Sindrome di Lambert Eaton: diagnostica e terapia
Sindrome di Lambert Eaton: diagnostica e terapia
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Riunione congiunta SIN-SINCNapoli, 1 giugno 2013<strong>Sindrome</strong> <strong>di</strong> <strong>Eaton</strong> <strong>Lambert</strong>Diagnosi e TerapiaFrancesco HabetswallnerAORN Cardarelli, Napoli
STUDIONEUROFISIOLOGICODELLA TNMTERAPIASINTOMATICARICERCAAUTOANTICORPIIMMUNOTERAPIARICERCA DELLANEOPLASIATERAPIEANTITUMORALI
Quadro clinicoTriade sintomatologica:• Ipostenia dei cingoli (+/-oculare, bulbare, <strong>di</strong>stale)• Areflessia• Xerostomia (+/- altri sintomi <strong>di</strong>sautonomici)
Aspetti <strong>di</strong>stintivitopografia dei deficit muscolari• Cingolo pelvico >> scapolare• Successivo coinvolgimentobulbare, oculare, <strong>di</strong>stale• Raro ma possibile il deficit deimuscoli respiratoriSmith and Wald, 1996; O’Neill 1988;Tim, 2000; Wirtz, 2002C) 3 mesi D) 12 mesi
Aspetti <strong>di</strong>stintiviprofilo temporale, sintomi associati• Esor<strong>di</strong>o insi<strong>di</strong>oso (raramente subacuto/acuto)• Fluttuazione meno evidente che nella miastenia• Ipostenia a riposo, facilitazione dopo sforzo breve, esaurimento muscolaredopo sforzo protratto• Areflessia, facilitazione dei riflessi dopo sforzo breve• Mialgie• Trofismo conservatoO’Neill 1988;Tim, 2000; Wirtz, 2002
Diagnosi <strong>di</strong>fferenzialeLEMSIpostenia prossimale, facilitazioneAreflessia ricomparsa ROT dopo sforzoXerostomia
Diagnosi <strong>di</strong>fferenzialeLEMSIpostenia prossimale, facilitazioneAreflessia ricomparsa ROT dopo sforzoXerostomiaMiasteniaFaticabilitàRiflessi conservatiNon sintomi autonomici
Diagnosi <strong>di</strong>fferenzialeLEMSIpostenia prossimale, facilitazioneAreflessia ricomparsa ROT dopo sforzoXerostomiaMiasteniaFaticabilitàRiflessi conservatiNon sintomi autonomiciMiopatieRiflessi conservatiAtrofia muscolare (talora mascherata da pseudo-ipertrofia)Non sintomi autonomici
Diagnosi <strong>di</strong>fferenzialeLEMSIpostenia prossimale, facilitazioneAreflessia ricomparsa ROT dopo sforzoXerostomiaMiasteniaFaticabilitàRiflessi conservatiNon sintomi autonomiciMiopatiePolimiositiRiflessi conservatiAtrofia muscolare (talora mascherata da pseudo ipertrofia)Non sintomi autonomiciRiflessi conservatiAtrofia muscolare (talora mascherata da edema)Non sintomi autonomici (rare eccezioni)
Diagnosi <strong>di</strong>fferenzialeLEMSIpostenia prossimale, facilitazioneAreflessia ricomparsa ROT dopo sforzoXerostomiaMiasteniaFaticabilitàRiflessi conservatiNon sintomi autonomiciMiopatiePolimiositiNeuropatie prossimaliRiflessi conservatiAtrofia muscolare (talora mascherata da pseudo ipertrofia)Non sintomi autonomiciRiflessi conservatiAtrofia muscolare (talora mascherata da edema)Non sintomi autonomici (rare eccezioni)Sintomi anche sensitiviAtrofia muscolare (forme assonali)
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STUDIONEUROFISIOLOGICODELLA TNM
TECNICHE DI STIMOLAZIONE RIPETITIVAL’ area del potenziale muscolare composto (CMAP) èproporzionale al numero <strong>di</strong> fibre muscolari attivate
TEST DI SR NORMALENei soggetti normali l’area del CMAP rimane stabile durantela stimolazione ripetitiva sia a bassa che ad alta frequenza
TEST DI SR NORMALEStimolazione ad alta frequenza:• Nei soggetti normali l’area rimane stabile• Pseudo facilitazione: la sincronizzazione provoca un aumento <strong>di</strong> ampiezzadel CMAP con riduzione della durata per cui l’area rimane invariata• La pseudo-facilitazione è un fenomeno fisiologico
Stimolazione ripetitiva nella LEMS• Il CMAP basale è <strong>di</strong> ampiezza molto ridotta perché il blocco della esocitosi <strong>di</strong>Ach è massimo a riposo e impe<strong>di</strong>sce la attivazione <strong>di</strong> molte fibre muscolari
SR a bassa frequenza nella LEMS• Con la stimolazione ripetitiva a bassa frequenza (3Hz) si verifica un ulteriorelieve decremento <strong>di</strong> ampiezza per deplezione <strong>di</strong> Ach
Stimolazione ripetitiva nella LEMS• Con la stimolazione ripetitiva ad alta frequenza (20-50 Hz) l’effetto facilitantedovuto all’accumulo <strong>di</strong> calcio si manifesta con un incremento <strong>di</strong> area del CMAP• È patologico un incremento <strong>di</strong> area superiore al 100%
