Cancerogenesi - Docente.unicas.it

LE NEOPLASIE 

•Il termine Neoplasia significa “letteralmente” 

nuova crescita 

•Il termine Tumore, che originariamente 

indicava la tumefazione osservabile in un 

processo infiammatorio, ormai è utilizzato 

come sinonimo di neoplasia 

• Cancro è il termine comune per indicare tutte 

le neoplasie maligne

LE NEOPLASIE BENIGNE 

• Le neoplasie benigne 

– non invadono il tessuto circostante ma restano 

capsulate 

– Non danno metastasi 

– Si presentano, di solito, con cellule ben 

differenziate 

• Vengono identificate dal suffisso -oma aggiunto 

al tipo di cellula coinvolta 

– Fibroma (fibroblasti) 

– Condroma (condrociti -cartilagine) 

– Osteoma (osteoblasti -osso)

LE NEOPLASIE BENIGNE 

• Le neoplasie benigne di origine epiteliale hanno 

una nomenclatura più articolata 

• Adenoma 

– Aspetto ghiandolare o di origine ghiandolare pur 

avendone persa l’architettura 

• Papilloma 

– Quando producono proiezioni digitiformi 

• Cistoadenoma 

– Se danno origine a formazioni cistiche 

• Polipo 

– Se producono escrescenze mucose 

macroscopiche

LE NEOPLASIE MALIGNE 

• Le neoplasie maligne 

– Invadono il tessuto circostante 

– Danno metastasi 

– Possono mostrare qualsiasi stato di 

differenziazione cellulare fino all’anaplasia 

• Vengono identificate dal termine sarcoma 

– Fibrosarcoma (fibroblasti) 

– Condrosarcoma (condrociti -cartilagine) 

– Osteosarcoma (osteoblasti -osso) 

• I tumori maligni di origine epiteliale prendono 

il nome di carcinoma

Fenotipo della cellula trasformata 

• Quando le cellule cancerose vengono studiate in 

coltura manifestano dei tratti che caratterizzano lo 

stato di cellula trasformata 

• Perdita dell'inibizione da contatto 

• Perdita della dipendenza dall'ancoraggio 

(crescita in un mezzo semisolido “softagar”) 

• Indipendenza dai fattori di crescita 

• Crescita illimitata (immortalità della coltura) 

• Cancerogenicità in un organismo 

immunotollerante (topo nudo) 

• E' possibile dissociare l'immortalizzazione dalla 

trasformazione propriamente detta.

Perdita 

dell’inibizione 

da contatto

INVASIVITA’ 

• E’ la capacità che dimostra la cellula 

neoplastica di penetrare nei tessuti limitrofi 

dapprima con un processo infiltrativo e poi 

con distruzione del tessuto normale che 

viene sostituito da quello neoplastico.

INVASIVITA’ 

• L’invasività è il risultato dei seguenti fattori 

imputabili alla cellula neoplastica: 

– modificazioni dell’adesività intercellulare. 

– produzione di sostanze attive sulla membrana 

basale e matrice extracellulare (proteasi). 

– mobilità. 

– perdita dell’inibizione da contatto. 

– produzione di fattori che inducono la formazione 

dello stroma e del sistema vascolare 

(neoangiogenesi tumorale).

modificazioni 

dell’adesività 

intracellulare

produzione di 

sostanze attive 

sulla membrana 

basale e matrice 

extracellulare 

(proteasi). 

mobilità

Distruzione 

della 

membrana 

basale

Migrazione

LE METASTASI 

• Con il termine METASTASI si intende: 

• L’autotrapianto spontaneo di cellule 

neoplastiche 

• Distaccatesi dal tumore primitivo 

• Che raggiungono con varie modalità uno o 

più siti distanti da quello sede del tumore 

originario 

• Qui vi si impiantano e formando una nuova 

massa tumorale.

LE METASTASI 

• La competenza metastatica è una 

prerogativa esclusiva della cellula tumorale. 

• La competenza metastatica, riferita 

all’intera popolazione cellulare di un 

tumore, rappresenta un evento raro.

LE METASTASI 

• Solo poche cellule, durante la progressione 

tumorale, acquistano tale competenza 

• Su molti milioni di cellule che possono 

distaccarsi da un tumore solo poche 

possiedono tutti i requisiti per compiere 

efficacemente tutte le tappe necessarie alla 

formazione di una metastasi.

Selezione di 

cloni a 

differente 

potenziale 

metastatico

LE METASTASI 

• Nel contesto della popolazione neoplastica 

tutte le cellule sono tumorigene ma solo 

alcune possono essere metastatiche. 

• Tutte le cellule metastatiche sono 

tumorigene ma non tutte le cellule 

tumorigene sono metastatiche.

MODALITA’ DI DIFFUSIONE 

METASTATICA 

• Contiguità 

• Via Celomatica 

• Via Linfatica 

• Via Ematica 

• Via Canalicolare

Principali vie di diffusione 

metastatica

Esempi di metastatizzazione per via 

ematica

Metastasi linfatiche

ETIOLOGIA DEI TUMORI 

DNA e Tumori 

Malgrado la loro diversità 

Malgrado la molteplicità della loro eziologia 

un fatto è certo: 

i tumori derivano da una deregolazione del 

programma genetico della cellula 

cioè da una patologia del DNA.

LE CANCEROGENESI 

• Prima dell'avvento dell'ingegneria genetica 

gli studi erano indirizzati principalmente 

alla ricerca dei fattori eziologici del cancro. 

• Si è ricorso all'uso di tre modelli 

sperimentali distinti: 

• Cancerogenesi virale 

• Cancerogenesi da agenti chimici o fisici 

• Tumori ereditari


• numerosi virus venivano utilizzati per indurre 

tumori in alcuni animali ma nessuno 

sembrava avere un ruolo nell'insorgenza del 

tumore umano. 

