La sindrome della bocca che brucia - Recenti Progressi in Medicina

La sindrome della bocca che brucia
Vol. 98, N. 2, Febbraio 2007
Pagg. 120-128
Giuseppe Alessandro Scardina, Teresa Pisano, Pietro Messina
Riassunto. La sindrome della bocca che brucia si caratterizza per una sintomatologia
urente in assenza di lesioni obiettivabili a carico della mucosa orale. Coinvolge
prevalentemente donne di mezza età. La patologia ha un’eziologia multifattoriale.
Questo articolo illustra la sindrome, i fattori correlati e le diverse possibilità terapeutiche.
Parole chiave. Bruciore, mucosa orale, sindrome della bocca urente.
Summary. Burning mouth syndrome.
Burning mouth syndrome (BMS) is characterized by burning sensations of the oral
cavity in the absence of abnormalities of the oral mucosa. BMS predominantly affects
middle-aged women. This condition has a multifactorial etiology. Multiple approaches to
treatment have been described. This article examines BMS, its related factors, and treatment
options.
Key words. Burning, burning mouth syndrome, oral mucosa.
Definizione
Le sintomatologie algiche di tipo urente sono
disturbi dolorosi che spesso, in passato, sono stati
sottovalutati dall’odontoiatra o dal medico odontostomatologo,
ma che rivestono una prevalenza
non trascurabile nella popolazione. La sindrome
della bocca bruciante (SBB) può essere considerata
una manifestazione di algia oro-facciale atipica
per la sua espressione e presentazione. La “burning
mouth syndrome”, ovvero BMS, è stata definita
dalla IASP (Società Internazionale per lo
Studio del Dolore) come «una sensazione di tipo
urente che interessa la lingua e/o altre mucose del
cavo orale in assenza di patologie e lesioni locali» 1 .
Incidenza e prevalenza
La BMS è una patologia descritta in tutto il mondo,
ma la sua prevalenza nella popolazione è difficile
da valutare, poiché i vari studi di cui essa è stata
oggetto hanno esaminato campioni differenti e usato
metodi diagnostici diversi e quindi i dati precisi di
incidenza nella media della popolazione sono spesso
discordanti 2 . Interessa una quota piuttosto significativa
della popolazione con una prevalenza generale
che varia da 0,7% a 3,7%. Si riscontra più frequentemente
tra il quinto e sesto decennio di vita.
Non esiste segnalazione di casi in età pediatrica
o adolescenziale 3 .
Colpisce prevalentemente le donne in età peri
e post-menopausale con un rapporto stimato
mediamente intorno a 1: 7; la percentuale è del
14% secondo Ferguson et al. e del 26% secondo
Van der Wall 3 . È stato evidenziato, inoltre, che
anche i soggetti in terapia ormonale sostitutiva
non manifestavano miglioramenti. La sindrome
è anche frequente nell’anziano: a esordio fra 55 e
i 75 anni in modo improvviso e, più spesso, graduale
4 .
Aspetti clinici
Il sintomo patognomonico della BMS è il “bruciore”,
più spesso di intensità moderata ma persistente
per lunghi periodi, tale da essere difficilmente
tollerato. La sintomatologia ha un decorso
cronico, che può essere continuo o intermittente, e
permane per un periodo di tempo molto variabile
che può andare da pochi mesi a molti anni; è stato
più volte riportato in letteratura che oltre la
metà dei pazienti va incontro a remissione spontanea,
completa o parziale, dopo circa 6-7 anni 1 .
Nella maggior parte dei pazienti, il bruciore è costante
e persiste per diversi anni senza diminuire
di intensità.
Dipartimento di Scienze Stomatologiche G. Messina, Sezione di Odontostomatologia, Università, Palermo.
Pervenuto il 17 maggio 2006.

G.A. Scardina, T. Pisano, P. Messina: La sindrome della bocca che brucia 121
Alcuni autori definiscono tre differenti
tipi di BMS sulla base delle fluttuazioni
dei sintomi nelle diverse fasi della giornata.
I pazienti appartenenti al tipo 1 di BMS sono caratterizzati
dalla assenza di sintomatologia al
risveglio, ma il bruciore aumenta progressivamente
durante la giornata, raggiungendo il picco
massimo alla sera.
Nel tipo 2 la sensazione dolorosa è continua per
tutto il giorno, ma non ai pasti.
Il tipo 3 è caratterizzato da una sintomatologia
dolorosa intermittente, con un’alternanza di
giorni in cui il bruciore è presente, altri in cui il
sintomo è assente 5 .
Da uno studio condotto da Trombelli P et al, nel
’94, si evinse che il bruciore può essere diffuso, può
interessare qualsiasi sede della mucosa orale e
spesso presenta una localizzazione multifocale e
quasi sempre bilaterale e simmetrica (tabella 1) 2 .
La sensazione di bruciore è avvertita soprattutto
a livello delle strutture più distali del cavo
orale, analogamente a quanto avviene in caso di
polineuropatie periferiche. I sintomi vengono talvolta
descritti come una sensazione di calore o di
gonfiore urente della mucosa orale, si accompagnano
spesso a una sensazione di bocca asciutta e
disgeusia, cioè ad un’alterata sensibilità gustativa,
a difficoltà nella deglutizione e a disturbi nell’olfatto
(tabella 2) 1 .
Tabella 1. - Sedi del bruciore orale.
Lingua 50-70%
Palato duro e bordo alveolare
edentulo superiore 45-68%
Labbra 34-38%
Bordo alveolare
edentulo inferiore 18-36%
Mucosa geniena 4-18%
Oro-faringe 5-13%
Pavimento della bocca 2-13%
Palato-molle 0-6%
Tabella 2. - Sintomi riferiti.
