nuove strategie terapeutiche per la malattia di parkinson - Limpe

Syllabus 09 2-10-2009 10:31 Pagina 158hanno dimostrato che Safinamide in add-on a dopamino-agonisti è in grado di determinareun miglioramento significativo del quadro motorio (4). L’efficacia di talefarmaco dipende apparentemente dalla dose utilizzata, sembra infatti che al dosaggiopiù efficace (1mg/kg, 40-90 mg/die) la Safinamide determini un doppia inibizionesia delle MAO-B che del rilascio di glutammato, mentre a dosaggi più bassi(0.5mg/kg) il farmaco si è mostrato poco efficace. Successivi studi hanno dimostratoefficacia e tollerabilità di dosi anche più alte di Safinamide nelle fasi iniziali dimalattia, e dati preliminari suggeriscono effetti positivi sulle fluttuazioni motorie.Farmaci con azione non dopaminergica:La miglior comprensione dei sistemi non dopaminergici coinvolti nel funzionamentodei nuclei della base ed alterati in corso di malattia di Parkinson ha condotto aconsiderare neurotrasmettitori non dopaminergici come nuovi target terapeutici,soprattutto in relazione al problema delle fluttuazioni motorie e delle discinesie.Ad esempio l’incremento del rilascio nel segmento esterno del globus pallido diacido gamma –ammino-butirrico attraverso l ‘attivazione dei recettori adenosiniciA 2aè stato posto in relazione con l’iperattività della via indiretta suggerendo di utilizzarefarmaci anti-adenosinici per il controllo delle fasi di off. L’Istradefillina(antagonista dei recettori A 2a) si è mostrato efficace nel ridurre periodi di off neipazienti con fluttuazioni motorie, sia in monoterapia (5) che in associazione conlevodopa.I recettori noradrenergici sono localizzati nello striato nel nucleo subtalamico e nellasostanza nera e possono modulare l’attività sia gabaergica che dopaminergica. Inparticolare i recettori alfa 2cadrenergici posti sui neuroni striatali gabaergici sonoipotizzati contribuire all’iperattività della via diretta associata con lo sviluppo didiscinesie. Un trial di fase IIB con Fipamezolo (alfa 2aantagonista) è in corso al finedi valutare l’impiego di tale farmaco per il controllo delle discinesie.L’eccessiva attività glutammatergica è un ulteriore meccanismo fisiopatologico chesottende allo sviluppo dei sintomi della malattia di Parkinson; lo stesso sviluppo dellediscinesie di picco può essere in parte attribuito alla abnorme attività glutammatergicanello striato attraverso recettori ionotropici (NMDA, AMPA) e metabotropici(mGluR). La Zonisamide, farmaco antiglutammatergico utilizzato nel trattamentodell’epilessia, ha mostrato in piccoli studi un’efficacia nelle fasi avanzate di malattiain particolare sulle fluttuazioni motorie. Infatti un recente studio di fase III ha mostratosia una riduzione dei periodi di off che un miglioramento dell’UPDRS III in faseON in pazienti in trattamento con basse dosi di levodopa e Zonisamide (6).L’efficacia dei farmaci antiglutammatergici nel trattamento delle discinesie è inveceancora controversa. Lo studio di fase III con Parampanel (antagonista dei recettori158