terapia genica. Abbiamo dimostrato che topi 

trattati con un vettore adenovirale codificante per ADAMTS13 umana esprimevano nel plasma 

elevate quantità della proteina ricombinante funzionalmente attiva in grado di ridurre l’area dei 

trombi rispetto al sangue di topi controllo. L’utilizzo di un vettore adenovirale come sistema di 

trasferimento genico causa tuttavia la produzione di anticorpi sia contro il virus che contro il 

transgene che riducono l’espressione e l’attività della proteina ricombinante a lungo termine. 

Nel tentativo di migliorare l’approccio di terapia genica stiamo valutando strategie di 

trasferimento genico alternative basate sull’utilizzo di trasposoni. In particolare, vogliamo 

sfruttare il sistema degli “Sleeping Beauty” che prevede l’utilizzo di un plasmide contenente il 

cDNA per ADAMTS13 fiancheggiato da sequenze ripetute tipiche del trasposone Sleeping 

Beauty e da un plasmide che codifica per la trasposase, una proteina in grado di tagliare il DNA 

a livello delle sequenze ripetute e di integrarlo nel genoma. Diversi studi hanno dimostrato che 

l’integrazione del trasposone ricombinante avviene in punti non pericolosi del genoma 

permettendo un’espressione continua nel tempo del transgene. Inoltre allo scopo di impedire 

l’espressione del transgene nelle cellule dendritiche responsabili dell’attivazione dei linfociti T, 

abbiamo inserito una sequenza target per il microRNA142-3p, presente nelle cellule dendritiche, 

a valle del cDNA per ADAMTS13. Il legame del microRNA alla sua sequenza target induce la 

327 


IRFMN 

degradazione dell’RNA codificante per ADAMTS13 nelle cellule dendritiche. In questo modo 

l’espressione di ADAMTS13 avviene solo negli epatociti, sede principale di produzione di 

ADAMTS13. Abbiamo valutato l’efficacia del nuovo costrutto in vitro. Epatociti in coltura 

trasfettati mediante elettroporazione con due plasmidi contenenti rispettivamente il trasposone 

ricombinante con il cDNA per ADAMTS13 e il gene per la trasposase esprimono in modo 

stabile la proteina ADAMTS13 ad indicare che la trasposase ha inserito il gene per ADAMTS13 

nel genoma degli epatociti. Trasfettando contemporaneamente questi epatociti con il 

microRNA142-3p non si ha più espressione di ADAMTS13. 

La terapia genica per prevenire il rigetto cronico di un organo solido 

trapiantato 

Dalle sue origini la medicina del trapianto ha fatto enormi progressi. L’introduzione di nuovi 

farmaci antirigetto e i miglioramenti nella chirurgia hanno reso il trapianto la terapia ideale per 

tutte le grandi insufficienze d’organo, del rene soprattutto ma anche del cuore, fegato, polmoni, 

intestino e pancreas. I farmaci antirigetto funzionano molto bene per il rigetto acuto - quello che 

nella maggior parte dei casi si verifica entro giorni, settimane o pochi mesi dal trapianto – ma 

c’è una forma di rigetto cronico per cui non abbiamo farmaci efficaci. Questo si traduce nel 

fatto che dopo 10 anni dal trapianto solo il 50% degli organi funzionano ancora, gli altri hanno 

smesso di funzionare e ci vuole un altro trapianto, quando questo è possibile, altrimenti si torna 

in dialisi per il rene o si muore per chi ha avuto un altro organo. Questo progetto si propone di 

risolvere il problema del rigetto cronico utilizzando il rene come modello. 

Anche se le cause che portano all’insufficienza tardiva dell’organo trapiantato non sono ancora 

ben definite, sia fattori immunologici che non immunologici potrebbero contribuire alla 

progressiva perdita di funzionalità dell’organo. Tra le cause immunologiche alla base del rigetto 

cronico post-trapianto vi è l’attivazione delle cellule T, mediata dal processo di riconoscimento 

dell’alloantigene e dall’attivazione di segnali di costimolazione tra cui il più importante è quello 

tra CD28 presente sulla superficie delle cellule T e B7 presente sulle cellule che presentano 

l’antigene. Studi eseguiti dal nostro laboratorio in roditori hanno dimostrato che il trasferimento 

genico nell’organo bersaglio di CTLA4Ig - una proteina di fusione in grado di prevenire 

l’interazione tra il recettore CD28 e il B7 era in grado di prevenire la comparsa di proteinuria e 

di proteggere i reni trapiantati dal danno strutturale nel lungo termine in completa assenza di 

terapia immunosoppressiva. Il gene immunomodulatore, trasportato da un virus inattivo- un 

virus adeno-associato (AAV) in grado di indurre una duratura espressione del transgene senza 

segni evidenti di risposta infiammatoria e/o immune- faceva sì che la proteina si esprimesse nel 

rene a lungo termine. Il rene così modificato trapiantato in un animale incompatibile era in 

grado di sopravvivere a lungo senza richiedere ulteriore somministrazione di cure antirigetto. 

Questi studi possono avere applicazioni importanti per migliorare la cura del trapianto 

nell’uomo. Prima di pensare all’uomo però, servono ulteriori verifiche precliniche. Questo è 

l’obiettivo del progetto in collaborazione con altri due centri di ricerca italiani, il Centro 

Internazionale di Ingegneria Genetica e Biotecnologia (ICGEB) di Trieste e il Consorzio per la 

Ricerca sul Trapianto di Organi Tessuti, Cellule e Medicina Rigenerativa (CORIT) di Padova. 

Utilizzando un modello di rigetto cronico nei primati studieremo l’efficacia del trasferimento 

genico di LEA29Y (CTLA4Ig con due sostituzioni aminoacidiche in modo che riconosca in 

modo più efficiente il recettore CD28 dei primati) nell’impedire il rigetto cronico nel trapianto 

di rene, che rappresenta un paradigma per le future applicazioni in tutti gli altri trapianti di 

organi solidi. 

Immagini dell’ultrastruttura dei pori di filtrazione glomerulare 

In collaborazione con il Dipartimento di Bioingegneria 

328 


IRFMN 

L’ultrastruttura dei pori di filtrazione glomerulare è, ad oggi, ancora non completamente 

conosciuta. Le informazioni degli ultimi 30 anni derivano da osservazioni effettuate al 

microscopio elettronico a trasmissione (TEM) e da analisi teoriche associate a valutazioni della 

clearance di soluti a dimensioni note. Tuttavia, i risultati fino ad ora ottenuti sono controversi. In 

questo studio, l’impiego di un approccio tecnologico sofisticato ha permesso di osservare 

dettagli mai rilevati in passato. Abbiamo utilizzato un microscopio elettronico a scansione 

(SEM) di ultima generazione (Cross-Beam Supra con colonna Gemini, Carl Zeiss, Oberkochen, 

Germania) con un detector ad alta sensibilità capace di rilevare informazioni anche dalle regioni 

più profonde del campione. A differenza di quanto precedentemente documentato con il TEM, 

abbiamo osservato nei reni di animali di controllo la presenza di pori di forma circolare ed 

ellittica soprattutto localizzati nella regione centrale delle giunzioni dei podociti. Attraverso 

un’analisi morfologica abbiamo quantificato la dimensione dei pori. Il raggio medio, stimato in 

12.1 nm, aveva una distribuzione log-normale. Nei reni di animali proteinurici i valori medi del 

raggio del poro mostravano ancora una distribuzione log-normale con una presenza, tuttavia, di 

una popolazione di pori con dimensioni molto maggiori rispetto a quelle osservate in condizione 

fisiologica. Questi pori, eccezionalmente grandi, potrebbero essere responsabili dell’aumentata 

presenza di proteine plasmatiche nelle urine nelle malattie glomerulari. 

Stiamo valutando se un inibitore dell’enzima di conversione di angiotensina, notoriamente 

efficace nel ridurre la proteinuria e nel migliorare la funzione e la struttura del rene, esercita 

l'attività renoprotettiva agendo sulla dimensione dei pori epiteliali glomerulari. 

329 


IRFMN 

330 


IRFMN 

DIPARTIMENTO DI BIOINGEGNERIA 

PERSONALE 


Andrea REMUZZI, Dr.Ing. 

Laboratorio di Biofisica Renale 


Daniela MACCONI, Dr.Sci.Biol. 

Laboratorio di Tecnologie Biomediche 


Bogdan ENE-IORDACHE, Dr.Ing. 

Unità di Ingegneria dei Tessuti 

Capo Unità 

Marina FIGLIUZZI, Dr.Sci.Biol. 

Unità di Medical Imaging 

Capo Unità 

Luca ANTIGA, Ph.D. 

Unità di Informatica per la Ricerca Clinica 

Capo Unità 

Sergio CARMINATI, IT. 

331 


IRFMN 

CURRICULA 

Andrea Remuzzi si è laureato in Ingegneria Meccanica (indirizzo Biomedico) nel 1979 presso il 

Politecnico di Milano. 

Attività formative: 1980 Politecnico di Milano, Dipartimento di Ingegneria Biomedica; 1981 Istituto 

Mario Negri (Milano), Laboratorio di Farmacologia Cardiovascolare; 1982-83 Massachussets Institute of 

Technology, Mechanical Engineering Department, Cambridge, USA. 

Aree di interesse: fenomeni di trasporto nei sistemi biologici, modelli matematici, fluidodinamica 

computazionale, fisiopatologia renale, risposta cellulare allo stimolo meccanico, ingegneria dei tessuti, 

tecniche di trapianto di isole pancreatiche, basi di dati clinici. 

Ruoli: Dal 1984 al 1986 Ricercatore Istituto Mario Negri (Bergamo), Laboratorio di malattie renali, 1986- 

1989 Capo dell’Unità di Bioingegneria, Istituto Mario Negri, 1989-1993 Capo del Laboratorio di 

Bioingegneria, Istituto Mario Negri, 1993-1999 Capo del Dipartimento di Ricerca Renale, Istituto Mario 

Negri, dal 2000 ad oggi Capo del Dipartimento di Bioingegneria, Istituto Mario Negri. Dal 1998 al 2007 

professore a contratto, Dipartimento di Bioingegneria, Politecnico di Milano. Dal 2007 ricercatore, 

Facoltà di Ingegneria, Università di Bergamo. 


1. Davies PF, Remuzzi A, Gordon EJ, Dewey CF Jr, Gimbrone MA Jr. Turbulent fluid shear stress induces vascular endothelial 

cell turnover in vitro. Proc Natl Acad Sci U S A. 1986; 83(7): 2114-7. 

2. Remuzzi A, Puntorieri S, Battaglia C, Bertani T, Remuzzi G. Angiotensin converting enzyme inhibition ameliorates 

glomerular filtration of macromolecules and water and lessens glomerular injury in the rat. J Clin Invest. 1990 Feb;85(2):541- 

9. 

3. Noris M, Morigi M, Donadelli R, Aiello S, Foppolo M, Todeschini M, Orisio S, Remuzzi G, Remuzzi A. Nitric oxide 

synthesis by cultured endothelial cells is modulated by flow conditions. Circ Res. 1995; 76(4):536-43. 

4. Antiga L, Ene-Iordache B, Remuzzi A. Computational geometry for patient-specific reconstruction and meshing of blood 

vessels from MR and CT angiography. IEEE Trans Med Imaging. 2003; 22(5):674-84. PMID: 12846436 

5. Remuzzi A, Gagliardini E, Sangalli F, Bonomelli M, Piccinelli M, Benigni A, Remuzzi G. ACE inhibition reduces 

glomerulosclerosis and regenerates glomerular tissue in a model of progressive renal disease. Kidney Int. 2006; 69(7):1124-30. 

6. Antiga L, Piccinelli M, Fasolini G, Ene-Iordache B, Ondei P, Bruno S, Remuzzi G, Remuzzi A. Computed tomography 

evaluation of autosomal dominant polycystic kidney disease progression: a progress report. CJASN 2006 1:754-60. 

7. Cornolti R, Figliuzzi M, Remuzzi A. Effect of micro-and macroencapsulation on oxygen consumption by pancreatic islets. 

Cell Transplant. 2009; 18(2):195-201. 

8. Remuzzi A, Cornolti R, Bianchi R, Figliuzzi M, Porretta-Serapiglia C, Oggioni N, Carozzi V, Crippa L, Avezza F, Fiordaliso 

F, Salio M, Lauria G, Lombardi R, Cavaletti G. Regression of diabetic complications by islet transplantation in the rat. 

Diabetologia 2009; 52: 2653-2661. 

9. Cornolti R, Cattaneo I, Trudu M, Figliuzzi M, Remuzzi A. Effect of islet transplantation on metabolic glucose control in rats 

with diabetes. Diabetes Technol Ther. 2009; 11(12):805-811 

10. Gagliardini E, Conti S, Benigni A, Remuzzi G, Remuzzi A. Imaging of the porous ultrastructure of the glomerular epithelial 

filtration slit. Journal American Society Nephrology 21: 2081-2089, 2010. 

Daniela Macconi si è laureata in Scienze Biologiche nel 1983 presso l’Università degli Studi di Milano. 

Attività formative: 1977-81 CNR, Sezione di Neuroscienze, Farmacologia Cellulare e Molecolare, 

Dipartimento di Farmacologia Medica, Università di Milano; 1982-83 Laboratorio della Divisione di 

Nefrologia e Dialisi Ospedali Riuniti di Bergamo; 1984-85 University of Michigan, Medical School, 

Department of Pathology, Medical Science I, Ann Arbor Michigan, USA; 1985-89 Istituto di Ricerche 

Farmacologiche Mario Negri, Bergamo. 

Aree d’interesse: permeabilità glomerulare, progressione della malattia renale, angiotensina II, specie 

reattive dell’ossigeno. 

Ruoli: 2000 ad oggi Capo Laboratorio di Biofisica Renale, Dipartimento d’Ingegneria Biomedica; 1994- 

2000 Capo Unità dei Mediatori dell’Infiammazione di Origine Leucocitaria; 1989-94 ricercatrice; 1985- 

89 borsista; 1982-83 borsista presso il Laboratorio della Divisione di Nefrologia e Dialisi Ospedali 

Riuniti di Bergamo. 


1. Macconi D. Targeting the renin angiotensin system for remission/regression of chronic kidney disease. Histol Histopathol 

25:655-68, 2010. Review. 

332 


IRFMN 

2. Macconi D, Sangalli F, Bonomelli M, Conti S, Condorelli L, Gagliardini E, Remuzzi G, Remuzzi A. Podocyte repopulation 

contributes to regression of glomerular injury induced by ACE inhibition. Am J Pathol 174:797-807, 2009. 



Nephrol 20:123-30, 2009. 

4. Macconi D, Abbate M, Morigi M, Angioletti S, Mister M, Buelli S, Bonomelli M, Mundel P, Endlich K, Remuzzi A, Remuzzi 

G: Permselective dysfunction of podocyte-podocyte contact upon angiotensin II unravels the molecular target for 

renoprotective intervention. Am J Pathol 168:1073-85, 2006. 

5. Macconi D, Bonomelli M, Benigni A, Plati T, Sangalli F, Longaretti L, Conti S, Kawachi H, Hill P, Remuzzi G, Remuzzi A. 

Pathophysiologic implications of reduced podocyte number in a rat model of progressive glomerular injury. Am J Pathol 

68:42-54, 2006. 

6. Morigi M, Buelli S, Zanchi C, Longaretti L, Macconi D, Benigni A, Moioli D, Remuzzi G, Zoja C. Shigatoxin –induced 

endothelin-1 expression in cultured podocytes autocrinally mediates actin remodeling. Am J Pathol 169:1965-75, 2006 

7. Morigi M, Macconi D, Zoja C, Donadelli R, Buelli S, Zanchi C, Ghilardi M, Remuzzi G: Protein overload-induced NFkappaB 

activation in proximal tubular cells requires H(2)O(2) through a PKC-dependent pathway. J Am Soc Nephrol 

13:1179-89, 2002 

8. Macconi D, Ghilardi M, Bonassi ME, Mohamed EI, Abbate M, Colombi F, Remuzzi G, Remuzzi A: Effect of angiotensinconverting 

enzyme inhibition on glomerular basement membrane permeability and distribution of zonula occludens-1 in MWF 

rats. J Am Soc Nephrol 11:477-89, 2000. 

Bogdan Ene-Iordache si è laureato in Ingegneria Meccanica nel 1990 presso l’Università di Petrolio e 

Gas di Ploiesti (Romania). 

Attività formative: ha completato la sua formazione presso l’Istituto Mario Negri di Bergamo e presso il 

Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare “Aldo e Cele Daccò”. 

Aree di interesse: nell’ambito renale (emodinamica e remodeling nell’accesso vascolare, modelli teorici 

della filtrazione e analisi morfometrica del capillare glomerulare) e dell’informatica per la ricerca clinica 

(data management e analisi per gli studi clinici controllati, sviluppo e gestione di sistemi web). 

Ruoli: Dal 1992 al 1996 borsista e poi dal 1996 al 1999 è stato ricercatore presso il Laboratorio di 

Bioingegneria, LaboratoriNegri, Beargamo. All’inizio del 2000 è diventato capo del Laboratorio di 

Tecnologie Biomediche del Dipartimento di Bioingegneria. Sta coordinando le attività di supporto alla 

rete informatica del Centro “Aldo e Cele Daccò”. Inoltre, sta collaborando per i sistemi informativi delle 

Unità di Nefrologia, Diabetologia ed Ematologia degli Ospedali Riuniti di Bergamo. Segue studenti in 

bioingegneria per tesi di laurea ed è docente per i corsi di formazione professionale della Regione 

Lombardia condotti in Istituto. 


1. Ene-Iordache B and Remuzzi A. Disturbed flow in radial-cephalic arteriovenous fistulae for hemodialysis: low and oscillating 

shear stress locates the sites of stenosis. Nephrol Dial Transplant, 2011. 

2. Ene-Iordache B, Carminati S, Antiga L, Rubis N, Ruggenenti P, Remuzzi G and Remuzzi A. Developing regulatory-compliant 

electronic case report forms for clinical trials: experience with the DEMAND trial. JAMIA, 16(3):404-408, 2009. 

3. Ruggenenti P, Perna A, Loriga G, Ene-Iordache B, Turturo M, Lesti M, Perticucci E, Chakarsky IN, Leonardis D, Garini G, 

Sessa A, Basile C, Alpa M, Scanziani R, Sorba G, Zoccali C and Remuzzi G for the REIN-2 Study Group. Blood-pressure 

control for renoprotection in patients with non-diabetic chronic renal disease (REIN-2): multicentre, randomised controlled 

trial. Lancet 365(9463): 939-946, 2005. 

4. Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Bruno S, Iliev IP, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi F, Ganeva M, Ene-Iordache B, 

Gaspari F, Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini AR, Remuzzi G for the Bergamo Nephrologic Diabetes Complications 

Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. NEJM 351(19): 1941-1951, 2004. 

5. Remuzzi G, Lesti M, Gotti E, Ganeva M, Dimitrov BD, Ene-Iordache B, Gherardi G, Donati D, Salvadori M, Sandrini S, 

Valente U, Segoloni G, Mourad G, Federico S, Rigotti P, Sparacino V, Bosmans JL, Perico N, Ruggenenti P. Mycophenolate 

mofetil versus azathioprine for prevention of acute rejection in renal transplantation (MYSS): a randomised trial. Lancet 

364(9433): 503-512, 2004. 

6. Ene-Iordache B, Mosconi L, Antiga L, Bruno S, Anghileri A, Remuzzi G, Remuzzi A. Radial artery remodeling in response to 

shear stress increase within arteriovenous fistula for hemodialysis access. Endothelium 10(2): 95-102, 2003. 

7. Ene-Iordache B, Mosconi L, Remuzzi G, Remuzzi A. Computational fluid dynamics of a vascular access case for 

hemodialysis. J Biomech Eng 123(3): 284-292, 2001. 

8. Ene-Iordache B and Remuzzi A. Numerical analysis of blood flow in reconstructed glomerular capillary segments. Microvasc 

Res 49: 1-11, 1995. 

9. Ene-Iordache B, Imberti O, Foglieni O, Remuzzi G, Bertani T and Remuzzi A. Effects of angiotensin-converting enzyme 

inhibition on glomerular capillary wall ultrastructure in MWF/Ztm rats. J Am Soc Nephrol 5: 1378-1384, 1994. 

Marina Figliuzzi si è laureata in Scienze Biologiche nel 1991 presso l’Università degli Studi di Milano. 

Attività formative: 1991-94 Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Bergamo. 

333 


IRFMN 

Aree di interesse: tecniche di decellularizzazione di organi, tecniche di isolamento di isole pancreatiche 

da pancreas umano, bovino, di maiale e di ratto, colture cellulari, sistemi di immunoisolamento per isole 

pancreatiche, differenziazione di cellule progenitrici del pancreas in cellule che contengono insulina, 

tecniche di immunoistochimica. 

Ruoli: 2000 ad oggi, Capo Unità di Ingegneria dei Tessuti, Dipartimento di Ingegneria Biomedica; 1991- 

2000 borsista. 


1. Figliuzzi M, Remuzzi A. Can We Delay or Even Reverse Diabetic Complications By Islet Transplantation JCMD 2010: 2(1). 

2. Figliuzzi M, Bonandrini B, Cattaneo I, Remuzzi G, Remuzzi A. Effect of inborn pancreatic islet deficit in the Munich Wister 

Frömter rat. Islets. 2010;2(5):318-22. 

3. Cornolti R, Cattaneo I, Trudu M, Figliuzzi M, Remuzzi A.Effect of islet transplantation on metabolic glucose control in rats 

with diabetes. Diabetes Technol Ther. 2009;11(12):805-11. 

4. Remuzzi A, Cornolti R, Bianchi R, Figliuzzi M, Porretta-Serapiglia C, Oggioni N, Carozzi V, Crippa L, Avezza F, Fiordaliso 

F, Salio M, Lauria G, Lombardi R, Cavaletti G. Regression of diabetic complications by islet transplantation in the rat. 

Diabetologia. 2009;52(12):2653-2661. 

5. Figliuzzi M, Cornolti R, Perico N, Rota C, Morigi M, Remuzzi G, Remuzzi A, Benigni A. Bone marrow-derived 

mesenchymal stem cells improve islet graft function in diabetic rats. Transplant Proc. 2009 Jun;41(5):1797-800. 

6. Cornolti R, Figliuzzi M, Remuzzi A. Effect of micro- and macroencapsulation on oxygen consumption by pancreatic 

islets.Cell Transplant. 2009;18(2):195-201. 

7. Figliuzzi M, Adobati F, Cornolti R, Cassis P, Remuzzi G, Remuzzi A. Assessment of in vitro differentiation of bovine 

pancreatic tissue in insulin-expressing cells. JOP 9(5):601-11, 2008. 

8. Figliuzzi M, Plati T, Cornolti R, Adobati F, Fagiani A, Rossi L, Remuzzi G, Remuzzi A. Biocompatibility and function of 

microencapsulated pancreatic islets. Acta Biomater. 2006 Mar;2(2):221-7. 

9. Figliuzzi M, Cornolti R, Plati T, Rajan N, Adobati F, Remuzzi G, Remuzzi A: Subcutaneous xenotransplantation of bovine 

pancreatic islets. Biomaterials. 26:5640-47, 2005. 

10. Figliuzzi M, Zappella S, Morigi M, Rossi P, Marchetti P, Remuzzi A: Influence of donor age on bovine pancreatic islet 

isolation. Transplantation. 70:1032-37, 2000 

Luca Antiga si è laureato in Ingegneria Biomedica nel 1999 presso il Politecnico di Milano e ha 

conseguito il Dottorato di Ricerca in Bioingegneria nel 2003 presso la stessa istituzione, avendo svolto 

l'attività di ricerca presso il laboratorio di Tecnologie Biomediche, Dipartimento di Bioingegneria, Istituto 

Mario Negri. 

Attività formative: 2003 Post-doctoral fellow presso Imaging Research Laboratories, Robarts Research 

Institute, London, Ontario. 

Aree di interesse: acquisizione ed elaborazione di immagini medicali e di microscopia, modellistica 

matematica e numerica di fenomeni di trasporto. 

Ruoli: dal 2000 al 2002 Studente di Dottorato presso il Laboratorio di Tecnologie Biomediche, 

Dipartimento di Bioingegneria; dal 2004 al 2006 Ricercatore presso il Laboratorio di Tecnologie 

Biomediche, Dipartimento di Bioingegneria; dal 2007 Capo Unità di Medical Imaging, Dipartimento di 

Bioingegneria. 


1. Perico N, Antiga L, Caroli A, Ruggenenti P, Fasolini G, Cafaro M, Ondei P, Rubis N, Diadei O, Gherardi G, Prandini 

S, Panozo A, Bravo RF, Carminati S, De Leon FR, Gaspari F, Cortinovis M, Motterlini N, Ene-Iordache B, Remuzzi A 

and Remuzzi G. Sirolimus therapy to halt the progression of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease: 

The SIRENA study. JASN, 21(6):1031-1040, 2010. 

2. Caroli A, Antiga L, Cafaro M, Fasolini G, Remuzzi A, Remuzzi G and Ruggenenti P. Reducing polycystic liver volume 

in ADPKD: effects of the extended release somatostatin analogue octreotide. CJASN, 5(5): 783-789, 2010. 

3. Botti L, Piccinelli M, Ene-Iordache B, Remuzzi A and Antiga L. An adaptive mesh refinement solver for largescale 

simulation of biological flows. Communications in Numerical Methods in Engineering, 26(1): 86-100, 2010. 

4. Antiga L, and Steinman DA. Rethinking turbulence in blood. Biorheology, 46(2): 77-81, 2009. 

Botti L, Piccinelli M, Ene-Iordache B, Remuzzi A and Antiga L. An adaptive mesh refinement solver for large-scale 

simulation of biological flows. Communications in Numerical Methods in Engineering, 26(1): 86-100, 2010. 

5. Piccinelli M, Veneziani A, Steinman DA, Remuzzi A and Antiga L. A framework for geometric analysis of vascular 

structures: application to cerebral aneurysms. IEEE Transactions on Medical Imaging, 28(8): 1141-55, 2009. 

6. Ene-Iordache B, Carminati S, Antiga L, Rubis N, Ruggenenti P, Remuzzi G, Remuzzi A. Developing regulatory-compliant 

electronic case report forms for clinical trials: experience with the DEMAND trial. JAMIA, 16(3): 404-408, 2009. 

7. Lee SW, Antiga L and Steinman DA. Correlations among indicators of disturbed flow at the normal carotid bifurcation. 

Journal of Biomechanical Engineering, 131(6): 2009. 

8. Antiga L, Piccinelli M, Botti L, Ene-Iordache B, Remuzzi A and Steinman DA. An image-based modeling framework for 

patient-specific computational hemodynamics. Medical and Biological Engineering and Computing, 46: 1097-1112, 2008. 

334 


IRFMN 

9. Antiga L, Wasserman B, Steinman D. On the overestimation of early wall thickening at the carotid bulb by black blood MRI, 

with implications for coronary and vulnerable plaque imaging. Magnetic Resonance in Medicine, 60(5): 1020-1028, 2008. 

10. Antiga L, Piccinelli M, Fasolini G, Ene-Iordache B, Ondei P, Ruggenenti P, Remuzzi G and Remuzzi A. Computed 

tomography evaluation of ADPKD progression: a progress report. CJASN) 1(4): 754-760, 2006. 

11. Thomas JB, Antiga L, Che S, Milner JS, Hangan Steinman DA, Spence JD, Rutt BK and Steinman DA. Variation in the 

carotid bifurcation geometry of young vs. older adults: Implications for "geometric risk" of atherosclerosis. Stroke, 36(11): 

2450-2456, 2005. 

12. Antiga L, Steinman DA. Robust and objective decomposition and mapping of bifurcating vessels. IEEE Transactions on 

Medical Imaging, 23(6): 704-713, 2004. 

13. Antiga L, Ene-Iordache B and Remuzzi A. Computational geometry for patient-specific reconstruction and meshing of blood 

vessels from MR and CT angiography. IEEE Transactions on Medical Imaging, 22(5): 674-684, 2003. 

14. Antiga L, Ene-Iordache B, Remuzzi G and Remuzzi A. Automatic generation of glomerular capillary topological organization. 

Microvascular Research, 62: 346-354, 2001. 

Sergio Carminati si è diplomato come Perito Commerciale, nel 2000, all’Istituto Tecnico Commerciale 

Camanghè di Zogno. Ha completato la sua formazione presso il Centro di Ricerche Cliniche per le 

Malattie Rare “Aldo e Cele Daccò”. 

Attività formative: nel 2001 ha conseguito il titolo di studio post diploma di Analista Programmatore 

presso l’ENAIP Lombardia di Bergamo. 

Aree di interesse: data management per studi clinici controllati, sviluppo di applicazioni web per la 

raccolta dati a servizio di progetti di ricerca nell’ambito epidemiologico. 

Attività di supporto: amministrazione siti internet, gestione reti computer e stampanti, assistenza 

conferenze/videoconferenze. 

Ruoli: dal 2001 al 2002 svolge il servizio civile presso il Laboratorio di Tecnologie Biomediche. Dal 

2002 al 2011 collabora con l'Istituto presso il Laboratorio di Tecnologie Biomediche, Dipartimento di 

Bioingegneria. Da febbraio 2011 è responsabile dell'Unità di Informatica per la Ricerca Clinica del 

Dipartimento di Bioingegneria. 


1. Remission Clinic Task Force; Clinical Research Center "Aldo e Cele Daccò". The Remission Clinic approach to halt the 

progression of kidney disease. J Nephrol, 2011;24(3):274-281. 

2. Ruggenenti P, Perna A, Tonelli M, Loriga G, Motterlini N, Rubis N, Ledda F, Rota S Jr, Satta A, Granata A, Battaglia G, 

Cambareri F, David S, Gaspari F, Stucchi N, Carminati S, Ene-Iordache B, Cravedi P, Remuzzi G; for the ESPLANADE 

Study Group. Effects of Add-on Fluvastatin Therapy in Patients with Chronic Proteinuric Nephropathy on Dual Renin- 

Angiotensin System Blockade: The ESPLANADE Trial. Clin J Am Soc Nephrol, 2010. 

3. Perico N, Antiga L, Caroli A, Ruggenenti P, Fasolini G, Cafaro M, Ondei P, Rubis N, Diadei O, Gherardi G, Prandini S, 

Panozo A, Bravo RF, Carminati S, De Leon FR, Gaspari F, Cortinovis M, Motterlini N, Ene-Iordache B, Remuzzi A, Remuzzi 

G. Sirolimus therapy to halt the progression of ADPKD. J Am Soc Nephrol, 2010;21(6):1031-1040. 

4. Ene-Iordache B, Carminati S, Antiga L, Rubis N, Ruggenenti P, Remuzzi G, Remuzzi A. Developing regulatory-compliant 

electronic case report forms for clinical trials: experience with the DEMAND trial. JAMIA, 2009;16(3):404-408. 

335 


IRFMN 

INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO 

Il Dipartimento di Bioingegneria svolge attività di ricerca e sviluppo nell’ambito biomedico, sia 

a livello sperimentale che clinico. All’interno del dipartimento si studiano processi 

fisiopatologici mediante l’impiego di tecniche ingegneristiche e si sviluppano strategie 

terapeutiche innovative. Sono attualmente attive all'interno del Dipartimento linee di ricerca a 

livello di base, di ricerca applicata e clinica. I principali strumenti utilizzati per queste ricerche 

consistono in modelli teorici, elaborazione di immagini diagnostiche e istologiche, misure di 

parametri fisico-chimici sia a livello sperimentale che clinico, tecniche di coltura cellulare, 

utilizzo di biomateriali e sviluppo di tecnologie informatiche per l'archiviazione e l'elaborazione 

dei dati clinici. Gli studi in corso afferiscono a quattro settori principali: 1) lo studio dei 

meccanismi coinvolti nella progressione delle nefropatie croniche; 2) lo studio sul ruolo 

dell’emodinamica nello sviluppo del danno vascolare; 3) lo sviluppo di tecniche di laboratorio 

per l'ingegneria dei tessuti; 4) lo sviluppo di sistemi informativi dedicati alla gestione di dati 

clinici e di immagini generati nell'ambito dei studi clinici controllati e nella pratica clinica. 


Sono state prodotte evidenze che dimostrano una possibile relazione tra la geometria dei vasi 

arteriosi cerebrali, le condizioni emodinamiche e la localizzazione degli aneurismi cerebrali. 

Questi risultati stanno aprendo nuove prospettive nella comprensione dei meccanismi 

responsabili di questa patologia. 

Dimostrazione di una relazione significativa tra un parametro morfometrico del parenchima 

renale (rapporto volume intermedio e parenchima) quantificabile mediante indagini TAC e la 

velocità di progressione della malattia renale in pazienti affetti da rene policistico. 

Dimostrazione che il meccanismo responsabile della rigenerazione del capillare glomerulare 

indotta da farmaci che inibiscono l’angiotensina II dipende dalla proliferazione delle cellule 

parietali della capsula di Bowman e dalla loro migrazione sulla matassa capillare glomerulare. 

Sviluppo e implementazione di un sistema per la pianificazione assistita al calcolatore della 

chirurgia vascolare impiegata per realizzare l'accesso vascolare in pazienti in emodialisi. 

Attivazione di un network di specialisti in Nefrologia per la raccolta dati finalizzata al 

monitoraggio della qualità del trattamento multimodale delle nefropatie croniche progressive 

nella pratica clinica corrente. 

Identificazione e visualizzazione di una nuova struttura tridimensionale dei pori delle cellule 

epiteliali glomerulari responsabili della filtrazione di acqua e macromolecole. La scoperta è 

stata ottenuta mediante l’utilizzo di microscopia elettronica a scansione ad alta risoluzione 

(SEM). 

336 


IRFMN 


Dipartimento di Bioingegneria, Politecnico di Milano, Milano. 

Unità di Diabetologia, Ospedali Riuniti, Bergamo. 

Unità di Nefrologia, Ospedali Riuniti di Bergamo. 

STMicroelectronics , Agrate Brianza, Milano. 

Dipartimento di Ingegneria Industriale e Dipartimento di Ingegneria dell'Informazione e Metodi 

Matematici, Università di Bergamo 

Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Milano 


Massachusetts Institute of Technology, Cambridge MA, USA. 

Department of Mathematics and Computer Science, Emory University, Atlanta, Georgia, USA. 

Simula Laboratories, Oslo, Norvegia 

Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, Olanda 

University of Toronto, Ontario, Canada 

Ghent University, Ghent, Belgio 

Technical University, Eindhoven, Olanda 

University Hospital, Maastricht, Olanda 

The University of Sheffield, Sheffield, Gran Bretagna 

ESAOTE, Maastricht, Olanda 

Beta O2, Tel Aviv, Israele 


International Journal of Artificial Organs (Andrea Remuzzi) 


Annals of Biomedical Engineering 

ASME Journal of Biomechanical Engineering 

Journal of Vascular Research 

Magnetic Resonance in Medicine 

Journal of the American Society of Nephrology 





Medical & Biological Engineering & Computing 

IEEE Transactions on Image Processing 

IEEE Transactions on Biomedical Engineering 

Medical Physics 

337 


IRFMN 

Journal of Biomechanics 

Medical Engineering and Physics 

Artificial Organs 

International Journal of Artificial Organs 

Biomaterials 

Contemporary Clinical Trials 

Nephrology Dialysis and Transplantation 

Acta Diabetologica 

Cells & Materials Journal 

Hemodialysis International 

Cell transplantation 

Journal Biomaterial Science 

Neuroimage 

Neurobiology of Aging 

Journal of Alzheimer's Disease 

International Journal of Alzheimer's Disease 


Seminario: "Rigenerazione di organi in vitro: progetto e sperimentazione di metodiche per la 

decellularizzazione e ricellularizzazione del rene", Sarah Mapelli, Politecnico di Milano 

Sala Conferenze Centro Anna Maria Astori - Km Rosso Bergamo 

Seminario: "Sviluppo e integrazione del software di gestione di una telecamera per la riduzione 

della dose di radiazioni nella radiologia diagnostica", Emily Plati, Università degli Studi di 

Bergamo, Sala Conferenze Centro Anna Maria Astori - Km Rosso Bergamo 

Seminario: "Computational tools for patient-specific vascular access surgery planning" Simone 

Manini, Dipartimento di Bioingegneria, Sala Conferenze - Villa Camozzi 

Seminario: "Shear stress reverses dome formation in confluent renal tubular cells",Irene 

Cattaneo, Dipartimento Bioingegneria, Sala Conferenze Centro Anna Maria Astori - Km Rosso 

Bergamo 

Seminario: “Sviluppo di un dispositivo per la generazione di flussi controllati su colture 

cellulari: dal banco prova al laboratorio”, Marco Franzoni, Politecnico di Milano 

Sala Conferenze Centro Anna Maria Astori - Km Rosso Bergamo. 