Iposcialia 50%
Disgeusia 40%
Difficoltà nella deglutizione 28%
Alterazione dell’olfatto 13%
L’analisi psicologica del soggetto non va mai
sottovalutata; i fattori psicologici sono stati citati
frequentemente come causa della BMS; tuttavia
la maggior parte della letteratura è aneddotica
e solo pochi studi hanno usato metodi psicometrici
per valutare lo stato psicologico dei
pazienti; tra questi: tipo di personalità, ruolo di
fattori sociali o eventi stressanti della vita, disturbi
psichiatrici, ansia, depressione, cancerofobia
e ipocondria 6 . Ciò è confermato anche in letteratura:
è noto come, con il trascorrere del tempo,
la cronicità di un’algia facciale determini nel
paziente un profondo mutamento dal punto di vista
sia psicologico che sociale. Inoltre, più a lungo
un paziente soffre, maggiore diventa l’influenza
dei fattori psicologici sulla propria esperienza
di dolore. L’intensificazione psicologica procede
finché la sofferenza è visibilmente sproporzionata
rispetto all’input nocicettivo periferico. In questi
casi il dolore può mancare di un adeguato input
nocicettivo anatomicamente collegato all’area
di dolore.
• Le alterazioni psicogene possono giocare
un ruolo significativo nei pazienti con BMS.
Trombelli et al. riportarono i risultati ottenuti indagando
sulla personalità e sul profilo psicologico di
33 soggetti con BMS, attraverso l’applicazione di
uno specifico questionario autocompilativo (Scala
Clinica dell’Ansia e della Depressione). In oltre un
terzo dei soggetti (67%) è stato possibile riconoscere
la presenza di un’ alterazione psicogena. In particolare,
il disturbo di tipo ansioso è emerso quale condizione
predominante (61%) e associata a refrattarietà
terapeutica. D’altra parte, è stato riscontrato
un miglioramento dello stato psicologico di alcuni
pazienti in concomitanza con la remissione del bruciore
orale. Inoltre, la semplice rassicurazione sulla
benignità del sintomo si è dimostrata terapeuticamente
efficace in oltre un quarto dei soggetti considerati.
Gli autori conclusero che, sebbene ci possa
essere un’associazione tra BMS e alterazioni psicogene,
questa è lungi dal rappresentare un rapporto
di causalità tra le due condizioni.
Riguardo la prevalenza di alterazioni depressive
e ansiose, nella letteratura si riscontrano dati
contrastanti. Alcuni Autori considerano la depressione
come il più comune disordine emotivo nei pazienti
con BMS, quantunque anche l’ansia sembra
svolgere un ruolo importante. I risultati di questi
studi suggeriscono che, sebbene i pazienti con BMS
siano soggetti a elevati livelli di stress psicologico,
l’inizio dei sintomi non è necessariamente correlato
a eventi vitali stressanti e che ansia e depressione
hanno un ruolo importante ma non causale 6 .
Ipotesi eziopatogenetiche
L’eziopatogenesi della BMS non è ancora nota e
diverse sono le ipotesi relative ad un possibile primum
movens, ipotesi che, tuttavia, non hanno ancora
trovato conferma.
Tra le possibili cause locali di BMS prese in
considerazione in questi ultimi venti anni, ci sono
quelle che depongono a favore di meccanismi
di tipo infiammatorio e infettivo, processi allergici,
immunitari, degenerativi e infine componenti
micro-traumatiche e vascolari 7 .

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Si potrebbe ipotizzare e deporre per una patogenesi
correlata e secondaria ad alterazioni a carico
delle fibre nervose periferiche. Infatti, le manifestazioni
della BMS, caratterizzate principalmente
da una sintomatologia urente diffusa e/o
localizzata a piccoli distretti orali, è aggravata il
più delle volte da stimoli caldi e alleviata dalle basse
temperature 8 .
EZIOPATOGENESI DELL’INFIAMMAZIONE NEUROGENICA
La teoria dell’infiammazione neurogenica quale
meccanismo eziopatogenetico del dolore, presuppone
la presenza di mediatori infiammatori, in
prevalenza sostanza P e CGRP (calcitonin gene related
peptide), capaci di indurre vasodilatazione
con aumento della temperatura locale. Uno stimolo
sul nevrasse di queste fibre può perciò generare
un impulso antidromico capace di rilasciare al terminale
sensitivo questi mediatori che a loro volta
provocano la fuoriuscita di istamina dai mastociti.
L’istamina eccita ulteriormente i nocicettori, mentre
la sostanza P accentua la vasodilatazione. In
tal modo la sostanza P è contemporaneamente il
mediatore principale dell’infiammazione neurogenica
ed il neurotrasmettitore dei neuroni sensitivi
primari.
L’infiammazione neurogenica può quindi determinare
modificazioni a carico dei nocicettori (meccanocettori
e nocicettori polimodali) tali da renderli
sensibili anche a stimoli precedentemente incapaci
di attivarli.
Effettivamente l’infiammazione neurogenica è
stata dimostrata quasi esclusivamente in fibre
nervose che rilasciano sostanza P e che innervano
vasi sanguigni. Inoltre, può essere attenuata dai
bloccanti dei recettori della sostanza P o da farmaci
che inibiscono la sua produzione.
Le polineuropatie con degenerazione prevalente
delle fibre nervose di piccolo calibro sono così
classificate: di tipo dismetabolico, in corso di diabete
mellito ed ipertiroidismo; da accumulo, in particolare
nell’amiloidosi; conseguenti a meccanismi
autoimmunitari, nelle polineuropatie paraneoplastiche
e nell’epatite virale; da fattori carenziali,
nelle situazioni di deficit di vitamine del gruppo B.
In questi casi la lesione delle fibre nervose di piccolo
calibro, in una fase precedente alla completa
degenerazione nervosa con scomparsa di ogni attività
elettrica, può generare un’attività nervosa
spontanea e una ipersensibilizzazione verso gli stimoli
nocivi e non nocivi.
Sul piano clinico, questi fenomeni provocano dolore
spontaneo con qualità bruciante e dolore provocato
da stimoli caldi e meccanici, di intensità
normalmente non dolorosa (allodinia e/o iperalgesia
al caldo ed agli stimoli meccanici). Tali disturbi
sono solitamente localizzati alle estremità, dove
la fibra nervosa è maggiormente danneggiata per
l’accumulo delle lesioni su tutta la sua lunghezza
e per i maggiori ostacoli al flusso assonale e quindi
all’arrivo di molecole di riparazione dal pirenoforo.
Tuttavia, nelle fasi intermedie della patologia,
è facile osservare un quadro di dolore bruciante ed
iperalgesia al caldo e agli stimoli meccanici in sede
prossimale degli arti, mentre distalmente il paziente
riferisce un’anestesia per stimoli termici e
dolorosi, espressione di danno nervoso terminale 2 .