• numerosi agenti fisici e chimici venivano 

correntemente utilizzati per indurre tumori 

sperimentalmente. 

• vennero osservati e studiati numerosi tumori 

ereditari quali la poliposi familiare del colon, 

neoplasie endocrine multiple, nefroblastoma, 

retinoblastoma


Tutte queste osservazioni attiravano 

l'attenzione sul DNA, ma mancavano i 

risultati che comprovassero la sua 

implicazione e ne mostrassero le 

modalità

Eventi nella 

trasformazione 

neoplastica

CANCEROGENESI VIRALE 

•All'inizio degli anni '60 del secolo scorso i 

virologi hanno compiuto il passo decisivo 

dimostrando che: 

– Il fenotipo tumorale poteva essere conferito a 

cellule normali in coltura in seguito ad infezione 

con un virus (Dulbecco, 1963) 

– Questi virus erano capaci di integrarsi nel 

genoma cellulare tramite la trascrittasi inversa 

(Temin; Baltimora, 1970)

CANCEROGENESI VIRALE 

• il primo oncogene virale fu isolato nel 1975 

(Wang) ed il suo equivalente normale 

identificato nel genoma delle cellule di pollo 

non infettate (Stehelin & Bishop, 1976) e 

quindi nel genoma di tutti gli altri vertebrati 

(Spector & Bishop, 1978) 

• nel 1980 Cooper & Weinberg dimostrarono 

che era possibile trasferire il fenotipo 

canceroso a cellule normali trasfettandole 

con DNA proveniente da tumori non virali.

VIRUS ONCOGENI 

• virus oncogeni a RNA 

–retrovirus: 

• virus oncogeni a DNA 

–hepadnavirus 

–papovavirus 

–adenovirus 

–herpesvirus 

–poxvirus 

carcinogenesi rapida 

carcinogenesi lenta

RETROVIRUS

VIRUS ONCOGENI AD RNA 

• I retrovirus oncogeni responsabili di 

carcinogenesi rapida provocano delle vere e 

proprie forme acute di tumore (soprattutto 

sarcomi) che si manifestano nel giro di pochi 

giorni. 

• Il virus del sarcoma di pollo scoperto da Rous 

nel 1911 è il più rapido dei virus oncogeni: i 

fibroblasti in coltura acquistano il fenotipo 

trasformato dopo 24 ore dall'infezione. 

• i tumori da essi provocati sono di origine 

policlonale.

VIRUS ONCOGENI AD RNA 

• I retrovirus oncogeni responsabili di 

carcinogenesi lenta provocano tumore solo dopo 

settimane o mesi (anni nel caso di retrovirus 

umani) dall'infezione. 

• I tumori da essi provocati sono di origine 

monoclonale. 

• Questa distinzione è fondamentale poiché 

sottintende una spiegazione molecolare legata 

al differente meccanismo con cui essi inducono 

il tumore.

VIRUS ONCOGENI AD RNA

VIRUS ONCOGENI A DNA 

• Sono virus a DNA doppio filamento. 

• Alcuni di essi condividono la caratteristica di 

poter alternare il ciclo litico alla trasformazione. 

• Durante il ciclo litico, che si verifica nelle cellule 

permissive, cioè appartenenti alle specie di cui il 

virus è ospite abituale, si verifica una 

moltiplicazione virale intensa con morte della 

cellula ospite.


• Sono virus a DNA doppio filamento. 

• La trasformazione si verifica in assenza di 

moltiplicazione virale in cellule non-permissive e 

si realizza sempre attraverso l'integrazione del 

virus nel genoma della cellula ospite. 

• L'integrazione avviene a caso e la probabilità 

che dia trasformazione è molto bassa. 

• Al momento dell'integrazione una parte del 

genoma virale viene perso

VIRUS ONCOGENI A DNA

VIRUS ONCOGENI ED ONCOGENI 

• Il primo oncogene è stato scoperto grazie allo 

studio del primo virus oncogeno conosciuto, il 

virus del sarcoma del pollo (RSV), scoperto 

da Rous nel 1911, dimenticato e poi 

riscoperto dopo 50 anni.

RETROVIRUS ONCOGENI RAPIDI 

• L'analisi genetica classica su ceppi virali mutati 

permise, nel 1970, di supporre che il potere 

trasformante risiedesse in un unico gene: 

• Virus mutanti termo-sensibili si moltiplicavano e 

trasformavano le cellule a 35°C. 

–A 41°C le cellule infettate perdevano il fenotipo 

trasformato ma la replicazione virale non veniva 

interrotta. 

–Riportando a 35°C le cellule si ripristinava il 

fenotipo trasformato





• Era possibile isolare mutanti privi di potere 

trasformante 

–Essi avevano una delezione di circa 1 kb 

–Il tratto di genoma perso interessava la regione 

3' del genoma virale a valle dei geni gag, pol ed 

env





• Il clonaggio del gene (src) permise di identificare 

il suo prodotto 

–Una proteina con attività tirosina-chinasi di 526 aa 

presente in tutte le cellule trasformate da RSV 

• Questo gene racchiudeva in se tutte le 

informazioni necessarie per l'attività 

trasformante era un oncogene

L'oncogene Virale V-src Deriva Da 

Un Gene Cellulare Normale Del Pollo 

• Utilizzando il gene v-src come sonda molecolare 

si scoprì, nel genoma di pollo, una sequenza 

unica equivalente. 

• Il gene virale e quello cellulare codificavano per 

la stessa proteina. 

• La differenza maggiore consisteva nella 

mancanza degli introni nel gene virale. 