Seminario: "Influenza dell'angolo di anastomosi delle fistole radio-cefaliche distali sulla 

distribuzione locale degli indicatori di flusso disturbato", Luca Cattaneo, Politecnico di Milano 

Sala Conferenze - Villa Camozzi 

Seminario: "Le tecnologie del LabOnChip nel campo della diagnostica molecolare", Dr. Ing. 

Marco Bianchessi, STMicroelettrics Agrate Bianza (MI), Sala Conferenze Centro Anna Maria 

Astori - Km Rosso Bergamo 

Seminario: “Valutazione della funzionalità degli accessi vascolari in pazienti in trattamento 

emodialitico” Sara Filippi, Università degli studi di Bergamo, Facoltà di Ingegneria Informatica 

Ospedali Riuniti di Bergamo - Reparto di Nefrologia 

338 


IRFMN 

Seminario: "Ricostruzione tridimensionale della struttura della membrana glomerulare mediante 

microscopia elettronica SEM-FIB", Giorgia Azzoni, Università degli studi di Bergamo, Facoltà 

di Ingegneria Informatica, Saletta riunioni Centro Anna Maria Astori - Km Rosso Bergamo 

PARTECIPAZIONE AD EVENTI 

CON CONTRIBUTI DEL DIPARTIMENTO 

Corso Teorico-Pratico avanzato di eco color Doppler carotideo e vertebrale, Milano 17-19 

Febbraio 2011. 

Centro Nazionale Alzheimer, Brescia, 03 Marzo 2011 

7 th International Conference on Polymer and Textile Biotechnology, Congress IPTB 2011, 

Milano, 2-4 Marzo 2011 

Internal Meeting: “Vascular endothelium a dynamically mutable interface”. Martin Conference 

Center, Harvard Medical School, Boston, USA 8-13 Giugno 2011. 

International Pancreas & Islet Transplant association (IPITA 2011), Praga, 1-5 Giugno 2011. 

Clinical workshop on implementation of preventive, predictive and personalized medicine 

ARCH AMEE, Londra 24 Giugno 2011. 

VPH-FET Conference - London 27 Giugno 2011 

An International Association for Medical Education (AMEE), Vienna 29-30 Agosto 2011. 

XXX Scuola Annuale di Bioingegneria, Bressanone, 19-23 Settembre 2011. 

American Society of Nephrology (ASN) Renal Week, Philadelphia, 8-13 Novembre 2011. 

ePractice Top Workshop: “e-Health & Equity in the Global Health Communities”, European 

commission premises, Brussels, 15 Dicembre 2011. 

“La Remission Clinic nella pratica clinica: nuove prospettive di prevenzione e trattamento per le 

nefropatie croniche progressive”, corso rivolto a cardiologi, diabetologi e nefrologi. Villa 

Camozzi, Ranica, 17 Dicembre 2011. 


Research grants AIFA - studi clinici controllati (VARIETY, VALID, NEMO, ATHENA, 

ARCADIA). 

Research grant PKD foundation - ALADIN trial “Effect of long-acting somatostatin on disease 

progression in ADPKD: a long-term three year follow-up study”. 

Research grant Baxter – ASAP trial “Acute Start Access Programme”. 

339 


IRFMN 

Research grant ISN per il Kidney Disease Data Center (KDDC – COMGAN). 

Contributo Regione Lombardia per data management del Centro di Coordinamento della Rete 

Regionale per le Malattie Rare. 

Progetto di ricerca - FP7 UE - ARCH "Patient specific image-based computational modelling 

for improvement of acute and long-term outcomes of vascular access for hemodialysis” 

FP7-224390 - Project Coordination. 

LIGASILK, Regione Lombardia - N.534/5287 - Bioingegnerizzazione di tendini e legamenti: 

impiego combinato di supporti tessili in seta e cellule staminali adulte. 

Progetto di ricerca - FP7 UE - RESET "Dreaming of no more renal dialysis: how self-derived 

tissue and cells can replace renal function”. FP7- 268632 - Project Coordination. 

Research collaboration between Mario Negri Instiute, Bergamo (Italy) and Beta O2, Tel Aviv 

(Israel): Donor bovine islets immobilized in a “β-Air” device for blood glucose control in type 1 

diabetes model in the mini-pig. 

Progetto collaborativo Regione Lombardia, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, 

Azienda Sanitaria Locale della Provincia di Bergamo, A.O. Ospedali Riuniti di Bergamo, 

“Utilizzo, integrazione ed implementazione di database gestionali per la valutazione 

dell’appropriatezza prescrittiva e della continuità terapeutica Ospedale - Territorio”. 

Studio spontaneo: “A pilot, esplorative study to identify contrast enhanced ultrasound (CE-US) 

patterns that characterize acute allograft rejection and other causes of acute allagraft dysfunction 

in renal transplant recipients”. Short title: CE-US in renal transplantation. Contributo di 

BRACCO. 

ROCHE: Polycystic Kidney Disease (PKD) and the “Intermediate volume”. 

SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE 

APPARSE NELL’ANNO 2011 

1. Botti L, Di Pietro DA. A pressure-correction scheme for convection-dominated 

incompressible ows with discontinuous velocity and continuous pressure. Journal of 

Computational Physics, 230(3), Feb, 2011. 

2. Bijari PB, Antiga L, Wasserman BA and Steinman DA. Scan-Rescan reproducibility 

of carotid bifurcation geometry from routine contrast-enhanced MR angiography. 

Journal of Magnetic Resonance Imaging. 2011 Feb;33(2):482-9. 

3. Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Iliev IP, Chiurchiu C, Rubis N, Gherardi G, Ene- 

Iordache B, Gaspari F, Perna A, Cravedi P, Bossi A, Trevisan R, Motterlini N and 

Remuzzi G. Effects of verapamil added-on trandolapril therapy in hypertensive type 

2 diabetes patients with microalbuminuria: the BENEDICT-B randomized trial. J 

Hypertens. 2011 Feb;29(2):207-16. 

340 


IRFMN 

4. Bode A, Caroli A, Huberts W, Planken N, Antiga L, Bosboom M, Remuzzi A and 

TordoirJ. Clinical study protocol for the ARCH project - Computational modeling 

for improvement of outcome after vascular access creation. Journal of Vascular 

Access 2011. 

5. Remuzzi G, Ruggenenti A and Remuzzi A. - REVIEW - Come fermare la 

progressione delle malattie renali e ridurre il numero di ammalati che avranno 

bisogno di dialisi. Leadershipmedica nr. 277: 18-25. ISSN:122-4959. 

6. Piccinelli M, Bacigaluppi S, Boccardi E, Ene-Iordache B, Remuzzi A, Veneziani A 

and Antiga L. Geometry of the ICA and recurrent patterns in location, orientation 

and rupture status of lateral aneurysms: an image-based computational study. 

Neurosurgery. 2011 May;68(5):1270-1285. 

7. Sangalli F, Carrara F, Gaspari F, Corna D, Zoja C, Botti L, Remuzzi G and Remuzzi 

A. Effect of ace inhinition on glomerular permselectivity and tubular albumin 

concentration in the renal ablation model. Am J Physiol Renal Physiol. 

2011;300(6):F1291-300. 

8. Orlando G, Wood KJ, Baptista P, Binder KW, Bitar KN, Breuer C, Burnett L, Christ 

G, De Coppi P, Farney A, Figliuzzi M, Holmes J, Koch K, Macchiarini P, SM Sani, 

Opara E, Remuzzi A, Rogers J, Saul J, Seliktar D, Schweitzer KS, Smith T, 

Solomon D, Dyke MV, Yoo J, Zhan Y, Atala A, Stratta RJ, Soker S. - REVIEW - 

Regenerative medicine as applied to general surgery. Annals of Surgery - 2011. 

9. Ene-Iordache B and Remuzzi A. Disturbed flow in radial-cephalic arteriovenous 

fistulae for hemodialysis: low and oscillating shear stress locates the sites of 

stenosis. Nephrology Dialysis & Transplantation, 2011. 

10. Benigni A, Morigi M, Rizzo P, Gagliardini E, Rota C, Abbate M, Ghezzi S, 

Remuzzi A, Remuzzi G. Inhibiting angiotensin-converting enzyme promotes renal 

repair by limiting progenitor cell proliferation and restoring the glomerular 

architecture. Am J Pathol. 2011 Aug;179(2):628-38. 

11. Caroli A, Antiga L, Conti S, Sonzogni A, Fasolini G, Ondei P, Perico N, Remuzzi G 

and Remuzzi A. Intermediate volume at CT imaging defines a fibrotic compartment 

that predicts GFR decline in ADPKD patients. Am J Pathol. 2011 Aug;179(2):619- 

27. 

12. Figliuzzi M. and Remuzzi A. - REVIEW - Can we delay or even reverse Diabetic 

complications by islet transplantation Journal of Clinical Metabolism & Diabetes. 

June 2011, 2(1). 59-63. 

13. Cattaneo I, Condorelli L, Terrinoni AR, Antiga L, Sangalli A and Remuzzi A. Shear 

stress reverses dome formation in confluent renal tubular cells. Cellular Physiology 

and Biochemistry. 2011. 

341 


IRFMN 

14. Ruggenenti P, Perticucci E, Trevisan R, Dodesini AR, Gambara V, Ene-Iordache B, 

Carminati S, Rubis N, Gherardi G, Perna A, Cravedi P, Remuzzi A and Remuzzi G. 

The Remission Clinic Task Force. The Remission Clinic approach to halt the 

progression of kidney disease. J Nephrol, 24: 274-281, 2011. 

15. Ruggenenti P, Lauria G, Iliev IP, Fassi A, Ilieva AP, Rota S, Chiurchiu C, Pongrac 

D, Sghirlanzoni A, Lombardi R, Penza P, Cavaletti G, Piatti ML, Frigeni B, 

Filipponi M, Rubis N, Noris G, Motterlini N, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, 

Zaletel J, Bossi A, Dodesini AR, Trevisan R and Remuzzi G. Effects of manidipine 

and delapril in hypertensive patients with type 2 diabetes: the DEMAND 

randomized clinical trial. Hypertension, 2011. 

16. Vergara C, Viscardi F, Antiga L, Luciani GB. Influence of bicuspid valve geometry 

on ascending aortic fluid dynamics: a parametric study. Artificial Organs, 2011. 

17. Silini A, Ghilardi C, Figini S, Sangalli F, Fruscio R, Dahse D, Pedley RB, Giavazzi 

R, Bani M. Regulator of G-protein signaling 5 (RGS5) protein: a novel marker of 

cancer vasculature elicited and sustained by the tumor’s proangiogenic 

microenvironment. Cellular and Molecular Life Sciences 2011. 

18. Drago V, Babiloni C, Bartrés-Faz D, Caroli A, Bosch B, Hensch T, Didic M, Klafki 

HW, Pievani M, Jovicich J, Venturi L, Spitzer P, Vecchio F, Schoenknecht P, 

Wiltfang J, Redolfi A, Forloni G, Blin O, Irving E, Davis C, Hårdemark HG, Frisoni 

GB. Disease tracking markers for Alzheimer's disease at the prodromal (MCI) stage. 

J Alzheimers Dis. 2011;26 Suppl 3:159-99. 

19. Passera K, Caroli A, Antiga L. Multimodality Imaging. In George C. Kagadis and 

Steve G. Langer, Informatics in medical imaging (pp. 199-217). Published October 

16th 2011 by CRC Press. BOOK CHAPTER 

20. Perico N, Remuzzi A, Remuzzi G. Cap. 52: “Mechanisms and Consequences of 

Proteinuria”. Brenner & Rector's The Kidney 9th Edition 2011 ISBN: 978-1-4160- 

6193-9. 


Laboratorio di Biofisica Renale 

Ricostruzione tridimensionale della rete capillare glomerulare 

Abbiamo recentemente dimostrato che l’inibizione dell’angiotensina II non solo rallenta la 

progressione della malattia renale ma può indurre anche regressione delle lesioni glomerulari. 

E’ possibile quantificare il grado di regressione delle lesioni sclerotiche e la rigenerazione del 

capillare glomerulare, indotta dalla terapia con inibitori dell’enzima di conversione 

dell’angiotensina, (ACE) utilizzando tecniche di ricostruzione tridimensionale dei tessuti. Una 

di queste è il “casting” intravascolare che prevede la perfusione del rene con una resina in 

poliuretano che polimerizzando genera un calco della rete vascolare renale, previa macerazione 

342 


IRFMN 

del tessuto molle circostante con una soluzione alcalina concentrata. Mediante l'osservazione al 

microscopio elettronico a scansione (SEM) del calco così ottenuto, si procede all'analisi 

morfologica della struttura del capillare glomerulare. Con tecniche morfometriche è possibile 

determinare i parametri geometrici che caratterizzano la struttura del capillare. Una nuova 

tecnica di microscopia elettronica, basata sulla combinazione di un fascio elettronico con uno 

ionico (SEM-FIB), permette, invece, di sezionare l’intero glomerulo e acquisire una serie 

d’immagini della sua ultrastruttura in base alle quali, applicando modelli matematici, si può 

ricostruire in 3D la topologia della rete capillare. 

Identificazione di peptidi immunogenici dell’albumina nel rene di ratti con 

nefropatia proteinurica 

In collaborazione con il Dipartimento di Medicina Molecolare e con l’Unità di Chimica delle 

Proteine/Proteomica dell’Istituto di Biomedicina, Biomedicum di Helsinki. 

Nelle nefropatie proteinuriche l’eccesso di proteine, in particolare di albumina, filtrate 

attraverso la membrana glomerulare, causa stress alla cellula del tubulo prossimale che rilascia 

chemochine nell’interstizio responsabili del reclutamento e dell’attivazione di cellule 

infiammatorie. Gli infiltrati interstiziali sono comunemente caratterizzati dalla presenza di 

cellule immuno-competenti, cellule dendritiche e linfociti T CD8 + , che si accumulano nel 

parenchima renale anche in assenza di un insulto immune. Nel rene, le cellule dendritiche sono 

in stretto contatto con la parete del tubulo prossimale e, come sentinelle, sorvegliano 

l’interstizio in cerca d’antigeni estranei. In condizioni di danno, gli stimoli infiammatori, 

rilasciati dalla cellula tubulare, rendono la cellula dendritica immunogenica verso antigeni del 

self che normalmente ignora. Abbiamo recentemente dimostrato che l’azione concertata delle 

cellule del tubulo renale e le cellule dendritiche processa l’albumina in peptidi immunogenici 

che scatenano una risposta immune (JASN 20:223,2009). Cellule del tubulo prossimale esposte 

in vitro a concentrazioni di albumina autologa, paragonabili a quelle presenti nell’ultrafiltrato in 

condizioni proteinuriche, generano, per proteolisi, frammenti amino terminali dell’albumina, il 

più abbondante dei quali contiene 24 aminoacidi (Alb1-24). Questo peptide è internalizzato 

dalle cellule dendritiche e digerito dal proteasoma in peptidi antigenici che si legano all’MHC I 

e attivano i linfociti T CD8 + singenici. Il ruolo funzionale del processamento di Alb1-24 

nell’indurre una risposta immune è stato dimostrato in vivo in un modello di nefropatia 

proteinurica nel ratto. Quattro settimane dopo la nefrectomia dei 5/6 della massa renale, le 

cellule dendritiche diminuiscono nel parenchima renale ed aumentano nel linfonodo drenante il 

rene suggerendo la migrazione di queste cellule dall’interstizio renale. I linfociti T CD8 + isolati 

dai linfonodi renali si attivano quando vengono in contatto, per la prima volta, con le cellule 

dendritiche isolate dai linfonodi renali ed esposte in vitro a Alb1-24, suggerendo che essi sono 

già stati esposti ai peptidi dell’albumina in vivo durante il corso della malattia. Al contrario, il 

trattamento in vivo con l’inibitore del proteasoma previene l’attivazione dei linfociti. 

Come follow-up dello studio abbiamo valutato la presenza di Alb1-24 nei reni di ratti 

proteinurici utilizzando una tecnica di imaging combinata alla spettrometria di massa che 

permette di analizzare simultaneamente nel tessuto centinaia di molecole diverse inclusi 

peptidi/proteine. A tale scopo, abbiamo avviato una collaborazione con l’Unità di Chimica 

delle Proteine/Proteomica dell’Istituto di Biomedicina, Biomedicum di Helsinki nell’ambito di 

EUROKup (Urine and Kidney Proteomics), una rete multidisciplinare, che ha l’obiettivo di 

applicare la proteomica allo studio delle malattie renali, promuovendo l’interazione tra ricerca 

di base e clinica. 

L’applicazione della tecnologia MALDI (matrix-assisted laser desorption/ionization) imaging 

alle sezioni di rene di ratti con riduzione della massa renale e proteinuria ha identificato un 

peptide con una massa molecolare che corrisponde alla massa molecolare di Alb1-24. La 

sovrapposizione delle immagini delle aree positive al segnale a quelle della stessa zona, colorate 

343 


IRFMN 

con ematossilina/ eosina dopo l’analisi al MALDI, ha dimostrato che il peptide localizza in aree 

focali della corticale renale all’interno e in prossimità dei tubuli. 

Coinvolgimento dei microRNA nella progressione della malattia renale 

In collaborazione con il Laboratorio di Terapia Genica e Riprogrammazione Cellulare 

(Dipartimento di Medicina Molecolare) 

Indipendentemente dall’eziologia, l’evento finale comune alle malattie renali croniche è lo 

sviluppo di sclerosi glomerulare e danno tubulo interstiziale. 

I ratti MWF hanno la caratteristica di avere un elevato numero di glomeruli superficiali, ridotto 

numero di nefroni, ipertrofia glomerulare ed elevata escrezione urinaria di proteine rispetto ad 

altri ceppi e rappresentano un modello sperimentale di nefropatia cronica geneticamente 

determinata. I maschi MWF sviluppano con l’età ipertensione, massiva proteinuria, sclerosi 

glomerulare e danno tubulo interstiziale. Questi animali sono sensibili al trattamento con 

inibitori dell’ACE che ha un effetto protettivo sul glomerulo inducendo regressione della 

proteinuria e delle lesioni glomerulari anche quando somministrato nelle fasi avanzate della 

malattia. Tuttavia, l’efficacia del trattamento farmacologico non è completa soprattutto per 

quanto riguarda il danno tubulo interstiziale che, se molto avanzato, è meno prono alla 

regressione. Capire perciò quali sono i meccanismi molecolari che regolano il processo fibrotico 

è importante per trovare nuovi targets terapeutici per contrastare l’insufficienza renale. 

I microRNA (miRNA) sono un gruppo di piccole molecole di RNA non codificanti conservate 

lungo la scala evolutiva che regolano l’espressione di geni inibendo la traduzione dell’RNA 

messaggero in proteina. I miRNA sono coinvolti in numerosi processi biologici quali lo 

sviluppo, la proliferazione cellulare e l’apoptosi ma anche nell’insorgenza di condizioni 

patologiche quali le malattie cardiovascolari e i tumori. L’obiettivo della nostra ricerca è stato 

quello di identificare possibili miRNA associati alla progressione della malattia renale ed in 

particolare allo sviluppo della fibrosi renale in ratti MWF. Utilizzando questo modello, abbiamo 

fatto un profilo di espressione genica di microRNA in glomeruli isolati da sezioni di rene e 

abbiamo visto che alcuni di questi erano modulati dalla progressione della malattia renale. 

Abbiamo focalizzato la nostra attenzione sul microRNA 324-3p che è maggiormente espresso 

nei ratti MWF rispetto a ratti controllo ed è localizzato sia nei glomeruli che nei tubuli. 

Utilizzando diversi algoritmi abbiamo identificato possibili geni target del microRNA tra cui il 

gene che codifica per l’enzima prolyl endopeptidase (Prep), una serin-peptidasi coinvolta nel 

metabolismo delle angiotensine e nella sintesi del peptide anti-fibrotico Ac-SDKP. Mediante 

studi in vitro abbiamo validato la Prep come uno dei geni target del miR324-3p. Nei ratti MWF 

abbiamo documentato una correlazione inversa tra l’aumento dell’espressione del miRNA 324- 

3p e la diminuzione dell’espressione di Prep sia nei glomeruli che nei tubuli. Il trattamento con 

inibitori dell’ACE riduceva l’espressione del microRNA e in parallelo incrementava 

l’espressione renale di Prep con associata riduzione di fibrosi renale. Questi risultati dimostrano 

il coinvolgimento dei microRNA nella progressione della malattia renale e il loro ruolo 

patogenetico nella fibrosi renale. Inoltre, evidenziano i microRNA come potenziali target 

dell’effetto terapeutico degli inibitori dell’ACE sul rene. 

Laboratorio di Tecnologie Biomediche 

Il Network Informativo per la Remission Clinic 

Diverse forme di nefropatie croniche evolvono con velocità costante nel tempo verso 

l’insufficienza renale terminale. Queste nefropatie sono frequentemente associate alla comparsa 

di proteine nelle urine e all’ipertensione, fattori aggravanti della progressione della patologia. 

Studi clinici controllati hanno dimostrato che trattamenti specifici dell’ipertensione, mediante 

344 


IRFMN 

l’impiego di farmaci che riducono l’escrezione urinaria di proteine, sono efficaci nel ridurre la 

velocità di perdita del filtrato glomerulare. In alcuni pazienti si è ottenuto il rallentamento della 

velocità di perdita o addirittura il miglioramento del filtrato glomerulare permettendo così di 

posticipare l’inizio della terapia dialitica o il ricorso al trapianto renale. 

Il nostro laboratorio ha avviato un programma di controllo della qualità della terapia e 

monitoraggio (protocollo Remission Clinic) attraverso una rete di specialisti impegnati nella 

cura delle nefropatie croniche progressive distribuiti sul territorio nazionale, con l’obiettivo di 

verificare se il consistente miglioramento osservato in questi pazienti in studi clinici si potesse 

ottenere anche nell’ambito della pratica clinica. Con questo obiettivo primario, abbiamo 

sviluppato un’applicazione clinica condivisibile da tutti i centri partecipanti per la registrazione 

dei parametri clinici e delle terapie dei pazienti (http://clinicalweb.marionegri.it/remission). Il 

nostro strumento si pone il fine di offrire un supporto informatico che consenta di raccogliere ed 

analizzare in tempo reale i dati clinici relativi ai pazienti con nefropatie croniche trattati secondo 

le linee guida della Remission Clinic. Recentemente la Società Italiana di Nefrologia (SIN) ha 

pensato di diffondere e promuovere questo progetto tra gli studi collaborativi di particolare 

importanza e valenza scientifica in campo nefrologico. Inoltre, durante quest’anno il progetto è 

aperto alla partecipazione internazionale in collaborazione con la Società Internazione di 

Nefrologia (ISN). 

KDDC - il centro di raccolta dati per il programma di prevenzione delle 

patologie nefro-vascolari nei paesi in via di sviluppo 

La diffusione e l’incidenza delle malattie renali croniche nei paesi in via di sviluppo non sono 

note. Questo fatto rappresenta un ostacolo all’adozione di misure preventive, l’unica speranza 

per il futuro dei pazienti nei paesi emergenti, considerando che la dialisi non è accessibile alla 

maggior parte della popolazione per i suoi costi elevati. La Società Internazionale di Nefrologia 

(ISN) ha costituito un gruppo di ricerca (Global Outreach - GO) rivolto specificatamente ad 

affrontare le problematiche della prevenzione delle malattie renali nei paesi in via di sviluppo. Il 

coordinamento del gruppo e dei programmi d’intervento è stato affidato all’Istituto Mario Negri 

presso il Centro di Ricerche Cliniche “Aldo e Cele Daccò” di Ranica. L’obiettivo generale del 

progetto è la definizione di programmi di screening in paesi emergenti per identificare soggetti a 

rischio di sviluppare malattie renali, così da definire una strategia di prevenzione su scala 

nazionale attraverso l’intervento a livello governativo e finanziario dei ministeri della salute 

locali. Il centro di raccolta dati (Kidney Disease Data Center - KDDC) costituito preso il nostro 

Laboratorio, ha messo a punto uno strumento informatico web-based 

(http://comgan.marionegri.it/) che permetta la raccolta dei dati clinici provenienti da paesi in 

tutto il mondo e archiviati su un server dedicato. 

Il programma di prevenzione è stato avviato nel 2006 e fino ad ora ha raccolto oltre 61,000 

record di soggetti provenienti da 15 paesi in via di sviluppo. Indagini epidemiologiche ed analisi 

statistiche mirate su questi dati ci permettono di ottenere informazioni preziose che 

condividiamo con il personale medico del posto. Sono stati anche pubblicati i risultati di uno 

screening su oltre 11,000 soggetti provenienti da 3 paesi dell'Asia che hanno rivelato la 

prevalenza di queste malattie, confermando la fattibilità dei progetto di screening e allo stesso 

tempo hanno dimostrato la necessità di attuare programmi di prevenzione in questi paesi. Il 

KDDC si è rivelato lo strumento ideale per monitorare l’andamento del programmi di 

prevenzione ISN-GO mettendo in luce le necessità e le peculiarità di ognuno dei paesi coinvolti. 

Sviluppo di sistemi computerizzati per la realizzazione di Studi Clinici 

controllati 

Nel Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare “Aldo e Cele Daccò” si svolgono numerosi 

studi clinici controllati in collaborazione con gruppi di ricerca nazionali e internazionali. Gli 

345 


IRFMN 

studi clinici sono condotti seguendo le linee guida Good Clinical Practice (GCP) e richiedono 

un alto standard di qualità nella raccolta e la gestione dei dati clinici. Ogni studio clinico 

richiede un case report form (CRF) cartaceo per la registrazione dei dati che devono poi essere 

archiviati in maniera elettronica in database appositamente predisposti. 

Nel nostro laboratorio abbiamo realizzato sistemi di raccolta dati per gli studi clinici, utilizzando 

database relazionali (RDBMS) e sviluppato programmi finalizzati all’elaborazione, validazione 

e all’estrazione dei dati per l’analisi statistica. Nell’ambito dello studio DEMAND abbiamo 

messo a punto un sistema innovativo di raccolta dati usando case report form elettronico sui 

computer portatili. 

Nel corso dell'anno 2009 abbiamo pubblicato un portale per gli Studi Clinici condotti nel Centro 

di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare “Aldo e Cele Daccò” (http://clintrials.marionegri.it/). 

Il sito rappresenta in generale una vetrina per la ricerca clinica svolta nel Centro e una potente 

piattaforma per condurre Trials elettronici via Internet. La piattaforma comprende un framework 

per la creazione di CRF elettronici e un sistema di randomizzazione web-based. 

Supporto Informatico per la Rete Regionale delle Malattie Rare 

In collaborazione con il Laboratorio di Documentazione e Ricerca sulle Malattie Rare siamo 

impegnati nelle attività di coordinamento del Network regionale Lombardo per le malattie rare. 

Tra i nostri compiti vi è lo sviluppo e la manutenzione del sito web del Centro di 

Coordinamento della Rete Regionale per le Malattie Rare (http://malattierare.marionegri.it/). 

Abbiamo sviluppato i database e le pagine web relative che permettano ricerche rapide e mirate 

sui presidi che rilasciano esenzioni per le malattie rare in Lombardia, sulle associazione Italiane 

di pazienti e sulle malattie e malformazioni respiratorie congenite. Per la comodità degli 

utilizzatori, questi sono raggiungibili via un modulo visibile in tutte le pagine web del sito (vedi 

sezione Consulta i Database). 

Un’altra iniziativa riguarda il Registro Regionale per le Malattie Rare nato nel 2007 come 

collaborazione fra il nostro Centro di Coordinamento, Lombardia Informatica e la Regione 

Lombardia. L'idea centrale è quella di offrire ai medici dei presidi la possibilità di registrare le 

informazioni inerenti alle malattie e alle esenzioni in un registro unico della Lombardia. 

L'applicativo, denominato Sistema Malattie Rare (SMR), è stato sviluppato dalla Lombardia 

Informatica ed è ora in uso nei Presidi di Rete tramite il sistema della Carta Regionale dei 

Servizi. 

Emodinamica e patologia vascolare 

L'esistenza di una stretta relazione tra emodinamica e patologia vascolare è stata evidenziata nel 

corso dell'ultima decade sia in ambito biologico che clinico. Ambiti tipici di applicazione sono 

lo studio dello sviluppo di lesioni aterosclerotiche nel circolo arterioso, della patologia 

aneurismatica cerebrale e addominale, dell’effetto di procedure chirurgiche ed endo-vascolari. 

Grazie alle tecnologie sviluppate nel corso degli ultimi anni nell'ambito dell'imaging medicale e 

della modellistica matematica, anche all'interno del Dipartimento di Bioingegneria, è oggi 

possibile riprodurre accuratamente la distribuzione delle sollecitazioni emodinamiche a livello 

del singolo paziente a partire da indagini standard di tomografia assiale computerizzata (CT) o 

risonanza magnetica (MR). 

All'interno del Dipartimento di Bioingegneria, tali tecnologie sono applicate in tre ambiti 

principali: l'aterosclerosi a livello della biforcazione carotidea e dell'arteria renale, la patologia 

aneurismatica cerebrale e le complicanze della creazione dell'accesso vascolare per emodialisi. 

Analizzando gli indicatori di flusso disturbato con tecniche numeriche, abbiamo scoperto come 

anche nelle fistole radial-cefaliche utilizzate come accesso vascolare si sviluppi flusso 

disturbato in alcuni siti, con dei meccanismi simili a quelli della biforcazione carotidea. La 

localizzazione di queste zone dipende dala geometria del accesso vascolare e della distribuzione 

del flusso sanguigno, e sono preponderanti nella parete interna sulla vena juxta-anasatomosi e 

346 


IRFMN 

sulla parete laterale dell'arteria sull'anastomosis floor, zone dove poi si svilupperà iperplasia 

intimale e conseguentemente la stenosi. Sulla scia di queste scoperte, recentemente abbiamo 

dimostrato che l'angolo di anastomosi influenza la distribuzione di zone di flusso disturbato, 

individuando in un angolo acuto (30°) la geometria migliore che più minimizza la formazione di 

neointima. 

Progetto ARCH 

Il Dipartimento ha coordinato un progetto collaborativo a livello internazionale, il progetto 

ARCH (FP7-ICT-2007-2-224390), finanziato nell'ambito del 7° Programma Quadro della 

Unione Europea e finalizzato al miglioramento della funzionalità dell'accesso vascolare per 

emodialisi. Nell’ambito del progetto, il Dipartimento è coinvolto principalmente in due aspetti: 

lo sviluppo di un modello computazionale per la simulazione emodinamica nelle reti vascolari, 

e lo studio clinico. 

Mediante l’utilizzo di tecniche di imaging non invasive quali risonanza magnetica ed ecografia 

si possono estrarre informazioni dettagliate sulla geometria e la topologia delle reti vascolari, 

sulla base delle quali si possono costruire modelli geometrici. Inoltre, l’implementazione di 

modelli matematici rende possibile la simulazione fluidodinamica delle reti vascolari in tempi 

relativamente brevi. Nell'ambito del progetto ARCH, all’interno del Dipartimento, questi 

modelli computazionali sono utilizzati per sviluppare algoritmi e prodotti open-source per la 

simulazione dell’emodinamica nelle fistole arteriovenose (AVF). In particolare, il Dipartimento 

ha contribuito attivamente allo sviluppo di due principali strumenti open-source: archTk 

(archtk.github.com), un'infrastruttura composta da un'interfaccia grafica (archNE), che permette 

di creare modelli di reti vascolari, e un solutore (pyNS), che permette di simulare il flusso 

ematico nella rete. Sulla base di questi strumenti è stata sviluppata un’applicazione web 

orientata ai clinici per la predizione della funzionalità degli accessi vascolari per emodialisi a 

partire da valutazioni pre-operatorie, che per consentire al clinico di pianificare la creazione 

dell’accesso vascolare più adatto alle condizioni del singolo paziente. 

Nell’ambito del progetto è stato coordinato uno studio pilota è finalizzato alla raccolta 

sistematica di dati clinici e di immagini (risonanza magnetica e ultrasuoni) in pazienti con 

malattia renale in stadio terminale in attesa di accesso vascolare per emodialisi. Tali dati 

vengono usati per la validazione e la calibrazione dei modelli computazionali sviluppati 

nell'ambito del progetto ARCH per la predizione della funzionalità e delle eventuali 

complicazioni degli accessi vascolari per emodialisi. Nell'ambito di questo studio clinico il 

Dipartimento ha monitorato la raccolta dati (sia immagini che dati clinici) nei 4 centri clinici 

europei coinvolti, e gestito il database elettronico per l'estrazione e l'analisi dei dati. 

Imaging e quantificazione nella fisiopatologia renale 

L'adozione di tecniche di imaging come CT, MR ed ecografia e l'applicazione di metodologie 

avanzate di elaborazione di immagine rende oggi possibile effettuare analisi quantitative di 

fenomeni biologici in vivo in modo non invasivo. Nel Dipartimento di Bioingegneria, tale 

approccio è applicato allo studio della fisiopatologia renale. Mediante quantificazione di 

immagini CT e MR, sono allo studio nuove terapie per la patologia policistica renale (autosomal 

dominant polycystic kidney disease, ADPKD). A questo fine, l’Unità di Medical Imaging è 

stata coinvolta in numerosi studi di trattamento, alcuni dei quali tuttora in corso e parzialmente 

finanziati dalla Polycystic Kidney Foundation, mirati a ridurre l'incremento del volume 

complessivo delle cisti renali. Sulle immagini CT, mediante algoritmi automatici appositamente 

sviluppati, è stato possibile quantificare, oltre al volume totale renale, il volume delle diverse 

componenti tissutali (cisti e parenchima residuo). Inoltre, la quantificazione dell'immagine CT 

ha portato alla scoperta di una nuova componente (denominata volume intermedio) di cui è stata 

mostrata la natura fibrotica, che presenta una forte correlazione sia con la funzionalità renale 

347 


IRFMN 

che con la velocità di progressione di malattia, evidenziando per la prima volta una possibile 

diretta relazione tra struttura e funzione e aprendo la strada a nuovi target terapeutici. Oltre alla 

patologia policistica, sono attualmente allo studio nuove metodologie per la caratterizzazione 

non invasiva dello stato funzionale del rene a partire da diffusion-weighted MRI (DWI). Studi 

preliminari su soggetti sani hanno evidenziato una buona risoluzione delle immagini e 

un’elevata riproducibilità delle misure, indicative sia dei meccanismi di perfusione sia di quelli 

di diffusione renale, mostrando il potenziale della tecnica DWI per lo studio della fisiopatologia 

renale. 

Sviluppo di strumenti per l'analisi d’immagine e la modellistica 

computazionale in ambito biomedico 

L'uso di tecniche di imaging quantitative e di modellazione matematica al fine dello studio di 

processi fisiopatologici è direttamente legato al problema della gestione di immagini medicali e 

della loro elaborazione da un punto di vista metodologico. In particolare, all'interno del 

Dipartimento vengono svolte attività legate allo sviluppo di algoritmi per l'elaborazione di 

immagine e di modelli matematici per la simulazione numerica di fenomeni biologici, sia dal 

punto di vista teorico che di sviluppo di software. Il Dipartimento contribuisce attivamente allo 

sviluppo di tre principali progetti open-source nell'ambito dell'imaging biomedicale, Vascular 

Modeling Toolkit (www.vmtk.org), di cui è principale sviluppatore, Insight Toolkit 

(www.itk.org), lo standard di fatto per l'elaborazione di immagini medicali, e Slicer 3D 

(www.slicer.org), una delle principali piattaforme per la gestione di immagini medicali. Tale 

attività vede il Dipartimento coinvolto all'interno della National Alliance for Medical Image 

Computing, un consorzio interuniversitario che coinvolge le principali istituzioni accademiche 

statunitensi. 

Sviluppo di un dispositivo per il trapianto di isole pancreatiche 

immunoisolate 

Il trapianto di cellule che producono insulina è una delle strategie innovative più studiate negli 

ultimi anni per la cura del diabete di tipo 1. E’ stato dimostrato che il controllo glicemico 

fisiologico che si può ottenere mediante il trapianto di cellule che producono insulina, non solo 

libera il paziente dalla necessità di somministrazione dell’insulina e del controllo della glicemia, 

ma è anche in grado di prevenire lo sviluppo delle complicanze della malattia. Tuttavia, per 

effettuare trapianti di cellule senza dover ricorrere a terapie antirigetto è necessario isolare il 

materiale trapiantato dal sistema immunitario del ricevente. Il presente progetto ha come 

obiettivo principale lo sviluppo di nuove tecniche di immunoisolamento per il trapianto delle 

isole pancreatiche o di cellule che producono insulina in ratti diabetici insulino-dipendenti e 

testare l’efficacia e la resistenza in vivo del dispositivo utilizzato. Un dispositivo di 

immunoisolamento deve contenere molte isole in un volume limitato in modo da poter essere 

impiantato senza gravi traumi. I sistemi utilizzati che abbiamo sviluppato consistono in un 

dispositivo di fibre cave a geometria piana e in un dispositivo a membrana sottoforma di piccole 

monete. Il dispositivo, inoltre, deve essere facilmente recuperabile e quindi abbiamo sviluppato 

una metodica di impianto sottocute quale sito alternativo per i trapianti. Abbiamo 

caratterizzando differenti tipi di materiale da utilizzare quali fibre cave di polisulfone e 

membrane tubolari di polivinil-alcool. Gli obiettivi che ci proponiamo con questa attività sono 

quelli di migliorare l’attuale funzionalità dei dispositivi testati con la messa a punto di tecniche 

basate sulle nanotecnologie per la caratterizzazione del materiali e del suo funzionamento. 