Queste alterate risposte agli stimoli termici e
dei livelli di sensibilità sembrano essere espressione
di alterazioni, più o meno selettive e parcellari,
delle fibre nervose periferiche di piccolo
calibro. È noto infatti che, mentre la sensibilità
per stimoli meccanici è veicolata da fibre nervose
mieliniche di grande calibro di tipo Aβ secondo la
classificazione di Erlanger e Gasser, la sensibilità
per il dolore pungente e per il freddo è trasmessa
attraverso fibre nervose mieliniche di piccolo
calibro, di tipo Aδ. Parimenti, le sensibilità al
caldo e agli stimoli dolorosi urenti, è trasmessa
prevalentemente da fibre nervose amieliniche, di
tipo C.
Diverse noxae patogene, che possono ledere i
nervi periferici, colpiscono in prevalenza l’assone
nervoso, piuttosto che lo strato mielinico esterno.
In questo modo, per cause più o meno note, si
avranno lesioni che interesseranno in primo luogo
le fibre nervose amieliniche o quelle poco mielinizzate
provocando una selettiva riduzione della
sensibilità per gli stimoli termici. Nelle fasi
avanzate, quando le terminazioni nervose amieliniche
risultano più compromesse, si potrà riscontrare
anche una ipoalgesia superficiale. Il riscontro
di una riduzione di sensibilità per stimoli termici
alla lingua, così pure alle estremità distali
degli arti inferiori, è comunque espressione di
una lesione grave delle fibre nervose, prodotte da
un insulto continuato nel tempo. In un primo momento,
quando le lesioni neuronali risultano parcellari
e limitate, la funzione di trasmissione dei
segnali sensitivi è discretamente conservata. Tuttavia,
in questa fase è possibile che le fibre moderatamente
alterate e l’aumento della densità
recettoriale locale possano provocare una diminuzione
delle soglie sensoriali agli stimoli dolorosi:
iperalgesia.
Le caratteristiche e le reattività sintomatologiche
di una neuropatia periferica iperalgica
possono essere ricondotte a quelle descritte
nella BMS. È quindi lecito affermare che
la presenza di una riduzione della sensibilità termica
alla lingua possa correlarsi a una lesione terminale
e irreversibile delle fibre nervose di tipo C e
che il dolore bruciante sia invece espressione di
un’alterazione precoce a stimoli irritativi delle stesse
fibre periferiche. Nei soggetti affetti da BMS, frequentemente
è osservabile una discreta attenuazione
del dolore con il semplice contatto di alimenti
freddi, in grado di ridurre temporaneamente la
temperatura superficiale della mucosa. In condizioni
di iperalgesia da neuropatia vi è anche un’aumentata
suscettibilità delle terminazioni nervose
libere verso stimoli di natura chimica. Infatti, l’assunzione
di alimenti acidi come il limone, accentua
la sintomatologia dolorosa nella maggior parte dei
pazienti con BMS.

G.A. Scardina, T. Pisano, P. Messina: La sindrome della bocca che brucia 123
Queste alterazioni sensoriali a stimoli fisici e la
stessa iperalgesia spiegherebbero le manifestazioni
cliniche tipiche della BMS. La BMS risulta, per
la maggior parte dei pazienti, un’affezione che perdura
per alcuni anni; successivamente si assiste a
una remissione spontanea e repentina della sintomatologia
urente. Si può ipotizzare che la scomparsa
del dolore corrisponda a un aggravamento
delle lesioni delle fibre nervose, con scomparsa dei
fenomeni iperalgici 8 .
evidenziate mediante anticorpi monoclonali antiβ-tubulina
per l’analisi del citoscheletro, e mediante
anticorpi anti-proteina basica della mielina
(MBP) e mediante anticorpi anti-proteina 22
della mielina periferica (PMP22). La PGP 9.5 è
stata identificata in grosse quantità a livello della
guaina del nervo, nel tessuto connettivo e nella
parte centrale della papilla. Mediante tali metodiche
immunoistochimiche, è stato possibile evidenziare
la densità delle fibre nervose (figura 1).
Uno studio condotto da
Norifumi Y. et al. ha valutato
il ruolo dell’applicazione
topica della capsaicina
in modelli neuropatici di
ratto indotti sperimentalmente
9 . Si è potuto constatare
che la capsaicina applicata
sulla cute del ratto
era in grado di stimolare la
produzione di sostanza P e
di blu di Evans (iniettato
per via endovenosa 10 minuti
prima dell’applicazione
della capsaicina). Inoltre,
si è registrato che il
quantitativo di blu di
Evans extravasato era direttamente proporzionale
alla concentrazione della capsaicina topica applicata.
È noto che la capsaicina inizialmente induce
eccitazione dei neuroni nocicettivi con conseguente
percezione di dolore e rilascio a livello
locale di sostanza P, CGRP e istamina. Con una
prolungata esposizione alla capsaicina, le terminazioni
nervose nocicettivi cominciano a diventare
insensibili alla capsaicina stessa. Si è dimostrato
che dopo l’applicazione di capsaicina per un
intero giorno, il quantitativo di sostanza P e blu di
Evans prodotto dalla stimolazione elettrica era
minore. Da ciò si può concludere che l’applicazione
di capsaicina a livello topico può essere in grado
di desensibilizzare i nocicettori e bloccare il
processo dell’infiammazione neurogenica mediante
deplezione o consumo di neuropeptidi.
È stato condotto uno studio (Lauria G. et al.,
2004) sull’ innervazione dell’epitelio della lingua
per accertare se il danno delle fibre nervose periferiche
sub-epiteliali sia alla base della patogenesi
della BMS. Sono stati esaminati 12 pazienti
con BMS per un periodo di circa 6 mesi. È stata
eseguita una biopsia superficiale nei due terzi
anteriori della lingua su pazienti con BMS e su
nove soggetti controllo. Sono stati eseguiti studi
immunoistochimici mediante marcatori citoplasmatici,
citoscheletrici, nell’ambito delle cellule
di Schawann, e marcatori mielinici per esaminare
i cambiamenti patologici delle fibre nervose
epiteliali. Le sezioni furono testate con anticorpi
policlonali contro la PGP 9.5 (protein-gene-product
9.5) e furono visualizzate mediante microscopio
ottico (40 X), con l’assistenza di una videocamera.