• Il gene cellulare (c-src) 

fu individuato in tutte le 

altre specie animali e nell'uomo mappava sul 

cromosoma 20q1.2

L'oncogene Virale V-src Deriva Da 

Un Gene Cellulare Normale Del Pollo 

• La localizzazione univoca nel genoma di pollo 

del gene c-src contrastava con i siti di inserzione 

variabile del virus. 

• Il gene v-src doveva quindi derivare dal c-src e 

non viceversa. 

• Il gene c-src fu perciò definito proto—oncogene 

oncogene 

• In seguito fu dimostrato che ceppi di virus 

difettivi per il gene v-src potevano acquisire 

capacità trasformanti dopo una prolungata 

coltura in cellule normali di pollo.

Tutti I Virus Oncogeni Rapidi 

Contengono un Oncogene (a volte 2) 

• Lo studio di altri virus oncogeni che infettano 

uccelli, ratti, felini, scimmie permise, all’epoca, di 

individuare altri 25 oncogeni. 

• Tutti questi virus erano oncovirus rapidi. 

• Per ciascuno di questi v-onc fu possibile 

individuare il corrispondente gene cellulare 

normale (c-onc) non solo nella specie sensibile 

al virus ma in tutte le specie studiate.



• In generale, a parte il virus di Rous che è 

un'eccezione, il genoma dei retrovirus 

trasformanti è incompleto poiché l'oncogene ha 

preso il posto di uno o più geni virali. 

• Questi virus sono quindi difettivi e necessitano di 

un virus helper per moltiplicarsi.



• Nei virus difettivi l'oncogene è spesso presente 

sotto forma di proteina chimerica: 

–una proteina generata dalla fusione del c-onc 

con una proteina virale (Es.: gag onc) 

• La funzione alterata dell’oncogene virale può 

essere ascritta ad alterazione della sequenza 

(mutazioni puntiformi, fusioni, delezioni) che lo 

rendono dominante sul corrispondente proto— 

oncogene cellulare.

RETROVIRUS ONCOGENI LENTI 

• Numerosi virus oncogeni non agiscono 

(induzione di fenotipo trasformato in cellule non 

permissive) se non dopo una lunga incubazione. 

• Come gli oncovirus rapidi, anche i retrovirus 

oncogeni lenti si integrano nel DNA delle cellule 

ospiti ma diversamente dagli oncovirus rapidi: 

–provocano proliferazioni monoclonali 

–non 

contengono oncogeni nel loro genoma


• lo studio sistematico di questi virus ha permesso 

di scoprire nuovi meccanismi di attivazione dei 

proto—oncogeni. 

• il meccanismo di trasformazione adottati dagli 

oncovirus lenti non è univoco come nel caso dei 

retrovirus rapidi.


Meccanismi Molecolari dell’Oncogenesi 

• Risultati sperimentali hanno dimostrato che nella 

cellula trasformata il genoma virale: 

–integrato in prossimità di un proto-oncogene 

oncogene già 

conosciuto ed isolato nella variante v-onc 

–integrato in prossimità di un gene noto ma non 

come oncogene 

–integrato di fianco ad un gene nuovo 

–integrato in una regione cromosomica che 

apparentemente non contiene geni nelle 

vicinanze 

–integrato all'interno di un gene determinando la 

formazione di una proteina chimerica



• Il meccanismo più comune è quello di 

attivazione trascrizionale di un proto-oncogene 

cellulare per semplice giustapposizione di una 

LTR virale 

• Il sito di integrazione è variabile: 

– quando è al 5' del proto oncogene, l'attivazione 

trascrizionale è fornita dal promoter dell'LTR 3’ 

– quando è al 3', l'attivazione retrograda parte 

dall'enhancer dell'LTR 5'


Meccanismi Molecolari dell’Oncogenesi



• Quanto sopra spiega la lentezza dell'oncogenesi 

ed il suo carattere monoclonale: 

– l'integrazione in prossimità di un 

proto-oncogene è un evento raro e del tutto 

casuale. 

– questo evento unico è sufficiente per 

assicurare alla discendenza cellulare un 

vantaggio selettivo da cui deriva il carattere 

monoclonale.



Il carattere generale del modello è attestato da: 

• Uno stesso virus può integrarsi accanto ad uno 

o un altro di due proto-oncogeni differenti e 

determinare differenti malattie (linfoma piuttosto 

che eritroleucemia) 

• Un virus lento può trasformarsi in rapido dopo 

transduzione di un proto-oncogene.



Da ciò si deduce che: 

• I retrovirus rapidi sono antichi virus lenti che 

hanno trasdotto un proto-oncogene 

• L'inserzione-promozione di un proto-oncogene 

intatto (non mutato) indica che l'attivazione può 

essere anche strettamente quantitativa

Il Caso Particolare dei Retrovirus 

Umani Leucemogeni di Tipo HTLV 

• Sono stati isolati retrovirus umani nelle sindromi 

linfoproliferative dell'adulto che interessano 

T-linfociti (R. Gallo) presenti allo stato di 

endemia in alcune regioni (Giappone, Caraibi) 

• Questi virus si comportano come oncovirus lenti 

con un periodo di latenza lunghissimo (2-10 

anni)



• Sono costantemente integrati nelle cellule delle 

leucemie che inducono ma: 

– Sono sprovvisti di oncogeni 

– Non si integrano in maniera specifica (non 

coinvolgono proto-oncogeni) 

– La proliferazione è di tipo monoclonale



• questi virus posseggono un gene tax che 

codifica per una proteina con funzioni 

transattivanti sui geni virali agendo sul 

promotore LTR 

• La proteina tax è responsabile della del potere 

trasformante poiché attiva dei geni cellulari 

specificamente espressi nei linfociti-T tra cui 

IL—2 ed il suo recettore. 

