le sindromi cerebellari - Limpe

Syllabus 09 2-10-2009 10:31 Pagina 72
LE SINDROMI CEREBELLARI
Marco Molinari
IRCCS Fondazione Santa Lucia Via Ardeatina 306 00179 Roma
Il cervelletto è stato a lungo associato esclusivamente alla funzione di controllo motorio.
Dagli anni ottanta del secolo scorso, prima in modo timido e poi sempre con maggiore
autorevolezza, la letteratura neurologica ha progressivamente esteso il contributo
cerebellare anche a funzioni non motorie, sino ad includere un largo ambito di
funzioni cognitive. L’interesse in tale campo di indagine è testimoniato dalla crescita
progressiva del numero di pubblicazioni sull’argomento (Figura 1). Tale rivoluzione
concettuale sulle funzioni cerebellari è sostenuta da un numero sempre più vasto
di evidenze neuroanatomiche, neurofisiologiche, cliniche e di neuro immagini.
Figura 1: Ricerca su medline “Cerebellum AND Cognition”. Numero di articoli per anno.
Sviluppo filogenetico cerebellare e neocorticale.
Nel corso dell’evoluzione filogenetica il cervelletto si espande progressiva in modo
paragonabile soltanto a quanto si osserva per la corteccia cerebrale. Questa crescita
avviene attraverso due vie principali: una crescita imponente delle dimensioni cerebellari
ed un incremento delle connessioni che collegano il cervelletto alla neocor-
72

Syllabus 09 2-10-2009 10:31 Pagina 73
teccia. E’ da notare come lo sviluppo filogenetico cerebellare sia parallelo allo sviluppo
delle aree corticali associative e non a quello delle aree motorie o somatosensitive.
In linea con la stretta interrelazione con le aree associative, le aree cerebellari
filogeneticamente più recenti non sono sede di funzioni motorie ma intervengono
in compiti cognitivi. Ad esempio, una lesione stereotassica della parte filogeneticamente
più recente del nucleo dentato non produce alcun deficit motorio, mentre
lesioni vascolari dello stesso nucleo sono associate a disturbi cognitivi [Stoodley
and Schmahmann 2009]. Così come la corteccia motoria utilizza l’input cerebellare
per realizzare prestazioni motorie rapide e accurate (destrezza motoria), allo stesso
modo si può ipotizzare che le cortecce associative agiscano di concerto con il cervelletto
per eseguire compiti concettuali in modo rapido e accurato (destrezza mentale)
[Ito 2005]. È ragionevole considerare, dunque, l’incremento nelle dimensioni
del cervelletto nel corso della filogenesi sia associato con lo sviluppo di quelle capacità
squisitamente umane quali il linguaggio, l’apprendimento procedurale, il controllo
emozionale: ossia con la capacità umana di comunicazione sociale.
Cervelletto ed elaborazione visuospaziale.
Attraverso i nostri sensi noi percepiamo lo spazio e attraverso una elaborazione centrale
viene costruita una rappresentazione spaziale interna, cognitiva, che è stata denominata
“spazio cognitivo”. Le informazioni acquisite sono utilizzate per costruire una
“mappa cognitiva”, ossia una rappresentazione neurale dell’ambiente che guida l’orientamento
ed il comportamento. Tale funzione è sostenuta da una rete le cui caratteristiche
sono state oggetto di numerosi studi mettendo a fuoco i diversi ruoli di strutture
centrali corticali e sottocorticali. In modo schematico possiamo considerare l’ippocampo
coinvolto nella formazione delle mappe spaziali, la corteccia frontale nell’apprendimento
delle relazioni tra stimoli esterocettivi, la corteccia parietale nell’elaborare
le informazioni spaziali allocentriche, nonché i gangli della base per la elaborazione
di informazioni spaziali egocentriche. Più recentemente anche il cervelletto è
stato inserito fra le strutture necessarie per l’apprendimento spaziale, soprattutto per
quanto riguarda gli aspetti procedurali [Molinari and Leggio 2007]. L’ipotesi di un
coinvolgimento cererbellare nelle funzioni spaziali è supportata non solo da studi sperimentali
su animali, ma anche da evidenze cliniche, con la dimostrazione di deficit di
elaborazione visuospaziale in pazienti con lesioni cerebellari [Molinari et al. 2004].
Cervelletto e linguaggio.
Tradizionalmente si ritiene che le capacità verbali degli esseri umani dipendano da
alcune aree filogeneticamente nuove della corteccia cerebrale. Non è altrettanto
73