Effetto del trapianto di isole pancreatiche sulle complicanze del diabete 

Il diabete di tipo 1 rappresenta una delle patologie metaboliche più diffuse a livello mondiale. E’ 

associato a gravi complicanze croniche che comportano lesioni a livello microvascolare, 

neurologico e macrovascolare dovute ad uno scarso controllo glicemico. Le complicanze 

348 


IRFMN 

aumentano il rischio di invalidità e mortalità e riducono la qualità della vita dei pazienti. Il 

presente progetto ha l’obiettivo di valutare se il trapianto di isole pancreatiche sia in grado di 

prevenire o ridurre le complicanze del diabete in un modello di allotrapianto in ratti con diabete 

indotto chimicamente. Per questo studio abbiamo utilizzato quattro gruppi di ratti: controlli sani, 

diabetici, diabetici trapiantati con isole pancreatiche e diabetici trattati con iniezioni giornaliere 

di insulina quattro mesi dopo l’induzione del diabete. Il trapianto di isole pancreatiche induce un 

abbassamento della glicemia entro pochi giorni dal trapianto, accompagnato da un aumento di 

peso dell’animale. Abbiamo inoltre evidenziato che il trapianto di isole pancreatiche i oltre ad 

indurre una importante regressione delle neuropatie periferiche nel modello di ratto con diabete 

indotto chimicamente, induce anche un’importante rigenerazione delle cellule beta nelle isole 

pancreatiche. La regressione delle neuropatie periferiche e la rigenerazione delle cellule beta è 

stata osservata anche negli animali trattati ogni giorno con insulina esogena, anche se i livelli 

ottenuti, sia di regressione neuropatica che di rigenerazione pancreatica, sono molto inferiori 

rispetto agli animali sottoposti al trapianto. Questo dato indica che la normalizzazione della 

quantità di glucosio nel sangue in animali diabetici è un punto importante per risolvere le 

complicanze legate al diabete, ma indica anche che le isole pancreatiche hanno meccanismi 

differenti d’azione per indurre la completa regressione di tali complicanze. 

Ingegneria del tessuto Vascolare 

Le malattie cardiovascolari sono la principale causa di morte nel mondo sviluppato. Protesi 

vascolari autologhe, come tratti di safena, sono attualmente l’unica strada percorribile. In 

pazienti affetti da patologie cardiovascolari, la probabilità di reperire tratti di vasi sanguigni da 

impiegare come sostituti vascolari è spesso limitata. Un’alternativa all’utilizzo di tessuti 

autologhi è rappresentata dall’impiego di materiali artificiali quali Dacron ed ePTFE. Queste 

protesi, tuttavia, possono essere impiegate solo se di calibro superiore a sei millimetri, a causa 

dell’elevato rischio trombotico. 

In collaborazione con la Stazione Sperimentale della Seta di Milano e il Politecnico di Milano, 

abbiamo studiato una strategia innovativa per la realizzazione di protesi vascolari di piccolo 

calibro utilizzando un materiale biodegradabile, la fibroina della seta. Tra i materiali bioattivi, la 

fibroina, è stata recentemente utilizzata in ingegneria dei tessuti, sia per la sua biocompatibilità 

che per le sue proprietà meccaniche comparabili in vitro e in vivo con altri biomateriali 

comunemente utilizzati. Tramite elettrofilatura della fibroina della seta, sono state prodotte 

strutture tubolari sulle quali sono state effettuate prove di biocompatibilità e biodegradazione in 

vivo. Con le strutture tubolari elettrofilate del diametro interno di circa 1,8 mm sono stati 

effettuati impianti a lungo termine nel tratto discendente dell’aorta di ratto. Al momento 

dell’espianto la protesi è risultata pervia all’osservazione macroscopica. L’analisi istologica ha 

rilevato che già dopo i primi giorni di contatto con il sangue il lume della protesi in fibroina è 

caratterizzato da una “neoformazione” molto simile, dal punto di vista morfologico, allo strato 

sotto-intimale che si osserva in vasi arteriosi nativi di calibro paragonabile. Il neotessuto è stato 

caratterizzato attraverso analisi d’immunofluorescenza che hanno individuato la presenza di 

cellule muscolari lisce e di fibre elastiche le quali solitamente caratterizzano la tunica media di 

un vaso nativo. La superficie luminale della protesi è inoltre risultata positiva ai marker delle 

cellule endoteliali, suggerendo la presenza di uno strato paragonabile alla tunica intima di un 

vaso arterioso. In tempi prolungati questa riorganizzazione rimane presente e si assiste alla 

contemporanea degradazione della fibroina. 

Questi risultati indicano la potenzialità di una protesi vascolare di piccolo calibro in fibroina 

della seta elettrospinnata nel permettere la rigenerazione della parete arteriosa intimale, con 

caratteristiche di biocompatibilità richieste ad una superficie in contatto con il sangue. 

Messa a punto di un protocollo per la decellularizzazione del rene 

Le patologie degenerative del tessuto renale presentano tassi di mortalità altissimi e il trapianto 

d’organo rappresenta la soluzione ottimale ma le lunghe liste d’attesa costringono molti soggetti 

349 


IRFMN 

patologici a ricorrere alle terapie dialitiche, le quali però, sono estremamente invalidanti. 

L’ingegneria dei tessuti può offrire un promettente approccio alla realizzazione di dispositivi 

biologici che consentano di replicare efficacemente le caratteristiche e le funzioni di un rene 

sano. Il presente progetto ha come obiettivo principale lo sviluppo di un sistema per la 

decellularizzazione dei reni che consenta di ottenere uno scaffold biologicamente attivo e con 

struttura 3D intatta e ottimale per la crescita, proliferazione e differenziazione cellulare. A 

questo scopo è stato realizzato un sistema di perfusione per la decellularizzazione e 

cellularizzazione di reni interi. L’apparato di perfusione a circuito chiuso, costituito da una 

pompa, un circuito idraulico e una camera sterile, consente di impartire portate costanti e 

pressioni sufficientemente ripetibili agli organi per la totale e ottimale rimozione cellulare con 

mantenimento della struttura 3D della matrice extracellulare. Sono stati studiati diversi 

protocolli per la decellularizzazione, e sono stati analizzati gli effetti esercitati dai detergenti 

sulla matrice extracellulare. Il protocollo che ha consentito la totale rimozione delle cellule 

originarie, mantenendo integra la struttura 3D della matrice ECM, prevede la perfusione del 

rene con un detergente ionico (SDS), seguita da lavaggi per eliminare i residui di tale detergente 

dallo scaffold; infine il rene viene perfuso con soluzioni contenenti antibiotici e antimicrobici. 

L’avvenuta decellularizzazione e la presenza di proteine della matrice extracellulare (collagene 

IV, fibronectina e laminina) è stata confermata dall’analisi istologica e istochimica. Gli scaffold 

ottenuti sono stati seminati, utilizzando lo stesso sistema di perfusione utilizzato per la 

decellularizzazione, con cellule embrionali murine per ottenere la ripopolazione dell’organo. In 

seguito ad un periodo di incubazione statica per consentire l’adesione delle cellule infuse alla 

matrice del rene decellularizzato, i reni sono stati esposti ad un flusso fisiologico con medium di 

coltura per consentire l’ossigenazione delle cellule e favorire la proliferazione e la 

differenziazione cellulare. La presenza delle cellule infuse nello scaffold è stata dimostrata 

mediante analisi istologiche e istochimiche. (In collaborazione con il Dipartimento di Medicina 

Molecolare). 

350 


IRFMN 

Centro di Ricerche Cliniche 

per le Malattie Rare 

Aldo e Cele Daccò Ranica (Bg) 

RAPPORTI 


dipartimenti 

351 


IRFMN 

352 


IRFMN 

DIPARTIMENTO DI 

MEDICINA RENALE 

PERSONALE 


Piero RUGGENENTI, Dr.Med.Chir. 

Laboratorio di Biostatistica 


Annalisa PERNA, Dr.Sci.Stat. 

Laboratorio per il Coordinamento e Conduzione di Studi Clinici Controllati 


Giulia GHERARDI, Inf. Ric. 

Unità di Monitoraggio dei Farmaci 

Capo Unità 

Nadia RUBIS, Inf. Ric. 

Laboratorio di Farmacocinetica e Chimica Clinica 


Flavio GASPARI, Dr.Chim. 

Laboratorio di Fasi Avanzate dello Sviluppo dei Farmaci nell’Uomo 


Norberto PERICO, Dr.Med.Chir. 

Unità di Fasi Precoci dell’Utilizzo dei Farmaci nell’Uomo 

Capo Unità 

Aneliya ILIEVA PARVANOVA, Dr.Med.Chir. 

Laboratorio di Fisiopatologia Clinica delle Malattie Renali e del Trapianto 


Paolo CRAVEDI, Dr.Med.Chir. 

Laboratorio per le Attività Regolatorie relative agli Studi Clinici 


Paola BOCCARDO, Dr.Sci.Bio. 

353 


IRFMN 

CURRICULA VITÆ 

Piero Ruggenenti si è laureato con lode in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli Studi di 

Milano nel 1983. Si è specializzato in Cardiologia (1985) e in Nefrologia Clinica (1989) presso 

l’Università degli Studi di Milano, ha conseguito la specializzazione in Ricerca Farmacologica presso 

l’IRFMN (1988). 

Attività formative: nel 1980-1983 ricercatore presso "Centro di Fisiologia Clinica e Ipertensione, Clinica 

Medica IV", Università degli Studi di Milano; nel 1984 Ricercatore presso IRFMN; nel 1987-1988 

Assistente presso "Renal Unit" Division of Medicine (University of London) of Guy's and St. Thomas 

Hospitals", Londra; nel 1988-1989 Assistente Supplente Divisione di Nefrologia e Dialisi Ospedali 

Riuniti di Bergamo. 

Aree di interesse: meccanismi di progressione delle nefropatie croniche; diabete e complicazioni del 

diabete; clinica del trapianto; microangiopatie trombotiche; complicazioni cardiovascolari delle malattie 

renali croniche; trial clinici; farmacologia clinica. 

Ruoli: dal 1990 Assistente di ruolo Divisione di Nefrologia e Dialisi Ospedali Riuniti di Bergamo; nel 

1994-1999 Capo Laboratorio di Fasi Avanzate dello sviluppo dei farmaci nell'Uomo presso il Centro di 

Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò, Ranica, Bergamo; da gennaio 2000 Capo 

Dipartimento di Medicina Renale, Centro Daccò. Membro dell’Editorial Board di Journal of Nephrology 

(dal Luglio ’92), Current Diabetes Reviews (dal Luglio 2004) e del Clinical Journal of the American 

Society of Nephrology (dal Luglio 2005). 


• Ruggenenti P, Lauria G, Iliev IP, Fassi A, Ilieva AP, rota S, Chiurchiu C, Barlovic DP, Sghirlanzoni A, lombardi R, Penza P, 

Cavaletti G, Piatti ML, Frigeni B, Filipponi M, Rubis N, Noris G, Motterlini N, ene-jIordache B, Gaspari F, Perna A, Zaletel 

J, Bossi A, Dodesini AR, Trevisan R, Remuzzi G, DEMAND Study investigators. Effects of manidipine and delapril in 

hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus: the delapril and manidipine for nephroprotection in diabetes (DEMAND) 

randomized clincal trial 

• Ruggenenti P, Fassi A, Parvanova Ilieva A, Petrov Iliev I, Chiurchiu C, Rubis R, Gherardi G, Ene-Iordache B, Gaspari G, 

Perna A, Cravedi P, Bossi A, Trevisan R, Motterlini N, Remuzzi G, for the BENEDICT-B Study Investigators. Effects of 

verapamil added-on trandolapril therapy in hypertensive type 2 diabetes patients with microalbuminuria: the BENEDICT-B 

randomized trial. J Hypert. 2011, 29:207-216 

• Ruggenenti P, Cattaneo D, Loriga G, Ledda F, Motterlini N, Gherardi G, Orisio S, Remuzzi G. Ameliorating hypertension 

and insulin resistance in subjects at increased cardiovascular risk: effects of acetyl-L-carnitine therapy. Hypertension, 2009 

Sep; 54(3): 567-74. 

• Rigotti P, Ekser B, Furian L, Baldan Nm Valente ML, Boschiero L, Motterlini N, Perna A, Remuzzi G, Ruggenenti P. 

Outcome of renal transplantation from very old donors. New Engl J Med 2009, 360:1464-1465. 

• Remuzzi G, Cravedi P, Perna A, Dimitrov BD, Turturro M, Locatelli G, Rigotti P, Baldan N, Beatini M, Valente U, 

Scalamogna M, Ruggenenti P Dual Kidney Transplant Group. Long-term outcome of renal transplantation from older donors. 

N Engl J Med, 2006; 354: 343-352. 

• Ruggenenti P, Fassi A, Parvanova A, Bruno S, Iliev I, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi F, Ganeva M, Ene-Iordache 

B, Gaspari F, Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini AR, Remuzzi G for the Bergamo Nephrologic Diabetes Complications 

Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2004; 351: 1941-1951. 

• Remuzzi G, Lesti M, Gotti E, Ganeva M, Dimitrov BD, Ene-Iordache B, Gherardi G, Donati D, Salvadori M, Sandrini S, 


mofetil versus azathioprine for prevention of acute rejection in renal transplantation (MYSS): a randomised trial. Lancet, 

2004 Aug 7-13; 364 (9433): 503-12. 

• Remuzzi G, Chiurchiu C, Abbate M, Brusegan V, Bontempelli M, Ruggenenti P. Rituximab for idiopathic membranous 

nephropathy. Research Letter. Lancet, 2002; 360: 923-924. 

• Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, Garini G, Zoccali C, Salvadori M, Scolari F, Schena FP, Remuzzi G. Renoprotective 

properties of ACE-inhibition in non-diabetic nephropathies with non-nephrotic proteinuria. Lancet ,1999; 354: 359-364. 

Paola Boccardo ha conseguito la maturità classica nel 1979 e si è laureata in Scienze Biologiche presso 

l’Università degli Studi di Pisa nel 1985. Nel 1987, superati gli esami di stato relativi all’abilitazione 

all’esercizio della libera professione, si è iscritta all’Albo Nazionale dei Biologi. 

Attività di formazione: ha condotto la sua formazione dapprima presso l’Istituto di Mutagenesi e 

Differenziamento del CNR di Pisa, quindi presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri dove, 

nel 1990, ha conseguito il diploma di “Specialista in Ricerche Farmacologiche”. Dal 1987 collabora alle 

attività di ricerca dell’Istituto Mario Negri, prima presso il Dipartimento di Medicina Molecolare e, dal 

1995, presso il Dipartimento di Medicina Renale del Centro Daccò. 

354 


IRFMN 

Aree di interesse: dal 1995 è incaricata degli Affari Regolatori e si occupa della pianificazione, 

organizzazione e conduzione degli studi clinici nel rispetto dei requisiti richiesti dalle Norme di Buona 

Pratica clinica e della legislazione vigente in materia di sperimentazione clinica. 

Ruoli: da giugno 2006 a ottobre 2009 ha ricoperto il ruolo di Responsabile dell’Ufficio per i Clinical 

Trials; da novembre 2009 è Capo del Laboratorio per le Attività Regolatorie relative agli Studi Clinici. 

Referente interna per l’applicazione delle normative di sicurezza (D.Lgs 626/94 e sgg.), da maggio 2008 

ricopre l’incarico di Responsabile del Servizio di Prevenzione e Protezione presso il Centro di Ricerche 

Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò. 


• Perico N, Delaini F, Lupini C, Benigni A, Galbusera M, Boccardo P, Remuzzi G. Blunted excretory response to atrial 

natriuretic peptide in experimental nephrosis. Kidney Int, 1989; 36: 57-64. 

• Benigni A, Perico N, Dadan J, Gabanelli M, Galbusera M, Boccardo P, Mennini T, Remuzzi G. Functional implications of 

decreased renal cortical ANP binding in experimental diabetes. Circ Res, 1990; 66: 1453-60. 

• Benigni A, Boccardo P, Noris M, Remuzzi G, Siegler RL. Urinary excretion of platelet-activating factor in hemolytic uremic 

syndrome. Lancet, 1992; 339: 835-6. 

• Noris M, Benigni A, Boccardo P, Aiello S, Gaspari F, Todeschini M, Figliuzzi M, Remuzzi G. Enhanced nitric oxide 

synthesis in uremia: implications for platelet dysfunction and dialysis hypotension. Kidney Int, 1993; 44: 445-450. 

• Benigni A, Boccardo P, Galbusera M, Monteagudo J, De Marco L, Remuzzi G, Ruggeri ZM. Reversible activation defect of 

the platelet glycoprotein IIb-IIIa complex in patients with uremia. Am J Kidney Dis, 1993; 22: 668-676. 

• Boccardo P, Noris M, Remuzzi G. Prevention and therapeutic management of bleeding in dialysis patients. In: Dialysis 

Therapy, 3 rd edition. Edited by Nissenson A.R., Fine R.N. Hanley & Belfus, Inc., Philadelphia 2001; 3: 190-194. 

• Remuzzi G, Galbusera M, Boccardo P. Disorders of hemostasis in dialysis patients. In: Heinrich, W.L. Ed. Principles and 

Practice of Dialysis, 4 th ed. Philadelphia, PA: Lippincot W & W, 2009. 

Paolo Cravedi si è laureato con lode in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli Studi di Milano 

nel 1999. Si è specializzato in Nefrologia Clinica con lode (2004) presso l’Università degli Studi di 

Parma. Nel 2009 ha conseguito il titolo di PhD presso la Open University di Londra. 

Attività formative: nel 2005 ha frequentato Master di II livello in Medicina dei Trapianti d’organo, 

Università degli Studi, Milano Bicocca. Nel 2007-2008 è stato Research Fellow presso il Transplant 

Branch dei National Institutes of Health (Mentor Dr. Roslyn Mannon). 

Aree di interesse: meccanismi di progressione delle nefropatie croniche; clinica del trapianto renale e 

strategie per l’induzione della tolleranza; terapia delle glomerulonefriti; trial clinici. 

Ruoli: dal 2009, ricercatore presso Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò, 

Ranica, Bergamo. 


• Remuzzi G, Cravedi P, Perna A, Dimitrov BD, Turturro M, Locatelli G, Rigotti P, Baldan N, Beatini M, Valente U, 

Scalamogna M, Ruggenenti P Dual Kidney Transplant Group. Long-term outcome of renal transplantation from older donors. 

N Engl J Med, 2006; 354: 343-352. 

• Cravedi P, Ruggenenti P, Remuzzi G. Sirolimus to replace calcineurin inhibitors Too early yet. Lancet, 2009; 373:1235-6. 

• Ruggenenti P, Cravedi P, Sghirlanzoni MC, Gagliardini E, Conti S, Gaspari F, Marchetti G, Abbate M, Remuzzi G. Effects of 

rituximab on morphofunctional abnormalities of membranous glomerulopathy. Clin J Am Soc Nephrol, 2008; 3: 1652-9. 

• Cravedi P, Ruggenenti P, Sghirlanzoni MC, Remuzzi G. Titrating rituximab to circulating B cells to optimize 

lymphocytolytic therapy in idiopathic membranous nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol, 2007; 2: 932-7. 

• Remuzzi G, Cravedi P, Costantini M, Lesti M, Ganeva M, Gherardi G, Ene-Iordache B, Gotti E, Donati D, Salvadori M, 

Sandrini S, Segoloni G, Federico S, Rigotti P, Sparacino V, Ruggenenti P. Mycophenolate mofetil versus azathioprine for 

prevention of chronic allograft dysfunction in renal transplantation: the MYSS follow-up randomized, controlled clinical trial. 

J Am Soc Nephrol, 2007; 18: 1973-85. 

Flavio Gaspari si è laureato in Chimica nel 1977 presso l’Università Statale degli Studi di Milano e ha 

ottenuto l’abilitazione all’esercizio della professione nel 1979 presso la medesima Università. 

Attività formative: borsista e poi ricercatore dal 1981 al 1985 all’IRFMN di Milano, dal 1985 al 1991 

all’IRFMN di Bergamo. 

Aree di interesse: studio della farmacocinetica e del metabolismo delle xantine in diverse specie animali; 

farmacocinetica di numerosi composti in pazienti dializzati e con vari gradi di insufficienza renale; 

metodiche analitiche per la determinazione dei principali farmaci immunosoppressori per valutarne il 

profilo farmacocinetico in pazienti con trapianto di rene, cuore, fegato; tecniche di valutazione della 

funzionalità renale, dello studio della progressione del danno renale e del confronto tra diverse metodiche 

analitiche per la determinazione di albuminuria. 

355 


IRFMN 

Ruoli: è stato nominato Capo del Laboratorio di Farmacocinetica e Chimica Clinica all’inizio del 2000 

dopo aver ricoperto il ruolo di Capo Unità dal 1991. 


• Sangalli F, Carrara F, Gaspari F, Corna D, Zoja C, Botti L, Remuzzi G, Remuzzi A. Effect of ACE inhibition on glomerular 

permselectivity and tubular albumin concentration in the renal ablation model. Am J Physiol Renal Physiol. 2011 

Jun;300(6):F1291-300. 

• Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Iliev IP, Chiurchiu C, Rubis N, Gherardi G, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, Cravedi 

P, Bossi A, Trevisan R, Motterlini N, Remuzzi G; BENEDICT-B Study Investigators. Effects of verapamil added-on 

trandolapril therapy in hypertensive type 2 diabetes patients with microalbuminuria: the BENEDICT-B randomized trial. J 

Hypertens. 2011 Feb;29(2):207-16. 

• Perico N, Antiga L, Caroli A, Ruggenenti P, Fasolini G, Cafaro M, Ondei P, Rubis N, Diadei O, Gherardi G, Prandini S, 

Panozo A, Flores Bravo R, Carminati S, Rodriguez De Leon F, Gaspari F, Cortinovis M, Motterlini N, Ene-Iordache B, 

Remuzzi A, Remuzzi G. Sirolimus therapy to halt the progression of ADPKD. JASN 2010; 21: 1031-1040. 

• Gaspari F, Cravedi P, Mandalà M, Perico N, de Leon FR, Stucchi N, Ferrari S, Labianca, R, Remuzzi G, Ruggenenti P. 

Predicting Cisplatin-Induced Acute Kidney Injury by Urinary Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin Excretion: A Pilot 

Prospective Case-Control Study. Nephron Clin Pract 2010;115:c154-c160. 

• Ruggenenti P, Perna A, Tonelli M, Loriga G, Motterlini N, Rubis N, Ledda F, Rota S Jr, Satta A, Granata A, Battaglia G, 

Cambareri F, David S, Gaspari F, Stucchi N, Carminati S, Ene-Iordache B, Cravedi P, Remuzzi G; for the ESPLANADE 

Study Group. Effects of Add-on Fluvastatin Therapy in Patients with Chronic Proteinuric Nephropathy on Dual Renin- 

Angiotensin System Blockade: The ESPLANADE Trial. Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5:1928-38. 

• Perico N, Zoja C, Corna D, Rottoli D, Gaspari F, Haskell L, Remuzzi G. V1/V2 Vasopressin receptor antagonism potentiates 

the renoprotection of renin-angiotensin system inhibition in rats with renal mass reduction. Kidney Int, 2009 Nov; 76(9): 960- 

7. 

• Ruggenenti P, Cravedi P, Sghirlanzoni MC, Gagliardini E, Conti S, Gaspari F, Marchetti G, Abbate M, Remuzzi G. Effects of 

rituximab on morphofunctional abnormalities of membranous glomerulopathy. Clin J Am Soc Nephrol, 2008 Nov; 3(6): 

1652-9. 

• Gotti E, Perico N, Gaspari F, Cattaneo D, Lesti MD, Ruggenenti P, Segoloni G, Salvadori M, Rigotti P, Valente U, Donati D, 

Sandrini S, Federico S, Sparacino V, Mourad G, Bosmans JL, Dimitrov BD, Iordache BE, Remuzzi G. Blood cyclosporine 

level soon after kidney transplantation is a major determinant of rejection: insights from the Mycophenolate Steroid-Sparing 

Trial. Transplant Proc, 2005 Jun; 37(5): 2037-40. 

• Perico N, Gaspari F, Remuzzi G. Assessing renal function by GFR prediction equations in kidney transplantation. Am J 

Transplant, 2005 Jun; 5(6): 1175-6. 

• Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Bruno S, Iliev IP, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi F, Ganeva M, Ene-Iordache 

B, Gaspari F, Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini AR, Remuzzi G; Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial 

(BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2004 Nov 4; 351 (19): 1941-51. 

Giulia Gherardi ha conseguito la Maturità Scientifica nel 1989 presso il Liceo Scientifico Marie Curie di 

Zogno (Bergamo), il Diploma di Infermiere Professionale nel 1995 presso la Scuola per Infermieri 

Professionali dell'Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo e il Master di I° livello in Ricerca 

Clinica nel 2008 presso la Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università degli Studi di Milano. 

Attività formative: ha ottenuto l’attestato di Infermiere Professionale di Ricerca Clinica (1997) presso 

l’IRFMN svolgendo la sua attività presso il Centro Daccò. 

Aree di interesse: aspetti metodologici riferiti a studi clinici randomizzati a lungo termine in ambito 

nefrologico e diabetologico; coordinamento, conduzione e monitoraggio degli studi clinici controllati. 

Ruoli: dal l997 al 2003 co-organizzatrice, relatrice, correlatrice e tutor del Corso per Infermieri 

Professionali di Ricerca Clinica presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele 

Daccò dell’IRFMN; dal 1997 al 1999 ha svolto le mansioni di Monitor di Ricerca Clinica presso il Centro 

di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò dell’IRFMN; dal 2000 al 2008 è stata 

responsabile dell’Unità di Monitoraggio dei Farmaci presso la sede di Ranica. Dal 2009 è capo del 

Laboratorio per il Coordinamento e la Conduzione degli Studi Clinici Controllati del Dipartimento di 

Medicina Renale del Centro di Ricerche Cliniche Aldo e Cele Daccò dell’IRFMN (sede di Ranica, 

Bergamo). 





randomized trial. J Hypertens 2011; 29: 207-216. 

• Ruggenenti P, Perticucci E, Trevisan R, Dodesini A R, Gambara V, Ene-Iordache B, Carminati S, Rubis N, Gherardi G, 

Perna A, Cravedi P, Remuzzi A, Remuzzi G, The Remission Clinic Task Force. The Remission Clinic approach to halt the 

progression of kidney disease. 

• J Nephrol 2011; 24: 274-281. 

• Caroli A, Antiga L, Cafaro M, Fasolini G, Remuzzi A, Remuzzi G, Ruggenenti P. Reducing polycystic liver volume in 

ADPKD: effects of somatostatin analogue octreotide. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 783-789. 

356 


IRFMN 

• Perico N, Antiga L, Caroli A, Ruggenenti P, Fasolini G, Cafaro M, Ondei P, Rubis N, Diadei O, Gherardi G, Prandini S, 

Panozo A, Bravo RF, Carminati S, De Leon FR, Gaspari F, Cortinovis M, Motterlini N, Ene-Iordache B, Remuzzi A, 

Remuzzi G. Sirolimus therapy to halt the progression of ADPKD. J Am Soc Nephrol. 2010 Jun; 21(6): 1031-40. 

• Ruggenenti P, Cattaneo D, Loriga G, Ledda F, Motterlini N, Gherardi G, Orisio S, Remuzzi G. Ameliorating hypertension 

and insulin resistance in subjects at increased cardiovascular risk: effects of acetyl-L-carnitine therapy. Hypertension, 2009 

Sep; 54 (3): 567-74. 

• Remuzzi G, Cravedi P, Costantini M, Lesti M, Ganeva M, Gherardi G, Ene-Iordache B, Gotti E, Donati D, Salvadori M, 

Sandrini S, Segoloni G, Federico S, Rigotti P, Sparacino V, Ruggenenti P. Mycophenolate mofetil versus azathioprine for 

prevention of chronic allograft dysfunction in renal transplantation: the MYSS follow-up randomized, controlled clinical trial. 

J Am Soc Nephrol, 2007 Jun; 18 (6): 1973-85. 

• Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Bruno S, Iliev IP, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi F, Ganeva M, Ene-Iordache 

B, Gaspari F, Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini AR, Remuzzi G; Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial 

(BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2004 Nov 4; 351 (19): 1941-51. 

• Remuzzi G, Lesti M, Gotti E, Ganeva M, Dimitrov BD, Ene-Iordache B, Gherardi G, Donati D, Salvadori M, Sandrini S, 


mofetil versus azathioprine for prevention of acute rejection in renal transplantation (MYSS): a randomised trial. Lancet, 

2004 Aug 7-13; 364 (9433): 503-12. 

• Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, Benini R, Remuzzi G. Chronic proteinuric nephropathies: outcomes and response to 

treatment in a prospective cohort of 352 patients with different patterns of renal injury. Am J Kidney Dis, 2000 Jun; 35 (6): 

1155-65. 

• Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, Garini G, Zoccali C, Salvadori M, Scolari F, Schena FP, Remuzzi G. Renoprotective 

properties of ACE-inhibition in non-diabetic nephropathies with non-nephrotic proteinuria. Lancet, 1999 Jul 31; 354 (9176): 

359-64. 

• Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, Gaspari F, Benini R, Remuzzi G. Renal function and requirement for dialysis in chronic 

nephropathy patients on long-term ramipril: REIN follow-up trial. Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia 

(GISEN). Ramipril Efficacy in Nephropathy. Lancet, 1998 Oct 17; 352 (9136): 1252-6. 

Norberto Perico si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1983 presso l’Università degli Studi di Milano. 

Si è specializzato in Ricerca Farmacologica nel 1986 presso l’IRFMN di Bergamo e in Nefrologia Clinica 

nel 1989 presso l’Università di Verona. 

Aree di interesse: terapie farmacologiche innovative nell’ambito del trapianto d’organo; studi su 

meccanismi di tolleranza immunologica nel trapianto d’organo; meccanismi di progressione della 

nefropatia diabetica; prevenzione e terapie innovative nefropatia diabetica. 

Attività formative: nel 1982 titolare di una borsa di studio della Comunità Europea presso il Dipartimento 

di Farmacologia, New York Medical College, Valhalla, New York, USA; nel 1984-1988 borsista presso 

l’IRFMN, Laboratorio di Nefrologia, Bergamo; nel 1988-1989 ricercatore presso lo stesso laboratorio. 

Ruoli: nel 1990-1994 Capo Unità di Fisiologia Renale, Laboratorio di Nefrologia, IRFMN, Bergamo; nel 

1990-2000 Assistente presso la Divisione di Nefrologia e Dialisi degli Ospedali Riuniti di Bergamo; nel 

1994-1999 Capo del Laboratorio di Immunologia del Trapianto, IRFMN, Bergamo; da Gennaio 2000 

Capo del Laboratorio di Fasi Avanzate dello Sviluppo dei Farmaci nell'Uomo, Dipartimento di Medicina 

Renale, IRFMN, Bergamo; da settembre 2000 Direttore Sanitario, Centro di ricerche Cliniche per le 

Malattie Rare, IRFMN, Ranica, Bergamo. 


• Dahlke MH, Hoogduijn M, Eggenhofer E, Popp FC, Renner P, Slowik P, Rosenauer A, Piso P, Geissler EK, Lange C, 

Chabannes D, Mazzanti B, Bigenzahn S, Bertolino P, Kunter U, Introna M, Rambaldi A, Capelli C, Perico N, Casiraghi F, 

Noris M, Gotti E, Seifert M, Saccardi R, Verspaget HW, van Hoek B, Bartholomew A, Wekerle T, Volk HD, Remuzzi G, 

Deans R, Lazarus H, Schlitt HJ, Baan CC; MISOT Study Group. Toward MSC in solid organ transplantation: 2008 position 

paper of the MISOT study group. Transplantation, 2009 Sep 15; 88 (5): 614-9. 

• Cattaneo D, Cortinovis M, Baldelli S, Gotti E, Remuzzi G, Perico N. Limited sampling strategies for the estimation of 

sirolimus daily exposure in kidney transplant recipients on a calcineurin inhibitor-free regimen. J Clin Pharmacol, 2009 Jul; 

49 (7): 773-81. 

• Cattaneo D, Ruggenenti P, Baldelli S, Motterlini N, Gotti E, Sandrini S, Salvadori M, Segoloni G, Rigotti P, Donati D, Perico 

N, Remuzzi G; Mycophenolate Steroids Sparing (MYSS) Genetics Study Group. ABCB1 genotypes predict cyclosporinerelated 

adverse events and kidney allograft outcome. J Am Soc Nephrol, 2009 Jun; 20 (6): 1404-15. 

• Perico N, Bravo RF, De Leon FR, Remuzzi G. Screening for chronic kidney disease in emerging countries: feasibility and 

hurdles. Nephrol Dial Transplant, 2009 May; 24 (5): 1355-8. 

• Perico N, Benigni A, Remuzzi G. Present and future drug treatments for chronic kidney diseases: evolving targets in 

renoprotection. Nat Rev Drug Discov, 2008 Nov; 7 (11): 936-53. 

• Ruggenenti P, Perico N, Gotti E, Cravedi P, D'Agati V, Gagliardini E, Abbate M, Gaspari F, Cattaneo D, Noris M, Casiraghi 

F, Todeschini M, Cugini D, Conti S, Remuzzi G. Sirolimus versus cyclosporine therapy increases circulating regulatory T 

cells, but does not protect renal transplant patients given alemtuzumab induction from chronic allograft injury. 

Transplantation, 2007 Oct 27; 84 (8): 956-64. 

• Baldelli S, Merlini S, Perico N, Nicastri A, Cortinovis M, Gotti E, Remuzzi G, Cattaneo D. C-440T/T-331C polymorphisms 

in the UGT1A9 gene affect the pharmacokinetics of mycophenolic acid in kidney transplantation. Pharmacogenomics, 2007 

Sep; 8 (9): 1127-41. 

357 


IRFMN 

Annalisa Perna si è laureata in Scienze Statistiche e Demografiche nel 1984 presso l’Università di 

Bologna. 

Attività formative: ha completato la sua formazione presso l’IRFMN di Bergamo e presso il Centro di 

Ricerche Cliniche ‘Aldo e Cele Daccò’. 

Aree di interesse: aspetti metodologici riferiti a studi clinici randomizzati a lungo termine in ambito 

nefrologico; metodologia statistica per il calcolo della dimensione del campione; tecniche metaanalitiche. 

Esegue inoltre revisioni sistematiche nell’ambito del gruppo di revisione renale della 

Collaborazione Cochrane. 

Ruoli: attualmente è capo del Laboratorio di Biostatistica del Dipartimento di Medicina Renale del Centro 

di Ricerche Cliniche ‘Aldo e Cele Daccò’, IRFMN (sede di Ranica, Bergamo). Il Laboratorio di 

Biostatistica, nato nel 2000, si dedica al disegno ed alla conduzione di sperimentazioni cliniche così come 

alla elaborazione dei dati provenienti dagli studi suddetti. 

Pubblicazioni principali 




randomized trial. J Hypert. Feb; 29(2):207-216, 2011 

• Astor BC, Matsushita K, Gansevoort RT, van der Velde M, Woodward M, Levey AS, Jong PE, Coresh J; The Chronic 

Kidney Disease Prognosis Consortium, Astor BC, Matsushita K, Gansevoort RT, van der Velde M, Woodward M, Levey AS, 

de Jong PE, Coresh J, Levey AS, El-Nahas M, de Jong PE, Coresh J, Eckardt KU, Kasiske BL, Wright J, Appel L, Greene T, 

Levin A, Djurdjev O, Wheeler DC, Landray MJ, Townend JN, Emberson J, Clark LE, Macleod A, Marks A, Ali T, Fluck N, 

Prescott G, Smith DH, Weinstein JR, Johnson ES, Thorp ML, Wetzels JF, Blankestijn PJ, van Zuilen AD, Menon V, Sarnak 

M, Greene T, Beck G, Kronenberg F, Kollerits B, Froissart M, Stengel B, Metzger M, Remuzzi G, Ruggenenti P, Perna A, 

Heerspink HJ, Brenner B, de Zeeuw D, Rossing P, Parving HH, Astor BC, Auguste P, Coresh J, Gansevoort RT, de Jong PE, 

Matsushita K, van der Velde M, Veldhuis K, Wang Y, Woodward M, Camarata L, Thomas B, Manley T. Lower estimated 

glomerular filtration rate and higher albuminuria are associated with mortality and end-stage renal disease. A collaborative 

meta-analysis of kidney disease population cohorts. Kidney Int doi:10.1038/ki.2010.550, 2011 

• Buscarini E, Leandro G, Conte D, Danesino C, Daina E, Manfredi G, Lupinacci G, Brambilla G, Menozzi F, De Grazia F, 

Gazzaniga P, Inama G, Bonardi R, Blotta P, Forner P, Olivieri C, Perna A, Grosso M, Pongiglione G, Boccardi E, Pagella F, 

Rossi G, Zambelli A. Natural History and Outcome of Hepatic Vascular Malformations in a Large Cohort of Patients with 

Hereditary Hemorrhagic Teleangiectasia. Dig Dis Sci. DOI 10.1007/s10620-011-1585-2, 2011 

• Mallamaci F, Ruggenenti P, Perna A, Leonardis D, Tripepi R, Tripepi G, Remuzzi G, Zoccali C for the REIN Study Group. 

