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42 Lo studio ha coinvolto centri clinici e laboratori genetici in Europa e negli Stati Uniti. Fondamentale l’apporto della Biobanca I.B.AHC presso l’IRCCS Medea. Scoperto il gene primario dell’Emiplegia Alternante L ’Emiplegia Alternante (AHC) è una malattia neurologica molto rara (1:1.000.000) e invalidante, caratterizzata dall’esordio precoce di attacchi ricorrenti di emiparesi e tetraparesi, che vengono scatenati da fattori vari come lo stress, le emozioni o i cambiamenti di temperatura. In tutti i pazienti è presente anche una disabilità motoria ed intellettiva di grado variabile; nel 30% dei casi, si riscontrano anche crisi epilettiche. Si tratta di una malattia ancora molto poco conosciuta e significativamente sotto diagnosticata: non essendo mai stati disponibili dei marcatori biologici specifici, ancora oggi le diagnosi vengono infatti effettuate su base esclusivamente clinica e per esclusione. Lo studio genetico collaborativo in oggetto, diretto da un gruppo di ricercatori della Duke University (Durham, NC), ha finalmente permesso di individuare il difetto genetico responsabile dell’Emiplegia Alternante ed è appena stato pubblicato su Nature Genetics, una prestigiosa rivista scientifica internazionale. Il gene identificato è ATP1A3 e codifica per una proteina con funzione di pompa ionica sodio-potassio a livello neuronale. La scoperta del gene è stata resa possibile grazie all’applicazione della tecnologia dell’exome sequencing, che ha recentemente rivoluzionato la ricerca di geni responsabili di molte malattie rare. Il sequenziamento iniziale dell’esoma di 7 pazienti ha permesso di identificare il gene; successivamente, grazie ad un impressionante sforzo collaborativo a livello internazionale promosso e sostenuto dalle tre principali associazioni di pazienti (in Italia, Francia e Stati Uniti), i laboratori genetici e i centri clinici di 13 diverse nazioni si sono uniti per studiare altri 95 pazienti, arrivando così a confermare la presenza di mutazioni causative nel gene ATP1A3 in più del 75% dei casi studiati. Si tratta di mutazioni de-novo, ovvero presenti solo nei pazienti affetti e assenti in tutti i loro genitori. Hanno partecipato allo studio diversi enti di ricerca italiani, in particolar modo l’Istituto di Genetica Medica dell’Università Cattolica di Roma con il supporto organizzativo dell’associazione dei pazienti A.I.S.EA Onlus e con i laboratori di genetica molecolare e l‘Unità di Neurofisiopatologia dell’IRCCS Medea di Bosisio Parini. A.I.S.EA Onlus e l’IRCCS Medea hanno infatti messo a disposizione la casistica più ampia grazie al progetto I.B.AHC, la prima Biobanca italiana dell’Emiplegia Alternante. Si tratta di un “contenitore”, operativo dal 2004, progettato per raccogliere, organizzare, conservare e condividere i campioni biologici (sangue, DNA e linee cellulari linfoblastoidi) dei pazienti arruolati e il DNA dei loro genitori. I 38 campioni attualmente conservati presso l’Istituto Medea sono a disposizione per qualsiasi ricerca (in Italia o all’estero) sull’Emiplegia Alternante, a patto che essa sia di qualità scientifica, non duplicata, senza finalità di lucro e approvata dal Comitato Scientifico di A.I.S.EA Onlus. La responsabile della Biobanca I.B.AHC è la Dott.ssa Maria Teresa Bassi, che opera presso il Laboratorio di Genetica Molecolare del Medea. Questa scoperta aumenterà la capacità di effettuare nuove diagnosi in modo più accurato e potrebbe infine aprire la strada per una terapia mirata per la malattia: per approfondire questo aspetto, alcuni studi funzionali sono già stati avviati. Il Medea è Centro di riferimento per la patologia Sono più di dieci anni che l’IRCCS Medea si occupa sia degli aspetti clinici che di ricerca sull’Emiplegia Alternante. Infatti, è dal 2000 che il Dott. Claudio Zucca, responsabile dell’Unità di Neurofisiopatologia dell’IRCCS, collabora direttamente con A.I.S.E.A Onlus ed è membro del Comitato Scientifico dell’Associazione. Inoltre, nel 2004 il Laboratorio di Genetica Molecolare del Medea ha identificato una mutazione nel gene ATP1A2 (omologo al nuovo gene identificato) in una famiglia di emiplegia alternante (definita poi atipica) di origine greca, individuata dal prof. Nereo Bresolin, Direttore Scientifico dell’IRCCS stesso. Dalla pubblicazione di questo lavoro è nata quindi l’ipotesi di creare una biobanca di campioni biologici e un database dei dati clinici, poi concretizzatasi nel progetto I.B.AHC. Dal 2005 al 2007 il lavoro sull’Emiplegia Alternante si è allargato in ambito europeo con la partecipazione dell’Istituto al Progetto ENRAH per la costruzione di un Registro Europeo dei pazienti affetti da questa patologia. Dal 2008 al 2011 l’IRCCS ha collaborato al Progetto Europeo Neuroped sulle malattie neurologiche infantili rare, che includeva l’Emiplegia Alternante. Oggi, grazie al lavoro del Dott. Zucca e della Dott.ssa Bassi (tra gli autori dell’articolo pubblicato su Nature Genetics) e dell’Unità Operativa per le patologie rare diretta dal Dott. Renato Borgatti, il Medea è diventato uno dei Centri di riferimento italiani per questa patologia.