• tale meccanismo di trasformazione è del tutto 

originale e si avvicina al modello prevalente tra i 

virus oncogeni a DNA



• Tutti i dati sperimentali dimostrano che gli 

oncovirus a DNA non contengono oncogeni (v— 

onc) nè esplicano la loro attività trasformante 

attraverso meccanismi di cis-attivazione 

inserzionale 

• Il meccanismo più probabile, dimostrato 

sperimentalmente in alcuni casi, prevede la 

presenza di uno o più geni virali capaci di agire 

su geni o proteine della cellula ospite: 

effetto transattivante



• Le prime evidenze sperimentali a conferma di 

questa ipotesi furono: 

– Nelle cellule trasformate era possibile isolare 

ogni tipo di mutazione tranne quelle che 

interessavano la regione codificante per le 

proteine precoci. 

– I virus difettivi con delezioni nella regione 

precoce non possedevano capacità 

trasformante.



• I prodotti dell'espressione della regione precoce 

nel virus polioma sono tre: 

– T grande (large-T) 

– T medio (middle-T) 

– T piccolo (small-T) 

• Nel virus SV40 sono due: 

– T grande (large-T) 

– T piccolo (small-T)



• Nell'adenovirus due regioni precoci che 

codificano diverse proteine (7) sono necessarie 

per l'attività trasformante: 

– E1A 

– E1B 

• Nel papillomavirus tre geni precoci posseggono 

per attività trasformante 

– E5 

– E6 

– E7



• Tali proteine risultano dall'assemblaggio 

(splicing) differenziale di un unico trascritto 

primario 

• Questo fatto ha ostacolato per molto tempo la 

dissezione dei singoli geni che non godono di un 

carattere di individualità nel genoma ma sono 

parzialmente sovrapposti. 

• La scoperta che essi corrispondo ad entità 

codificanti distinte fu ottenuta solo dopo il 

clonaggio molecolare dei rispettivi cDNA



• L'utilizzo di vettori di espressione codificanti le 

tre proteine in maniera indipendente ha 

permesso di chiarire il ruolo di ciascuna nella 

trasformazione delle cellule infettate. 

• polyoma middle-T possiede capacità 

trasformante su linee cellulari stabilizzate ma 

non su colture primarie di cellule normali. 

• polyoma large-T possiede capacità 

immortalizzanti su colture primarie di cellule 

normali.



• E’ possibile ottenere trasformazione completa su 

colture primarie di cellule normali utilizzando le 

insieme i due cDNA: 

• Le cellule normali che esprimono 

sumultaneamente middle-T e large-T diventano 

immortali e tumorali. 

• L'esperienza su polyomavirus dimostra che il 

processo di trasformazione tumorale può essere 

scisso in almeno due tappe elementari.



Esperimenti successivi hanno dimostrato che: 

• middle-T è localizzata a livello delle membrane 

associata al prodotto del gene c-src (cui 

conferisce attività costitutiva) 

• large-T è localizzata nel nucleo e lega il prodotto 

del gene Rb sequestrandolo



• In maniera simile E5 di BVP è localizzata in 

membrana e potrebbe contrarre interazioni con 

proteine di trasduzione del segnale 

• E7, E6, E1A ed E1B sono localizzate nel nucleo 

ed interagiscono con proteine quali Rb e p53

Cancerogenesi Multifasica 

L'attivazione concertata di un segnale di 

crescita a livello della membrana 

(middle-T/src) e l'inattivazione di fattori 

trascrizionali che controllano l'espressione 

genica e la sopravvivenza della cellula (p53, 

Rb) sono le due tappe minime per ottenere la 

trasformazione completa.

Cancerogenesi Multifasica

CANCEROGENESI CHIMICA 

ORIGINI 

•Lo studio della cancerogenesi chimica nasce 

ufficialmente nel 1915 

•In quell’anno viene pubblicato il primo studio 

controllato di cancerogenesi sull’animale 

(Yamagiwa & Ychikava: Experimental Studies on Atypical 

Epithelial Proliferation) 

•Lo studio dimostra che il trattamento locale 

prolungato con piccole dosi giornaliere di 

catrame è in grado di provocare l’insorgenza 

di carcinomi spinocellulari nel coniglio

ORIGINI 

•Il lavoro sperimentale condotto dagli autori 

giapponesi nel 1915 prendeva spunto da 

osservazioni cliniche risalenti a molti anno 

addietro 

1) Nel 1775 Sir Percival Pott aveva osservato un 

considerevole aumento nell’incidenza del 

carcinoma dello scroto tra i soggetti che in 

gioventù avevano esercitato il mestiere di 

spazzacamino

ORIGINI 

•Il lavoro sperimentale condotto dagli autori 

giapponesi nel 1915 prendeva spunto da 

osservazioni cliniche risalenti a molti anno 

addietro 

2) Nel 1873 il medico tedesco Richard Wolkmann 

pubblicò i risultati delle sue osservazioni 

sull’incidenza dei tumori cutanei tra gli addetti 

alla lavorazione del catrame.

METE DALLA RICERCA SULLA 


1. Riconoscimento dei tumori umani di sicura 

origine occupazionale in modo da poter 

dimostrare una relazione di causa-effetto tra 

l’esposizione ad un determinato composto e la 

comparsa della neoplasia al fine di consentire le 

più idonee misure di prevenzione. 

2. Analisi con prove di cancerogenicità di vari 

composti chimici dei quali si prevede l’utilizzo 

da parte dell’uomo.



3. Valutazione del rischio oncogeno ambientale. 

4. Ricerca di modalità sperimentali idonee alla 

determinazione del potere oncogeno di un 

composto chimico. 