ACE Inhibition Is Renoprotective among Obese Patients with Proteinuria. J Am Soc Nephrol, April 28, 2011 

• Ruggenenti P, Remuzzi A, Remuzzi G, Perticucci E, Trevisan R, Dodesini A, Gambara V, Ene-Iordache B, Carminati S, 

Rubis N, Gherardi G, Perna A, Cravedi P, for the Remission Clinic Task Force. The Remission Clinic approach to halt the 

progression of kidney disease. J Nephrol. May-Jun;24(3):274-81. doi: 10.5301/JN.2011.7763, 2011 

• Zoccali C, Ruggenenti P, Perna A, Leonardis D, Tripepi R, Tripepi G, Mallamaci F, Remuzzi G for the REIN Study Group. 

Phosphate May Promote CKD Progression and Attenuate Renoprotective Effect of ACE Inhibition. J Am Soc Nephrol, 

ASN.2011020175; published ahead of print August 18, 2011 

• Ruggenenti P, Lauria G, Petrov Iliev I, Fassi A, Parvanova Ilieva A, Rota S, Chiurchiu C, Pongrac Barlovic D, Sghirlanzoni 

A, Lombardi R, Penza P, Cavaletti G, Piatti ML, Frigeni B, Filipponi M, Rubis N, Noris G, Motterlini N, Ene-Iordache B, 

Gaspari F, Perna A, Zaletel J, Bossi A, Dodesini AR, Trevisan R, Remuzzi G, and for the DEMAND Study Investigators. 

Effects of Manidipine and Delapril in Hypertensive Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: The Delapril and Manidipine for 

Nephroprotection in Diabetes (DEMAND) Randomized Clinical Trial. Hypertension. 2011; published online before print 

September 19, 2011 

• Vegter S, Perna A, Postma MJ, Navis G, Remuzzi G, Ruggenenti P. Sodium Intake, ACE Inhibition, and Progression to 

ESRD, J Am Soc Nephrol 2011 in press. 

Aneliya Parvanova Ilieva si è laureata in Medicina nel 1988 presso la Facoltà di Medicina, Università di 

Tracia (prima Università di Medicina), Stara Zagora, Bulgaria, e si è specializzata in Farmacologia presso 

il Dipartimento di Farmacologia, Università di Medicina, Sofia, Bulgaria. La sua laurea in medicina è 

riconosciuta in Italia nel 2009. 

Attività formative: dal 1989 al 1998 si è dedicata all’insegnamento e formazione degli studenti di 

medicina del 3°, 4° e 5° anno e degli infermieri professionali in farmacologia generale e farmacologia 

clinica di 2° e 3° anno presso l’Università di Tracia, Stara Zagora, Bulgaria. Esaminatore di questi 

studenti in esami teorici e pratici, orali e scritti ed Esame di stato. Nel 1993 docente al Corso di 

sperimentazione con organi isolati, Accademia Bulgara delle Scienze, Sofia. Nel 1998 visitatore 

scientifico, IRFMN, Bergamo. Nel 1998 ha sviluppato competenze nel metodo di misurazione 

dell’insulino sensitività (tecnica di clamp iperinsulinemico euglicemico), nelle misurazioni emodinamiche 

della funzione renale - velocità di filtrazione glomerulare (clearance plasmatica dello iohexolo ed 

inulina), flusso plasmatico renale (clearance plasmatica dell’acido para-aminoippurico), selettività 

glomerulare (clearance plasmatica dei destrami neutri); 24 ore di monitoraggio della pressione arteriosa. 

358 


IRFMN 

Aree di interesse: prevenzione primaria e secondaria delle complicanze croniche del diabete mellito di 

tipo II (nefropatia, retinopatia e neuropatia diabetiche); il ruolo del insulino-resistenza, ipertensione 

arteriosa, dislipidemia e iperomocisteinemia nelle complicanze micro- e macro-vascolari diabetiche; 

possibilità per il trattamento farmacologico di queste condizioni patologiche. 

Ruoli: partecipa in qualità di sperimentatore in diversi studi e ricerche cliniche. Dal 2000 è Capo Unità 

Fasi Precoci dell’Utilizzo dei Farmaci nell’Uomo presso il Centro Daccò. È membro dell’Associazione 

dei Medici Bulgari (1989), dell’Associazione dei Farmacologi Bulgari (1990), dell’Associazione dei 

Ricercatori Bulgari (dal 1991), dell’Ordine dei Medici chirurghi e degli Odontoiatri, Bergamo, Italy 

(05.03.2009) . 


• Ruggenenti P, Lauria G, Iliev IP, Fassi A, Ilieva AP, Rota S, Chiurchiu C, Barlovic DP, Sghirlanzoni A, Lombardi R, Penza 

P, Cavaletti G, Piatti ML, Frigeni B, Filipponi M, Rubis N, Noris G, Motterlini N, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, 

Zaletel J, Bossi A, Dodesini AR, Trevisan R, Remuzzi G; for the DEMAND Study Investigators. Effects of Manidipine and 

Delapril in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus.The Delapril and Manidipine for Nephroprotection in Diabetes 

(DEMAND) Randomized Clinical Trial. Hypertension. 2011 Set; 58:776-783. 

• Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Iliev IP, Chiurchiu C, Rubis N, Ghepardi G, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, Cravedi 

P, Bossi A, Trevisan R, Motterlini N, Remuzzi G. for the BENEDICT-B Study Investigators. Effects of verapamil added-on 

trandolapril therapy in hypertensive type 2 diabetes patients with microalbuminuria: the BENEDICT-B randomized trial. 

Journal of Hypertension 2011 Feb; 29:207-16. 

• Ruggenenti P, Cattaneo D, Rota S, Iliev I, Parvanova A, Diadei O, Ene-Iordache B, Ferrari S, Bossi AC, Trevisan R, Belviso 

A, Remuzzi G. Effects of combined ezetimibe and simvastatin therapy as compared with simvastatin alone in patients with 

type 2 diabetes: a prospective randomized double-blind clinical trial. Diabetes Care 2010 Sep; 33(9): 1954-6. Epub 2010 Jun 

21. 

• Ruggenenti P, Iliev I, Costa GM, Parvanova A, Perna A, Giuliano GA, Motterlini N, Ene-Iordache B, Remuzzi G. Preventing 

left ventricular hypertrophy by ACE inhibition in hypertensive patients with type 2 diabetes: a perspecified analysis of the 

Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT). Diabetes Care, 2008 Aug; 31 (8): 1629-34. 

• Ruggenenti P, Iliev I, Costa GM, Parvanova A, Perna A, Giuliano GA, Motterlini N, Ene-Iordache B, Remuzzi G. Preventing 

left ventricular hypertrophy by ACE inhibition in hypertensive patients with type 2 diabetes: a perspecified analysis of the 

Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT). Diabetes Care, 2008 Aug; 31 (8): 1629-34. 

• Parvanova A, Trevisan R, Iliev I, Dimitrov BD, Vedovato M, Tiengo A, Remuzzi G, Ruggenenti P. Insulin resistance and 

microalbuminuria, A Cross-sectional, case-control study of 158 patients with type 2 diabetes and different degrees of urinary 

albumin excretion. Diabetes, 2006; 55: 1456-1462. 

• Parvanova A, Chiurchiu C, Ruggenenti P, Remuzzi G. Inhibition of the renin-angiotensin system and cardio-renal protection: 

focus on losartan and angiotensin receptor blockade. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2005 Sep; 6 (11):1931-1942. 

• Ruggenenti P, Fassi A, Parvanova A, Bruno S, Iliev I, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi F, Ganeva M, Ene- 

Iordache, Gaspari F, Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini A, Remuzzi G. Preventing Microalbuminuria in Type 2 

Diabetes. NEJM, 2004;351 (19): 1941-51. 

• Parvanova A, Iliev I, Filipponi M, Dimitrov BD, Vedovato M, Tiengo A, Trevisan R, Remuzzi G, Ruggenenti P. Insulin 

resistance and proliferative retinopathy: a cross-sectional, case-control study in 115 patients with type 2 diabetes. J Clin 

Endocrinol Metab, 2004 Sep; 89 (9): 4371-6. 

• The BENEDICT Group. The Bergamo Nephrologic DIabetes Complications Trial (BENEDICT): design and baseline 

characteristics. Controlled Clinical Trials, 2003; 24: 442-461. 

• Parvanova A, Iliev I, Dimitrov BD, Arnoldi F, Zaletel J, Remuzzi G, Ruggenenti P. Hyperhomocysteinemia and increased 

risk of retinopathy: a cross-sectional, case-control study in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care, 2002; 25 (12): 2361. 

Nadia Rubis ha conseguito il Diploma di Infermiere Professionale nel 1995 presso la Scuola per 

Infermieri Professionali dell'Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo. 

Attività formative: ha ottenuto l’attestato di Infermiere Professionale di Ricerca Clinica (1998) presso 

l’IRFMN svolgendo la sua attività presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele 

Daccò. 

Aree di interesse: coordinamento, monitoraggio e farmacovigilanza degli studi clinici. 

Ruoli: dal 2003 co-organizzatrice, relatrice e tutor del Corso per Infermieri Professionali di Ricerca 

Clinica presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò dell’IRFMN; dal 

gennaio 1998 all’agosto 2008 ha svolto la mansione di Monitor di Ricerca Clinica presso il Centro di 

Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò dell’IRFMN; dal settembre 2008 è 

responsabile dell’Unità di Monitoraggio dei Farmaci del Dipartimento di Medicina Renale del Centro di 

Ricerche Cliniche Aldo e Cele Daccò dell’IRFMN (sede di Ranica, Bergamo). 


• Ruggenenti P, Lauria G, Iliev IP, Fassi A, Alieva AP, Rota S, Chiurchiu C, Barloovic DP, Sghirlanzoni A, Lombardi R, 

Penza P, Cavaletti G, Piatti ML, Frigeni B, Filipponi M, Rubis N, Noris G, Motterlini N, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna 

A, Zaletel J, Bossi A, Dodesini AR, Trevisan R, Remuzzi GR; DEMAND Study Investigators. Effects of manidipine and 

delapril in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus: the delapril and manidipine for nephroprotection in diabetes 

(DEMAND) randomized clinical trial. Hypertension. 2011 Nov;58(5):776-83. Epub 2011 Sep 19. 

359 


IRFMN 

• Piero Ruggenenti, Anna Fassi, Aneliya Parvanova Ilieva, Ilian Petrov Iliev, Carlos Chiurchiu, Nadia Rubis, Giulia Gherardi, 

Bogdan Ene-Iordache, Flavio Gaspari, Annalisa Perna, Paolo Cravedi, Antonio Bossi, Roberto Trevisan, Nicola Motterlini, 

Giuseppe Remuzzi, for the BENEDICT-B Study Investigators. Effects of verapamil added-on trandolapril therapy in 

hypertensive type 2 diabetes patients with microalbuminuria: the BENEDICT-B randomized trial. J Hypertens 29:207-216, 

2011. 

• Piero Ruggenenti, Annalisa Perna, Marcello Tonelli, Giacomina Loriga, Nicola Motterlini, Nadia Rubis, Franca Ledda, 

Stefano Rota Jr., Andrea Satta, Antonio Granata, Giovanni Battaglia, Francesco Cambareri, Salvatore David, Flavio Gaspari, 

Nadia Stucchi, Sergio Carminati, Bogdan Ene-Iordache, Paola Cravedi and Giuseppe Remuzzi for the ESPLANADE study 

group. Effects of Add-on Fluvastatin Therapy in Patients with Chronic Proteinuric Nephropathy on Dual Renin-Angiotensin 

System Blockade: The ESPLANADE Trial. Clin J Am Nephrol 5: 1928-1938, 2010. 

• Ene-Iordache B, Carminati S, Antiga L, Rubis N, Ruggenenti P, Remuzzi G and Remuzzi A. Developing regulatorycompliant 

electronic case report forms for clinical trials: experience with the demand trial. J Am Med Inform Assoc, 2009 

May-Jun;16 (3): 404-8. 

• Fassi A, Rubis N, Parvanova A, Iliev I, Zamora J, Giuliano GA, Ene-Iordache B, Perna A, Anabaya A, Motterlini N, 

Ruggenenti P, Remuzzi G for the BENEDICT Study Investigators. Randomized and non-randomized patients in the Bergamo 

Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT). Abstract. 29th Annual Meeting of the Society for Clinical Trials St 

Louis, Missouri, May 18-21, 2008. 

• Ruggenenti P, Fassi A, Parvanova Ilieva A, Bruno S, Petro Iliev I, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi A, Ganeva M, 

Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini AR, Remuzzi G, for the Bergamo Nephrologic Diabetes 

Complications Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2004; 351: 

1941-51. 

• Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, Benini R, Rubis N, Gritti D, Ciocca I, Stucchi N and Remuzzi G for the GISEN Group. 

In chronic renal disease, hypertension and type 2 diabetes predict fast progression. Proteinuria < 2 g/24 hours, type 2 diabetes 

and polycystic kidneys are associated with poor response to ACE inhibition. ASN, November 5-8, 1999. 

ATTIVITÀ DEL DIPARTIMENTO 

Il Dipartimento di Medicina Renale è stato istituito nel 1999 presso il Centro di Ricerche 

Cliniche per le Malattie Rare “Aldo e Cele Daccò” – Villa Camozzi, Ranica (Bergamo) per 

coordinare le attività di sei laboratori e due unità. 

Il Dipartimento si dedica in principal modo allo studio dei meccanismi di progressione delle 

nefropatie croniche e alla definizione di nuove strategie di prevenzione/trattamento della 

nefropatia diabetica, delle nefropatie croniche non diabetiche, della nefropatia cronica del 

trapianto, delle complicanze cardiovascolari del paziente diabetico, nefropatico, dializzato o 

trapiantato e delle microangiopatie trombotiche. 

Gli obiettivi principali di queste attività sono: 

1. identificare strategie di screening e intervento atte a prevenire l’insorgenza della nefropatia e 

di altre complicanze croniche nel paziente diabetico e/o iperteso e nella popolazione 

generale; 

2. definire strategie di intervento per prevenire o rallentare la progressione delle nefropatie 

croniche ed eventualmente ottenere una remissione/regressione del danno renale; 

3. ottimizzare i protocolli di terapia immunosoppressiva nel trapianto con il fine ultimo di 

ottenere la tolleranza dell’organo trapiantato e identificare nuovi criteri di selezione dei 

donatori per aumentare il pool di organi disponibili; 

4. Identificazione di terapie innovative per glomerulopatie primitive quali nefropatia 

membranosa idiopatica, glomerulosclerosi focale segmentaria e nefropatia a lesioni minime. 

Questi obiettivi vengono perseguiti attraverso le seguenti modalità operative principali: 

1. studi pilota di fisiopatologia e farmacologia clinica realizzati interamente presso il Centro di 

Ricerche Cliniche per testare nuove ipotesi patogenetiche e nuove modalità di intervento; 

2. realizzazione di network e coordinamento di trial multicentrici nazionali e internazionali per 

verificare l’efficacia di nuovi trattamenti identificati nelle fasi di cui in 1; 

3. metanalisi e sviluppo di modelli probabilistici per testare fattori di rischio e trattamenti su 

grandi campioni di pazienti e verificarne il valore predittivo e l’efficacia a livello 

individuale. 

Molte di queste attività si avvalgono di una stretta collaborazione con il Dipartimento di 

Medicina Molecolare e il Dipartimento di Bioingegneria (Istituto di Ricerche Farmacologiche 

360 


IRFMN 

Mario Negri, Bergamo) e il Dipartimento Pubblico-Privato di Immunologia e Clinica dei 

Trapianti (Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo e Istituto di Ricerche 

Farmacologiche Mario Negri, Bergamo) con il fine ultimo di programmare le attività di ricerca 

clinica del Dipartimento alla luce delle conoscenze che derivano dalla ricerca di base e delle 

problematiche che emergono dall’attività clinica di routine. 


Definizione e validazione di trattamenti specifici atti a prevenire l'insorgenza delle nefropatie in 

pazienti affetti da diabete di tipo 2. 

Avvio di programmi di screening nella popolazione generale per l’identificazione ed il 

trattamento precoce di soggetti a rischio di eventi renali e cardiovascolari 

Definizione e validazione di nuovi protocolli integrati di trattamento atti a rallentare la 

progressione e/o ottenere la remissione/regressione delle nefropatie croniche diabetiche e non 

diabetiche. 

Definizione di un protocollo informatizzato (Remission Clinic) da utilizzarsi in rete nell’ambito 

di un Network multicentrico finalizzato alla regressione/remissione delle nefropatie 

proteinuriche progressive nella pratica clinica ospedaliera. 

Caratterizzazione dell’effetto antiproteinurico, nefroprotettivo e cardioprotettivo dell’inibizione 

massimale e polifarmacologica del sistema renina angiotensina. 

Identificazione di fattori di rischio acquisiti o congeniti per lo sviluppo di complicanze croniche 

del diabete. 

Definizione e validazione di trattamenti specifici per porpora trombotico trombocitopenica e la 

sindrome emolitico uremica atipica 

Identificazione di nuove terapie per il trattamento di glomerulopatie primitive quali nefropatia 

membranosa idiopatica, glomerulosclerosi focale e segmentaria, e nefropatia a lesioni minime 

Definizione di sicurezza ed efficacia di nuovi trattamenti per la malattia autosomica dominante 

del rene policistico. 

Definizione e validazione di nuove metodiche di laboratorio e di modelli predittivi per il 

monitoraggio e ottimizzazione della terapia immunosoppressiva nel trapianto. 

Definizione e validazione di nuovi criteri di selezione ed allocazione di reni da donatori 

marginali per aumentare il pool di donatori e l’attività di trapianto. 

Ottimizzazione di procedure di diagnostica e monitoraggio ecodoppler delle complicanze 

vascolari del paziente trapiantato ed emodializzato. 

Pianificazione, progettazione e conduzione di trials clinici multicentrici finalizzati alla 

prevenzione della nefropatia diabetica, della progressione delle nefropatie croniche 

proteinuriche, della malattia policistica del rene e del rigetto acuto e cronico del trapianto e alla 

identificazione di fattori di rischio e promotori di danno d’organo. 

361 


IRFMN 

Informatizzazione delle procedure di acquisizione e monitoraggio dei dati nella conduzione di 

trials clinici controllati. 


- AO Bolognini Seriate, Ospedale Bolognini, Seriate (BG) 

- AO Ospedali Riuniti, Bergamo 

- AO Treviglio, Ospedale di Treviglio, Treviglio (BG) 

- AO Treviglio, Ospedale SS. Trinità, Romano di Lombardia (BG) 

- AO Treviglio, Poliambulatorio extra-ospedaliero, Ponte San Pietro (BG) 

- ASL Bergamo, Bergamo 

- Istituto Humanitas Gavazzeni, Bergamo 

- AO Spedali Civili di Brescia, Presidio Ospedaliero di Montichiari, Montichiari (BS) 

- AO Spedali Civili, Spedali Civili, Brescia 

- AO Ospedale Sant’Anna, Presidio Ospedaliero Sant’Anna, Como 

- Azienda Ospedaliera Istituti Ospedalieri di Cremona, Cremona 

- AO Provincia di Lodi, Presidio Ospedaliero di Lodi, Lodi 

- AO Ospedale San Carlo Borromeo, Milano 

- AO Polo Universitario, Ospedale Luigi Sacco, Milano 

- AO San Gerardo, Ospedale Bassini, Cinisello Balsamo (MI) 

- AO San Gerardo, Ospedale San Gerardo, Monza (MI) 

- AO San Paolo – Polo Universitario, Milano 

- ASL Provincia di Milano 2, Ospedale A. Uboldo, Cernusco sul Naviglio (MI) 

- Fondazione IRCCS Ca’ Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, Milano 

- Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta, Milano 

- IRCCS Fondazione Centro San Raffaele del Monte Tabor, Milano 

- IRCCS Istituto Clinico Humanitas, Rozzano (MI) 

- IRCCS Multimedica di Sesto San Giovanni, Sesto San Giovanni (MI) 

- AO Guido Salvini, Ospedale Caduti Bollatesi, Bollate (MI) 

- AO Ospedale Civile di Legnano, Ospedale Legnano, Legnano (MI) 

- AO Ospedale Civile di Legnano, Ospedale G. Fornaroli di Magenta, Magenta (MI) 

- AO Pavia, Ospedale Civile di Voghera, Voghera (PV) 

- AO Valtellina e Valchiavenna, Ospedale di Sondrio, Sondrio 

- AO Universitaria, Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi, Varese 

- ASO Santa Croce e Carle, Ospedale Santa Croce, Cuneo 

- AO Ospedale Infantile Regina Margherita-Sant’Anna di Torino, Ospedale Infantile Regina 

Margherita, Torino 

- AO Ordine Mauriziano, Ospedale Mauriziano Umberto I, Torino 

- ASL TO2, Ospedale San Giovanni Bosco, Torino 

- AULSS 17 Este, Ospedale di Monselice, Monselice (PD) 

- AULSS 9 di Treviso, Ospedale Santa Maria di Ca' Foncello, Treviso 

- AO Universistaria degli Ospedali Riuniti di Trieste, Ospedale di Cattinara, Trieste 

- IRCCS Materno-Infantile Burlo Garofalo, Trieste 

- AO Universitaria di Bologna, Policlinico Sant’Orsola-Malpighi, Bologna 

- AUSL Forlì, Ospedale G. B. Morgagni - L. Pierantoni, Forlì 

- AO Universitaria di Parma, Ospedale di Parma, Parma 

- AUSL Ravenna, Ospedale Santa Maria delle Croci, Ravenna 

- AO Reggio Emilia, Arcispedale Santa Maria Nuova, Reggio Emilia 

- AUSL Rimini, Ospedale Infermi, Rimini 

- AO Universitaria Careggi, Firenze 

362 


IRFMN 

- Università degli Studi, Firenze 

- AUSL 2 Lucca, Ospedale Campo di Marte, Lucca 

- AO Universitaria Pisana, Ospedale Santa Chiara, Pisa 

- AUSL 3 di Pistoia, Ospedale SS. Cosma e Damiano di Pescia, Pescia (PT) 

- ASUR Zona Territoriale 13, Ospedale Mazzoni, Ascoli Piceno 

- IRCCS Pediatrico Bambino Gesù, Roma 

- ASL Roma G, Ospedale San Giovanni Evangelista, Tivoli (RM) 

- AUSL Latina, Presidio di Formia, Latina 

- AUSL Rieti, Rieti 

- AO Ospedale San Giuseppe Moscati, Avellino 

- AO Antonio Cardarelli, Napoli 

- AO Pediatrica Santobono-Pausilipon, Ospedale Santobono, Napoli 

- Università Azienda Ospedaliera Universitaria Federico II, Napoli 

- Università Azienda Ospedaliera Universitaria Federico II, Policlinico Nuovo, Napoli 

- ASL Salerno, Ospedale Maria SS. Addolorata, Eboli (SA) 

- ASL Teramo, Presidio Ospedaliero Giuseppe Mazzini, Teramo 

- Centro Nazionale Ricerche, Reggio Calabria 

- AS 3 Rossano, Ospedale Civile Nicola Giannettasio, Rossano (CS) 

- AO Ospedale Cannizzaro, Catania 

- AO Universitaria Policlinico-Vittorio Emanuele, Presidio Ospedaliero Vittorio Emanuele, 

Catania 

- AUSL 3 Catania, Presidio Ospedaliero di Acireale, Acireale (CT) 

- ASP 5 Messina, Ospedale di Milazzo, Milazzo (ME) 

- AO Civico-Di Cristina-Benfratelli, Presidio Ospedaliero Civico e Benfratelli, Palermo 

- AO Universitaria Policlinico Paolo Giaccone, Università degli Studi, Palermo 

- Istituto Mediterraneo per i Trapianti e Terapie ad Alta Specializzazione (IsMeTT), Palermo 

- Fondazione Istituto San Raffaele – G. Giglio di Cefalù, Cefalù (PA) 

- Azienda Ospedaliera, Ospedale Umberto I, Siracusa 

- IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza, San Giovanni Rotondo (FG) 

- AUSL Le/1, Ospedale Vito Fazzi, Lecce 

- ASL Taranto 1, Presidio Ospedaliero Valle D’Itria di Martina Franca, Martina Franca (TA) 

- AO Brotzu, Ospedale San Michele, Cagliari 

- ASL Sanluri, Presidio Ospedaliero Nostra Signora di Bonaria, San Gavino Monreale (VS) 

- ASL Olbia, Ospedale San Giovanni di Dio, Olbia (OT) 

- ASL Sassari, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Sassari, Sassari 


- University Medical Center, Ljubljana (Slovenia) 

- Service de Pharmacologie Clinique, Faculté de Médecine, Lyon (France) 

- Hospital Universitario de Canarias, La Laguna, Tenerife (Spain) 

- Department of Primary Health Care , University of Oxford, Oxford (UK) 

- Department of Clinical Sciences/Diabetes & Endocrinology Lund University, Skåne 

University Hospital, Malmö (Sweden) 

- University Medical Center Groningen, Groningen, (The Netherlands) 

- Department of Clinical Pharmacology, Groningen (The Netherlands) 

363 


IRFMN 

- Leiden University Medical Center, Leiden (The Netherlands) 

- University Medical Center, Groningen (The Netherlands) 

- Mariinskaya Hospital, Saint-Petersburg (Russia) 

- Moscow State University of Medicine and Dentistry, Mosca (Russia) 

- Chişinău Hospital, Chişinău (Moldova) 

- Damanhour Medical National Institute, Damanhour, Beheira (Egypt) 

- Health Sciences University, Ulaanbaator (Mongolia) 

- BP Kerala Institute of Health, Dharan (Nepal) 

- Division of Cardiology, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA (USA) 

- National Kidney Foundation, New York, NY (USA) 

- New England Medical Center, Boston, MA (USA) 

- Complejo Hosp Metropolitano de la Caja de Seguro Social, Panama City (Panama) 

- Hospital Juan XXIII, La Paz (Bolivia) 

- Hospital Maciel, Montevideo (Uruguay) 

- Cochrane Collaboration, Cochrane Renal Group, Centre for Kidney Research, NHMRC 

Centre for Clinical Research Excellence in Renal Medicine, The Children's Hospital at 

Westmead, Westmead, (Australia). 


Current Diabetes Reviews (Piero Ruggenenti) 

Clinical Journal of the American Society of Nephrology (Piero Ruggenenti) 

Journal of Nephrology (Piero Ruggenenti) 

Nephron (Norberto Perico) 

The Open Hypertension Journal (Paolo Cravedi) 

World Journal of Nephrology (Paolo Cravedi) 

ATTIVITÀ DI REVISIONE 

Acta Diabetologica 

Acta Pharmacologica Sinica 

American Journal of Hypertension 



364 


IRFMN 

American Journal of Transplantation 

Archives of Medical Science 

Bentham Science 

Blood Purification 

British Medical Journal (BMJ) 

Circulation American Hearth Association (AHA) 

Clinical Journal of the American Society of Nephrology (CJASN) 

Clinical Nephrology 

EMBO Molecular Medicine 

Expert Opinion on Pharmacotherapy 

Expert review of Clinical Immunology 

Heart Failure Reviews 

Indian Journal of Nephrology 

Internal Urology and Nephrology 

International Journal of Clinical Practice 

Islets 

Journal of the American Society of Nephrology (JASN) 

Journal of Hypertension 



Mediterranean Journal of Hematology And Infection Diseases 

Nature Communications 

Nature Reviews Nephrology 

Nephrology Dialysis Transplantation 

Nephron 

New England Journal of Medicine 

The International Journal of Artificial Organs 

The Lancet 

Translational research 

Transplant International 

Transplantation 

PARTECIPAZIONE AD EVENTI CON CONTRIBUTI DEL 

DIPARTIMENTO 

“Combinación fija Manidipino/Delapril: Una nueva forma de protección metabólica”, XVI 

Congress of the Sociedad Espanola de Hipertension. Barcellona (Spagna), 3 marzo 2011. 

“Optimizing the use of kidneys from older donors by widening the histologic criteria for organ 

selection and allocation: a way to shorten the waiting time for a kidney transplant in older 

dialysis patients”, North Italian Transplant Meeting. Milano (Italia), 22 marzo 2011. 

“Inibitori del Sistema Renina Angiotensina Aldosterone e progressione dell’insufficienza renale 

cronica”, Nuove risposte a vecchi problemi - I sartani nel paziente iperteso con insufficienza 

renale e gli anticoagulanti nel paziente con fibrillazione atriale. Monza (Italia), 26 marzo 2011. 

SUMMIT Plenary Meeting. Monaco (Germania), 29-31 marzo 2011. 

“La nefroprotezione”, X° Convegno Diabete-Obesità. Milano (Italia), 1 aprile 2011. 

365 


IRFMN 

“Kidney disease and hypertension: the decisive role of RAAS”, VII IAGG European Congress 

“Healthy and active ageing for all Europeans – II”. Bologna (Italia), 15 aprile 2011. 

“New therapies in lowering proteinuria: impact on kidney and cardiovascular outcomes”, 

International Renal Meeting and Mayo Clinic Day in Sardinia. Cagliari (Italia), 2 maggio 2011. 

“Il caso di Azatioprina e Micofenolato”, Trapianto di organi solidi e midollo: come cambia la 

terapia antirigetto. Bergamo (Italia), 14 maggio 2011. 

“From clinic to therapy”, XLVIII ERA – EDTA CONGRESS. Praga (Repubblica Ceca), 23-25 

giugno 2011. 

“ADPKD: Where do we stand now”, XLVIII ERA – EDTA CONGRESS. Praga (Repubblica 

Ceca), 23-25 giugno 2011. 

Primo Meeting di coordinamento del progetto Superpig. Cremona (Italia), 16 settembre 2011. 

“Agonisti del recettore della vitamina D e protezione renale”, 52° Congresso Nazionale della 

Società Italiana di Nefrologia - Vantaggi e prospettive dell’attivazione selettiva dei VDR. 

Genova (Italia), 22 settembre 2011. 

“La proteinuria: nuove strategie terapeutiche”, 52° Congresso Nazionale della Società Italiana 

di Nefrologia – Vantaggi e prospettive dell’attivazione selettiva dei VDR. Genova (Italia), 22 

settembre 2011. 

“Progression, Remission and Regression of CKD”, 5 th Update of Nephrology Congress. Beirut 

(Libano), 27 ottobre 2011. 

“Preventing diabetic kidney disease and related macrovascular complications”, 5 th Update of 

Nephrology Congress. Beirut (Libano), 27 ottobre 2011. 

“Immunosoppressione nel trapianto: farmaci vecchi, farmaci nuovi, minimizzazione e 

prospettive”, XXXV Congresso Nazionale S.I.T.O. Roma (Italia), 28 ottobre 2011. 

“Nephroprotection: treating the kidney to protect the heart”, Symposium Cardiometabolic risk 

and vascular diseases - from mechanisms to treatment”. Roma (Italia), 4 novembre 2011. 

“Update on MC Induction of Tolerance in Transplantation” nel corso di ”the Basic and Clinical 

Science Symposium, Mesenchymal Stem Cell Therapy: The Road toward a Clinical Therapy”, 

Kidney Week American Society of Nephrology. Phyladelphia (USA), 9-13 novembre 2011. 

“The tubule” durante la sessione “Mechanism of Albuminuria and Renal/CV Disease I”, “3 rd 

International Albuminuria Symposium”. Groningen (Paesi Bassi), 29 novembre-1 dicembre 

2011. 

“Agonisti selettivi dei VDR e RAAS”, 43 rd Course on Advances in Nephrology, Dialysis, and 

Transplantation - Metabolismo minerale, Rene e Cuore: nuove acquisizioni sull’attivazione 

selettiva dei VDR. Milano (Italia), 9 dicembre 2011. 

366 


IRFMN 


AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) 

Innovative Medicine Initiative Joint Undertaking (IMI JU) 

International Society of Nephrology (ISN) 

Regione Puglia 

Regione Toscana 

Abbott Srl 

Alexion Pharmaceuticals 

Baxter SpA 

Bracco Imaging SpA 

Genzyme Europe BV 

Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA 


Ruggenenti P, Gaspari F, Cannata A, Carrara F, Cella C, Ferrari S, Stucchi N, Prandini S, Ene- 

Iordache B, Diadei O, Perico N, Ondei P, Pisani A, Buongiorno E, Messa P, Dugo M, Remuzzi 

G; for the GFR-ADPKD Study Group. Measuring and estimating GFR and treatment effect in 

ADPKD patients: Results and implications of a longitudinal cohort study. PLoS One. 

2012;7(2):e32533. Epub 2012 Feb 28. 

Cravedi P, Ruggenenti P, Remuzzi G. Proteinuria should be used as a surrogate in CKD. Nat 

Rev Nephrol. 2012 Mar 6. doi: 10.1038/nrneph.2012.42. [Epub ahead of print]. 

Martinelli I, Ruggenenti P, Cetin I, Pardi G, Perna A, Vergani P, Acaia B, Facchinetti F, La Sala 

GB, Bozzo M, Rampello S, Marozio L, Diadei O, Gherardi G, Carminati S, Remuzzi G, 

Mannucci PM.Heparin in pregnant women with previous placenta-mediated pregnancy 

complications: a prospective, randomized, multicenter, controlled clinical trial. Blood. 2012 

Jan 30. [Epub ahead of print]. 

Vegter S, Perna A, Postma MJ, Navis G, Remuzzi G, Ruggenenti P. Sodium Intake, ACE 

Inhibition, and Progression to ESRD. J Am Soc Nephrol. 2012 Jan; 23(1): 165-73. 

Ruggenenti P, Lauria G, Iliev IP, Fassi A, Ilieva AP, Rota S, Chiurchiu C, Barlovic DP, 

Sghirlanzoni A, Lombardi R, Penza P, Cavaletti G, Piatti ML, Frigeni B, Filipponi M, Rubis N, 

Noris G, Motterlini N, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, Zaletel J, Bossi A, Dodesini AR, 

Trevisan R, Remuzzi G; DEMAND Study Investigators. Effects of manidipine and delapril in 

hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus: the delapril and manidipine for 

nephroprotection in diabetes (DEMAND) randomized clinical trial. Hypertension. 2011 Nov; 

58(5): 776-83. 

Ble A, Mosca M, Di Loreto G, Guglielmotti A, Biondi G, Bombardieri S, Remuzzi G, 

Ruggenenti P. Antiproteinuric effect of chemokine C-C motif ligand 2 inhibition in subjects with 

acute proliferative lupus nephritis. Am J Nephrol. 2011; 34(4): 367-72. 

Ruggenenti P, Remuzzi G. A German outbreak of haemolytic uraemic syndrome. Lancet. 2011 

Sep 17; 378 (9796): 1057-8. 

367 


IRFMN 

Zoccali C, Ruggenenti P, Perna A, Leonardis D, Tripepi R, Tripepi G, Mallamaci F, Remuzzi 

G; REIN Study Group. Phosphate may promote CKD progression and attenuate renoprotective 

effect of ACE inhibition. J Am Soc Nephrol. 2011 Oct; 22(10): 1923-30. 

Ruggenenti P, Remuzzi G. Worsening kidney function in decompensated heart failure: treat the 

heart, don't mind the kidney. Eur Heart J. 2011 Oct; 32(20): 2476-8. 

Cravedi P, Ruggenenti P, Remuzzi G. Circulating anti-PLA2R autoantibodies to monitor 

immunological activity in membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2011 Aug; 22(8): 

1400-2. 

Cravedi P, Remuzzi G, Ruggenenti P. Targeting the renin angiotensin system in dialysis 

patients. Semin Dial. 2011 May-Jun; 24(3): 290-7. Review. 

Ruggenenti P, Remuzzi G. Chronic kidney disease: Staging CKD: can we rely on estimated 

GFRs Nat Rev Nephrol. 2011 Jun; 7(6): 307-8. 

Ruggenenti P, Remuzzi G. Initial combination therapy for treatment of hypertension. Lancet. 

2011 Apr 30; 377(9776): 1491; author reply 1492. 

Mallamaci F, Ruggenenti P, Perna A, Leonardis D, Tripepi R, Tripepi G, Remuzzi G, Zoccali 

C; REIN Study Group. ACE inhibition is renoprotective among obese patients with proteinuria. 

J Am Soc Nephrol. 2011 Jun; 22(6): 1122-8. 