Le fibre nervose epiteliali furono
Figura 1. Normale innervazione di una papilla fungiforme. Studio microscopico con anti-
PGP9.5 (A) e anti-MBP (B); C= A e B sovrapposte 10 .
I soggetti con BMS mostrarono una più bassa
densità di fibre nervose epiteliali rispetto al gruppo
controllo. Allo stesso modo la densità di innervazione
per papilla fu significativamente più bassa
rispetto al gruppo controllo. Si è trovata, quindi,
una correlazione tra la riduzione della densità
di innervazione e la durata dei sintomi. Nei pazienti
con BMS, le guaine epiteliali mostrarono diffusi
cambiamenti morfologici, segni di degenerazione
assonale, caratterizzati da alterata immunoreattività
della PGP 9.5 e della β-tubulina (figura
2 nella pagina seguente).
Lo studio ha dimostrato con certezza che i pazienti
con BMS hanno una neuropatia sensoriale trigeminale
delle piccole fibre che colpisce la lingua,
caratterizzata da una perdita rilevante di fibre nervose
epiteliali e sub-papillari. Queste scoperte somigliano
al quadro della “sindrome dei piedi brucianti”
associata alla perdita di fibre nervose epidermali.
In modo analogo, i pazienti con BMS hanno mostrato
una diminuita densità delle fibre nervose
amieliniche all’interno dell’epitelio, insieme ad un
diffuso scompiglio assonale che è stato dimostrato
dagli studi immunoistochimici con marcatori citoplasmatici
e citoscheletrici.
La distribuzione e la qualità dei sintomi sensoriali
che riguardano i due terzi anteriori della lingua
bilateralmente, con nessun difetto sensoriale
clinicamente evidente nella maggior parte dei pazienti,
e il risparmio dei rimanenti territori innervati
dal nervo trigeminale anche nei pazienti con
la malattia a lungo termine, suggerirebbero che la
BMS sia causata da un’assonopatia primaria piuttosto
che da una neuropatia. Comunque, non si può
escludere la degenerazione di neuroni sensoriali di
piccolo diametro.

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In conclusione, la prova
della diffusa degenerazione
delle fibre sub-papillari
ed epiteliali nei
due terzi anteriori della
lingua ha mostrato senza
ambiguità che la
BMS è associata alla
neuropatia sensoriale
delle piccole fibre della
lingua e che si può usare
la biopsia per valutare
la diagnosi 10 .
Figura 2. Caratterizzazione della immunoreattività delle fibre nervose nelle papille fungiformi
in pazienti sani (A-C) e in pazienti con BMS (D-F) 10 .
La durata dei sintomi e la diminuzione della
densità dell’ENF (“epithelial nerve fibers”) hanno
mostrato la tendenza a correlarsi nei pazienti con
BMS. Sebbene ciò possa essere dovuto al minor
numero di soggetti malati a breve termine, è simile
a quanto osservato in pazienti con una neuropatia
sensoriale delle piccole fibre negli arti inferiori,
nei quali la densità della fibra nervosa epidermale
viene negativamente associata alla
durata della neuropatia. La gravità dei sintomi
non si correlava con la densità dell’ENF, come precedentemente
osservato nei pazienti con neuropatie
sensoriali che mostravano una denervazione
completa dell’epidermide, nonostante continui
sintomi dolorosi nei piedi.
Gli studi immunoistochimici hanno rivelato che
le fasce nervose sub-papillari sono principalmente
composte di fibre C amieliniche, con una proporzione
minore di fibre Aδ mieliniche. Le fibre nervose
singole, provenendo da queste fasce, entrano nell’epitelio
delle papille fungiformi, mentre sono assenti
in quello delle papille filiformi. Questo potrebbe essere
dovuto alla diversa composizione dell’epitelio,
che è fortemente cheratinizzato. In modo analogo, lo
strato corneo della pelle umana è privo di fibre nervose.
È interessante notare che anche le ENF, come
le fibre nervose epidermali, sono assoni nudi con
nessun rivestimento delle cellule di Schwann, il che
suggerisce funzioni simili a quelli dei recettori polimodali.
Studi precedenti hanno mostrato che le
ENF hanno contatti sinaptici con le papille gustative
delle papille fungiformi e la loro stimolazione può
indurre una sensazione bruciante e influire sulla
percezione del gusto. Questo potrebbe spiegare perché
la disgeusia è un sintomo frequente nella BMS.
Inoltre, la continua degenerazione assonale potrebbe
causare la sensibilizzazione delle fibre nervose e
spiegare l’ iperalgesia continua.
Tra i possibili fattori
eziologici della BMS c’è la
descrizione di numerose
situazioni patofisiologiche,
dove i meccanismi circolatori
sono legati alla generazione
del dolore.
Un disturbo circolatorio
locale nelle zone affette da
BMS potrebbe contribuire alle sensazioni di bruciore
provate dai pazienti. Uno studio di Hechmann et
al, 2001, intendeva indagare sul flusso sanguigno
mucosale in siti tipicamente colpiti nei pazienti con
BMS. I risultati principali sono stati: in seguito all’applicazione
di ghiaccio secco, la vasoreattività nei
pazienti BMS è stata generalmente più alta rispetto
ai pazienti sani, e i pazienti con BMS mostravano
reazioni notevolmente più alte sul palato duro se
paragonate a quelle del gruppo controllo. Non sono
state trovate diversità notevoli negli altri siti di rilevamento,
quali il vestibolo e la lingua. Lo stimolo
con ghiaccio secco ha portato cambiamenti notevoli
nel battito cardiaco, e la pCO2 non era notevolmente
diversa tra i gruppi. Così, questi parametri possono
essere esclusi come fattori causali per le differenze
nel flusso sanguigno. Di conseguenza, i cambiamenti
nel flusso sanguigno sembrano essere
specificamente connessi ai sintomi della BMS, indicando
una vasoreattività disturbata.
Come sopradetto, le differenze nelle reazioni allo
stimolo con ghiaccio secco erano significative solo
per il palato duro. Comunque, con l’eccezione dei
rilevamenti eseguiti sulle labbra, i cambiamenti
nel flusso sanguigno erano più marcati nei pazienti
con BMS che nel gruppo di controllo, indipendentemente
dal punto di rilevamento. Questo potrebbe
indicare che la sensibilità agli stimoli del
ghiaccio secco nella cavità orale era generalmente
più alta nei pazienti con BMS se paragonata al
gruppo di controllo 7 .