5. Riconoscimento della correlazione tra struttura 

molecolare di un composto e potere oncogeno. 

6. Studio delle interazioni tra composto 

cancerogeno e strutture/molecole cellulari.



7.Studio delle eventuali trasformazioni 

metaboliche cui va incontro un composto 

chimico nell’organismo al fine di individuare 

se i derivati metabolici posseggono la 

maggiore o minore attività oncogena. 

8.Ricerca di sistemi biologici più semplici 

dell’animale per lo studio dell’attività 

cancerogena dei composti chimici.

DEFINIZIONE DI CANCEROGENO 

CHIMICO 

• Sono detti cancerogeni quegli agenti la cui 

somministrazione induce comparsa di tumori 

in animali da esperimento i quali, in assenza 

di tale somministrazione, restano esenti da 

insorgenza di neoplasie.


CHIMICO 

• Vengono inoltre considerati cancerogeni 

quegli agenti che inducono un incremento 

significativo e/o una comparsa precoce di 

quei tumori che generalmente colpiscono la 

specie animale in esame anche in assenza 

di trattamento.


CHIMICO 

•Cancerogeni diretti: agiscono direttamente 

senza necessità di formazione di derivati 

metabolici. 

•Procancerogeni: non sono cancerogeni come 

tali ma lo sono alcuni dei loro derivati che si 

formano nell’organismo in seguito a reazioni 

enzimatiche.


CHIMICO 

•Cancerogeni intermedi: si formano in seguito 

a trasformazione metabolica dei 

procancerogeni e possiedono un discreto 

potere cancerogeno. 

•Cancerogeni terminali: derivano dai 

precedenti per ulteriore trasformazione 

metabolica. Essi risultano dotati di elevata 

attività cancerogena.

Attivazione metabolica e 

detossicazione dei cancerogeni 

Procancerogeno 

Attivazione 

Metabolica Cancerogeno 

Prossimale 

Cancerogeno 

Terminale 

“Elettrofilo” 

Prodotti di 

Detossificazione 

Reazione nel sito 

Nucleofilo del DNA

DEFINIZIONE DELLA DOSE 

SOGLIA 

• Ogni cancerogeno è fornito di una DOSE 

SOGLIA che indica la quantità minima di 

composto che deve essere somministrata 

all’animale perché in questo si verifichi la 

comparsa di un tumore. 

• In molti casi la dose soglia corrisponde ad 

una quantità tossica se somministrata in 

unica soluzione.

DEFINIZIONE DEL TEMPO DI 

LATENZA 

•Tutti i cancerogeni chimici sono attivi quando 

vengono somministrati a piccole dosi 

–intercorre del tempo tra l’inizio della 

somministrazione ed il raggiungimento della dose 

soglia. 

•Tale tempo è detto TEMPO DI LATENZA. 

•Pertanto i cancerogeni chimici sono da 

considerarsi TOSSICI DA SOMMAZIONE

Insorgenza Ritardata del Cancro alla 

Vescica in Seguito all’esposizione ad 

un Carcinogeno 

100 

80 

più di cinque anni 

di esposizione 

da 3 a 4 anni di 

esposizione 

60 

meno di 2 anni di 

esposizione 

40 

20 

0 

0 10 20 30 

anni dall'inizio dell'esposizione

Dipendenza 

lineare del tempo 

di induzione 

tumorale dalla 

dose 

giornaliera 

per la nitroso 

dietilamina 

ed il dimetil-4- 

aminobenzene

CONCETTO 

DELL’ACCELERAZIONE 

• Dalle prime osservazioni risalenti al 1943 il 

Duckrey derivò la relazione: 

d x t = K 

•Secondo cui il tempo di latenza è 

inversamente proporzionale alla dose 

giornaliera e la dose soglia era costante

CONCETTO 

DELL’ACCELERAZIONE 

• Ne 1963, dopo diversi esperimenti comparativi 

tra diverse sostanze cancerogene, corresse 

l’equazione nel seguente modo: 

d x t n = K 

•Per alcuni cancerogeni la dose soglia si 

riduceva al ridursi della dose giornaliera 

•Le dosi giornaliere non sono semplicemente 

additive

Dipendenza 

lineare del tempo 

di induzione 

tumorale dalla 

dose 

giornaliera 

per la nitroso 

dietilamina 

ed il dimetil-4- 

aminobenzene

Tassi di incidenza specifici per età del cancro del 

polmone in fumatori, standardizzati per dose

Attività cancerogena del 2-acetilaminofluorantrene 

in specie differenti 

Si to di induz ione del tumore 

Spec ie Loca le Vesc ica Rene Fega to Intes ti no 

Do tt o 

au ri co lare 

Mamm ell a Altr o 

Topo no SI no SI no no SI no 

Ra tt o no SI SI SI SI SI SI Va ri o 

Ha mster no no no SI no no no no 

Cav ia no no no no no no no no 

Con igli o no SI no no no no no Uretere 

Gatt o no no no SI no no no Po lm one 

Sc immi a no no no no no no no no 

Pesc i no no no SI no no no no 

Po ll o no no SI SI no no no Ova io

Differenze legate al ceppo nell’induzione del 

cancro del fegato da etionina 

Ceppo murino sesso durata in mesi 

del trattamento 

incidenza 

Carwort Farms Wistar M 5,0 86 

Holtzman M 5,0 0 

Carwort Farms Wistar M 7,5 100 

F 7,5 100 

Holtzman M 7,5 60 

F 7,5 25 

Fischer M 7,5 100 

F 7,5 90

LA CANCEROGENESI COME 

PROCESSO MULTIFASICO 

• Le osservazioni riportate da Isaac Berenblum fin 

dal 1949 sulla progressione tumorale indotta da 

idrocarburi restano del tutto attuali ed aiutano a 

scheatizzare e sempificare lo studio della 

cancerogenesi. 