Cravedi P, Sghirlanzoni MC, Marasà M, Salerno A, Remuzzi G, Ruggenenti P. Efficacy and 

safety of rituximab second-line therapy for membranous nephropathy: a prospective, matchedcohort 

study. Am J Nephrol. 2011; 33(5): 461-8. 

De Cosmo S, Prudente S, Lamacchia O, Lapice E, Morini E, Di Paola R, Copetti M, Ruggenenti 

P, Remuzzi G, Vaccaro O, Cignarelli M, Trischitta V. PPAR2 P12A polymorphism and 

albuminuria in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis of case-control studies. Nephrol 

Dial Transplant. 2011 Dec; 26(12): 4011-6. 

Abbate M, Cravedi P, Iliev I, Remuzzi G, Ruggenenti P. Prevention and treatment of diabetic 

retinopathy: evidence from clinical trials and perspectives. Curr Diabetes Rev. 2011 May; 7(3): 

190-200. Review. 

Astor BC, Matsushita K, Gansevoort RT, van der Velde M, Woodward M, Levey AS, Jong PE, 

Coresh J; Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium; Astor BC, Matsushita K, Gansevoort 

RT, van der Velde M, Woodward M, Levey AS, de Jong PE, Coresh J, El-Nahas M, Eckardt 

KU, Kasiske BL, Wright J, Appel L, Greene T, Levin A, Djurdjev O, Wheeler DC, Landray MJ, 

Townend JN, Emberson J, Clark LE, Macleod A, Marks A, Ali T, Fluck N, Prescott G, Smith 

DH, Weinstein JR, Johnson ES, Thorp ML, Wetzels JF, Blankestijn PJ, van Zuilen AD, Menon 

V, Sarnak M, Beck G, Kronenberg F, Kollerits B, Froissart M, Stengel B, Metzger M, Remuzzi 

G, Ruggenenti P, Perna A, Heerspink HJ, Brenner B, de Zeeuw D, Rossing P, Parving HH, 

Auguste P, Veldhuis K, Wang Y, Camarata L, Thomas B, Manley T. Lower estimated 

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369 


IRFMN 

ATTIVITÀ DI RICERCA 

Laboratorio di Biostatistica 

Studio clinico multicentrico, randomizzato, controllato, aperto sulla 

prevenzione dell’insufficienza renale terminale in pazienti con diabete 

mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica conclamata (VALID study): report 

per l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) 

VALID è uno studio clinico randomizzato in aperto, con analisi dei risultati in cieco (PROBE) 

per valutare se, a livelli equivalenti di pressione arteriosa, la terapia combinata con l’ACE 

inibitore benazepril e l’antagonista del recettore dell’angiotensina II valsartan riduce più 

efficacemente la progressione verso l’insufficienza renale terminale rispetto alla terapia con solo 

benazepril o solo valsartan in pazienti affetti da diabete di tipo 2 e nefropatia conclamata. Nel 

2011 è stato completato il report per l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). 

Studio clinico multicentrico, randomizzato, controllato, aperto sulla 

prevenzione della microalbuminuria in pazienti con diabete mellito di tipo 

2 e ‘high normal’ albuminuria (VARIETY study): report per l’Agenzia 

Italiana del Farmaco (AIFA) 

VARIETY è uno studio clinico randomizzato in aperto, con analisi dei risultati in cieco 

(PROBE) per valutare se, a livelli equivalenti di pressione arteriosa, la terapia combinata con 

l’ACE inibitore benazepril l’antagonista del recettore dell’angiotensina II sartano) valsartan 

riduce l’incidenza di microalbuminuria più efficacemente della terapia con il solo benazepril o 

con il solo valsartan in pazienti ipertesi affetti da diabete 

mellito di tipo 2 e con albuminuria al limite superiore di normalità. Nel 2011 sono state eseguite 

alcune analisi del report per l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). 

Studio clinico multicentrico, randomizzato, controllato, aperto 

sull’efficacia dell’eparina a basso peso molecolare in gravidanza in donne 

con pregresse complicanze ostetriche” (HAPPY STUDY): analisi finali 

HAPPY è uno studio clinico randomizzato, multicentrico, controllato mediante utilizzo di un 

gruppo di controllo, volto a valutare l’effetto di eparina a basso peso molecolare in pazienti 

gravide con pregresse complicanze ostetriche. Lo studio, finanziato dall’Agenzia Italiana del 

Farmaco (AIFA), prevedeva di eseguire un’analisi ad interim all’arruolamento di circa il 50% 

delle gravide previste nel calcolo della dimensione del campione. Nel 2011 sono state eseguite 

le analisi finali ed il lavoro scientifico è stato publicato su Blood. 

Studio clinico prospettico per valutare l’efficacia del rituximab nel 

mantenere la remissione della sindrome nefrosica dopo la sospensione 

della terapia steroidea ed immunosoppressiva in pazienti steroidedipendenti 

o con multirelapsing minimal change o con glomerulosclerosi 

segmentaria e focale (NEMO study): report finale per l’Agenzia Italiana del 

Farmaco (AIFA) 

NEMO è uno studio prospettico volto a valutare l’effetto di rituximab nel mantenere la 

remissione della sindrome nefrosica dopo la sospensione della terapia steroidea ed 

immunosoppressiva in pazienti steroide-dipendenti o con multirelapsing minimal change o con 

glomerulosclerosi segmentaria e focale. Nel 2011 è stato eseguito il report finale per l’Agenzia 

Italiana del Farmaco (AIFA). 

370 


IRFMN 

Studio clinico Delapril and Manidipine for Nephroprotection in Diabetes 

(DEMAND) – sottostudio ‘Neuropatia’ 

DEMAND è uno studio clinico randomizzato, multicentrico, in doppio-cieco, controllato 

mediante utilizzo di placebo, volto a valutare l’effetto di delapril da solo o in combinazione con 

manidipina, sulla funzione renale in pazienti affetti da diabete di tipo II, ipertesi, senza 

nefropatia diabetica. Nel 2011 sono state eseguite alcune analisi per il sottostudio ‘Neuropatia’. 

Il lavoro scientifico è stato pubblicato su Hypertension. 

Laboratorio per il Coordinamento e la Conduzione di Studi Clinici 

Controllati 

Il laboratorio si pone l’obiettivo di implementare e coordinare tutte le attività finalizzate alla 

realizzazione degli studi clinici pianificati nell'ambito del Dipartimento di Medicina Renale 

conformemente al protocollo di ricerca e nel rispetto della Good Clinical Practice. 

A tal fine i ricercatori del Laboratorio collaborano con tutti i Laboratori/Unità dell’Istituto 

Mario Negri coinvolti negli studi clinici coordinati dal Dipartimento di Medicina Renale 

occupandosi di: garantire il flusso delle informazioni fra i Laboratori/Unità del Dipartimento di 

Medicina Renale e un costante aggiornamento sullo status degli studi clinici; sviluppare le 

schede raccolta dati degli studi clinici; sviluppare i database degli studi clinici; implementare ed 

aggiornare un sistema centralizzato di gestione dati facilmente fruibile dai ricercatori dei 

Laboratori/Unità del Dipartimento di Medicina Renale; promuovere attività di formazione per i 

giovani ricercatori; implementare ed aggiornare le SOPs relative alle procedure previste dai 

protocolli degli studi clinici. 

Inoltre, il Laboratorio collabora con i Centri partecipanti a studi clinici di fase I nell’attivazione 

e aggiornamento delle informazioni nella Banca Dati per il monitoraggio dei pazienti trattati in 

Italia con prodotti per terapia genica (PTG) e cellulare somatica (PTC) presso l’Istituto 

Superiore di Sanità. 

In relazione all’accreditamento della struttura sanitaria del Centro Daccò e in collaborazione con 

tutti i Laboratori del Dipartimento di Medicina Renale e con il Laboratorio Documentazione e 

Ricerca sulle Malattie Rare, il Laboratorio segue tutti gli aspetti relativi al mantenimento dei 

requisiti sanitari strutturali, informativi e formativi. 

Attività specifica è quella dell’Unità di Monitoraggio dei Farmaci, i cui obiettivi principali 

sono: verificare che i diritti e il benessere dei soggetti inclusi negli studi siano tutelati; verificare 

che i dati riguardanti la sperimentazione siano accurati, completi e verificabili, e verificare che 

la conduzione della sperimentazione sia conforme a quanto stabilito dal protocollo/emendamenti 

approvati, alla Norme di Buona Pratica Clinica (GCP) ed alle disposizioni normative 

applicabili. 

I ricercatori dell’Unità (monitor di ricerca) agiscono da principale tramite tra il promotore e gli 

sperimentatori coinvolti in un progetto di ricerca, si occupano della formazione e 

dell’aggiornamento continuo degli sperimentatori e verificano, con visite di monitoraggio in 

loco, l’idoneità alla sperimentazione dei Centri partecipanti. Durante lo studio i monitor, 

controllano la corretta applicazione del protocollo e che tutti i dati richiesti siano correttamente 

registrati sulla scheda raccolta dati predisposta e verificabili per mezzo di documenti originali, 

discutono con lo sperimentatore qualsiasi possibile deviazione al protocollo e si assicurano che 

tutti gli eventi avversi intercorsi siano documentati e notificati come richiesto dalle GCP e dalle 

autorità competenti. I monitor seguono inoltre, l’andamento dell’inclusione dei pazienti previsti 

371 


IRFMN 

da protocollo e discutono eventuali problematiche di arruolamento con il promotore e con lo 

sperimentatore concordando le possibili azioni correttive. 

L’Unità si occupa di verificare la corretta gestione del prodotto in sperimentazione e di 

documentare le fasi di distribuzione, conservazione, ritiro e distruzione. 

Nel 2011 sono stati coordinati e monitorati 20 progetti di ricerca clinica realizzati in 80 centri 

italiani presso i quali sono state effettuate circa 400 visite di monitoraggio. 

È inoltre proseguita l’attività di formazione del personale dell’Unità attraverso l’organizzazione 

di lezioni individuali e di gruppo e il tutoring dei nuovi ingressi durante le visite di 

monitoraggio ai Centri. Nel corso del 2011 sono stati formati 3 nuovi monitor di ricerca. 

In collaborazione con il Laboratorio per le Attività Regolatorie relative agli Studi Clinici sono 

stati organizzati 3 incontri di aggiornamento (Investigator Meeting) rivolti agli sperimentatori 

partecipanti agli studi A.TH.E.N.A., A.R.CA.DIA e Remission Clinic. 

Laboratorio di Farmacocinetica e Chimica Clinica 

Attendibilità di equazioni di stima di GFR in pazienti con malattia 

policistica renale autosomica dominante (Autosomal Dominant Polycystic 

Kidney Disease, ADPKD) 

La valutazione della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) è cruciale nei pazienti con 

ADPKD, in quanto a tale patologia è ascrivibile a circa l’8-10% dei casi di insufficienza renale 

cronica terminale che si osservano nei Paesi Occidentali. Inoltre i pazienti con ADPKD vanno 

incontro ad un rapido declino della funzione renale in quanto la progressione del danno è dovuta 

principalmente alla presenza di cisti che si ingrandiscono distruggendo il tessuto normale. Nella 

pratica clinica per stimare la funzione renale vengono spesso utilizzate equazioni sviluppate 

utilizzando semplici parametri biochimici, dati demografici e antropometrici dei pazienti. 

L’utilizzo di queste formule viene spesso criticato in quanto ci sono diverse evidenze nella 

letteratura scientifica che indicano che possono dare stime inattendibili in soggetti con funzione 

renale normale o leggermente diminuita. 

Di conseguenza la determinazione accurata della velocità di GFR richiede l’utilizzo tecniche 

definite “gold standard” che comportano la somministrazione di sostanze esogene specifiche 

quali inulina, 51 Cr-EDTA, 99m Tc-DTPA o mezzi di contrasto non radioattivi come lo ioexolo. 

Per valutare quale fosse l’attendibilità della stima di GFR mediante l’uso di equazioni in 

pazienti con ADPKD abbiamo confrontato i valori di GFR determinati mediante la clearance 

plasmatica di ioexolo con i valori determinati con due equazioni, la CKD-Epi (Chronic Kidney 

Disease Epidemiology Collaboration) e la aMDRD (abbreviated Modification of Diet in Renal 

Disease). Abbiamo studiato un gruppo di 111 pazienti seguiti prospetticamente in studi clinici 

italiani controllati e coordinati dall’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Abbiamo 

valutato la corrispondenza dei valori di GFR misurati e stimati al basale e ad un anno dell’inizio 

degli studi clinici. Il GFR misurato medio al basale era di 78.6±26.7 mL/min/1.73m 2 . La CKD- 

Epi sovrastimava significativamente il valore di funzione renale (81.4±29.4 mL/min/1.73m 2 , 

p

IRFMN 

CKD-Epi sovrastimava e la aMDRD sottostimava significativamente il valore di funzione 

renale. Nei 71 pazienti, la caduta di GFR ad un anno rispetto al valore basale è stata di 8.43 

mL/min/1.73m 2 mentre sia la CKD-Epi (4.99 mL/min/1.73m 2 ) che la aMDRD (4.53 

mL/min/1.73m 2 ) sottostimavano di oltre il 50% la perdita di funzione renale. Gli altri parametri 

di performance determinati, ovvero bias, errore percentuale medio ed errore percentuale medio 

espresso in valore assoluto erano paragonabili per le due equazioni. L’accuratezza nello stimare 

la caduta di funzione renale era molto scarsa con entrambe le equazioni: solo l’8.57% e il 

5.71%, rispettivamente con la CKD-Epi e la aMDRD, era stimata in modo adeguato (errore 

inferiore a ±10% rispetto al valore di caduta di GFR misurato). 

Questi risultati ci hanno portato a concludere che anche nei pazienti con ADPKD le formule di 

stima di GFR avevano una scarsa attendibilità, ed in particolare non erano in grado di cogliere 

in maniera adeguata la perdita di funzione renale ad un anno dall’inizio dello studio clinico. 

Pertanto i nostri risultati rafforzano il concetto che la determinazione della funzione renale deve 

essere effettuata con tecniche “gold standard” (come ad esempio la clearance plasmatica dello 

ioexolo) sia in ambito clinico che di ricerca, al fine di valutare in modo appropriato gli effetti 

del trattamento farmacologico sui pazienti. Il lavoro scientifico è stato pubblicato su PloS One. 

Ottimizzazione di una metodica per la misurazione diretta di GFR nel ratto 

La velocità di filtrazione glomerulare (GFR) è il parametro ottimale per la valutazione della 

funzione renale. Mentre nell’uomo sono disponibili diverse metodiche, per quanto riguarda 

l’animale da esperimento i problemi sono notevoli. I metodi più comunemente utilizzati infatti 

sono scomodi, invasivi e possono richiedere il sacrificio dell’animale, non consentendo quindi 

di seguire nel tempo gli effetti di una terapia sperimentale sullo stesso soggetto. Spesso tali 

metodiche necessitano raccolte urinarie accurate, mediante cateterizzazione dell’animale, oltre 

all’esecuzione di prelievi ematici. Inoltre le procedure possono richiedere anestesia totale, con 

conseguente possibile diminuzione della funzione renale. Non esistono ad oggi metodiche 

semplici ed affidabili, che possano essere effettuate sull’animale conscio, che non richiedano 

raccolta urinaria ed eventualmente il sacrificio dell’animale stesso. 

Abbiamo quindi pensato di trasferire sul ratto la metodica di valutazione del GFR correntemente 

utilizzata nell’uomo dal nostro laboratorio, che si basa sulla determinazione della clearance 

plasmatica dello ioexolo, un mezzo di contrasto non radioattivo, le cui concentrazioni vengono 

misurate con cromatografia liquida ad elevate prestazioni. 

Le modifiche alla metodica standard dal punto di vista analitico si sono basate sulla necessità di 

dover lavorare su sangue intero, e non su plasma come nell’uomo, e su volumi di campione 

biologico decisamente ridotti, non avendo a disposizione più di 15 µL di sangue per ogni 

prelievo effettuato sull’animale. La semplice correzione delle concentrazioni ematiche per il 

valore di ematocrito ha consentito di calcolare le corrispondenti concentrazioni plasmatiche. 

La procedura è stata quindi sperimentata nei ratti, inizialmente con campionamento tale da 

descrivere completamente la cinetica a 2 compartimenti del marker di funzione renale ed in 

seguito riducendo al minimo possibile il numero dei prelievi. La clearance del mezzo di 

contrasto ioexolo è stata calcolata come dose/AUC (area sotto la curva), utilizzando 3 diversi 

approcci: con il campionamento completo a 11 prelievi (modello a 2 compartimenti) e l’AUC 

calcolata con il metodo dei trapezoidi; con il metodo slope-intercept, dove AUC è uguale al 

rapporto tra intercetta e pendenza della retta descritta dalla sola fase di eliminazione; con lo 

stesso metodo slope-intercept ma considerando solo 4 prelievi a tempi predefiniti. 

Utilizzando il modello a 2 compartimenti, il GFR medio misurato nei ratti risultava 1.06±0.29 

mL/min/100g, mentre con il metodo slope-intercept era 1.18±0.32 mL/min/100g e 1.20±0.35 

mL/min/100g considerando solo 4 punti. Il rapporto tra il GFR di riferimento e i GFR calcolati 

con i metodi slope-intercept risultava costante in tutte le cinetiche valutate e pari a 0.90 con 

entrambi gli approcci. I risultati ottenuti ci hanno indicato che è possibile determinare il valore 

vero di GFR utilizzando il metodo slope-intercept a soli 4 punti, moltiplicando poi il valore 

ottenuto per il fattore di correzione determinato. 

373 


IRFMN 

La metodica ottimizzata consente la misurazione di GFR nel ratto in modo semplice e 

relativamente poco invasivo, non essendo necessarie raccolte urinarie, ma solo 4 prelievi di 

pochi µL, effettuabili dalla coda dell’animale, che viene mantenuto conscio. La procedura 

inoltre non prevede sacrificio del ratto, consentendo quindi di monitorare la funzione renale nel 

tempo sullo stesso animale e rendendo possibile ridurre in modo consistente il numero di 

animali impiegati nelle sperimentazioni. 

Laboratorio di Fasi Avanzate dello Sviluppo dei Farmaci 

nell'Uomo 

La funzione renale e la riduzione della dose di ciclosporina influenzano la 

farmacocinetica dell’acido micofenolico nel trapianto di rene 

La farmacocinetica dell’acido micofenolico (MPA), la componente attiva del profarmaco 

micofenolato mofetil (MMF), è influenzata sia dalla concomitante somministrazione di 

ciclosporina (CsA) che dalla funzione renale. In questo studio è stato valutato l’impatto della 

riduzione della dose di CsA sulla farmacocinetica di MPA in pazienti trapiantati con diversi 

stadi di disfunzione renale. A tale scopo è stata svolta un’analisi retrospettiva su 135 profili 

farmacocinetici completi di MPA raccolti da 56 pazienti sottoposti a trapianto di rene da almeno 

6 mesi in cui la terapia immunosoppressiva di mantenimento era costituita dalla combinazione 

di MMF e basse dosi di CsA. In particolare, i parametri farmacocinetici dose-normalizzati di 

MPA sono stati correlati con l’area sottesa alla curva concentrazione-tempo da 0 a 12 ore 

(AUC 0-12 ) di CsA e con la funzione renale, misurata come velocità di filtrazione glomerulare 

(GFR). Inoltre, attraverso l’analisi multivariata, è stato valutato il contributo relativo 

dell’esposizione a CsA e della funzione renale sulla farmacocinetica di MPA in relazione ad 

altri parametri clinici ed ematologici. Suddividendo i profili farmacocinetici di MPA in terzili in 

base all’esposizione giornaliera a CsA, si è osservato un aumento significativo dell’AUC 0-12 

dose-normalizzata di MPA in pazienti in cui l’AUC 0-12 di CsA era inferiore a 2000 ng*h/mL. È 

stata riscontrata una correlazione inversa e significativa anche tra l’esposizione giornaliera a 

MPA e GFR. Inoltre, stratificando i parametri farmacocinetici di MPA in base a 3 stadi di 

insufficienza renale (lieve, moderata e severa) l’AUC 0-12 dose-normalizzata di MPA era 

significativamente più elevata nei pazienti con insufficienza renale severa (70.37 ± 27.93 

µg*h/mL/g MMF; p

IRFMN 

potenzialmente fatale. Infatti il rischio di tossicità causata da AZA è estremamente elevato in 

pazienti omozigoti per le varianti alleliche di TPMT ma sostanzialmente basso negli individui 

eterozigoti. Questo suggerisce che altri fattori, oltre al genotipo, possono influenzare l’attività di 

TPMT. In particolare, S-adenosilmetionina (SAM) è un cofattore che stabilizza la struttura 

terziaria di TPMT i cui livelli endogeni sono influenzati dall’attività dell’enzima 5,10- 

metilentetraidrofolato reduttasi (MTHFR). Sono state identificate 2 varianti alleliche di 

MTHFR, 677C>T e 1298A>C. Entrambe le varianti sono state associate ad una riduzione 

dell’attività enzimatica, effetto che può comportare la diminuzione della sintesi di SAM e la 

stabilità di TPMT. Anche l’enzima Inosin trifosfatasi (ITPA) è coinvolto nel metabolismo di 

AZA e le varianti alleliche di questa proteina possono influenzare la tollerabilità al farmaco 

attraverso l’accumulo di metaboliti tossici di AZA, come è stato osservato in pazienti con 

malattie infiammatorie intestinali. Finora, le varianti alleliche di MTHFR e ITPA non sono state 

studiate nell’ambito del trapianto. I risultati preliminari dello studio in corso nel nostro 

laboratorio hanno confermato la presenza di varianti alleliche nei geni TPMT, MTHFR e ITPA 

in pazienti sottoposti a trapianto di rene. Nel complesso, queste informazioni suggeriscono che 

l’individualizzazione della terapia con AZA sulla base dei genotipi di TPMT, MTHFR e ITPA 

potrebbe limitare la comparsa di effetti collaterali causati da AZA e aumentare la sopravvivenza 

a lungo termine dell’organo trapiantato. Gli obiettivi dello studio attualmente in corso sono: 1) 

valutare il contributo relativo delle varianti alleliche di TPMT, MTHFR e ITPA alla comparsa di 

effetti tossici legati l’uso di AZA; 2) verificare se genotipo di questi enzimi correla con il 

declino della funzionalità renale e/o con la sopravvivenza dell’organo a 3 anni dal trapianto; 3) 

sviluppare algoritmi che consentano di utilizzare sia informazioni cliniche che genetiche per 

predire il dosaggio ottimale di AZA in ciascun paziente in modo da minimizzare la comparsa di 

effetti collaterali ed aumentare la sopravvivenza a lungo termine dell’organo trapiantato. 

Effetti del trattamento con sirolimus sulla progressione della malattia 

policistica renale autosomica dominante in pazienti con insufficienza 

renale severa (studio SIRENA II) 

I risultati dello studio SIRENA hanno documentato che in pazienti con malattia policistica 

renale autosomica dominante (ADPKD) e funzione renale normale o lievemente compromessa, 

il trattamento con sirolimus interrompe la crescita delle cisti e aumenta il volume del 

parenchima renale. Uno studio retrospettivo condotto su un ristretto numero di pazienti con 

ADPKD e insufficienza renale terminale sottoposti a trapianto di rene ha dimostrato l’efficacia 

della terapia con sirolimus (parte del regime di immunosoppressione) nel ridurre il volume dei 

reni nativi durante un periodo medio di 24 mesi. L’effetto è stato tre volte maggiore rispetto a 

quello documentato nei pazienti con ADPKD sottoposti a trapianto la cui terapia 

immunosoppressiva non includeva sirolimus. Queste osservazioni hanno fornito il razionale per 

estendere la valutazione dell’efficacia della terapia con sirolimus a pazienti con ADPKD ed 

insufficienza renale severa (15-40 mL/min/1.73m 2 ). In particolare, lo studio SIRENA II mira a 

valutare in una prima fase della durata di un anno la sicurezza e l’efficacia del trattamento con 

sirolimus nel rallentare la progressiva e rapida perdita di funzione renale che caratterizza questi 

pazienti. In una seconda fase dello studio, (estensione di 2 anni) l’obiettivo è di definire l’effetto 

a lungo termine di sirolimus sull’andamento della funzione renale in relazione al possibile 

rallentamento della crescita del volume totale dei reni, delle cisti e del tessuto intermedio. 

Questo studio è attualmente in corso di svolgimento. 

Infusione sistemica di cellule mesenchimali staminali per riparare il rene e 

migliorare la funzione renale in pazienti con tumori solidi a rischio di 

sviluppare insufficienza renale acuta dopo trattamento con cisplatino 

L’introduzione del cisplatino nella pratica clinica ha contribuito ad aumentare la sopravvivenza 

dei pazienti in numerosi tipi di tumori. Sfortunatamente, questo composto causa nefrotossicità, 

375 


IRFMN 

un effetto tossico dose-dipendente e cumulativo che in alcuni casi richiede la riduzione della 

posologia o l’interruzione del trattamento. Le strategie finora proposte per il trattamento 

dell’insufficienza renale acuta indotta da cisplatino in modelli sperimentali si sono focalizzate 

sull’inibizione dei meccanismi che contribuiscono al danno renale, ma nessuna ha portato a 

risultati significativi nella pratica clinica. Un’altra possibilità consiste nell’adottare strategie 

volte a favorire la rigenerazione del tessuto renale danneggiato. I tentativi finora si sono 

concentrati sull’impiego di fattori di crescita. Nonostante risultati promettenti in modelli 

sperimentali, non sono stati riportati benefici nella pratica clinica. L’abilità delle cellule 

extrarenali di partecipare al processo rigenerativo nell’insufficienza renale acuta secondaria a 

ischemia/riperfusione potrebbe essere sfruttata anche nel danno renale acuto causato da 

cisplatino. Il razionale di questo approccio si basa sui risultati di recenti studi in modelli animali 

in cui le cellule staminali midollari hanno consentito la proliferazione di cellule muscolari nel 

tessuto cardiaco danneggiato in seguito a infarto del miocardio. Anche gli studi condotti 

nell’uomo hanno documentato in modo consistente i benefici della terapia con cellule midollari 

in pazienti con ischemia cardiaca. Queste osservazioni suggeriscono che la somministrazione di 

cellule staminali adulte di derivazione midollare può favorire il riparo del rene danneggiato. Lo 

scopo dello studio attualmente in corso è di valutare se l’infusione di cellule mesenchimali 

staminali del donatore espanse ex-vivo accelera la rigenerazione delle cellule tubulari renali, e 

quindi favorisce il recupero della funzione renale, in pazienti con insufficienza renale acuta 

indotta da cisplatino. La diagnosi di insufficienza renale acuta verrà effettuata sulla base delle 

concentrazioni urinarie e sieriche di neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) una 

delle proteine maggiormente sovraespresse dal rene in seguito a ischemia. 

Effetto di terapie immunosoppressive di induzione sullo sviluppo di 

anticorpi anti-human leukocyte (HLA) nel trapianto di rene 

Le terapie di induzione con anticorpi diretti contro antigeni linfocitari sono impiegate nella 

pratica clinica allo scopo di ridurre la terapia immunosoppressiva di mantenimento e gli effetti 

collaterali ad essa associati. Tuttavia il loro impiego è stato associato ad un’elevata incidenza di 

anticorpi diretti contro gli antigeni di istocompatibilità del donatore (DSA). In questo studio è 

stato valutato lo sviluppo di DSA post-trapianto monitorando la presenza di tali anticorpi in sieri 

prelevati prima e dopo 1, 2, 3 e 4 anni dal trapianto in pazienti che avevano ricevuto terapia di 

induzione con Campath-1H (n=22) o con la combinazione di Simulect e basse dosi di 

timoglobuline (n=20). È strato osservato che l’incidenza di DSA era del 48% e che la 

produzione di questi anticorpi are associata ad una peggiore funzione renale nel lungo periodo 

dal trapianto (slope del GFR a 4 anni: DSA+: -3.57 ± 3.13; DSA-: -1.07 ± 3.59 mL/min/1.73m2, 

p

IRFMN 

effetto potrebbe determinare un aumento della risposta immune umorale con un conseguente 

incremento della produzione di DSA. 

Effetti di paracalcitolo sulla riduzione dei livelli di ormone paratiroideo e 

sul miglioramento di markers di rimodellamento osseo in pazienti con 

trapianto di rene e iperparatiroidismo secondario (studio APPLE) 

Il rischio di fratture ossee è quattro volte superiore nei pazienti con trapianto d’organo rispetto 

alla popolazione generale. Nonostante la patogenesi delle alterazioni ossee post-trapianto sia 

multifattoriale, l’iperparatiroidismo ha un ruolo importante nello sviluppo e nel mantenimento 

del rimodellamento osseo che si osserva in questi pazienti. La vitamina D ed i suoi analoghi 

sono componenti della terapia volta a prevenire e migliorare l’iperparatiroidismo secondario nei 

pazienti con malattia renale cronica. Nei pazienti in terapia sostitutiva emodialitica la 

somministrazione per via endovenosa di paracalcitolo, un nuovo analogo della vitamina D, 

consente di normalizzare i livelli di ormone paratiroideo (PTH) più rapidamente ed 

efficacemente rispetto a calcitriolo (la forma attiva della vitamina D). Questo effetto è stato 

associato a piccole variazioni dei livelli sierici di calcio e fosforo. Risultati preliminari hanno 

inoltre dimostrato che in pazienti con malattia renale cronica, ma non ancora in dialisi, il 

trattamento con paracalcitolo per via orale riduce l’escrezione urinaria di proteine, un effetto 

indipendente dalla terapia concomitante con inibitori del sistema renina-angiotensina e che a 

lungo termine potrebbe tradursi nel rallentamento della progressione del danno renale verso 

l’insufficienza renale terminale. Il rischio di iperparatiroidismo è elevato nei pazienti con 

trapianto di rene sia a causa della lunga durata dell’insufficienza renale che precede il trapianto 

sia per il progressivo deterioramento della funzione renale post-trapianto secondario a danno 

cronico. Abbiamo disegnato uno studio che mira a: 1) valutare l’efficacia del trattamento per 6 

mesi con paracalcitolo nel ridurre i livelli sierici di PTH in pazienti con trapianto di rene ed 

iperparatiroidismo secondario; 2) verificare l’efficacia di paracalcitolo nel ridurre l’escrezione 

urinaria di proteine totali; 3) valutare se gli eventuali miglioramenti dell’iperparatiroidismo 

documentati in seguito al trattamento con paracalcitolo si traducono nel miglioramento dei 

markers di rimodellamento osseo. 

Determinazione dei fattori che influenzano la via metabolica delle 

kynurenine in pazienti sottoposti a trapianto di rene 

Alcuni studi condotti in colture cellulari e in modelli animali di trapianto suggeriscono che 

l’attivazione della via metabolica delle kynurenine potrebbe ridurre il numero e la citotossicità 

dei linfociti T mediante deplezione dell’aminoacido triptofano e la generazione di metaboliti 

pro-apoptotici (kynurenine) a livello della sinapsi immunologica. Tuttavia non è ancora stato 

stabilito se in pazienti sottoposti a trapianto l’attivazione di questa via metabolica possa 

contribuire a modulare la risposta immune verso l’organo trapiantato e a migliorare gli outcome 

clinici. In questo studio sono state misurate le concentrazioni sieriche di triptofano e kynurenina 

in 58 pazienti nel corso del primo anno dal trapianto di rene e in 20 volontari sani. Attraverso 

analisi univariate e multivariate sono stati definiti i parametri che influenzano i livelli circolanti 

di kynurenina. Inoltre, è stato valutato l’effetto dell’attivazione di questa via metabolica sulla 

risposta proliferativa dei linfociti T verso gli antigeni del donatore e sul numero di linfociti T 

CD4 + CD25 high nel sangue periferico dei pazienti trapiantati. È stato osservato che le 

concentrazioni sieriche di kynurenina erano significativamente più elevate nei pazienti 

trapiantati rispetto ai volontari sani. Si è riscontrata una correlazione inversa e significativa tra i 

livelli sierici di kynurenina (o il rapporto kynurenina/triptofano) e la funzione renale, espressa 

come velocità di filtrazione glomerulare misurata mediante clearance plasmatica dello ioexolo. I 

risultati dell’analisi multivariata hanno inoltre documentato che la velocità di filtrazione 

glomerulare era il principale parametro correlato con i livelli circolanti di kynurenina (r = - 

0.547, p

IRFMN 

numero di linfociti T CD4 + CD25 high regolatori nel sangue periferico dei pazienti. Tuttavia, in 

corrispondenza del dodicesimo mese dal trapianto è stata riportata una correlazione inversa e 

significativa tra il rapporto kynurenina/triptofano e la risposta proliferativa dei linfociti T verso 

gli antigeni del donatore. I dati raccolti indicano che i livelli sierici di kynurenina sono più 

elevati in pazienti sottoposti a trapianto di rene rispetto a volontari sani. Questi cambiamenti 

potrebbero contribuire a modulare la risposta del sistema immunitario verso l’organo trapiantato 

nel lungo periodo dal trapianto. Tuttavia, le elevate concentrazioni di kynurenina nel siero dei 

pazienti trapiantati sono da ricondurre principalmente ad una diminuzione dell’eliminazione 

piuttosto che ad un aumento della sintesi. 

Infusione di cellule mesenchimali stromali autologhe nel trapianto di rene 

Le cellule mesenchimali stromali (MSCs) inibiscono la risposta alloimmune in vitro ed 

esercitano importanti funzioni immunomodulatorie in vivo in modelli sperimentali. 

L’applicazione clinica di questo concetto al trapianto d’organo nell’uomo richiede tuttavia una 

valutazione critica. A tale scopo abbiamo condotto uno studio pilota che ha previsto l’infusione 

di MSCs autologhe (ClinicalTrials.gov, NCT00752479) in due pazienti sottoposti a trapianto di 

rene da donatore vivente per valutare la tollerabilità e la fattibilità clinica della terapia cellulare. 

Entrambi i pazienti hanno ricevuto terapia di induzione con Simulect e basse dosi di 

timoglobuline (RATG) e terapia di mantenimento con ciclosporina e micofenolato mofetil. Le 

MSCs sono state somministrate per via endovenosa al settimo giorno dal trapianto. I pazienti 

sono stati sottoposti a monitoraggio clinico ed immunologico nel corso del primo anno dal 

trapianto. In entrambi i casi è stato documentato un aumento dei livelli di creatinina dal settimo 

al quattordicesimo giorno dopo infusione di MSCs. Nel secondo paziente la biopsia renale ha 

escluso lo sviluppo di rigetto acuto ma ha evidenziato un infiltrato infiammatorio costituito 

prevalentemente da granulociti. Nel primo paziente la biopsia renale prevista dal protocollo 

clinico ad un anno dal trapianto non ha evidenziato segni particolari di danno. Dopo il trapianto 

è stato osservato un progressivo aumento della percentuale di linfociti T regolatori 

CD4 + CD25 + FoxP3 + CD127 - ed una marcata inibizione dell’espansione di linfociti T memoria 

CD45RO + RA - CD8 + . È stata anche riscontrata una profonda riduzione dell’attività citotossica dei 

linfociti T CD8 + . I risultati di questo studio hanno dimostrato che l’infusione di MSCs in 

pazienti sottoposti a trapianto di rene da donatore vivente è clinicamente praticabile, consente 

l’espansione dei linfociti T regolatori nel sangue periferico ed il controllo della funzione dei 

linfociti T CD8 + memoria. I risultati di questa ricerca sono stati pubblicati sulla rivista Clinical 

Journal of American Society of Nephrology 2011; 6:412-422. Attualmente questo studio sta 

proseguendo con il monitoraggio successivo dei due pazienti e con l’arruolamento di nuovi altri 

pazienti allo scopo di stabilire se la condizione di tolleranza immunologica che può essere 

indotta dall’infusione di MSCs autologhe possa consentire la riduzione, ed eventualmente la 

sospensione, della terapia immunosoppressiva di mantenimento nel lungo periodo dal trapianto. 

Effetto del trattamento con un analogo ad azione prolungata della 

somatostatina (octreotide LAR) sulla progressione della malattia 

policistica renale autosomica dominante in pazienti con insufficienza 

renale moderata o severa (studio ALADIN II) 

La somatostatina è un peptide endogeno ciclico in grado di inibire la proliferazione cellulare e la 

secrezione di ioni cloruro indotta dall’ormone vasopressina. Octreotide, un analogo sintetico 

della somatostatina, è da tempo utilizzato per il trattamento dell’acromegalia. Uno studio pilota 

condotto dal nostro Istituto ha dimostrato che il trattamento per 6 mesi con octreotide in pazienti 

con malattia policistica renale autosomica dominante (ADPKD) e diversi stadi di insufficienza 

renale è sicuro, ben tollerato e rallenta il progressivo aumento di volume del rene in modo 

significativo rispetto al gruppo placebo. L’effetto del farmaco sul volume totale del rene è da 

ricondurre all’azione combinata di octreotide sui volumi delle cisti e del parenchima renale. 