L’ipotesi di un’innervazione autonoma disturbata
nella cavità orale nei pazienti con BMS è sostenuta
da uno studio recente fatto da Jaaskelainem et al.
Hanno segnalato risultati anormali nel riflesso
d’ammiccamento nei pazienti BMS, i quali suggeriscono
un coinvolgimento patologico del sistema nervoso,
e in particolare, del sistema trigemino-facciale.

G.A. Scardina, T. Pisano, P. Messina: La sindrome della bocca che brucia 125
Tale test è usato nella diagnosi di lesioni strutturali
che interessano il trigemino e il facciale, le
quali determinano alterazioni di tale arco riflesso.
La risposta del riflesso è mediata attraverso le fibre
afferenti sensoriali e attraverso le connessioni che
si stabiliscono tra il trigemino e il nucleo del facciale.
Mediante la stimolazione elettrica del nervo
sopraorbitale la risposta precoce ipsilaterale allo
stimolo venne chiamata R1, mentre la risposta ipsie
controlaterale venne chiamata R2 e R3 venne
identificata come la componente nocicettiva
del riflesso d’ammiccamento. Furono valutate
le soglie di stimolo per i componenti R1 e R2 del riflesso
dell’ammiccamento palpebrale e si è visto che
fu necessaria un’ intensità più alta per stimolare il
primo componente R1 nei pazienti BMS rispetto al
gruppo controllo, il che indica un cambiamento nella
funzione sensoriale tattile non-nocicettivo, perché
sia il componente R1 sia quello R2 del riflesso
dell’ammiccamento palpebrale sono mediati dalle
fibre A-β meccano-afferenti di bassa soglia e media
grandezza. Questo risultato concorda con quello ottenuto
da Svensson et al. (1993) sulle soglie sensoriali
più alte nei pazienti con BMS rispetto ai soggetti
controllo, il che suggerisce una neuropatia di
fondo, dato che il danneggiamento somatosensoriale
è una comune causa del dolore neuropatico 11 .
Inoltre, le soglie per sollecitare i componenti
tattili R1 e nocicettivi R3 in diversi pazienti con
BMS erano identici; questa convergenza delle soglie
R1 e R3 è analoga al restringimento del campo
pre-dolore precedentemente descritta nei pazienti
BMS da Svensson et al. nel 1993. Siccome le
fibre A-δ normalmente mediano il componente R3,
e le fibre A-β i componenti R1 e R2 del riflesso dell’ammiccamento
palpebrale, una simile soglia d’attivazione
dei componenti tattili e nocicettivi nel
54% dei pazienti con BMS suggerisce che o lo schema
d’attivazione delle diverse fibre nervose afferenti
del riflesso d’ammiccamento palpebrale è
squilibrato, oppure il controllo centrale di quest’ultimo
è disturbato nei pazienti con BMS.
Questo riflesso è sotto controllo inibitorio dopaminergico
attraverso la connessione dei gangli basali
con nuclei motori facciali.
Tali considerazioni, insieme alla recentissima prova
di un’inibizione dopaminergica diminuita nei
pazienti con BMS vista con ecografia Fluordopa-
Pet ci portano a ritenere che la BMS sia un disturbo
del sistema dopaminergico nigrostriatale, che
principalmente influisce sulla regolamentazione
della nocicezione del sistema trigeminale, causando
quindi una perdita dell’inibizione sensoriale.
Sono risultati che costituiscono prove obbiettive
per un’ipotesi neuropatica nell’eziologia della BMS 11 .
Gli stessi autori (Forssell H et al.), diversi anni più
tardi, condussero un altro studio in cui usarono, oltre
il test del riflesso palpebrale d’ammiccamento (blink
reflex), anche il test quantitativo sensorio (QST) basato
su stimolazioni elettrofisiologiche: i risultati mo-
strarono una correlazione tra l’alterazione del sistema
sensoriale tattile e l’alterazione della conduzione
del dolore nei pazienti con BMS, mostrando talora
un’aumentata eccitazione del sistema trigeminale.
Nella maggior parte di questi pazienti, comunque, i
segni elettrofisiologici dei disturbi sensoriali potrebbero
non essere connessi ad una patologia strutturale
e ciò spiega l’utilità dei test elettrofisiologici per rilevare
anormalità funzionali, anche in assenza di lesioni
all’interno del sistema trigeminale. È possibile
che tali risultati aggiungano in qualche modo informazioni
per nuove strategie terapeutiche 12 .
Uno studio condotto da Hagelberg et al. ha indicato
come il sistema dopaminergico nigrostriatale
sia coinvolto nella modulazione centrale del
dolore 13 . Tale studio, condotto mediante tomografia
ad emissione di positroni (PET), dimostra una disfunzione
pre-sinaptica del sistema dopaminergico
nigrostriatale nella BMS. I risultati mostrano un
aumento della captazione del C-raclopride e una
diminuzione del rapporto tra i recettori dopaminergici
D1/D2 nel putamen nei pazienti con BMS
se paragonati al gruppo controllo. L’aumentata capacità
di legame del recettore D2 potrebbe indicare
una diminuzione della dopamina endogena nel
putamen, e i risultati sostengono dunque la supposizione
di un’iperfunzione dopaminergica nigrostriatale
nella patofisiologia della BMS.
Gushka e Sessle (1991) hanno segnalato una temperatura
diminuita della lingua nei pazienti BMS, rilievo
che potrebbe anche indicare una funzione autonoma
disturbata. Al contrario delle relazioni fatte da
Grushka (1987), Paterson et al (1995) hanno trovato
abitudini parafunzionali nei pazienti con BMS,come
per esempio, stringere i denti e/o il bruxismo, oppure
pressioni della lingua contro i denti che possono portare
anche a cambiamenti nel flusso sanguigno intraorale.
Questi risultati indicano che una regolamentazione
disturbata della circolazione mucosale fa parte
della sintomatologia della BMS; sembra che la
BMS sia il risultato di – e/o influisca su – unità microcircolatoria
neurovascolare (controllo microcircolatorio
dell’innervazione sensoriale autonoma).