Il Medea avvia a Lecco e a Carate un’indagine sull’attenzione spaziale visiva e la percezione acustica in neonati di 6 mesi. Lo studio al centro dell’interesse dell’Università finlandese di Jyväskylä. Disturbi del linguaggio e della comunicazione: una ricerca per riconoscerli presto Gli studi più recenti mostrano che le abilità di elaborazione acustica e di orientamento dell’attenzione nello spazio, anche in bambini molto piccoli, sono indicative delle successive capacità di comunicazione, di linguaggio e di lettura. Un numero crescente di evidenze sperimentali ha dimostrato che i meccanismi di elaborazione acustica hanno un ruolo cruciale nello sviluppo di disturbi del linguaggio e dislessia evolutiva: i bambini con dislessia hanno infatti difficoltà nell’elaborazione di alcune caratteristiche dei suoni, come ampiezza, frequenza e durata. Nel laboratorio statunitense (Rutgers University, New Jersey, USA), dove si sono formati i ricercatori del Medea che porteranno avanti il progetto in Italia, queste anomalie sono state individuate anche in neonati a rischio familiare per questi disturbi e sono risultate predittive delle abilità linguistiche in età prescolare e delle abilità di lettura in età scolare. Inoltre, proprio un’équipe di ricercatori del Medea ha appena dimostrato (Current Biology, aprile 2012) che i bambini con problemi di attenzione spaziale visiva, intesa come capacità di estrarre le informazioni rilevanti inibendo quelle irrilevanti, sono gli stessi che poi con grande probabilità svilupperanno la dislessia evolutiva. Altri studi hanno invece riscontrato anomalie nei meccanismi di orientamento spaziale nei bambini affetti da disturbi dello spettro autistico, i quali prestano attenzione alle cose in modo peculiare, sono particolarmente attratti dai dettagli e sono suscettibili alla distrazione da parte di altri stimoli. Per questo motivo l’IRCCS Medea – La Nostra Famiglia di Bosisio Parini ha avviato una ricerca sui segnali precoci di tali disturbi, indagando e confrontando le componenti ambientali (informazioni relative alla gravidanza, al parto, ai primi mesi di vita), il rischio genetico e i dati comportamentali e neurofisiologici in bambini molto piccoli. Lo studio verrà condotto su 50 neonati di 6 mesi, differenziati per la presenza o assenza di rischio familiare per disturbi della comunicazione indagati. Il reclutamento avverrà tramite il bacino di pazienti in carico presso l’Unità di Psicopatologia dello Sviluppo dell’IRCCS Medea di Bosisio Parini (figli e fratelli dei pazienti) e con la collaborazione, in via di perfezionamento, con il Dipartimento Materno-Infantile dell’Azienda Ospedaliera di Carate, Desio e Vimercate e dell’Ospedale Manzoni di Lecco. Per una migliore comprensione di questi complessi fenomeni evolutivi, il reclutamento inizierà già durante la gravidanza: ai genitori in attesa della nascita del proprio figlio che vorranno partecipare, verranno somministrati dei questionari che indagano gli eventi e le circostanze che potrebbero, in base ai dati della letteratura, avere un impatto sullo sviluppo del nascituro. Quindi verrà fatta una valutazione dello sviluppo cognitivo e neuromotorio del neonato di 6 mesi attraverso scale standardizzate. Seguirà la registrazione dell’attività elettrica cerebrale spontanea dei bimbi durante l’esposizione a stimoli acustici: la procedura non è invasiva o dolorosa e si effettua tramite una speciale cuffia dotata di sensori. I bambini verranno esposti a stimoli non-verbali e verbali: alcune semplici risposte comportamentali, quali il movimento della testa verso un rinforzo o la percentuale di sguardo verso stimoli visivi, saranno ulteriori indici della capacità di discriminare gli stimoli. I compiti di attenzione visiva spaziale verranno invece somministrati a 8 mesi di età, attraverso degli stimoli visivi presentati sullo schermo di un computer. La registrazione dei movimenti oculari e la valutazione dei tempi di reazione permetterà di ottenere informazioni rispetto ai meccanismi di orientamento dell’attenzione nei neonati. 43
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