378 


IRFMN 

Questi dati hanno costituito il razionale per il disegno di uno studio randomizzato in pazienti 

con ADPKD e funzione renale normale allo scopo di verificare se il trattamento a lungo termine 

con octreotide possa fornire una efficace renoprotezione. I risultati preliminari dello studio – lo 

studio ALADIN – ottenuti in pazienti che hanno raggiunto un anno di trattamento con 

octreotide, hanno confermato la capacità del farmaco di rallentare l’aumento di volume dei reni 

ed il declino della funzione renale in confronto al gruppo placebo. Sono necessari interventi di 

renoprotezione in pazienti con ADPKD ed insufficienza renale severa, per i quali sono stati 

disegnati pochi studi clinici. I risultati promettenti sulla sicurezza e l’efficacia di octreotide in 

un limitato numero di pazienti con disfunzione renale severa nello studio pilota iniziale ed i dati 

preliminari riguardanti gli effetti a lungo termine del trattamento sul volume renale hanno 

suggerito l’estensione dello studio a pazienti con ADPKD ed insufficienza renale moderata o 

severa. Lo studio – ALADIN II – mira a verificare l’efficacia di octreotide LAR nel limitare il 

progressivo aumento del volume dei reni (e del fegato) e la perdita progressiva della funzione 

renale in pazienti con ADPKD e GFR di 15-40 mL/min/1.73m 2 . 

Laboratorio di Fisiopatologia Clinica delle Malattie Renali e del 

Trapianto 

Il Laboratorio di Fisiopatologia Clinica delle Malattie Renali e del Trapianto ha come obiettivo 

principale lo studio dei meccanismi fisiopatologici alla base della progressione delle nefropatie 

croniche e l'identificazione di nuove strategie terapeutiche per le malattie renali proteinuriche 

diabetiche e non diabetiche e per la nefropatia cronica del trapianto. La natura multidisciplinare 

di queste linee di ricerca richiede necessariamente una stretta integrazione tra 

competenze diverse nell'ambito della clinica, della fisiologia e farmacologia clinica, 

dell'immunopatologia, e della biologia molecolare. Per questo motivo il Laboratorio include non 

solo ricercatori del Dipartimento di Medicina Renale, cui il Laboratorio afferisce, ma anche del 

Dipartimento Pubblico-Privato di Medicina Specialistica e dei Trapianti. Dal punto di vista 

operativo, il Laboratorio interagisce strettamente con il Laboratorio per il Coordinamento e 

Conduzione di Studi Clinici Controllati con il quale finalizza i protocolli di ricerca clinica 

disegnati nell'ambito del Dipartimento di Medicina Renale. 

Studio prospettico e sequenziale per stabilire l’efficacia della terapia con 

rituximab nel mantenere la remissione nella sindrome nefrosica dopo 

l’interruzione della terapia con steroidi e immunosoppressori in pazienti 

con nefropatia a lesioni minime o glomerulosclerosi focale steroidodipendenti 

o steroido-resistenti 

La sindrome nefrosica (SN) è una condizione caratterizzata dalla presenza di imponente 

proteinuria che determina ipoalbuminemia, iperlipidemia ed ipogammaglobulinemia cui fanno 

seguito la comparsa di edemi declivi ed un aumentato rischio cardiovascolare e di infezioni. 

La malattia a lesioni minime (MCD) e la glomerulosclerosi focale e segmentaria (FSGS) 

rappresentano le due patologie renali che più frequentemente inducono SN nel bambino e, con 

minor frequenza, anche nell’adulto. La terapia di prima linea con steroidi orali induce una 

remissione in circa l’80%-90% dei casi. Alcuni pazienti, tuttavia, devono assumere 

cronicamente steroidi per prevenire le recidive (forme steroido-dipendenti). Altri 

immunosoppressori, associati o meno a steroidi endovena, o la plasmaferesi, sono attualmente i 

trattamenti più utilizzati nelle forme che non rispondono ai soli steroidi (forme steroidoresistenti). 

Tuttavia questi farmaci non sempre sono efficaci ed inoltre presentano importanti 

effetti collaterali, tra cui un aumentato rischio di infezioni opportunistiche e neoplasie, disturbi 

dell’accrescimento, osteoporosi, ipertensione, diabete, etc. 

379 


IRFMN 

Pertanto, l’identificazione di un farmaco alternativo agli immunosoppressori e poco tossico, 

capace di indurre una remissione duratura della SN, potrebbe permettere di ridurre l’uso cronico 

dello steroide e degli immunosoppressori in queste forme di SN. 

Il rituximab, un anticorpo monoclonale diretto contro l’antigene CD20 dei linfociti B ed in 

grado di determinarne l’eliminazione dal circolo, è stato introdotto nel 1998 inizialmente per il 

trattamento di alcune forme di leucemie e linfomi, con risultati molto incoraggianti, e 

recentemente è stato utilizzato anche in pazienti con varie nefropatie come quella membranosa e 

le nefropatie secondarie al lupus ed alle vasculiti, dove la produzione di autoanticorpi da parte 

dei linfociti B sembra giocare un ruolo causale. Questo farmaco potrebbe quindi essere la 

terapia ideale, mirata sul meccanismo patogenetico, anche nelle SN steroido-resistenti e 

steroido-dipendenti, dove molecole prodotte dai linfociti B sembrano essere i responsabili 

dell’induzione del danno renale. 

L’obiettivo di questo studio è stato quello di verificare se la terapia con rituximab fosse in grado 

di mantenere la remissione della proteinuria in assenza di steroidi o altri immunosoppressori 

nelle forme di SN steroido-dipendenti e a frequenti recidive (studio NEMO). 

Dopo un anno di follow-up, in 24 pazienti steroido-dipendenti arruolati in 6 centri di nefrologia 

pediatrica o dell’adulto, il rituximab è stato capace di ridurre drasticamente il numero di 

recidive/paziente/anno ma anche il numero di pazienti con recidiva/anno, determinando inoltre 

una riduzione dell’uso di steroidi e altri immunosoppressori necessari per mantenere la 

remissione della SN. Di conseguenza, è pensabile che in un più lungo periodo di follow-up sarà 

possibile osservare anche una riduzione degli effetti avversi di questi farmaci, con potenziale 

beneficio sul rischio cardiovascolare, neoplastico, infettivo. 

Pertanto, i risultati dello studio NEMO ci hanno indotto a: 

- prolungare l’osservazione dei pazienti nell’ambito dello studio stesso al fine di studiare gli 

effetti positivi a lungo termine del rituximab sulla malattia e di ritrattare eventuali nuove 

recidive della SN, riducendo così il carico di immunosoppressione cumulativa in questi 

pazienti; 

- estendere il trattamento con rituximab non solo ai nuovi pazienti con SN steroido-dipendente 

pervenuti presso il nostro Centro dopo il termine dell’arruolamento previsto dallo studio 

NEMO ma anche ai pazienti con SN steroido-resistente, per i quali ad oggi non esiste una 

terapia che sia efficace sulla riduzione della proteinuria e priva di rischi a lungo termine. 

Nell’ambito di questo gruppo di pazienti resistenti alle terapie convenzionali, abbiamo osservato 

il caso di una giovane donna di 22 anni con FSGS multi-resistente, negativa alle indagini 

genetiche per le più comuni mutazioni responsabili di SN ad esordio giovanile (WT1, ACTN4, 

INF2), che ha ottenuto una remissione completa della SN con una singola infusione di rituximab 

alla dose di 375 mg/m2 a giugno 2010. Dopo pochi mesi dal trattamento, la paziente ha sospeso 

tutti i farmaci immunosoppressori in corso senza più ripresentare recidive della SN. La 

descrizione di questo caso clinico è stata sottomessa per la pubblicazione in una rivista 

scientifica internazionale. 

Studio prospettico, randomizzato in aperto per valutare se, a livelli 

paragonabili di controllo pressorio, la terapia con ACE inibitore possa 

ridurre in maniera più efficace rispetto a farmaci non inibitori del sistema 

renina-angiotensina la mortalità e la morbidità cardiovascolare in pazienti 

in trattamento emodialitico cronico, affetti da ipertrofia ventricolare 

Le malattie cardiovascolari sono la principale causa di morte nei pazienti in trattamento 

emodialitico cronico e colpiscono dal 50 al 60% dei pazienti. Nei pazienti in emodialisi la 

percentuale di mortalità annua è del 20% e il 45% delle morti è dovuta ad eventi 

cardiovascolari. Questa tipologia di pazienti ha un rischio 10-20 volte superiore di eventi 

cardiovascolari, rispetto a soggetti con normale funzione renale e il rischio è ulteriormente 

aumentato nei pazienti affetti da ipertrofia ventricolare sinistra. Si prevede inoltre che l’impatto 

380 


IRFMN 

delle malattie cardiovascolari crescerà sempre più col tempo in parallelo col progressivo 

aumento dell’età dei pazienti in terapia dialitica ed il continuo incremento dei pazienti ad 

aumentato rischio quali i diabetici e gli ipertesi, o i pazienti con eventi cardiaci precedenti 

all’ingresso in dialisi. 

È stato ampiamente dimostrato che una classe di farmaci antiipertensivi, gli ACE inibitori, 

hanno la capacità di ridurre il rischio di morire e di ammalarsi di malattie cardiovascolari, 

quindi di infarto del miocardio, di ictus e di morte improvvisa. Questi farmaci sono inoltre in 

grado di prevenire e di trattare l’insufficienza renale cronica e l’ipertrofia a cui va incontro il 

muscolo cardiaco in caso di ipertensione arteriosa mal controllata, condizione che clinicamente 

si definisce come ipertrofia ventricolare sinistra. Tuttavia nessuno degli studi effettuati finora è 

stato mai condotto in pazienti affetti da insufficienza renale di grado severo o in trattamento 

emodialitico. È quindi necessario stabilire se anche nei pazienti in dialisi e affetti da ipertrofia 

ventricolare sinistra questa classe di farmaci ha la stessa efficacia che nella popolazione 

generale. I pazienti dializzati infatti potrebbero rispondere in maniera differente a terapie che 

nella popolazione generale sono di comprovata efficacia. 

Lo studio al quale ha come obiettivo principale proprio quello di valutare l’efficacia del 

Ramipril (un farmaco appartenente alla classe degli ACE inibitori) nel prevenire l’insorgenza e 

la gravità delle malattie cardiovascolari in pazienti sottoposti a trattamento emodialitico cronico. 

Lo studio avrà una durata di due anni e complessivamente parteciperanno a questa ricerca 624 

pazienti. 

Proposta di studio clinico volto a confrontare gli effetti metabolici di 

telmisartan rispetto a losartan in pazienti con trapianto renale 

Nei pazienti con trapianto renale, la terapia antirigetto più efficace si basa sull’utilizzo di 

steroidi e/o inibitori della calcineurina (ciclosporina e tacrolimus) Questi farmaci, associati a 

un’insufficienza renale residua, situazione molto frequente nel trapianto renale, possono indurre 

una serie di effetti collaterali come l’ipertensione arteriosa, l’iperlipidemia e una ridotta 

tolleranza glucidica da ridotta attività insulinica. L’insieme di questi effetti non desiderati 

vengono a costituire la cosiddetta “sindrome metabolica” che, attraverso il conseguente aumento 

del rischio cardiovascolare, può contribuire al peggioramento della funzione renale fino alla 

perdita dell’organo nei pazienti sottoposti a terapia antirigetto. Il punto chiave di questa 

sindrome è rappresentato da una riduzione della sensibilità dell’organismo all’insulina, in larga 

parte dovuta proprio ai farmaci immunosoppressori. Il miglioramento della sensibilità insulinica 

potrebbe quindi rappresentare il trattamento ideale per migliorare il profilo metabolico, ridurre il 

rischio cardiovascolare e quindi prolungare la sopravvivenza del paziente e dell’organo nei 

soggetti con trapianto renale. Recentemente si sono resi disponibili nuovi farmaci utilizzati nel 

trattamento del diabete come i Tiazolidinedioni che agiscono legandosi al ricettore del PPARγ. 

Questo migra verso il DNA e attiva la trascrizione di un gruppo specifico di geni che, tra altri 

effetti positivi sul profilo metabolico, sono in grado di migliorare proprio la sensibilità 

all’insulina e modificare la differenziazione degli adipociti. L’effetto collaterale più frequente 

dei farmaci che agiscono sul recettore PPARγ è la ritenzione idrica con edema che si osserva in 

una percentuale minore al 5% dei pazienti trattati e in alcuni casi, scompenso cardiaco. L’effetto 

collaterale più importante e l’epatotossicità. 

Un nuovo farmaco, utilizzato dal 2004 per controllare la pressione arteriosa, il Telmisartan, 

esercita la stessa attività positiva sulla sensibilità insulinica attraverso l’attivazione dei recettori 

PPARγ e, testato in grandi studi clinici multicentrici, non ha avuto significativi effetti collaterali 

riguardo alla ritenzione idrica o altri effetti collaterali. Questa molecola, che appartiene alla 

classe degli inibitori del recettore dell’angiotensina II, oltre ad avere il citato effetto positivo sul 

profilo metabolico e antagonizzando gli effetti nefrotossici della ciclosporina, è in grado in 

particolare di proteggere la funzionalità renale, attraverso una riduzione della proteinuria. Questi 

effetti metabolici e renali del Telmisartan sono già stati descritti in pazienti diabetici e 

nefropatici. L’obiettivo di questo studio è di verificare se il Telmisartan possiede la stessa 

381 


IRFMN 

efficacia sul miglioramento della sensibilità insulinica anche nei pazienti con trapianto renale, 

confrontandolo con un altro inibitore del recettore dell’angiotensina II, il Losartan, privo di 

effetti sul recettore PPARγ. 

Trial prospettico, randomizzato, multicentrico per confrontare l’effetto 

sulla prevenzione della nefropatia cronica del trapianto di micofenolato 

mofetil e azatioprina impiegati come monoterapia immunosoppressiva 

cronica nei pazienti con trapianto renale 

Nel corso degli ultimi decenni la ricerca sul trapianto ha permesso di identificare nuovi farmaci 

immunosoppressori grazie ai quali il rischio di rigetto acuto si è significativamente ridotto. 

L’impiego cronico di questi farmaci, tra cui il cortisone e la ciclosporina, è tuttavia associato ad 

una significativa tossicità che può incidere, nel lungo termine, sull’aspettativa di vita del 

paziente e dell’organo trapiantato. Per questo, la medicina del trapianto mira oggi ad identificare 

strategie immunosoppressive in grado di prevenire l’insorgenza di rigetti acuti minimizzando il 

rischio di effetti collaterali dei farmaci impiegati. Una possibilità per migliorare il 

rischio/beneficio del trattamento è rappresentata dal ridurre le dosi e il numero dei farmaci 

previsti nei vari protocolli immunosoppressivi. Lo studio MYSS ha infatti dimostrato che in 

trapiantati di rene in triplice terapia con steroidi, ciclosporina (CsA), e micofenolato mofetil o 

azatioprina, lo steroide poteva essere sospeso a 6 mesi dal trapianto senza un eccesso 

clinicamente rilevante di rigetti acuti. È stato inoltre dimostrato che, previa induzione con 

anticorpi monoclonali antagonisti del recettore per interleuchina 2 (basiliximab) e basse dosi (un 

quarto dello standard) di policlonali linfocitolitici (timoglobuline o RATG), è anche possibile 

ridurre le dosi di CsA senza eccesso di rigetti (e reazioni avverse), verosimilmente perché la 

transitoria deplezione/inibizione dei linfociti favorisce l’istaurarsi di una condizione in cui 

l’organismo del ricevente “accetta” l’organo del donatore senza il bisogno di elevati livelli di 

immunosoppressione. Sarebbe quindi importante verificare se l’impiego di questa terapia di 

induzione possa consentire anche una sospensione completa della CsA, evitandone gli effetti 

collaterali associati che possono aumentare la morbilità del paziente e accelerare il progressivo 

deterioramento funzionale del trapianto. La CsA esercita infatti un effetto tossico sul rene che, a 

lungo andare, si traduce in una perdita della sua funzione. Evitare l’impiego di questo farmaco, 

quindi, dovrebbe portare ad un miglioramento della sopravvivenza del trapianto. 

È stato inoltre suggerito che l’impiego di micofenolato mofetil, un altro farmaco 

immunosoppressore che controlla la proliferazione dei globuli bianchi (i responsabili del rigetto 

acuto), possa contrastare l’insorgenza di rigetto cronico (e quindi di insufficienza funzionale del 

trapianto). Uno schema immunosoppressivo privo di steroidi e CsA, basato sul solo impiego di 

micofenolato, dovrebbe quindi portare ad un significativo miglioramento nella sopravvivenza 

del paziente e dell’organo. Gli effetti del micofenolato potrebbero tuttavia essere ottenuti anche 

con un farmaco molto meno costoso, l’azatioprina, che possiede un meccanismo d’azione molto 

simile. Lo studio MYSS non ha infatti rilevato alcuna differenza tra i due farmaci nella 

prevenzione del rigetto acuto, quando associati a CsA. Non è ancora noto se questi farmaci 

impiegati da soli possano proteggere dal rigetto cronico in modo paragonabile. Se così fosse, i 

futuri riceventi di un trapianto renale potrebbero essere mantenuti in monoterapia 

immunosoppressiva con azatioprina, il che permetterebbe di evitare gli effetti tossici di steroidi 

e CsA e, per il Servizio Sanitario Nazionale, un notevole risparmio economico. 

Lo studio che si vuol intraprendere ha lo scopo di confrontare l’effetto di micofenolato mofetil e 

azatioprina impiegati in monoterapia immunosoppressiva cronica sullo sviluppo di rigetto 

cronico in trapiantati di rene che ricevono un’induzione con basiliximab e basse dosi di RATG. 

Screening per la diagnosi precoce di malattie renali e cardiovascolari in 

soggetti ad alto rischio nella popolazione dell’Area Urbana di Bergamo 

L’insufficienza renale cronica (IRC) è un grave problema per la salute pubblica, in larga parte 

ancora sottostimato. 

382 


IRFMN 

Complessivamente le malattie del rene e delle vie urinarie sono causa di circa 830.000 morti 

ogni anno. Nel prossimo decennio il costo complessivo della terapia sostitutiva renale, che 

consiste principalmente nel trapianto di rene, emodialisi e dialisi peritoneale, sarà superiore al 

trilione di dollari. Un sondaggio dell’Azienda Sanitara Locale (ASL) di Bergamo ha evidenziato 

che nel 2008 i costi diretti per l’emodialisi cronica si approssimavano ai 25mila euro per un 

paziente di età media tra i 50 e i 69 anni, e che i costi annuali di trattamento per 366 soggetti 

sottoposti a dialisi nella stessa fascia di età superava i 9 milioni di euro. Tale onere economico è 

ancora più grande se si considerano i costi indiretti. È per questo che programmi di intervento 

precoce, mirati a prevenire o a limitare l'insorgenza e la progressione delle malattie renali 

croniche e la necessità di terapia sostitutiva, avrebbero implicazioni importantissime per il 

sistema sanitario nazionale. 

Tra i segni precoci di malattia renale cronica ci sono anomalie urinarie quali micro o 

macroalbuminuria, o ematuria, con o senza riduzione del filtrato glomerulare e/o anomalie 

strutturali riscontrabili ecograficamente. La microalbuminuria [escrezione urinaria di albumina 

di 30-300 mg/24 h (oppure di 20-200 mcg/min o di 20-200 mg/mL) o di albumina/creatinina di 

30-300 mg/g] nel campione urina spot del mattino, non è solo un biomarcatore di danno renale, 

ma anche un importante predittore sia di insufficienza renale che di danno cardiovascolare. 

Esistono solo pochi studi in Europa di screening di anomalie renali nella popolazione generale. 

Lo studio PREVEND (Prevention of End Stage Renal and Vascular End-points) condotto a 

Groningen in Olanda ha riscontrato che il 7.2% dei quasi 40.000 soggetti screenati era 

microalbuminurico. In questi soggetti è stato trovato che l’aumento della concentrazione 

urinaria di albumina era direttamente proporzionale alla mortalità. Durante i 9 anni di follow-up, 

più di metà dei soggetti che in origine presentavano un aumentato livello di albumina nelle urine 

hanno dovuto iniziare la dialisi o hanno avuto un trapianto di rene. La percentuale di soggetti a 

rischio di terapia sostitutiva aumenta ancora di più se lo screening si focalizza sui soggetti 

ipertesi, diabetici, con precedenti eventi cardiovascolari, con un aumentato livello di proteine 

urinarie, o di età >55 anni. 

Si stima che in Italia, i pazienti con insufficienza renale più o meno severa (stadi 3, 4 e 5) sono 

circa 4 milioni, e meno del 30% di questi è seguito in un centro nefrologico. Per ogni paziente 

dializzato ce ne sono circa 85 con vari livelli di disfunzione renale, ma di questi solo cinque (in 

genere con malattia in fase pre-terminale) sono seguiti da un nefrologo. Pertanto è 

importantissimo che si implementino nuovi interventi diagnostici e strategie terapeutiche volte a 

cogliere precocemente e correggere i fattori di rischio per lo sviluppo di malattie renali croniche 

e le relate complicanze cardiovascolari. Trattamenti che riducono l’albuminuria possono 

prevenire la progressione del danno renale e cardiovascolare. Studi su modelli animali e 

nell'uomo dimostrano che gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) e gli 

antagonisti dei recettori dell'angiotensina (sartani) riducono l’albuminuria e rallentano la perdita 

progressiva della funzione renale. Lo studio BENEDICT (Bergamo Nephrologic Diabetes 

Complications Trial), un trial randomizzato, multicentrico, in doppio cieco condotto dall’Istituto 

Mario Negri in collaborazione con le Unità di Diabetologia della Provincia di Bergamo ha 

dimostrato che la terapia con l’ACE inibitore trandolapril riduceva l’incidenza di 

microalbuminuria del 50% in pazienti con diabete di tipo 2, ipertesi e senza evidenza di danno 

renale. Sulla base di queste osservazioni cliniche e sperimentali, nel 2008 l’Azienda Sanitaria 

Locale ha avviato un programma di screening per la microalbuminuria nella Provincia di 

Bergamo. Per aumentare l’efficienza del progetto, lo screening è stato focalizzato su soggetti di 

età tra i 50 e i 69 anni, cioè su quei soggetti che potrebbero avere la più alta incidenza di 

microalbuminuria, ed al tempo stesso, il maggior beneficio dell’ intervento reno- e cardioprotettivo. 

Oltre alla microalbuminuria, anche il riscontro di altre anomalie urinarie quali glicosuria ed 

ematuria, o di anomalie urologiche, litiasi, o infezioni del tratto urinario può contribuire ad 

identificare i soggetti a maggiore rischio renale e cardiovascolare. Anche un’aumentata 

escrezione di sodio può identificare soggetti a rischio aumentato a causa di un’eccessiva 

383 


IRFMN 

assunzione di sale. Infatti, l'eccessivo consumo di sodio è associato ad ipertensione, 

iperfiltrazione glomerulare e attivazione dell’ACE tissutale, e potrebbe contribuire al danno 

renale cronico non solo aumentando la pressione sanguigna sistemica e la pressione 

glomerulare, ma anche per un effetto diretto di accelerazione dei processi di fibrosi tissutale. 

Pertanto, il programma di screening proposto mira all’individuazione precoce di soggetti ad alto 

rischio di malattie renali e cardiovascolari nell’area urbana di Bergamo, con l'obiettivo finale di 

prevenire o limitare l’incidenza di eventi renali e cardiovascolari in questa popolazione e ridurre 

quindi i costi diretti ed indiretti di queste complicanze. 

Microalbuminuria e disfunzione renale in Paesi a basso reddito 

La riduzione della funzione renale e la microalbuminuria sono fattori di rischio per malattia 

cardiovascolare (CVD) e la progressione verso l'insufficienza renale fine tappa (ESRF), ma, 

come evidenziato nel precedente progetto i dati epidemiologici sono scarsi. Ancora infriori sono 

le informazioni relative ai paesi in via di sviluppo. 

All’interno di un progetto finanziato dalla Società Internazionale di Nefrologia, (ISN), abbiamo 

valutato le caratteristivhe demografiche, cliniche, e i parametri ematochimici e urinari in 

soggetti inclusi in programmi di screening in Nepale in Bolivia . Questi dati sono stati 

confrontati presentati con quelli della popolazione statunitense recuperati dal National Health 

and Nutrition Examination Survey (NHANES) 2005-2008. Abbiamo anche analizzato i dati 

di programmi di screening in popolazioni ad alto rischio in Bangladesh e Georgia. 

I risultati delle analisi preliminari mostrano che le anomalie renali sono comuni sia nei i paesi a 

basso reddito che negli Stati Uniti. I programmi di prevenzione, con particolare 

riferimento a quelli conanomalie renali, dovrebbe essere istituito a livello mondiale per 

preveniremalattie cardiovascolari e progressione verso l'ESRF. I risultati di questo studio 

saranno a breve sottomessi per la pubblicazione su una rivista internazionale. 

Efficacia e sicurezza della terapia con rituximab in 100 pazienti 

consecutivi con nefropatia membranosa e sindrome nefrosica persistente 

La nefropatia membranosa è una malattia renale rara che colpisce prevalentemente gli adulti e 

che nella maggior parte dei casi evolve senza complicazioni. In circa il 10-20% dei casi, 

tuttavia, questa malattia si associa ad una perdita di elevate quantità di proteine nelle urine, 

sindrome nefrosica, e ad un progressivo peggioramento della funzione renale e può portare alla 

necessità di sostituire la funzione renale con la dialisi o il trapianto nell’arco di pochi anni. 

Le cause di questa malattia non sono del tutto conosciute, tuttavia alcuni studi hanno mostrato 

che alterazioni a carico dei linfociti B sono tra i principali responsabili dello sviluppo della 

nefropatia membranosa. Queste cellule infatti possono produrre anticorpi che vanno ad 

accumularsi nel rene danneggiandolo. Per il trattamento di questa malattia, finora sono stati 

impiegati farmaci immunosoppressori aspecifici, che oltre ai linfociti B colpivano molte altre 

popolazioni cellulari. Queste terapie non sono sempre efficaci ed inoltre possono causare gravi 

effetti collaterali che in alcuni pazienti possono essere persino più gravi delle stesse 

complicanze della nefropatia membranosa. 

Rituximab, un anticorpo monoclonale chimerico diretto contro l’antigene CD20 espresso dai B 

linfociti, agisce proprio eliminando in modo selettivo queste cellule. Rituximab è stato 

introdotto nel 1998 con l’indicazione per il trattamento dei linfomi non Hodgkin indolenti e 

aggressivi, della leucemia linfatica cronica e dell’artrite reumatoide. Rituximab è stato però 

utilizzato anche per il trattamento di numerose malattie autoimmuni come la nefropatia 

membranosa. Numerosi piccoli studi suggeriscono che la terapia con Rituximab riduce la 

proteinuria nei pazienti con nefropatia membranosa idiopatica (IMN) e sindrome nefrosica. Per 

testare questa ipotesi, abbiamo analizzato i dati dei nostri 100 pazienti consecutivi con IMN 

trattati con rituximab. 

I risultati di questo studio – il più grande mai condotto finora su questa nefropatia – dimostrano 

chiaramente che il rituximab è efficace nel ridurre la proteinuria in oltre l’80% dei casi, un 

384 


IRFMN 

numero paragonabile a quello ottenuto con farmaci immunosoppressivi aspecifici, come 

steroidi, agenti alchilanti, e inibitori della calcineurina. A differenza di questi trattamenti, pero’, 

il rituximab è stato molto ben tollerato, a dimostrazione del fatto che il rituximab ha un profilo 

di sicurezza/efficace migliore rispetto agli altri farmaci finora impiegati. 

I risultati di questo studio sono stati presentati come comunicazione orale al meeting della 

società internazionale di nefrologia che si è tenuto a Philadelphia dall’8 al 13 Novembre 2011 e 

sono stati sottomessi per la pubblicazione in una rivista internazionale. 

Studio prospettico per valutare la relazione tra le caratteristiche 

istologiche e resistenze vascolari misurate con pulsatile machine in reni 

da donatori anziani e il valore predittivo di questi due parametri 

Il crescente divario tra domanda e offerta di trapianto ha indotto ad espandere i criteri di 

selezione per la donazione di rene al fine di aumentare il pool dei donatori disponibili. Quindi, 

alla luce dell'invecchiamento della popolazione dei donatori, gli organi da soggetti di età 

superiore ai 60 anni vengono utilizzati con sempre maggiore frequenza. Tuttavia, questi reni 

hanno un alto tasso di fallimento del trapianto, 1 verosimilmente a causa di uno squilibrio tra il 

numero di nefroni vitali forniti da organi anziani e la richiesta metabolica del ricevente. Per 

colmare questo squilibrio e migliorare i risultati del trapianto, è stato proposto il trapianto di due 

reni anziani nello stesso ricevente. Inoltre, al fine di ottimizzare l'allocazione di questi organi 

per il trapianto singolo o doppio, una giuria internazionale di patologi - Dual Kidney Transplant 

Group (DKG) - ha suggerito un sistema di valutazione dei reni, con punteggi che vanno da un 

minimo di 0 (che indica l'assenza di lesioni renali) ad un massimo di 12 (che indica la presenza 

di notevoli cambiamenti nel parenchima renale). Secondo questo score, i reni con un punteggio 

di 3 o inferiore contengono un numero di nefroni sufficiente da essere usati singolarmente per il 

trapianto, quelli con un punteggio di 4, 5 o 6 possono essere usati per il doppio trapianto, sul 

presupposto che la somma dei nefroni praticabile nei due reni si avvicina al numero in un rene 

più giovane. Reni con un punteggio di 7 o superiore vengono scartati, perché contengono una 

dose insufficiente di nefroni, anche in un trapianto doppio. Secondo questo algoritmo, la 

sopravvivenza di trapianti di rene ottenuti da donatori di età superiore ai 60 anni e destinati al 

trapianto singolo o doppio, sulla base dei risultati della biopsia prima del trapianto è stata simile 

a quella dei trapianti singoli da donatori più giovani e significativamente migliore rispetto a 

quella degli innesti singolo da donatori di età superiore ai 60 anni quando questi innesti sono 

stati selezionati e assegnati senza biopsia renale. 

Questo approccio permette di aumentare il pool dei donatori disponibili, senza peggiorare gli 

esiti del trapianto. Tuttavia, in considerazione della minore aspettativa di vita dei riceventi di 

graft anziani (la differenza di età tra i donatori e riceventi è inferiore a 10 anni), gli organi con 

alterazioni istologiche più severe potrebbero comunque essere considerati per espandere 

ulteriormente il pool dei donatori disponibili. Quindi, l'algoritmo attuale può essere 

ulteriormente esteso per consentire il trapianto singolo di organi che ora sono trapiantati in 

coppia e al trapianto in coppia di reni che ora sono scartati. A tale scopo, sono necessari 

strumenti aggiuntivi per valutare meglio la qualità del trapianto e predire l'esito. 

Recentemente, l’impiego della pulsatile machine è stato associato ad un miglioramento degli 

outcome del trapianto e ad accelerazione nella ripresa funzionale dei reni anziani. L’impiego 

della pulsatile machine permette una perfusione pulsatile del rene ex vivo, fornendogli ossigeno 

e sostanze nutritive e rimuovendo i prodotti di scarto. Polyák et al. hanno mostrato che la 

sopravvivenza del trapianto ad un anno è risultato maggiore nei vecchi reni che sono stati 

perfusi con la macchina rispetto al ghiaccio storage. 4 Inoltre, una meta-analisi di studi di 

confronto tra perfusione pulsatile e statica ha rilevato un beneficio nella sopravvivenza del 

trapianto del 2-3% in 10 anni. Inoltre, organi con una resistenza finale (pressione media diviso il 

flusso) superiore a 0,4 hanno un alto tasso di primary non function, così le resistenze possono 

essere utilizzate come strumento supplementare per predire l'esito del trapianto. 

385 


IRFMN 

Pertanto, la valutazione combinata di biopsia basale e di resistenze misurate con pulsatile 

machine può permettere di ottimizzare i risultati e l'assegnazione dei reni da donatori anziani. 

L'obiettivo generale dello studio sarà quello di valutare se la macchina di perfusione pulsatile di 

reni da donatori anziani può fornire risultati migliori rispetto alla perfusione statica e 

informazioni aggiuntive rispetto alla biopsia basale sul risultato del trapianto. 

Nefropatia membranosa associata alla sindrome da IgG4 

In collaborazione con il Dipartimento di Medicina Molecolare 

La sindrome da IgG4 è una malattia sistemica rara, caratterizzata da elevati livelli circolanti 

di IgG4 e infiltrati di plasmacellule IgG4 + in vari organi, tra cui pancreas, ghiandole salivari, vie 

biliari, fegato, polmoni e rene. 

Noi abbiamo descritto il caso di un uomo di 54 anni con sindrome da IgG4 che si è presentato 

con pancreatite autoimmune e sindrome di Mikulicz. La terapia steroide ha ridotto 

i livelli circolanti di IgG4 e ha promosso la regressione dei segni clinici. In seguito, un 

aumento dei valori sierici di IgG4 è stato seguito dalla comparsa di proteinuria in range 

nefrosica-range. Una biopsia renale ha mostrato un quadro compatibile con una diagnosi di 

nefropatia membranosa, senza infiltrati di cellule IgG4 + , caratteristici dei casi di interessamento 

renale della sindrome da IgG4 + . La ricerca di immunocomplessi circolanti ha dato esito 

negativo, così come quello per anticorpi contro il recettore PLA2, specifici delle forme 

primitive della nefropatia membranosa. Con analisi Western blot abbiamo identificato 

IgG3 circolanti reattive contro l’antigene glomerulare superossido dismutasi (SOD2). 

Il presente caso suggerisce che la nefropatia membranosa rappresenta una 

ulteriore manifestazione renale della sindrome da IgG4, la cui patogenesi è 

probabilmente associata alla neoproduzione di autoanticorpi rivolti contro antigeni podocitari. 

Studio dell’assetto immunocellulare e del pattern anticorpale anti-PLA2R 

in pazienti con nefropatia membranosa sottoposta a trattamento con 

rituximab 

In collaborazione con il Dipartimento di Medicina Molecolare 

La patogenesi della nefropatia membranosa idiopatica (IMN) è ad oggi scarsamente conosciuta. 

Alcuni recenti studi, tuttavia, suggeriscono che alterazioni a carico dei linfociti B possano avere 

un ruolo nello sviluppo della malattia attraverso la produzione di anticorpi capaci di accumularsi 

a livello renale, causandone il danno. Tra queste molecole, un ruolo di maggior rilievo sembra 

essere ricoperto da anticorpi diretti verso un antigene presente sulle cellule renali: il recettore 

della fosfolipasi A2 (PLA2R). 

Il trattamento con rituximab della nefropatia membranosa è ancora in fase di studio; tuttavia i 

risultati finora ottenuti a livello sperimentale sono molto incoraggianti in termini sia di 

remissione clinica sia di sicurezza. 

Dall’osservazione di più di 100 casi di IMN sottoposti a terapia con rituximab presso il nostro 

Centro negli ultimi 10 anni, abbiamo trovato che circa l’80% di essi ottiene una risposta parziale 

o completa sulla proteinuria, mentre altri non rispondono o rispondono in modo limitato al 

trattamento. Inoltre, alcuni di essi manifesta, a distanza variabile dalla remissione, una recidiva 

della malattia. Ad oggi non ci sono dati che dimostrino se il numero delle cellule B nei mesi 

successivi al trattamento possa predire il diverso andamento clinico. Inoltre, il ruolo 

patogenetico degli anticorpi anti-PLA2R non è ancora chairo, dato che alcune forme di 

membranosa possono manifestarsi in assenza di anticorpi anti-PLA2R. 

Il nostro intento quindi è di studiare: 1) se, a diversi tempi dal trattamento, i pazienti con IMN 

membranosa trattati con rituximab, mostrano un diverso pattern immunocellulare ed anticorpale 

e se l’assetto delle cellule B e T, così come il titolo anticorpale stesso, correlano con la risposta 

clinica; 2) se, nei pazienti che precedentemente avevano risposto, queste alterazioni predicono 

lo sviluppo della recidiva di sindrome nefrosica; 3) inoltre, per verificare se tali alterazioni si 

traducono anche a livello istologico, la presenza di anticorpi anti-PLA2R e dei diversi sottotipi 

386 


IRFMN 

di cellule immunitarie saranno studiati in un sottogruppo di pazienti sottoposti a biopsia renale 

basale e di controllo alla remissione. 

Lo studio verrà attuato in più fasi, di cui una prima fase, per la determinazione sierologica ed 

istologica degli anti-PLA2R, è già in corso d’opera in collaborazione con i ricercatori del Centro 

di Ricerche del Tenon Hôpital di Parigi e prevede l’analisi di materiale sierologico ed istologico 

raccolto nell’ambito dei nostri 100 casi di IMN. La seconda parte del progetto, prevede la 

raccolta di campioni di cellule a diversi tempi dal trattamento (basale, e ai mesi 1, 3, 6, 12 e in 

corrispondenza della risposta clinica), che saranno analizzati una volta raggiunto il numero di 30 

casi così suddivisi: 

- 10 pazienti in remissione completa; 

- 10 pazienti con recidiva; 

- 10 pazienti senza risposta clinica. 