Sebbene siano necessarie ulteriori indagini per
avvalorare gli esiti dello studio, rimane l’interrogativo
più importante, cioè se i cambiamenti osservati
appaiano in seguito ai sintomi della BMS a lungo
termine, o se riflettano una causa del disturbo.
Inoltre, i cambiamenti osservati nello studio potrebbero
servire come modello per indagare sugli
effetti dei farmaci che interagiscono con il sistema
della circolazione neurovascolare (per esempio: gabapentin,
carbamazepina, anti-depressivi triciclici)
o farmaci vasostabilizzanti. Potrebbero anche fornire
i mezzi per valutare l’effetto terapeutico potenziale
degli ormoni sulla BMS 7 .
Procedure clinico-diagnostiche
Il primo passo diagnostico è rappresentato da
una scrupolosa anamnesi medica e familiare, con
particolare riguardo al tipo di alimentazione, all’abitudine
al fumo e all’assunzione di sostanze alcoliche.

126 Recenti Progressi in Medicina, 98, 2, 2007
Sono anche necessarie un’anamnesi patologica
prossima e remota, con particolare riferimento alle
patologie carenziali dismetaboliche, neurologiche
e alle possibili cause di polineuropatia. Occorre
conoscere la storia clinica del sintomo bruciore
con particolare attenzione riguardo a epoca di comparsa,
durata, sede, andamento nel corso della
giornata, associazione con altri sintomi orali, intensità,
fattori esacerbanti e attenuanti la sintomatologia,
associazione temporale con possibili
fattori causali, quali assunzione di determinati cibi
o farmaci capaci di indurre xerostomia e/o bruciore
orale, pregresse terapie radianti.
All’anamnesi segue l’esame obiettivo intra- ed
extraorale, che deve essere estremamente accurato
e volto a escludere la presenza
di alterazioni o lesioni
patologiche a carico
delle mucose, correlabili o
meno a patologie sistemiche;
l’esame obiettivo del
cavo orale verrà eventualmente
completato da esami
di laboratorio quali:
esame microbiologico colturale (per la ricerca della
Candida), test allergologici cutanei in pazienti con
anamnesi positiva (per valutare eventuali fenomeni
di intolleranza/allergia), biopsia (per una valutazione
istologica del tessuto, per esempio nel caso di
sospetto di Lichen Planus) e infine analisi della saliva.
Tutto ciò al fine di escludere eventuali manifestazioni
patologiche locali responsabili della sintomatologia
bruciante (figure 3-4).
Importante è indagare anche la funzionalità
delle ghiandole salivari; a tale scopo bisogna valutare
la saliva totale basale e stimolata, la saliva parotidea
basale e stimolata, l’analisi chimica della
saliva (elettroliti, Ig proteiche) e la biopsia della
mucosa labiale 8 . Se le mucose orali sono clinicamente
normali, pur considerando le modificazioni
età-dipendenti, si può sospettare che il sintomo
bruciore sia dovuto a stati carenziali oppure a patologie
sistemiche misconosciute dal paziente. È indispensabile,
a questo punto, fare una valutazione
medica generale del paziente attraverso gli
esami di laboratorio e/o strumentali. Gli esami
di laboratorio comprendono: emocromo con formula
leucocitaria, glicemia, azotemia ,VES, sideremia,
ferritina, indice di saturazione della transferrina,
transaminasi, ricerca sierologica per anticorpi
dell’ epatite B e C , dosaggio della vitamina B12, folati
sierici, immunoglobuline sieriche, frazioni del
complemento C3 e C4. Gli esami di laboratorio rappresentano
un dato fondamentale per ricercare
eventuali patologie organiche (diabete, anemie,
epatopatie, deficit vitaminici ecc.) in grado di causare
una sintomatologia urente al cavo orale 2 .
L’assenza di dati anamnestici significativi, di lesioni
morfologiche e strutturali delle mucose, di alterazioni
ematochimiche e di positività nei valori
degli esami di laboratorio e strumentali, nonché la
persistenza della sintomatologia dopo il trattamento
o la correzione delle condizioni locali e/o sistemiche
predisponenti, depone per la diagnosi di BMS.
La problematica diagnostica della sindrome
della bocca urente si caratterizza per assenza
di obiettività. La diagnosi sarà pertanto
una “diagnosi di esclusione” 2 .
Quando non sia possibile stabilire una causa
organica locale e/o sistemica, deve essere considerata
la possibilità di un’origine psicosomatica
della sindrome 14 .
Alla fine di tale percorso, se non si evince nulla
di rilevante, possiamo arrivare alla diagnosi
di BMS per esclusione di tutta quella serie di
fattori locali e sistemici che possono provocare
bruciore orale. I fattori che possono determinare
l’insorgenza di una sintomatologia
urente a livello del cavo orale sono molteplici.
La letteratura scientifica relativa alla sintomatologia
algica di tipo urente tende a suddividere
i possibili fattori eziologici in locali e sistemici.
I fattori locali sono
riferiti a lesioni o stati irritativi
della mucosa del
cavo orale 15 : il consumo di
tabacco in tutte le sue forme,
il fumo di marijuana
e i suoi derivati, il consumo
abituale di alcool, largo
consumo di bevande
che contengono caffeina (caffè e cola) e altri stimolanti,
l’uso di collutori o sciacqui contenenti alcool
o potenti detergenti, abituale ingestione di ci-
Figura 3. Caso di glossite atrofica parziale.
Figura 4. Caso di glossite atrofica totale.

G.A. Scardina, T. Pisano, P. Messina: La sindrome della bocca che brucia 127
bi molto caldi, abituale ingestione di cibi molto
piccanti e di cibi acidi (limone, cedro, pompelmo),
reflusso gastro-esofageo e frequenti episodi di vomito,
lingua a carta geografica, trauma da protesi,
discrepanza occlusale, alterazione della dimensione
verticale, parafunzioni e abitudini viziate,
allergia da contatto elettrogalvanismo, xerostomia
(“dry mouth sensation”), sensazione soggettiva
di secchezza del cavo orale che può realizzarsi
in diverse condizioni: idiopatica, autoimmune, S.
di Sjögren, terapia radiante o citostatica, da farmaci
con effettivo calo del flusso salivare basale
e/o stimolato); la candidosi orale (figure 3 e 4 alla
pagina precedente), il Lichen planus orale. Si possono
riscontrare anche fattori sistemici: carenza
di vitamine e minerali e diabete mellito 8 .