CMAP prima e dopo contrazionePerché sia significativa la facilitazione post-tetanica deveessere pari ad almeno il 100% (raddoppio <strong>di</strong> area)
Considerazioni praticheElevata specificità:• Una facilitazione maggiore del 100% in almeno 2 muscoli confermacon certezza la <strong>di</strong>agnosiElevata sensibilità:• Una facilitazione > 100% è presente nel 90% dei pazienti• Le alterazioni neurofisiologiche sono spesso molto evidenti anchenei pazienti paucisintomaticiLa sensibilità del test è maggiore:• Nei muscoli <strong>di</strong>stali• Se si stu<strong>di</strong>ano più muscoliSanders D. 2008
ElettromiografiaEMG standard (con ago concentrico):• Potenziali <strong>di</strong> Unità Motoria instabili (variabilità morfologica e <strong>di</strong> ampiezza)EMG <strong>di</strong> Singola Fibra:• Marcato aumento del Jitter• BlocchiL’EMG <strong>di</strong> singola fibra è il test più sensibile (alterato nel 100% dei pazienti) manon è specifico: le alterazioni sono in<strong>di</strong>stinguibili da quelle della miasteniaanche se, in proporzione alla intensità dei sintomi, più marcateSanders, 1992; Trontelj and Sta°lberg, 1992
SF-EMG: Jitter, Blocchi
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RICERCAAUTOANTICORPI
Dosaggio degli anticorpi anti VGCCSensibilità <strong>di</strong>agnostica:• Anticorpi anti VGCC P/Q-type: 85-90% dei pazienti con LEMS• Nei casi negativi è opportuno ripetere il dosaggio a <strong>di</strong>stanza (positivizzazione)Specificità <strong>di</strong>agnostica alta ma non assoluta:Bassi titoli <strong>di</strong> Ab anti VGCC P/Q-type sono riportati in altre con<strong>di</strong>zioni:• SLA spora<strong>di</strong>ca• Tumori con o senza sindromi paraneoplastiche (degenerazione cerebellare)• Altre malattie autoimmuni (LES, artrite reumatoide, miastenia gravis)In<strong>di</strong>spensabile la correlazione con i dati clinici ed elettrofisiologiciWeinberg D.H., 2011
Anticorpi anti SOXAnticorpi <strong>di</strong>retti contro proteine SOX espresse sulle cellule del SCLC• 67% dei pazienti con LEMS associata a SCLC• 44% dei pazienti con SCLC senza LEMS• 5% dei pazienti con LEMS non associato a tumoreGli anticorpi anti SOX sono markers del SCLC in grado <strong>di</strong> <strong>di</strong>scriminare traLEMS tumorali e non tumorali:• sensibilità 67%• specificità 95%Titulaer M.J., 2009
SCLC without LEMSSCLC-LEMSLEMS Without SCLCTitulaer M.J., 2009
Antigeni <strong>di</strong> istocompatibilitàPer i <strong>di</strong>sor<strong>di</strong>ni autoimmuni è nota l’importanza della suscettibilità geneticaNella forma non paraneoplastica <strong>di</strong> LEMS c’è una associazione significativacon uno specifico pattern HLA (>2/3 dei pazienti):• HLA B8• HLA DR3• HLA DQ2La LEMS non paraneoplastica presenta anche una significativa comorbi<strong>di</strong>tàcon altre malattie autoimmuni:• Tiroi<strong>di</strong>ti, vitiligine, celiachia, retto-colite ulcerosaNessuna correlazione è stata trovata tra HLA e LEMS paraneoplasticoTitulaer M.J., 2008
Titulaer M.J., 2008
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RICERCA DELLANEOPLASIA
LEMS e tumori Wirtz, 2002Circa la metà (40-60%) dei casi <strong>di</strong> LEMS sono paraneoplasticiCancer types N= 141Pulmonary malignancies(Small Cell Lung Carcinoma)Lymphoma, LeukemiaMiscellaneous:Prostate carcinomaLaryngeal carcinomaBreast carcinomaGall bladder carcinomaRectal adenocarcinomaCarcinoma of maxillar glanduleMalignant thymomaAmeloblastomaLymph metastasis, unknown primary112(95)1316332111113
Protocollo <strong>di</strong>agnostico• Rx torace: sensibilità insufficiente: 51%• TC torace con mdc: sensibilità 93%Se la TC è negativa:• PET• BroncoscopiaSe tutti gli esami sono negativi:• Ripetere la TC dopo 3 mesi e poi ogni 6 mesi per 2 anniWeinberg D.H., 2011
TERAPIA
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TERAPIASINTOMATICA