Syllabus 09 2-10-2009 10:31 Pagina 74
comunemente accettato che le aree filogeneticamente più recenti del cervelletto possano
essere importanti in quest’ambito. D’altra parte sono sempre maggiori le dimostrazioni
dell’importanza dell’elaborazione cerebellare in compiti quali fluidità verbale,
costruzione grammaticale, memoria di lavoro verbale.
Cervelletto e fluidità verbale. Leggio e collaboratori. [Leggio et al. 2000] hanno studiato
la fluidità verbale in pazienti con danni cerebellari valutando sia la fluidità
fonemica che quella semantica. I deficit si sono riscontrati prevalentemente in compiti
di fluidità verbale, suggerendo un ruolo specifico del cervelletto in quest’abilità.
Oltretutto è presente una specificità emisferica concorde con il pattern di lateralizzazione
neocorticale. I pazienti con lesioni cerebellari sinistre presentano prestazioni
migliori di quelli con lesioni destre.
Cervelletto e agrammatismo. Ulteriori evidenze del coinvolgimento del cervelletto
nei processi linguistici derivano da studi sulle caratteristiche grammaticali del linguaggio
in corso di lesioni cerebellari. Silveri e collaboratori hanno riportato sin dal
1994 [Silveri et al. 1994] il caso di un soggetto con lesione cerebellare focale destra
e deficit linguistico grammaticale specifico all’interno di un quadro di intelligenza
e di capacità cognitive del tutto normale. Il paziente descritto presentava abilità linguistiche
normali per tutti i parametri (compresa la comprensione di frasi), eccetto
la presenza di una notevole disartria e agrammatismo. Agrammatismo che è risultato,
limitato al linguaggio spontaneo. Da questo studio iniziale diversi gruppi di ricerca
hanno successivamente confermato il coinvolgimento del cervelletto in diversi
aspetti funzionali del linguaggio [De Smet et al. 2007].
Cervelletto e memoria di lavoro verbale.
Evidenze sia cliniche sia di neuro immagini sono a favore di un coinvolgimento del
cervelletto in compiti di memoria verbale a breve termine. La prima osservazione
clinica in questo ambito ha interessato un paziente con una lesione neoplastica,
nella porzione destra del cervelletto. Il paziente descritto presentava un esame neuropsicologico
normale, eccetto per la presenza di un ridotto span verbale e di una
rapida dimenticanza di materiale verbale [Leggio, Silveri, Petrosini, and
Molinari2000]. Lo studio delle diverse componenti della memoria verbale, magazzino
fonologico a breve termine e sistema di rievocazione, ha permesso di identificare
il locus funzionale del deficit a livello del buffer di uscita fonologico con
risparmio della funzionalità del magazzino fonologico. In seguito, diversi studi
hanno confermato l’importanza delle interazioni cerebro cerebellari per la funzionalità
della memoria verbale a breve termine. Il confronto fra i diversi studi ha
messo in luce come lesioni cerebellari diverse sono in grado di determinare alterazioni
funzionali in moduli cognitivi distinti del sistema working memory verbale
[Chiricozzi et al. 2008].
74

Syllabus 09 2-10-2009 10:31 Pagina 75
La sindrome cerebellare cognitiva-affettiva.
In un articolo, che è ormai un classico della letteratura scientifica, Schmahmann e
Sherman [Schmahmann and Sherman 1998] hanno descritto nel 1998 una sindrome
neurologica caratterizzata da disturbi affettivi e cognitivi in soggetti con danno cerebellare
focale. Il quadro clinico include: Disturbi delle funzioni esecutive: difficoltà
nella pianificazione, nel ragionamento astratto, nella memoria di lavoro, nella fluidità
verbale; Disturbi visuospaziali: disorganizzazione visuo-spaziale, alterazioni
nella memoria visuo-spaziale; Cambiamenti di personalità: comportamento inappropriato
o disnibito, labilità affettiva; Difficoltà linguistiche: disprosodia, agrammatismo,
anomia. Nella descrizione della sindrome particolare attenzione è stata posta
alla discriminazione fra impairment motorio e impairment cognitivo. Ad esempio
non vi è correlazione fra incapacità motoria e punteggi di QI verbale, né si possono
considerare i bassi punteggi ottenuti in compiti sequenziali a bassa richiesta motoria,
quali i test di riordinamento di storie figurate o di ricostruzione di oggetti, come
conseguenza del danno motorio. Anche nei tests che richiedono una significativa
componente motoria (come nella figura complessa di Rey) i pazienti con lesione
cerebellare mostrano una maggiore difficoltà nella pianificazione del disegno piuttosto
che nella esecuzione di tratti grafici. In sintesi le sindromi cerebellari motorie
e cognitivo/affettiva non presentano andamenti paralleli ed è quindi verosimile che
siano il risultato di lesioni cerebellari diverse. Questa ipotesi è stata riproposta
recentemente in una studio di metanalisi incentrato sulla correlazione fra quadri
lesionali in risonanza e sindromi cliniche. I disturbi cognitivi sarebbero particolarmente
evidenti in caso di lesioni del lobo posteriore e del verme. Al contrario, in
caso di lesioni del lobo anteriore sarebbero prevalenti i disturbi motori [Stoodley
and Schmahmann2009]. Nel suo complesso la sindrome cerebellare cognitiva-affettiva
è stata considerata come dovuta ad una “dismetria del pensiero”, in pratica ad
una mancata coordinazione nel comportamento cognitivo ed affettivo analoga all’incoordinazione
motoria osservata in corso delle patologie cerebellari.
Cervelletto e controllo in “feed forward”
Nell’ambito della fisiologia motoria esiste una convergenza nel considerare il cervelletto
una delle strutture chiave per lo sviluppo dei sistemi di controllo in feed
forward o sistemi di controllo predittivi. Secondo l’impostazione teorica prevalente
per ottenere un controllo motorio preciso il sistema nervoso deve essere in grado di
prevedere le conseguenze di un determinato comando motorio in relazione al contesto.
In altre parole il sistema deve essere in grado di prevedere cosa succede se
muovo un arto su una superficie inclinata piuttosto che sul ghiaccio, oppure se devo
alzare un peso di 10 Kg o uno di 50 Kg, e così via. Per ottenere questo risultato si è
75