Trattamento
Una revisione critica della letteratura riguardante
la BMS indica che non esiste a tutt’oggi una
terapia che possa essere definita risolutiva per
tutti i pazienti; essa è empirica, molto prolungata
nel tempo e i risultati non sempre sono soddisfacenti.
• Nelle forme di BMS in cui si sospetti una prevalente
base psicosomatica, un intervento di tipo
psicologico, mirato innanzitutto a informare e a
tranquillizzare il paziente sulla natura assolutamente
benigna della propria condizione, può contribuire
a ridurne sensibilmente l’apprensione e il
livello di ansia. Talora una psicoterapia di supporto,
eventualmente affiancata a pratiche alternative
come l’ago puntura e il training autogeno possono
essere di aiuto 14 .
• Il trattamento farmacologico è basato sulla
somministrazione di antidepressivi triciclici come
l’amitriptilina, antiepilettici come la carbamazepina,
il clonazepam e antidepressivi serotoninergici,
come il trazodone. Gli effetti degli
antidepressivi triciclici nel diminuire il dolore cronico,
indicano che, a bassi dosaggi, questi farmaci
agirebbero come analgesici (aumento della concentrazione
di monoamine analgesiche nel sistema
nervoso centrale) analogamente ad alcune benzodiazepine,
anch’esse utilizzate comunemente nel
trattamento della BMS. Diversi studi hanno valutato
gli effetti del clonazepam a bassi dosaggi in
pazienti con BMS, somministrando il farmaco per
via sistemica o per applicazione topica: è emersa
una remissione completa o parziale della sintomatologia
in circa 2/3 dei pazienti esaminati. Sebbene
il clonazepam possa esercitare il suo effetto positivo
sulla sintomatologia orale attraverso un’azione
ipnotico-sedativa, questa eventualità sembra essere
improbabile, dal momento che il massimo effetto
viene generalmente osservato a bassi dosaggi 16 .
• Considerando la sindrome della bocca che
brucia una manifestazione di neuropatia, gli attuali
studi stanno valutando la risposta dei pazienti,
con risultati già positivi a nuovi farmaci,
quali il Gabapentin somministrato a bassi dosaggi.
Il Gabapentin è una molecola strutturalmente
molto simile all’acido gamma-amino-butirrico
(GABA), normalmente presente come mediatore
del sistema nervoso centrale ed è ben assorbito
dopo somministrazione orale. È stato approvato
dalla FDA nel 1993 come farmaco attivo nel
trattamento dell’epilessia ed è stato l’unico farmaco
delibato in Italia con indicazione anche nella
terapia del dolore neuropatico. Il farmaco esplica
la sua azione attraverso due principali meccanismi.
Il primo è legato all’attivazione della GAD
(acido glutammico decarbossilasi), enzima che degrada
l’acido glutammico in GABA, ottenendo una
riduzione del neurotrasmettitore eccitatorio (glutammato)
e un aumento di quello inibitorio (GA-
BA). Un secondo punto di attacco del Gabapentin
consiste nella capacità di legarsi alla sub-unità
proteica alfa2delta, legata al recettore NMDA producendo
un ostacolo alla penetrazione intracellulare
degli ioni Ca++ che svolgono un ruolo fondamentale
nei fenomeni di depolarizzazione e trasmissione
degli stimoli nel dolore neuropatico. Si
è osservato che il Gabapentin provoca una riduzione
del dolore di tipo urente, del numero di episodi
di dolore parossistico, dell’iperalgesia e ottiene
un potenziamento dell’analgesia indotta dagli
oppioidi 16 .
Sono stati segnalati successi terapeutici con
la somministrazione di acido alfa-lipoico
(ALA). L’acido alfa-lipoico è considerato un potente
antiossidante degli enzimi mitocondriali,
sale trometamolo dell’acido tioctico, abitualmente
somministrato ai pazienti diabetici nella terapia
delle sindromi algiche correlabili a polineuropatie
di tipo diabetico 17 . Tale principio attivo
sembra essere in grado di ridurre in modo significativo
la sintomatologia algica – che si manifesta
con bruciore spontaneo e iperalgesia agli
stimoli caldi – causata da una microangiopatia
diabetica. L’acido alfa-lipoico è capace di incrementare
i livelli di glutatione intracellulare e di
eliminare i radicali liberi: bassi livelli di glutatione
possono causare stress ossidativi, infiammazione
e danneggiamento del nervo, determinando
una neuropatia periferica. Quindi, è possibile
che la BMS sia una neuropatia correlata
alla eccessiva produzione di radicali liberi e alla
bassa produzione intracellulare di glutatione e
che l’acido alfa-lipoico possa dare beneficî in tal
senso. I dosaggi di acido alfa-lipoico possono variare
da 200 a 1200 mg al giorno, secondo le indicazioni
del medico. Studi recenti certificano risultati
incoraggianti circa l’utilizzo di tale sostanza
nella terapia della BMS: talora si è
riusciti non solo a ridurre la sintomatologia, ma
anche, seppure in pochi casi, ad ottenere completa
remissione 17 .
Una probabile genesi neuropatica della BMS
giustifica l’utilizzo terapeutico della capsaicina.
Tale sostanza si è dimostrata più efficace per
il controllo del dolore neuropatico rispetto alla terapia
farmacologica tradizionale. La capsaicina
agisce principalmente sui neuroni sensitivi primari
con velocità e caratteristiche delle fibre A-
delta e C.

128 Recenti Progressi in Medicina, 98, 2, 2007
La somministrazione di capsaicina evoca dolore,
produce un’area di iperalgesia, attiva i riflessi autonomi,
rilascia peptici ed altri trasmettitori dalle terminazioni;
inoltre agisce incrementando la conduttanza
dei canali ionici. Quando i canali sono attivati,
il sodio e il calcio entrano ed esce il potassio; alcuni ioni
cloro possono entrare contestualmente per bilanciare
le cariche. Il canale attivato dalla capsaicina
non è bloccato dagli inibitori del sodio, potassio e calcio.
Tali canali sono però bloccati dal rosso rutenio.
Con la continua applicazione della capsaicina i nervi
diventano refrattari o desensibilizzati o insensibili
alle susseguenti somministrazioni di capsaicina.
