La sindrome della bocca che brucia - Recenti Progressi in Medicina

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G.A. Scardina, T. Pisano, P. Messina: La sindrome della bocca che brucia 123 Queste alterazioni sensoriali a stimoli fisici e la stessa iperalgesia spiegherebbero le manifestazioni cliniche tipiche della BMS. La BMS risulta, per la maggior parte dei pazienti, un’affezione che perdura per alcuni anni; successivamente si assiste a una remissione spontanea e repentina della sintomatologia urente. Si può ipotizzare che la scomparsa del dolore corrisponda a un aggravamento delle lesioni delle fibre nervose, con scomparsa dei fenomeni iperalgici 8 . evidenziate mediante anticorpi monoclonali antiβ-tubulina per l’analisi del citoscheletro, e mediante anticorpi anti-proteina basica della mielina (MBP) e mediante anticorpi anti-proteina 22 della mielina periferica (PMP22). La PGP 9.5 è stata identificata in grosse quantità a livello della guaina del nervo, nel tessuto connettivo e nella parte centrale della papilla. Mediante tali metodiche immunoistochimiche, è stato possibile evidenziare la densità delle fibre nervose (figura 1). Uno studio condotto da Norifumi Y. et al. ha valutato il ruolo dell’applicazione topica della capsaicina in modelli neuropatici di ratto indotti sperimentalmente 9 . Si è potuto constatare che la capsaicina applicata sulla cute del ratto era in grado di stimolare la produzione di sostanza P e di blu di Evans (iniettato per via endovenosa 10 minuti prima dell’applicazione della capsaicina). Inoltre, si è registrato che il quantitativo di blu di Evans extravasato era direttamente proporzionale alla concentrazione della capsaicina topica applicata. È noto che la capsaicina inizialmente induce eccitazione dei neuroni nocicettivi con conseguente percezione di dolore e rilascio a livello locale di sostanza P, CGRP e istamina. Con una prolungata esposizione alla capsaicina, le terminazioni nervose nocicettivi cominciano a diventare insensibili alla capsaicina stessa. Si è dimostrato che dopo l’applicazione di capsaicina per un intero giorno, il quantitativo di sostanza P e blu di Evans prodotto dalla stimolazione elettrica era minore. Da ciò si può concludere che l’applicazione di capsaicina a livello topico può essere in grado di desensibilizzare i nocicettori e bloccare il processo dell’infiammazione neurogenica mediante deplezione o consumo di neuropeptidi. È stato condotto uno studio (Lauria G. et al., 2004) sull’ innervazione dell’epitelio della lingua per accertare se il danno delle fibre nervose periferiche sub-epiteliali sia alla base della patogenesi della BMS. Sono stati esaminati 12 pazienti con BMS per un periodo di circa 6 mesi. È stata eseguita una biopsia superficiale nei due terzi anteriori della lingua su pazienti con BMS e su nove soggetti controllo. Sono stati eseguiti studi immunoistochimici mediante marcatori citoplasmatici, citoscheletrici, nell’ambito delle cellule di Schawann, e marcatori mielinici per esaminare i cambiamenti patologici delle fibre nervose epiteliali. Le sezioni furono testate con anticorpi policlonali contro la PGP 9.5 (protein-gene-product 9.5) e furono visualizzate mediante microscopio ottico (40 X), con l’assistenza di una videocamera. Le fibre nervose epiteliali furono Figura 1. Normale innervazione di una papilla fungiforme. Studio microscopico con anti- PGP9.5 (A) e anti-MBP (B); C= A e B sovrapposte 10 . I soggetti con BMS mostrarono una più bassa densità di fibre nervose epiteliali rispetto al gruppo controllo. Allo stesso modo la densità di innervazione per papilla fu significativamente più bassa rispetto al gruppo controllo. Si è trovata, quindi, una correlazione tra la riduzione della densità di innervazione e la durata dei sintomi. Nei pazienti con BMS, le guaine epiteliali mostrarono diffusi cambiamenti morfologici, segni di degenerazione assonale, caratterizzati da alterata immunoreattività della PGP 9.5 e della β-tubulina (figura 2 nella pagina seguente). Lo studio ha dimostrato con certezza che i pazienti con BMS hanno una neuropatia sensoriale trigeminale delle piccole fibre che colpisce la lingua, caratterizzata da una perdita rilevante di fibre nervose epiteliali e sub-papillari. Queste scoperte somigliano al quadro della “sindrome dei piedi brucianti” associata alla perdita di fibre nervose epidermali. In modo analogo, i pazienti con BMS hanno mostrato una diminuita densità delle fibre nervose amieliniche all’interno dell’epitelio, insieme ad un diffuso scompiglio assonale che è stato dimostrato dagli studi immunoistochimici con marcatori citoplasmatici e citoscheletrici. La distribuzione e la qualità dei sintomi sensoriali che riguardano i due terzi anteriori della lingua bilateralmente, con nessun difetto sensoriale clinicamente evidente nella maggior parte dei pazienti, e il risparmio dei rimanenti territori innervati dal nervo trigeminale anche nei pazienti con la malattia a lungo termine, suggerirebbero che la BMS sia causata da un’assonopatia primaria piuttosto che da una neuropatia. Comunque, non si può escludere la degenerazione di neuroni sensoriali di piccolo diametro.
