Neurobiologia dell' ADHD: stato dell' arte - Aidai

Neurobiologia dell’ ADHD:
stato dell’ arte
Un modello di ricerca traslazionale
Adriana Di Martino
Institute for Pediatric Neuroscience
New York University Child Study Center, USA
&
Clinica di Neuropsichiatria Infantile
Universita’ degli Studi di Cagliari, Italy

Diagnosi di ADHD DSM-IV
• Sintomi di iperattivita’/impulsivita’ /
inattenzione (6 or more present over 6 months;
impairing in more than 1 setting)
• Comprormissione funzionale (sociale, academica, o
occupazionale)
• Alcuni sintomi causano compromissione dai 7 anni
• Non dovuta ad altre condizioni (e.g., autismo,
psycosi, depressione,…)
• Prevalenza: 5-10% infanzia ~ 4
millioni in US;~ 2 milioni trattati

Eziologia
• Fattori Genetici
• Fattori Ambientali
– Fumo prenatale
– Danni cerebrali
• Interazioni
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
-0.2
MZ
DZ
Genes + Gene X Env = ~ 70-80%

Brain Lesions Cause ADHD – 1
Amniocentesis Injury in 17 wk Fetus

Cortical Thickness in ADHD: ACC
Makris et al., Cereb Cortex 2006 Shaw et al., Arch Gen Psychiatry 2006

From Structure to Function
• Anatomic studies
address What; not
How, or Why but
have not addressed
heterogeneity
mL
• Functional studies
(fMRI)
– Depend on a priori
hypotheses regarding
underlying
neuropsychology
AGE (y)

Endofenotipi
• Indici quantitativi del rischio di malattia: marcatori
intermedi tra fenotipo clinico e subtrsato biologico
• Alternativa alla selezione di potenziali meccanismi
eziologici
– Infinite possibilitita’
• Bias verso le neuroscienze di base
• La relazione con caratteristiche cliniche media scelta
dell’ endofenotipo target

Current Approaches to Etiologies of ADHD
Castellanos and Tannock 2002

Variabilita’ intra-individuale
• Elevata variabilita’ individuale (misurata come RT-SD) e’
ubiquitariamente riportato (Castellanos and Tannock, 2002)
• Tratto ereditabile (Kuntsi et al, 2001)
• RT_SD e’ correlata a piu’ grandi d Cohen rispetto alle classiche
misure neuropsicologiche (accuratezza, velocita’ di risposta ,
controllo inibitorio) (Klein et al 2006)

Dal dominio temporale a quello delle
frequenze
• Quali sono le caratteristiche
temporali della variabilita’
intra-individuale nell’ ADHD
Oscillazioni lente (

Oscillazioni lente: motivazione
• Oscillazioni

Elevate oscillazioni lente (.02-.07 Hz = 40-
14 sec., Slow-4) in ADHD vs controlli sani
1400
1200
1000
800
sec) (m
R T 600
400
200
Control Subject 836
1400 ADHD sbj 207
1200
1000
800
sec)
(m
R T 600
400
200
0 50 100 150 200
Time (sec)
1E6
Control Subject 836
H z) 2 / 9E5
^
c
se
6E5
(m
D
S
P 3E5
0E0
^
c
se
(m
D
S
P
0 50 100 150 200
Time (sec)
1E6 ADHD sbj 207
9E5
H z) 2 / 6E5
3E5
0E0
0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30
Frequecny (Hz)
0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30
Frequency (Hz)
15 X 10 4
Frequency Hz
Frequency Hz
10
5
0
Time (sec)
Time (sec)
24 Boys w/ADHD vs 19 controls ( 6-12 years)
Castellanos et al, 2005

Effetto del MPH in Slow-4
AUC Frequency Band .02-.07 Hz
40000
35000
30000
25000
20000
15000
10000
5000
Normal Controls
ADHD Baseline
ADHD Placebo
ADHD Low
ADHD Med
ADHD High
0
Castellanos et al. 2005
1

Slow-4
in BOLD
Ritmo fisiologico
intrinseco
Key midline regions: Medial prefrontal cortex, posterior cingulum/precuneus; also
lateral parietal cortices
Presumed Functions:
Stimulus independent thought; non-specific monitoring of internal/external
environment; maintaining a probabilistic model of the world; maintaining a sense of
self. Raichle et al., 2001

‘Slow-4’
in BOLD
Ritmo fisiologico
intrinseco
Raichle 2001
Fox 2005
Raichle 2007

“The human brain is intrinsically organized into dynamic,
anticorrelated functional networks” Fox et al., 2005 – PNAS

Ipotesi di lavoro
• Anormale attivita’ oscillatoria intrinseca
rapresenta un marker fisologico
dell’ADHD.
• L’ intrusione di tale attivita’ durante un
compito cognitvo determina oscillazioni
nell’ attenzione misurabili come variabilita’
intra-individuale.
Sonuga-Barke & Castellanos 2007

Conclusioni
• ADHD disturbo poligenico
– Eterogenita’ genetica, cognitiva e funzionale
• Coinvolgimento del Cingolato Anteriore (ACC).....MA
• Attenzione alla connettivita’ funzionale
– Network vs singola regione cerebrale
– Nuovo locus di ricerca: precuneo
• Slow-4 e diagnosi di ADHD
– Possibile endofenotipo nell’ interfaccia tra attivita’
intinseca cerebrale e inconsitente controllo
dell’attenzione.

Grazie