Questa carenza di responsività per continuativa applicazione
di capsaicina può essere correlata all’entrata
del calcio con conseguente stimolazione della
calcioneurina, un enzima fosfatasi calcio/calmodulina
dipendente. In aggiunta a questa perdita di responsività,
i neuroni perdono pure la capacità a rispondere
ad altri stimoli che normalmente attiverebbero le
fibre, come il calore. Questo processo è reversibile e
può essere correlato alla deplezione della sostanza P
nelle terminazioni nervose, inibizione legata alle correnti
del sodio e del potassio o alle correnti del calcio
che contribuiscono al decremento del rilascio di neurotrasmettitore.
La somministrazione sistemica è
tossica ad alte concentrazioni e causa degenerazione
degli assoni e delle terminazioni. La morte cellulare
probabilmente avviene per un aumento del calcio intracellulare
che attiverebbe proteasi calcio-dipendenti
e il movimento del sodio e dell’acqua all’interno
della cellula con lisi cellulare. La capsaicina è usata
in tutti i casi in cui è presente dolore: è utilizzata per
distruggere i neuroni sensitivi primari. L’iniezione
intradermica e l’applicazione topica inducono iperalgesia
secondaria e allodinia, creando modelli di dolore
acuto e cronico. La desensibilizzazione causata
dalla capsaicina è stata utilizzata per
trattare una varietà di dolori neuropatici.
L’uso di capsaicina a livello clinico risulta comunque
limitato per le sue proprietà irritanti.
Durante il primo periodo di impiego, la capsaicina
produce un dolore urente ed una vasodilatazione cutanea
probabilmente legata ad un meccanismo riflesso,
ma il pretrattamento con anestetico locale previene
la risposta infiammatoria. L’applicazione sulle
membrane mucose provoca congestione nasale, secrezione
di muco, tosse, broncocostrizione, dispnea e
lacrimazione. La capsaicina inalata è irritante, tant’è
che la oleoresina capsicum è usata come spray per
autodifesa in forma di gas. A causa però del limitato
potere penetrante, dovrebbe essere impiegata quando
i disturbi del paziente riguardano il dolore periferico
superficiale, che risponde al trattamento con anestetici
locali ed è caratterizzato da bruciore, formicolìo
e allodinia. La forma farmaceutica clinicamente
più impiegata è la crema (0,025%-0,075%) indicata
per il dolore neuropatico della pelle e della mucosa
orale. In Italia, ad oggi, è possibile reperire il capsico
in polvere (contenente non meno dello 0,4% di capsaicina)
oppure il capsico oleoresina. I preparati contenenti
capsaicina, in commercio attualmente in Italia,
sono creme e cerotti, indicati per gli stati dolorosi
di origine articolare e muscolare 18 .
Bibliografia
1. Lauritano D, Spadai F, Santoro F. Problematiche
eziopatogenetiche e clinico-terapeutiche della sindrome
della bocca bruciante. Il Dentista Moderno
2003; 61-83.
2. Forabosco A, Negro C. La sindrome della bocca bruciante.
Minerva Stomatol 2003; 52: 507-21.
3. Pagano S, Conversini A, D’Errico P, Aiello A, Lombardo
G. Sindrome della bocca bruciante. Valutazione
clinica. Dental Cadmos 2004; 7: 79-84.
4. Gruska M, Sessle B. Burning mouth syndrome. Dent
Clin North Am 1991; 35: 171-84.
5. Trombelli L, Zangari F, Calura G. Burning mouth
syndrome. Studio clinico. Minerva Stomatol 1994;
43: 49-55
6. Palattella A, Cavalieri P, Marano G. Studi psicosomatici
sulla sindrome della bocca bruciante. Dental
Cadmos 2002; 3: 93-108.
7. Heckmann SM , Haeckmann JG, Hilz MJ, Popp M,
Marthol H, Neundorfer B, Kummel T. Oral mucosal
blood in patients with burning mouth sindrome.
Pain 2001; 90: 281-286.
8. Lauritano L, Spadai F, Santoro F. Evidenze di neuropatia
in soggetti affetti da SBB. Indagini neuro-fisiologiche.
Dental Cadmos 2002; 7: 125-133.
9. Norifumi Y, Masakazu Y. Influence of painful chronic
neuropathy on neurogenic inflammation. Pain 2001;
92: 259-265.
10. Lauria G, Majorana A, Borgna M, Lombardi R, Penza
P, Padovani A, Sapelli P. Trigeminal small-fiber
sensory neuropathy causes burning mouth sindrome.
Pain 2005; 115: 332-337.
11. Jaaskelainen S, Forssell H, Tenovuo O. Abnormalities
of the blink reflex in burning mouth syndrome.
Pain 1997; 73: 455-460.
12. Forssell H, Jaaskelainen S, Tenovuo O, Hinkka S.
Sensory dysfunction in burning mouth syndrome.
Pain 2002; 99: 41-47.
13. Hagelberg N, Forssel H, Rinne J O, Scheinin H, Taiminen
T, Aalto S, Luutonen S, Nagren K, Jaaskelainen
S. Striatal dopamine D1 and D2 receptors in
burning mouth syndrome. Pain 2003; 101: 149-154.
14. Zakrzewska JM, Forssell H, Glenny AM. Interventions
for the treatment of burning mouth syndrome.
The Cochrane database of systematic reviews 2005;
Art No. CD002779.
15. Chimenos E. Burning mouth and saliva. Medicina
Oral 2002; 7: 244-53.
16. Gruskha M, Epstein J, And April Mott. An open-label,
dose escalation pilot study of effect of clonazepam
in burning mouth syndrome. Oral Surg Oral
Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1998; 86: 557-
61.
17. Femiano F. Burning mouth sindrome (BMS): an
open trial of comparative efficacy of alpha-lipoic acid
(thioctic acid) with other therapies. Minerva Stomatol
2002; 51: 405-9.
18. Peruzzi M, Lauritano D, De Benedittis M, Baldoni
M, Serpico R. Systemic capsaicin for burning mouth
sindrome: short-term results of a pilot study. J Oral
Pathol Med 2004; 33: 111-4.
Indirizzo per la corrispondenza:
Dott. Giuseppe Alessandro Scardina
Università
Dipartimento di Scienze Stomatologiche G. Messina
Via del Vespro, 129
90127 Palermo
E-mail: scardina@odonto.unipa.it