I risultati di questo studio potrebbero fornirci indicazioni utili sia ad una più ampia 

comprensione dei meccanismi alla base dello sviluppo della malattia, sia per la prognosi dopo il 

trattamento, allo scopo di guidare la terapia con rituximab in modo sempre più mirato sugli 

effettori del danno, determinando quindi un potenziale miglioramento del rapporto 

rischio/beneficio del trattamento. 

Laboratorio per le Attività Regolatorie relative agli Studi Clinici 

Dal 1999 il Dipartimento di Medicina Renale in collaborazione con altri Dipartimenti 

dell’Istituto e con l’Azienda Ospedaliera OO.RR. di Bergamo, nell’ambito delle attività del 

Dipartimento Pubblico-Privato di Medicina Specialistica e dei Trapianti, disegna, promuove e 

coordina progetti di ricerca clinica. Si tratta prevalentemente di progetti di ricerca indipendente; 

alcuni vengono realizzati esclusivamente presso il Centro Daccò, ma la maggior parte sono dei 

veri e propri trials multicentrici, realizzati con la collaborazione di Ospedali, Centri di ricerca e 

Università, sia italiani che stranieri. 

Il Laboratorio per le Attività Regolatorie relative agli Studi Clinici opera affinchè gli studi 

vengano eseguiti nel rispetto della sicurezza e dei diritti dei pazienti e della normativa vigente. 

Nello svolgimento della propria attività il Laboratorio si rapporta a numerosi interlocutori, quali 

il Ministero della Salute, l’Agenzia Italiana del Farmaco, i Comitati etici locali, le ASL e le 

aziende farmaceutiche. 

Il Laboratorio, supportato da una segreteria, svolge un ruolo in tutte le fasi di pianificazione, 

organizzazione, conduzione e gestione degli studi clinici. 

Durante la fase preparatoria, che precede l’inizio di una sperimentazione, collabora con i 

ricercatori alla stesura, in accordo con le Good Clinical Practice, del protocollo e degli altri 

documenti dello studio e si occupa della verifica dell’aderenza di tali documenti agli aspetti 

regolatori ed etici. Una volta che il protocollo di studio è stato definito, procede all’inserimento 

delle sperimentazioni nell’Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica dei Medicinali 

(OsSC), all’allestimento delle pratiche per la sottomissione alle autorità competenti per ottenere 

le autorizzazioni, necessarie per l’avvio della sperimentazione stessa, e ne segue l’iter 

burocratico. 

Durante lo svolgimento dello studio adempie agli obblighi di legge mantenendo costantemente 

aggiornati l’AIFA e i Comitati etici sull’andamento della sperimentazione. Si occupa inoltre 

della raccolta e del mantenimento di tutti i documenti essenziali per la conduzione degli studi 

clinici. 

In accordo con quanto stabilito dall’International Committee of Medical Journal Editors, dal 

2005 il Laboratorio si occupa di registrare tutti gli studi clinici promossi dal Centro Daccò sul 

registro delle sperimentazioni “clinicaltrials.gov” organizzato dall’NIH. 

387 


IRFMN 

Nel corso del 2011 il Laboratorio ha svolto le attività sopra descritte per tutti gli studi in corso 

presso i Dipartimenti delle sedi di Ranica e Bergamo e in collaborazione con gli Ospedali 

Riuniti di Bergamo e gli altri centri italiani e stranieri che partecipano ai nostri progetti di 

ricerca. Gli studi seguiti nel 2011 sono 35 e coinvolgono circa 80 centri. Nell’anno 2011 sono 

state completate oltre 30 nuove pratiche autorizzative. 

In collaborazione con l’Unità di Monitoraggio sono stati inoltre organizzati gli Investigator 

Meeting relativi agli studi A.R.CA.DIA., A.TH.E.N.A.e Remission Clinic. 

In relazione al recente accreditamento sanitario del Centro Daccò, il Laboratorio ha mantenuto i 

rapporti con la ASL e con le altre autorità competenti in materia, per tutto quanto concerne il 

mantenimento dei requisiti e gli altri adempimenti di legge. 

388 


IRFMN 

DOCUMENTAZIONE E RICERCA 

SULLE MALATTIE RARE 

PERSONALE 


Erica DAINA, Dr.Med. 

Unità Genetica per la Ricerca Clinica 

Capo Unità 

Elena BRESIN, Dr.Med. 

Unità Sviluppo Collaborazioni per le Malattie Rare 

Capo Unità 

Sara GAMBA, Inf. 

389 


IRFMN 


Erica Daina si è laureata in Medicina e Chirurgia nel 1987 e si è specializzata in Nefrologia Medica nel 

1990 presso l’Università degli Studi di Milano. 

Attività formative: Ha condotto la sua formazione clinica e scientifica dapprima presso la Divisione 

Medica II° - Cattedra di Patologia Speciale Medica – dell’Università degli Studi di Milano, Ospedale San 

Raffaele, quindi presso la Divisione di Nefrologia e Dialisi degli Ospedali Riuniti di Bergamo. Nel 

giugno 1991 ha acquisito la Specializzazione in Ricerca Farmacologica nell’ambito del corso triennale 

istituito dalla Regione Lombardia presso l’IRFMN. 

Aree di interesse: Il campo di ricerca clinica in cui svolge la propria attività riguarda le malattie rare in 

genere ed in particolare le microangiopatie trombotiche e le malattie genetiche del rene. 

Ruoli: Da Marzo 1988 collabora alle attività di ricerca dell’Istituto Mario Negri e da Giugno 1993 lavora 

come medico ricercatore presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò. 

Dal 1996 è stata responsabile del Centro di Informazione per le Malattie Rare e da Giugno 2009 è Capo 

del Laboratorio Documentazione e Ricerca sulle Malattie Rare. Dal Gennaio 2002 è membro del Gruppo 

di Lavoro istituito dalla Regione Lombardia con funzioni di coordinamento operativo e di condivisione di 

strategie comuni per la prevenzione, la sorveglianza, la diagnosi, la terapia delle malattie rare, ai sensi del 

D.M. 18 Maggio 2001, n 279 (Delibera 7328 11/12/2001). 

Dallo stesso anno collabora all’attività formativa del Centro Multidisciplinare di Ricerche di 

Immunopatologia e Documentazione su Malattie Rare di Torino. 


1. Warnock DG, Daina E, Remuzzi G, West M. Enzyme Replacement Therapy and Fabry Nephropathy. Clin J Am Soc 

Nephrol, 2010 Feb;5(2):371-8 

2. Bresin E, Gastoldi S, Daina E, Belotti D, Pogliani E, Perseghin P, Scalzulli PR, Paolini R, Marcenò R, Remuzzi G, 

Galbusera M. Rituximab as pre-emptive treatment in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura and evidence of 

anti-ADAMTS13 autoantibodies. Thromb Haemost 2009; 101(2):233-8 

3. Schieppati A, Henter JI, Daina E, Aperia A. Why rare diseases are an important medical and social issue. Lancet. 2008 

Jun 14;371(9629):2039-41. 

4. Bresin E, Daina E, Noris M, Castelletti F, Stefanov R, Hill P, Goodship T H J, Remuzzi G, International Registry 

Recurrent Familial HUS/TTP. Outcome of renal transplantation in patients with non-Shiga toxin-associated Hemolytic 

Uremic Syndrome: Prognostic significance of genetic background. Clinical Journal American Society Nephrology 2006; 

1: 88-99 

5. Daina E, Schieppati A, Remuzzi G. Mycophenolate mofetil for the treatment of Takayasu arteritis: report of three cases. 

Ann Intern Med. 1999 Mar 2;130(5):422-6. 

Elena Bresin si è laureata in Medicina e Chirurgia nel 1994 presso l’Università degli Studi di Padova e si 

è specializzata in Genetica Medica nell’ottobre 2000 presso l’Università degli Studi di Verona. 

Attività formative: Ha condotto la sua formazione clinica e scientifica dapprima presso il Dipartimento di 

Pediatria - Cattedra di Genetica Medica - dell’Università degli Studi di Padova, Policlinico Universitario, 

quindi presso il Dipartimento Materno ed Infantile e di Biologia Genetica dell’Università degli Studi di 

Verona, Ospedale Borgo Roma ed infine, da gennaio 2000, presso il Centro di Ricerche Cliniche per le 

Malattie Rare Aldo e Cele Daccò dell’IRFMN. 

Aree di interesse: Il campo di ricerca clinica in cui svolge la sua attività riguarda la genetica delle 

microangiopatie trombotiche, della glomerulonefrite membranoproliferativa e della glomerulosclerosi 

focale segmentale familiare. 

Ruoli: Da gennaio 2001 lavora come medico ricercatore presso il Centro di Ricerche Cliniche per le 

Malattie Rare Aldo e Cele Daccò e da giugno 2009 è Capo dell’Unità di Genetica per la Ricerca Clinica. 


1. Noris M, Caprioli J, Bresin E, Mossali C, Pianetti G, Gamba S, Daina E, Fenili C, Castelletti F, Sorosina A, Piras R, 

Donadelli R, Maranta R, van der Meer I, Conway EM, Zipfel PF, Goodship TH, Remuzzi G Relative Role of Genetic 

Complement Abnormalities in Sporadic and Familial aHUS and Their Impact on Clinical Phenotype. Clin J Am Soc 

Nephrol, 2010; 5(10):1844-59 

2. Bresin E, Gastoldi S, Daina E, Belotti D, Pogliani E, Perseghin P, Scalzulli PR, Paolini R, Marcenò R, Remuzzi G, 

Galbusera M. Rituximab as pre-emptive treatment in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura and evidence of 

anti-ADAMTS13 autoantibodies. Thromb Haemost 2009; 101(2):233-8 

390 


IRFMN 

3. Castelletti F, Donadelli R, Banterla F, Hildebrandt F, Zipfel PF, Bresin E, Otto E, Skerka C, Renieri A, Todeschini M, 

Caprioli J, Caruso RM, Artuso R, Remuzzi G, Noris M. Mutations in FN1 cause glomerulopathy with fibronectin 

deposits. Proc Natl Acad Sci U S A 2008 Feb 19;105(7):2538-43 

4. Caprioli J, Noris M, Brioschi S, Pianetti G, Castelletti F, Bettinaglio P, Mele C, Bresin E, Cassis L, Gamba S, Porrati F, 

Bucchioni S, Monteferrante G, Fang CJ, Liszewski MK, Kavanagh D, Atkinson JP, Remuzzi G. Genetics of HUS: the 

impact of MCP, CFH and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. Blood 

2006;108(4):1267-79 

5. Bresin E, Daina E, Noris M, Castelletti F, Stefanov R, Hill P, Goodship T H J, Remuzzi G, International Registry 

Recurrent Familial HUS/TTP. Outcome of renal transplantation in patients with non-Shiga toxin-associated Hemolytic 

Uremic Syndrome: Prognostic significance of genetic background. Clinical Journal American Society Nephrology 2006; 

1: 88-99 

Sara Gamba si è diplomata Infermiera Professionale nel 1994 presso l’A.O. Bolognini di Seriate (BG). 

Attività formative: nel 1996 ha ottenuto l’attestato di Infermiere Professionale di Ricerca Clinica presso 

l’IRFMN. Nel 2008 ha concluso il Master di I livello in Ricerca Clinica dell’Università Statale di Milano. 

Aree di interesse: Il campo di ricerca clinica in cui svolge la sua attività riguarda le malattie rare oggetto 

di studio presso il laboratorio. Si occupa inoltre della gestione dei rapporti di collaborazione con le 

Associazioni italiane dedicate alle malattie rare e coordina l’organizzazione del servizio di 

documentazione rivolto ai malati, ai loro familiari e agli operatori sanitari. 

Ruoli: Dal 1997 al 2003 co-organizzatrice, relatrice, e tutor aziendale del Corso per Infermieri 

Professionali di Ricerca Clinica presso l’IRFMN. Dal 2005 tutor aziendale per il Master di I livello in 

Ricerca Clinica dell’Università Statale di Milano presso l’IRFMN. Professore a contratto per incarico di 

insegnamento nell’ambito del Master di 2 livello in Malattie Rare dell’Università di Torino (A.A. 2010- 

2011). 

Dal 2009 è Capo dell’Unità Sviluppo Collaborazioni per le Malattie Rare, Laboratorio Documentazione e 

Ricerca sulle Malattie Rare. 


1. M. Noris, J. Caprioli, E. Bresin, C. Mossali, G. Pianetti, S. Gamba, E. Daina, C. Fenili, F. Castelletti, A. Sorosina, R. 

Piras, R. Donadelli, R. Maranta, I. van der Meer, E.M. Conway, P.F. Zipfel, T.H. Goodship, G. Remuzzi. Relative role 

of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clin J Am 

Soc Nephrol. 2010 Oct;5(10):1844-59 

2. Caprioli J, Noris M, Brioschi S, Pianetti G, Castelletti F, Bettinaglio P, Mele C, Bresin E, Cassis L, Gamba S, Porrati F, 

Bucchioni S, Monteferrante G, Fang CJ, Liszewski MK, Kavanagh D, Atkinson JP, Remuzzi G. Genetics of HUS: the 

impact of MCP, CFH and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. Blood 

2006;108(4):1267-79 

3. Krulichova I, Gamba S, Ricci E, Garattini L on behalf of the Italian Takayasu Arteritis Study Group. Direct medical 

costs of monitoring and treating patients with Takayasu arteritis in Italy. Eur J Health Econ Vol. 49, August 2004 

4. Noris M, Brioschi S, Caprioli J, Todeschini M, Porrati F, Gamba S, Remuzzi G for the International Registry of 

Recurrent and Familial HUS/TTP. Familial haemolytic uraemic syndrome and an MCP mutation. The Lancet, Vol. 362, 

November 8, 2003 

5. Gamba S, Cicci L, Stefanov R. Qualità della vita in pazienti con malattie rare:l’esperienza degli infermieri del Centro di 

Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò. Assistenza Infermieristica e Ricerca, Vol. 22, N. 3, July- 

September 2003. 

INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL LABORATORIO 

Le malattie rare possono essere definite come condizioni patologiche a bassa prevalenza e 

incidenza. 

Con l’obiettivo di introdurre un criterio rigoroso, il Working Group on Rare Diseases - istituito 

dalla Comunità Europea - ha stabilito si possa considerare rara una malattia con prevalenza 

inferiore a 5 casi per 10.000 abitanti. Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità esistono 

5-7000 malattie rare; di queste la grande maggioranza, cioè più di 4000, è rappresentata da 

malattie genetiche. 

Studi ed indagini svolti a livello internazionale hanno documentato come l’avanzamento delle 

conoscenze e le possibilità di identificazione e cura delle malattie rare siano più lenti e 

difficoltosi rispetto alle condizioni di comune riscontro. Le motivazioni di tale svantaggio sono 

molteplici e vanno dalla oggettiva difficoltà nell’analizzare eventi rari, alla complessità delle 

manifestazioni cliniche, alla carenza di sistemi efficienti di raccolta dati e di risorse dedicate. 

391 


IRFMN 

Le malattie rare comprendono patologie molto eterogenee e coinvolgono praticamente tutte le 

aree di interesse medico; un programma di ricerca clinica di livello adeguato presuppone 

pertanto un approccio molto articolato, multidisciplinare. 

Il Laboratorio è nato con l’idea di riunire competenze diverse, accomunate dall’intento di 

aiutare i pazienti favorendo la disponibilità di informazioni aggiornate e l’avanzamento delle 

conoscenze. Dall’inizio delle attività si è costituito un archivio di dati sulle malattie rare, si sono 

svolti progetti di ricerca mirati per alcune di esse e ci si è impegnati attivamente nel campo della 

divulgazione e della formazione. Tra le malattie rare studiate si possono ricordare le forme 

familiari e ricorrenti di Sindrome Emolitico Uremica (SEU) e Porpora Trombotica 

Trombocitopenica (PTT), la malattia di Fabry, la sindrome di Alport, la malattia di Takayasu, le 

sindromi nefrosiche ereditarie. 

Negli anni il Laboratorio ha modificato il proprio campo di azione, anche a seguito della sempre 

maggiore attenzione ai problemi delle malattie rare sviluppatasi a livello istituzionale. 

In linea con le indicazioni della Comunità Europea, l’Italia ha stabilito che le malattie rare 

debbano essere considerate nell’ambito di un intervento prioritario tra le iniziative di sanità 

pubblica. Questo orientamento è stato confermato nei Piani Sanitari Nazionali a partire dal 

triennio 1998-2000. 

L’attuale regolamentazione (Decreto Ministeriale 18/05/2001 N. 279) prevede l’identificazione 

di Presidi dedicati alla diagnosi e alla cura delle malattie rare ed istituisce una Rete Nazionale 

coordinata dall’Istituto Superiore di Sanità. La Regione Lombardia ha individuato sul proprio 

territorio Presidi per oltre 300 malattie rare e dal 2001 ha attribuito al Laboratorio le funzioni di 

Coordinamento a livello regionale. Tutte le notizie relative alla Rete Regionale Malattie Rare 

sono disponibili sul sito web dedicato 

http://malattierare.marionegri.it 

L’Unità di Genetica per la Ricerca Clinica, nata nel 2009, supporta i progetti di ricerca su 

malattie rare genetiche/ereditarie in corso presso il Centro, in collaborazione con il Laboratorio 

di Immunologia e Genetica del Trapianto e Malattie Rare e con il Laboratorio di Biologia 

Cellulare. 

L’Unità Sviluppo Collaborazioni per le Malattie Rare si propone come strumento ideale per il 

potenziamento delle collaborazioni avviate in questi anni e per il supporto alla creazione di 

nuovi network. 

Particolarmente significativa la collaborazione con le Associazioni dedicate a specifiche 

malattie rare e con le Federazioni di Associazioni a livello nazionale (UNIAMO) e 

internazionale (NORD, EURORDIS). 

Costante attenzione viene dedicata a rendere disponibili materiale divulgativo e letteratura 

scientifica per i pazienti, i loro familiari e gli operatori sanitari e a mantenere attivo un servizio 

di help-line attraverso personale sanitario qualificato. 


Nel Database del Laboratorio sono contenuti i dati relativi a 11471 pazienti affetti da 916 

diverse malattie rare. Ciò rende possibile, per alcune delle malattie segnalate, la realizzazione di 

progetti di ricerca clinica. 

Nella Banca di materiale biologico sono raccolti e conservati campioni relativi a 1996 pazienti 

con malattie rare e loro familiari. 

Il Centro ha stabilito contatti con 356 Associazioni Italiane di pazienti e loro familiari. 

I pazienti affetti da 89 malattie rare per le quali non esiste ancora un'Associazione italiana 

dedicata, hanno potuto incontrarsi tra loro. 

392 


IRFMN 

Nel 2000 la Commissione Europea ha riconosciuto al Laboratorio ruolo di "Postgraduate 

training on rare diseases" (contract No. QLK4-1999-50547). 

Dal Dicembre 2001, con Delibera della Giunta Lombarda n. 7328, il Centro è stato individuato 

quale sede del "Coordinamento della Rete Regionale per le Malattie Rare". 

Il Laboratorio, grazie al coordinamento del Registro Internazionale per le forme ricorrenti e 

familiari di Sindrome Emolitico Uremica (SEU) e Porpora Trombotica Trombocitopenica 

(PTT), ha contribuito a chiarire la patogenesi di queste malattie, in collaborazione con il 

Laboratorio di Immunologia e Genetica del Trapianto e Malattie Rare e con il Laboratorio di 

Biologia Cellulare. 



Centro di Ricerche di Immunopatologia e Documentazione su Malattie Rare - Struttura 

Complessa a Direzione Universitaria di Immunologia Clinica, Torino 

Coordinamento Interregionale delle Malattie Rare del Piemonte e della Valle d’Aosta 

A.O. Ospedali Riuniti, Bergamo 

Registro Italiano della Glomerulonefrite Membranoproliferativa 

Registro delle Sindromi Nefrosiche Steroido-Resistenti 

Regione Lombardia, Assessorato alla Sanità 

Università degli Studi di Torino, Scuola di Specializzazione in Patologia Clinica, Facoltà di 

Medicina e Chirurgia 

Network Italiano Promozione Acido Folico per la Prevenzione Primaria di Difetti Congeniti 

Università degli Studi di Torino, Dipartimento di Medicina ed Oncologia Sperimentale, Master 

di II° Livello in Malattie Rare 

Sezione Lombarda della Società Italiana di Neonatologia, Gruppo di studio sulle malattie 

respiratorie rare del neonato 

Università degli Studi di Milano, Master di I° Livello in Ricerca Clinica 

Associazione BergamoScienza 

AO Niguarda Cà Granda, Milano, Corso di Laurea in Infermieristica 


Registro Internazionale delle forme ricorrenti e familiari di Sindrome Emolitico Uremica e 

Porpora Trombotica Trombocitopenica 

Information Centre for Rare Diseases and Orphan Drugs - ICRDOD, Bulgaria 

Podonet: Consortium for Clinical, Genetic and Experimental Research into Hereditary Diseases 

of the Podocyte – Coordinator: Heidelberg University Hospital, Germania 


Quaderni di Farmacoeconomia 

393 


IRFMN 


Gruppo di Lavoro con funzioni di coordinamento operativo e di condivisione di strategie 

comuni per la prevenzione, la sorveglianza, la diagnosi, la terapia delle malattie rare, ai sensi del 

D.M. 18/5/2001, N°279, istituito dalla Regione Lombardia (Delibera Regione Lombardia n. 

7328, 11/12/2001). 

Gruppo di lavoro “Classificazione e Codifica delle malattie rare”coordinato dall’Istituto 

Superiore di Sanità 

Gruppo di Lavoro Tecnico-scientifico per l’analisi e l’elaborazione dei dati del Registro 

Nazionale Malattie Rare 

Gruppo di Approfondimento Tecnico “Ricerca Indipendente” istituito da Direzione Generale 

Sanità-Regione Lombardia 


Open Day: informazione, ricerca e cure 

Un percorso dedicato alle malattie rare 

Ranica, (Bergamo) 25 febbraio 2011 

PARTECIPAZIONE AD EVENTI CON CONTRIBUTI DEL 

LABORATORIO 

14° Convegno Patologia Immune e Malattie Orfane 2011 

Torino, 20-22 gennaio 2011 

Corso elettivo: La Rete per la malattie rare 

Milano, 26 gennaio 2011 

Corsi di aggiornamento SIFMed 

Milano, 26 febbraio, 26 marzo, 02 aprile e 09 aprile 2011 

Quarta Giornata Internazionale delle Malattie Rare 

Le Malattie Rare in Lombardia: rete, governo clinico e partecipazione 

Milano, 28 febbraio 2011 

XVI Convention Scientifica Telethon 

Riva del Garda (Trento), 07-09 marzo 2011 

Malformazione di Chiari Giornata di approfondimento sulla patologia 

Comune di Piazza Brembana, 26 marzo 2011 

Gli errori congeniti del metabolismo: screening neonatale, gestione clinica, reti di servizio per la 

tutela del neonato 

Milano, 06 maggio 2011 

394 


IRFMN 

Corso: Come diagnosticare e trattare le malattie neuromuscolari: gestione integrata tra territorio 

ed ospedale 

Padova, 17 maggio 2011 

7th Bari International Conference (BIC) 

Pugnochiuso, Vieste (Foggia), 21-23 maggio 2011 

5 Meeting internazionale di formazione e informazione sulla sindrome di Moebius 

Gazzada (Varese), 10-12 giugno 2011 

Banche Biologiche: tra assistenza, ricerca e regole 

Milano, 13 giugno 2011 

Corso elettivo: La Rete per la malattie rare 

Milano, 29 giugno 2011 

13th European Meeting on Complement in Human Disease 

Leiden, 21-24 Agosto 2011 

Corso di formazione specifica in medicina generale della Regione Lombardia 

Bergamo, 18 ottobre 2011 

Malattie rare: perché è importante studiarle Storia e futuro di un’intuizione vecchia quattro 

secoli 

Genova, 24 ottobre 2011 

Le Malattie Rare: rete dei servizi e gestione del paziente 

Desio, (Monza e Brianza), 12 novembre 2011 

Le Malattie Rare nella ASL Milano 1: epidemiologia, diagnosi precoce e percorso assistenziale 

Rho (Milano), 12 novembre 2011 

Malattie Rare, Quattro incontri 

III Incontro: L’Ospedale per le malattie rare 

Milano, 18 novembre 2011 

Malattie Rare: un’opportunità per la ricerca, una sfida per la clinica 

Milano, 28 novembre 2011 


Fondazione Aiuti per la Ricerca sulle Malattie Rare - ARMR, Bergamo 


Fondazione Telethon 


Matsukuma E, Gotoh Y, Kuroyanagi Y, Yamada T, Iwasa M, Yamakawa S, Nagai T, Takagi N, Mae H, Iijima K, 

Bresin E 

395 


IRFMN 

A case of atypical hemolytic uremic syndrome due to anti-factor H antibody in a patient presenting with a factor XII 

deficiency identified two novel mutations 

Clin Exp Nephrol. 2011 Apr;15(2):269-74. 

Buscarini E, Leandro G, Conte D, Danesino C, Daina E, Manfredi G, Lupinacci G, Brambilla Gianfranco, Menozzi 

F, De Grazia F, Gazzaniga P, Inama G, Bonardi R, Blotta P, Forner P, Olivieri C, Perna A, Grosso M, Pongiglione G, 

Boccardi E, Pagella F, Rossi G, Zambelli A 

Natural history and outcome of hepatic vascular malformations in a large cohort of patients with hereditary 

hemorrhagic teleangiectasia 

Dig Dis Sci. 2011 Jul;56(7):2166-78. Epub 2011 Feb 3. 

Caterina Mele, Biol.Sci.D., Paraskevas Iatropoulos, M.D., Roberta Donadelli, Biol.Sci.D., Andrea Calabria, Eng.D., 

Ramona Maranta, Biol.Sci.D., Paola Cassis, Ph.D., Simona Buelli, Ph.D., Susanna Tomasoni, Ph.D., Rossella Piras, 

Chem.Pharm.D., Mira Krendel, Ph.D., Serena Bettoni, Biotech.D., Marina Morigi, Ph.D., Massimo Delledonne, 

Ph.D., Carmine Pecoraro, M.D., Isabella Abbate, Ph.D., Maria Rosaria Capobianchi, Ph.D., Friedhelm Hildebrandt, 

M.D., Edgar Otto, M.D., Franz Schaefer, M.D., Fabio Macciardi, M.D., Fatih Ozaltin, M.D., Sevinc Emre, M.D., 

Tulin Ibsirlioglu, Ph.D., Ariela Benigni, Ph.D., Giuseppe Remuzzi, M.D., and Marina Noris, Ph.D., for the PodoNet 

Consortium 

MYO1E Mutations and Childhood Familial Focal Segmental Glomerulosclerosis 

N Engl J Med. 2011 Jul 28;365(4):295-306. Epub 2011 Jul 14. 

Ozaltin F, Ibsirlioglu T, Taskiran EZ, Baydar DE, Kaymaz F, Buyukcelik M, Kilic BD, Balat A, Iatropoulos P, Asan 

E, Akarsu NA, Schaefer F, Yilmaz E, Bakkaloglu A; PodoNet Consortium. 

Disruption of PTPRO causes childhood-onset nephrotic syndrome 

Am J Hum Genet. 2011 Jul 15;89(1):139-47. Epub 2011 Jun 30. 


Banca di materiale biologico e caratterizzazione delle nefropatie ereditarie 

L’obiettivo del progetto è quello di raccogliere dati clinici e campioni di materiale biologico 

relativi a pazienti affetti da alcune malattie genetiche rare, e ai rispettivi familiari. Per 

realizzarlo sono stati creati un Archivio informatizzato dei casi segnalati e una Banca per la 

raccolta e la conservazione dei campioni biologici. La disponibilità dei dati clinici e dei 

campioni biologici relativi ai casi raccolti, consente di eseguire test biochimici e genetici 

nell’ambito di progetti di ricerca finalizzati a comprendere sempre meglio la patogenesi delle 

malattie e a definire i trattamenti che più efficacemente potrebbero prevenirle o curarle. 

L’attenzione è focalizzata in particolare sulle malattie genetiche rare del rene. Al paziente 

affetto da una rara nefropatia ereditaria (es. sindrome di Alport, malattia di Fabry, 

glomerulopatia con depositi di fibronectina, malattia cistica della midollare, cistinuria, 

sindrome di Gitelman) che si rivolga al Centro viene offerta una valutazione clinica 

comprendente raccolta dei dati anamnestici, visita medica, ecografia renale, esami di laboratorio 

(del sangue e delle urine). In tale occasione viene inoltre offerta una consulenza genetica, e 

ricostruita la storia familiare nonché l’albero genealogico. Previo consenso informato scritto 

sono infine raccolti campioni di sangue, dai pazienti e familiari, che vengono etichettati con 

appositi codici e conservati nella Banca di materiale biologico. Per le nefropatie ereditarie di cui 

sono noti i geni responsabili (es. sindrome di Alport, malattia di Fabry, malattia cistica della 

midollare, cistinuria), i campioni di sangue vengono inviati ai Laboratori di riferimento. Per le 

altre nefropatie, di cui è recente o ancora in corso l’identificazione dei geni implicati, i campioni 

di sangue vengono conservati con l’obiettivo di utilizzarli nell’ambito di progetti di ricerca. 

Studio delle anomalie genetiche e biochimiche nella Sindrome Emolitico 

Uremica e nella Porpora Trombotica Trombocitopenica 

La Sindrome Emolitico Uremica (SEU) e la Porpora Trombotica Trombocitopenica (PTT) sono 

malattie rare caratterizzate da anemia emolitica, diminuzione del numero delle piastrine e 

396 


IRFMN 

occlusione trombotica dei piccoli vasi (microangiopatia trombotica), con prevalente 

coinvolgimento dei reni nella SEU e del sistema nervoso nella PTT. Nella loro forma tipica 

SEU e PTT si manifestano con un evento acuto, seguito da guarigione senza conseguenze 

nell’80-90% dei casi; ciò può avvenire spontaneamente (come in molti casi di SEU infantile, 

associata a infezione gastrointestinale) oppure dopo infusione di plasma o plasmaferesi. Alcuni 

pazienti vanno invece incontro a una remissione transitoria, seguita da ricadute che comportano 

lo sviluppo di danni renali o neurologici permanenti (forme ricorrenti). Esistono inoltre varianti 

estremamente rare di SEU/PTT, denominate familiari, in cui sono colpiti almeno due soggetti 

nella stessa famiglia. 

Il Laboratorio coordina dal 1996 il Registro Internazionale delle forme ricorrenti e familiari di 

SEU/PTT. Tale iniziativa ha permesso di raccogliere oltre 800 casi di SEU/PTT segnalati da 

circa 100 Centri Italiani e da 80 Centri stranieri (Europei ed extra Europei) e di impostare 

specifici progetti di ricerca in collaborazione con il Laboratorio di Immunologia e Genetica del 

Trapianto e Malattie Rare e con il Laboratorio di Biologia Cellulare - Negri Bergamo. In circa la 

metà dei casi di SEU e nei casi familiari di PTT è stato possibile identificare un fattore genetico 

predisponente lo sviluppo della malattia; la maggior parte dei casi di PTT ricorrente sono invece 

su base autoimmunitaria. 

MA.RES.CO.: database delle malattie e delle malformazioni respiratorie 

congenite 

La diagnosi nel neonato con sintomatologia respiratoria è spesso difficile a causa della rarità 

della patologia o della sindrome ad essa sottesa. Il Gruppo di Studio MA.RES.CO. (acronimo 

per Malattie e Malformazioni Respiratorie Congenite), costituitosi all’interno della sezione 

lombarda della Società Italiana di Neonatologia in collaborazione con il Centro di 

Coordinamento della Rete Regionale per le Malattie Rare dell’Istituto Mario Negri, ha come 

obiettivo quello di facilitare il percorso diagnostico nelle patologie respiratorie del neonato e di 

fornire informazioni utili sulla casistica e sull’evoluzione nel tentativo di facilitare le scelte 

terapeutiche e la comprensione prognostica del caso. 

Nel database MA.RES.CO. le malattie e le sindromi malformative sono ordinate in categorie a 

seconda della localizzazione anatomica dei difetti respiratori presentati. Per ogni entità clinica è 

stata redatta una scheda nella quale viene riportata una descrizione essenziale, ma completa, 

nella quale viene dato risalto alle caratteristiche della sintomatologia respiratoria. Per ogni 

patologia compresa nell’elenco delle malattie rare esentabili viene, inoltre, fornito il link ai 

Presidi di riferimento della regione Lombardia. 

Il database MA.RES.CO. è principalmente rivolto all’uso da parte dei professionisti, in 

particolare del pediatra neonatologo e del dismorfologo. La completezza dei sintomi e dei segni 

raccolti, ricercabili anche in modo trasversale in più sindromi attraverso la possibilità della 

ricerca libera, e i cenni alla diagnosi differenziale possono risultare particolarmente utili 

nell’inquadramento di casi atipici o sfumati. Il database è accessibile dalla homepage del sito 

del Centro di Coordinamento all’indirizzo: 

http://malattierare.marionegri.it/. 

Identificazione di nuovi geni associati alla Sindrome Nefrosica Steroido- 

Resistente 

La Sindrome Nefrosica Steroido-Resistente (SNSR) è una rara causa di patologia renale cronica 

caratterizzata dall'assenza di risposta ai corticosteroidi, la terapia elettiva per la Sindrome 

Nefrosica (SN); quest’ultima è una condizione causata da alterazioni dei glomeruli renali e 

caratterizzata da consistente proteinuria, ipoalbuminemia, edema e iperlipidemia. 

La SNSR colpisce 3-4 bambini su 100.000 sotto i 16 anni di età e rappresenta circa il 30% delle 

forme primarie di glomerulopatia nei giovani adulti. Si pensa che i casi di SNSR siano dovuti ad 

un difetto primario nella barriera di filtrazione glomerulare, che non può essere corretto dalla 

397 


IRFMN 

terapia con immunosoppressori. Non esiste una cura specifica della malattia e in circa la metà 

dei casi questa patologia renale cronica evolve in insufficienza renale terminale con necessità di 

dialisi entro 10 anni dalla diagnosi. 

Ci sono diverse forme di SNSR; la Glomerulosclerosi Focale Segmentale e la Glomerulopatia a 

lesioni minime (Minimal Change Disease) rappresentano la maggioranza dei casi; i rimanenti 

sono più spesso diagnosticati come Sclerosi Mesangiale Diffusa. In alcuni casi di SNSR 

possono essere riconosciute forme familiari di Nefropatia da IgA o di Glomerulopatia con 

depositi di fibronectina. 

Oltre alle forme isolate di SNSR, sono state descritte diverse sindromi caratterizzate da SNSR 

con manifestazioni extra-renali, come la sindrome di Denys-Drash, i disordini MYH9-correlati, e 

la sindrome Reni-Coloboma. 

Tra i casi di SNSR familiare, sono state descritte sia forme a trasmissione autosomica 

dominante che forme a trasmissione autosomica recessiva. La forma autosomica dominante di 

SNSR è generalmente meno severa, rispetto alla forma recessiva, e si manifesta solitamente in 

età adulta. 

Obiettivo del progetto è l'individuazione di nuovi fattori genetici associati alla malattia; ciò 

permetterà di ampliare le conoscenze sulle cause genetiche e di migliorare i criteri diagnostici. 

La caratterizzazione funzionale delle proteine codificate dai nuovi geni scoperti permetterà di 

acquisire nuove conoscenze sulle proteine che regolano la funzione della barriera filtrante del 

glomerulo renale e di capire le conseguenze delle loro alterazioni per disegnare terapie 

specifiche ed evitare l'uso di farmaci inefficaci e tossici. 

Gestione del Registro Regionale delle Malattie Rare 

La Rete regionale per le malattie rare della Lombardia è attualmente costituita da 31 Presidi di 

riferimento, da un Centro di Coordinamento e dalle 15 Aziende Sanitarie Locali (ASL) presenti 

sul territorio. I Presidi sono individuati tra quelli in possesso di documentata esperienza in 

attività diagnostica o terapeutica specifica per le malattie o per i gruppi di malattie rare, nonché 

di idonea dotazione di strutture di supporto e di servizi complementari (per es. di diagnosi 

genetica). Il ruolo di Centro di Coordinamento è stato affidato al Centro di Ricerche Cliniche 

per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. 