– BERENBLUM I, SHUBIK P.: The persistence of latent tumour cells 

induced in the mouse's skin by a single application of 9:10-dimethyl- 

1:2-benzanthracene. Br J Cancer. 1949 Sep;3(3):384-6. 

– BERENBLUM I, HARAN N.: The significance of the sequence of 

initiating and promoting actions in the process of skin carcinogenesis 

in the mouse. Br J Cancer. 1955 Jun;9(2):268-71.



1.Se il trattamento con cancerogeno viene 

sospeso PRIMA della comparsa del tumore 

si assiste alla regressione delle 

manifestazioni iperplastiche e dei papillomi. 

2.Se il trattamento con cancerogeno viene 

sospeso DOPO la comparsa del tumore non 

si assiste ad alcuna regressione della 

lesione.



3. Se dopo l’interruzione del trattamento si 

riprende, anche dopo molto tempo, 

l’applicazione del cancerogeno si assiste alla 

ricomparsa delle lesioni ed allo sviluppo del 

tumore. 

4. Se dopo l’interruzione del trattamento si 

applica uno stimolo diverso (produzione di 

ferite; l’applicazione di sostanze irritanti) si 

assiste alla comparsa del tumore.



• L’insorgenza del tumore nell’animale trattato 

con cancerogeno non è improvvisa ma è 

l’evento terminale di processi a svolgimento 

sequenziale (Isaac Berenblum).



• La cancerogenesi cutanea nell’animale 

appare, infatti, dipendere da almeno due 

tappe: 

–L’iniziazione, evocata dall’applicazione del 

cancerogeno in quantità subliminale 

–La promozione, che può essere prodotta, oltre 

che dal cancerogeno stesso, anche da 

trattamenti diversi dall’iniziante. (produzione di 

ferite, agenti irritanti etc.)



• Vengono definiti cocancerogeni o agenti 

promuoventi quei composti che di per sé 

sono sforniti di potere oncogeno ma che 

sono in grado di indurre negli animali da 

esperimento la comparsa di neoplasie dopo 

trattamento iniziante (cioè con un 

cancerogeno a dosi subottimali).

INIZIAZIONE 

• L’iniziazione è un processo cellulare 

provocato dall’azione di agenti fisici, chimici 

o biologici che inducono nel genoma un 

danno per il quale la cellula diviene 

"potenzialmente neoplastica"; ha cioè 

maggiori probabilità di dare origine ad un 

clone di cellule neoplastiche in seguito ad 

ulteriori stimoli (promozione).

INIZIAZIONE 

• L’iniziazione è inducibile anche nelle cellule 

in coltura. 

• Dagli studi su colture cellulari è emerso che il 

periodo nel quale la cellula corre il maggior 

rischio di subire il danno iniziante 

corrisponde con la parte iniziale della fase S.

Procancerogeno 

Attivazione 

Metabolica 

Cancerogeno 

Terminale 

“Elettrofilo” 

Lesione 

del DNA 

Cellula 

Normale 

Riparazione 

Proliferazione 

Cellulare 

Cancerogeno 

Cellula 

Iniziata

PROMOZIONE 

• La fase di promozione è indotta dall’azione, 

su cellule iniziate, dalla dose residua di 

cancerogeno o dai cocancerogeni. 

• Gli agenti promuoventi provocano 

un’alterazione reversibile dell’espressione 

genica con conseguente stimolo alla 

proliferazione cellulare ed espansione 

clonale della(e) cellula(e) iniziata(e).

PROMOZIONE 

• Gli agenti promuoventi puri non 

interagiscono con il DNA e, 

conseguentemente, non sono mutageni. 

• I promotori sono detti COMPLETI se sono in 

grado di indurre da soli la promozione (olio di 

Croton; TPA) 

• INCOMPLETI se lo fanno in associazione tra 

loro -di solito con sequenzialità obbligata- 

(trementina, mezereina etc.) .

PROMOZIONE 

• La fase di promozione può a sua volta 

essere suddivisa in due tappe chiamate dal 

Boutwell 

CONVERSIONE 

PROPAGAZIONE

PROMOZIONE 

• Se difatti nel topo già trattato con un agente 

iniziante il trattamento promuovente con olio di 

croton viene sostituito da un trattamento costituito 

da metà dose di olio di croton seguito da 

trementina si verifica ugualmente la comparsa del 

tumore 

• Il tumore non compare se invece si utilizza la 

trementina da sola o se si inverte l’ordine di 

somministrazione tra olio di croton e trementina. 

• La trementina, quindi, sostituisce alcuni degli effetti 

terminali dell’olio di croton ma non quelli iniziali.

CANCEROGENESI FISICA 

•Cancerogenesi da corpi estranei 

–Protesi dentarie difettose 

–Calcolosi 

–Fibre di Asbesto 

•Cancerogenesi da RADIAZIONI 

–Ultravioletto 

–Ionizzanti

CANCEROGENESI FISICA 

• ULTRAVIOLETTO 

–Radiazione Solare 

–UV per uso cosmetico 

• IONIZZANTI 

–Radiazione ambientale (Radon, raggi cosmici) 

–Raggi X 

–Raggi gamma 

–Radioisotopi per uso diagnostico 

–Radioisotopi contaminanti (Chernobyl)

Effetto della radiazione UV sulla struttura 

del DNA 

Scheletro del DNA 

Radiazione UV 

Dimero di Timina

ESEMPIO SPERIMENTALE DI 

CANCEROGENESI FISICA DA CORPO 

ESTRANEO 

• TUMORI DA LAMINA: 

• L’inserzione chirurgica di una lamina d’oro o di 

materiale plastico nel sottocutaneo del topo o 

del ratto è seguita a distanza di tempo dalla 

comparsa di un sarcoma. 