124 Recenti Progressi in Medicina, 98, 2, 2007 In conclusione, la prova della diffusa degenerazione delle fibre sub-papillari ed epiteliali nei due terzi anteriori della lingua ha mostrato senza ambiguità che la BMS è associata alla neuropatia sensoriale delle piccole fibre della lingua e che si può usare la biopsia per valutare la diagnosi 10 . Figura 2. Caratterizzazione della immunoreattività delle fibre nervose nelle papille fungiformi in pazienti sani (A-C) e in pazienti con BMS (D-F) 10 . La durata dei sintomi e la diminuzione della densità dell’ENF (“epithelial nerve fibers”) hanno mostrato la tendenza a correlarsi nei pazienti con BMS. Sebbene ciò possa essere dovuto al minor numero di soggetti malati a breve termine, è simile a quanto osservato in pazienti con una neuropatia sensoriale delle piccole fibre negli arti inferiori, nei quali la densità della fibra nervosa epidermale viene negativamente associata alla durata della neuropatia. La gravità dei sintomi non si correlava con la densità dell’ENF, come precedentemente osservato nei pazienti con neuropatie sensoriali che mostravano una denervazione completa dell’epidermide, nonostante continui sintomi dolorosi nei piedi. Gli studi immunoistochimici hanno rivelato che le fasce nervose sub-papillari sono principalmente composte di fibre C amieliniche, con una proporzione minore di fibre Aδ mieliniche. Le fibre nervose singole, provenendo da queste fasce, entrano nell’epitelio delle papille fungiformi, mentre sono assenti in quello delle papille filiformi. Questo potrebbe essere dovuto alla diversa composizione dell’epitelio, che è fortemente cheratinizzato. In modo analogo, lo strato corneo della pelle umana è privo di fibre nervose. È interessante notare che anche le ENF, come le fibre nervose epidermali, sono assoni nudi con nessun rivestimento delle cellule di Schwann, il che suggerisce funzioni simili a quelli dei recettori polimodali. Studi precedenti hanno mostrato che le ENF hanno contatti sinaptici con le papille gustative delle papille fungiformi e la loro stimolazione può indurre una sensazione bruciante e influire sulla percezione del gusto. Questo potrebbe spiegare perché la disgeusia è un sintomo frequente nella BMS. Inoltre, la continua degenerazione assonale potrebbe causare la sensibilizzazione delle fibre nervose e spiegare l’ iperalgesia continua. Tra i possibili fattori eziologici della BMS c’è la descrizione di numerose situazioni patofisiologiche, dove i meccanismi circolatori sono legati alla generazione del dolore. Un disturbo circolatorio locale nelle zone affette da BMS potrebbe contribuire alle sensazioni di bruciore provate dai pazienti. Uno studio di Hechmann et al, 2001, intendeva indagare sul flusso sanguigno mucosale in siti tipicamente colpiti nei pazienti con BMS. I risultati principali sono stati: in seguito all’applicazione di ghiaccio secco, la vasoreattività nei pazienti BMS è stata generalmente più alta rispetto ai pazienti sani, e i pazienti con BMS mostravano reazioni notevolmente più alte sul palato duro se paragonate a quelle del gruppo controllo. Non sono state trovate diversità notevoli negli altri siti di rilevamento, quali il vestibolo e la lingua. Lo stimolo con ghiaccio secco ha portato cambiamenti notevoli nel battito cardiaco, e la pCO2 non era notevolmente diversa tra i gruppi. Così, questi parametri possono essere esclusi come fattori causali per le differenze nel flusso sanguigno. Di conseguenza, i cambiamenti nel flusso sanguigno sembrano essere specificamente connessi ai sintomi della BMS, indicando una vasoreattività disturbata. Come sopradetto, le differenze nelle reazioni allo stimolo con ghiaccio secco erano significative solo per il palato duro. Comunque, con l’eccezione dei rilevamenti eseguiti sulle labbra, i cambiamenti nel flusso sanguigno erano più marcati nei pazienti con BMS che nel gruppo di controllo, indipendentemente dal punto di rilevamento. Questo potrebbe indicare che la sensibilità agli stimoli del ghiaccio secco nella cavità orale era generalmente più alta nei pazienti con BMS se paragonata al gruppo di controllo 7 . L’ipotesi di un’innervazione autonoma disturbata nella cavità orale nei pazienti con BMS è sostenuta da uno studio recente fatto da Jaaskelainem et al. Hanno segnalato risultati anormali nel riflesso d’ammiccamento nei pazienti BMS, i quali suggeriscono un coinvolgimento patologico del sistema nervoso, e in particolare, del sistema trigemino-facciale.
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