Syllabus 09 2-10-2009 10:31 Pagina 76
ipotizzato che il sistema nervoso sia in grado di costruire dei modelli, i cosiddetti
“template”, che codificano lo stato attuale e futuro del sistema. Il cervelletto è considerato
la struttura principe necessaria per la formazione di questi template [Bastian
2006]. Tale meccanismo di controllo predittivo non sarebbe limitato al sistema
motorio, ma interverrebbe anche in ambiti somatosensoriali [Restuccia et al. 2007],
cognitivi [Molinari et al. 2009] e comportamentali [Leggio et al. 2008].
76

Syllabus 09 2-10-2009 10:31 Pagina 77
REFERENCE LIST
Bastian AJ. Learning to predict the future: the cerebellum adapts feedforward movement
control. Curr.Opin.Neurobiol. 2006; 16: 645-649.
Chiricozzi FR, Clausi S, Molinari M, Leggio MG. Phonological short-term store
impairment after cerebellar lesion: A single case study. Neuropsychologia 2008;
46: 1940-1953.
De Smet HJ, Baillieux H, De Deyn PP, Marien P, Paquier P. The cerebellum and language:
the story so far. Folia Phoniatr.Logop. 2007; 59: 165-170.
Ito M. Bases and implications of learning in the cerebellum—adaptive control and
internal model mechanism. Prog.Brain Res. 2005; 148: 95-109.
Leggio MG, Silveri MC, Petrosini L, Molinari M. Phonological grouping is specifically
affected in cerebellar patients: a verbal fluency study. Journal Neurology
Neurosurgery Psychiatry 2000; 69: 102-106.
Leggio MG, Tedesco AM, Chiricozzi FR, Clausi S, Orsini A, Molinari M. Cognitive
sequencing impairment in patients with focal or atrophic cerebellar damage.
Brain 2008; 131: 1332-1343.
Molinari M, Petrosini L, Misciagna S, Leggio MG. Visuospatial abilities in cerebellar
disorders. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 2004; 75: 235-240.
Molinari M, Restuccia D, Leggio MG. State Estimation, Response Prediction, and
Cerebellar Sensory Processing for Behavioral Control. Cerebellum. 2009.
Molinari M, Leggio MG. Cerebellar information processing and visuospatial functions.
The Cerebellum 2007; 6: 214-220.
Restuccia D, Della MG, Valeriani M, Leggio MG, Molinari M. Cerebellar damage
impairs detection of somatosensory input changes. A somatosensory mismatchnegativity
study. Brain 2007; 130: 276-287.
Schmahmann JD, Sherman JC. The cerebellar cognitive affective syndrome [see
comments]. Brain 1998; 121 ( Pt 4): 561-579.
Silveri MC, Leggio MG, Molinari M. The cerebellum contributes to linguistic production:
a case of agrammatic speech following a right cerebellar lesion [see
comments]. Neurology 1994; 44: 2047-2050.
Stoodley CJ, Schmahmann JD. Functional topography in the human cerebellum: a
meta-analysis of neuroimaging studies. Neuroimage. 2009; 44: 489-501.
77