• L’incidenza della comparsa del tumore 

diminuisce fino a scomparire se vengono 

impiantate lamine traforate. 

• Il decremento è proporzionale al numero ed al 

diametro dei fori.

ESEMPIO SPERIMENTALE DI 

CANCEROGENESI FISICA DA CORPO 

ESTRANEO 

• Non esiste alcuna relazione tra la natura chimica 

della lamina e l’insorgenza dei tumori: 

–lo stesso materiale, se impiantato sotto cute in eguali 

quantità ma sotto forma di polvere risulta privo di 

potere oncogeno. 

• L’incidenza di comparsa del tumore è tanto 

maggiore quanto maggiore è la superficie della 

lamina ed è correlata alla forma della stessa: 

–L’incidenca è maggiore se la lamina ha la forma di un 

bottone.

PROGRESSIONE 

• Con l’acquisizione delle conoscenze fornite 

dalla biologia molecolare il termine 

cancerogenesi multifasica è passato a 

descrivere non più la plurifasicità morfologica 

del processo cancerogenetico bensì il verificarsi 

a livello cellulare di una sequenza di eventi 

molecolari che non si esauriscono con la 

comparsa del tumore. 

• L'insieme di tali fenomeni provoca il fenomeno 

della progressione neoplastica.

PROGRESSIONE

PROGRESSIONE 

• Il tumore non è un'entità statica ma dinamica 

in quanto continuamente suscettibile di 

modificazioni che si estrinsecano con la 

comparsa di nuove caratteristiche 

fenotipiche. 

• Il concetto di progressione non va limitato al 

tumore già costituito ma va esteso anche alle 

cellule che hanno subito il processo di 

iniziazione

PROGRESSIONE 

• Tutta la storia naturale del tumore, dal 

momento in cui la cellula progenitrice della 

popolazione cellulare neoplastica ha subito il 

processo di iniziazione fino al momento in 

cui avviene la morte dell'ospite, è 

contraddistinta da una successione di 

fenomeni che contribuiscono a modificare 

continuamente la fisionomia molecolare della 

neoplasia.

PROGRESSIONE 

• Oggi con il termine progressione, quindi, si 

intendono tutte le varie tappe di 

trasformazione sequenziale che hanno luogo 

nelle cellule tumorali dal momento 

dell'iniziazione e proseguono fino a quando il 

tumore è costituito ed anche dopo, 

indipendentemente dal metodo col quale la 

comparsa del tumore è stata indotta.

PROGRESSIONE

Test di Mutagenicità 

• Per evidenziare le sostanze chimiche 

mutagene e quantizzarne l’attività sono stati 

approntati diversi saggi genetici 

• Il più noto di essi è il test di Ames

Test di Ames

Test di Mutagenicità 

Organismo 

Rilevamento 

Tempo di 

risposta 

Costo 

Batteri 

Lieviti 

Miceti 

Neurospora crassa 

Cellule di mammifero 

in coltura 

Insetti 

Drosophila melanogaster 

Piante 

Vicia faba 

Tradescantia paludosa 

Mammiferi (roditori) 

Reversione genica, riparazione 

DNA 

Reversione genica, mutazione in 

avanti, ricombinazione, nondisgiunzione 

cromosomica 

Mutazione genica, nondisgiunzione 

cromosomica 

Mutazione in avanti, aberrazioni 

cromosomiche, sintesi di DNA non 

programmata 

Mutazioni, aberrazioni 

cromosomiche, non-disgiunzione 

cromosomica, ricombinazione 

Aberrazioni cromosomiche 

Mutazioni geniche 

Aberrazioni cromosomiche 

Mutazioni: puntiformi, letali 

2-5 giorni 

Meno di 

10 giorni 

1-3 

settimane 

2-5 

settimane 

2-7 

settimane 

3-8 giorni 

2-5 sett 

1-5 sett 

2-4 mesi 

Molto 

basso 

Basso 

Moderato 

Moderato 

alto 

Moderato 

Basso 

Moderato 

Alto 

Altissimo

CLASSIFICAZIONE DEI 

CANCEROGENI CHIMICI 

• Sostanze Alchilanti 

• Idrocarburi Aromatici Policiclici 

• Amine Aromatiche 

• Composti Azoici (azocomposti) 

• Idrocarburi Alogenati 

• Sostanze Naturali 

• Composti Organici Naturali 

• Composti Inorganici

SOSTANZE ALCHILANTI 

PER ALCHILAZIONE INTENDE QUELLA 

REAZIONE CHIMICA NEL CORSO 

DELLA QUALE UN COMPOSTO 

(Sostanza Alchilante) CEDE UNO O PIÙ 

GRUPPI ALCHILICI (Metilici od Etilici) AD 

UN ALTRO COMPOSTO CHE DIVENTA, 

PERTANTO, ALCHILATO


Sono detti alchilanti spontanei quei 

composti che cedono i loro gruppi alchilici 

senza preventiva trasformazione 

metabolica: 

Si comportano, pertanto, come 

Cancerogeni Diretti


Gli alchilanti non spontanei richiedono 

invece attivazione metabolica affinché 

siano in grado di cedere i loro gruppi 

alchilici: 

Si comportano, pertanto, come 

Procancerogeni 

Esempi: Uretano (anestetico) 

Etionina (prodotto nell’intestino da 

microrganismi dalla metionina) 