Terapia sintomaticaFarmaci che potenziano la trasmissione neuro-muscolareInibitori delle colinesterasi:• PiridostigminaBloccanti dei canali del potassio:• Guani<strong>di</strong>na• 4 aminopiri<strong>di</strong>na• 3-4 <strong>di</strong>aminopiri<strong>di</strong>na• Amifampri<strong>di</strong>na (sale fosfato <strong>di</strong> 3-4 <strong>di</strong>aminopiri<strong>di</strong>na)
Il blocco dei canali del potassio prolunga il Potenziale <strong>di</strong>Azione del terminale nervoso e facilita la esocitosi <strong>di</strong> Ach
Terapia sintomaticaFarmaco Efficacia SicurezzaPIRIDOSTIGMINA Scarsa Elevata
Terapia sintomaticaFarmaco Efficacia SicurezzaPIRIDOSTIGMINA Scarsa ElevataGUANIDINA Elevata Mielo e nefrotossica
Terapia sintomaticaFarmaco Efficacia SicurezzaPIRIDOSTIGMINA Scarsa ElevataGUANIDINA Elevata Mielo e nefrotossica4 AMINOPIRIDINA Elevata Crisi epilettiche
Terapia sintomaticaFarmaco Efficacia SicurezzaPIRIDOSTIGMINA Scarsa ElevataGUANIDINA Elevata Mielo e nefrotossica4 AMINOPIRIDINA Elevata Crisi epilettiche3-4 DIAMINOPIRIDINA Elevata BuonaAMIFAMPRIDINA Elevata Buona
Treatment for <strong>Lambert</strong>-<strong>Eaton</strong> myasthenic syndromeCochrane Review, 2011Keogh M, Sedehizadeh S, Mad<strong>di</strong>son P4 trials controllati con 3-4 DAP:Miglioramento significativo <strong>di</strong> forza, <strong>di</strong>sabilità e ampiezza basale del CMAPBuona tollerabilità
3-4 Diaminopiri<strong>di</strong>na:sicurezza e tollerabilitàIl rischio <strong>di</strong> crisi epilettiche, unico evento avverso serio, è dose <strong>di</strong>pendente:• Nessun caso con dosi
Prescrivibilità• Per il suo favorevole rapporto tra efficacia e tollerabilità la 3,4<strong>di</strong>aminopiri<strong>di</strong>na (3,4-DAP) è raccomandata quale <strong>terapia</strong> <strong>di</strong> prima lineaper la LEMS• A gennaio 2012 la 3-4 DAP è stata inserita nella legge 648/96 come formabase, utilizzabile come preparazione galenica allestita ad hoc negliospedali, a carico del SSNG.U. n. 25 del 31.01.2012
Amifampri<strong>di</strong>na(fosfato <strong>di</strong> 3-4 Diaminopiri<strong>di</strong>na)• Lo stu<strong>di</strong>o DAPSEL su 27 volontari sani ha <strong>di</strong>mostrato la bio-equivalenza traamifampri<strong>di</strong>na e la preparazione galenicaFirdapse.www.ema.europa.eu• Amifampri<strong>di</strong>na fosfato (o 3,4-DAP fosfato), recentemente entrata incommercio in Italia (Firdapse, cpr 10 mg, Biomarin), è stata autorizzatadall’EMA con la designazione <strong>di</strong> farmaco orfano
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IMMUNOTERAPIA
Treatment for <strong>Lambert</strong>-<strong>Eaton</strong> myasthenic syndromeCochrane Review, 2011Keogh M, Sedehizadeh S, Mad<strong>di</strong>son PUn solo trial (Bain, 1996) con 9 pazienti trattati in cross over con IVIG e placebo<strong>di</strong>mostra l’efficacia delle IVIG nella LEMS:• Miglioramento significativo <strong>di</strong> forza e <strong>di</strong>sabilità• Riduzione del livello <strong>di</strong> anticorpi anti VGCC• L’ampiezza del CMAP aumenta ma la <strong>di</strong>fferenza vs placebo non è significativa• Il miglioramento è a breve termine• Necessario il mantenimento con cicli <strong>di</strong> IVIG o con immunosoppressoriNon esistono trials che valutano l’efficacia <strong>di</strong> altre immunoterapie
Piccole serie e singoli reports documentano l’efficacia <strong>di</strong>:• Prednisone• Prednisone + steroid sparing drugs (azatioprina, micofenolato, ciclosporina)• Agenti biologici (rituximab)• Plasmaferesi (beneficio a breve termine) cicli <strong>di</strong> mantenimento e/o associazione con immunosoppressori
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TERAPIEANTITUMORALI
Terapia antitumorale• Di stretta pertinenza specialistica• Il SCLC è molto sensibile a ra<strong>di</strong>o e chemio<strong>terapia</strong>, ma lareci<strong>di</strong>va e la <strong>di</strong>ffusione sistemica rappresentano la regola• La <strong>terapia</strong> antitumorale provoca una riduzione dello stimoloantigenico con un significativo miglioramento della LEMS• Solo nei casi in cui residua una importante sintomatologiamuscolare è in<strong>di</strong>cato il trattamento sintomatico
Weinberg D.H., 2011
SINTOMI
SEGNI
QMG
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