La Rete regionale si avvale, inoltre, di un organismo trasversale con funzioni di coordinamento 

operativo, discussione e condivisione di strategie comuni denominato Gruppo di Coordinamento 

Regionale ai cui lavori partecipano rappresentati della Regione, del Centro di Coordinamento, 

dei Presidi, delle ASL e delle Associazioni di pazienti. La Lombardia ha attivato un proprio 

registro, il Registro Lombardo delle Malattie Rare (RLoMR). Da dicembre 2006 il RLoMR è 

implementato via web per mezzo di un applicativo informatico dedicato (Sistema Malattie Rare) 

che opera nell’ambito del sistema informativo Carta Regionale dei Servizi - Sistema 

Informativo Socio Sanitario (CRS-SISS). La piattaforma CRS-SISS fornisce l’infrastruttura di 

base per la sicurezza, l’identificazione certa di operatori e assistiti, la firma elettronica e 

l’integrazione di flussi clinici e amministrativi. L’implementazione del RLoMR viene svolta dai 

medici dei Presidi previa autenticazione al sistema CRS-SISS. I dati raccolti comprendono 

informazioni anagrafiche, assistenziali, demografiche e cliniche (diagnosi, modalità di diagnosi 

e informazioni relative all’eventuale terapia farmacologica). La gestione dei dati del RLoMR è 

un compito del Centro di Coordinamento che provvede alla loro validazione ed analisi, alla 

produzione di rapporti e all’invio del dataset condiviso (sottoinsieme di dati richiesti dal 

Registro Nazionale delle Malattie Rare) all’Istituto Superiore di Sanità. 

Il RLoMR costituisce uno strumento fondamentale per lo studio dell’epidemiologia delle 

malattie rare, per promuovere il confronto tra gli specialisti, per la valutazione dell’efficacia e 

dei costi e per la programmazione delle iniziative di sanità pubblica, anche a livello nazionale 

attraverso l’attiva collaborazione con il Registro Nazionale. 

I rapporti sull’attività del RLoMR descrivono i dati archiviati dai medici dei Presidi di 

riferimento per mezzo dell’applicativo Sistema Malattie Rare e validati dagli operatori del 

398 


IRFMN 

Centro di Coordinamento. I rapporti possono essere consultati e scaricati dal sito web del Centro 

di Coordinamento 

http://malattierare.marionegri.it/ 

Al 31 dicembre 2011, il RLoMR contiene 16031 schede di diagnosi di malattia rara archiviate e 

validate e 4575 piani terapeutici archiviati e validati. 

Anomalie del Complemento nella Glomerulonefrite Membranoproliferativa 

La Glomerulonefrite Membranoproliferativa (GNMP) primaria è una rara causa d’insufficienza 

renale cronica che si manifesta principalmente nei bambini e nei giovani adulti e che ha spesso 

un’evoluzione sfavorevole. 

Ci sono scarsi dati sull’epidemiologia della GNMP, quindi un primo obiettivo di questo 

progetto è la raccolta di dati clinici e di campioni biologici da pazienti ben caratterizzati. A tale 

proposito, il Laboratorio coordina dal 2006 il Registro Italiano della forma primaria di GNMP 

che ha permesso di raccogliere finora 126 casi (27 dei quali con GNMP tipo II, la forma più 

rara). I pazienti inclusi nello studio vengono sottoposti, oltre che ad un colloquio per raccogliere 

la storia clinica e familiare, ad un prelievo del sangue per le analisi biochimiche e genetiche, e 

in tale occasione viene offerta sia a loro che ai familiari una consulenza genetica. 

Le cause della GNMP sono ancora sconosciute. I dati disponibili indicano che l’eccessiva 

attivazione del complemento, dovuta ad anomalie autoimmuni e genetiche, gioca un ruolo 

nell’indurre danni al rene e ad altri organi. Il complemento è un sistema complesso di proteine 

che sono deputate alla risposta immune contro batteri e virus. In condizioni fisiologiche le 

cellule umane sono protette dall’attacco del complemento da una serie di inibitori. Questo 

sistema di regolazione è deficitario nella GNMP e il complemento attacca le cellule del proprio 

organismo. L’obiettivo principale di questo progetto, in collaborazione con il Laboratorio di 

Immunologia e Genetica del Trapianto e Malattie Rare, è quindi di identificare i difetti genetici 

e acquisiti che causano l’attivazione del complemento nella GNMP e stabilire se vi è 

un’associazione tra specifiche anomalie e il quadro clinico. Nel 10% dei casi (metà dei quali con 

GNMP tipo II) è già stato possibile identificare nell’ambito del sistema del complemento un 

fattore genetico predisponente lo sviluppo della malattia, mentre nel 30% dei casi è risultata 

positiva l’attività di C3NeF (un autoanticorpo che lega la C3-convertasi). 

399 


IRFMN 

400 


IRFMN 

COORDINAMENTO RAPPORTI 

INTERNAZIONALI PER LE MALATTIE 

RARE 

PERSONALE 


Arrigo SCHIEPPATI, Dr.Med. 

401 


IRFMN 

CURRICULUM VITAE 

Arrigo Schieppati si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1978 e si è specializzato in Nefrologia 

Medica nel 1984 presso l’Università degli Studi di Milano. Ha svolto la propria formazione nei 

Laboratori Negri Bergamo con il Dr. Remuzzi, completandola con stage presso il Laboratorio del Prof. 

Patrono (Università Cattolica di Roma), il Laboratorio del Prof. John Gordon (Cambridge, GB), e la 

Divisione di Malattie Renali dell’University of Colorado Medical School, diretta dal Dr. Schrier (Denver, 

USA). Dal 1982 svolge la propria attività clinica presso la Nefrologia e Dialisi degli Ospedali Riuniti di 

Bergamo, dove è responsabile dell’Ambulatorio e Day Hospital. Dal 1992 è stato Capo unità del Centro 

di Informazione per le Malattie Rare e dal 1996 Capo laboratorio presso il Centro di Ricerche Cliniche 

per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò dell’Istituto Mario Negri. 

Aree di interesse: diagnosi e terapia delle malattie renali croniche; diagnosi e terapia dell’ipertensione 

arteriosa; malattie renali rare. 

Affiliazioni: Comitato Etico dell’AO Ospedali Riuniti di Bergamo; referente dell’AO Ospedali Riuniti 

per le malattie rare e membro del Gruppo di lavoro sulle malattie rare della Regione Lombardia; Comitato 

Scientifico dell’Azienda Ospedaliera Bolognini Seriate; membro della Task Force on Rare Diseases (DG 

Health and Consumer Protection); membro della International Society of Nephrology e dell’American 

Society of Nephrology; membro dell’Editorial Board del Journal of Nephrology. 


1. Whitfield K, Huemer KH, Winter D, Thirstrup S, Libersa C, Barraud B, Kubiak C, Stankovski L, Grählert X, Dreier G, 

Geismann S, Kuchinke W, Strenge-Hesse A, Temesvari Z, Blasko G, Kardos G, O'Brien T, Cooney M, Gaynor S, Schieppati 

A, Serrano M, de Andres F, Sanz N, Hernández R, Kreis G, Asker-Hagelberg C, Johansson H, Asghar A, Husson JM, 

Demotes J, Gluud C. Compassionate use of interventions: results of a European Clinical Research Infrastructures Network 

(ECRIN) survey of ten European countries. Trials. 2010 Nov 12;11:104. 

2. Schieppati A, Henter J I, Daina E, Aperia A. Why rare diseases are an important medical and social issue. Lancet. 2008 June 

14; 371:2039-55. 

3. Schieppati A, Remuzzi G. Chronic renal diseases as a public health problem: epidemiology, social, and economic 

implications. Kidney Int Suppl. 2005 Sep;(98):S7-S10. 

4. Remuzzi G, Schieppati A, Boissel JP, Garattini S, Horton R. Independent clinical research in Europe. Lancet. 2004 Nov 6- 

12;364(9446):1723-6. 

5. Schieppati A, Perna A, Zamora J, Giuliano GA, Braun N, Remuzzi G. Immunosuppressive treatment for idiopathic 

membranous nephropathy in adults with nephrotic syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2004 Oct 18;(4):CD004293. 

6. Remuzzi G, Schieppati A, Ruggenenti P. Clinical practice. Nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2002 

Apr 11;346(15):1145-51. 

7. Schieppati A, Remuzzi G, Garattini S. Modulating the profit motive to meet needs of the less-developed world. Lancet. 2001 

Nov 10;358(9293):1638-41. 

INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL LABORATORIO 

Il laboratorio Coordinamento Rapporti Internazionali per le Malattie Rare è stato creato come 

evoluzione del precedente laboratorio dedicato all’informazione sulle malattie rare. La 

creazione di questo laboratorio rappresenta l’evoluzione delle attività nel campo delle malattie 

rare dell’Istituto e la necessità della proiezione verso la dimensione internazionale, soprattutto 

europea, delle nostre iniziative sulle malattie rare. 


Regione Lombardia, Assessorato alla Sanità 

UNIAMO Federazione Italiana Malattie rare 


402 


IRFMN 

A.O. Ospedali Riuniti, Bergamo 

Associazione BergamoScienza 


ICORD Society - International Conference on Rare Diseases and Orphan Drugs 

EURORDIS Rare Diseases Europe, non-governmental patient-driven alliance 

ECRIN - European Clinical Research Infrastructures Network 

ICRDOD - Information Centre for Rare Diseases and Orphan Drugs, Bulgaria 




External Advisory Board E-Rare (ERA-Net for research programs on rare diseases). 

Gruppo di Lavoro con funzioni di coordinamento operativo e di condivisione di strategie 

comuni per la prevenzione, la sorveglianza, la diagnosi, la terapia delle malattie rare, ai sensi del 

D.M. 18/5/2001, N°279, istituito dalla Regione Lombardia (Delibera Regione Lombardia 

N°7328, 11/12/2001). 

Comitato Scientifico A.O. Bolognini di Seriate. 

Comitato Etico, A.O. Ospedali Riuniti di Bergamo 

PARTECIPAZIONE A EVENTI CON CONTRIBUTI DEL 

LABORATORIO 

EUROPLAN Final Conference 

Roma, 25 febbraio 2011 

Meeting BURQOL_RD 

Madrid, 23 maggio 2011 

Riunione Tecnica Progetto BURQOL_RD 

Roma, 12 settembre 2011 

Convegno Genetica e sordità, recenti acquisizioni cliniche e biologiche 

Varese, 14 dicembre 2011 

Commissione Europea (DG SANCO) 


403 


IRFMN 

SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE APPARSE 

NELL'ANNO 2011 

Remuzzi G, Schieppati A 

Why rare diseases. 

Ann. Ist. Super Sanità 2011; 47: 94-97 

ALTRE PRODUZIONI EDITORIALI PUBBLICATE NEL CORSO DEL 

2011 

Arrigo Schieppati 

La coda lunga dell'11 settembre 

Pubblicato su Scienza in Rete, 14 settembre, 2011 (http://www.scienzainrete.it) 

Giuseppe Remuzzi, Arrigo Schieppati 

Ricerca scientifica e paradossi italiani 

Corriere della Sera – Salute, 13 ottobre 2011 

Arrigo Schieppati 

L'eclissi della scienza in Italia 

Pubblicato su Scienza in Rete, 14 ottobre, 2011 (http://www.scienzainrete.it) 


Progetto Europeo per lo Sviluppo di Piani Nazionali sulle Malattie Rare - 

EUROPLAN 

Iniziato nell'aprile 2008 come parte del Programma di Azioni Comunitarie nel campo della 

Salute Pubblica, EUROPLAN è un progetto triennale finanziato dalla Commissione Europea 

(DG SANCO). 

Lo scopo principale del progetto è produrre Raccomandazioni su come sviluppare strategie e 

piani nazionali per le malattie rare. Al progetto partecipano 25 Paesi europei e EURORDIS, 

l'alleanza europea di pazienti e associazioni di malattie rare. EUROPLAN è coordinato dal 

Centro Nazionale Malattie Rare dell’Istituto Superiore di Sanità, Roma. L’Istituto Mario Negri 

ha preso parte ai lavori in qualità di Associated partner. 

Le raccomandazioni di EUROPLAN sono state presentate in occasione di conferenze 

organizzate da EURORDIS in Bulgaria, Croazia, Danimarca, Francia, Germania, Grecia, 

Ungheria, Irlanda, Italia, Lussemburgo, Paesi Bassi, Romania, Spagna, Svezia, Regno Unito e 

Polonia per valutare la loro trasferibilità nei rispettivi Paesi e stimolare il dibattito nazionale tra 

le parti interessate. 

Le Raccomandazioni EUROPLAN sono focalizzate su sette aree di intervento, che riflettono le 

Raccomandazioni del Consiglio dell'UE: 

Area 1 - Piani o Strategie nel settore delle malattie rare 

Area 2 - Definizione, codifica e inventario adeguati delle malattie rare 

Area 3 - Ricerca sulle malattie rare 

Area 4 - Centri di expertise e reti europee di riferimento per le malattie rare 

Area 5 - Riunire a livello europeo le competenze sulle malattie rare 

Area 6 - Empowerment delle organizzazioni dei pazienti 

Area 7 – Sostenibilità 

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http://www.europlanproject.eu/Home.aspx 

European Clinical Research Infrastructures Network – ECRIN 

ECRIN è un’infrastruttura senza scopo di lucro che si pone l’obiettivo di supportare progetti di 

ricerca clinica in Europa. Il network fornisce ai ricercatori informazioni, consulenze e servizi 

per la progettazione e la realizzazione di studi clinici multinazionali in ogni settore della 

medicina. L’attività è particolarmente significativa nel sostenere iniziative accademiche o 

sponsorizzate da piccole e medie imprese, così come nel settore delle malattie rare dove la 

cooperazione internazionale è una condizione indispensabile per il progresso della ricerca. Tra i 

settori nei quali ECRIN si propone di agire favorevolmente a livello europeo si possono 

ricordare: ricerca e innovazione, con particolare riferimento allo sviluppo di biotecnologie e 

farmaci; sviluppo di nuovi modelli di assistenza sanitaria; malattie rare; ricerca traslazionale; 

appropriatezza dei trattamenti; sicurezza dei pazienti; contenimento dei costi di assistenza 

sanitaria; promozione della medicina basata sulle evidenze e prevenzione. Il progetto mira a 

ridurre le disuguaglianze sanitarie in Europa e a garantire la sostenibilità dei sistemi sanitari 

tenendo conto dei contesti nazionali e delle caratteristiche della popolazione. 

http://www.ecrin.org/ 

Social economic burden and health-related quality of life in patients with 

rare diseases in Europe - BURQOL-RD 

BURQOL-RD è un progetto triennale, iniziato nell'aprile 2010, che si svolge nell’ambito del 2° 

Programma di Azioni Comunitarie nel campo della Salute Pubblica (DG Sanco) ed è coordinato 

dalla Canary Foundation of Investigation and Health (FUNCIS). 

Scopo principale è quello di generare un modello per quantificare i costi socio-economici e la 

qualità della vita di pazienti con malattie rare e operatori sanitari in diversi paesi europei. Tale 

modello sarà utile per studiare le differenze nella assistenza sanitaria e sociale nei diversi Stati 

membri. Le informazioni generate contribuiranno inoltre a programmare le politiche di 

assistenza ai pazienti con malattie rare, facilitare la condivisione di protocolli assistenziali, 

confrontare la disponibilità e l'accesso alle risorse sanitarie specifiche in ciascun paese. Dopo un 

processo di selezione accurata, è stato definito un insieme di 10 malattie rare per le quali 

saranno raccolte informazioni: fibrosi cistica, sindrome di Prader-Willi, emofilia, distrofia 

muscolare di Duchenne, epidermolisi bollosa, sindrome X fragile, sclerodermia, 

mucopolisaccaridosi, artrite idiopatica giovanile, istiocitosi. 

Per ciascuna di queste malattie è stato approntato un questionario destinato ad essere 

somministrato ai pazienti e/o ai loro caregiver, per valutare il “burden” economico e sociale che 

grava sui pazienti affetti da una malattia rara e sui loro familiari. I questionari sono stati messi a 

punto da FUNCIS, e tradotti e adattati alla realtà italiana dai partner italiani del progetto (oltre 

all’Istituto Negri, l’Istituto Superiore di Sanità e l’Università Bocconi). A breve 

(Febbraio/Marzo 2012) deve partire la diffusione dei questionari tra le associazioni dei pazienti, 

che a loro volta chiederanno ai loro associati di partecipare allo studio compilando online i 

questionari. Il raccordo tra i ricercatori italiani che partecipano a BURQOL e le associazioni dei 

pazienti è stato attuato dalla Federazione delle associazioni UNIAMO. 

E’ previsto un incontro annuale dei partecipanti al progetto (il prossimo sarà a Bruxelles a 

Maggio). 

L’Istituto partecipa al progetto BURQOL-RD come Associated partner. 

http://burqol-rd.com/index.html. 

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Centro Ricerche Trapianti 

Chiara Cucchi De Alessandri e 

Gilberto Crespi 

Il Centro Ricerche Trapianti (CRT) è nato nel 2002 per sostenere e promuovere il lavoro dei 

migliori ricercatori di tutto il mondo e per portare a termine importanti programmi di ricerca 

nell'ambito della trapiantologia. 

Il Centro ha sede a Villa Camozzi (Ranica), presso l'Istituto Mario Negri di Bergamo ed è 

gestito in collaborazione con l'Istituto stesso. 

Lo staff del CRT è composto prevalentemente da ricercatori senior e junior che si sono formati 

nei Laboratori dell'lstituto Mario Negri di Bergamo nell'ambito dell'immunologia del trapianto, 

della ricerca di farmaci immunosoppressori meno tossici e di nuove tecniche di terapia genica 

per prevenire il rigetto acuto del trapianto d'organo. 

Informazioni sulle attività di ricerca del Centro sono presenti nelle attività dei Dipartimenti di 

Medicina Molecolare (Laboratorio di Immunologia e Genetica del Trapianto e Malattie Rare) e 

di Medicina Renale (Laboratorio di Farmacocinetica e Chimica Clinica). 

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L’ATTIVITA’ DIDATTICA 

Responsabile Attività Didattica – Dott. Mario Salmona 

L’Istituto Mario Negri ha una consolidata tradizione nella formazione di giovani laureati e 

diplomati in biomedicina avendo addestrato dal 1963, data di inizio della sua attività, oltre 6.000 

allievi. L’eccellenza dei corsi di formazione dell’Istituto Mario Negri è dimostrata dalla capacità 

di tutti gli allievi di inserirsi nelle strutture accademiche, industriali e nazionali di ricerca in 

Italia e all’estero. Le scuole di formazione dell’Istituto Mario Negri non sono frequentate solo 

da allievi residenti in Lombardia, ma assai spesso da studenti provenienti da altre regioni 

italiane e dall’estero. 

Il Corso di Formazione per Specialisti in Ricerca Farmacologica, riconosciuto dalla Regione 

Lombardia, rappresenta il primo percorso formativo post-laurea che l’Istituto ha offerto agli 

allievi. Nel 2009 la Regione Lombardia ha iniziato una revisione dei corsi di formazione 

professionale e ha prodotto un Albo ad hoc denominato “Quadro Regionale degli Standard 

Professionali” (QRSP) che elenca tutti i corsi di formazione riconosciuti. Con il decreto n. 

14355 del 22/12/2009, la Regione Lombardia ha approvato il nuovo profilo professionale 

denominato “Specialisti in Ricerca Biomedica” (ex Specialisti in Ricerca Farmacologica) 

presentato dall’Istituto Mario Negri. 

Negli ultimi quindici anni sono stati proposti dei nuovi corsi post-laurea che ampliano il 

ventaglio delle possibilità di formazione. In particolare nel 1996 nelle sedi di Milano, Bergamo 

e Ranica (BG) è stato attivato un corso di Ph.D riconosciuto dalla Open University inglese e, 

più recentemente, presso le sedi di Bergamo sono iniziati dei corsi di Ph.D nell’ambito di 

convenzioni con le università olandesi di Groningen e Maastricht. Queste università hanno 

appurato la qualità della ricerca e della formazione che viene fatta nel nostro Istituto e hanno 

accettato che la parte sperimentale del dottorato fosse condotta indistintamente in una delle tre 

sedi. La responsabilità della ricerca che l’allievo svolge viene delegata ad un ricercatore senior 

dell’Istituto. Secondo una prassi ormai consolidata a livello europeo, la discussione finale della 

tesi viene fatta in lingua inglese, scegliendo degli esaminatori stranieri estranei al progetto 

stesso. 

Queste considerazioni dimostrano che il nostro Istituto fornisce una formazione di eccellenza 

nel campo della biomedicina e l’alto numero degli iscritti ai vari corsi ne rappresenta una chiara 

testimonianza. 

Dal 1 gennaio 2009 è stato introdotto il corso “Scuola Avanzata di Farmacologia Applicata” che 

ha come obiettivo la formazione di ricercatori nel campo della farmacologia applicata. Il 

percorso formativo che si propone contempla uno stretto rapporto fra la preparazione culturale 

avanzata e l’esperienza pratica di lavoro sperimentale. 

Dal mese di gennaio 2009, l’Istituto ha introdotto tra i suoi corsi il Dottorato di Ricerca in 

Scienze Farmacologiche riconosciuto dal Ministero dell’Università e della Ricerca con Decreto 

Ministeriale in data 11 Novembre 2008. 

E’ utile sottolineare che i corsi di formazione dell’Istituto Mario Negri non offrono 

semplicemente una specializzazione ulteriore rispetto al corso di laurea, ma il metodo e le 

conoscenze tecniche per condurre una sperimentazione scientifica di alto livello. Questo è un 

aspetto assai critico per il nostro Paese dato che la popolazione dei ricercatori tende ad 

invecchiare e il ricambio generazionale avviene con grande lentezza. 

Gli allievi svolgono la loro attività di specializzazione prevalentemente in un laboratorio 

dell’Istituto e sono progressivamente inseriti nei programmi di ricerca in corso. Essi sono tenuti 

a frequentare lezioni, seminari, corsi e convegni e a utilizzare la biblioteca interna. L’Istituto 

fornisce a tutti gli allievi la possibilità di utilizzare Internet per l’accesso alle basi di dati di 

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biomedicina e stampare in linea gli articoli delle principali riviste scientifiche. Gli allievi 

devono essere disponibili a recarsi all’estero per partecipare a corsi e congressi. 

Tutti gli allievi dei corsi fruiscono di borse di studio; dal 1963 al 2010 ne sono state erogate 

7.200 di cui 750 a ricercatori stranieri. L’Istituto favorisce l’inserimento nel mondo del lavoro 

degli allievi dopo il conseguimento del diploma. 

I corsi attualmente tenuti sono: 

• Corso triennale per laureati, che porta al conseguimento del diploma di “SPECIALISTA IN 

RICERCA BIOMEDICA” (in collaborazione con la Regione Lombardia). 

• Corso triennale per diplomati, che porta al conseguimento del diploma di “TECNICO IN 

RICERCA BIOCHIMICA”. 

• Corso di Ph.D (Dottorato di Ricerca) nell’ambito di accordi siglati con la Open University 

(UK) e le Università di Maastricht e di Groningen (NL). La durata di questi corsi varia da 3 a 4 

anni a seconda dei risultati ottenuti. 

• Scuola Avanzata di Farmacologia Applicata (SAFA) per laureati, della durata di due anni. 

• Dottorato di Ricerca in Scienze Farmacologiche riconosciuto dal Ministero dell’Università e 

della Ricerca, della durata di tre anni. 

• Master di 1° livello in Ricerca Clinica in collaborazione con l’Università di Milano. 

• Master di 2° livello in Malattie Rare in collaborazione con l’Università di Torino. 

Altre attività formative 

• TESI DI LAUREA 

E’ possibile preparare la tesi di laurea in materie scientifiche presso l’Istituto previa 

approvazione delle rispettive Facoltà. E’ necessario frequentare l’Istituto per almeno un anno. 

• SUMMER STUDENTS 

L’Istituto accoglie, nei mesi di giugno e luglio, un numero massimo di 20 studenti del quarto 

anno delle scuole superiori nell’ambito degli stage formativi “scuola-lavoro”. 

Dal 2003 l’attività di formazione dell’Istituto è certificata secondo la norma UNI EN ISO 

9001:2008 per la “progettazione ed erogazione di corsi di formazione specialistica nell’ambito 

della biologia e della medicina”. 

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ORGANIGRAMMA 

Unità organizzative 

Uffici e Servizi 

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Prof. Silvio Garattini 

Silvio Garattini è nato a Bergamo il 12/11/1928. Perito Chimico. Dottore in Medicina. Libero Docente in 

Chemioterapia e Farmacologia. Assistente ed Aiuto presso l'Istituto di Farmacologia dell’Università di 

Milano fino all'anno 1962. Fondatore nel 1961 e direttore dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario 

Negri". 

Attualmente l'Istituto "Mario Negri" ha quattro localizzazioni (Milano, Bergamo, Ranica (Bg), S. Maria 

Imbaro (Ch) con un personale di oltre 950 unità. Autore di molte centinaia di lavori scientifici pubblicati 

in riviste nazionali ed internazionali e di numerosi volumi nel campo della farmacologia. Fa parte del 

Gruppo 2003 {gruppo dei ricercatori italiani altamente citati nella letteratura scientifica internazionale}. 

Fondatore dell'European Organization for Research on Treatment of Cancer (EORTC). Negli ultimi 

decenni é stato membro di vari organismi fra cui: Comitato di Biologia e Medicina del Consiglio 

Nazionale delle Ricerche (C.N.R.), Consiglio Sanitario Nazionale e Commissione della Presidenza del 

Consiglio dei Ministri per la politica della ricerca in Italia, Membro della Commissione Unica del 

Farmaco (CUF) del Ministero della Sanità. Ha ricoperto le seguenti cariche: Presidente del Comitato di 

Chemioterapia Antitumorale dell'Unione Internazionale contro il Cancro, Presidente della Organizzazione 

Europea di Ricerche sul Cancro (EORTC), Consulente dell'Organizzazione Mondiale della Sanità. 

Membro del Consiglio di Amministrazione dell'Istituto Superiore di Sanità. Presidente della European 

Society of Biochemical Pharmacology. Membro del Committee for Proprietary Medicinal Products 

(CPMP) dell'European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA). Membro del Comitato 

esecutivo per la Politica della Ricerca (CEPR) del Ministero dell'Università e della Ricerca Scientifica e 

Tecnologica, Presidente Steering Advisory Group Current Controlled Trials, Componente del Comitato 

Scientifico della Lega Italiana per la Lotta Contro i Tumori. Vice-Presidente del Consiglio Superiore di 

Sanità. Presidente Commissione Ricerca e Sviluppo dell'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). 

Attualmente è Presidente dell'Associazione "Via di Natale" e della Fondazione Angelo e Angela Valenti. 

Presidente della Commissione Tecnica per l'Assistenza Farmaceutica, Regione Autonoma della Sardegna. 

Componente Comitato Strategico per il Welfare, Regione Lombardia. 

Attualmente è Componente del Consiglio Superiore di Sanità e Membro del Comitato Nazionale di 

Bioetica. E’ stato recentemente nominato Membro del Consiglio di Amministrazione dell'AIFA dal 

Ministro della Salute. Membro Comitato Scientifico AISLA, Membro Comitato Scientifico 

Internazionale, Centro di Riferimento Oncologico, Aviano, Membro Comitato Scientifico del 

Dipartimento per le Politiche Antidroga della Presidenza del Consiglio dei Ministri, Membro Consiglio 

Direttivo Associazione ADAMO Onlus, Milano, Membro Commissione ‘Recommendation for the Call’, 

Wemos Foundation, Amsterdam, Membro Development Advisory Board of the International Center for 

Biomedical Sciences (ICBMS), Luxu Town, Wujiang City, China, Socio Onorario AREAS-CCI Onlus, 

Milano. Fellow della New York Academy of Sciences, dell'American Association for the Advancement 

of Science e di numerose società scientifiche nazionali ed internazionali. Honorary Fellow Royal College 

of Physicians (Pharmaceutical Medicine). Tra le numerose onorificenze ricevute si segnalano la Legion 

d'Onore della Repubblica Francese per meriti scientifici; Premio della Società Italiana di Chimica “Giulio 

Natta”, Grand Ufficiale della Repubblica Italiana e Lauree Honoris Causae alle Università di Bialystok, 

Polonia e di Barcelona, Spagna. Fra i premi dell’ultimo triennio: Premio Ippocrate per la comunicazione 

scientifica. Premio Mens Sana in Corpore Sano. Università degli Studi di Milano, Premio Nuova Spoleto, 

Premio Angelo dell’Anno, Alkmeon International Prize, Premio Internazionale Sant’Agostino Città di 

Bergamo, Premio Il Campione per la Scienza. Premio Luigi Coppola, Lecce, Premio Scienza e Società 

nell’ambito del Premio Città di Firenze, Premio Rana d’Oro, Casalbeltrame (Novara), Premio Barocco, 

Città di Lecce, Premio Nazionale Tv ‘L’altra Italia’, Caserta; Premio Chirone, Centro Ricerche e Studi 

Direzionali (Cerisdi) Palermo; Medaglia d’Oro al Merito della Sanità Pubblica conferita dal Ministro 

della Salute. 

In 50 anni di attività, l'Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri", sotto la direzione del Prof. 

Garattini, ha prodotto oltre 12.000 pubblicazioni scientifiche e circa 250 volumi, in cancerologia, 

chemioterapia e immunologia dei tumori, in neuropsicofarmacologia, in farmacologia cardiovascolare e 

renale. Oltre 6.100 sono i giovani laureati e tecnici che si sono specializzati in questo periodo presso 

l'Istituto. 

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Prof. Giuseppe Remuzzi 

Giuseppe Remuzzi è nato a Bergamo nel 1949, si è laureato in Medicina e Chirurgia a Pavia nel 1974. 

Nel 1977 si è specializzato presso l'Università di Milano in Ematologia Clinica e di Laboratorio e nel 

1980 si é specializzato in Nefrologia Medica presso la stessa Università. Nel 1976 ha conseguito 

l'idoneità a primario di Nefrologia e Dialisi. Dal 1975 lavora presso l'U.O. di Nefrologia e Dialisi degli 

Ospedali Riuniti di Bergamo, nel 1986 é diventato Aiuto Primario e nel 1999 Primario presso la stessa 

Unità Operativa, dove tuttora presta la sua opera. Dal 1996 gli è stato conferito l'incarico di Direttore del 

Dipartimento Pubblico-Privato di Immunologia e Clinica dei Trapianti (collaborazione tra Ospedali 

Riuniti e Istituto Mario Negri). 

Tra il 1979 e il 1980 ha trascorso periodi di formazione presso il Laboratorio Biologia Cellulare 

dell'Istituto di Fisiologia Animale dell'Università di Cambridge e il Laboratorio di Scienze Cliniche della 

Scuola di Medicina del Guy's Hospital a Londra. Nel 1980 è stato nominato Consulente per i problemi 

renali dell'Istituto Mario Negri di Milano. 

Da quando l'Istituto Mario Negri ha aperto la sua sede a Bergamo, nel 1984, coordina tutte le attività di 

ricerca della sede di Bergamo dell'Istituto Mario Negri e dal 1992 anche del Centro di Ricerche Cliniche 

per le Malattie Rare "Aldo e Cele Daccò" di Ranica (BG). 

Ha tenuto corsi presso varie Università estere quali: Boston, Stanford, Ontario (Canada) e Londra. 

Nel 1990 é stato nominato Visiting Professor presso University College and Middlesex School of 

Medicine di Londra, dove da allora tiene ogni anno un corso di lezioni post-laurea sulle malattie del rene. 

Nel 2003 è stato nominato Professore Onorario presso l'Università di Maastricht. 

La sua attività scientifica riguarda soprattutto le cause delle glomerulonefriti e i meccanismi di 

progressione delle malattie renali. In particolare vanno considerati i risultati degli studi ” REIN” (che 

hanno dimostrato l’efficacia del trattamento con ACE inibitore nel rallentare e in alcuni casi arrestare la 

progressione del danno renale, evitando la dialisi, nelle nefropatie croniche con proteinuria) e 

BENEDICT (che hanno dimostrato che è possibile nel diabetico prevenire il danno renale e 

cardiovascolare). Il Prof. Remuzzi ha anche fatto molti studi nel campo del rigetto del trapianto. In 

questo settore gli studi recenti del Prof. Remuzzi e dei suoi collaboratori hanno dimostrato per la prima 

volta che è possibile ottenere nell’animale la sopravvivenza indefinita di un organo incompatibile senza 

farmaci antirigetto “educando” il timo a riconoscere l’organo trapiantato come proprio. 

È membro dell'International Advisory Board delle riviste The Lancet e New England Journal of 

Medicine; è uno dei vice-direttori della rivista American Journal of Kidney Diseases. Fa parte del 

Comitato Editoriale di numerose riviste internazionali di Medicina e di Nefrologia, fra cui Kidney 

International, Nephrology Dialysis and Transplantation, Experimental Nephrology, Nature Reviews in 

Nephrology, Current Opinion in Nephrology and Hypertension. Dal 1997 è Associate Editor della rivista 

Journal of the American Society of Nephrology, di cui è stato anche Consulting Editor dal 1999 al 2001. 

Dal 2005 è Associate Editor e International Editor anche del Clinical Journal of the American Society of 

Nephrology. 

Nel 2000 è stato nominato Chairman del GO (Global Advancement of Nephrology) - Research 

Subcommittee della Società Internazionale di Nefrologia(ISN). Dal maggio del 1998 è stato nominato 

membro dell'American Association of Physicians di Washington e fellow del Royal College of Physicians 

di Londra. Dal 2006 al 2009 è stato membro del Consiglio Superiore di Sanità. Nel 2005 ha ricevuto il 

più importante riconoscimento della nefrologia mondiale, il Premio Jean Hamburger. Nel 2007 la Società 

Americana di Nefrologia (ASN) gli ha assegnato il John P. Peters Award, un premio dedicato a coloro 

che hanno portato contributi fondamentali nella ricerca nefrologica 

(un premio ambitissimo, che hanno avuto nel mondo dall’87 ad oggi solo 15 nefrologi, solo 4 europei) . 

Ad agosto 2008 gli è stato conferito il titolo di Professore Honoris Causa dalla Catholic University of 

Cordoba, Argentina. A Novembre 2011 è stato il vincitore della terza edizione del premio internazionale 

per la nefrologia "Luis Hernando" assegnato dalla Iñigo Alvarez de Toledo Renal Foundation a Madrid 

ed è stato invitato a diventare fellow del Royal College of Physicians di Edimburgo. 

Il Prof. Remuzzi è autore di 1118 pubblicazioni su riviste internazionali e di 13 libri ed è editorialista per 

il Corriere della Sera. 

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Mario Negri Milano 

Direzione 

Direttore 

Prof. Silvio GARATTINI, Dr. Med. 

Amministrazione 

Maria Grazia PEZZONI, Capo Servizio Amministrativo 

Ufficio Tecnico 

Fabio BRIGHENTI, Dr. Arch. 

Manutenzione Generale 

Emanuele SINELLI 

Ufficio Studi 

Armanda JORI, Dr. Farm. 

Ufficio Stampa 

Sergio VICARIO, Dr. Economia e Commercio 

Ufficio Relazioni Esterne 

Claudio PANTAROTTO, Comm. 

Servizio Prevenzione e Protezione 

Annamaria SEGALINI, Dr. Fisica 

English Style Editor 

Judy BAGGOTT 

Servizio Fotografico 

Felice DE CEGLIE 

Ufficio Acquisti 

Eufrasia COVIELLO 

Segreteria di Direzione (include Segreteria Generale) 

Elvira CARCANO, Responsabile Segreteria 

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Centro Anna Maria Astori Bergamo 

Direzione 

Direttore 


Coord. Ricerche Giuseppe REMUZZI, Dr. Med. 

Segretario Scientifico Ariela BENIGNI, Dr. Sci. Biol., Ph. D. 

Progetti di Ricerca/Assistenza Amministrazione 

Daniela MELACINI, Dr. Sci. Biol. 

Ufficio Stampa e Comunicazione 

Francesca DI FRONZO, Dr. Letteratura 

Servizio Grafico Scientifico 

Antonella PICCINELLI, Dr. Sci. Biol. 


Responsabile Annamaria SEGALINI, Dr. Fisica, 

Biblioteca 

Responsabile 

Valeria MIGLIOLI 

Manutenzione Generale 

Giancarlo GASPARI 

Segreteria di Direzione 

Antoinette van ENGELEN, Responsabile Segreteria 

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Centro Aldo e Cele Daccò Ranica (Bg) 

Direzione 

Direttore 


Coord. Ricerche Giuseppe REMUZZI, Dr. Med. 

Segretario Scientifico Ariela BENIGNI, Dr. Sci. Biol., Ph. D. 

Direttore Sanitario Norberto PERICO, Dr. Med. 

Ufficio Stampa e Comunicazione 

Francesca DI FRONZO, Dr. Letteratura 


Responsabile Paola BOCCARDO, Dr. Sci. Biol. 

Biblioteca ‘Mansueto Astori’ 

Responsabile Valeria MIGLIOLI 

Monica MINALI 

Segreteria di Direzione 

Barbara REMONTI, Dr. Lingue e Lett. Orientali 

Manutenzione Generale/Custode 

Giampiero CUGUSI 

421

rapporto attivita - Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri

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