Nitrosamine, Nitrosamidi


• Le reazioni di alchilazione possono essere 

monofunzionali o bifunzionali 

• Nelle reazioni monofunzionali (sn 1 ) si ha la 

cessione di un solo gruppo alchilico con 

mutazione puntiforme su un solo filamento di 

DNA 

• Nelle reazioni bifunzionali (sn 2 ) si ha la 

cessione di due gruppi alchilici con 

conseguente interessamento di entrambi i 

filamenti di DNA


Le alterazioni che si producono in seguito 

alla fissazione di un gruppo alchilico sono: 

1. Sostituzione di una base 

2. Rottura di un filamento 

3. Rottura di entrambi i filamenti 

4. Depurinazione 

5. Legami crociati intra ed iterfilamento 

6. Esterificazione del gruppo fosforico


Tra gli Alchilanti diretti ricordiamo: 

1. Propiolattone 

2. Mostarda Azotata 

3. Iprite 

4. Etilenamina 

5. N-Metil-Nitroso-Urea 

6. Diepossi-Butano

IDROCARBURI AROMATICI 

POLICICLICI 

La maggior parte degli idrocarburi 

aromatici policiclici si forma nel corso 

della combustione di materiali organici ad 

elevate temperature


POLICICLICI 

Tutti gli idrocarburi aromatici policiclici 

contengono una struttura di base 

riportabile all’antracene e/o al fenantrene. 

Alcuni autori inseriscono tra le strutture di 

base anche il pirene ed il crisene


POLICICLICI 

Antracene 

Fenantrene 

Pirene 

Crisene


POLICICLICI 

1:2 Benzoantracene Benzofenantrene 

Benzopirene 

Dibenzoantracene


POLICICLICI 

CH 3 

9,10-dimetilantracene 

CH 3 

CH 3 

CH 3 

1,4-dimetilfenantrene 

CH 3 

CH 3 

7,12-dimetilbenzoantracene 

CH 3 

CH 3 CH3 

20-metilcolantrene


POLICICLICI 

I primi idrocarburi aromatici policiclici di 

cui fu dimostrato il potere cancerogeno 

furono il 

3,4-benzopirene 

e 

1,2,5,6-dibenzoantracene 

ottenuti per distillazione a 300 °C del 

catrame


POLICICLICI 

L’ossigenazione/ossidazione metabolica 

degli idrocarburi porta alla formazione di: 

Dioli 

Epossidi 

OH 

Diolo-epossidi 

OH 

O 

OH 

che sono in grado di interagire con le 

macromolecole biologiche 

OH 

O


POLICICLICI 

Il sistema multienzimatico responsabile 

dell’ossidazione è il 

DMES (Drug Metabolizing Enzyme 

System) 

del quale un COMPONENTE essenziale è 

il citocromo P-450


POLICICLICI 

Altre vie di attivazione degli idrocarburi 

sono l’ossidazione ad opera delle 

perossidasi e la fotoconversione

ATTIVAZIONE METABOLICA DEL 

BENZOPIRENE 

Mono-ossigenasi 

Microsomiale 

Benzopirene O 7,8-eposside 

In grado di formare addotti con le basi puriniche 

HO 

O 

OH 

7,8-diidrodiolo- 

9,10-epossido 

Mono-ossigenasi 

Microsomiale 

HO 

OH 

Epossido 

Idrasi 

microsomiale 

7,8-diidrodiolo

AMINE AROMATICHE 

Le amine aromatiche sono sostanze 

coloranti costituite da una struttura 

aromatica nella quale un atomo di 

idrogeno è sostituito dal gruppo aminico 

NH 2


Anilina 

molto tossica ma non cancerogena 

NH 2 

NH 2 

4-aminodifenile 

NH 2 

NH 2 

Benzidina 

NH 2 

utilizzati x coloranti o esplosivi 

2-naftiamina 

CA vescicale uomo ma no Topo 

Viene coniugata con acido glicuronico nel fegato e si accumula in vescica


Il cancro vescicale da amine aromatiche è 

una delle forme più subdole e gravi di tumore 

professionale

AZOCOMPOSTI 

•I composti azoici o azocomposti sono 

costituiti da molecole caratterizzate dalla 

presenza di anelli benzenici contenenti 

almeno un gruppo aminico e riuniti da 

due atomi di azoto tra i quali è interposto 

un doppio legame 

•Nel Ratto provocano epatomi 

•La vitamina B svolge azione protettiva

AZOCOMPOSTI 

• Azocomposto cancerogeno derivato da un 

colorante 

• Dal Rosso Scarlatto usato come disinfettante per 

ferite dal 1906 per tutto il periodo della grande 

guerra

AZOCOMPOSTI 

• Deriva un potente cancerogeno 

• O-amino-azotoluolo

AZOCOMPOSTI 

• Azocomposto cancerogeno derivato da un 

colorante 

• Dal Giallo Burro, utilizzato per anni come 

colorante per margarina e pasta deriva il 

Dimetilaminobenzene

IDROCARBURI IDROGENATI 

• Gli idrocarburi alogenati comprendono 

composti di produzione industriale con 

applicazioni varie: 

• Solventi 

• Resine 

• Insetticidi (DDT, TCDD diossina) 

• Sostanze plastiche (cloruro di vinile 

CH 2 =CHCl)

Sostanze Naturali 

• Nell’alimentazione umana: 

• Cicasina (farina alimentare ottenuta dalla noce di 

cycas in estremo oriente) 

• Aflatossina (tossina prodotta da miceti 

contaminanti le farine alimentari) 

• Nell’industria cosmetica: 

• Safrolo (presente nell’olio essenziane di 

sassofrasso) 

• Medicamenti: 

• Cloramfenicolo (antibiotico) 

• Nitrofurantoina (chemioterapico) 

• Fenacetina (analgesico)

Sostanze Naturali

Cancerogenesi - Docente.unicas.it

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